TW201745B

TW201745B -

Info

Publication number: TW201745B
Application number: TW79110222A
Authority: TW
Inventors: Dennis Dowle Michael
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1989-12-01
Filing date: 1990-12-04
Publication date: 1993-03-11

Description

soil45 A6 B6 五、發明説明（1 ) 本發明係關於一種苯並呋喃衍生物，其製備方法及含它們的藥物姐合物。根據本發明之第一方面吾人提供通式 (I):

之一種化合物，或其一種生理可接受的鹽，溶合物（例如水合物）或代謝不穩定的酯在其中 R1代表一個氫原子或一個鹵原子或了個基團選自G-e烷基，（:2-β 烯基，氟烷基 * Ci-e 烷氧基，-CHO-，-C〇2H，或-COR2 ; Ar代表此基團 R3 .

(請先聞讀背面之注意事項再瑱寫本頁) •5t· •打. .綠· 經濟部中央楗準局印11 R2代表一個基團選自Ci-e院基’ Cz-e稀基’ Ci-e饶氧基或 -ΝΙΠ1 1此基團； R3代表一個基團選自-C02H，-NHS〇2CF3或一個C -連接的 -7- 甲 4(210X 发） y〇1145 A6 B6 五、發明説明（：.2) 四唑基丽； R4及Re其可Μ是相僱由原子或一個C· 同或不同每個玀立代表一儷氫原子或一 .-β焼基； 1 Het代表一個Ν-連接的咪唑基图於2 個Cl-β焼基· Cz-e 基團於4-及5-位置一個基團埋自氰基 Ci-e掠基•·-(CHz) -(CHdpHI^COm 位置選擇性由一團取代•在咪唑 1?3代表一届 R7代表一個 Ci-e烷氧基 Ra代表一届 1?°代表一個，苯基，苯 R1。及 R11 ，子或一個C 1 6個環原子 m代表一個 η代表一個羥基或氫原子，苯基氫原子氫原子氧基或其可以 -4烷基及此環整數自整數自烯基或一個（^-β烷硫基選擇性再由一或兩個霉自一儷鹵原子或，硝基，Ci-e烷基，C2-e烯基*氟 .Re，- (CHZ)„C0R7 * 或取代基取代； C 1 - β焼氧基；或一個基團選自羥基，Ci-e烷基，，苯氧基或-N R 1 ° R 11此基團；或一個Ci-e烧基；或一個基團選自Cpe烷基，Ci-β烷氧基 -ΗΡΙ11此基圈；是相同或不同，每個獨立代表一個氫原或-NR1。!?11生成一個胞中可Μ選擇性含一個氧 1至4 ，Κ 1或2為佳 0至4，以0，1或2 和雜環其有5或原子；，尤其是1 ; 為佳|尤其是0 ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或 ;及經濟部中揉準印裝 Ρ代表一個整數自構物可對映異當旋光異異構物，非 1至4，Μ 1或2為佳。能存在時式（I )之用意是涵蓋一切對映構物及其混合物包括外消旋物。化合物甲 4(210Χ 297 公发） 201745 A6 B6

