TW201738226A - 雜環化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供具有MAGL抑制作用，及適用作為神經退行性疾病(如，阿滋海默症、帕金森氏症、亨丁頓舞蹈症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、創傷性腦損傷、青光眼、多發性硬化症等)、焦慮症、疼痛(如，炎症性疼痛、癌性疼痛、神經源性疼痛等)、癲癇症、憂鬱症等的預防或治療藥劑的化合物。本發明涉及式(I)表示之化合物或其鹽：□其中各符號如說明書所定義。

Description

雜環化合物
本發明涉及具有單醯基甘油脂肪酶(在本說明書中有時簡稱為"MAGL")抑制作用的雜環化合物、含有該雜環化合物的醫藥組成物等。
據報導花生四烯酸(在本說明書中有時簡稱為"AA")，及類花生酸，其為體內產物，會造成中樞神經系統及外周的炎症[非專利文獻1：Science,vol.294,pages 1871-1875,2001]。壓制花生四烯酸製造途徑及類花生酸製造途徑的抑制劑有希望作為炎症的治療藥物，而已使用非類固醇類消炎藥物諸如環氧合酶抑制劑等作為炎性疼痛的治療藥。然而，長期使用環氧合酶抑制劑時，消化道疾病有時發展成副作用，因而造成問題。此外，近年來循環副作用諸如心肌梗塞、腦梗塞等亦造成問題。
伴隨神經膠細胞活化的神經炎症被認為是神經退行性疾病(如，阿滋海默症等)的病變特徵[非專利文獻2：Molecular Neurobiology(Mol.Neurobiol),vol.41,pages 115-128,2010]。據報導消炎藥物在tau過度表達動物模型(人變異體tau基因轉殖小鼠等)壓制神經膠細胞的活化並 壓制神經退行性進展，而tau過度表達為阿滋海默症之病理特徵[非專利文獻3：Neuron,vol.53,pages 337-351,2007]。此外，已建議壓制神經炎症用於治療神經退行性疾病諸如阿滋海默症等的效用[非專利文獻4：Nature Reviews Neurology(Nat.Rev.Neurol.),vol.6,pages 193-201,2010]，及壓制神經炎症的治療藥物有希望作為神經退行性疾病的治療或預防藥物。
單醯基甘油脂肪酶(MAGL)是將單醯基甘油水解成脂肪酸及甘油的酶。在中樞神經系統中，MAGL的基質為2-花生四烯醯甘油(在本說明書中亦稱為2-AG)，該基質分解成花生四烯酸及甘油[非專利文獻5：Chemistry and Physics of Lipids(Chem phys Lipids)vol.121,pages 149-158,2002]。近年來，已報導在MAGL缺乏小鼠及澱粉樣蛋白β(在本說明書中亦稱為A β)過度表達動物模型(APP/PS1雙基因轉殖小鼠等)的雜交種動物中壓制花生四烯酸及類花生酸的製造、壓制神經膠細胞的活化、壓制炎性細胞激素的製造及阿滋海默症之病理發現的A β斑塊蓄積的減少作用[非專利文獻6：Cell Report(Cell Rep.),vol.1,pages 617-623,2012]，及壓制MAGL作用的壓制劑等有希望作為阿滋海默症的治療或預防藥物。
此外，已確認大麻素受體1(在本說明書中稱為CB1)及大麻素受體2(在本說明書中稱為CB2)為MAGL之基質2-AG的受體[非專利文獻7：Biochemical Pharmacology(Biochem.Pharmcol.)vol.50,83-90,1995]。CB1主要在腦 部區域表現[非專利文獻8：Molecular Pharmacology(Mol.Pharmacol.),vol.34,pages 605-613,1988]，而CB2在免疫細胞中及腦部區域的小神經膠細胞中表現[非專利文獻9：Neuroscience Letters(Neurosci.Lett.),vol.396,pages 113-116,2006]。近年來，據報導CB1受體致效劑改善認知功能[非專利文獻10：Journal of Alzheimer’s disease(J.Alzheimers.Dis.),vol.30,pages 439-459,2012]，及MAGL之基質2-AG顯示對歸因於A β之神經細胞死亡的保護作用[非專利文獻11：Neuroscience,vol.178,pages 159-168,2011]。因此，壓制2-AG分解之MAGL抑制劑有希望作為壓制在阿滋海默症中觀察到的神經炎症、神經細胞死亡、A β蓄積等的治療或預防藥物且不僅具有症狀緩解作用而且具有疾病改善作用。
神經退行性疾病之一的帕金森氏症，是有關由中腦黑質多巴胺神經細胞之變性所造成之運動障礙的疾病，已報導關於帕金森氏症之神經膠細胞活化[非專利文獻12：Annals of Neurology(Ann.Neurol.)vol.57,pages 168-175,2005]。而已知1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶)誘發中腦黑質多巴胺神經細胞死亡，據報導在MAGL缺乏小鼠中顯示對神經細胞死亡的保護作用[非專利文獻13：Science,vol.334,pages 809-813,2011]。因此，壓制MAGL作用之抑制劑等有希望作為帕金森氏症的新治療藥物。
肌萎縮性脊髓側索硬化症(在本說明書中稱 為ALS)是有關運動神經元退化的疾病，而目前沒有有效的治療方法。已報導ALS之神經膠細胞活化[非專利文獻14：Neurobiology of Disease(Neurobiol.Dis.)vol.15,pages 601-609,2004]。亦據報導在突變之超氧化物歧化酶過度表現小鼠中活化CB2而壓制疾病之進展，該小鼠為ALS動物模型[非專利文獻15：European Journal of Pharmacology(Eur.J.Pharmacol.),vol.542,pages 100-105,2006]。此外，據報導經減少花生四烯酸而壓制MAGL缺乏小鼠的神經炎症，而花生四烯酸為活體內的MAGL產物[非專利文獻13：Science,vol.334,pages 809-813,2011]。因此，MAGL抑制劑有希望作為ALS的新治療藥物。
神經退行性疾病之一的亨丁頓舞蹈症為經由神經細胞死亡及歸因於多麩醯胺酸聚集之神經炎症而喪失神經功能的疾病。據報導在R6/2小鼠中活化CB2而壓制神經炎症.並顯示神經保護作用，該小鼠為亨丁頓舞蹈症的動物模型[非專利文獻16：Brain,vol.132,pages 3152-3164,2009]。此外，據報導在MAGL缺乏小鼠中，經由減少花生四烯酸而壓制神經炎症，該花生四烯酸為MAGL的所得產物[非專利文獻13：Science,vol.334,pages 809-813,2011]。因此，MAGL抑制劑有希望作為亨丁頓舞蹈症的新治療藥物。
已報導MAGL之基質2-AG在自身免疫性腦脊髓炎模型，即，中樞性脫髓鞘疾病之一的多發性硬化症的動物模型中，壓制疾病狀態的進展[非專利文獻17： Brain Research(Brain Res.),vol.1390,pages 126-141,2011]。此外，據報導經減少花生四烯酸而壓制MAGL缺乏小鼠的神經炎症，該花生四烯酸為MAGL的所得產物[非專利文獻13：Science,vol.334,pages 809-813,2011]。因此，MAGL抑制劑有希望作為多發性硬化症的新治療藥物。
創傷性腦損傷(TBI)是對個體的健康有極大有害影響的病狀，而目前沒有有效的治療方法。已報導MAGL之基質2-AG對閉鎖性頭部損傷動物模型之神經細胞死亡具有保護作用[非專利文獻18：Nature,vol.413,pages 527-531,2001]。因此，MAGL抑制劑有希望作為創傷性腦損傷的新治療或預防藥物。
青光眼最常引起視力喪失，且被認為是嚴重的社會問題。已報導MAGJL之基質2-AG在眼內灌注模型中活化房水流出[非專利文獻19：Experimental Eye Research(Exp.Eye Res.),vol.87,pages 106-114,2008]。因此，MAGL抑制劑有希望作為青光眼的新治療或預防藥物。
焦慮症是發生頻率高的精神疾病，且大為影響生活品質。已報導MAGL之基質2-AG在舉臂式十字型迷宮測試中顯示抗焦慮作用，而該測試為焦慮症之有效測試系統[非專利文獻20：Behavioural Brain Research(Behav.Brain Res.),vol.252,pages 10-17,2013]。因此，MAGL抑制劑有希望作為焦慮症的新治療藥物。
已報導MAGL之基質2-AG在福馬林試驗中顯示抗傷害感受效應[非專利文獻21：British Journal of Pharmacology,vol.150,pages 693-701,2007]。此外，已報導2-AG在癌性疼痛模型之機械痛敏試驗中顯示效用[非專利文獻22：Pharmacological Research(Pharmacol.Res.),vol.64,pages 60-67,2011]。因此，MAGL抑制劑有希望作為炎症性疼痛及神經性疼痛的新治療藥物。
癲癇症大為影響日常生活。咸知神經炎症在顳葉癲癇患者海馬迴中被誘發，而伴隨神經膠細胞活化的神經炎症涉及痙攣發作[非專利文獻23：Nature Medicine(Nature Med.),vol.16,pages 413-419,2010]。MAGL之基質2-AG對伸戊基四唑誘發的痙攣發作具有壓制作用，而痙攣發作為急性痙攣模型[非專利文獻24：NeurochemicalResearch(Neurochem.Res.),vol.36,pages 1520-1525,2011]。因此，MAGL抑制劑有希望作為癲癇症的新治療藥物。
憂鬱症是現代社會發生頻率高的疾病，且大為影響生活品質。已報導MAGL之基質2-AG在憂鬱症有效測試系統的慢性壓力模型顯示抗憂鬱症作用[非專利文獻25：Neuropsychopharmacology,vol.39,pages 1763-1776,2014]。因此，MAGL抑制劑有希望作為憂鬱症的新治療藥物。
偏頭痛是現代社會發生頻率高的疾病，且大為影響生活品質。形成偏頭痛的因素之一為神經炎症。已報導在給藥硝化甘油的大鼠中CB2的活化具有鎮痛作用，其為偏頭痛的有效模型[非專利文獻26：Journal of Headache and Pain,vol.15,No.14,2014]。因此，MAGL抑 制劑有希望作為偏頭痛的新治療藥物。
腦水腫是關於各種腦病變所形成的疾病。腦水腫的成因之一為血腦障壁崩壞。已知花生四烯酸及類花生酸使血腦障壁崩壞[非專利文獻27：Brain Research,vol.1298,pages 13-23,2009]。壓制MAGL作用的抑制劑減少經由MAGL的花生四烯酸製造。因此，MAGL抑制劑有希望作為腦水腫的新治療藥物。
腦缺血是造成腦梗塞發作的一個因素。已報導MAGL之基質2-AG在對腦缺血有效的測試系統中具有腦保護作用[非專利文獻28：Brain Research,vol.1474,pages 91-99,2012]。因此，MAGL抑制劑有希望作為腦缺血的新治療藥物。
關於雜環化合物，已知下列化合物。專利文獻1說明下列式(I)表示之化合物：
其中各符號如專利文獻1所定義，其為MAGL抑制劑及適用於治療、改善或預防神經退行性疾病、焦慮症、疼痛或癲癇症。
專利文獻2說明下列式(I)表示之化合物：
其中各符號如專利文獻2所定義，其為MAGL抑制劑及適用於預防或治療神經退行性疾病(如，阿滋海默症、帕金森氏症、亨丁頓舞蹈症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、創傷性腦損傷、青光眼、多發性硬化症等)、焦慮症、疼痛(如，炎症性疼痛、癌性疼痛、神經源性疼痛等)、癲癇症、憂鬱症等。
專利文獻3說明下列式(I)表示之化合物：
其中各符號如專利文獻3所定義，其為MAGL抑制劑及適用於治療疼痛等。
專利文獻4說明下列式(I)表示之化合物：
其中各符號如專利文獻4所定義，其為MAGL抑制劑及適用於治療疼痛等。
專利文獻5說明下列式(I)表示之化合物：
其中各符號如專利文獻5所定義，其為MAGL抑制劑及適用於治療疼痛等。
專利文獻6說明下列式(I)表示之化合物：
其中各符號如專利文獻6所定義，其為MAGL抑制劑及適用於治療疼痛等。
專利文獻7說明下列式表示之化合物：
其中各符號如專利文獻7所定義，適用作為MAGL抑制劑。
專利文獻8說明下列式表示之化合物：
其中各符號如專利文獻8所定義，及下列式(I)表示之化合物：
其中各符號如專利文獻8所定義，適用作為MAGL抑制劑。
專利文獻9說明下列式表示之化合物：
其中各符號如專利文獻9所定義，適用作為MAGL抑制劑。
專利文獻10說明下列式(I)表示之化合物：
其中各符號如專利文獻10所定義，其為MAGL抑制劑及適用於治療、改善或預防代謝性疾病(肥胖症、糖尿病)。
專利文獻11說明下列式(I)表示之化合物：
其中各符號如專利文獻11所定義，其為MAGL抑制劑及適用於治療、改善或預防代謝性疾病(肥胖症、糖尿病)。
[文獻列表] [專利文獻]
專利文獻1：WO 2015/099196
專利文獻2：WO 2016/158956
專利文獻3：WO 2010/124122
專利文獻4：WO 2010/124082
專利文獻5：WO 2010/124086
專利文獻6：WO 2010/124121
專利文獻7：WO 2012/030907
專利文獻8：WO 2012/044613
專利文獻9：WO 2012/054716
專利文獻10：WO 2013/049289
專利文獻11：WO 2013/049293
[非專利文獻]
非專利文獻1：Science, vol. 294, pages 1871-1875, 2001
非專利文獻2：Molecular Neurobiology(Mol. Neurobiol), vol. 41, pages 115-128, 2010
非專利文獻3：Neuron, vol. 53, pages 337-351, 2007
非專利文獻4：Nature Reviews Neurology(Nat. Rev. Neurol.), vol. 6, pages 193-201, 2010
非專利文獻5：Chemistry and Physics of Lipids(Chem phys Lipids) vol. 121, pages 149-158, 2002
非專利文獻6：Cell Report(Cell Rep.), vol. 1, page 617-623, 2012
非專利文獻7：Biochemical Pharmacology(Biochem. Pharmcol.) vol. 50, 83-90, 1995
非專利文獻8：Molecular Pharmacology(Mol. Pharmacol.), vol. 34, pages 605-613, 1988
非專利文獻9：Neuroscience Letters(Neurosci. Lett.), vol. 396, pages 113-116, 2006
非專利文獻10：Journal of Alzheimer’s Disease(J. Alzheimers. Dis.), vol. 30, pages 439-459, 2012
非專利文獻11：Neuroscience, vol. 178, pages 159-168, 2011
非專利文獻12：Annals of Neurology(Ann. Neurol.) vol. 57, pages 168-175, 2005
非專利文獻13：Science, vol. 334, pages 809-813, 2011
非專利文獻14：Neurobiology of Disease(Neurobiol. Dis.) vol. 15, pages 601-609, 2004
非專利文獻15：European Journal of Pharmacology(Eur. J. Pharmacol.), vol. 542, pages 100-105, 2006
非專利文獻16：Brain, vol. 132, pages 3152-3164, 2009
非專利文獻17：Brain Research(Brain Res.), vol. 1390, pages 126-141, 2011
非專利文獻18：Nature, vol. 413, pages 527-531, 2001
非專利文獻19：Experimental Eye Research(Exp. Eye Res.), vol. 87, pages 106-114, 2008
非專利文獻20：Behavioural Brain Research(Behav. Brain Res.), vol. 252, pages 10-17, 2013
非專利文獻21：British Journal of Pharmacology, vol. 150, pages 693-701, 2007
非專利文獻22：Pharmacological Research(Pharmacol. Res.), vol. 64, pages 60-67, 2011
非專利文獻23：Nature Medicine(Nature Med.), vol. 16, pages 413-419, 2010
非專利文獻24：Neurochemical Research(Neurochem. Res.), vol. 36, pages 1520-1525, 2011
非專利文獻25：Neuropsychopharmacology, vol. 39, pages 1763-1776, 2014
非專利文獻26：Journal of Headache and Pain, vol. 15, No. 14, 2014
非專利文獻27：Brain Research, vol. 1298, pages 13-23, 2009
非專利文獻28：Brain Research, vol. 1474, pages 91-99, 2012
本發明之目的為提供具有MAGL抑制作用的化合物，該化合物預期適用作為神經退行性疾病(如，阿滋海默症、帕金森氏症、亨丁頓舞蹈症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、創傷性腦損傷、青光眼、多發性硬化症等)、焦慮症、疼痛(如，炎症性疼痛、癌性疼痛、神經源性疼痛等)、癲癇症、憂鬱症等的預防或治療劑。
本發明者等人進行深入研究試圖解決上述問題而發現下列式(I)表示之化合物具有MAGL抑制作用，因此，預期適用作為神經退行性疾病(如，阿滋海默症、帕金森氏症、亨丁頓舞蹈症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、創傷性.腦損傷、青光眼、多發性硬化症等)、焦慮症、疼痛(如，炎症性疼痛、癌性疼痛、神經源性疼痛等)、癲癇症、憂鬱症等的預防或治療劑，而導致本發明的完成。
據此，本發明提供下下列者。
[1]式(I)表示之化合物或其鹽(下文中有時稱為化合物(I))： 其中環A為視需要進一步經取代的環，環D為視需要進一步經取代的環，n為1或2，X為-O-、-CR1R2-、-CR1R2-O-、-O-CR1R2-或-NR3-，R1、R2及R3各獨立為氫原子或取代基，及Ra及Rb各獨立為氫原子或視需要經鹵素原子取代的C1-6烷基。
[2]上述[1]的化合物或鹽，其中環D為環丁烷環；n為1；X為-O-；及Ra及Rb均為氫原子。
[3]上述[1]或[2]的化合物或鹽，其中環A為視需要進一步經取代的3-至14-員非芳香雜環。
[4]上述[1]的化合物或鹽，其中環A為視需要進一步經選自下列者之1至3個取代基取代的3-至14-員非芳香雜環：(a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C1-6烷基： (i)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C6-14芳氧基：(I)鹵素原子，(II)視需要經鹵化的C1-6烷基，(III)C3-10環烷基，(IV)視需要經1至3個鹵素原子取代的3-至14-員非芳香雜環基，及(V)氰基，(ii)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C6-14芳基：(I)鹵素原子，及(II)視需要經鹵化的C1-6烷基，(iii)鹵素原子，及(iv)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C7-16芳烷氧基：(I)鹵素原子，及(II)C1-6烷基，(b)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C7-16芳烷氧基：(i)鹵素原子，(ii)視需要經鹵化的C1-6烷基，及(iii)視需要經鹵化的C1-6烷氧基，(c)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C2-6烯基： (i)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C6-14芳基：(I)鹵素原子，及(II)視需要經鹵化的C1-6烷基，及(ii)鹵素原子，(d)視需要經1至3個鹵素原子取代的C6-14芳氧基，及(e)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的3-至14-員非芳香雜環基：(i)鹵素原子，及(ii)視需要經鹵化的C1-6烷基；環D為C4-5環烷；n為1或2；X為-O-、-CH2-或-O-CH2-；及Ra及Rb均為氫原子。
[5]上述[1]之任何化合物或鹽，其中環A為(1)視需要進一步經選自下列者之1至3個取代基取代的氮雜環丁烷環：(a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的芐氧基：(i)鹵素原子，及(ii)視需要經鹵化的C1-6烷基， (2)視需要進一步經選自下列者之1至3個取代基取代的哌啶環：(a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C1-6烷基：(i)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的苯氧基：(I)鹵素原子，(II)視需要經鹵化的C1-6烷基，及(III)視需要經1至3個鹵素原子取代的氮雜環丁基，(ii)視需要經1至3個鹵素原子取代的苯基，及(iii)鹵素原子，及(b)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的二氫苯并呋喃基：(i)鹵素原子，及(ii)視需要經鹵化的C1-6烷基，或(3)視需要進一步經選自下列者之1至3個取代基取代的7-氮雜螺[3.5]壬烷環：(a)視需要經1至3個鹵素原子取代的苯氧基；環D為環丁烷環；n為1；X為-O-；及Ra及Rb均為氫原子。
[6]上述[1]之任何化合物或鹽，其中環A為(1)進一步經選自下列者之1至3個取代基取代的氮雜環丁烷環：(a)經選自下列者之1至3個取代基取代的芐氧基：(i)鹵素原子，及(ii)視需要經鹵化的C1-6烷基；環D為環丁烷環；n為1；X為-O-；及Ra及Rb均為氫原子。
[7](2s,4s)-2-((3-((2-氟-4-(三氟甲基)芐基)氧基)氮雜環丁-1-基)羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮，或其鹽。
[8](2s,4s)-2-((3-((2-甲基-4-(三氟甲基)芐基)氧基)氮雜環丁-1-基)羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮，或其鹽。
[9](2s,4s)-2-((3-((3-氯-4-甲基苯甲基)氧基)氮雜環丁-1-基)羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮，或其鹽。
[10]包括上述[1]至[9]之任何化合物或鹽的藥物。
[11]上述[10]的藥物，其為單醯基甘油脂肪酶抑制劑。
[12]上述[10]的藥物，其為阿滋海默症、帕金森氏症、亨丁頓舞蹈症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、多發性硬化症、焦慮症、疼痛、癲癇症或憂鬱症的預防或治療劑。
[13]上述[1]至[9]之任何化合物或鹽用於製造阿滋海默症、帕金森氏症、亨丁頓舞蹈症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、多發性硬化症、焦慮症、疼痛、癲癇症或憂鬱症的預防或治療劑的用途。
[14]上述[1]至[9]之任何化合物或鹽用於預防或治療阿滋海默症、帕金森氏症、亨丁頓舞蹈症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、多發性硬化症、焦慮症、疼痛、癲癇症或憂鬱症。
[15]抑制哺乳動物之單醯基甘油脂肪酶的方法，其包括給予哺乳動物有效量之上述[1]至[9]之任何化合物或鹽。
[16]預防或治療哺乳動物之阿滋海默症、帕金森氏症、亨丁頓舞蹈症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、多發性硬化症、焦慮症、疼痛、癲癇症或憂鬱症的方法，其包括給予哺乳動物有效量之上述[1]至[9]之任何化合物或鹽。
根據本發明，可提供具有優異MAGL抑制作用的化合物，該化合物預期適用作為神經退行性疾病(如，阿滋海默症、帕金森氏症、亨丁頓舞蹈症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、創傷性腦損傷、青光眼、多發性硬化症等)、焦慮症、疼痛(如，炎症性疼痛、癌性疼痛、神經源性疼痛等)、癲癇症、憂鬱症等的預防或治療劑等。
本發明將詳細說明於下文。
將本說明書中使用的各取代基的定義在下面詳細說明。除非另有說明，各取代基有下述的定義。
在本說明書中，「鹵素原子」的實例包括氟、氯、溴及碘。
在本說明書中，「C1-6烷基」的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基及2-乙基丁基。
在本說明書中，「視需要經鹵化的C1-6烷基」的實例包括視需要具有1至7個，較佳是1至5個鹵素原子的C1-6烷基。該等的具體例包括甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基，2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基，異丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基及6,6,6-三氟己基。
在本說明書中，「C2-6烯基」的實例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基及5-己烯基。
在本說明書中，「C2-6炔基」的實例包括乙炔基、1-丙炔基，2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基及4-甲基-2-戊炔基。
在本說明書中，「C3-10環烷基」的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基及金剛烷基。
在本說明書中，「視需要經鹵化的C3-10環烷基」的實例包括視需要具有1至7個，較佳是1至5個鹵素原子的C3-10環烷基。該等的具體實例包括環丙基、2,2-二氟環丙基、2,3-二氟環丙基、環丁基、二氟環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。
在本說明書中，「C3-10環烯基」的實例包括環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。
在本說明書中，「C6-14芳基」的實例包括苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基及9-蒽基。
在本說明書中，「C7-16芳烷基」的實例包括苯甲基、苯乙基、萘甲基及苯丙基。
在本說明書中，「C1-6烷氧基」的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基及己氧基。
在本說明書中，「視需要經鹵化的C1-6烷氧基」的實例包括視需要具有1至7個，較佳是1至5個鹵素原子的C1-6烷氧基。該等的具體例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲 氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、戊氧基及己氧基。
在本說明書中，「C3-10環烷氧基」的實例包括環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基及環辛氧基。
在本說明書中，「C1-6烷硫基」的實例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基、戊硫基及己硫基。
在本說明書中，「視需要經鹵化的C1-6烷硫基」的實例包括視需要具有1至7個，較佳是1至5個鹵素原子的C1-6烷硫基。該等的具體實例包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、4,4,4-三氟丁硫基、戊硫基及己硫基。
在本說明書中，「C1-6烷基-羰基」的實例包括乙醯基、丙醯基、丁醯基、2-甲基丙醯基、戊醯基、3-甲基丁醯基、2-甲基丁醯基、2,2-二甲基丙醯基、己醯基及庚醯基。
在本說明書中，「視需要經鹵化的C1-6烷基-羰基」的實例包括視需要具有1至7個，較佳是1至5個鹵素原子的C1-6烷基-羰基。該等的具體例包括乙醯基、氯乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基及己醯基。
在本說明書中，「C1-6烷氧基-羰基」的實例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基 羰基、異丁氧基羰基、第二丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、戊氧基羰基及己氧基羰基。
在本說明書中，「C6-14芳基-羰基」的實例包括苯甲醯基、1-萘甲醯基及2-萘甲醯基。
在本說明書中，「C7-16芳烷基-羰基」的實例包括苯乙醯基及苯丙醯基。
在本說明書中，「5-至14-員芳族雜環羰基」的實例包括菸鹼醯基、異菸鹼醯基、噻吩甲醯基及呋喃甲醯基。
在本說明書中，「3-至14-員非芳族雜環羰基」的實例包括嗎啉基羰基、哌啶基羰基及吡咯啶基羰基。
在本說明書中，「單或二-C1-6烷基-胺甲醯基」的實例包括甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基及N-乙基-N-甲基胺甲醯基。
在本說明書中，「單或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基」的實例包括苯甲基胺甲醯基及苯乙基胺甲醯基。
在本說明書中，「C1-6烷磺醯基」的實例包括甲磺醯基、乙磺醯基、丙磺醯基、異丙磺醯基、丁磺醯基、第二丁磺醯基及第三丁磺醯基。
在本說明書中，「視需要經鹵化的C1-6烷磺醯基」的實例包括視需要具有1至7個，較佳是1至5個鹵素原子的C1-6烷磺醯基。該等的具體實例包括甲磺醯基、二氟甲磺醯基、三氟甲磺醯基、乙磺醯基、丙磺醯基、異丙磺醯基、丁磺醯基、4,4,4-三氟丁磺醯基，戊磺醯基及己磺醯基。
在本說明書中，「C6-14芳磺醯基」的實例包括苯磺醯 基、1-萘磺醯基及2-萘磺醯基。
在本說明書中，「取代基」的實例包括鹵素原子、氰基、硝基、視需要經取代的烴基、視需要經取代的雜環基、醯基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的胺甲醯基、視需要經取代的胺硫甲醯基(thiocarbamoyl)、視需要經取代的胺磺醯基、視需要經取代的羥基、視需要經取代的氫硫基(SH)及視需要經取代的矽基(silyl group)。
在本說明書中，「烴基」(包括「視需要經取代的烴基」的「烴基」)的實例包括C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C3-10環烯基、C6-14芳基及C7-16芳烷基。
在本說明書中，「視需要經取代的烴基」的實例包括視需要經由選自下述取代基A群的取代基取代的烴基。
[取代基A群]
(1)鹵素原子，(2)硝基，(3)氰基，(4)側氧基，(5)羥基，(6)視需要經鹵化的C1-6烷氧基，(7)C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)，(8)C7-16芳烷氧基(例如，苯甲氧基)，(9)5-至14-員芳族雜環氧基(例如，吡啶基氧基)，(10)3-至14-員非芳族雜環氧基(例如，嗎啉基氧基、哌啶 基氧基)，(11)C1-6烷基-羰氧基(例如，乙醯氧基、丙醯氧基)，(12)C6-14芳基-羰氧基(例如，苯甲醯氧基、1-萘甲醯氧基、2-萘甲醯氧基)，(13)C1-6烷氧基-羰氧基(例如，甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基)，(14)單或二-C1-6烷基-胺甲醯氧基(例如，甲基胺甲醯氧基、乙基胺甲醯氧基、二甲基胺甲醯氧基、二乙基胺甲醯氧基)，(15)C6-14芳基-胺甲醯氧基(例如，苯胺甲醯氧基、萘胺甲醯氧基)，(16)5-至14-員芳族雜環羰氧基(例如，菸鹼醯氧基)，(17)3-至14-員非芳族雜環羰氧基(例如，嗎啉基羰氧基、哌啶基羰氧基)，(18)視需要經鹵化的C1-6烷基磺醯氧基(例如，甲基磺醯氧基、三氟甲基磺醯氧基)，(19)視需要經C1-6烷基取代的C6-14芳基磺醯氧基(例如，苯磺醯氧基、甲苯磺醯氧基)，(20)視需要經鹵化的C1-6烷硫基，(21)5-至14-員芳族雜環基，(22)3-至14-員非芳族雜環基，(23)甲醯基，(24)羧基，(25)視需要經鹵化的C1-6烷基-羰基， (26)C6-14芳基-羰基，(27)5-至14-員芳族雜環羰基，(28)3-至14-員非芳族雜環羰基，(29)C1-6烷氧基-羰基，(30)C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧基羰基、1-萘氧基羰基、2-萘氧基羰基)，(31)C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苯甲氧基羰基、苯乙氧基羰基)，(32)胺甲醯基，(33)胺硫甲醯基，(34)單或二-C1-6烷基-胺甲醯基，(35)C6-14芳基-胺甲醯基(例如，苯基胺甲醯基)，(36)5-至14-員芳族雜環胺甲醯基(例如，吡啶基胺甲醯基、噻吩基胺甲醯基)，(37)3-至14-員非芳族雜環胺甲醯基(例如，嗎啉基胺甲醯基、哌啶胺甲醯基)，(38)視需要經鹵化的C1-6烷基磺醯基，(39)C6-14芳基磺醯基，(40)5-至14-員芳族雜環磺醯基(例如，吡啶基磺醯基、噻吩基磺醯基)，(41)視需要經鹵化的C1-6烷基亞磺醯基，(42)C6-14芳基亞磺醯基(例如，苯基亞磺醯基、1-萘基亞磺醯基、2-萘基亞磺醯基)，(43)5-至14-員芳族雜環亞磺醯基(例如，吡啶基亞磺醯 基、噻吩基亞磺醯基)，(44)胺基，(45)單或二-C1-6烷胺基(例如，甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二丁胺基、N-乙基-N-甲胺基)，(46)單或二-C6-14芳基胺基(例如，苯基胺基)，(47)5-至14-員芳族雜環胺基(例如，吡啶基胺基)，(48)C7-16芳烷胺基(例如，苯甲胺基)，(49)甲醯胺基，(50)C1-6烷基-羰胺基(例如，乙醯胺基、丙醯胺基、丁醯胺基)，(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基(例如，N-乙醯基-N-甲胺基)，(52)C6-14芳基-羰胺基(例如，苯基羰胺基、萘基羰胺基)，(53)C1-6烷氧基-羰胺基(例如，甲氧基羰胺基、乙氧基羰胺基、丙氧基羰胺基、丁氧基羰胺基、第三丁氧基羰胺基)，(54)C7-16芳烷氧基-羰胺基(例如，苯甲氧基羰胺基)，(55)C1-6烷基磺醯胺基(例如，甲基磺醯胺基、乙基磺醯胺基)，(56)視需要經C1-6烷基取代的C6-14芳基磺醯胺基(例如，苯基磺醯胺基、甲苯磺醯胺基)，(57)視需要經鹵化的C1-6烷基，(58)C2-6烯基，(59)C2-6炔基， (60)C3-10環烷基，(61)C3-10環烯基，及(62)C6-14芳基。
上述的取代基在「視需要經取代的烴基」中的數目，舉例而言，1至5個，較佳是1至3個。當取代基的數目是2個以上時，各別的取代基可以相同或不相同。
在本說明書中，「雜環基」的實例(包括「視需要經取代的雜環基」的「雜環基」)包括(i)芳族雜環基，(ii)非芳族雜環基及(iii)7-至10-員橋聯雜環基，係在碳原子之外，各含有由氮原子、硫原子及氧原子選擇的1至4個雜原子做為環構成原子。
在本說明書中，「芳族雜環基」的實例(包括「5-至14-員芳族雜環基」)包括5-至14-員(較佳是5-至10-員)芳族雜環基，係在碳原子之外，各含有由氮原子、硫原子及氧原子選擇的1至4個雜原子做為環構成原子。
「芳族雜環基」的較佳的實例包括5-或6-員單環芳族雜環基例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基，1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三基等；及 8-至4-員稠合多環(較佳是雙或三環)芳族雜環基例如苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯 並異噁唑基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並三唑基、咪唑並吡啶基(imidazopyridinyl)、噻吩並吡啶基(thienopyridinyl)、呋喃並吡啶基(furopyridinyl)、吡咯並吡啶基(pyrrolopyridinyl)、吡唑並吡啶基(pyrazolopyridinyl)、噁唑並吡啶基(oxazolopyridinyl)、噻唑並吡啶基、咪唑並吡基、咪唑並嘧啶基、噻吩並嘧啶基(thienopyridinyl)、呋喃並嘧啶基、吡咯並嘧啶基、吡唑並嘧啶基、噁唑並嘧啶基、噻唑並嘧啶基、吡唑並三基、萘並[2,3-b]噻吩基、啡噁噻基(phenoxathiinyl)、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、呔基(phthalazinyl)、萘啶基(naphthyridinyl)、喹噁啉基(quinoxalinyl)、喹唑啉基、噌啉基(cinnolinyl)、咔唑基、β-咔啉基(β-carbolinyl)、啡啶基、吖啶基(acridinyl)、啡基(phenazinyl)、啡噻基，啡噁基(phenoxazinyl)等。
在本說明書中，「非芳族雜環基」的實例(包括「3-至14-員非芳族雜環基」)包括3-至14-員(較佳是4-至10-員)非芳族雜環基，係在碳原子之外，各含有由氮原子、硫原子及氧原子選擇的1至4個雜原子做為環構成原子。
較佳的「非芳族雜環基」的實例包括3-至8-員單環非芳族雜環基例如為氮丙啶基(aziridinyl)、環氧乙基(oxiranyl)、環硫乙基(thiiranyl)、氮雜環丁基(azetidinyl)、氧雜環丁基(oxetanyl)、硫雜環丁基(thietanyl)、四氫噻吩基(tetrahydrothienyl)、四氫呋喃基、吡咯啉基、吡咯啶基、 咪唑啉基、咪唑啶基(imidazolidinyl)、噁唑啉基(oxazolinyl)、噁唑啶基(oxazolidinyl)、吡唑啉基(pyrazolinyl)、吡唑啶基(pyrazolidinyl)、噻唑啉基(thiazolinyl)、噻唑啶基(thiazolidinyl)、四氫異噻唑基、四氫噁唑基、四氫異噁唑基、哌啶基、哌基(piperazinyl)、四氫吡啶基、二氫吡啶基、二氫噻哌喃基(dihydrothiopyranyl)、四氫嘧啶基、四氫嗒基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、氮雜環庚基(azepanyl)、二氮雜環庚基、氮雜環庚三烯基(azepinyl)、氧雜環庚基(oxepanyl)、氮雜環辛基(azocanyl)、二氮雜環辛基等；及 9-至14-員稠合多環(較佳是雙或三環)非芳族雜環基，例如二氫苯並呋喃基、二氫苯並咪唑基、二氫苯並噁唑基、二氫苯並噻唑基、二氫苯並異噻唑基、二氫萘並[2,3-b]噻吩基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、4H-喹基(quinolizinyl)、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫噻吩並[2,3-c]吡啶基、四氫苯並氮雜環庚三烯基、四氫喹噁啉基、四氫啡啶基、六氫啡噻基、六氫啡噁基、四氫呔基、四氫萘啶基、四氫喹唑啉基、四氫噌啉基、四氫咔唑基、四氫-β-咔啉基、四氫吖啶基(tetrahydroacridinyl)、四氫啡基、四氫硫雜蒽基(tetrahydrothioxanthenyl)、八氫異喹啉基等。
在本說明書中，「7-至10-員橋聯雜環基」的較佳實例包括啶基(quinuclidinyl)及7-氮雜雙環[2.2.1]庚基。
在本說明書中，「含氮雜環基」的實例包括含有至少 一個氮原子做為環構成原子的「雜環基」。
在本說明書中，「視需要經取代的雜環基」的實例包括視需要經由前述選自取代基A群的取代基取代的雜環基。
在「視需要經取代的雜環基」中的取代基的數目，舉例而言，1至3個。當取代基的數目是2個以上時，各別的取代基可以相同或不相同。
在本說明書中，「醯基」的實例包括甲醯基、羧基、胺甲醯基、胺硫甲醯基、亞磺酸基、磺基、胺磺醯基及膦醯基，各視需要具有「由C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C3-10環烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、5-至14-員芳族雜環基及3-至14-員非芳族雜環基選擇的1或2個取代基，而該等取代基各別視需要具有由鹵原子、視需要經鹵化的C1-6烷氧基、羥基、硝基、氰基、胺基及胺甲醯基選擇的1至3個取代基」。
「醯基」的實例也包括烴-磺醯基、雜環磺醯基、烴-亞磺醯基及雜環亞磺醯基。
本文中，烴-磺醯基就是與烴基結合的磺醯基，雜環磺醯基就是與雜環基結合的磺醯基，烴-亞磺醯基就是與烴基結合的亞磺醯基以及雜環亞磺醯基就是與雜環基結合的亞磺醯基。
較佳的「醯基」的實例包括甲醯基、羧基、C1-6烷基-羰基、C2-6烯基-羰基(例如，巴豆醯基)、C3-10環烷基-羰基(例如，環丁烷羰基、環戊烷羰基、環己烷羰基、環庚烷羰基)、 C3-10環烯基-羰基(例如，2-環己烯羰基)、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳族雜環羰基、3-至14-員非芳族雜環羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧基羰基、萘氧基羰基)、C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苯甲氧基羰基、苯乙氧基羰基)、胺甲醯基、單或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單或二-C2-6烯基-胺甲醯基(例如，二烯丙基胺甲醯基)、單或二-C3-10環烷基-胺甲醯基(例如，環丙基胺甲醯基)、單或二-C6-14芳基-胺甲醯基(例如，苯基胺甲醯基)、單或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、5-至14-員芳族雜環胺甲醯基(例如，吡啶基胺甲醯基)、胺硫甲醯基、單或二-C1-6烷基-胺硫甲醯基(例如，甲基胺硫甲醯基、N-乙基-N-甲基胺硫甲醯基、單或二-C2-6烯基-胺硫甲醯基(例如，二烯丙基胺硫甲醯基)、單或二-C3-10環烷基-胺硫甲醯基(例如，環丙基胺硫甲醯基、環己基胺硫甲醯基)、單或二-C6-14芳基-胺硫甲醯基(例如，苯基胺硫甲醯基)、單或二-C7-16芳烷基-胺硫甲醯基(例如，苯甲基胺硫甲醯基、苯乙基胺硫甲醯基)、5-至14-員芳族雜環基胺硫甲醯基(例如，吡啶基胺硫甲醯基)、亞磺酸基、C1-6烷基亞磺醯基(例如，甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基)、磺基、C1-6烷基磺醯基、C6-14芳基磺醯基、膦醯基及單或二-C1-6烷基膦醯基(例如，二甲基膦醯基、二乙基膦醯基、二異丙基膦醯基、二丁基膦醯基)。
在本說明書中，「視需要經取代的胺基」的實例，包括視需要具有「選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳 基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳族雜環羰基、3-至14-員非芳族雜環羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳族雜環基、胺甲醯基、單或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、C1-6烷基磺醯基及C6-14芳基磺醯基之1或2個取代基，該等取代基各別視需要具有選自取代基A群的1至3個取代基」的胺基。
視需要經取代的胺基的較佳實例包括胺基、單或二-(視需要經鹵化的C1-6烷基)胺基(例如，甲胺基、三氟甲胺基、二甲胺基、乙胺基、二乙胺基、丙胺基、二丁胺基)、單或二-C2-6烯胺基(例如，二烯丙胺基)、單或二-C3-10環烷基胺基(例如，環丙胺基、環己胺基)、單或二-C6-14芳基胺基(例如，苯基胺基)、單或二-C7-16芳烷胺基(例如，苯甲胺基、二苯甲胺基)、單或二-(視需要經鹵化的C1-6烷基)-羰胺基(例如，乙醯胺基、丙醯胺基)、單或二-C6-14芳基-羰胺基(例如，苯甲醯基胺基)、單或二-C7-16芳烷基-羰胺基(例如，苯甲基羰胺基)、單或二-5-至14-員芳族雜環基羰胺基(例如，菸鹼醯胺基、異菸鹼醯胺基)、單或二-3-至14-員非芳族雜環基羰胺基(例如，哌啶基羰胺基)、單或二-C1-6烷氧基-羰胺基(例如，第三丁氧基羰胺基)、5-至14-員芳族雜環胺基(例如，吡啶基胺基)、胺甲醯胺基、(單或二-C1-6烷基-胺甲醯基)胺基(例如，甲基胺甲醯胺基)、(單或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基)胺基(例如，苯甲基胺甲醯胺基)、C1-6烷基磺醯胺基(例如，甲基磺醯胺基、乙基磺醯胺基)、C6-14芳基磺醯胺基(例如，苯基磺醯胺基)、(C1-6烷基)(C1-6烷基- 羰基)胺基(例如，N-乙醯基-N-甲胺基)及(C1-6烷基)(C6-14芳基-羰基)胺基(例如，N-苯甲醯基-N-甲胺基)。
在本說明書中，「視需要經取代的胺甲醯基」的實例包括視需要具有「由C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳族雜環羰基、3-至14-員非芳族雜環羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳族雜環基、胺甲醯基、單或二-C1-6烷基-胺甲醯基及單或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基選擇的1或2個取代基，該等取代基各別視需要具有選自取代基A群的1至3個取代基」的胺甲醯基。
視需要經取代的胺甲醯基的較佳實例包括胺甲醯基、單或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單或二-C2-6烯基-胺甲醯基(例如，二烯丙基胺甲醯基)、單或二-C3-10環烷基-胺甲醯基(例如，環丙基胺甲醯基、環己基胺甲醯基)、單或二-C6-14芳基-胺甲醯基(例如，苯基胺甲醯基)、單或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、單或二-C1-6烷基-羰基-胺甲醯基(例如，乙醯基胺甲醯基、丙醯基胺甲醯基)、單或二-C6-14芳基-羰基-胺甲醯基(例如，苯甲醯基胺甲醯基)及5-至14-員芳族雜環胺甲醯基(例如，吡啶基胺甲醯基)。
在本說明書中，「視需要經取代的胺硫甲醯基」的實例包括視需要具有「由C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳族雜環羰基、3- 至14-員非芳族雜環羰基C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳族雜環基、胺甲醯基、單或二-C1-6烷基-胺甲醯基及單或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基選擇的1或2個取代基，該等取代基各別視需要具有選自取代基A群的1至3個取代基」的胺硫甲醯基。
視需要經取代的胺硫甲醯基的較佳實例包括胺硫甲醯基、單或二-C1-6烷基-胺硫甲醯基(例如，甲基胺硫甲醯基、乙基胺硫甲醯基、二甲基胺硫甲醯基、二乙基胺硫甲醯基、N-乙基-N-甲基胺硫甲醯基)、單或二-C2-6烯基-胺硫甲醯基(例如，二烯丙基胺硫甲醯基)、單或二-C3-10環烷基-胺硫甲醯基(例如，環丙基胺硫甲醯基、環己基胺硫甲醯基)、單或二-C6-14芳基-胺硫甲醯基(例如，苯基胺硫甲醯基)、單或二-C7-16芳烷基-胺硫甲醯基(例如，苯甲基胺硫甲醯基、苯乙基胺硫甲醯基)、單或二-C1-6烷基-羰基-胺硫甲醯基(例如，乙醯基胺硫甲醯基、丙醯基胺硫甲醯基)、單或二-C6-14芳基-羰基-胺硫甲醯基(例如，苯甲醯基胺硫甲醯基)及5-至14-員芳族雜環基胺硫甲醯基(例如，吡啶基胺硫甲醯基)。
在本說明書中，「視需要經取代的胺磺醯基」的實例包括視需要具有「由C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳族雜環羰基、3-至14-員非芳族雜環羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳族雜環基、胺甲醯基、單或二-C1-6烷基-胺甲醯基及單或二 -C7-16芳烷基-胺甲醯基選擇的1或2個取代基，該等取代基各別視需要具有選自取代基A群的1至3個取代基」的胺磺醯基。
視需要經取代的胺磺醯基的較佳實例包括胺磺醯基、單或二-C1-6烷基-胺磺醯基(例如，甲基胺磺醯基、乙基胺磺醯基、二甲基胺磺醯基、二乙基胺磺醯基、N-乙基-N-甲基胺磺醯基)、單或二-C2-6烯基-胺磺醯基(例如，二烯丙基胺磺醯基)、單或二-C3-10環烷基-胺磺醯基(例如，環丙基胺磺醯基、環己基胺磺醯基)、單或二-C6-14芳基-胺磺醯基(例如，苯基胺磺醯基)、單或二-C7-16芳烷基-胺磺醯基(例如，苯甲基胺磺醯基、苯乙基胺磺醯基)、單或二-C1-6烷基-羰基-胺磺醯基(例如，乙醯胺磺醯基、丙醯基胺磺醯基)、單或二-C6-14芳基-羰基-胺磺醯基(例如，苯甲醯基胺磺醯基)及5-至14-員芳族雜環基胺磺醯基(例如，吡啶基胺磺醯基)。
在本說明書中，「視需要經取代的羥基」的實例包括視需要具有「由C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳族雜環羰基、3-至14-員非芳族雜環羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳族雜環基、胺甲醯基、單或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、C1-6烷基磺醯基及C6-14芳基磺醯基選擇之取代基，該等取代基各別視需要具有選自取代基A群的1至3個取代基」的羥基。
視需要經取代的羥基的較佳實例包括羥基、C1-6烷氧 基、C2-6烯氧基(例如，烯丙氧基、2-丁烯氧基、2戊烯氧基、3-己烯氧基)、C3-10環烷氧基(例如，環己氧基)、C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)、C7-16芳烷氧基(例如，苯甲氧基，苯乙氧基)、C1-6烷基-羰氧基(例如，乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、異丁醯氧基、三甲基乙醯氧基)、C6-14芳基-羰氧基(例如，苯甲醯氧基)、C7-16芳烷基-羰氧基(例如，苯甲基羰氧基)、5-至14-員芳族雜環羰氧基(例如，菸鹼醯氧基)、3-至14-員非芳族雜環羰氧基(例如，哌啶基羰氧基)、C1-6烷氧基-羰氧基(例如，第三丁氧基羰氧基)、5-至14-員芳族雜環氧基(例如，吡啶基氧基)、胺甲醯氧基、C1-6烷基-胺甲醯氧基(例如，甲基胺甲醯氧基)、C7-16芳烷基-胺甲醯氧基(例如，苯甲基胺甲醯氧基)、C1-6烷基磺醯氧基(例如，甲基磺醯氧基、乙基磺醯氧基)及C6-14芳基磺醯氧基(例如，苯基磺醯氧基)。
在本說明書中，「視需要經取代的氫硫基(sulfanyl)」的實例包括視需要具有「由C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基及5-至14-員芳族雜環基選擇的取代基，該等取代基各別視需要具有選自取代基A群的1至3個取代基」的氫硫基及鹵化氫硫基。
視需要經取代的氫硫基的較佳實例包括氫硫基(-SH)、C1-6烷基硫基、C2-6烯硫基(例如，烯丙硫基、2-丁烯硫基、2-戊烯硫基、3-己烯硫基)、C3-10環烷基硫基(例如，環己硫基)、C6-14芳硫基(例如，苯硫基、萘硫基)、C7-16芳烷基硫 基(例如，苯甲硫基、苯乙硫基)、C1-6烷基-羰基硫基(例如，乙醯硫基、丙醯硫基、丁醯硫基、異丁醯硫基、三甲基乙醯硫基)、C6-14芳基-羰基硫基(例如，苯甲醯基硫基)、5-至14-員芳族雜環基硫基(例如，吡啶硫基)及鹵化硫基(例如，五氟硫基)。
在本說明書中，「視需要經取代的矽基」的實例包括視需要具有「由C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基及C7-16芳烷基選擇的1至3個取代基，該等取代基各別視需要具有選自取代基A群的1至3個取代基」的矽基。
視需要經取代的矽基的較佳實例包括三-C1-6烷基矽基(例如，三甲基矽基、第三丁基(二甲基)矽基)。
在本說明書中，「烴環」的實例包括C6-14芳族烴環、C3-10環烷及C3-10環烯。
在本說明書中，「C6-14芳族烴環」的實例包括苯及萘。
在本說明書中，「C3-10環烷」的實例包括環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷及環辛烷。
在本說明書中，「C3-10環烯」的實例包括環丙烯、環丁烯、環戊烯、環己烯、環庚烯及環辛烯。
在本說明書中，「雜環」的實例包括芳族雜環及非芳族雜環，係在碳原子之外，各含有由氮原子、硫原子及氧原子選擇的1至4個雜原子做為環構成原子。
在本說明書中，「芳族雜環」的實例包括5-至14-員(較佳是5-至10-員)芳族雜環，係在碳原子之外， 各含有由氮原子、硫原子及氧原子選擇的1至4個雜原子做為環構成原子。「芳族雜環」的較佳的實例包括5-或6-員單環芳族雜環例如噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、異噻唑、噁唑、異噁唑、吡啶、吡、嘧啶、嗒，1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑、三唑、四唑、三等；及8-至4-員稠合多環(較佳是雙或三環)芳族雜環例如苯並噻吩、苯並呋喃、苯並咪唑、苯並噁唑、苯並異噁唑、苯並噻唑、苯並異噻唑、苯並三唑、咪唑並吡啶(imidazopyridinyl)、噻吩並吡啶(thienopyridinyl)、呋喃並吡啶(furopyridinyl)、吡咯並吡啶(pyrrolopyridinyl)、吡唑並吡啶(pyrazolopyridinyl)、噁唑並吡啶(oxazolopyridinyl)、噻唑並吡啶、咪唑並吡、咪唑並嘧啶、噻吩並嘧啶(thienopyridinyl)、呋喃並嘧啶、吡咯並嘧啶、吡唑並嘧啶、噁唑並嘧啶、噻唑並嘧啶、吡唑並嘧啶、吡唑並三，萘並[2,3-b]噻吩、啡噁噻(phenoxathiinyl)、吲哚、異吲哚、1H-吲唑、嘌呤、異喹啉、喹啉、呔(phthalazinyl)，萘啶(naphthyridinyl)、喹噁啉(quinoxalinyl)、喹唑啉、噌啉(cinnolinyl)、咔唑、β-咔啉(β-carbolinyl)、啡啶、吖啶(acridinyl)、啡(phenazinyl)、啡噻，啡噁(phenoxazinyl)等。
在本說明書中，「非芳族雜環」的實例包括3-至14-員(較佳是4-至10-員)非芳族雜環，係在碳原子之外，各含有由氮原子、硫原子及氧原子選擇的1至4個雜 原子做為環構成原子。較佳的「非芳族雜環」的實例包括3-至8-員單環非芳族雜環例如為氮丙啶(aziridine)、環氧乙烷(oxirane)、環硫乙烷(thiirane)、氮雜環丁烷(azetidine)、氧雜環丁烷(oxetane)、硫雜環丁烷(thietane)、四氫噻吩(tetrahydrothiene)、四氫呋喃、吡咯啉、吡咯啶、咪唑啉、咪唑啶、噁唑啉(oxazoline)、噁唑啶(oxazolidine)、吡唑啉(pyrazoline)、吡唑啶(pyrazolidine)、噻唑啉(thiazoline)、噻唑啶(thiazolidine)、四氫異噻唑、四氫噁唑、四氫異噁唑、哌啶、哌(piperazine)、四氫吡啶、二氫吡啶、二氫硫哌喃(dihydrothiopyrane)、四氫嘧啶、四氫嗒、二氫哌喃、四氫哌喃、四氫硫哌喃、嗎啉、硫嗎啉、氮雜環庚烷(azepane)、二氮雜環庚、氮雜環庚三烯(azepine)、氧雜環庚烷(oxepane)、氮雜環辛烷(azocane)、二氮雜環辛烷等；及9-至14-員稠合多環(較佳是雙或三環非芳族雜環，例如二氫苯並呋喃、二氫苯並咪唑、二氫苯並噁唑、二氫苯並噻唑、二氫苯並異噻唑、二氫萘並[2,3-b]噻吩、四氫異喹啉、四氫喹啉、4H-喹(quinolizine)、吲哚啉、異吲哚啉、四氫噻吩並[2,3-c]吡啶、四氫苯並氮雜環庚三烯、四氫喹噁啉、四氫啡啶、六氫啡噻、六氫啡噁、四氫呔、四氫萘啶、四氫喹唑啉、四氫噌啉、四氫咔唑、四氫-β-咔啉、四氫吖啶(tetrahydroacridine)、四氫啡、四氫硫雜蒽(tetrahydrothioxanthene)、八氫異喹啉等。
在本說明書中，「含氮雜環」的實例包括含有至少一個氮原子作為環構成原子的「雜環」。
在本說明書中，「C6-14芳族烴環」的實例，除了上述「C6-14芳族烴環」所例示者，包括蒽、菲、苊。
以下詳細說明式(I)中各符號的定義。
環A為視需要進一步經取代的環，環A之「視需要進一步經取代的環」之「環」的實例包含烴環及雜環。
環A之「視需要進一步經取代的環」的「環」視需要進一步經取代，例如，經由選自上述取代基群組A的取代基取代。取代基的數目為，例如，1至3。當取代基的數目為2或更多時，各自取代基可以是相同或不同。
環A較佳為視需要進一步經取代的3-至14-員非芳族雜環，更佳為視需要進一步經取代的3-至14-員含氮非芳族雜環，再更佳為視需要進一步經取代的3-至8-員單環含氮非芳族雜環(較佳為哌啶、氮雜環丁烷)或視需要進一步經取代的9-至14-員稠合多環(較佳為雙或三環)含氮非芳族雜環(較佳為7-氮雜螺[3.5]壬烷)。特別佳為氮雜環丁烷環。