、發明説明（3) - ' < « . < . ' - * ' - - -..- _ -含一或兩届雙«可·以存在於此順式或反式组態中。本轻明在其範圍内也包括溶合物·，特別是通式（I )之化合物之水合物。在W上之定義内’烷基’或Ί氣基’此詞作為一個基團或一個基團之一_部分意指此基團是直或支鏈。‘烯基’ 此詞作為一倨基·围或一偭基團之一部分意指此基團是直或 . S, 支:鍵及含至少一個碳-碳雙鍵。 ‘鹵’此詞意指一個氟，氣，鹵或碘原子。第Cl-β烧基此詞意指一酒Ci-e烧基在其中一'或多届氫原子由二餡氟原子替代，例如-CH2CF3 。特佳者是‘全氟c i -3烷基’意指完全由氟取代c i - 3烷k ·是即三氰甲基，五氟乙基，七氟丙基或七氟異丙基。在Μ上之定義當代表一個飽和雜環時，其含 5或6個環原子，其中之一可Κ是一個氧原子。逋當的雜環基團是一届吡咯啶•六氫吡啶或嗎啉基團。通式（I )之化合物之一個較佳門類是那種在其中此Het 基團是在其2 -位置由一個氲原子或一涸d-s烷基尤其是 -個C3-s烷基或一個（：3_5烯基取代。特佳者是那些化合物在其中此2 -位置取代基是一饀乙基.正-丙基或正_ 丁基，尤其是一個正丁基。此Ca_5烯基也可以適合是—個丁 -1 -烯基團。通式（I )之化合物之另~個較佳門類是那種在其中此 Het基團是更由一或兩個取代基選自一画鹵原子或—個基圑選自Ci-e垸基，- (CH2)eRe或-((^2)"(：0!^7取代。特別 201745 λ6 Β6 五、發明說明（4 ) 是，”代表一個羥基或Ci-e烷氧基；及宜是一個羥基•甲氧基，乙氧基•丙氧基或丁氧基，及尤其是一個羥基或甲氧基。R7 *特別是代表一個氫原f或一個羥基，Ci-e烷氧基或-ΝΙΠ11 (尤其在其中R1。及R11每®獨立代表一儷氫原子或一個Ci-4烷基）及宜是一個氳原子或一個羥基· 甲氧基•乙氧基·•丙氧基或丁氧基•及尤其是一個氫原子或一個理基或甲氧基，及m是1或2及η是0，1或2。在本發明之特佳具體貢施例中，此取代基是埋自一儷袭原、子及一個基團選自-CH2〇H, -CHO, -CH2〇CH3, -C〇2H， -C02CH3, -C〇2CH2CH3, -COHHa及-CONHCHs。通式（I )之化合物尚有一個較佳p門類是那種在其中 R1代表一届氫原子或一個鹵原子或一個基團選自Ci-e垸基 ’ Ci-e烷氧基或氟Ci-e烷基，及特別是一個氫原子或鹵原子或一個匕―烷基。尤佳者是化合物在其中R1是一澳原子〇在通式（I )之化合物中此Het-CH2 -基團是逋合連接至苯并呋喃環之5 -或6 -位置，及尤其是5 -位置。在通式（I )之化合物中，R3也逋合可以是-C02H基圑或一儷C -連接的四唑基圑。在通式（I )之化合物中，也適合是R4及R5可以每個獨立代表一個氫子或一個鹵原子。特別是R4及R5每個代表氫原子。經濟部中扣揉準局印裝 f請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) •訂. -線. 本發明之特佳化合物包括： 5_[2-[3-溴-5·[[2-丁基-4-氯-5-(羥甲基）-1Η-咪唑-卜基 -10- f 4(210X 297^'^) £01745 A 6 B6 經濟部中央揉準局印裝五、發明説明（5 ) ]甲基]-2 -苯并呋喃基]苯基]四唑；卜[[3 -溴- 2- [2-(1Η -四唑-5-基）笨基]-5 -苯并呋喃基]甲基]-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-梭基醛； 1- [[3 -溴- 2- [2-(1Η -四唑-5-基）笨基]-5 -苯并呋喃基]甲基]-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲酸； 5-[2-[3 -溴- 5-[·(2 -丁基-1H -眯唑-卜基）、甲基]-2-苯并呋喃基]苯基]-1Η-四唑； 2- [3_溴-5-[2-丁基-4-氯-5-(羥甲基）-1{1-咪唑-：1-基]-2 -苯并呋喃基]苯甲酸； 5-[2-[5-[[2-丁基-4-氯- 5-(羥甲基）-1Η-咪唑-卜基]甲基 ]-3 -甲基-2-苯并呋喃基]苯基]-1Η -四唑；卜[[3 -溴-2-[2-(1Η -四唑-5-基）笨苹]-5 -苯并呋喃基]甲基]-2 -丁基-4-氯-1Η -咪唑-5-甲酸乙酯；卜[[3 -溴- 2- [2-(1Η -四唑-5-基）笨基]-5 -苯并呋喃基]甲基]-2-丁基-1(E)-烯基-4-氯-1Η-咪唑-5-甲酸；卜[[3 -溴-2-[2-(1Η -四唑-5-基）笨基]-5 -笨并呋喃基]甲基]-4-氛-2-丙基-1Η-咪唑-5-甲酸；卜[[3-溴-2-[2-(1Η-四唑-5-基）苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-2-丁基-1Η-咪唑-4,5-二甲酸； 5-[2-[3_ 溴- 5- [(2 -丁基-4-氯- 5- (甲氧甲基）-1Η -咪唑-1 -基]甲基]-2-苯并呋喃基]笨基]-1Η -四唑； 2-丁基-4-氯-卜[[2-[((1Η -四唑-5-基）苯基]-3-(三氟甲基）-5 -笨并呋喃基]-1H -咪唑-5-甲酸； 1-[[3 -漠- 2- [2-(1Η-四挫-5-基）笨基]苯并咲喃-5-基」甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *故· ,打· •線. -1 1 - 甲 4(210X 297 乂发） A 6 B6 ^01745 五、發明説明（6 ) 基]-2 -丁基-4-氯-1H -眯唑-5-甲酸1-(乙醯氧）甲酯；卜[[3-溴-2-[2-(1Η -四唑-5-基）笨基]苯并呋喃-5-基]甲基]-2 -丁基-4-氯-1H -咪唑-5-甲.酸1-(乙醯氧）乙酯；卜[[3-溴- 2-[2-(1Η-四唑-5-基）苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-2 -丁基-4-氛-1H -眯唑-5-甲酸1-(乙氧羰氧）乙酯； 1 - [[ 3 -溴-2 - [ 2 - (1 Η -四唑-5 -基）苯基]-5:苯并呋喃基]甲基]-2 -丁基-4-氱-1Η -眯唑-5-甲酸2-甲氧乙酯； 1-[[3_溴- 2- [2-(1Η -四唑-5-基）苯基]-5 -苯并呋喃基]甲 *]-2-丁基-4-氛-1Η-咪唑-5-甲醯胺；卜[U-[[3-溴- 2-[2-(1Η-四唑-5-基）苯基]-5-苯并呋哺基 ]甲基]-2-丁基-4-氯-1Η-咪唑-5-基]羰基]吡咯啶；卜[[3-溴-2-[2-(1Η-四唑-5-基）苯孝]苯并呋喃基]甲基] -2-丁基-4-氯-Ν-甲基-1Η-咪唑-5-甲醯胺；卜[[3 -溴-2-[2-(1Η -四唑-5-基）苯基]-5 -笨并呋喃基]甲基]-2-丁基-4-氯- Η,Ν-二甲基-1Η-眯唑-5-甲醚肢； 1-[[3-溴-2-[2-(1Η-四唑-5-基）苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-2-丁基-4-氯-Ν-乙基-1Η-咪唑-5-甲醯胺；卜[[3 -溴-2-[2-UH-四唑-5-基）苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸； 1-[[3 -溴-2-[2-(1Η-四唑-5-基）苯基]-5-苯并呋喃基]甲 ...................................f ..............¾...............................訂..........................線 (請先K1讀背面之注意事邛再填寫本頁) 基經濟部中央捃準局印装基 ¢1 2 2 2 基 t _ _ 丁溴氯溴酸甲 - 5 I 唾昧啤哩四 I 四 H-NH- ii f 1X /\ /IV - 基 -[2丙[2 基基基基 04^ +才 WF +才 )^ ) 基基喃喃呋 ·，咲并胺并苯醯苯 I _ 5 甲 5 甲甲甲 4(210X 297S^) A 6 B6 a〇i?45 五、發明說明（7 ) (請先閱讀背面之注龙事項再填寫本百) 基]-2-丁基-4-氯-N-異丙基-1H-咪唑-5-甲醣胺；卜[[3 -溴- 2- [2-(1Η -四唑-5-基）苯基]-5 -苯并呋喃基]甲基]-2-丁基-4-碘-1H-眯唑-5-甲酸；卜[[3 -溴-2-[2-(1Η -四唑-5-基）苯基]-5 -苯并呋喃基]甲基]-2-丁基-4-三氟甲基-1H-咪唑-5-甲酸；卜[[3 -溴- 2- [2-·(1Η -四唑-5-基）苯基]-5 -笨并呋喃基]甲基]-2 -丁基-4-甲基-1Η -咪唑-5-甲酸，氯化氫（1:1); 卜[[3-溴- 2- [2-(1Η -四唑-5-基）苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-2-丁基-4-氛-1Η-咪唑-5-乙酸；卜[[3 -溴- 2- [2-(1Η -四唑-5-基）苯基]-5 -苯并呋喃基]甲基]-2 -丁基-4-氯-1Η -眯唑-5-乙酸乙酯； 1-[[3_漠-2- [2-(乙氧羰基）苯基]-5 -苯并呋喃基]-2 -丁基 -4-氯-1Η-咪唑-5-甲酸； ΛΪΤ. 卜[[3 -溴- 2- (2 -羧苯基）-5 -苯并呋喃基]甲基]-2 -丁基-4 -氯-1H-咪唑-5-甲酸； .線· [[1-[[3 -溴- 2- [2-(1Η -四唑-5-基）苯基]-5 -笨并呋喃基] 甲基]-2 -丁基-4-氯-1H -眯唑-5-基]甲基]胺基甲酸甲酯； 1-[5-3 -氯- 2- [2-(1Η -四唑-5-基）笨基]笨并呋喃基]甲基 ]-2-丁基-4-氛-1H-咪唑-5-甲酸； 1-[[3 -甲氧- 2- [2-(1Η-四唑-5-基）苯基]-5 -笨并呋喃基] 甲基]-2 -丁基-4-氯-1H -咪唑-5-甲酸；經濟部中央標準局印裝卜[[3 -溴-2-[2-(1Η -四唑-5-基）苯基]-5 -苯并呋喃基]甲基]-2 -丁基-4 -氯-1H -咪唑-5-甲酸2 -甲氧-1-甲基乙酯； 1-[[3 -溴- 2- [2-[[三氟甲基]磺醯基]胺基]苯基]-5-笨并 -13- 甲 4(210Χ 297Ί) A 6 Β6 五、發明説明（8 ) 呋喃基]甲基]-2 -丁基-4-氯-1H -咪唑-5-甲酸；及其生理可接受的馥，溶合物，及代謝不穩定的酯。根據本發明之此第一方面也提供Μ上通式（I )之一種化合物或其一棰生理可接受的盥，溶合物或代謝不穩定的酯在其中 R 1代表一個氫原子或一個鹵原子或一個基、團選自C α - β烷基 1 Cz-e焼氧基或氧Cl-e焼基；

Ar代表此基團 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

R5 R3代表一涸基團選自-C02H，-NHS02CF3或一個C -連接的四唑基團； R4及R5每個獨立代表一個氬原子或一個鹵原子；

Het代表一個N -連接的咪唑基團於2 -位置選擇性由一個Ci-e烷基，C2-e烯基取代，此眯唑基團選擇性於4 -及 5 -位置再由一或兩個取代基（選自一個鹵原子或一個基團選自 C : - a 烷基，-(C H 2 ) » R s，-（ C H 2 ) n C 0 R 7 或 -(CH2)PHRaCOR°)取代； 1?3代表一個羥基或Ci-e烷氧基； R7代表一個氫原子或一個基團選自羥基，垸氧基，或 .訂· ，線· 經濟部中央標準局印裝 -14- 甲 4(210X 297公发） 20174¾_ 五、發明説明（9) -NRUR11此基團； R 8代表一個氫原子； R9代表一個氫原子或一個基團選自Ci-e烷基，Ci-e烷氧基或-Nin11此基團； R1。及R11每個獨立代表一個氫原子或一個匕-4烷基或 -NRUR11生成一涸吡咯啶基雜環； ' m代表一個整數自1至4 ; η代表一個整數自0至4 ; Ρ代表一個整數自1至4。式（I )之化合物之生理可接受的酸加成鹽可以衍生自無機或有機酸。此類鹽之例包括氫氯化物，氫溴化物，硫酸鹽，磷酸鹽，苯甲酸铺，甲烷磺酸鹽或三氟醋酸鹽。這些化合物也可以與適當的鹼生成鹽。此類鹽之例是鹼金靨（例如納或鉀），鹼土金饜（例如鈣或鎂），銨及取代銨（例如二甲基銨，三甲基銨，2 -羥乙二甲基銨，六氫吡畊雄，-二甲基六氯吡哄鑛，四烷基銨，六氫吡啶 _，乙二銨及膽撿）。可以察知，供藥物用途，以上指示之鹽會是生理可接受的，但其他鹽類可以有其用途，例如，在式（I )之化合物及其生理可接受的加酸鹽之製備方面。經濟部中央標準局印^ {請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 更可K察知通式（I )之化合物可MK化合物之形態作化學改性其在體内（例如，由酶作用）將提供通式（I)之母體化合物。此類前藥物可以是，例如，生理可接受的代謝不穩定酯衍生物。這些前藥物可以由酯化生成’例如通式 -15 - 甲 4(210X 29*7 公； 11月修正頁