具體地，環A較佳為視需要進一步經選自下列者之1至3個取代基取代的3-至14-員非芳族雜環(較佳為3-至14-員含氮非芳族雜環，更佳為3-至8-員單環含氮非芳族雜環(如，哌啶、氮雜環丁烷)或9-至14-員稠合多環(較佳為雙或三環)含氮非芳族雜環(如，7-氮雜螺[3.5]壬烷)) (a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C1-6 烷基(如，甲基、乙基、丙基)(i)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C6-14芳氧基(如，苯氧基)(I)鹵素原子(如，氟原子、氯原子、溴原子)，(II)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，甲基、乙基、三氟甲基、2-氟乙基)，(III)C3-10環烷基(如，環丙基)，及(IV)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代的3-至14-員非芳族雜環基(較佳為3-至8-員單環非芳族雜環基(如，氮雜環丁基))，(ii)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C6-14芳基(如，苯基)(I)鹵素原子(如，氟原子、氯原子)，及(II)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，甲基、三氟甲基)，及(iii)鹵素原子(如，氟原子)，(b)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C7-16芳烷氧基(如，芐氧基)(i)鹵素原子(如，氟原子、氯原子)，(ii)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，甲基、三氟甲基)，及(iii)視需要經鹵化的C1-6烷氧基(如，三氟甲氧基)，(c)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C2-6烯基(如，乙烯基) (i)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C6-14芳基(如，苯基)(I)鹵素原子(如，氟原子，氯原子)，及(II)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，三氟甲基)，及(ii)鹵素原子(如，氟原子)，(d)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子、氯原子)取代的C6-14芳氧基(如，苯氧基)，及(e)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的3-至14-員非芳族雜環基(較佳為9-至14-員稠合多環(較佳為雙或三環)非芳族雜環(如，二氫苯并呋喃基))(i)鹵素原子(如，氟原子、氯原子)，及(ii)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，甲基、三氟甲基)。
環A更佳為(1)視需要進一步經選自下列者之1至3個取代基取代的哌啶環(a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基)(i)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的苯氧基(I)鹵素原子(如，氟原子、氯原子)，(II)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，甲基、三氟甲基、2-氟乙基)，(III)C3-10環烷基(如，環丙基)，及(IV)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取 代的氮雜環丁基，(ii)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子、氯原子)取代的苯基，及(iii)鹵素原子(如，氟原子)，(b)視需要經1至3個鹵素原子(如，氯原子)取代的芐氧基，及(c)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的二氫苯并呋喃基(i)鹵素原子(如，氟原子、氯原子)，及(ii)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，甲基、三氟甲基)，(2)視需要進一步經選自下列者之1至3個取代基取代的氮雜環丁烷環(a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C1-6烷基(如，甲基、乙基)(i)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的苯氧基(I)鹵素原子(如，氟原子、氯原子、溴原子)，(II)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，甲基、乙基、三氟甲基)，及(III)C3-10環烷基(如，環丙基)，(ii)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的苯基(I)鹵素原子(如，氟原子、氯原子)，及(II)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，甲基、三氟甲 基)，及(iii)鹵素原子(如，氟原子)，(b)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的芐氧基(i)鹵素原子(如，氟原子、氯原子)，(ii)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，甲基、三氟甲基)，及(iii)視需要經鹵化的C1-6烷氧基(如，三氟甲氧基)，及(c)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C2-6烯基(如，乙烯基)(i)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的苯基(I)鹵素原子(如，氟原子、氯原子)，及(II)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，三氟甲基)，及(ii)鹵素原子(如，氟原子)，或(3)視需要進一步經選自下列者之1至3個取代基取代的7-氮雜螺[3.5]壬烷環(a)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子、氯原子)取代的苯氧基
環A再更佳為(1)視需要進一步經選自下列者之1至3個取代基取代的哌啶環(a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C1-6 烷基(如，甲基、乙基)(i)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的苯氧基(I)鹵素原子(如，氟原子、氯原子)，(II)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，2-氟乙基)，及(III)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代的氮雜環丁基。
環A還更佳為(1)視需要進一步經選自下列者之1至3個取代基取代的哌啶環(a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C1-6烷基(如，甲基)(i)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的苯氧基(I)鹵素原子(如，氟原子、氯原子)，(II)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，2-氟乙基)，及(III)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代的氮雜環丁基。
另一個具體例中，環A較佳為視需要進一步經選自下列者之1至3個取代基取代的3-至14-員非芳族雜環(較佳為3-至14-員含氮非芳族雜環，更佳為3-至8-員單環含氮非芳族雜環(如，哌啶、氮雜環丁烷、吡咯啶)或9-至14-員稠合多環(較佳為雙或三環)含氮非芳族雜環(如，7-氮雜螺[3.5]壬烷)) (a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基)(i)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C6-14芳氧基(如，苯氧基)(I)鹵素原子(如，氟原子、氯原子、溴原子)，(II)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，甲基、乙基、三氟甲基、2-氟乙基)，(III)C3-10環烷基(如，環丙基)，(IV)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代的3-至14-員非芳族雜環基(較佳為3-至8-員單環非芳族雜環基(如，氮雜環丁基))，及(V)氰基，(ii)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C6-14芳基(如，苯基)(I)鹵素原子(如，氟原子、氯原子)，及(II)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，甲基、三氟甲基)，(iii)鹵素原子(如，氟原子)，及(iv)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C7-16芳烷氧基(如，芐氧基)(I)鹵素原子(如，氯原子)，及(II)C1-6烷基(如，甲基)，(b)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C7-16芳烷氧基(如，芐氧基) (i)鹵素原子(如，氟原子、氯原子)，(ii)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，甲基、三氟甲基)，及(iii)視需要經鹵化的C1-6烷氧基(如，三氟甲氧基)，(c)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C2-6烯基(如，乙烯基)(i)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C6-14芳基(如，苯基)(I)鹵素原子(如，氟原子、氯原子)，及(II)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，三氟甲基)，及(ii)鹵素原子(如，氟原子)，(d)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子、氯原子)取代的C6-14芳氧基(如，苯氧基)，及(e)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的3-至14-員非芳族雜環基(較佳為9-至14-員稠合多環(較佳為雙或三環)非芳族雜環(如，二氫苯并呋喃基))(i)鹵素原子(如，氟原子、氯原子)，及(ii)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，甲基、三氟甲基)。
在這具體例中，環A更佳為(1)視需要進一步經選自下列者之1至3個取代基取代的氮雜環丁烷環(a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C1-6烷基(如，甲基、乙基)(i)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的苯 氧基(I)鹵素原子(如，氟原子、氯原子、溴原子)，(II)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，甲基、乙基、三氟甲基)，及(III)C3-10環烷基(如，環丙基)，(ii)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的苯基(I)鹵素原子(如，氟原子、氯原子)，及(II)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，甲基、三氟甲基)，(iii)鹵素原子(如，氟原子)，及(iv)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的苯甲氧基(I)鹵素原子(如，氯原子)，及(II)C1-6烷基(如，甲基)，(b)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的苯甲氧基(i)鹵素原子(如，氟原子、氯原子)，(ii)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，甲基、三氟甲基)，及(iii)視需要經鹵化的C1-6烷氧基(如，三氟甲氧基)，及(c)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C2-6烯基(如，乙烯基) (i)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的苯基(I)鹵素原子(如，氟原子、氯原子)，及(II)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，三氟甲基)，及(ii)鹵素原子(如，氟原子)，(2)視需要進一步經選自下列者之1至3個取代基取代的哌啶環(a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基)(i)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的苯氧基(I)鹵素原子(如，氟原子、氯原子)，(II)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，甲基、三氟甲基、2-氟乙基)，(III)C3-10環烷基(如，環丙基)，(IV)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代的氮雜環丁基，及(V)氰基，(ii)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子、氯原子)取代的苯基，及(iii)鹵素原子(如，氟原子)，(b)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子、氯原子)取代的苯甲氧基，及(c)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的二 氫苯并呋喃基(i)鹵素原子(如，氟原子、氯原子)，及(ii)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，甲基、三氟甲基)，(3)視需要進一步經選自下列者之1至3個取代基取代的7-氮雜螺[3.5]壬烷環(a)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子、氯原子)取代的苯氧基，或(4)視需要進一步經選自下列者之1至3個取代基取代的吡咯啶環(a)視需要經1至3個選自苯氧基之取代基取代的C1-6烷基(如，甲基)，而該苯氧基視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子、氯原子)取代，及(b)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子、氯原子)取代的苯甲氧基。
在這具體例中，環A再更佳為(1)視需要進一步經選自下列者之1至3個取代基取代的氮雜環丁烷環(a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的苯甲氧基(i)鹵素原子(如，氟原子、氯原子)，及(ii)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，甲基、三氟甲基)，(2)視需要進一步經選自下列者之1至3個取代基取代的哌啶環(a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C1-6 烷基(如，甲基、乙基)(i)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的苯氧基(I)鹵素原子(如，氟原子、氯原子)，(II)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，2-氟乙基)，及(III)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代的氮雜環丁基，(ii)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子、氯原子)取代的苯基，及(iii)鹵素原子(如，氟原子)，及(b)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的二氫苯并呋喃基(i)鹵素原子(如，氟原子)，及(ii)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，甲基、三氟甲基)，或(3)視需要進一步經選自下列者之1至3個取代基取代的7-氮雜螺[3.5]壬烷環(a)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子、氯原子)取代的苯氧基。
在這具體例中，環A還更佳為(1)進一步經選自下列者之1至3個取代基取代的氮雜環丁烷環(a)經選自下列者之1至3個取代基取代的苯甲氧基(i)鹵素原子(如，氟原子、氯原子)，及 (ii)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，甲基、三氟甲基)。
環D為視需要進一步經取代的環。
環D的「視需要進一步經取代的環」之「環」的實例包含烴環。
「環」較佳為C4-5環烷，更佳為環丁烷。
環D之「視需要進一步經取代的環」之「環」視需要進一步經取代，例如，經由選自上述取代基群組A的取代基取代。取代基的數目，例如，1至3。當取代基的數目為2或更多時，各自取代基可以是相同或不同。
環D較佳為視需要進一步經取代的C4-5環烷(較佳為環丁烷)。
環D更佳為C4-5環烷(較佳為環丁烷)。
n為1或2。
n較佳為1。
X為-O-、-CR1R2-、-CR1R2-O-、-O-CR1R2-或-NR3-，R1、R2及R3各獨立為氫原子或取代基。
取代基的實例包含選自取代基群組A的取代基。
X為-CR1R2-O-時，-CR1R2-O-的碳原子係鍵結Ra及Rb所鍵結的鄰近碳原子，及-CR1R2-O-的氧原子係鍵結鄰近的羰基碳原子。
X為-O-CR1R2-時，-O-CR1R2-的氧原子係鍵結Ra及Rb所鍵結的鄰近碳原子，及-O-CR1R2-的碳原子係鍵結鄰近的羰基碳原子。
X較佳為-O-、-CR1R2-或-O-CR1R2-。
R1及R2較佳均為氫原子。
X更佳為-O-、-CH2-或-O-CH2-。
X再更佳為-O-。
Ra及Rb各獨立為氫原子或視需要經鹵素原子取代的C1-6烷基。
Ra及Rb較佳均為氫原子。
環D、n、X、Ra及Rb的組合較佳為環D為C4-5環烷(較佳為環丁烷)；n為1或2；X為-O-、-CH2-或-O-CH2-；及Ra及Rb均為氫原子，更佳為環D為環丁烷環；n為1；X為-O-；及Ra及Rb均為氫原子。
化合物(I)的較佳實例包含下列化合物。
[化合物A-1]
化合物(I)其中環A為視需要進一步經取代的3-至14-員非芳族雜環(較佳為視需要進一步經取代的3-至14-員含氮非芳族雜環，更 佳為視需要進一步經取代的3-至8-員單環含氮非芳族雜環(較佳為哌啶、氮雜環丁烷)或視需要進一步經取代的9-至14-員稠合多環(較佳為雙或三環)含氮非芳族雜環(較佳為7-氮雜螺[3.5]壬烷))；環D為視需要進一步經取代的C4-5環烷(較佳為環丁烷)；n為1或2；X為-O-、-CR1R2-或-O-CR1R2-；R1及R2各獨立為氫原子或取代基；及Ra及Rb各獨立為氫原子或視需要經鹵素原子取代的C1-6烷基。
[化合物B-1]
化合物(I)其中環A為視需要進一步經選自下列者之1至3個取代基取代的3-至14-員非芳族雜環(較佳為3-至14-員含氮非芳族雜環，更佳為3-至8-員單環含氮非芳族雜環(如，哌啶、氮雜環丁烷)或9-至14-員稠合多環(較佳為雙或三環)含氮非芳族雜環(如，7-氮雜螺[3.5]壬烷))(a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基)(i)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C6-14芳氧基(如，苯氧基)(I)鹵素原子(如，氟原子、氯原子、溴原子)，(II)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，甲基、乙基、 三氟甲基、2-氟乙基)，(III)C3-10環烷基(如，環丙基)，及(IV)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代的3-至14-員非芳族雜環基(較佳為3-至8-員單環非芳族雜環基(如，氮雜環丁基))，(ii)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C6-14芳基(如，苯基)(I)鹵素原子(如，氟原子、氯原子)，及(II)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，甲基、三氟甲基)，及(iii)鹵素原子(如，氟原子)，(b)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C7-16芳烷氧基(如，苯甲氧基)(i)鹵素原子(如，氟原子、氯原子)，(ii)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，甲基、三氟甲基)，及(iii)視需要經鹵化的C1-6烷氧基(如，三氟甲氧基)，(c)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C2-6烯基(如，乙烯基)(i)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C6-14芳基(如，苯基)(I)鹵素原子(如，氟原子、氯原子)，及(II)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，三氟甲基)，及(ii)鹵素原子(如，氟原子)， (d)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子、氯原子)取代的C6-14芳氧基(如，苯氧基)，及(e)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的3-至14-員非芳族雜環基(較佳為9-至14-員稠合多環(較佳為雙或三環)非芳族雜環基(如，二氫苯并呋喃基))(i)鹵素原子(如，氟原子、氯原子)，及(ii)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，甲基、三氟甲基)；環D為C4-5環烷(較佳為環丁烷)；n為1或2；X為-O-、-CH2-或-O-CH2-；及Ra及Rb均為氫原子。
[化合物C-1]
化合物(I)其中環A為(1)視需要進一步經選自下列者之1至3個取代基取代的哌啶環(a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基)(i)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的苯氧基(I)鹵素原子(如，氟原子、氯原子)，(II)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，甲基、三氟甲基、2-氟乙基)， (III)C3-10環烷基(如，環丙基)，及(IV)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代的氮雜環丁基，(ii)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子、氯原子)取代的苯基，及(iii)鹵素原子(如，氟原子)，(b)視需要經1至3個鹵素原子(如，氯原子)取代的苯甲氧基，及(c)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的二氫苯并呋喃基(i)鹵素原子(如，氟原子、氯原子)，及(ii)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，甲基、三氟甲基)，(2)視需要進一步經選自下列者之1至3個取代基取代的氮雜環丁烷環(a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C1-6烷基(如，甲基、乙基)(i)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的苯氧基(I)鹵素原子(如，氟原子、氯原子、溴原子)，(II)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，甲基、乙基、三氟甲基)，及(III)C3-10環烷基(如，環丙基)，(ii)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的苯基 (I)鹵素原子(如，氟原子、氯原子)，及(II)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，甲基、三氟甲基)，及(iii)鹵素原子(如，氟原子)，(b)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的苯甲氧基(i)鹵素原子(如，氟原子、氯原子)，(ii)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，甲基、三氟甲基)，及(iii)視需要經鹵化的C1-6烷氧基(如，三氟甲氧基)，及(c)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C2-6烯基(如，乙烯基)(i)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的苯基(I)鹵素原子(如，氟原子、氯原子)，及(II)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，三氟甲基)，及(ii)鹵素原子(如，氟原子)，或(3)視需要進一步經選自下列者之1至3個取代基取代的7-氮雜螺[3.5]壬烷環(a)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子、氯原子)取代的苯氧基；環D為C4-5環烷(較佳為環丁烷)；n為1或2； X為-O-、-CH2-或-O-CH2-；及Ra及Rb均為氫原子。
[化合物D-1]
化合物(I)其中環A為(1)視需要進一步經選自下列者之1至3個取代基取代的哌啶環(a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C1-6烷基(如，甲基、乙基)(i)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的苯氧基(I)鹵素原子(如，氟原子、氯原子)，(II)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，2-氟乙基)，及(III)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代的氮雜環丁基；環D為環丁烷環；n為1；X為-O-；及Ra及Rb均為氫原子。
[化合物E-1]
化合物(I)其中環A為 (1)視需要進一步經選自下列者之1至3個取代基取代的哌啶環(a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C1-6烷基(如，甲基)(i)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的苯氧基(I)鹵素原子(如，氟原子、氯原子)，(II)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，2-氟乙基)，及(III)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代的氮雜環丁基；環D為環丁烷環；n為1；X為-O-；及Ra及Rb均為氫原子。
[化合物B-2]
化合物(I)其中環A為視需要進一步經選自下列者之1至3個取代基取代的3-至14-員非芳族雜環(較佳為3-至14-員含氮非芳族雜環，更佳為3-至8-員單環含氮非芳族雜環(如，哌啶、氮雜環丁烷、吡咯啶)或9-至14-員稠合多環(較佳為雙或三環)含氮非芳族雜環(如，7-氮雜螺[3.5]壬烷))(a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基) (i)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C6-14芳氧基(如，苯氧基)(I)鹵素原子(如，氟原子、氯原子、溴原子)，(II)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，甲基、乙基、三氟甲基、2-氟乙基)，(III)C3-10環烷基(如，環丙基)，(IV)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代的3-至14-員非芳族雜環基(較佳為3-至8-員單環非芳族雜環基(如，氮雜環丁基))，及(V)氰基，(ii)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C6-14芳基(如，苯基)(I)鹵素原子(如，氟原子、氯原子)，及(II)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，甲基、三氟甲基)，(iii)鹵素原子(如，氟原子)，及(iv)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C7-16芳烷氧基(如，苯甲氧基)(I)鹵素原子(如，氯原子)，及(II)C1-6烷基(如，甲基)，(b)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C7-16芳烷氧基(如，苯甲氧基)(i)鹵素原子(如，氟原子、氯原子)，(ii)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，甲基、三氟甲 基)，及(iii)視需要經鹵化的C1-6烷氧基(如，三氟甲氧基)，(c)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C2-6烯基(如，乙烯基)(i)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C6-14芳基(如，苯基)(I)鹵素原子(如，氟原子、氯原子)，及(II)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，三氟甲基)，及(ii)鹵素原子(如，氟原子)，(d)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子、氯原子)取代的C6-14芳氧基(如，苯氧基)，及(e)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的3-至14-員非芳族雜環基(較佳為9-至14-員稠合多環(較佳為雙或三環)非芳族雜環(如，二氫苯并呋喃基))(i)鹵素原子(如，氟原子、氯原子)，及(ii)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，甲基、三氟甲基)；環D為C4-5環烷(較佳為環丁烷)；n為1或2；X為-O-、-CH2-或-O-CH2-；及Ra及Rb均為氫原子。
[化合物C-2]
化合物(I)其中環A為 (1)視需要進一步經選自下列者之1至3個取代基取代的氮雜環丁烷環(a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C1-6烷基(如，甲基、乙基)(i)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的苯氧基(I)鹵素原子(如，氟原子、氯原子、溴原子)，(II)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，甲基、乙基、三氟甲基)，及(III)C3-10環烷基(如，環丙基)，(ii)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的苯基(I)鹵素原子(如，氟原子、氯原子)，及(II)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，甲基、三氟甲基)，(iii)鹵素原子(如，氟原子)，及(iv)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的苯甲氧基(I)鹵素原子(如，氯原子)，及(II)C1-6烷基(如，甲基)，(b)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的苯甲氧基(i)鹵素原子(如，氟原子、氯原子)，(ii)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，甲基、三氟甲 基)，及(iii)視需要經鹵化的C1-6烷氧基(如，三氟甲氧基)，及(c)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C2-6烯基(如，乙烯基)(i)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的苯基(I)鹵素原子(如，氟原子、氯原子)，及(II)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，三氟甲基)，及(ii)鹵素原子(如，氟原子)，(2)視需要進一步經選自下列者之1至3個取代基取代的哌啶環(a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基)(i)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的苯氧基(I)鹵素原子(如，氟原子、氯原子)，(II)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，甲基、三氟甲基、2-氟乙基)，(III)C3-10環烷基(如，環丙基)，(IV)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代的氮雜環丁基，及(V)氰基，(ii)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子、氯原 子)取代的苯基，及(iii)鹵素原子(如，氟原子)，(b)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子、氯原子)取代的苯甲氧基，及(c)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的二氫苯并呋喃基(i)鹵素原子(如，氟原子、氯原子)，及(ii)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，甲基、三氟甲基)，(3)視需要進一步經選自下列者之1至3個取代基取代的7-氮雜螺[3.5]壬烷環(a)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子、氯原子)取代的苯氧基，或(4)視需要進一步經選自下列者之1至3個取代基取代的吡咯啶環(a)視需要經1至3個選自苯氧基之取代基取代的C1-6烷基(如，甲基)，而該苯氧基視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子、氯原子)取代，及(b)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子、氯原子)取代的苯甲氧基；環D為C4-5環烷(較佳為環丁烷)；n為1或2；X為-O-、-CH2-或-O-CH2-；及Ra及Rb均為氫原子。
[化合物D-2]
化合物(I)其中環A為(1)視需要進一步經選自下列者之1至3個取代基取代的氮雜環丁烷環(a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的苯甲氧基(i)鹵素原子(如，氟原子、氯原子)，及(ii)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，甲基、三氟甲基)，(2)視需要進一步經選自下列者之1至3個取代基取代的哌啶環(a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C1-6烷基(如，甲基、乙基)(i)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的苯氧基(I)鹵素原子(如，氟原子、氯原子)，(II)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，2-氟乙基)，及(III)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代的氮雜環丁基，(ii)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子、氯原子)取代的苯基，及(iii)鹵素原子(如，氟原子)，及(b)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的二氫苯并呋喃基 (i)鹵素原子(如，氟原子)，及(ii)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，甲基、三氟甲基)，或(3)視需要進一步經選自下列者之1至3個取代基取代的7-氮雜螺[3.5]壬烷環(a)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子、氯原子)取代的苯氧基；環D為環丁烷環；n為1；X為-O-；及Ra及Rb均為氫原子。
[化合物E-2]
化合物(I)其中環A為(1)進一步經選自下列者之1至3個取代基取代的氮雜環丁烷環(a)經選自下列者之1至3個取代基取代的苯甲氧基(i)鹵素原子(如，氟原子、氯原子)，及(ii)視需要經鹵化的C1-6烷基(如，甲基、三氟甲基)；環D為環丁烷環；n為1；X為-O-；及Ra及Rb均為氫原子。
[化合物F]
(2s,4s)-2-((3-((2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)氮雜環丁-1-基)羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮，或其鹽。
[化合物G]
(2s,4s)-2-((3-((2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)氮雜環丁-1-基)羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮，或其鹽。
[化合物H]
(2s,4s)-2-((3-((3-氯-4-甲基苯甲基)氧基)氮雜環丁-1-基)羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮，或其鹽。
化合物(I)的具體實例包含實施例1至130的化合物。
化合物(I)為鹽時，鹽的實例包含金屬鹽、銨鹽、與有機鹼所成之鹽、與無機酸所成之鹽、與有機酸所成之鹽及與鹼性或酸性胺基酸所成之鹽。金屬鹽的較佳實例包含鹼金屬鹽諸如鈉鹽、鉀鹽等；鹼土金屬鹽諸如鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等；及鋁鹽。與有機鹼所成之鹽的較佳實例包含與三甲胺、三乙胺、吡啶、甲吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己胺、二環己胺、N,N’-二芐基乙二胺等所成之鹽。與無機酸所成之鹽的較佳實例包含與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等所成之鹽。與有機酸所成之鹽的較佳實例包含與甲酸、乙酸、三氟乙酸、酞酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺 酸所成之鹽等。與鹼性胺基酸所成之鹽的較佳實例包含與精胺酸、離胺酸、鳥胺酸等所成之鹽。與酸性胺基酸所成之鹽的較佳實例包含與天門冬胺酸、麩胺酸等所成之鹽。其中，藥學上可接受之鹽為較佳。例如，當化合物具有酸性官能基時，鹽的實例包含無機鹽諸如鹼金屬鹽(如，鈉鹽、鉀鹽等)、鹼土金屬鹽(如，鈣鹽、鎂鹽等)等、銨鹽等，及當化合物具有鹼性官能基時，鹽的實例包含與無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等所成之鹽，及與有機酸諸如乙酸、酞酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、甲烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等所成之鹽。
當化合物(I)含有異構物諸如互變異構物、光學異構物、立體異構物、位置異構物及旋轉異構物時，任何異構物或混合物亦包含於本發明化合物中。再者，當化合物(I)含有光學異構物時，從消旋物中分離出的光學異構物亦包含於化合物(I)中。
化合物(I)可以以晶體之形式獲得。單晶形式或晶體混合物均可包含在化合物(I)中。
化合物(I)可以是藥學上可接受之共晶體或共晶體鹽。共晶體或共晶體鹽如本文中所使用意指在室溫由兩種或更多種特別固體所構成之晶體物質，各具有不同物理性質諸如結構、熔點、熔解熱、吸濕性、溶解性及穩定性。可經由本來已知之共結晶方法製造共晶體或共晶體鹽。
化合物(I)可以是溶劑合物(如，水合物)或非溶劑合物 且兩者均包含於化合物(I)中。
用同位素(如，2H、3H、11C、14C、18F、35S、125I等)標記或經該同位素取代的化合物亦包含在化合物(I)中。可使用同位素標記或經同位素取代的化合物，例如，作為使用於正子斷層掃描(PET)之示蹤劑(PET示蹤劑)，並預期適用於醫療診斷之領域等。
以下說明本發明化合物的製造方法。
下列製造方法中所使用的原料化合物及試劑及各步驟所得到的化合物可各為鹽之形式，而這種鹽的實例包含與本發明化合物之鹽等類似者。
當各步驟所得到的化合物為游離形式時，可根據本來已知的方法轉化成目標的鹽。當各步驟所得到的化合物為鹽時，可根據本來已知的方法轉化成目標的游離形式或其他的鹽。
在各步驟中得到的化合物可以直接用作反應混合物或作為用於下一步反應的粗產物。或者，各步驟中得到的化合物可根據本來已知的方法，例如，分離方法諸如濃縮、結晶、再結晶、蒸餾、溶劑萃取、分餾、管柱層析等而從反應混合物單離及純化。
當各步驟使用的原料化合物或試劑可購自市售時，亦可直接使用該市售產品。
各步驟反應中，雖然反應時間取決於所使用的試劑及溶劑的種類而變化，除非特別指明，一般為1min至48hr，較佳為10min至8hr。
各步驟反應中，雖然反應溫度取決於所使用的試劑及溶劑的種類而變化，除非特別指明，一般為-78℃至300℃，較佳為-78℃至150℃。
各步驟反應中，雖然壓力取決於所使用的試劑及溶劑的種類而變化，除非特別指明，一般為1atm至20atm，較佳為1atm至3atm。
各步驟反應可使用微波合成器諸如Biotage製造的起始器等。雖然反應溫度取決於所使用的試劑及溶劑的種類而變化，除非特別指明，一般為室溫至300℃，較佳為50℃至250℃。雖然反應時間取決於所使用的試劑及溶劑的種類而變化，除非特別指明，一般為1min至48hr，較佳為1min至8hr。
各步驟反應中，除非特別指明，相對於基質，試劑使用量為0.5當量至20當量，較佳為0.8當量至5當量。當使用試劑作為催化劑時，相對於基質，試劑使用量為0.001當量至1當量，較佳為0.01當量至0.2當量。當使用試劑作為反應溶劑時，以溶劑量使用試劑。
除非特別指明，各步驟反應係在無溶劑或將原料化合物溶解或懸浮在適當溶劑中而進行。溶劑的實例包含實施例中說明的溶劑及下列溶劑。
醇類：甲醇、乙醇、第三丁醇、2-甲氧基乙醇等；醚類：二乙醚、二苯基醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等；芳族烴類：氯苯、甲苯、二甲苯等； 飽和烴類：環己烷、己烷等；醯胺類：N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮等；鹵化烴類：二氯甲烷、四氯化碳等；腈類：乙腈等；亞碸類：二甲基亞碸等；芳族有機鹼類：吡啶等；酸酐類：乙酸酐等；有機酸類：甲酸、乙酸、三氟乙酸等；無機酸類：鹽酸、硫酸等；酯類：乙酸乙酯等；酮類：丙酮、甲基乙基酮等；水。
可將上述溶劑2種或更多種以適當比例混合而使用。
在各步驟反應中使用鹼時，其實例包含實施例中所說明者及下列的鹼。
無機鹼類：氫氧化鈉、氫氧化鎂、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸氫鈉等；有機鹼類：三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶、N,N-二甲基苯胺、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯、咪唑、哌啶等；金屬烷氧化物類：乙氧化鈉、第三丁氧化鉀等；鹼金屬氫化物類：氫化鈉等；金屬胺類：胺化鈉、二異丙胺鋰、六甲基二矽疊氮化鋰等；有機鋰類：正丁基鋰等。
在各步驟反應中使用酸或酸催化劑時，其實例包含實施例中所說明者及下列的酸及酸催化劑。
無機酸類：鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸等；有機酸類：乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、對甲苯磺酸、10-樟腦磺酸等；路易士酸：三氟化硼二乙醚複合物、碘化鋅、無水氯化鋁、無水氯化鋅、無水氯化鐵等。
除非特別指明，根據本來已知的方法進行各步驟的反應，例如，Jikken Kagaku Kouza,5th Edition,vol.13-19(the Chemical Society of Japan ed.)；Shin Jikken Kagaku Kouza,vol.14-15(the Chemical Society of Japan ed.)；Fine Organic Chemistry,Revised 2nd Edition(L.F.Tietze,Th.Eicher,Nankodo)；Organic Name Reactions,the Reaction Mechanism and Essence,Revised Edition(Hideo Togo,Kodansha)；ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I-VII(John Wiley & Sons Inc.)；Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures(Jie Jack Li,OXFORD UNIVERSITY)；Comprehensive Heterocyclic Chemistry III,Vol.1-Vol.14(Elsevier Japan)；Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis(translated by Kiyoshi Tomioka,Kagakudojin)；Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.),1989等，所說明的方法，或實施例中所說明的方法。
各步驟中，根據本來已知的方法進行官能 基的保護或去保護反應，例如，「Protective Groups in Organic Synthesis,4th Ed」,Wiley-Interscience,Inc.,2007(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)；「Protecting Groups 3rd Ed.」Thieme,2004(P.J.Kocienski)等，所說明的方法，或實施例中所說明的方法。
醇等之羥基以及酚系羥基的保護基的實例包含醚型保護基諸如甲氧基甲基醚、苯甲基醚、第三丁基二甲基矽基醚、四氫哌喃基醚等；羧酸酯型保護基諸如乙酸酯等；磺酸酯型保護基諸如甲烷磺酸酯等；碳酸酯型保護基諸如碳酸第三丁基酯等等。
醛之羰基的保護基的實例包含縮醛型保護基諸如二甲基縮醛等；環狀縮醛型保護基諸如1,3-二噁烷等等。
酮之羰基的保護基的實例包含縮酮型保護基諸如二甲基縮酮等；環狀縮酮保護基諸如1,3-二噁烷等；肟型保護基諸如O-甲基肟等；腙型保護基諸如N,N-二甲基腙等等。
羧基之保護基的實例包含酯型保護基諸如甲基酯等；醯胺型保護基諸如N,N-二甲基醯胺等等。
硫醇之保護基的實例包含醚型保護基諸如苯甲基硫醚等；酯型保護基諸如硫代乙酸酯、硫代碳酸酯、硫代胺甲酸酯等等。
胺基及芳族雜環諸如咪唑、吡咯、吲哚等之保護基的實例包含胺甲酸酯型保護基諸如胺甲酸苯甲基酯等；醯胺型保護基諸如乙醯胺等；烷基胺型保護基諸如N-三苯基甲胺等；磺醯胺型保護基諸如甲烷磺醯胺等等。
可經由本來已知的方法去除保護基，例如，使用酸、鹼、紫外線、聯胺、苯基聯胺、N-甲基二硫代胺甲酸鈉、氟化四丁基銨、乙酸鈀、三烷基矽基鹵化物(如，三甲基矽基碘、三甲基矽基溴)等的方法、還原方法等。
在各步驟中進行還原反應時，使用之還原劑的實例包含金屬氫化物諸如氫化鋰鋁、三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫化二異丁基鋁(DIBAL-H)、硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫四甲基銨等；硼烷諸如硼烷四氫呋喃複合物等；雷氏鎳；雷氏鈷；氫；甲酸；三乙基矽烷等。還原碳-碳雙鍵或參鍵時，可使用採用催化劑諸如鈀-碳、林德拉氏催化劑等的方法。
在各步驟中進行氧化反應時，所使用氧化劑的實例包含過氧化物類諸如間氯過苯甲酸(mCPBA)、過氧化氫、第三丁基氫過氧化物等；過氯酸鹽類諸如過氯酸四丁基銨等；氯酸鹽類諸如氯酸鈉等；亞氯酸鹽類諸如亞氯酸鈉等；過碘酸類諸如過碘酸鈉等；超價碘試劑諸如亞碘醯苯等；含有錳的試劑諸如二氧化錳、過錳酸鉀等；鉛諸如四乙酸鉛等；含有鉻的試劑諸如氯鉻酸吡啶鹽(PCC)、重鉻酸吡啶鹽(PDC)、瓊森試劑(Jones reagent)等；鹵素化合物諸如N-溴琥珀醯亞胺(NBS)等；氧；臭氧；三氧化硫-吡啶複合物；四氧化鋨；二氧化硒；2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯并醌(DDQ)等。
在各步驟中進行自由基環化反應時，所使用自由基起始劑的實例包含偶氮化合物諸如偶氮雙異丁腈 (AIBN)等；水可溶自由基起始劑諸如4,4'-偶氮雙-4-氰基戊酸(ACPA)等；於空氣或氧存在下的三乙基硼；苯甲醯基過氧化物等。所使用自由基試劑的實例包含三丁基錫、參(三甲基矽基)矽烷、1,1,2,2-四苯基二矽烷、二苯基矽烷、碘化釤等。
在各步驟中進行Wittig反應時，所使用Wittig試劑的實例包含亞烷基磷烷類等。可根據本來已知的方法製備亞烷基磷烷類，例如，使磷鎓鹽與強鹼反應。
在各步驟中進行Horner-Emmons反應時，所使用試劑的實例包含膦醯基乙酸酯諸如三甲基膦醯基乙酸酯(methyl dimethylphosphonoacetate)、三乙基膦醯基乙酸酯(ethyl diethylphosphonoacetate)等；及鹼類諸如鹼金屬氫化物、有機鋰等。
在各步驟中進行Friedel-Crafts反應時，使用路易士酸與酸氯化物的組合或路易士酸與烷化劑(如，烷基鹵化物、醇、烯烴等)的組合作為試劑。或者，亦可使用有機酸或無機酸替代路易士酸，以及亦可使用酸酐諸如乙酸酐等替代酸氯化物。
在各步驟中進行芳族親核性取代反應時，使用親核劑(如，胺、咪唑等)及鹼(如，無機鹼、有機鹼等)作為試劑。
在各步驟中進行經由碳陰離子之親核性加成反應、經由碳陰離子之親核性1,4-加成反應(Michael加成反應)或經由碳陰離子之親核性取代反應時，使用於產生 碳陰離子之鹼的實例包含有機鋰類、金屬烷氧化物、無機鹼類、有機鹼類等。
在各步驟中進行Grignard反應時，所使用之Grignard試劑的實例包含芳基鎂鹵化物諸如苯基鎂溴化物等；及烷基鎂鹵化物諸如甲基鎂溴化物等。可根據本來已知的方法製備Grignard試劑，例如，使烷基鹵化物或芳基鹵化物與金屬鎂在溶劑醚或四氫呋喃中反應。
在各步驟中進行Knoevenagel縮合反應時，使用具有含兩個拉電子基團之活化亞甲基的化合物(如，丙二酸、丙二酸二乙酯、丙二腈等)及鹼(如，有機鹼、金屬烷氧化物、無機鹼)作為試劑。
在各步驟中進行Vilsmeier-Haack反應時，使用磷醯氯及醯胺衍生物(例如，N,N-二甲基甲醯胺等)作為試劑。
在各步驟中進行醇、烷基鹵化物或磺酸酯的疊氮化反應時，所使用疊氮化劑的實例包含二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA)、三甲基矽基疊氮化物、疊氮化鈉等。例如，於醇類之疊氮化，採用使用二苯基磷醯基疊氮化物及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的方法、使用三甲基矽基疊氮化物及路易士酸的方法等。
在各步驟中進行還原胺化反應時，所使用還原劑的實例包含三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫、甲酸等。基質為胺化合物時，所使用羰化合物的實例包含多聚甲醛、醛類諸如乙醛等，及酮類諸如環己酮等。 基質為羰化合物時，所使用胺的實例包含氨、一級胺諸如甲胺等；第二胺諸如二甲胺等等。
在各步驟中進行Mitsunobu反應時，使用偶氮二羧酸酯(如，偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)等)及膦諸如三苯基膦、三正丁基膦等作為試劑。
在各步驟中進行酯化反應、醯胺化反應或脲形成反應時，所使用試劑的實例包含醯基鹵化物類諸如酸氯化物、酸溴化物等；活化羧酸類諸如酸酐、活化酯、硫酸酯等。羧酸活化劑的實例包含碳二亞胺系縮合劑諸如1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)等；三嗪系縮合劑諸如4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物n-水合物(DMT-MM)等；碳酸酯系縮合劑諸如1,1-羰基二咪唑(CDI)等；二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA)；苯并三唑-1-基氧基-參二甲基胺基磷鎓鹽(BOP試劑)；2-氯-1-甲基-吡啶嗡鹽碘化物(Mukaiyama試劑)；亞硫醯氯；鹵甲酸低碳數烷基酯諸如氯甲酸乙酯等；O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)；硫酸；其組合等。使用碳二亞胺系縮合劑時，可將添加劑諸如1-羥基苯并三唑(HOBt)、N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)、二甲基胺基吡啶(DMAP)等添加至反應系統中。
在各步驟中進行偶合反應時，所使用金屬催化劑的實例包含鈀化合物諸如乙酸鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、二氯雙(三乙基膦)鈀(II)、 參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)等；鎳化合物諸如四(三苯基膦)鎳(0)等；銠化合物諸如三(三苯基膦)氯化銠(III)等；鈷化合物；銅化合物諸如氧化銅、碘化亞酮(I)等；鉑化合物等。此外，可將鹼加到反應系統中，及其實例包含無機鹼類、金屬烷氧化物等。
在各步驟中進行硫代羰基化反應時，一般使用五硫化二磷作為硫代羰基化劑。或者，亦可使用具有1,3,2,4-二硫雜二磷雜環丁烷(dithiadiphosphetane)-2,4-二硫化物結構(如，2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環丁烷-2,4-二硫化物(Lawesson試劑)等)的試劑替代五硫化二磷。
在各步驟中進行Wohl-Ziegler反應時，所使用鹵化劑的實例包含N-碘琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺(NBS)、N-氯琥珀醯亞胺(NCS)、溴、硫醯氯等。此外，可使反應系統之反應接受自由基起始劑諸如熱、光、苯甲醯過氧化物、偶氮雙異丁腈等而加速反應。
在各步驟中進行羥基的鹵化時，所使用鹵化劑的實例包含氫鹵酸及無機酸的酸鹵化物，具體地，氯化使用鹽酸、亞硫醯氯、氧氯化磷等，溴化使用48%氫溴酸等。此外，可採用使醇與三苯基膦及四氯化碳或四溴化碳等反應而製造烷基鹵化物的方法。或者，可採用包括將醇轉化為相應的磺酸酯，然後使磺酸酯與溴化鋰、氯化鋰或碘化鈉反應的2個步驟而製造烷基鹵化物的方法。
在各步驟中進行Arbuzov反應時，所使用試劑的實例包含烷基鹵化物諸如溴乙酸乙酯等；以及亞磷酸酯諸如亞磷酸三乙酯、亞磷酸三(異丙酯)等。
在各步驟中進行磺酸酯化反應時，所使用磺酸化劑的實例包含甲烷磺醯氯、對甲苯磺醯氯、甲烷磺酸酐、對甲苯磺酸酐等。
在各步驟中進行水解反應時，使用酸或鹼作為試劑。進行第三丁基酯的酸水解時，可添加甲酸、三乙基矽烷等而還原性地捕捉副產物的第三丁基陽離子。
在各步驟中進行脫水反應時，所使用脫水劑的實例包含硫酸、五氧化二磷、氧氯化磷、N,N'-二環己基碳二亞胺、氧化鋁、多磷酸等。
在各步驟中進行烷化反應時，所使用鹼的實例包含碳酸鉀、磷酸三鉀、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、乙氧化納、第三丁氧化鉀、氫化鈉、六甲基二矽疊氮化鋰、六甲基二矽疊氮化鈉、正丁基鋰等。
在各步驟中進行去氧氟化反應時，所使用氟化劑的實例包含雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫、二乙胺基三氟化硫、4-第三丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫、N,N-二乙基-S,S-二氟硫化亞胺四氟硼酸鹽、二氟-4-嗎啉基鋶四氟硼酸鹽等。
可根據以下說明的製造方法A至E而製造由化合物(7)、(12)、(18)、(23)、(28a)或(28b)所示結構之環A命名的化合物(I)。
除非另有說明，方案之式中各符號如以上所定義。式中m及k各獨立為0或1。R4至R8各獨立為氫原子或視需要經取代的C1-6烷基(如，甲基等)。R9及R10各為視需要經取代的C1-6烷基(如，甲基等)。環E、F、G、H、J、L、W、Y、Z1及Z2各為視需要進一步經取代的環。P1至P5各為「胺基的保護基」。「胺基的保護基」的實例除了例示為上述胺基的保護基者外，包含第三丁氧羰基等。LG1至LG5各為「脫離基」。「脫離基」的實例包含鹵素原子(如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等)、視需要經鹵化的C1-6烷基磺醯氧基(如，甲烷磺醯氧基、乙烷磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基等)、視需要經取代的C6-14芳基磺醯氧基[如，視需要具有選自C1-6烷基(如，甲基等)、C1-6烷氧基(如，甲氧基等)及硝基等之1至3個取代基的C6-14芳基磺醯氧基，其具體實例包含苯磺醯氧基、間硝基苯磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基、萘基磺醯氧基等]等。
R4至R8及環E、G、H、J、L、W、Y、Z1及Z2為環A的部分結構，所以各部分結構的定義不超過環A整體之定義。換言之，化合物(7)、(12)、(18)、(23)、(28a)及(28b)包含在環A之範圍內。
[製造方法A]
可根據下列方法從化合物(2)製造化合物(I)。
[製造方法B]
亦可根據下列方法從化合物(9)製造化合物(I)。
[製造方法C]
亦可根據下列方法從化合物(13)製造化合物(I)。
[製造方法D]
亦可根據下列方法從化合物(19)製造化合物(I)。
[製造方法E]
亦可根據下列方法從化合物(24)製造化合物(I)。
可根據下列方法從化合物(29)製造各製造方法中所使用的羧酸(8)。
可使化合物(29)進行肟化反應而製造化合物(30)。肟化劑的實例包含羥胺、氫氯酸羥胺等。此外，可在反應系統中添加鹼，鹼的實例包含乙酸鈉等。可使化合物(31)在鹼存在下進行醛醇反應而製造化合物(32)。親電子劑的實例包含福馬林、乙醛等，及鹼的實例包含三乙胺等。可使化合物(33)在鹼存在下進行環化反應而製造化合 物(34)。環化劑的實例包含三光氣、氯乙醯氯等，及鹼的實例包含三乙胺等。