A 6 B6 三、铨明說明ι 10; (I )之母子中之任括低碳烷丙烯酯）例如甲氧酯）•鹵烷醯氧烷乙睦酯基基氧乙酯苯甲醯氧芳烷基i唐取代的胺詣）或羥

Si化合物何其他反基酯（例 •炔基酯甲酯或2 烷基酯·（基酯（例氧甲酯）或1 -甲甲酯或1 (例如苯基烷基詣基烷基詣中之任何應基團作如甲或乙 (例如乙 -甲氧乙例如2 -如乙醯氣 •烷氧羰氧羰基氧 -苯甲醯甲酯或4 (例如胺 (例如2 羧酸基團事先保護酯）.·烯炔或丙炔酯）烷硫換乙醋或甲酯，1 基氧烷基乙S旨）· 氧乙酯） -胺基苯基乙酯或 -羥棊一乙 •條件為對存。類酯化合物基酯（例如乙 g旨），烷氧烷烷基酯（例如 2 , 2 , 2-三氯乙 -乙醯氧G酯酯（例如1 -芳醯氧烷基酯，取代的或未取代 2 - H , H -二甲酯或2 , 3 -二羥在於分之例包烯酯或基酯( 甲硫甲酯）-或三甲乙氧羰 (例如取代的的或未胺基乙基丙酯 (請先聞^讦^之：二意寧項再瑱艿本頁) k. 除以上之詣衍生物外，本發明包括在其範圍内通式（I) 之化合物以其他生理可接受的對等物之肜態，是即，生理可接受的化合物其，像此代謝不穩定的詣’在體内轉化為通式（I )之母：狺化合物3 根據本發明之第二方面，吾人提供式（I )之一種化合物或其一種生理可接受的翹’溶合物或代謝不隱定的酯供用於治療。 -- 持定言之.本發明之化合物可以用於治療或預防高血壓。它們也可能用於IS知異常諸如痴呆症（刮如珂滋海默症 )以及其他病症諸如腎衰竭，高轻類脂§1 ϋ多症’心力不 .訂- 經济部中央捃'-*'局印父· 16- A6 B6 五、發明説明（11) 經濟部中央橾準局印製足•充血性心臓衮竭•後心肌梗塞，腦異常*青光眼及细胞內原狀穩定異常之治療。根據本發明之又一方面，吾人提供式（I )之一種化合物或其一種生理可接受的魍*溶合物或代謝不穩定的酯供用於上述病症，尤其是高血壓，之治療。根據本發明之另一方面，吾人提供式（、1 )之一種化合物或其生理可接受的鹽，溶合物或代謝不S定的酯供製造一種治療劑供上述病症，尤其是高血壓，之治療。根據本發明之又一方面，吾人提供治療上述病症|尤其是高血壓，之一種方法，該方法包括對需要此類治療之病人施用式（I )之一種化合物或其生理可接受的鹽，溶合物或代謝不穩定的酯之一種有效量。，可Μ察知式（I )之一棰化合物或其生理可接受的鹽，溶合物或代謝不穩定的酯可Κ與一或多種其他治療劑，諸如 Μ利尿劑及/或不同的抗高血壓劑諸如-阻斷劑，鈣管道阻斷劑或ACE抑制劑為例連同使用有其儍點。請了解此類併合治療構成本發明之又一方面。請再察知此處引述之治療擴及預防Μ及已確立的症狀之治療及減輕。雖然可能將通式（I )之一種化合物Κ原化學品施用但是以將此有效成分作成一種藥物配方為佳° 式（I )之化合物及其生理可接受的鹽，溶合物及代謝不择定的酯可以Κ任何適當的方式配方及施用•及此發明也包括在其範圍内槩物姐合物至少式（I )之一種化合物或其 {請先聞技背面之注意事項再填寫本頁) •打· .線· -17- 甲 4(210Χ 201?45_ Be 五、發明説明（12) 生理可接受的蘧，溶合物或代謝不穩定的酯通供用作人或畜之藥物。此類姐合物可以以習用方式與一或多棰生理可接受的載體或賦形劑相混合提&使用。此載體必須是可接受的意義是能與此配方之其他成分相容及對其服用者不會有害。於是，根據本發明之化合物可以配成口'眼，口中，腸外或直臈施用或M —種適於由吸入或吹氣施用之形態。以口服為佳。供口腋之錠片及膠囊可以含習用的賦形劑諸如黏合劑，例如澱粉之膠漿或聚乙烯吡咯啶酮：填料，例如，乳糖，微晶纖维素或玉米澱粉；潤滑劑*例如硬脂酸鎂或硬脂酸 ;崩解劑，例如•馬铃薯酒粉，Crdsearmellose纳或毅粉羥乙酸纳；或潤濕劑諸如十二基硫酸納。绽片可以依照技 ϋ热知之方法塗«。口眼液體配劑可以是以，例如，水或油懸浮液，溶液，乳液，糖漿或酏之形態，或可以以一種乾產品之形態供在使用之前與水或其他適當媒質姐配。此類液髑配劑可Μ含習用的添加劑諸如恝浮劑，例如葡萄糖 {請先«1讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局印U 素包對酯其製维以，或或配纖可如鹽脂式基其例其可方甲ί , 或可用羧霣靦物如習或媒存合諸以漿水保化基取糖非及些劑採糖；.，這拴Μ 蔗酯酵。的可 \ 酸乙酸用物糖油或揪習合萄單醇花含姐葡糖二或如此，楸丙酯例用。素花，丙，施態維，如或劑中形纖如例甲栓口之基例，酸為供绽甲，}甲製，糖 .劑油苯配酯或漿化用基以油片糖轧食羥可柑绽酵.，括-也他之 -18- A 6 B6 ^Qi?45 五、發明說明（13) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 可以察知錠片及膠囊兩者均可製成持久釋出配方之形態，是Μ它們於數小時期間提供根據本發明之化合物之受控制的連績釋出。式（I )之化合物及其生理可接受的鹽，溶合物及代謝不穩定的酯可以配方供腸外施用由小丸注射或連續输液及可 Κ是在安瓿中Μ·單位劑量之形態或與一釋添加的保存劑在多劑量容器中。這些姐合物可以在油或水媒質中以懸浮液 •溶液或乳液之形態，及可Κ含配方劑諸如懸浮，择定及 /或分散劑。另一方式是此有效成分可以是以粉末形態，在使用前與一種適當的媒霣•例如無菌|無熱原的水姐配〇由吸入施用依照本發明之化合物是適於以一種霧劑提供，從加壓的包装或一個噴g器，使用一種逋當的推噴劑，例如·二氣二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氛四氟乙烷或其他適當的氣體。在一種加熱的噴S劑之情況下，劑量可以由装設一姐閥以输送經計量之最決定。另一方式是，由吸入或連續吹氣法，依照本發明之化合物可以採一棰乾粉姐合物之形態，例如此化合物及一種適當的粉末基諸如乳糖或澱粉之一種粉末混合物。此粉末姐合物可單位爾量形態提供，Μ例如，動物膠之膠囊或茼’或blister pack以一個吸入器或吹氣器之肋粉末可以從其腌用。經濟部中央揉準局印裝根據本發明之第物配方也可Μ含其他有效成分諸如抗微生物劑，或保存劑。 -19- T4(210X 291^ Μ) 201745 五、發明說明（14) 可K察知用供治療所需之通式（I )之一種化合物之量不僅《所選擇的特定化合物而變動也《施用之途徑.受治療之條件之性霣以及病人之年舲及.情況而變動及須由負貴治療之醫師或獸醫作決定。然而，一般上當此姐合物含單位劑量時•每一單位宜含5mg至500ag *當此化合物欲Μ 口服施用時Μ有效化合物25mg至400mg為佳丨治療成人使用之一天爾量Μ自5ng至3g之範圔為佳，K自251^至1〖最佳其可Μ Μ —次至4次施用。本發明之化合物可以由如以下所述之多種方法製備，其中各個基團除另有說明者外，是如通式（i )所界定。於是，根據本發明之又一方面•吾人提供一種方法（A) 供製備通式（I )之化合物，其包括谭式（II) t請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .¾.