亦可根據下列方法從化合物(31)製造各製造方法中所使用的羧酸(8)。
可使化合物(35)進行還原反應，隨後經環化反應而製造化合物(37)。還原劑的實例包含硼氫化鈉及六水合氯化鎳(II)的組合；氫氛圍下的雷氏鎳等。在鹼存在下進行環化反應。鹼的實例包含碳酸鉀等。
化合物(I)的起始化合物及/或製造中間物可形成鹽。而該鹽沒有特別限制只要能進行反應，其實例包含與視需要經由化合物(I)所形成的鹽類似者等等。
關於化合物(I)的組態異構物(E、Z形式)，當異構化發生時彼等可被單離及純化，例如，根據慣用的分離方式諸如萃取、再結晶、蒸餾、層析等而得到純化合物。此外，亦可根據Shin Jikken Kagaku Kouza 14(The Chemical Society of Japan ed.)，pages 251 to 253,4th Edition Jikken Kagaku Kouza 19(The Chemical Society of Japan ed.)，pages 273 to 274中說明的方法或與其類似的方法使用加熱、酸催化劑、過渡金屬錯合物、金屬催化劑、自由基催化劑、光照射、強鹼催化劑等經由異構化雙鍵而得到相應純異構物。
化合物(I)取決於取代基種類而含有立體異構物，各立體異構物及其混合物包含於本發明。
化合物(I)可以是水合物或非水合物。
需要時，可單獨地或2種或更多種組合地進行脫保護反應、醯化反應、烷化反應、氫化反應、氧化反應、還原反應、碳鏈延伸的反應、鹵化反應、取代基交換反應、偶合反應、經由碳陰離子的親核加成反應、Grignard試劑及去氧氟化反應，而合成化合物(I)。
經由上述反應得到游離形式的目標產物時，可根據慣用方法而轉化成鹽，或得到是鹽的目標產物時，可根據慣用方法而轉化成游離形式或其他的鹽。可根據已知方法諸如相轉移、濃縮、溶劑萃取、蒸餾、結晶、再結晶、層析等而從反應混合物中單離及純化所得到的化合物(I)。
化合物(I)含有組態異構物、非鏡像異構物、構形異構物等時，如需要，各可根據上述分離及純化方法而單離。此外，化合物(I)為消旋性時，可根據慣用的光學解析單離d形式及l形式。
可根據本來已知的方法，例如，萃取、濃縮、中和、過濾、蒸餾、再結晶、管柱層析、薄層層析、製備型高效液相層析(製備型HPLC)、中壓製備型液相層析(中壓製備型LC)等而從反應混合物單離及純化所得化合物 (I)、其他反應中間物及其起始化合物。
可根據本來已知的方法製造化合物(I)的鹽。例如，化合物(I)為鹼性化合物時，可添加無機酸或有機酸而製造，或化合物(I)為酸性化合物時，可添加有機鹼或無機鹼而製造。
化合物(I)含有光學異構物時，各光學異構物及其混合物包含於本發明範圍內，如需要，可根據本來已知的方法分別使這些異構物進行光學解析或製造這些異構物。
化合物(I)含有組態異構物、非鏡像異構物、構形異構物等時，如需要，各可根據上述分離及純化方法而單離。此外，化合物(I)為消旋性時，可根據慣用的光學解析單離S形式及R形式。
化合物(I)含有立體異構物時，各立體異構物及其混合物包含於本發明。
r及s意指基於假不對稱中心的立體組態，其係由IUPAC命名法定義，非意指基於不對稱中心的R及S立體組態。
預期本發明化合物適用於哺乳動物(如，小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、狗、牛、綿羊、猴、人等)作為疾病的預防或治療劑，例如，(1)精神疾病[如，憂鬱症、重度憂鬱症、躁鬱症、輕鬱症、情緒失常(季節性情緒失常等)、復發性憂鬱症、產後憂鬱症、壓力疾患、憂鬱症狀、躁狂、焦慮、廣泛性焦慮症、焦慮症候群、恐慌症、恐懼症、社交恐懼症、社交焦慮症、 強迫症、創傷後壓力症候群、創傷後壓力症、妥瑞氏症候群、自閉症、X染色體易裂症候群、雷特氏症候群、失調症、雙極性障礙、神經官能症、思覺失調症(如，正性症狀、負性症狀及認知功能障礙)、慢性疲勞症候群、焦慮性神經官能症、強迫性神經官能症、恐慌症、癲癇症、焦慮障礙、焦慮、焦慮心智狀態、情緒性異常、循環精神病、神經性過度興奮、暈厥、上癮、性欲低下、注意力不足過動症(ADHD)、重度精神病性憂鬱症、難治性重度憂鬱症、難治型憂鬱症、憂鬱障礙、僵直性昏厥、青春型思覺失調症、妄想型思覺失調症]，(2)神經退行性疾病[如，阿滋海默症、阿滋海默型老年失智症、帕金森氏症、亨丁頓氏症、多次腦梗塞性失智症、額顳葉失智症、帕金森氏症型失智症、進行性核上眼神經麻痺症、Pick氏症候群、Niemann-Pick症候群、皮質基底核退化症、唐氏症、血管型失智症、腦炎後型帕金森氏症、路易體失智症、HIV失智症、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、運動神經新生症(MND)、Creutzfeldt-Jakob症或普利昂症、腦性痲痺、進行性核上眼神經麻痺症、創傷性腦損傷、青光眼、多發性硬化症、視神經脊髓炎(NMO)、術後認知功能障礙(POCD)、術後譫妄(POD)、譫妄]，(3)年齡相關性認知記憶障礙[如，年齡相關性記憶障礙、老年失智症]，(4)睡眠障礙[如，內因性睡眠障礙(如，心理生理性失眠症等)、外因性睡眠障礙、晝夜節律失調(如，時區變換症候 群(時差)、輪班工作睡眠障礙、不規律的睡眠-醒覺模式、延遲型睡眠週期症候群、提前型睡眠週期症候群、非24小時睡眠清醒週期疾病等)、異常睡眠症、與內科或精神障礙(如，慢性阻塞性肺部疾病、阿滋海默症、帕金森氏症、腦血管失智症、思覺失調症、憂鬱症、焦慮性神經官能症)有關之睡眠障礙、壓力失眠症、失眠症、失眠症患者神經官能症、睡眠呼吸中止症候群]，(5)麻醉、創傷後遺症或神經退行性疾病等造成之呼吸抑制，(6)創傷性腦損傷、腦中風、神經官能性厭食症、飲食障礙症、神經性厭食症、食慾過度、其他飲食障礙症、酒精依賴、酒精濫用、酒後失憶症、酒精妄想症、嗜酒、酒精戒斷症候群、酒中毒性精神病、酒精中毒、酒精性嫉妒症、酒中毒性躁狂、酒精依賴精神障礙、酒精中毒性精神病、嗜藥癖、藥物恐懼症、藥物癖、藥物戒斷症候群、壓力性頭痛、緊張性頭痛、糖尿病神經病變、肥胖症、糖尿病、肌肉痙攣、梅尼爾氏症、自律神經失調、禿髮症、青光眼、高血壓、心臟病、心搏過速、充血性心臟衰竭、過度換氣症候群、氣管性氣喘、呼吸暫停、嬰兒猝死症候群、發炎性疾病、過敏性疾病、陽痿、更年期障礙、不孕、腫瘤(如，癌症、肝腫瘤、結腸腫瘤、乳房腫瘤、前列腺腫瘤、神經母細胞瘤、骨腫瘤、口腔腫瘤、肥大細胞瘤、膽管癌、Lewis肺癌等)、感染HIV造成之後天免疫缺乏症候群、壓力造成之後天免疫缺乏症候群、腦脊髓膜炎、肢端肥大症、失禁、 代謝症候群、骨鬆症、消化性潰瘍、大腸躁鬱症候群、發炎性腸道疾病、潰瘍性大腸炎、Crohn氏症、壓力性腸胃疾病、壓力性嘔吐、腹瀉、便祕、手術後腸阻塞、類風濕關節炎、骨關節炎、功能性消化不良、痛覺過敏、胰島素抗性、拳擊手型失智症、噁心、嘔吐、腫瘤轉移、腦損傷、痙攣發作、體重改變、體重增加、體重減輕、大腸炎、酗酒、低體溫症、脂肪肝、動脈粥樣硬化、感染、肌肉痙攣、高血壓、中風、嬰兒惡性遷移性部分性癲癇發作、糖尿病、第2型糖尿病、血脂異常、內臟肥胖、眼內低壓、厭食症、纖維化、心肌梗塞、惡病質、誘發精神障礙、運動失調、AIDS消耗性症侯群、肝硬化合併之心肌病變、尿毒性搔癢症、神經行為表現、腎小管間質性腎炎及葡萄膜炎症候群、間質性膀胱炎、色素沉著性視網膜炎、自體免疫性疾病、冠狀動脈疾病、阿斯匹靈誘發之氣喘、血小板儲存池不足症、糖尿病性胚胎病、Arthus型蕁蔴疹、氣喘、毒性油症候群、耳炎等，(7)疼痛(如，炎症性疼痛、癌性疼痛、神經性疼痛、急性疼痛、與外週神經病變有關的疼痛、中樞性疼痛、纖維肌痛、鐮刀型紅血球疾病之血管阻塞疼痛危機、多發性硬化症介導的痙攣或疼痛、功能性胸痛、複雜性局部疼痛症候群等)，(8)偏頭痛，(9)腦水腫，(10)腦缺血、缺血等。
因為本發明化合物具有優異MAGL抑制作用，可預期對上述疾病之優異預防或治療效用。
因為本發明化合物具有優異MAGL抑制作用，可預期對下列疾病具有優異預防或治療效用：神經退行性疾病(如，阿滋海默症、帕金森氏症、亨丁頓舞蹈症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、創傷性腦損傷、青光眼、多發性硬化症等)、焦慮症、疼痛(如，炎症性疼痛、癌性疼痛、神經源性疼痛等)、癲癇症、憂鬱症等，特別是阿滋海默症、帕金森氏症、亨丁頓舞蹈症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、多發性硬化症、焦慮症、疼痛、癲癇症或憂鬱症。
化合物(I)可呈前藥使用。
化合物(I)的前藥意指在生物體內的生理條件下由於酵素、胃酸等之反應而轉化成化合物(I)的化合物，即，根據酵素而進行氧化、還原、水解等而轉化成化合物(I)的化合物；經由胃酸等之水解等而轉化成化合物(I)的化合物。
化合物(I)的前藥可以是使化合物(I)中的胺基進行醯化、烷化或磷酸化而得到的化合物(如，使化合物(I)中之胺基進行二十醯化、丙胺醯化、戊基胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧羰基化、四氫呋喃基化、吡咯啶基甲基化、三甲基乙醯基氧基甲基化或第三丁基化等而得到的化合物)；使化合物(I)中的羥基進行醯化、烷化、磷酸化或硼酸化而得到的化合物(如，使化合物(I)中之羥基進行乙醯化、棕櫚醯化、丙醯化、三甲基 乙醯化、琥珀醯化、反丁烯二醯化、丙胺醯化或二甲基胺基甲基羰基化等而得到的化合物)；使化合物(I)中的羧基進行酯化或醯胺化而得到的化合物(如，使化合物(I)中的羧基進行乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基胺基甲基酯化、三甲基乙醯基氧基甲基酯化、乙氧基羰氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯化、環己氧基羰基乙基酯化或甲基醯胺化等而得到之化合物)等。可用本來已知的方法從化合物(I)製造這些化合物中的任一種。化合物(I)之前藥亦可以是在如Development of Pharmaceutical Products,vol.7,Molecule Design,163-198,Hirokawa Shoten(1990)中說明之生理條件下轉化成化合物(I)的化合物。
本發明化合物在體內動力學上是優異的(如，血漿藥物半衰期、腦內移動、代謝穩定性)，顯示低毒性(如，就急性毒性、慢性毒性、遺傳毒性、生殖毒性、心臟毒性、藥物交互作用、致癌性等方面而論作為藥劑更是優異)。本發明化合物直接作為藥物或混合藥學上可接受之載體等作為醫藥組成物而安全地使用於口服或腸外給藥哺乳動物(如，人、猴、牛、馬、豬、小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、狗、綿羊及山羊)。「腸外」的實例包含靜脈、肌肉內、皮下、器官內、鼻腔、皮內、滴注、大腦內、直腸內、陰道內、腹膜內及腫瘤內給藥、腫瘤附近給藥等及直接病灶給藥。
雖然本發明化合物的劑量取決於給藥途徑、 症狀等而變化，例如，口服給予阿滋海默症患者時(成人，體重40至80kg，例如，60kg)，劑量為，例如，0.001至1000mg/kg體重/天，較佳為0.01至100mg/kg體重/天，更佳為0.1至10mg/kg體重/天。此劑量每天可分1至3次給藥。
含有本發明化合物的藥物可單獨使用或是作為醫藥組成物而使用，而該醫藥組成物根據本來已知的藥物製劑製造方法(如，日本藥典中說明的方法等)而含有本發明化合物及藥學上可接受之載體。可將含有本發明化合物的藥物以，例如，下列之劑型而安全地給藥：錠劑(包含糖衣錠、膜衣錠、舌下錠、口腔崩散錠、口腔錠等)、丸劑、粉劑、顆粒劑、膠囊(包含軟膠囊、微膠囊)、口含錠、糖漿、液體、乳狀液、懸浮液、釋控製劑(如，立即釋放製劑、緩釋製劑、緩釋微膠囊)、噴霧劑、膜劑(如，口腔崩解膜劑、口腔黏膜貼片)、注射劑(如，皮下注射、靜脈注射、肌肉內注射、腹膜內注射)、點滴、經皮吸收型製劑、軟膏、乳液、吸附製劑、栓劑(如，直腸栓劑、陰道栓劑)、小粒劑、鼻製劑、肺製劑(吸入劑)、滴眼劑等，口服或腸外(如，靜脈、肌肉內、皮下、器官內、鼻腔、皮內、滴注、大腦內、直腸內、陰道內、腹膜內給藥及病灶給藥)。
可使用慣用作為製劑材料(起始材料)的各種有機或無機載體作為上述「藥學上可接受之載體」。例如，固體製劑使用之賦形劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑等，液體製劑使用之溶劑、助溶劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑、 舒緩劑等。需要時，亦可使用製劑添加物諸如防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等。
賦形劑的實例包含乳糖、蔗糖、右旋甘露醇、澱粉、玉米澱粉、結晶纖維素、輕質無水矽酸等。
潤滑劑的實例包含硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠質氧化矽等。
黏合劑的實例包含結晶纖維素、白糖、右旋甘露醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、澱粉、蔗糖、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。
崩解劑的實例包含澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、L-羥丙基纖維素等。
溶劑的實例包含注射用水、酒精、丙二醇、聚乙二醇(Macrogol)、芝麻油、玉米油、橄欖油等。
助溶劑的實例包含聚乙二醇、丙二醇、右旋甘露醇、苯甲酸苯甲酯、乙醇、三胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。懸浮劑的實例包含表面活性劑諸如硬脂三乙醇胺、十二烷基硫酸鈉、十二烷基胺基丙酸、卵磷脂、羥基氯苯胺(benzalkonium chloride)、氯化本索寧(benzetonium chloride)、單硬脂酸甘油酯等；親水性聚合物諸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等等。
等張劑的實例包含葡萄糖、右旋山梨醇、氯化鈉、甘油、右旋甘露醇等。
緩衝劑的實例包含緩衝溶液諸如磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等。
舒緩劑的實例包含苯甲醇等。
防腐劑的實例包含對羥基苯甲酸酯(p-oxybenzoates)、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脫水乙酸、山梨酸等。
抗氧化劑的實例包含亞硫酸鹽、抗壞血酸、生育酚等。
雖然醫藥組成物根據劑型、給藥方法、載體等而不同，但可根據慣用方法，一般以製劑總量之0.01至100%(w/w)，較佳為0.1至95%(w/w)的比例添加本發明化合物而製備該醫藥組成物。
本發明化合物可與其他活性成分(下文中簡稱為合併用藥)組合而使用。
合併用藥的實例包含下列者。
苯并二氮平(benzodiazepine)(氯二氮平(chlordiazepoxide)、二氮平(diazepam)、氯氮卓鉀(potassium clorazepate)、羅拉西泮(lorazepam)、氯硝西泮(clonazepam)、阿普唑侖(alprazolam)等)、L-型鈣通道抑制劑(普瑞巴林(pregabalin)等)、三環或四環抗鬱劑(丙咪嗪(imipramine)鹽酸鹽、阿密替林(amitriptyline)鹽酸鹽、地昔帕明(desipramine)鹽酸鹽、氯米帕明(clomipramine)鹽酸鹽等)、選擇性血清素再吸收抑制劑(氟伏沙明(fluvoxamine)順丁烯二酸鹽、氟西汀(fluoxetine)鹽酸鹽、西酞普蘭(citalopram)氫溴酸鹽、舍曲林(sertraline)鹽酸鹽、帕羅西汀(paroxetine)鹽酸鹽、右旋西酞普蘭(escitalopram)草酸鹽等)、血清素-正腎上腺再吸收抑 制劑(文拉法辛(venlafaxine)鹽酸鹽、度洛西汀(duloxetine)鹽酸鹽、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)鹽酸鹽等)、正腎上腺素再吸收抑制劑(瑞波西汀(reboxetine)甲磺酸鹽等)、正腎上腺素-多巴胺再吸收抑制劑(安非他酮(bupropion)鹽酸鹽等)、米氮平(mirtazapine)、曲唑酮(trazodone)鹽酸鹽、奈法唑酮(nefazodone)鹽酸鹽、丁氨苯丙酮(bupropion)鹽酸鹽、司普替林(setiptiline)順丁烯二酸鹽、5-HT1A致效劑(丁螺環酮(buspirone)鹽酸鹽、坦度螺酮(tandospirone)檸檬酸鹽、奧莫佐坦(osemozotan)鹽酸鹽等)、5-HT3拮抗劑(氰美馬嗪(cyamemazine)等)、心臟非選擇性β阻斷劑(普萘洛爾(propranolol)鹽酸鹽、氧烯洛爾(oxprenolol)鹽酸鹽等)、組織胺H1拮抗劑(羥嗪(hydroxyzine)鹽酸鹽等)、思覺失調症治療藥物(氯丙嗪(chlorpromazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、舒必利(sulpiride)、氯氮平(clozapine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)鹽酸鹽、氟奮乃靜(fluphenazine)鹽酸鹽、奧氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)順丁烯二酸鹽、利培酮(risperidone)、阿立哌唑(aripiprazole)等)、CRF拮抗劑、其他抗焦慮藥物(美普魯巴寐(meprobamate)等)、速激肽拮抗劑(MK-869、沙瑞度坦(saredutant)等)、作用於代謝性麩胺酸受體的藥劑、CCK拮抗劑、β 3腎上腺素拮抗劑(阿米貝隆(amibegron)鹽酸鹽等)、GAT-1抑制劑(加賓(tiagabine)鹽酸鹽等)、N-型鈣通道抑制劑、碳酸酐酶II抑制劑、NMDA甘胺酸部分致效劑、NMDA拮抗劑(美金剛(memantine)等)、外周苯并二氮平受體致效劑、血管增壓素拮抗劑、血管增 壓素V1b拮抗劑、血管增壓素V1a拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、鴉片拮抗劑、鴉片致效劑、尿苷、菸鹼酸受體拮抗劑、甲狀腺素(T3、T4)、TSH、TRH、MAO抑制劑(苯乙肼(phenelzine)硫酸鹽、反苯環丙胺(tranylcypromine)硫酸鹽、嗎氯貝胺(moclobemide)等)、5-HT2A拮抗劑、5-HT2A反向致效劑、COMT抑制劑(恩他卡朋(entacapone)等)、雙極性障礙治療藥物(碳酸鋰、丙戊酸鈉、拉莫三嗪(lamotrigine)、利魯唑(riluzole)、非爾氨酯(felbamate)等)、大麻素CB1拮抗劑(利莫那班(rimonabant)等)、FAAH抑制劑、鈉通道抑制劑、抗-ADHD藥物(哌醋甲酯(methylphenidate)鹽酸鹽、甲基安非他命(methamphetamine)鹽酸鹽等)、酒精中毒治療藥物、自閉症治療藥物、慢性疲勞症候群治療藥物、痙攣治療藥物、纖維肌痛症候群治療藥物、頭痛治療藥物、失眠症治療藥物(依替唑崙(etizolam)、佐匹克隆(zopiclone)、三唑崙(triazolam)、唑吡坦(zolpidem)、雷美爾通(ramelteon)、茚地普隆(indiplon)等)、戒煙治療藥物、重症肌無力症治療藥物、大腦梗塞治療藥物、躁狂治療藥物、嗜睡症治療藥物、疼痛治療藥物、輕鬱症治療藥物、自律神經失調治療藥物、男性及女性性功能障礙治療藥物、偏頭痛治療藥物、病理性賭博治療藥物、不寧腿症候群治療藥物、物質成癮治療藥物、酒精相關症候群治療藥物、大腸躁鬱症治療藥物、阿滋海默症治療藥物(多奈哌齊(donepezil)、加蘭他敏(galanthamine)、美金剛(memantine)、利斯的明(rivastigmine)等)、帕金森氏症治療藥物(左旋多巴(levodopa)、卡比多巴 (carbidopa)、芐絲肼(benserazide)、司立吉林(selegiline)、唑尼沙胺(zonisamide)、恩他卡朋(entacapone)、阿曼他丁(amantadine)、他利克索(talipexole)、普拉克索(pramipexole)、阿樸嗎啡(apomorphine)、卡麥角林(cabergoline)、溴隱亭(bromocriptine)、伊曲茶鹼(istradefylline)、耑和費定(trihexyphenidyl)、異丙嗪(promethazine)、培高利特(pergolide)等)、亨丁頓舞蹈症治療藥物((氯丙嗪(chlorpromazine)鹽酸鹽、氟哌啶醇(haloperidol)、利血平(reserpine)等)、ALS治療藥物(利魯唑(riluzole)、神經營養因子等)、多發性硬化症治療藥物(分子靶向藥物諸如芬戈莫德(fingolimod)、干擾素β 1b(interferon beta 1b)、那他珠單抗(natalizumab)等等)、抗癲癇症藥物(苯妥英(phenytoin)、卡巴氮平(carbamazepine)、苯巴比妥(phenobarbital)、撲米酮(primidone)、唑尼沙胺(zonisamide)、丙戊酸鈉(sodium valproate)、乙琥胺(ethosuximide)、二氮平(diazepam)、硝西氮平(nitrazepam)、可那氮平(clonazepam)、氯巴詹(clobazam)、加巴噴丁(gabapentin)、托吡酯(topiramate)、拉莫三嗪(lamotrigine)、左乙拉西坦(levetiracetam)、司替戊醇(stiripentol)、盧非醯胺(rufinamide)等)、脂肪代謝異常治療藥物諸如降膽固醇藥物(他汀系列(普伐他汀鈉(pravastatin sodium)、阿托伐他汀(atrovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)等)、貝特(氯貝丁酯(clofibrate)等)、角鯊烯合成酶抑制劑)、異常行為治療藥物或老年癡呆症引起之漂泊狂壓制劑(鎮靜劑、抗焦慮藥物等)、細胞凋亡抑制劑、抗 肥胖藥物、糖尿病治療藥物、高血壓治療藥物、低血壓治療藥物、風濕症(DMARD)治療藥物、抗癌劑、副甲狀腺(PTH)治療藥物、鈣受體拮抗劑、性激素或其衍生物(黃體素、雌二醇、雌二醇苯甲酸酯等)、神經分化促進劑、神經再生促進劑、非類固醇類消炎藥物(美洛昔康(meloxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、吲哚美辛(indomethacin)、布洛芬(ibuprofen)、塞來昔布(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、阿司匹靈(aspirin)等)、固醇類(地塞米松(dexamethasone)、乙酸可體松(cortisone acetate)等)、抗細胞激素藥物(TNF抑制劑、MAP激酶抑制劑等)、抗體藥物、核酸或核酸衍生物、核酸適體藥物等。
組合本發明化合物及合併用藥可達到優異效果諸如(1)與單一給藥本發明化合物或合併用藥比較，可降低劑量，(2)可根據患者狀況(中度症狀、重度症狀等)而選擇與本發明化合物組合之藥物，(3)可選擇具有與本發明化合物不同作用與機制之合併用藥而設定較長治療期間，(4)可選擇具有與本發明化合物不同作用與機制之合併用藥而設計持續治療效果，(5)可組合使用本發明化合物及合併用藥而提供協同效果等。
下文中組合使用之本發明化合物及合併用 藥稱為「本發明組合藥劑」。
使用本發明組合藥劑時，本發明化合物及合併用藥的給藥時間沒有限制，本發明化合物或其醫藥組成物及合併用藥或其醫藥組成物可同時給予給藥對象，或可在不同時間給予。可根據臨床使用劑量而決定合併用藥劑量，及可取決於給藥對象、給藥途徑、疾病、組合等而適當地選擇合併用藥劑量。本發明合併用藥之給藥模式沒有特別限制，只要本發明化合物及合併用藥可組合給藥即可。這種給藥模式的實例包含下列方法：(1)給藥經由同時處理本發明化合物及合併用藥而得到之單一製劑，(2)經相同給藥途徑，同時給藥經分別製造之本發明化合物及合併用藥的兩種製劑，(3)經相同給藥途徑，以交錯方式給藥經分別製造之本發明化合物及合併用藥的兩種製劑，(4)經不同給藥途徑，同時給藥經分別製造之本發明化合物及合併用藥的兩種製劑，(5)、經不同給藥途徑，以交錯方式(例如，以本發明化合物然後合併用藥之順序給藥，或以相反之順序給藥)給藥經分別製造之本發明化合物及合併用藥的兩種製劑等。
本發明組合藥劑展現低毒性。例如，可根據已知方法組合本發明化合物或(及)上述合併用藥與藥理上可接受的載體而製備醫藥組成物諸如錠劑(包含糖衣錠及膜衣錠)、粉劑、顆粒劑、膠囊(包含軟膠囊)、液體、注射劑、栓劑、釋控藥劑等。可安全地經由口服或非口服(如，局部、直腸內、靜脈給藥等)而給予這些組成物。可由靜脈、 肌肉內、皮下給予注射劑，或經由器官內給藥或直接病灶給藥。
適用於製造本發明組合藥劑之藥理上可接受之載體的實例，可提及的為慣用作為製劑材料的各種有機或無機載體物質。於固體製劑，例如，可使用賦形劑、潤滑劑、黏合劑及崩解劑。於液體製劑，例如，可使用溶劑、助溶劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑、舒緩劑等。需要時，可適當地使用適當量的慣用防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、吸附劑、潤濕劑等。
賦形劑的實例包含乳糖、蔗糖、右旋甘露醇、澱粉、玉米澱粉、結晶纖維素、輕質無水矽酸等。
潤滑劑的實例包含硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠質氧化矽等。
黏合劑的實例包含結晶纖維素、白糖、右旋甘露醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、澱粉、蔗糖、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。
崩解劑的實例包含澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、L-羥丙基纖維素等。
溶劑的實例包含注射用水、酒精、丙二醇、聚乙二醇(Macrogol)、芝麻油、玉米油、橄欖油等。
助溶劑的實例包含聚乙二醇、丙二醇、右旋甘露醇、苯甲酸苯甲酯、乙醇、三胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。
懸浮劑的實例包含表面活性劑諸如硬脂三乙醇胺、十 二烷基硫酸鈉、十二烷基胺基丙酸、卵磷脂、羥基氯苯胺、氯化本索寧、單硬脂酸甘油酯等；親水性聚合物諸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等等。
等張劑的實例包含葡萄糖、右旋山梨醇、氯化鈉、甘油、右旋甘露醇等。
緩衝劑的實例包含緩衝溶液諸如磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等。
舒緩劑的實例包含苯甲醇等。
防腐劑的實例包含對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脫水乙酸、山梨酸等。
抗氧化劑的實例包含亞硫酸鹽、抗壞血酸、生育酚等。
可取決於給藥對象、給藥途徑、疾病等而適當地選擇本發明組合藥劑中本發明化合物對合併用藥之混合比例。
例如，本發明組合藥劑中之本發明化合物含量取決於製劑劑型而不同，基於製劑，通常為約0.01至約100wt%，較佳為約0.1至約50wt%，更佳為約0.5至約20wt%。
本發明組合藥劑中之合併用藥含量取決於製劑劑型而不同，基於製劑，通常為約0.01至約100wt%，較佳為約0.1至約50wt%，更佳為約0.5至約20wt%。
本發明組合藥劑中之添加物諸如載體等的含量取決於製劑劑型而不同，基於製劑，通常為約1至約99.99wt%，較佳為約10至約90wt%。
當本發明化合物與合併用藥分別調配成製劑時，其含量與上述相同。
(實施例)
以下將參照實施例、實驗例及調配例而詳細地說明本發明，但這些不應當解釋為限制，且在本發明之範疇內可改變本發明。
下列實施例中，「室溫」一般意指約10℃至約35℃。除非另有說明，混合溶劑標示的比例為體積混合比。除非另有說明，%意指wt%。
矽膠管柱層析中，NH意指使用胺基丙基矽烷鍵合矽膠。HPLC(高效液相層析)中，C18意指使用十八烷基鍵合矽膠。
除非另有說明，沖提溶劑的比例為體積混合比。
實施例中，使用以下簡稱。
mp：熔點
MS：質譜
M：莫耳濃度
N：標準濃度
CDCl3：氘氯仿
DMSO-d6：氘二甲基亞碸
1H NMR：質子核磁共振
LC/MS：液相層析質譜儀
ESI：電噴灑離子化
APCI：大氣壓化學離子化
ADDP：1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶
DIPEA：N,N-二異丙基乙胺
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DMA：N,N-二甲基乙醯胺
DMSO：二甲基亞碸
EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽
HATU：2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽
HOBt：1-羥基苯并三唑
HOBt-H2O：1-羥基苯并三唑單水合物
IPA：2-丙醇
IPE：二異丙醚
p-TsOH-H2O：對甲苯磺酸單水合物
TEA：三乙胺
THF：四氫呋喃
用傅氏轉換型NMR測量1H NMR。使用ACD/SpecManager(商標名)等進行分析。未描述非常微弱的質子波峰諸如羥基、胺基等。
用LC/MS測量MS。使用ESI方法或APCI方法作為離子化方法。數據表明實際測量值(實測值)。一般，觀察分子離子峰([M+H]+、[M-H]-等)。例如，在化合物具有第三丁氧羰基之情況，消除第三丁氧羰基或第三丁基後可觀察到碎片離子的峰。在化合物具有羥基之情況，消除H2O後可觀察到碎片離子的峰。在鹽之情況，一般觀察到游離形式 之分子離子峰或碎片離子峰。
旋光性([α]D)樣品濃度(c)的單位為g/100mL。
以計算值(Calcd)及實際測量值(實測值)描述元素分析值(Anal.)
使用Rigaku Ultima IV的Cu-K α特徵X-射線測量X-射線粉末繞射圖譜，並描述特徵峰。
實施例1
(2s,4r)-2-((4-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮
A)4-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
於0℃，在4-(羥基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.50g)、2-氯-4-氟酚(1.49mL)及三正丁基膦(3.47mL)的THF(50mL)溶液中添加ADDP(3.52g)，並將反應混合物在室溫攪拌18hr。將反應混合物通過矽膠/NH矽膠墊，並在減壓下濃縮濾液。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(3.81g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.21-1.38(2H,m)，1.42-1.51(9H,m)，1.78-2.11(3H,m)，2.64-2.85(2H,m)，3.75-3.97(2H,m)，4.04-4.37(2H,m)，6.80-7.00(2H,m)，7.05-7.16(1H,m).
B)4-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)哌啶鹽酸鹽
在4-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (3.81g)的乙酸乙酯(30mL)溶液中添加4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(22.2mL)，並將反應混合物在室溫攪拌14hr。收集所得沉澱物，用乙酸乙酯洗滌，並在減壓下乾燥而得到標題化合物(2.09g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.43-1.62(2H,m)，1.84-1.98(2H,m)，2.01-2.17(1H,m)，2.83-2.97(2H,m)，3.23-3.36(2H,m)，3.93(2H,d,J=6.2Hz)，7.13-7.26(2H,m)，7.39-7.48(1H,m)，8.81(2H,brs).
C)3-(羥亞胺基)環丁烷羧酸乙酯
將3-側氧基環丁烷羧酸乙酯(25.6g)、氫氯酸羥胺(15.0g)、乙酸鈉(17.7g)及乙醇(200mL)的混合物於回流下加熱18hr。讓混合物冷卻至室溫，經過濾去除沉澱物，並在減壓下濃縮濾液。用乙酸乙酯/水稀釋殘留物，並用乙酸乙酯萃取混合物。用水及飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，通過矽膠墊，並在減壓下濃縮濾液。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(25.1g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.28(3H,t,J=7.2Hz)，3.04-3.32(5H,m)，4.19(2H,q,J=7.2Hz)，7.73(1H,s).
D)3-硝基環丁烷羧酸乙酯
於80℃，在3-(羥亞胺基)環丁烷羧酸乙酯(5.00g)、磷酸氫二鈉(45.2g)、過氧化脲(8.98g)及乙腈(60mL)的混合物中以20min逐滴添加三氟乙酸酐(27.0mL)的乙腈(40mL) 溶液，並將混合物在同溫攪拌1.8hr。讓混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯/水稀釋殘留物，並用乙酸乙酯萃取。用水及飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，通過矽膠墊，並在減壓下濃縮濾液。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(1.38g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.28(3H,t,J=7.2Hz)，2.72-3.04(5H,m)，4.19(2H,q,J=7.1Hz)，4.77-4.92(1H,m).
E)反3-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)-3-硝基環丁烷羧酸酯
於0℃，在3-硝基環丁烷羧酸乙酯(0.560g)及丙烯酸甲酯(0.349mL)的乙腈(5mL)溶液中添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(0.242mL)，並將混合物在同溫攪拌20min。用氯化銨水溶液淬滅反應，並用乙酸乙酯萃取混合物。用水及飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(0.180g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.28(3H,t,J=7.2Hz)，2.24-2.33(2H,m)，2.41-2.50(2H,m)，2.56-2.66(2H,m)，2.99-3.11(2H,m)，3.15-3.29(1H,m)，3.68(3H,s)，4.18(2H,q,J=7.2Hz).
F)(2s,4r)-2-((4-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮
於-10℃，在反3-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)-3-硝基環丁烷羧酸乙酯(0.195g)、氯化鎳(II)六水合物(0.179g)及甲醇 (2mL)的混合物中分3份添加硼氫化鈉(0.142g)。並將混合物在同溫攪拌2hr，並於0℃用碳酸鉀水溶液(0.416g/1mL)淬滅反應。於0℃將混合物攪拌3hr，然後於室溫2hr，並通過矽藻土墊。在減壓下濃縮濾液，並將殘留物溶於THF(2mL)/甲醇(2mL)/水(1mL)。在溶液中添加2M氫氧化鈉水溶液(0.752mL)，並將混合物在室溫攪拌過夜。用6M鹽酸(pH 4)酸化混合物，並於減壓下濃縮而得到粗製羧酸。
於室溫，將所得羧酸、4-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)哌啶鹽酸鹽(0.210g)、HOBt-H2O(0.138g)、EDCI(0.173g)、DIPEA(0.654mL)及DMF(10mL)的混合物攪拌2hr。用水稀釋反應混合物，並用乙酸乙酯萃取。用水及飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，通過NH矽膠墊，並在減壓下濃縮濾液。經由矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷及甲醇/乙酸乙酯)純化殘留物，用乙酸乙酯/IPA/庚烷再結晶所得粗製晶體而得到標題化合物(0.165g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.06-1.31(2H,m)，1.71-1.86(2H,m)，1.91-2.15(5H,m)，2.25-2.40(4H,m)，2.54-2.67(1H,m)，2.91-3.07(1H,m)，3.12-3.26(1H,m)，3.60-3.73(1H,m)，3.83-3.99(2H,m)，4.34-4.48(1H,m)，7.12-7.21(2H,m)，7.38-7.48(1H,m)，8.12(1H,s).
實施例4
(2s,4s)-2-((4-(5-氟-2-甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-基)哌啶-1-基)羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮(光學異構物)
A)3-側氧基環丁烷羧酸第三丁酯
於室溫，在3-側氧基環丁烷羧酸(250g)的THF(1.5L)溶液中添加第三丁醇(228g)及4-二甲基胺基吡啶(148g)，將N,N'-二環己基碳二亞胺(497g)的THF(0.5L)溶液以30min逐滴添加於此，並將反應混合物在室溫攪拌16hr。通過矽藻土過濾反應混合物，並在減壓下濃縮濾液。用乙酸乙酯稀釋殘留物，用1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌混合物，用無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。用石油醚稀釋殘留物，通過矽藻土過濾混合物，並在減壓下濃縮濾液而得到標題化合物(250g)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.48(9H,s)，3.12-3.14(1H,m)，3.21-3.27(2H,m)，3.33-3.35(2H,m).
B)3-(羥亞胺基)環丁烷羧酸第三丁酯
於室溫，在3-側氧基環丁烷羧酸第三丁酯(500g)的乙醇(9L)溶液中添加乙酸鈉(976g)及氫氯酸羥胺(409g)，並將反應混合物在回流下加熱4hr。通過矽藻土過濾反應混合物，並在減壓下濃縮濾液。將殘留物倒入水中，並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮而得到標題化合物(500g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.46(9H,s)，3.09-3.16(5H,m)，6.83(1H,brs).
C)(1s,3s)-3-(羥基甲基)-3-硝基環丁烷羧酸第三丁酯
於-10℃，在過氧化脲(305g)及乙腈(2L)的混合物中以1hr逐滴添加三氟乙酸酐(454mL)的乙腈(1L)溶液，並將混合物在室溫攪拌1hr。於80℃，將反應混合物以30min逐滴添加至3-(羥亞胺基)環丁烷羧酸第三丁酯(200g)及磷酸氫二鈉(1080g)的乙腈(2L)溶液中，並將反應混合物於80℃攪拌30min。通過矽藻土過濾反應混合物。將濾液倒入水中，並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚)純化殘留物而得到3-硝基環丁烷羧酸第三丁酯(140g)。
於室溫，在所得3-硝基環丁烷羧酸第三丁酯(300g)的乙腈(4L)溶液中添加甲醛(37%水溶液，243mL)，並於0℃，逐滴添加TEA(211mL)於此。將反應混合物在室溫攪拌2hr，並於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚)純化殘留物而得到標題化合物(180g)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.45(9H,s)，2.57-2.62(m,3H)，2.79-2.86(1H,m)，2.92-2.96(2H,m)，4.02(2H,d,J=4.5Hz).
D)(1s,3s)-3-胺基-3-(羥基甲基)環丁烷羧酸第三丁酯
於70℃，50bar，使(1s,3s)-3-(羥基甲基)-3-硝基環丁烷羧酸第三丁酯(210g)、雷氏鎳(20.0g)及IPA(2L)的混合物進行氫化3hr。通過矽藻土過濾反應混合物，並在減壓下濃縮濾液。用正戊烷洗滌殘留物而得到標題化合物(150 g)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.44(9H,s)，1.99-2.03(2H,m)，2.27-2.32(2H,m)，2.68(1H,quin,J=8.6Hz)，3.48(2H,d,J=4.5Hz).
E)(2s,4s)-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸第三丁酯
於室溫，在(1s,3s)-3-胺基-3-(羥基甲基)環丁烷羧酸第三丁酯(120g)的THF(3.0L)溶液中添加TEA(177mL)，隨後於-10℃逐滴添加三光氣(62.0g)的THF(0.5L)溶液，並將反應混合物在-10℃攪拌30min。將反應混合物在室溫攪拌2hr。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物，並用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚)純化殘留物而得到標題化合物(110g)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.45(9H,s)，2.46-2.53(4H,m)，2.72(1H,quin,J=8.0Hz)，4.34(2H,s)，5.80(1H,brs).
F)(2s,4s)-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸
在(2s,4s)-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸第三丁酯(110g)中添加預先冷卻至0℃的三氟乙酸(1L)，將反應混合物在室溫攪拌2hr。於減壓下濃縮反應混合物，並用甲苯共沸殘留物3次。在正戊烷中攪拌殘留物，經由過濾而收集，並在減壓下乾燥而得到標題化合物(76.0g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 2.33-2.39(4H,m)，2.73(1H,quin,J=9.1Hz)，4.34(2H,s)，8.09(1H,s)，12.24(1H,brs).
G)4-(5-氟-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-2-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將2-溴-5-氟苯甲基溴(23.1g)、碘(10mg)、鎂(4.81g)及二乙醚(150mL)的混合物於回流下加熱直到碘的顏色消失，並於室溫攪拌1.5hr。於0℃，將反應混合物逐滴加至4-乙醯基-哌啶-1-羧酸第三丁酯(9.78g)的二乙醚(30mL)溶液中，並將混合物在室溫攪拌1.5hr。用氯化銨水溶液淬滅反應，並用乙酸乙酯萃取混合物。用水及飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物。將所得殘留物、乙酸鈀(0.406g)、消旋2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(1.13g)、碳酸鉀(8.33g)及甲苯(100mL)的脫氣混合物於回流下加熱24hr。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，通過短NH矽膠墊過濾。在減壓下濃縮濾液，經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(6.63g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.14-1.33(2H,m)，1.36(3H,s)，1.45(9H,s)，1.64-1.86(3H,m)，2.57-2.73(2H,m)，2.80(1H,d,J=16.0Hz)，3.13(1H,d,J=16.1Hz)，4.06-4.33(2H,m)，6.61(1H,dd,J=8.6,4.2Hz)，6.73-6.87(2H,m).
H)4-(5-氟-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-2-基)哌啶鹽酸鹽
在4-(5-氟-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-2-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(6.60g)的甲醇(50mL)溶液中添加2N氯化氫-甲醇溶液(98mL)，並將混合物在室溫攪拌18hr。於減壓下濃縮反應混合物，用乙酸乙酯研磨殘留物而得到標題化合物(5.02g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.31(3H,s)，1.38-1.61(2H,m)，1.72-1.99(3H,m)，2.71-2.96(3H,m)，3.12-3.21(1H,m)，3.25-3.34(2H,m)，6.68(1H,dd,J=8.7,4.2Hz)，6.84-6.94(1H,m)，7.06(1H,dd,J=8.4,2.7Hz)，8.59(1H,brs)，8.86(1H,brs).
I)4-(5-氟-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-2-基)哌啶
於0℃，在4-(5-氟-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-2-基)哌啶鹽酸鹽(3.00g)的THF(30mL)懸浮液中添加2M氫氧化鈉水溶液(6.62mL)，並將混合物在0℃攪拌30min。用水稀釋反應混合物，並用乙酸乙酯萃取。用水及飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，通過NH矽膠墊過濾，並在減壓下濃縮濾液而得到標題化合物(2.35g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.17-1.34(2H,m)，1.36(3H,s)，1.57(1H,brs)，1.65-1.83(3H,m)，2.51-2.66(2H,m)，2.78(1H,d,J=16.0Hz)，3.07-3.22(3H,m)，6.60(1H,dd,J=8.6,4.2Hz)，6.72-6.87(2H,m).
J)4-(5-氟-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-2-基)哌啶(光學異構物)
經由HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(商標名),50mm I.D.×500mm L,Daicel Chemical Industries製造，移動相：己烷/乙醇/二乙胺=850/150/1)解析4-(5-氟-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-2-基)哌啶的消旋物(3.40g)而得到具有較長滯留時間的標題化合物(1.45g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.16-1.39(5H,m)，1.56(1H,s)，1.65-1.84(3H,m)，2.53-2.66(2H,m)，2.78(1H,d,J=16.0Hz)，3.07-3.22(3H,m)，6.60(1H,dd,J=8.6,4.2Hz)，6.72-6.86(2H,m).
K)(2s,4s)-2-((4-(5-氟-2-甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-基)哌啶-1-基)羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮(光學異構物)
於室溫，將(2s,4s)-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(43mg)、4-(5-氟-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-2-基)哌啶(光學異構物)(59.1mg)、HOBt-H2O(46.2mg)、EDCI(57.8mg)、DIPEA(0.158mL)及DMF(1.5mL)的混合物攪拌2.5hr。用水稀釋反應混合物，並用乙酸乙酯/IPA萃取。用水及飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷及甲醇/乙酸乙酯)純化殘留物，用乙酸乙酯/IPA/庚烷再結晶而得到標題化合物(57mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.95-1.18(2H,m)，1.28(3H,s)，1.61-1.91(3H,m)，2.23-2.43(5H,m)，2.77-3.06(3H,m)，3.16(1H,d,J=16.4Hz)，3.76-3.89(1H,m)，4.35(2H,d,J=2.6Hz)，4.39-4.51(1H,m)，6.66(1H,dd,J=8.7,4.3Hz)，6.81- 6.91(1H,m)，7.01(1H,dd,J=8.3,2.8Hz)，8.01(1H,s).
實施例49
(2s,4s)-2-((4-((2-氯-4-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮
A)4-((4-溴-2-氯苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
於0℃，在60%氫化鈉(0.223g)的DMA(10mL)懸浮液中添加4-(羥基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.00g)。將混合物在室溫攪拌30min。於室溫，在混合物中添加4-溴-2-氯-1-氟苯(0.679mL)，並將混合物在60℃攪拌過夜。將混合物倒入水中，並用乙酸乙酯萃取。用水及飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(1.78g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.11-1.26(2H,m)，1.39(9H,s)，1.68-1.81(2H,m)，1.86-1.98(1H,m)，2.62-2.89(2H,m)，3.89-4.03(4H,m)，7.08-7.15(1H,m)，7.44-7.51(1H,m)，7.64-7.68(1H,m).
B)4-((2-氯-4-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
於室溫，在4-((4-溴-2-氯苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(665mg)、3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(238mg)、碳酸鉀 (908mg)及L-脯胺酸(76mg)的DMSO(5mL)溶液中添加碘化銅(I)(62.6mg)。將混合物在120℃微波輻射下加熱2hr。於室溫將反應混合物倒入水中，並用乙酸乙酯萃取。用水及飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(248mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.07-1.26(2H,m)，1.39(9H,s)，1.68-1.97(3H,m)，2.64-2.86(2H,m)，3.72-3.88(4H,m)，3.90-4.16(4H,m)，5.29-5.61(1H,m)，6.36-6.43(1H,m)，6.53-6.58(1H,m)，6.96-7.04(1H,m).
C)(2s,4s)-2-((4-((2-氯-4-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮
於0℃，使用氯化鈣管在乾燥氛圍下將4-((2-氯-4-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(248mg)及三氟乙酸(2mL)的混合物攪拌30min。於減壓下濃縮反應混合物。於室溫，將所得殘留物、(2s,4s)-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(106mg)、HATU(354mg)、TEA(0.864mL)及DMF(5mL)的混合物攪拌過夜。將混合物倒入水中，並用乙酸乙酯萃取。用水及飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析(甲醇/乙酸乙酯)純化殘留物，用DMSO/乙酸乙酯再結晶而得到標題化合物(191mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.98-1.25(2H,m)，1.69-1.86 (2H,m)，1.88-2.05(1H,m)，2.22-2.45(4H,m)，2.55-2.65(1H,m)，2.89-3.09(2H,m)，3.70-3.90(5H,m)，4.02-4.17(2H,m)，4.30-4.43(3H,m)，5.28-5.60(1H,m)，6.37-6.44(1H,m)，6.54-6.59(1H,m)，6.95-7.05(1H,m)，8.04(1H,s).
實施例51
(2s,4s)-2-((4-(1,1-二苯基乙基)哌啶-1-基)羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮
A)4-(羥基二苯基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
在二苯基(哌啶-4-基)甲醇(10.0g)、TEA(6.76mL)及THF(100mL)的混合物中添加二碳酸二第三丁酯(9.46mL)，並將混合物在室溫攪拌14hr。於減壓下濃縮反應混合物，用加熱乙酸乙酯/庚烷研磨殘留物而得到標題化合物(13.1g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.24-1.55(13H,m)，2.05(1H,s)，2.48-2.81(3H,m)，3.98-4.30(2H,m)，7.16-7.23(2H,m)，7.24-7.35(4H,m)，7.42-7.50(4H,m).
B)4-(氟二苯基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
於0℃，在4-(羥基二苯基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(5.00g)的甲苯(50mL)懸浮液中添加雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫(3.26mL)，並將混合物在室溫攪拌2.5hr。用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應，並用乙酸乙酯萃取混合物。用 水及飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(3.80g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.37-1.51(13H,m)，2.34-2.77(3H,m)，3.99-4.25(2H,m)，7.17-7.48(10H,m).
C)4-(1,1-二苯基乙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
在4-(氟二苯基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.69g)的甲苯(15mL)溶液中添加三甲基鋁(1.8M甲苯溶液，5.08mL)，並將混合物在室溫攪拌1hr。於0℃用甲醇及羅謝耳鹽(Rochelle salt)水溶液淬滅反應，並將混合物在室溫攪拌12hr。用水稀釋混合物，並用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(565mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.02-1.22(2H,m)，1.42(9H,s)，1.49-1.61(2H,m)，1.64(3H,s)，2.30-2.44(1H,m)，2.60-2.81(2H,m)，3.98-4.24(2H,m)，7.09-7.32(10H,m).
D)4-(1,1-二苯基乙基)哌啶鹽酸鹽
在4-(1,1-二苯基乙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(560mg)的乙酸乙酯(7mL)溶液中添加4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(3.83mL)，並將混合物在室溫攪拌18hr。收集所得沉澱物，用乙酸乙酯洗滌，並在減壓下乾燥而得到標題化合物(411 mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.24-1.43(2H,m)，1.48-1.66(5H,m)，2.66-2.79(1H,m)，2.87-3.02(2H,m)，3.17-3.28(2H,m)，7.10-7.38(10H,m)，8.49(2H,brs).
E)(2s,4s)-2-((4-(1,1-二苯基乙基)哌啶-1-基)羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮
於室溫，將(2s,4s)-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(198mg)、4-(1,1-二苯基乙基)哌啶鹽酸鹽(350mg)、HOBt-H2O(213mg)、EDCI(267mg)、DIPEA(0.727mL)及DMF(7mL)的混合物攪拌24hr。於此添加水，並收集所得沉澱物，用水洗滌，並在減壓下乾燥。用加熱乙醇/水研磨所得固體而得到標題化合物(423mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.82-1.08(2H,m)，1.34-1.66(5H,m)，2.17-2.69(6H,m)，2.85-3.04(2H,m)，3.68-3.82(1H,m)，4.26-4.42(3H,m)，7.05-7.37(10H,m)，7.99(1H,s).
實施例57
(2s,4s)-2-((4-(1-(2,3,6-三氟苯氧基)乙基)哌啶-1-基)羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮(光學異構物)
A)4-(1-(2,3,6-三氟苯氧基)乙基)哌啶
於60℃，將4-(1-((甲基磺醯基)氧基)乙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.82g)、2,3,6-三氟酚(0.877g)、碳酸銫(5.79g) 及DMF(10mL)的混合物攪拌過夜。將混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用水及飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物。並將所得殘留物溶於乙酸乙酯(10mL)，並於此添加4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(10mL)。於室溫將混合物攪拌2hr。於減壓下濃縮混合物。經由矽膠管柱層析(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化殘留物而得到標題化合物(0.800g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.09-1.33(5H,m)，1.53-2.03(4H,m)，2.36-2.48(2H,m)，2.89-3.03(2H,m)，4.05-4.19(1H,m)，7.10-7.29(2H,m).
B)(2s,4s)-2-((4-(1-(2,3,6-三氟苯氧基)乙基)哌啶-1-基)羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮
於室溫，將4-(1-(2,3,6-三氟苯氧基)乙基)哌啶(167mg)、(2s,4s)-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(110mg)、EDCI(185mg)、HOBt(104mg)、TEA(0.448mL)及DMF(5mL)的混合物攪拌過夜。將反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用水及飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化殘留物，用乙酸乙酯/己烷再結晶而得到標題化合物(188mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.06-1.34(5H,m)，1.63-1.95(3H,m)，2.22-2.59(5H,m)，2.86-3.11(2H,m)，3.76-3.92(1H, m)，4.10-4.23(1H,m)，4.32-4.51(3H,m)，7.12-7.30(2H,m)，8.03(1H,s).
C)(2s,4s)-2-((4-(1-(2,3,6-三氟苯氧基)乙基)哌啶-1-基)羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮(光學異構物)
經由HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(商標名),50mm I.D.×500mm L,Daicel Chemical Industries製造，移動相：己烷/乙醇=350/650)解析(2s,4s)-2-((4-(1-(2,3,6-三氟苯氧基)乙基)哌啶-1-基)羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮的消旋物(800mg)，並用乙酸乙酯/己烷再結晶具有較長滯留時間的化合物而得到標題化合物(394mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.06-1.34(5H,m)，1.63-1.95(3H,m)，2.22-2.59(5H,m)，2.86-3.11(2H,m)，3.76-3.92(1H,m)，4.10-4.23(1H,m)，4.32-4.51(3H,m)，7.12-7.30(2H,m)，8.03(1H,s).
實施例58
(2s,4s)-2-((4-(5-氟-2-(三氟甲基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-基)哌啶-1-基)羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮
A)4-((2-溴-5-氟苯基)乙醯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
在鎂(0.134g)、碘(0.019g)及二乙醚(15mL)的混合物中以30min逐滴添加1-溴-2-(溴甲基)-4-氟苯(1.18g)的二乙醚(15mL)溶液，同時劇烈攪拌並保持內部溫度於25至 28℃。再將反應混合物多攪拌10min。將混合物冷卻至0℃，並於0℃在此緩慢逐滴添加4-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1g)的二乙醚(15mL)溶液。於室溫將混合物攪拌3hr。用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(0.977g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.27-1.38(2H,m)，1.39(9H,s)，1.77-1.94(2H,m)，2.65-2.93(3H,m)，3.84-4.00(2H,m)，4.05(2H,s)，7.10(1H,td,J=8.6,3.2Hz)，7.22(1H,dd,J=9.6,3.2Hz)，7.62(1H,dd,J=8.9,5.5Hz).
B)4-(3-(2-溴-5-氟苯基)-1,1,1-三氟-2-羥基丙-2-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
於0℃，在4-((2-溴-5-氟苯基)乙醯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(977mg)、(三氟甲基)三甲基矽烷(0.397mL)及THF(10mL)的混合物中添加四正丁基氟化銨(1M THF溶液，0.244mL)。將反應混合物在室溫攪拌1hr。於室溫在此添加額外的(三氟甲基)三甲基矽烷(0.397mL)及四正丁基氟化銨(1M THF溶液，2.44mL)，並於室溫將混合物攪拌過週末。將混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，並用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(245mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.20-1.33(2H,m)，1.38(9H,s)，1.73-1.93(3H,m)，2.53-2.69(2H,m)，3.11(2H,s)，4.03(2H,q,J=7.1Hz)，6.14(1H,s)，7.08(1H,td,J=8.5,3.2Hz)，7.41(1H,dd,J=10.5,3.1Hz)，7.62(1H,dd,J=8.9,5.7Hz).
C)4-(5-氟-2-(三氟甲基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
於氬氛圍下，在4-(3-(2-溴-5-氟苯基)-1,1,1-三氟-2-羥基丙-2-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(245mg)、消旋2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(64.9mg)、碳酸鉀(216mg)及甲苯(15mL)的混合物中添加乙酸鈀(23.4mg)。將混合物在120℃回流下加熱3天。將混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，並用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(50.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.10-1.29(2H,m)，1.38(9H,s)，1.55-1.75(2H,m)，2.12-2.31(1H,m)，2.73(2H,brs)，3.26-3.36(1H,m)，3.45-3.59(1H,m)，3.91-4.07(2H,m)，6.83-6.92(1H,m)，6.93-7.03(1H,m)，7.10(1H,dd,J=8.2,2.7Hz).