綠· 經濟部中央櫺準局印裝 (在其中L是一個離去基團，例如一個鹵原子諸·如氛，漠或碘，或一個烴磺醯氧基團諸如甲烷磺醯氧基’或對-甲苯磺醣氧基及R1及Ar是如通式（I)中所界定）之一種化合物K通式（II I) -20- 甲 4(210X 297'二'发) £01^45 A 6 B6 五、發明說明（15)

經濟部中央揉準局印ίί (在其中R12代表一姐g原子或一儷基團選自Ci-e烷基* Cz-e稀基或Ci-e烧硫基；R13及R14其可以是相同或不同每個獨立代表一個氪或鹵原子，或一個基團埋自氰基•硝基 * “-4 垸基，c2-e 烯基，氟 Cl_e 烷基，-(CH2)«Re， -(C Η 2) n C 0 R 7，- (c Η 2 ) p H R e C 0 R β ;及 R β，R 7，R 8，R β，m， η，及ρ是如通式（ι)中所界定）之一種眯唑處理之，繼 Μ移除任何保護基團如有存在，如以後所述。此反懕Μ在驗性條件下，例如，在氫化納，碳酸鉀或甲醇納之存在下進行為宜。此反應適於在一種溶劑諸如乙腈或一種醚例如四氫呋喃或二晖烷，一種酮例如丁酮或異丁乙嗣’或一種取代的醸胺例如二甲基甲醯胺中，於溫度介於0^0及此溶劑之回流加熱溫度進行。此通式：（11)之中間化合物及其酸加成鼸是新穎化合物及形成本發‘明之又一方面。在另一通用方法（B)中，通式（I )之一種化合物可Μ由通.式（IV) (請先閑讀背面之注意事硕再填寫本頁) _ _ -21 - 甲 4(21〇Χ 297乂发） A6 B6 五、發明説明（16)

1 R

經濟部中央橾準局印裝 (在其中iP，Ar及Het是如通式（I )中所界定所不同者是至少一個反應性基團受一個保護基團保護）之一種中間物去除保護獲得。保護基團可以是任何習用的保護基圑，例如由Theodora Greene 在"Protective Groups in Organic Synthesis" (John Wiley and Sons Inc. 1981)中所述者。後基保護基團之例包括烷基諸如甲基或叔-丁基，或C7-10芳烷基諸如苯甲基。當R3是一個四唑基團時，此可以K ·例如，-C(笨基）3此三苯甲基或一個對-硝基苯甲基或1 -乙氧乙基保護之。去除保護Μ得通式（I )之化合物可以使用習用技術行之。因此，例如，芳烷基團可Κ在適當的有櫬溶劑諸如一種醇例如乙酵中，於一種貴金靨催化劑諸如鈀或鉑或其一種氧化物在一種載體諸如炭上之存在下，及適於在室溫及壓力由氫解解離。羧基保護基靨諸如烷基可Κ使用驗諸如— 種鹼金靨氫氧化物（例如氫氧化納或氫氧化鉀）在一種適當的溶劑（例如一種含水醇諸如甲醇或乙醇）於任何適當 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .¾. •打. .線· -22- 甲 4(210X 297公发） A 6 B6 .、五、發明説明（17 ) 溫度達至回流加热由水解解離。當四唑基團是Μ一個三苯甲基保護時*其去除可Κ使用三氟乙酷或一種無機酸諸如鹽酸在一種適當的溶劑諸如乙酵中於室溫為宜由酸解行之。另一方式是，如屬可能•四唑基團之去除保_可以由以上所述之催化氫化行之。在另一通用方法（C)中，通式（I )之一種化合物在其中在基團Α「中取代分R3代表一個C-連接的四唑基團（及由 Het代表之基團未經一涸氰基取代）時，可K從通式Ua) 一請先閱技背面之注意事项再填寫本頁) .装·

1 R

，訂* 經濟部中央揉準局印裝 (在其中R1，Ar及Het是如通式（I )中所界定*所不同者是在基圑Ar中，R3代表一個腈基團）之一種化合物與一種逋當的叠氮化合物諸如疊氮化納*疊氮化銨（以從疊氮化納及氯化铵就地製備為佳），叠氮化三烷基（例如三乙基 )銨（K從疊氮化納及一種三烷基銨（例如三乙胺）就地製備為佳）或疊氮化三丁鍚反應製餚之。此反應以在一種溶劑諸如二甲苯中於提升之溫度諸如此溶劑之回流加熱溫度行之為宜，為時介於1及10天。當此叠氮化合物是叠氮化三丁鍚時此反懕可適於溶劑之不存在下於溫度介於室溫 -線· -23- 甲 4(210X 297 公发） A 6 B6 五、發明议明（18) 及180TC行之。如是之一種反懕使四唑基圈一涸三丁鍚基團之保護，其可以使用鹼或酸溶液移除。當使用酴溶液K 去除此保護時，可以K一種酸_液處理此化合物Μ釋出此自由態酸。通式（la)之化合物可Μ由與此處所述相似之方法從式 (VIII)之一種化合物及一種對應笨并呋喃中間物肇始製備之0 通式（la)·之中間化合物及其酸加成鹽是新穎化合物及形成本發明之又一方面。在另一通用方法（D)中通式（I )之一種化合物在其中基圑Ar中之R3代表-NHS〇2CF3者，也可Μ從通式（lb) {請先W讀背面之注意事項再瑱寫本頁) 乂 *裝-

.訂· 經濟部中央揉準局印裝 (在其中R1，Ar及Het是如通式（I )中所界定*所不同者是在Ar基團中R3代表一個胺基團）之一種化合物與三氟甲烷磺酸酐在一種逋當的溶爾諸如二氛甲烷中反懕製備之。通式（lb)之化合物可以由與此處描述相似之方法從式 (IX)之一種化合物及一種對應苯并呋喃中間物肇始製備之 •線· -24- 甲 4(210X 297公发） A 6 B6 五、發明說明（19) 另一方式是通式（lb)之化合物可K從式（I )之一種化合物在其中基fflAr是- C02H(附帶條件是比是此分子中之唯一接基）由Curt is重排列製備之，.使用，例如，疊氮化二苯播醯基在一種諸如三乙胺之存在下及在一種溶劑諸如一種酵（.例如叔-丁酵）中以生成一種胺甲酸酯雄以以一種習用方式，例如由酸解（在一種溶蜊諸坤乙酵中使用鹽酸 )將此胺去除保護。通式（lb)·之中間化合物及其酸加成鹽是新穎化合物及形成本發明之又一方面。在以上所述之方法（A)，（B)，（C)及（D)中，通（I)之化合物可—種S之形狀，通於以一棰生理可接受的鹽之形態，取得。如有需要，可以使用g用方法將此類邇轉化為對應自由態酸或自由態驗。〆通式（I )之化合物之生理可接受的鹽可Μ由通式（I )之 —棰化合物與一種通當的酸或鐮在一種通當的溶劑諸如乙腈，丙酮，氛仿，酗酸乙酯或一種酵，例如甲酵，乙酵或異丙酵之存在下反懕製備之。生理可接受的鹽也可Μ從通式（I )之化合物之其他的鼸，包括其他生理可接受的鹽，使用習用方法製備。通式（II)之中間化合物，可以從式（V) f請先閱讀计面之注意事項再堪寫本頁) •裝. •訂. 經濟部中央捃準局印¾.

-25- 甲 4 (210X297 X 发)

A6 B6 五、發明說明（20) 之一捶化合物使用此技六原子環上之甲基成 .所界定）。’於是•例如種化合物可以轉化為式胺，次氯酸叔-丁-酯或 Μ由光催化，因此此反 Μ在一種自由基故發劑 (azobi lsobutyronitri 醯基之存在> 為佳）。式（V )乏彳b合物在其原子時，可以由鹵化式一®氫原子 > 製備，使如一種鹵化烴，例如四式（V )之化合物可以运已熟知之任何遴當為此基團-CHzL (在其當L是·一鹵原子時 (II)之一種化合物· N -溴丁二醯亞胺。懕；W逋當.的人、工諸如偁氮二異丁蹐 le (K 後 0 稱 AIBH) 反應劑轉化在中L是如以上 *式（V )之一使用N -氣醣側鐽之鹵化可光源照明*及或過氧化苯甲中R1是一個鹵原子•例如•一個溴 - ___r- (V )之一棰化合物（用例如•溴·在一種氛化碳中。由式（VI) 在其中R1代表適當的溶劑諸 f請先閱磧背面之注意事項再填寫本頁) R1*

經濟部中央橾準局印匁 (VI) (在其中R1·代表一屆氫原子或一涸S團選自Ci-e烷基或 C2-〇烯基）.之一種化合物與式（VII) -26- 甲·4(210Χ 297 2,¾) 五、發明説明？1

(VII) (在其中Z代表一涸溴或碘原子或此基團- 0S02CF3，R4及 R5是如通式（I)中所界定及R3**是如通式（I)中對R3之界定或是其一個受保護的衍生物）之一種化合物反應製備之。此式（VI)之化合物首先以一種烷基鋰化合物諸如正-丁鋰於低溫，例如，介於-1001及Ot：在一種溶劑諸如一種链（例如四氫呋喃）中處理。然後Μ—種硼酸三烷基酯化合物諸如硼酸三異丙酯處理此混合物及將溫度提升至室溫。隨後加入水及Μ—種無楗酸諸如硫酸處理此混合物於是產式（Via) 經濟部中央標準局印裝物式 CH,合此 C 化將種後 1 然之

物合化〇鈀種 1 ⑻ 在 (V, 物合化間中之 -27- ...................................f ..............¾..............................ίτ.........{ .................sf {請先聞讀背面之;±意事硕再填寫本頁) 甲 4(210X 297 公发） 201^45 Α6 _ Β6 五、發明說明（22) 諸如四（三苯基膦）鈀（0)之存在下在一種溶劑諸如一種醚 (例如二甲氧乙烷）中，及在一種驗諸如碳酸納或氫氧化鉈之存在下與式（VII)之一種化合物反應。此反應是適於在提升之溫度，諸如此溶劑之回流加熱溫度進行。式（V )之化合物在其中基團Ar中之取代分R3代表一届c -連接的四唑基臞者可Μ從式（V)之一種化合物之前驅體在其中此取代分R3代表一個腈基團者製備，使用方法（C )中所述之試劑及條件。類似情況，式（VII)之中間物在其中R3·代表一個c -連接的四唑基圏者，可Μ從式（VIII) ...................................{..............装 {請先M讀背面之注意事項再填寫本页)

經濟部中央橾準局印ii 之一種化合物製備（遵照如有需要保_任何反應性基團） *使用此技S热知之方法諸如方法（C)中所述者。式（V )之化合物在其中基團Ar中之取代分R3是 -NHS02CF3者可Μ從式（V)之一種化合物之前驅體在其中此取代分R3是一©胺基團者製備，使用方法（D)中所述之試劑及條件。類似情況，式（VII)之中間物在其中R3· 表 -HHS02CF3 者可 Μ 從式（IX) -28-甲 4(210X 297 云发）；〇1745 A6 B6 五、發明說明（23)

(IX) 之一種化合物製備（遵照如有需要保護任何反應性基團） *使用此技g热知之方法諸如方法（D)中所述者。式（V)之化合物也可κ由式（X) 〇 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) .¾. CH,

OH (X) •訂· (在其中R1是如Μ前所界定）之一棰化合物與一種笨環適當地取代的式（X I)

(XI) .綠. 經濟部中央標準局印裝 (在其中L是如以前所界定及R3b是如式（VII)中為R3a所 -29 甲 4(210X 297 公发） 201745 A 6 B6 經濟部中央揉準局印製五 '發明說明（24) 作之界定或是一個腈基團逋供嫌後轉化為一個四唑基團或是一個胺基圑適供轉化為- NHS〇2CF3)之化合物在一種_諸如氲化納或碳酸鉀之存在下由一;種分子内環化反應製備。此環化是一種兩儸步驟的反應每僩步嫌需要一個當量之。然而可以察知可以在兩個當最之驗之存在下進行反懕以免去分離中間物之需求。此反應宜在一奨溶劑諸如一種醚例如四氫呋喃，一種酵例如乙酵或一棰取代的醣胺例如二甲基甲醢胺中•於溫度介於室溫及此溶劑之回流加熱溫度進行。可Μ察知式（V)之化合物在其中R1代表一氫或鹵原子者也可以轉化為式（V)之化合物在其中R1代表此基團甲基（經由Mannich «{基之氫解），-CH0或-C0R2 (在其中R2是如通式（I)中所界定），使用此技S热知之技術•諸如 J . A . J 〇 u 1 e 及 G . F · S π i t h 在"H e t e r 〇 c y c 1 i c Chemistry" (Van Nostrand Reinhold Company， London (1972)), A. Albert 在”Heterocyclic Chemistry”， 2nd Edition (The Athlone Press, London (1968)). A. Mustafa 在”Heterocylic Conpounds”， Vol.2 (John Wileg and Sons Inc. New York (1974)), R.C. Elder field 在”Heterocyclic Compounds", Vol.2 (John Viley and Sons Inc., New York (1951))及 A.R. Katrisky and A.J. Boulton 在"Advances in Heterocyclic Chemistry", V〇1.29 (Academic Press, New York (1981))中所述者。 -30- 甲 4(210X 297W发） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) •装· ，訂. •線. A6 B6 201745 五、發明說明（25) {請先閑讀背面之注意事項再填寫本页) 式（III)之眯唑可以依照歡洲專利說明軎02 53310A號及美画專利4355040號所述或由與在其中所述相似之方法製镅。埴些參考資料之内容併附辟此供參照。式（VI)，（VII)，（VIII)* (IX)* (X)及（XI)是已知的化合物或可K由用於製備已知的化合物相似之方法製備。以次之例說明本發明。溫度是t。 “g乾堍”指使用硫 •訂- 酸鎂乾嫌，薄曆曆析（M後籣稱T.l.c.代表Thin layer chromatography)是於砂膠進行及柱履析是於砂藤（ Merck 9385除另有說明者外）進行，使用W次溶劑系统之一：A代表乙醚：己烷，B代表乙二氯甲烷，C代表二氯甲烷：乙酵：澹氨水溶液，D代表二氯甲烷：醋酸乙酯，或E代表二氯甲烷：乙醚：醋酸。使用K次之簡稱： THF代表四氣呋喃；DME代表二甲氧乙烷；AIBN代表偁氮二異丁腈；DMF代表二甲基甲醯胺；TMEDA代表四亞甲基乙二胺；HBS代表N -溴丁二醢亞胺；DMAP代表4 -二甲胺基吡啶；DEAD代表偶氮二甲酸二乙酯。中間物1 5 -申某荣#肽瞄-2 -蒯酸 •深· 經濟部中央揉準局印裝將正-丁鋰（35.16 βΠ—滴一滴加人至攪拌中之TMEDA( 9.58 ml)及5-甲基苯并呋哺（8.22g)在乙醚（250 ml)之溶液，加人過程维持溫度低於_60t：。於45分鐘期間將此溶液加溫至約-101C及於此溫度攪拌為時30分鐘。於加溫期間生成一種沉澱。將此懋浮液冷卻及加入硼酸三異丙酯 (43ml)，维持溫度於—6〇υ之下。在以2H HCl(70ml)驟冷 -31- 甲 4(210X 297乂沒） A 6 B6 *601745 五、發明説明（26) 之前徐徐加熱此溶液至室溫。Μ乙醚（3 x50ml)萃取此混合物及M2N HC1(4 x30ml) ·水（2 x30b1)洗滌此併合的有機萃出物及經乾燥後蒸發以得此檷題化合物，一種橙色固《 (12· 75 g )。 T.l.c.^統 A (1:1〉， Rf 0.3。註：Rf=Rate of flow ，比移值。