D)(2s,4s)-2-((4-(5-氟-2-(三氟甲基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-基)哌啶-1-基)羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮
於室溫，將4-(5-氟-2-(三氟甲基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(50.0mg)溶於4N氯化氫-乙酸 乙酯溶液(3mL)。於室溫將溶液攪拌2hr。在減壓下濃縮反應混合物。並將殘留物溶於DMF(5mL)，並於此添加(2s,4s)-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(22.0mg)、HOBt-H2O(23.6mg)、EDCI(29.5mg)及DIPEA(0.081mL)。將混合物在室溫攪拌5hr。將混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，並用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析(甲醇/乙酸乙酯)純化殘留物而得到標題化合物(42.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.09-1.32(2H,m)，1.55-1.80(2H,m)，2.18-2.45(6H,m)，2.86-3.06(2H,m)，3.25-3.37(1H,m)，3.45-3.56(1H,m)，3.83(1H,d,J=12.8Hz)，4.27-4.48(3H,m)，6.84-6.91(1H,m)，6.93-7.03(1H,m)，7.07-7.15(1H,m)，8.02(1H,d,J=2.3Hz).
實施例62
(2s,4s)-2-((2-(2-氯-4-氟苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮
A)2-(2-氯-4-氟苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸苯甲酯
於室溫，在2-氯-4-氟酚(0.456g)及2-((甲基磺醯基)氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸苯甲酯(1g)的DMA(20mL)溶液中添加碳酸鉀(0.587g)。將混合物在80℃攪拌過夜。將混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃 縮。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(806mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.47-1.60(4H,m)，1.76-1.89(2H,m)，2.37-2.47(2H,m)，3.23-3.45(4H,m)，4.80(1H,quin,J=6.7Hz)，5.06(2H,s)，6.98(1H,dd,J=9.2,5.0Hz)，7.07-7.20(1H,m)，7.27-7.45(6H,m).
B)2-(2-氯-4-氟苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽
於室溫，在2-(2-氯-4-氟苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸苯甲酯(806mg)及苯基甲基硫醚(1mL)的混合物中添加三氟乙酸(9mL)。將混合物在室溫攪拌過夜。於減壓下濃縮混合物。用乙酸乙酯稀釋殘留物，並於此添加4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(0.998mL)。用乙酸乙酯/己烷研磨混合物而得到標題化合物(400mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.68-1.81(4H,m)，1.82-1.94(2H,m)，2.38-2.49(2H,m)，2.97(4H,d,J=18.5Hz)，4.79(1H,quin,J=6.8Hz)，6.99(1H,dd,J=9.2,5.0Hz)，7.16(1H,ddd,J=9.1,8.2,3.1Hz)，7.43(1H,dd,J=8.3,3.0Hz)，8.65(2H,brs).
C)(2s,4s)-2-((2-(2-氯-4-氟苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮
於室溫，將(2s,4s)-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(55.9mg)、2-(2-氯-4-氟苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷 鹽酸鹽(100mg)、HOBt-H2O(60.0mg)、EDCI(75mg)、DIPEA(0.205mL)及DMF(2mL)的混合物攪拌5hr。將混合物倒入飽和碳酸氫鈉中，用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。用乙酸乙酯研磨殘留物而得到標題化合物(105mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.38-1.60(4H,m)，1.75-1.93(2H,m)，2.18-2.44(6H,m)，2.90-3.09(1H,m)，3.20-3.48(4H,m)，4.36(2H,d,J=4.0Hz)，4.80(1H,quin,J=6.7Hz)，6.99(1H,dd,J=9.3,5.1Hz)，7.14(1H,td,J=8.6,3.1Hz)，7.42(1H,dd,J=8.3,3.0Hz)，8.02(1H,s).
實施例64
(2s,4s)-2-((4-((2-氟-4-(2-氟乙基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮
A)2-(3-氟-4-羥基苯基)乙酸甲酯
將2-(3-氟-4-羥基苯基)乙酸(2.2g)、濃硫酸(3mL)及甲醇(20mL)的混合物於回流下加熱2天。於減壓下濃縮混合物。於0℃用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化殘留物。用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮而得到標題化合物(2.31g)。
MS：[M-H]- 182.9.
B)4-((2-氟-4-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)哌啶 -1-羧酸第三丁酯
於0℃，在4-(羥基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.46g)、2-(3-氟-4-羥基苯基)乙酸甲酯(2.31g)及三正丁基膦(3.41mL)的THF(50mL)溶液中添加ADDP(3.45g)。將混合物在室溫攪拌2hr。將混合物通過NH矽膠墊過濾，在減壓下濃縮濾液，並經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(3.51g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.06-1.25(2H,m)，1.39(9H,s)，1.66-1.82(2H,m)，1.85-2.03(1H,m)，2.63-2.86(2H,m)，3.60(3H,s)，3.62(2H,s)，3.84-3.91(2H,m)，3.92-4.04(2H,m)，6.94-7.03(1H,m)，7.05-7.16(2H,m).
C)2-(4-((1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟苯基)乙酸
於室溫，將4-((2-氟-4-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1000mg)、2M氫氧化鈉水溶液(2.62mL)及甲醇(10mL)的混合物攪拌3hr。於減壓下濃縮反應混合物。於0℃用1M鹽酸中和殘留物，用乙酸乙酯萃取混合物。用水及飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮而得到標題化合物(885mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.05-1.23(2H,m)，1.40(9H,s)，1.67-1.80(2H,m)，1.86-2.01(1H,m)，2.59-2.94(2H,m)，3.51(2H,s)，3.86-3.91(2H,m)，3.92-4.04(2H,m)，6.94-7.02(1H,m)，7.04-7.15(2H,m)，12.32(1H,brs).
D)4-((2-氟-4-(2-羥基乙基)苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
於60℃，將2-(4-((1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟苯基)乙酸(885mg)、硼烷-THF複合物(1M THF溶液，5.06mL)及THF(20mL)的混合物攪拌1.5hr。用1M鹽酸淬滅反應，並將混合物在60℃攪拌1hr。於減壓下蒸發THF。用乙酸乙酯萃取殘留物。用水及飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮而得到標題化合物(734mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.05-1.23(2H,m)，1.39(9H,s)，1.67-1.79(2H,m)，1.84-1.97(1H,m)，2.59-2.85(4H,m)，3.49-3.60(2H,m)，3.82-3.90(2H,m)，3.91-4.03(2H,m)，4.60(1H,t,J=5.3Hz)，6.90-6.98(1H,m)，6.99-7.12(2H,m).
E)(2s,4s)-2-((4-((2-氟-4-(2-氟乙基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮
於0℃，在4-((2-氟-4-(2-羥基乙基)苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(684mg)的乙腈(20mL)溶液中添加二乙胺基三氟化硫(0.772mL)。於0℃，使用氯化鈣管在乾燥氛圍下將混合物攪拌1hr。於0℃用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應，並用乙酸乙酯萃取混合物。用水及飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物。於0℃，使用氯化鈣 管在乾燥氛圍下將所得殘留物及三氟乙酸(10mL)的混合物攪拌30min。於減壓下濃縮反應混合物。於室溫，在所得殘留物、TEA(1.35mL)及(2s,4s)-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(331mg)的DMF(10mL)溶液中添加HATU(883mg)。於室溫，使用氯化鈣管在乾燥氛圍下將混合物攪拌過夜。於室溫將反應混合物倒入水中，並用乙酸乙酯萃取。用水及飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析(甲醇/乙酸乙酯)純化殘留物。用乙酸乙酯/庚烷再結晶所得固體而得到標題化合物(90mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.99-1.22(2H,m)，1.69-1.84(2H,m)，1.93-2.09(1H,m)，2.25-2.43(4H,m)，2.55-2.65(1H,m)，2.82-2.89(1H,m)，2.90-3.09(3H,m)，3.74-3.85(1H,m)，3.86-3.91(2H,m)，4.31-4.42(3H,m)，4.51(1H,t,J=6.4Hz)，4.67(1H,t,J=6.2Hz)，6.96-7.19(3H,m)，8.04(1H,s).
實施例95
(2s,4s)-2-((3-((3-氯-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)氮雜環丁-1-基)羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮
A)(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)甲醇
在氬氛圍下，將3-氯-4-(三氟甲基)苯甲酸(1.97g)的THF(29.2mL)溶液冷卻至0℃。於0℃以10min在此混合物中逐滴添加硼烷-THF複合物(1M THF溶液，17.6mL)。於 室溫將反應混合物攪拌17hr。於0℃用甲醇淬滅反應，並於室溫將混合物攪拌1hr。於減壓下蒸發溶劑，並使混合物在水及乙酸乙酯之間分配。用飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，並通過矽膠/NH矽膠短墊過濾，在減壓下濃縮濾液而得到標題化合物(1.84g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 4.52-4.68(2H,m)，5.52(1H,t,J=5.8Hz)，7.43-7.53(1H,m)，7.63(1H,s)，7.82(1H,d,J=8.1Hz).
B)甲烷磺酸3-氯-4-(三氟甲基)苯甲基酯
於0℃，在(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)甲醇(1.84g)及TEA(2.82mL)的THF(30.7mL)溶液中逐滴添加甲烷磺醯氯(1.43mL)，並將混合物在室溫攪拌3hr。並使混合物在水及乙酸乙酯之間分配。用水及飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並通過矽膠短墊過濾，並在減壓下濃縮濾液而得到標題化合物(2.53g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.31(3H,s)，5.37(2H,s)，7.63(1H,dd,J=8.1,0.8Hz)，7.81(1H,s)，7.93(1H,d,J=8.1Hz).
C)3-((3-氯-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯
於0℃，氬氛圍下，在3-羥基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(1.45g)的DMF(15.7mL)溶液中添加60%氫化鈉(0.402 g)。將混合物在0℃攪拌5min。於反應混合物中逐滴添加甲烷磺酸3-氯-4-(三氟甲基)苯甲基酯(2.53g)的DMF(5.23mL)溶液。於室溫將反應混合物攪拌3hr。用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，並使混合物在水及乙酸乙酯之間分配。用水及飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(2.66g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.38(9H,s)，3.73(2H,dd,J=9.4,3.4Hz)，3.94-4.10(2H,m)，4.30-4.41(1H,m)，4.53(2H,s)，7.52(1H,d,J=7.6Hz)，7.69(1H,s)，7.85(1H,d,J=8.1Hz).
D)甲苯磺酸3-((3-氯-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)氮雜環丁烷酯
將3-((3-氯-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(340mg)及p-TsOH-H2O(194mg)的乙酸乙酯(4.65mL)溶液於回流下加熱2hr。讓混合物冷卻至室溫，並經由過濾而收集所得固體，用乙酸乙酯洗滌，在減壓下乾燥而得到標題化合物(351mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.29(3H,s)，3.89(2H,dd,J=12.1,4.9Hz)，4.10-4.22(2H,m)，4.38-4.52(1H,m)，4.58(2H,s)，7.11(2H,d,J=7.7Hz)，7.42-7.49(2H,m)，7.53(1H,d,J=8.1Hz)，7.73(1H,s)，7.88(1H,d,J=8.3Hz)，8.58(2H,brs).
E)(2s,4s)-2-((3-((3-氯-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)氮雜環丁 -1-基)羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮
於室溫，將甲苯磺酸3-((3-氯-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)氮雜環丁烷酯(351mg)、(2s,4s)-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(137mg)、EDCI(169mg)、HOBt-H2O(135mg)、DIPEA(0.42mL)及DMF(2.67mL)的混合物攪拌3hr。並使混合物在乙酸乙酯及水之間分配。用飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，通過NH矽膠短墊過濾，並在減壓下濃縮濾液。用IPE/乙酸乙酯洗滌殘留物而得到標題化合物(149mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.20-2.39(4H,m)，2.69-2.79(1H,m)，3.71(1H,dd,J=10.5,3.7Hz)，3.95(1H,dd,J=9.7,3.7Hz)，3.99-4.08(1H,m)，4.21-4.30(1H,m)，4.34(2H,s)，4.38-4.46(1H,m)，4.55(2H,s)，7.52(1H,d,J=8.7Hz)，7.70(1H,s)，7.86(1H,d,J=8.3Hz)，8.09(1H,s).
實施例112
(2s,4s)-2-((4-((2-氯-4-氟苯基)(二氟)甲基)哌啶-1-基)羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮
A)4-(2-氯-4-氟苯甲醯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
於-78℃，在2-氯-4-氟碘苯(11.6g)的THF(80mL)溶液中以20min逐滴添加異丙基氯化鎂-氯化鋰複合物(1.3M THF溶液，34.8mL)，並將混合物在-15℃攪拌1.5hr。在此混合物中添加4-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)哌啶-1-羧酸第三 丁酯(6.16g)，並將反應混合物在室溫攪拌48hr。於0℃用氯化銨水溶液淬滅反應，並用乙酸乙酯萃取混合物。用水及飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(3.41g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.46(9H,s)，1.54-1.71(2H,m)，1.79-1.94(2H,m)，2.72-2.94(2H,m)，3.17-3.31(1H,m)，4.01-4.19(2H,m)，7.01-7.09(1H,m)，7.17(1H,dd,J=8.5,2.5Hz)，7.39(1H,dd,J=8.6,5.9Hz).
B)4-((2-氯-4-氟苯基)二氟甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
在4-(2-氯-4-氟苯甲醯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.95g)的甲苯(6mL)溶液中添加雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫(15.8mL)，並將混合物在80℃攪拌18hr。於0℃用碳酸氫鈉水溶液淬滅反應，並用乙酸乙酯萃取混合物。用水及飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，通過NH矽膠/矽膠墊過濾，並在減壓下濃縮濾液。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(1.63g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.36-1.67(13H,m)，2.41-2.75(3H,m)，4.07-4.28(2H,m)，6.99-7.08(1H,m)，7.20(1H,dd,J=8.3,2.6Hz)，7.51(1H,dd,J=8.9,6.0Hz).
C)4-((2-氯-4-氟苯基)二氟甲基)哌啶鹽酸鹽
在4-((2-氯-4-氟苯基)二氟甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (1.63g)的乙酸乙酯(8mL)溶液中添加4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(11.2mL)，並將混合物在室溫攪拌1hr。收集所得沉澱物，用乙酸乙酯洗滌，並在減壓下乾燥而得到標題化合物(1.18g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.57-1.76(4H,m)，2.67-2.97(3H,m)，3.23-3.34(2H,m)，7.34-7.44(1H,m)，7.59-7.70(2H,m)，8.93(2H,brs).
D)(2s,4s)-2-((4-((2-氯-4-氟苯基)(二氟)甲基)哌啶-1-基)羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮
於室溫，將(2s,4s)-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(0.570g)、4-((2-氯-4-氟苯基)二氟甲基)哌啶鹽酸鹽(1.00g)、HOBt-H2O(0.612g)、EDCI(0.766g)、DIPEA(2.09mL)及DMF(7mL)的混合物攪拌18hr。用水稀釋混合物，並用乙酸乙酯/IPA萃取。用水及飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，通過NH矽膠/矽膠墊過濾，並在減壓下濃縮濾液。用乙醇/庚烷再結晶殘留物而得到標題化合物(0.920g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.11-1.38(2H,m)，1.48-1.64(2H,m)，2.21-2.58(5H,m)，2.61-2.82(1H,m)，2.86-3.09(2H,m)，3.75-3.89(1H,m)，4.32-4.46(3H,m)，7.31-7.43(1H,m)，7.57-7.68(2H,m)，8.03(1H,s).
實施例97
(2s,4s)-2-((3-((3-氯-4-甲基苯甲基)氧基)氮雜環丁-1-基)羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮
A)3-((3-氯-4-甲基苯甲基)氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯
於0℃，氬氛圍下，在3-氯-4-甲基苯甲酸(1.50g)的THF(29mL)溶液中以10min逐滴添加硼烷-THF複合物(1M THF溶液，17.6mL)，將反應混合物在室溫攪拌16hr。於0℃用甲醇淬滅反應，並於室溫將混合物攪拌1hr。於減壓下蒸發有機溶劑，並使殘留物在水及乙酸乙酯之間分配。用飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，通過矽膠墊及NH矽膠墊過濾。在減壓下濃縮濾液而得到粗製(3-氯-4-甲基苯基)甲醇(1.39g)。
於0℃，在所得(3-氯-4-甲基苯基)甲醇(1.39g)及TEA(2.72mL)的THF(30mL)溶液中逐滴添加甲烷磺醯氯(1.37mL)。將反應混合物在室溫攪拌3hr，並在水及乙酸乙酯之間分配。用水及飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，通過矽膠墊過濾。在減壓下濃縮濾液而得到粗製甲烷磺酸3-氯-4-甲基苯甲基酯(2.23g)。
於0℃，氬氛圍下，在3-羥基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(1.40g)的DMF(15mL)溶液中添加氫化鈉(60%,387mg)，並將混合物在0℃攪拌5min。於反應混合物中逐滴添加所得粗製甲烷磺酸3-氯-4-甲基苯甲基酯(2.08g)的DMF(5.0mL)溶液，並於室溫將混合物攪拌3hr。用飽和氯 化銨水溶液淬滅反應，並使混合物在乙酸乙酯及水之間分配。用水及飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(2.12g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.37(9H,s)，2.32(3H,s)，3.68(2H,d,J=5.3Hz)，3.93-4.06(2H,m)，4.26-4.34(1H,m)，4.39(2H,s)，7.21(1H,dd,J=7.7,1.5Hz)，7.33(1H,d,J=7.9Hz)，7.39(1H,d,J=1.5Hz).
B)4-甲基苯磺酸3-((3-氯-4-甲基苯甲基)氧基)氮雜環丁烷酯
將3-((3-氯-4-甲基苯甲基)氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(2.12g)及p-TsOH-H2O(1.42g)的乙酸乙酯(34mL)溶液於回流下加熱2hr。讓混合物冷卻至室溫後，收集固體並用乙酸乙酯洗滌而得到標題化合物(2.32g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.29(3H,s)，2.32(3H,s)，3.84(2H,dd,J=12.1,5.1Hz)，4.06-4.17(2H,m)，4.36-4.47(3H,m)，7.06-7.15(2H,m)，7.22(1H,dd,J=7.6,1.6Hz)，7.35(1H,d,J=7.9Hz)，7.42(1H,d,J=1.5Hz)，7.44-7.50(2H,m)，8.58(2H,brs).
C)(2s,4s)-2-((3-((3-氯-4-甲基苯甲基)氧基)氮雜環丁-1-基)羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮
於0℃，在4-甲基苯磺酸3-((3-氯-4-甲基苯甲基)氧基) 氮雜環丁烷酯(400mg)、(2s,4s)-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(196mg)及HOBt-H2O(183mg)的DMF(5.0mL)溶液中添加EDCI(260mg)及TEA(0.218mL)，並將混合物在室溫攪拌16hr。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用1M鹽酸、10%碳酸鉀水溶液及飽和鹽水洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。通過NH矽膠過濾溶液，並在減壓下濃縮濾液。用乙醇/水結晶殘留物而得到標題化合物(290mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.19-2.41(7H,m)，2.64-2.80(1H,m)，3.60-3.69(1H,m)，3.85-4.05(2H,m)，4.17-4.28(1H,m)，4.31-4.43(5H,m)，7.21(1H,dd,J=7.7,1.5Hz)，7.30-7.36(1H,m)，7.39(1H,d,J=1.3Hz)，8.09(1H,s).
mp 118℃
X-射線粉末繞射圖譜(繞射角2 θ)：5.3°,10.6°,15.5°,16.5°,17.9°,18.3°,21.3°,22.0°,22.9°
實施例6
(2s,4s)-2-((3-((2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)氮雜環丁-1-基)羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮
A)(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲醇
於室溫，在2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸(2.00g)及4-甲基嗎啉(1.59mL)的THF(20mL)溶液中添加甲酸氯乙酯(1.20mL)，並將混合物攪拌1hr。於0℃，在反應混合物中逐滴添加硼氫化鈉(1.27g)的水(10mL)溶液，並於室溫將混合物 攪拌2hr。將混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，並用乙酸乙酯萃取。分離有機層，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(1.26g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 4.62(2H,d,J=5.5Hz)，5.49(1H,t,J=5.7Hz)，7.54-7.64(2H,m)，7.66-7.78(1H,m).
B)甲烷磺酸2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基酯
於0℃，在(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲醇(1.26g)及TEA(1.09mL)的THF(30mL)溶液中添加甲烷磺醯氯(0.553mL)，並將混合物在室溫攪拌過夜。用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應，並用乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮而得到標題化合物(1.77g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.30(3H,s)，5.41(2H,s)，7.64-7.72(1H,m)，7.75-7.86(2H,m).
C)3-((2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯
於0℃，在3-羥基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(1.12g)的DMF(20mL)溶液中添加氫化鈉(60%，311mg)，並將混合物在室溫攪拌10min。在反應混合物中添加甲烷磺酸2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基酯(1.77g)的DMF(10mL)溶液，並將混合物在60℃攪拌過夜。將混合物倒入飽和碳酸氫鈉水 溶液中，用乙酸乙酯萃取。分離有機層，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(1.73g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.37(9H,s)，3.71(2H,dd,J=9.1,3.4Hz)，3.98-4.09(2H,m)，4.38(1H,tt,J=6.4,4.0Hz)，4.57(2H,s)，7.57-7.77(3H,m).
D)4-甲基苯磺酸3-((2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)氮雜環丁烷酯
將3-((2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(1.73g)、p-TsOH-H2O(1.04g)及乙酸乙酯(30mL)的混合物於回流下加熱1.5hr。經由過濾收集沉澱物，並用乙酸乙酯洗滌而得到標題化合物(1.93g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.29(3H,s)，3.82-3.93(2H,m)，4.11-4.22(2H,m)，4.43-4.55(1H,m)，4.63(2H,s)，7.06-7.16(2H,m)，7.43-7.51(2H,m)，7.60-7.77(3H,m)，8.62(2H,brs).
E)(2s,4s)-2-((3-((2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)氮雜環丁-1-基)羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮
於室溫，在4-甲基苯磺酸3-((2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)氮雜環丁烷酯(1.00g)、(2s,4s)-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(406mg)、HOBt-H2O(436mg)、EDCI(546mg)及DMF(10mL)的混合物中添加TEA(1.32mL)， 並將混合物攪拌過夜。將反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取。分離有機層，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷及甲醇/乙酸乙酯)純化殘留物，並用乙酸乙酯/己烷結晶而得到標題化合物(498mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.18-2.38(4H,m)，2.65-2.79(1H,m)，3.68(1H,dd,J=10.7,3.9Hz)，3.93(1H,dd,J=8.9,3.6Hz)，4.04(1H,dd,J=10.1,6.7Hz)，4.20-4.30(1H,m)，4.34(2H,s)，4.39-4.48(1H,m)，4.59(2H,s)，7.57-7.65(1H,m)，7.66-7.76(2H,m)，8.08(1H,s).
mp 157℃
X-射線粉末繞射圖譜(繞射角2 θ)：4.8°,14.5°,16.6°,17.4°,19.9°,22.6°,26.0°,26.5°.
實施例93
(2s,4s)-2-((3-((2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)氮雜環丁-1-基)羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮
A)1-(溴甲基)-2-甲基-4-(三氟甲基)苯
於0℃，在2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲酸(879mg)的THF(7.0mL)溶液中以30min逐滴添加硼烷-THF複合物(1M THF溶液，10.8mL)，並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物冷卻至0℃，用甲醇淬滅反應。於減壓下濃縮混合物，並使殘留物在飽和鹽水及乙酸乙酯之間分配。用飽 和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，通過矽膠墊。在減壓下濃縮濾液而得到粗製(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)甲醇(895mg)。
於0℃，在(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)甲醇(865mg)的1,2-二甲氧基乙烷(12mL)溶液中逐滴添加三溴化磷(0.257mL)，並將混合物在室溫攪拌2hr。用冰水淬滅反應，並用乙酸乙酯/己烷萃取混合物。用水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，用無水硫酸鈉乾燥，通過矽膠及NH矽膠墊過濾。在減壓下濃縮濾液而得到標題化合物(932mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.47(3H,s)，4.50(2H,s)，7.37-7.59(3H,m).
B)3-((2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯
於0℃，在3-羥基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(633mg)的DMF(9.0mL)溶液中添加氫化鈉(60%，190mg)，並將混合物攪拌10min。於0℃，在這反應混合物中逐滴添加1-(溴甲基)-2-甲基-4-(三氟甲基)苯(924mg)的DMF(3.0mL)溶液，並將混合物在室溫攪拌3hr。用冰淬滅反應，並用乙酸乙酯萃取混合物。用水(2次)及飽和鹽水洗滌萃取物，用無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(1.15g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.44(9H,s)，2.38(3H,s)，3.88(2H,dd,J=10.2,4.1Hz)，4.05-4.17(2H,m)，4.34(1H,tt,J=6.4, 4.3Hz)，4.47(2H,s)，7.40-7.48(3H,m).
C)4-甲基苯磺酸3-((2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)氮雜環丁烷酯
將3-((2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(1.15g)、p-TsOH-H2O(662mg)及乙酸乙酯(10mL)的混合物於回流下加熱2hr，並於室溫攪拌1hr。經過濾收集沉澱物，並用乙酸乙酯洗滌而得到標題化合物(1.27g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.29(3H,s)，2.36(3H,s)，3.87(2H,dd,J=12.1,5.3Hz)，4.17(2H,dd,J=12.1,6.4Hz)，4.41-4.53(1H,m)，4.57(2H,s)，7.11(2H,d,J=8.3Hz)，7.41-7.52(2H,m)，7.52-7.64(3H,m)，8.61(2H,brs).