中間物P 2 - (5 -甲某- 2- ¾并眹晡某1¾田篇田酷將2 -溴苯甲酸甲酯（11.70g)，中間物1 (12.75g)及四（三笨基 K)鈀（0>(0.5g> 在 DME(300nl> 及 2N Na2C03(60ml)中之溶液於氮氣及強烈攪拌下加熱在回流。於1小時半後再加入500 mg之催化劑及在氮氣下於回流遒續攪拌。於約5小時後冷卻此反應至室溫及以乙醚（3〇〇 Bl)稀釋。分離有機層及以水洗滌及乾埭。遇濾及蒸發後得一種黃色油吠》浮液（19.27g)，其由慝析纯化及>乂系统A (1: 9)溶離以得一種黃色油（11. 06 s)。再由 Kugelroh「蒸皤以得此檷題化合物（4.31g)。 T.l.c.系统 A (1:9) ， Rf 0·5〇中問物2 2 - Γ5-(海申某）-2-¾并眹晡某1¾甲務甲酯將中間物2 (0.20g )及NBS (0.098g )在四氯化碳（8 ml)中之溶液加熱至回流及K-個200V鎢絲燈炮照射 1小時後加入AIBN(10s )。於再過30分鐘後將溶劑蒸去以得一種黃色结晶性固其由層析法純化以糸统A (1:9) -32- 甲 4(210X297 公发） {請先閱讀背面之注意事項再填萁本頁) •泛· •綠· 經濟部中央橾準局印^ ^01745 五、發明説明（27) A6 B6 kk 得此標题化合物（0 .118 8 )0 T. 1 . C . 糸统 A (1 ：9) * Rf 〇 · 42 0 中間物 4 2 - -Γ 5 - Γ (2- T M. )-1 Η -眯DS P _ 1 - 基）甲某1-2-笼#蛀瞄甚1 芾甲稱甲 JS_ 將中間物 3 (0 • 118 s )及 DMF (3 B 1)之考液處理2 - 丁基眯哩 (0 • 06g ) 及甲酵納（0 • 02 8 :)在 DMF (3 ml) 中之溶液 0 於室溫連續攪拌 72小時。在真空中將此溶液濃縮及將殘渣溶離於乙醚中 1 以水 (3 X 2 0 m 1)洗滌及以發酸乙酯 (20d 1 ) 反萃取此併合的水相。此併合的有機相經乾埭，過 m 及蒸發 >λ 得一種橙色油其由層析法純化以系统C (300:1) 溶離 >Λ 得此檷慝化合物 » —· 種淺黄色 ψ (0 . 2 4 4 g )0 T. 1 . C . 系统 B (1 :1)， Rf 0 . 2 〇中間物 5 ?, _ (3 -漠- 甲華-2 -¾并眹_甚）苯甲醴甲酯 Μ 1Μ溴在四氯化碳 (0 . 7 ml )- •滴- -滴處理中間物2 ( 0 . 25 g )在四氛化碳（5ml) 中冷卻至一 20 t之溶液。 m 續於 — 20 t：攪拌 1 小時然後徐徐加熱至室溫。繼續於室溫攪拌 —— 整夜 0 —* 滴 — 滴加入環己烯 (0.1 ml )及在其真空中蒸去溶劑以得此棵題化合物， — 種橙色油（0 . 26 g ) 0 T. 1 . C . 系统 A (1 ：9) 1 'Rf 0 . 45 0 中間物 6 2 -「3-海_(邊申甚）-2-¾井眹喃某1¾田務甲酯— 根據中間物3之方法MMHBS(0.134g)及AIBN(lOms)處 (請先聞讀计面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局印装 -33- 甲 4(210X 297H) 201745 A6 B6 五、發明說明（28) 經滴_牛决榇準局印^ 理中間物5 (0.26g)在四氯化碳（8 ml)中之溶液以得此標題化合物* 一種淺黄色油（0.19g)。 T. l.c.糸统 A (1:9)，Rf 0.4。. 中問物7 2_-「3 -淹- 5-「（2 -丁基-1H -咪啤-1-某）1-?-采：^^»_某1采甲除珥酯根據中間物4之方法Μ中間物6 (0.197g )在DMF(3ml) 中之溶液處理2 - 丁基眯唑（0.078g )及甲酵納（〇.〇25g )在DMF (3 ml)中之溶液，Μ得此檷題化合物，一捶黃色油。 T.l.c·系铳 B(l:l)，Rf 0.2。中間物R 2 - (5 -田甚- 2- ¾ #P去晡甚）¾申鯖將中間物1 (20 g)加入至在氮氣下於回流加熱中在攪拌中之2 -溴笨甲腈（10.34g)及四（三苯基膦）鈀（〇)(1.5g) 在DME(200nl)及8%NaHC03(50ml)中之溶液，再加人催化劑（1.5g)及此反應繼績過夜。將反懕冷卻至室溫及以乙醚 (200 ml)稀釋。過漶及蒸發後得一種白色固體其由層析法純化K系统A(l:9)溶離Μ得此標題化合物（l〇.58g), 一種白色固S。 T.l.c.系统 A (1:9)，Rf 0.45。中間物8也由另一方法兩步驟反懕製備： aJL 2-理某-5-甲某罙g路將對-甲酚（10〇S )在無水THF (100ml)中一滴滴加入至 -34- (請先聞讀背面之注意事邛再蜞駕本頁) .发. .訂. .線. f 4(210X 291^^) 201745 A6 B6 五、發明説明（29 ) 經濟部中央猱準局印裝拥械攪拌中之新蛘製備之溴化丁基鎂[鎂（25.Og)及溴乙烧（75b1)]在THF(500B1)中於氮氣下Μ添加速率其维持埋慢的回流（約30分鐘）。於再過30分鐘後加入甲苯（1.21 ) •繼Μ1·3 -二甲基-3,4,5,6 -四氫-2(1Η)_嘧啶酮（ 125ml) ’及三聚甲醛（70g )。然後加熱此混合物於回流為時16小時。由蒸皤灌縮此濃合物然後加人、蘧酸水溶液（ 2M, 600ml)。加入水（600 ml)及此混合物經"hyflo”過濾。分離出有機相，烴乾嫌，過滤及在真空中濃缩以得一種褐色油。將此油蒸汽蒸皤及K乙醚（1 1)自皤出物萃取產品。有楗萃出物經乾堞，過濾及在真空中濃縮Μ得一種淺黃色泥漿物及將其冷卻至-10它，Κ乙醚（預冷至-78C ，100ml)研製，急速過濾及以乙醚（預冷至-78t)洗滌Κ 得此標題化合物，無色針狀固體（131.4s)。 T.l.c.系统 A (1:5) ， Rf 0.5。 h_L 2-(5-申某-?-罙#〇#喵甚1笼甲牆於氮氣及楗械攪拌下將步骒（a)之產品（130s)在無水 DMF (400ml)中之溶液一滴一滴加人至甲酵納（56.2g)在乙酵（400ml)之溶液中、再過20分鐘後，一滴一滴加入2 -(溴甲基）苯甲腈（182.2s)在無水DMF (400ιπ丨）之溶液。然後加熱此混合物至75 t為時30分鐘。任由此溶液冷卻為時1小時。加入甲酵納（56.2g )在無水DMF(lOOml)之泥漿物及加熱此混合物至回流為時1小時半。在真空中湄縮此混合物及然後倒人冰水中。收集固體’及然後以甲酵研製 Μ得此標題化合物（中間物8 )—種灰棕色固體（149.4g )3 -35- {請先聞讀计面之注意事邛再填寫本頁) •裝_ 訂. -綠. 201745 A6 ___ B6 五、發明説明（30) 經濟部中央橾準局印裝 T.l.c.系统 A (1:9)，Rf 0.40。中間物9 2 - (3-漳-5-田某- 2- ¾并眩晡某）笼申牖 M1M溴在四氯化碳（32 ml)中一滴一滴處理中間物8 ( 5.0g)在二氯甲烷（80ml)中之溶液（經if卻至一20t：)。於- 20 =攪拌此混合物為時1小時然後加溫至室溫。於室溫1小時後過濾此反應混合物及蒸發。K乙醚研製此殘留物及收集所得之固體Μ得此標題化合物，一種橙色固體（ 3 . 5 4 g ) ° Τ· 1 . c.系统 A (1 :9)，Rf 0.40。中間物1 0 ?-「?-海- 5- (海田某）-2-笼#[|矣喃某1笼申贈中間物9 (1.70g )及MBS (0.76g )在四氛化碳（30m丨）中之溶液與過氧化苯甲醯基（〇.〇8s)於氮氣下加熱至回流。 18小時後冷卻此反應至室溫·過濾及在真空中濃縮。以乙醚研製此殘留物K得此標題化合物· 一棰無色固體（ 0 . 58 g )。 T.l.c.系统 A (1:6) · Rf 0.25。中間物1 1 ?-「.？-漳-5 -「「？ - 丁某-4 -氡-5 -(挥甲某）-1 Η -咪呻-：ί -基甲某1-?-笼#咕瞄某1¾珥瞎根據中間物4之方法以中間物10(1.7g)處理2- 丁基 -4 -氯-1H -眯唑- 5 -甲醇（1.23g )及甲醇納（〇.24g {請先閱讀背面之注意事峭再填寫本頁) k. ,訂· .線· -36- 甲 4(210X 297S发） 201^45 A 6 B6 五、發明說明（31) )在DMF(lOml)中之溶液。由曆析法純化K糸統D(4: 1) 溶離以得此檷題化合物（0.57 g)。 T.l.c.系統 D (4:1)，Rf 0.45。, 中問物1 2 5-Γ2 - (R -甲某咱某）笼某1-1H-四映中間物8(94&)在疊氮化三-正-丁考錫（268 s)中之懸浮液於氮氣下加.熱於100 — 125七為時1小時15分鐘。然後在氮氣下加熱所得之溶液於155—1601C為時2小時，然後將其倒入氫氧化納之水溶液（0.8H, 3070ml)。Μ乙醚萃取此溶液。以5Ν鹽酸酸化此水相至pH 1及過濾所得之沉澱，以水洗滌及在真空下乾烯。將此固體溶解於酷酸乙酯中，以邇水洗滌及經乾煉。蒸發去溶劑以得此標題化合物，一種淺黃色固《 (100.3s )。 T.l.c.系统 A (1:1)，Rf 0.2。中間物1 3 5-「2-(3-海-5-甲某-?-茉#卩》喵某）采甚1-1H -四啤經濟部中央揉準局印裂 (請先聞讀卄面之注意事項再填寫本页} 溴（58g )在四氯化碳（140 ml)中之溶液在35分鐘間一滴一滴加入至在氮氣下於室溫之機械播動中之中間物12(50 g )在無水二吗烷（2090b1)中之溶液。於室溫攪拌此所得的溶液為時3小時，然後加入環己烯（63ml)。如上述以等量同時作此產品之另一製備，及在此階段將其併合。蒸發去溶劑及此殘留褐色油（260g)在乙醚及氫氧化钠水溶液間分配。以鹽酸酸化此驗溶液至pHl ,然後Μ醋酸乙酿翠取。以盥水洗滌此饼合的醋酸乙酯萃取物，經乾堞及蒸發 -37- 甲 4(210Χ 297 公,¾) <^01745 A6 B6 五、發明説明（32 j K得一種淺黃色固SS(125g)其是於熱甲笨下研製，冷卻及》去液體以得此搮題化合物，一種奶油色固體（1018 g ) 0 T.I.c.乙趙 / 石油链 / 酷酸（50:50:1) , Rf 0.27。中間物1 4 5-「2-.(.3-澳-5-甲基-2-苯并眹晡某）荣甚1-2-(=：荣甲某1 -2H-四映將三乙胺（57.4g )加入至在氮氣下於室溫之機械攪拌中之中間物13(101g〉在無水二氛甲烷（2.91 )中之懸浮物。於室溫加入氣三苯基甲烷（79.3g )繼MDHAP(1.0g )及在氮氣下攪拌此混合物3小時。以水洗滌此反應混合物，然後馥水及經乾煉。將溶劑濾出及濃巧至容積約1 . 2 1然後 «經矽膠（Merck 9385, 14 cm直徑柱）。以二氯甲烷溶雄得一種無色固體（158.4g)其以乙醚研製及過滤以得此標題化合物，一種無色固體（147.9g)° T.l.c.(二氯甲烷 / 己烷 1: 1)，Rf 〇.28。

中間物1 S 5-「2-m寒- r- (洩田甚）-2-笼#眹晡蓽1苯棊1-2 - ( 某）-2H -四邮將中間物14(74g )溶於四霣化碳（2050π1)由加熱此懸浮液至回流。任由此所得之無色溶液冷卻至5〇1然後加入 (請先M讀背面之注意事項再填寫本页) ·«.· •線. 經濟部中央揉準局印兑· MBS (22.1g)，》l以過氧化苯甲醣（1.18)°於氣氣下將此反應混合物加熱於回流為時3小時15分鏡，然後任由其冷卻至室溫。以水及鹽水洗滌此反懕混合物。如以上所述

甲 4(210X 297公发） A6 B6 ^01745 五、發明説明（33) 以等最同時作此產品之另一製備，及在此階段將其併合及經乾堍。蒸發去溶劑K得一種無色固H(168 g)其Μ乙醚 /甲酵（1:1)研製及經過滹以得p摞題化合物，一棰無色固應（160.8g)。 T.l.c.(二氣甲烷 / 己烷 1:1)，Rf 0.15。

中間物1 R 2 - 丁某-4· - tf - 1H -眯睐-5-田路 Μ二氧化錳（63.15g)處理2 - 丁基-4 -氛-1H-咪唑-5 -甲酵（22.0g )在二氛甲烷：1,4 -二啤烷（2:1)( 690ml)中之懸浮液及將此反懕混合物在氮氣下加热於回流為時3小時半。冷卻此反應混合物，過滤及蒸發濾液至留下一種略帶黄的白色固«。K石油醚研製此殘留物•過濾及乾燥K得此檷題化合物，一種白色固《1(17.9g)溶點 98 - 99C ° 中間物1 7 1-「ΓΡΙΙ -；!-「？-「；>-(二笼甲某）-2H -四啤-5 -基 1茏基 1-5-y#肽晡某1甲甚1-? -丁基- 4-g-：lH -眯啤-5-甲醛加熱中間物16(500 mg)，中間物15(2.73s)及碳酸鉀 (407ng)在無水DMF(20ml)中之混合物於80¾為時24小時。再加入中間物15(500 mg)及堪纘加热18小時。冷卻此反應混合物，倒入水（200 ml)中及K醋酸乙酯萃取。併合有機萃取物，烴乾燁及在真空中濃縮至成一種黃色泡沫（3.6g )。由層析法純化，以石油醚/醚3:1，1:1及然後乙醚溶雔以得此標題化合物（1.78S )，一捶淺黃色泡沫。 -39- 甲 4(210X297^ 沒） ...................................{ ..............it..............................^.........{ .................^ f請先«讀背面之注意事項再瑱寫本页) 經濟部中央橾準局印裝 A 6 Β6 2〇t?45 五、發明說明（34 ) {請先聞讀背面之注意事項再瑱寫本页) T.l.c.糸统 A (1:3)，Rf 0.28。中間物1 8 1-「「3-通-2-「2-「2-(三笼田甚）-?卜闪盹-5-某1关甚1_卜笼#0矣喃某 > 甲基1-2 -丁某-4 -氲-1H -眯烛-R -田样將亞氛酸納（3.39S )及《{酸二氫納（3.39g )在水（4〇Β1 )中之溶液加人至中間物17(2.93g )在叔-丁酵（5〇ml)及 2 -甲基-2 - 丁烯（2M 在 THF 中· 22.5nl)及 THF (50 Bl)中之混合物。於室溫攪拌此混合物過夜，在此時間後在真空中移除大部分之溶劑及此殘留物分配介於水（含 2N氫氧化納溶液至約pH2)及乙醚。以飽和氣化銨溶液中和此水層及以醋酸乙酯萃取。併合此有櫬萃取物* Μ水及鹽回洗•經乾煉及在真空中濃縮以$此禰題化合物* —種白色固 S3 ( 2 . 9 5 g )。 T.l.c.二氯甲烷 / 甲酵（10: 1)，Rf 0.58。 Φ間物1 9 5-「2-「：^-濂-5-「（；？-丁某-1»-眯_-1-蓽）甲甚1-2-笼并呋晡甚1¾某甲某）-2H-四唑_ 加入甲酵納（400 mg)至2-丁基-1H-咪唑（400 o«g)在無水 DMF(40b1)之溶液中及攪拌此混合物30分鐘。然後加人中間物15(2.2g)及此反應根據中間物4之方法進行°由層析法（醋酸乙酯）純化以得此標題化合物’白色固81 ( 經濟部中央橾準局印装 f R 醏乙酸醋 C.物 1.間 T.中甲 4(210X 4297乂《) 201^45 A6 B6 ,_-、五、發明説明（35) 2_-「5-(通田某）-2-3£#Ρ矣晡某田_ 根據中間物3之方法以HBS(0.771g)及AIBN(0.14g)處理中間物8 (l.Og)在四氯化碳（40id1)中之溶液K得此檷題化 \ 合物，一種微黄的白色结晶固®(1.20g)。 T. I·c.糸銃 A (1:9)，Rf 0.35。中間物9 1 2^「5-「「2-丁某-4-氮-5-(羥甲某）-1幵-眯邮-1-其1田甚 L-2-笼#眹.喃某1茏申醣根據中間物4之方法以2 - 丁基-4 -氛-1H -咪唑-5 -甲酵（1.15s)在DMF(5ml)中之溶液處理中.間物20 ( 〇.70g)在無水DMF(5ml)及甲酵納（0.17g )中之溶液。由層析法純化，以糸统D (2: 1)溶離得此搮題化合物，一種微黃的白色固體（0.272g)。 T.l.c.系统 D(2:l)， Rf 0.5。中間物22 m痗- 5-「？-T某-4-氡-5-(筠甲某）-1H-眯盹-1-某1¾ #11右[118某1笼田路甲酯根據中間物4之方法K中間物6 (l.Og)處理甲酵納（ 113mg)在2- 丁基_4-氛-1H -畔哩-5-甲醇（ 358 mg)在無水DMF (10ml)中之溶液。由層析法純化以乙醚繼以由乙醚/乙酵（10:1)溶離得此標題化合物，一種淺黃色固Η (3 0 6 n g )。經 T.l.c.乙醚，Rf〇.55° 濟 5 中間物21· 中央揉準局印裝 -41 - 甲 4 (210X297 公发）請先聞讀背面之注意事項再唭窠本页) .装· .打· •綠· 經濟部中央揉準局印欠. Α6 Β6 五、發明説明（36) 二田某-2-笼#眹晡某）荣田瞄將1-(2-羥基-5-甲基苯基）乙嗣（1 g)在DMF(7 ml)中之溶液加入至甲酵納（0.39g )在乙酵（7 ml)中之溶液。於約 10分鐘後加入2-(溴甲基）苯甲臃（1.3g)在DMF (7 ml)中之溶液及將此溶液加熱至1101C 。於2小時後再加入甲酵納（0.39g)及繼鑛於llOt：加熱。再過30分鐘後冷卻此反應至室溫及蒸發去.乙酵。將此溶液倒入水/冰（200 ml)中及以醋酸乙酯（4 X 30nl)萃取。K水（4 X 20b1)洗滌此併合的有機萃取物及經乾堍。遇濾及蒸發得一種黃色油然後將其溶解於二氯甲烷（2 ml)及甲酵（30nl)中。濃缩得一種固腰收集後再K甲酵洗滌以得此檷題化合物，一種白色固體（0.53 g)。檢定结果：C, 82.3; H, 5.1; N, 5.4 C 工 7 H : 3 H 0 3 計算：C , 8 2.6 ; Η , 5 . 3 ; H，5 . 6 % 中間物；Μ 5-「（3.5-二甲某-2-笼#0去啤某）笼某1-1>^四_ 將中間物2 3 (0 · 2 7 g )加至在氮氣下於1 6 0 t 攪拌中之叠氮化三-正丁基錫（3 g )及根據中間物12之方法處理K得此標賵化合物•一種白色泡沫（〇.315g)。檢定结果： C, 70.5; H, 4.9; 19.55 C 1 7 Η α 4 N 4 0 計算：C , 7 0 . 3 ; Η , 4 . 9 ; N , 1 9 · 3 % 中間物？5 5_-「（3.5-二申某）-2-茉#11矣瞄某）笼某1-2-(二_呆田甚）-2H -四盹 -42- 甲 4(210X 297W发） ...................................{ ..............¾..............................訂.........f .................级 (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) 201745 五、發明說明（37 Α6 Β6 胺乙三烷甲基笨三氣及