D)(2s,4s)-2-((3-((2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)氮雜環丁-1-基)羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮
於室溫，在4-甲基苯磺酸3-((2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)氮雜環丁烷酯(250mg)、(2s,4s)-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(102mg)、EDCI(138mg)及HOBt-H2O(92.0mg)的乙腈(3.0mL)溶液中逐滴添加TEA(0.200mL)，並將混合物攪拌5hr。用飽和碳酸氫鈉水溶液/水(1：1)稀釋反應混合物，並用乙酸乙酯萃取。用水及飽和鹽水洗滌萃取物，用無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析(甲醇/乙酸乙酯)純化殘留物，並用乙酸 乙酯/IPA結晶而得到標題化合物(173mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.17-2.43(7H,m)，2.66-2.83(1H,m)，3.70(1H,dd,J=10.5,3.8Hz)，3.94(1H,dd,J=9.0,3.4Hz)，4.00-4.12(1H,m)，4.21-4.31(1H,m)，4.34(2H,s)，4.39-4.48(1H,m)，4.53(2H,s)，7.44-7.71(3H,m)，8.10(1H,s).
mp 129℃
X-射線粉末繞射圖譜(繞射角2 θ)：6.8°,13.7°,15.9°,19.9°,20.2°,20.5°,21.7°,23.4°,25.1°
根據上述實施例中說明的方法或與其類似的方法而製造下列表中實施例2、3、5、7至48、50、52至56、59至61、63、65至92、94、96、98至111及113至130的化合物。下列表1-1至1-13中顯示實施例的化合物。表中的MS意指實測值。
實驗例1：選殖編碼MAGL蛋白質的人類MGLL及建構表達質體
使用人類ORF Clone(DNAForm；Clone ID：100004585)作為模板，經由PCR而得到Human MGLL cDNA。於PCR，使用兩種引子：5’-CCACCATCATCACGGATCCATGCCAGAGGAAAGTTCCCCCA-3’[SEQ ID NO：1]及 5’-TGGTGCTCGAGTGCGGCCGCTCAGGGTGGGGACGCAGTTC-3’[SEQ ID NO：2]及PrimeSTAR MAX DNA聚合酶(Takara Bio Inc.)，並進行(1)98℃，1min反應，(2)25循環的98℃，10sec反應及1循環的68℃，10sec反應，及(3)72℃，1min反應。用Bam HI及Not I(Takara Bio Inc.)酶切所得PCR產物，使用Ligation High(Toyobo Co.,Ltd.)插入pET21HH(V)(插入His x6及TEV蛋白酶識別序列的pET21a(Novagen))的Bam HI/Not I位點，並導入ECOSTM JM109(Nippon Gene Co.,Ltd.)中，由此建構Escherichia coli表達質體pET21HH(V)/His-hMGLLv2。
實驗例2：製備重組聚組胺酸標誌人類MAGL蛋白質
用上述製備的pET21HH(V)/His-hMGLLv2質體進行ECOSTM Competent E.coli BL21(DE3)(Nippon Gene Co.,Ltd.)轉形而製備重組His-hMAGL蛋白質。將經轉形而得到的Escherichia coli培養於10mL的LB培養基(1%蛋白腖、0.5%酵母抽出物、0.5%氯化鈉、0.01%安比西林)，並在30℃培養16hr。將所得培養基(5mL)移植入含有1L主要醱酵培養基(1.05% M9 MEDIUM BROTH(AMRESCO LLC)、0.5%酵母抽出物、1.5%山梨糖醇、1.5%酪蛋白胺基酸、0.024%硫酸鎂、0.01%消泡劑PE-L(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)、0.01%安比西林)的2L Sakaguchi燒瓶中， 並開始37℃，150rpm的振盪培養。當培養基的混濁度達約500Klett單位時，將培養溫度降至16℃，添加異丙基β-D-硫代半乳糖苷(IPTG)至最終濃度為1mM，再將混合物培養19hr。培養完成後，將培養基離心(4℃,6,000rpm,10min)而得到His-hMAGL-表達Escherichia coli。然後，將His-hMAGL-表達Escherichia coli懸浮於含有1% Triton X-100、20mM咪唑、3mM DTT、5U/mL Benzonase(Merck)及150mM NaCl的50mM Tris-HCl(pH 8.0,100ml)中，使懸浮液充分冷卻，並使用BRANSON Digital Sonifier 450(Central Scientific Commerce,Inc.)之3/4"固體型破碎角進行振幅=60%、15sec/ON、30sec/OFF之3min音波處理。再者，將均質物離心(4℃,6,000rpm,20min)而得到上清液。於4℃使用AKTA explorer 10s(GE Healthcare Japan Corporation)作為純化裝置。於所得上清液中添加5M NaCl至最終鹽濃度為0.3M，將混合物流過並吸附到5mL預先用緩衝液A(含有0.05% TritonX-100、1mM DTT、300mM NaCl的50mM Tris-HCl(pH 8.0))平衡過的Ni-NTA Superflow Cartridges(QIAGEN)。用含有20mM咪唑的緩衝液A充分洗滌管柱並用含有最終濃度為250mM之咪唑的緩衝液A沖提His-hMAGL。使用含有10%甘油、0.05% TritonX-100、1mM DTT及150mM NaCl之50mM Tris-HCl pH 8.0平衡過的HiLoad 16/600 Superdex 200pg(GE Healthcare Japan Corporation)使沖提液進一步進行凝膠過濾。經Amicon Ultra-15 10K(Merck Millipore)濃縮沖提之分液而得到純化 的His-hMAGL蛋白質。用BCA Protein Assay Kit(Thermo Fisher Scientific)使用BSA作為標準品而測量蛋白質濃度。
實驗例3：測量MAGL抑制活性
用酶反應緩衝液(10mM Tris-HCl、pH 7.5、1mM EDTA、0.025(w/v)% Triton X-100、0.01%牛血清白蛋白)稀釋以上所得之His-hMAGL至濃度為7.5ng/mL。於384孔檢測盤(Greiner 781280)的各孔中添加溶於二甲基亞碸(DMSO)的測試化合物溶液(5μL)，其係用上述酶反應緩衝液稀釋，然後添加稀釋至濃度為7.5ng/mL的His-hMAGL溶液(5μL)並將混合物於室溫培養60min。之後，於各孔中添加5μL的150μM 2-花生四烯醯甘油(Tocris Bioscience)，並將混合物於室溫培養10min。然後，添加10μL的2%甲酸(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)而中止反應。再者，添加含有3μM花生四烯酸-d8(Cayman Chemical Company)的乙腈(50μL)並攪拌混合物。
經由RapidFire-質譜儀測量而計算所得酶反應混合物中的花生四烯酸量並用花生四烯酸-d8量校正。使用RapidFire 300TM系統(Agilent Technologies,Inc.)進行高通量線上固相萃取。將樣本裝載在SPE C4盒(Agilent Technologies,Inc.)並以流速1.5mL/min在超純水/乙腈中用0.2(v/v)%乙酸(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)脫鹽，以流速0.5mL/min用溶於乙腈/超純水(90/10,v/v)的0.2(v/v)%乙酸沖提，並注入質譜儀部分。用超純水(500毫秒)及乙腈(500 毫秒)洗滌注射針而將遺留減至最低。將抽吸時間(注射環管5μL)、裝載/淨化時間、沖提時間及再平衡時間分別調整至300、3000、4250及1000毫秒，並將總循環時間調整至約10.0秒。RapidFire300系統由RapidFire UI軟體版本3.6(Agilent Technologies,Inc.)控制。
使用配有電灑離子源(TurboIon SprayTM)之API4000TM三段四極質譜儀(AB SCIEX)以負選擇反應監測(SRM)模式來進行結果產物的質譜分析。以下顯示SRM的條件。將儀器參數優化如下：毛細管溫度600℃，離子噴灑電壓-4.5kV，碰撞氣體8，氣簾15psi，離子源氣體1 60psi，離子源氣體2 60psi。質譜分析由AnalystTM軟體版本1.5.1(AB SCIEX)控制。使用RapidFire積分軟體版本3.6(Agilent Technologies,Inc.)分析封面積積分。
根據下列計算公式計算MAGL抑制率(%)。
(1-(測試化合物添加組的花生四烯酸產量-不含酶組的花生四烯酸產量)÷(測試化合物添加組的花生四烯酸產量-不含酶組的花生四烯酸產量))×100
下列表2-1及2-2顯示其結果。
從表2-1及表2-2清楚可見，本發明化合物具有MAGL抑制活性。
實驗例4：測量腦內2-AG及花生四烯酸濃度
使用8週齡雄性C57BL/6J小鼠(CLEA Japan,Inc.)(6隻/組)。將測試化合物(化合物1(實施例6的化合物)、化合物2(實施例93的化合物)及化合物3(實施例97的化合物))懸浮於0.5%甲基纖維素溶液(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)而製備給藥溶液。將測試化合物的劑量製備成3mg/kg體重/10mL。經由胃管給予測試化合物3mg/kg體重。給藥測試化合物後分離大腦(表3顯示給藥測試化合物後的分離時間)，並萃取大腦半球。將所得大腦半球在乾冰上冷凍，並測量冷凍組織重量。
測量大腦組織重量，用4倍(v/w)異丙醇(IPA)均質化大腦組織，並用IPA倍比稀釋。於稀釋之樣本(200μL)中添加內標準溶液(5μL)([5,6,8,9,11,12,14,15-D8]-(5Z,8Z,11Z,14Z)5,8,11,14-二十碳四烯酸(AA-d8,0.5nmol/mL IPA)及[5,6,8,9,11,12,14,15-D8]-(5Z,8Z,11Z,14Z)-5,8,11,14-二十碳四烯醯基(eicosatetraenoyl)-2-甘油酯(2-AG-d8,0.5nmol/mL IPA))，並將混合物於15000rpm離心5min。將上 清液注入液相層析質譜儀而進行定量分析。
於液相層析，使用Shimadzu LC20A系統(Shimadzu Corporation)。用移動相A(10mmol/L HCOONH4/HCOOH(100：0.2,v/v))及移動相B(乙醇/IPA(3：2,v/v))的梯度沖提法，使用Shim-pack XR-ODS(2.2μm,2.0×30mm,Shimadzu Corporation)，於管柱溫度50℃，流速0.5mL/min而進行分離。梯度的條件如下：0-1min，1% B；1-1.2min，1-55% B；1.2-2.7min，55-75% B；2.7-3.5min，75-99% B；3.5-6min，99% B；6-8min，1% B。
於質譜分析，使用API5000(AB SCIEX)。經由渦輪噴射電離方法而直接電離來自液相層析的沖提液，其中經由負離子電離方式測量(5Z,8Z,11Z,14Z)5,8,11,14-二十碳四烯酸(AA)及AA-d8，及經由正離子電離方式測量(5Z,8Z,11Z,14Z)5,8,11,14-二十碳四烯醯基-2-甘油酯(2-AG)及2-AG-d8。表4顯示質譜儀的檢測條件。
製備濃度為2、5、10、20、50、100、200、500、1000nmol/mL之乙腈作為校準曲線用的溶液。將這些溶液(10μL)與200μL的IPA及5μL的內標準溶液混合，並將混合物於15000rpm離心5min，將上清液注入液相層析質譜儀而進行分析。由權重1/x2的回歸線繪製校準曲線，由精確度100±20%及R2>0.99確認定量。
表5顯示其結果。
從表5清楚可見，經由口服給藥C57BL/6J小鼠，化合物1、2及3移至大腦，相較於對照組，這些化 合物明顯增加腦內2-AG濃度，及同時明顯降低腦內花生四烯酸濃度。
調配例
可製造含有本發明化合物作為活性成分的藥物，例如，經由下列配方。
1.膠囊
將上述(1)、(2)及(3)的總量及5mg的(4)摻合並製粒，並添加5mg剩餘的(4)。將所有混合物密封於明膠膠囊中。
2.錠劑
將上述(1)、(2)及(3)的總量，20mg的(4)及2.5mg的(5)摻合並製粒，並添加10mg剩餘的(4)及2.5mg剩餘的(5)。將混合物壓縮成型而得到錠劑。
(產業利用性)
根據本發明，可提供具有MAGL抑制作用的化合物，該化合物預期適用作為神經退行性疾病(如，阿滋海默症、帕金森氏症、亨丁頓舞蹈症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、創傷性腦損傷、青光眼、多發性硬化症等)、焦慮症、疼痛(如，炎症性疼痛、癌性疼痛、神經源性疼痛等)、癲癇症、憂鬱症等的預防或治療藥劑。
本申請案係以2016年3月31日在日本提交之專利申請案No.2016-071181為基礎，將其全部內容包含於本文中。
<110> 武田藥品工業股份有限公司
<120> 雜環化合物
<130> 092570
<150> JP 2016-071181
<151> 2016-3-31
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 41
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引子
<400> 1
<210> 2
<211> 40
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引子
<400> 2

Claims (16)

  1. 一種式(I)表示之化合物或其鹽， 其中環A為視需要進一步經取代的環，環D為視需要進一步經取代的環，n為1或2，X為-O-、-CR1R2-、-CR1R2-O-、-O-CR1R2-或-NR3-，R1、R2及R3各獨立為氫原子或取代基，及Ra及Rb各獨立為氫原子或視需要經鹵素原子取代的C1-6烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或鹽，其中環D為環丁烷環；n為1；X為-O-；及Ra及Rb均為氫原子。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或鹽，其中環A為視需要進一步經取代的3-至14-員非芳族雜環。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或鹽，其中環A為視需要進一步經選自下列者之1至3個取代基取代的3-至14-員非芳族雜環： (a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C1-6烷基：(i)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C6-14芳氧基：(I)鹵素原子，(II)視需要經鹵化的C1-6烷基，(III)C3-10環烷基，(IV)視需要經1至3個鹵素原子取代的3-至14-員非芳族雜環基，及(V)氰基，(ii)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C6-14芳基：(I)鹵素原子，及(II)視需要經鹵化的C1-6烷基，(iii)鹵素原子，及(iv)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C7-16芳烷氧基：(I)鹵素原子，及(II)C1-6烷基，(b)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C7-16芳烷氧基：(i)鹵素原子，(ii)視需要經鹵化的C1-6烷基，及(iii)視需要經鹵化的C1-6烷氧基， (c)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C2-6烯基：(i)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C6-14芳基：(I)鹵素原子，及(II)視需要經鹵化的C1-6烷基，及(ii)鹵素原子，(d)視需要經1至3個鹵素原子取代的C6-14芳氧基，及(e)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的3-至14-員非芳族雜環基：(i)鹵素原子，及(ii)視需要經鹵化的C1-6烷基；環D為C4-5環烷；n為1或2；X為-O-、-CH2-或-O-CH2-；及Ra及Rb均為氫原子。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或鹽，其中環A為(1)視需要進一步經選自下列者之1至3個取代基取代的氮雜環丁烷環：(a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的苯甲氧基：(i)鹵素原子，及 (ii)視需要經鹵化的C1-6烷基，(2)視需要進一步經選自下列者之1至3個取代基取代的哌啶環：(a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C1-6烷基：(i)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的苯氧基：(I)鹵素原子，(II)視需要經鹵化的C1-6烷基，及(III)視需要經1至3個鹵素原子取代的氮雜環丁基，(ii)視需要經1至3個鹵素原子取代的苯基，及(iii)鹵素原子，及(b)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的二氫苯并呋喃基：(i)鹵素原子，及(ii)視需要經鹵化的C1-6烷基，或(3)視需要進一步經選自下列者之1至3個取代基取代的7-氮雜螺[3.5]壬烷環：(a)視需要經1至3個鹵素原子取代的苯氧基；環D為環丁烷環；n為1；X為-O-；及Ra及Rb均為氫原子。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或鹽，其中環A為(1)進一步經選自下列者之1至3個取代基取代的氮雜環丁烷環：(a)經選自下列者之1至3個取代基取代的苯甲氧基：(i)鹵素原子，及(ii)視需要經鹵化的C1-6烷基；環D為環丁烷環；n為1；X為-O-；及Ra及Rb均為氫原子。
  7. 一種化合物或其鹽，該化合物為(2s,4s)-2-((3-((2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)氮雜環丁-1-基)羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
  8. 一種化合物或其鹽，該化合物為(2s,4s)-2-((3-((2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)氮雜環丁-1-基)羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
  9. 一種化合物或其鹽，該化合物為(2s,4s)-2-((3-((3-氯-4-甲基苯甲基)氧基)氮雜環丁-1-基)羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
  10. 一種藥物，其包括申請專利範圍第1項所述之化合物或鹽。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之藥物，該藥物為單醯基 甘油脂肪酶抑制劑。
  12. 如申請專利範圍第10項所述之藥物，該藥物為阿滋海默症、帕金森氏症、亨丁頓舞蹈症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、多發性硬化症、焦慮症、疼痛、癲癇症或憂鬱症的預防或治療藥劑。
  13. 一種申請專利範圍第1項所述之化合物或鹽的用途，其係用於製造阿滋海默症、帕金森氏症、亨丁頓舞蹈症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、多發性硬化症、焦慮症、疼痛、癲癇症或憂鬱症的預防或治療藥劑。
  14. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或鹽，其係用於預防或治療阿滋海默症、帕金森氏症、亨丁頓舞蹈症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、多發性硬化症、焦慮症、疼痛、癲癇症或憂鬱症。
  15. 一種抑制哺乳動物之單醯基甘油脂肪酶的方法，其包括給予哺乳動物有效量之申請專利範圍第1項所述之化合物或鹽。
  16. 一種於哺乳動物預防或治療阿滋海默症、帕金森氏症、亨丁頓舞蹈症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、多發性硬化症、焦慮症、疼痛、癲癇症或憂鬱症的方法，其包括給予該哺乳動物有效量之申請專利範圍第1項所述之化合物或鹽。
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ZA (1) ZA201807249B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI814882B (zh) * 2018-08-13 2023-09-11 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 新穎雜環化合物

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201116559D0 (en) 2011-09-26 2011-11-09 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
JOP20160086B1 (ar) 2015-05-08 2021-08-17 2 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research And Development مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JOP20160198B1 (ar) 2015-09-16 2022-03-14 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JO3633B1 (ar) 2015-09-16 2020-08-27 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research & Development مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
HRP20210847T1 (hr) 2016-03-31 2021-07-23 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Supstituirani derivati indola kao inhibitori replikacije denga virusa
WO2017170830A1 (ja) 2016-03-31 2017-10-05 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
MX2018011788A (es) 2016-03-31 2019-05-20 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de indolina sustituidos como inhibidores de la replicacion virica de dengue.
KR102359766B1 (ko) 2016-04-01 2022-02-07 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 뎅기 바이러스 복제 억제제로서 치환된 인돌 화합물 유도체
JOP20170069B1 (ar) 2016-04-01 2021-08-17 1 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JOP20190107A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
JOP20180025B1 (ar) 2017-03-31 2021-08-17 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JOP20180026A1 (ar) 2017-03-31 2019-01-30 Univ Leuven Kath مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
EA201992782A1 (ru) 2017-05-22 2020-03-24 Янссен Фармасьютикалз, Инк. Замещенные производные индолина в качестве ингибиторов репликации вирусов денге
CN110753682B (zh) 2017-05-22 2023-06-30 杨森制药公司 作为登革热病毒复制抑制剂的经取代的吲哚啉衍生物
JP7257387B2 (ja) 2017-08-29 2023-04-13 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット スピロ環化合物並びにその作製及び使用方法
BR112020005720A2 (pt) 2017-09-29 2020-10-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited composto ou sal, medicamento, métodos para inibir monoacilglicerol lipase e para a profilaxia ou o tratamento de doença de alzheimer, doença de parkinson, doença de huntington, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, distúrbio de ansiedade, dor, epilepsia ou depressão, e, uso do composto ou sal.
AR114136A1 (es) 2017-10-10 2020-07-29 Hoffmann La Roche Compuestos heterocíclicos
EP3717477B1 (en) 2017-11-28 2022-07-20 F. Hoffmann-La Roche AG New heterocyclic compounds
TW201930300A (zh) * 2017-12-15 2019-08-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 新雜環化合物
WO2019134985A1 (en) 2018-01-08 2019-07-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Octahydropyrido[1,2-alpha]pyrazines as magl inhibitors
ES2986417T3 (es) 2018-08-13 2024-11-11 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos heterocíclicos como inhibidores de la monoacilglicerol lipasa
ES2955037T3 (es) 2018-11-22 2023-11-28 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos heterocíclicos
EP4028403B1 (en) 2019-09-12 2023-11-22 F. Hoffmann-La Roche AG 4,4a,5,7,8,8a-hexapyrido[4,3-b][1,4]oxazin-3-one compounds as magl inhibitors
WO2021160602A1 (en) 2020-02-10 2021-08-19 Janssen Pharmaceutica Nv Monoacylglycerol lipase modulators
MX2022011901A (es) * 2020-03-26 2023-01-04 Janssen Pharmaceutica Nv Arilo piperidinas como moduladores de monoacilglicerol lipasa.
CN115362153B (zh) * 2020-03-26 2025-01-07 詹森药业有限公司 作为单酰基甘油脂肪酶调节剂的氮杂螺环
CA3176113A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Aminocyclobutanes as monoacylglycerol lipase modulators
MX2023002224A (es) 2020-09-03 2023-03-15 Hoffmann La Roche Compuestos heterociclicos.
TWI904281B (zh) 2020-11-13 2025-11-11 丹麥商Ｈ 朗德貝克公司 Magl抑制劑
EP4334320A1 (en) 2021-05-08 2024-03-13 JANSSEN Pharmaceutica NV Substituted spiro derivatives
JP2024532740A (ja) * 2021-08-09 2024-09-10 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 自閉症スペクトラム障害に使用するためのモノアシルグリセロールリパーゼ調節因子
CA3242372A1 (en) 2021-12-29 2023-07-06 Psy Therapeutics, Inc. Inhibiting monoacylglycerol lipase (magl)
WO2023160004A1 (zh) * 2022-02-25 2023-08-31 南京知和医药科技有限公司 具有镇痛活性的稠环化合物及其制备方法与用途
KR20250005229A (ko) 2022-05-04 2025-01-09 하. 룬드벡 아크티에셀스카브 모노아실글리세롤 리파제 억제제로서 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 (s)-1-(피리다진-3-일카르바모일)-6 아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트의 결정질 형태

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR039084A1 (es) * 2002-03-13 2005-02-09 Schering Corp Antagonistas nk1
TW200902007A (en) * 2007-05-25 2009-01-16 Astrazeneca Ab Spirocyclopropyl piperidine derivatives
AU2010238745A1 (en) 2009-04-22 2011-11-10 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaromatic and aromatic piperazinyl azetidinyl amides as monoacylglycerol lipase inhibitor
US8435977B2 (en) 2009-04-22 2013-05-07 Janssen Pharmaceutica, Nv Heteroaromatic and aromatic piperazinyl azetidinyl amides as monoacylglycerol lipase inhibitors
WO2010124122A1 (en) 2009-04-22 2010-10-28 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaromatic and aromatic piperazinyl azetidinyl amides as monoacylglycerol lipase inhibitors
US8455476B2 (en) 2009-04-22 2013-06-04 Janssen Pharmaceutica, Nv Azetidinyl diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors
CN102648193A (zh) * 2009-10-07 2012-08-22 百时美施贵宝公司 作为趋化因子受体活性调节剂的螺环化合物
RU2013114771A (ru) 2010-09-03 2014-10-10 Янссен Фармацевтика Нв Диамиды азетидинила как ингибиторы моноацилглицерол липазы
JP2013537920A (ja) 2010-09-27 2013-10-07 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． モノアシルグリセロールリパーゼ阻害剤としてのオキソピペラジン−アゼチジンアミド及びオキソジアゼピン−アゼチジンアミド
WO2012054716A1 (en) 2010-10-22 2012-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv. Piperidin-4-yl-azetidine diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors
US8513423B2 (en) 2010-10-22 2013-08-20 Janssen Pharmaceutica, Nv Piperidin-4-yl-azetidine diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors
US8987247B2 (en) 2011-09-30 2015-03-24 Janssen Pharmaceutica Nv Monoacylglycerol lipase inhibitors for the treatment of metabolic diseases and related disorders
CA2850100A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Janssen Pharmaceutica Nv Monoacylglycerol lipase inhibitors for the treatment of metabolic diseases and related disorders
PE20141702A1 (es) * 2012-01-06 2014-11-19 Abide Therapeutics Inc Compuestos de carbamato y preparacion y uso de los mismos
EP3087067B1 (en) 2013-12-26 2018-10-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited 4-(piperrazin-1-yl)-pyrrolidin-2-one compounds as monoacylglycerol lipase (magl) inhibitors
US10314841B2 (en) * 2014-01-09 2019-06-11 Merck Patent Gmbh Substituted pyrazoles as IRAK inhibitors
US10106556B2 (en) 2015-03-30 2018-10-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI814882B (zh) * 2018-08-13 2023-09-11 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 新穎雜環化合物

Also Published As

Publication number Publication date
DK3436444T3 (da) 2020-07-27
US10323026B2 (en) 2019-06-18
JP2019510026A (ja) 2019-04-11
AU2017245125A1 (en) 2018-10-18
ZA201807249B (en) 2020-01-29
CL2018002777A1 (es) 2018-11-30
UA122435C2 (uk) 2020-11-10
AU2017245125B2 (en) 2020-10-22
IL261488A (en) 2018-10-31
PL3436444T3 (pl) 2020-10-19
KR102388440B1 (ko) 2022-04-19
SG11201807539UA (en) 2018-09-27
TN2018000299A1 (en) 2020-01-16
EP3436444B1 (en) 2020-05-13
NZ746628A (en) 2025-05-02
US20170283406A1 (en) 2017-10-05
ES2804580T3 (es) 2021-02-08
WO2017171100A1 (en) 2017-10-05
IL261488B (en) 2021-04-29
ECSP18081909A (es) 2019-01-31
EP3436444A1 (en) 2019-02-06
BR112018068538B1 (pt) 2023-12-12
AU2017245125A2 (en) 2018-10-18
MX374833B (es) 2025-03-06
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