ο 1X 物間中 j 理處烷甲氛二水無在之中反經此物釋出稀萃 Μ, K 1桷〇0有 (2的烷合甲併氯此 -ο >Λ滌。洗夜η 過om 拌！攪縝連水溫M 室及於物 ο 合液绲溶應 X 3

析，曆物由合其化 )0 S 8檷 7 此 (0得'5° 0 M.2 固離 0 色溶Rf cl \1/ 黃1 , 淺：1) >la 1 種{ -烷。(1 得己)°烷 M:3g己發烷.4: 蒸r(0烷及氯體甲滹二固fi· «Μ色二 .化白C物埭纯棰l.Ja 乾法 IT.AJ 氲- 4- 某基理 f 眯某甲某 (請先閱讀背面之注意事項再瑱駕本页) .装· 經濟部中央橾準局印裂 ]-3-珥某-2-笼#〇矣《6某1¾某1-2-(三笼珥某）-?h -四唑以 NBS(2,14g)及 AIBH(0.35g)處理中間物 25(6.10g)在四氯化碳（175 ml)中之溶液及然後加熱至回流同時Μ —個 250 W鏑燈泡照射。半小時後將此混合物過濾及以水（3 X 100ml)洗滌·經乾燥，過濾及蒸發Κ得一種白色泡沫。Μ 甲酵納（0.93g )處理2-丁基-4-氯-1Η-咪唑-5-甲酵（3.24 S)在無水DMF(30 ml)中之溶液為在氮氣下攪拌約15分鐘。然後加入此溴化材料在無水DMF(80 ml)中之溶液及於室溫攪拌速續16小時。蒸發去溶劑及Μ醋酸乙酯（250 ml)溶解此殘留物及Μ水（3 X 1〇〇 b1)洗滌，經乾堞，過逋及蒸發得一種橙色油其由層析法純化，Μ糸统C (300:8:1)溶層泡由色後黃然棰及 i 化’ 純物法合析化層題由檷中此醚得乙 Μ 在離再溶 ο ) 沫:1 泡(2 色 A 黃统種系 - 以得法。離析沫 -43- 甲 4(210X 297 公发）五、發明説明（38 ) ί請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) T.l.c.乙醚· Rf 0.45° 中間物27 申氬某-Fi -田薹- 晡某）¾申躕將2 -(溴甲基）苯甲臃（17.6g)加入至2 -羥基-5 -甲基苯甲酸甲酯（15s)及氫化納（2.7g ，油中80%分散體 )在無水THF(150ml)之混合物中及將所得之混合物加熱於回流為時5小時。再加入氳化納（2.7g ，油中80%分散體 )及加热繼續過夜。冷卻此混合物至ου ·加入氳化納（ 2.7g ，油中80%分散體）及疏酸二甲酷（17nl)*及於室溫攪拌此所得的溶液4小時。在真空中移除溶謂* Κ二氯甲烷（20 0 ml)溶解殘留物及謹慎加入濃氨溶液（200 ml)。移除此有機溶液及以二氛甲烷（2 x200 ml)萃取此水溶液。在冥空中蒸發此併合*經乾燦之有櫬相及此殘留物由層析法纯化· Μ二氛甲烷：己烷（1: 1)溶離得此棵題化合物，一種白色固體（17 g )。 T.l.c.二氯甲烷：己烷（1: 1)，Rf 0.3。中間物28 2 -「5-(淹甲基）-3 -甲氯基-2-笼#11»晡某1¾田腊將中間物 27(0.39g )，MBS (〇.33s )及 AIBNU00 mg)在四氯化碳（15 ml)中之混合物加熱於回流為時4小時。過濾此混合物及在真空中移除溶劑以得此標題化合物•一種黃色油（〇.52g )。 T.l.c.二氛甲烷：己烷（1:1)，Rf 0.35。中間物29 -4 4 -甲 4(210Χ 297Ά*) A6 B6 經濟部中央標準局印51 五、發明説明（39 2-「5「「2-丁某-4-氣-5-(珲甲某）-1>^-眯啤-1-某1甲某-甲关喃某1茏申瞎將中間物28(0.52g)加入至2 -丁基-4-氯-1H -咪唑-5-甲醇（0.29g )及甲酵納（81mg)在DMF(10 ml)之混合物中及根據中間物4之方法處理此所得之混合物由層析法純化以乙醚溶離得此標題化合物，一種微黃的白g固體（0.25 g)，熔點164〜168 。中間物30 痗-?-「2-「2-(三笼申某）-?H -四 0Φ-5-某 1 呆某 1- B -笼并眹晡某1甲某1-2 -丁某- 4-M-1H-眯田雔申酯將偶氮甲烷在乙醚（0.7 ml)中加入至中間物18(500ing) 在THF (5ml)中之溶液。以醋酸破壞過量的偶氮甲烷及濃縮此餘留的溶液至乾。由暦析法將其純化K二氯甲烷/甲酵（500: 1)溶離得此標題化合物（357 mg)，一種白色泡沫 Ο T.l.c.二氯甲烷 / 甲酵（50:1)，Rf 0.72。中間物：n 1 -「「％痗-? -「2 -「2 -(三茏申某）-2 Η -四唑-5 -某1茉某1 - 5 -笼井Ρ»喃某）甲某1-2-丁某-4-氤-11<-眯睐-5-甲雔乙酯將中間物18(0.5s)及1.1’-羰基二畔唑（112 mg)在無水TH F (1 0 m 1 )中之混合物於室溫攪拌3小時。加入乙醇（ 0.36 ml)至此反應混合物中隨後將其加熱於70C為時24小時。加入乙醇（3.6 ml)及加熱繼績6小時。任由此反應混合物冷卻至室溫，在真空中濃縮及然後由層析法纯化’丄乂 t請先閱讀背面之注意事項再填寫本百) .装· •訂· _線· -45- 甲 4(210X 297'/：发）五、發明説明（40 ) A6 B6 經濟部中央標準局印裝二氯甲烷 / 甲醇 (500:1 )溶離得此搮題化合物 • -種白色泡沫 (508 DS )° T. 1 . C . 二氛甲烷 /甲醇 (50 ： 1 )'， Rf 0 . 86 〇中間物 1- Γ Γ3- m -2 -「2-「2-(三茏田甚 )-2H -四邮一 f)- 華 1笼甚Ί 芾并呋喃甚）甲某1 - -丁某- 4* 氡 -1 H- 咪哗 -B -m 將 DEAD (1 20 ng)在無水THF (5 m 1) 中之溶液一滴一滴加入至中間物. 18(0 • 5g )，三苯膝 (181 m g ) 及正 - 丁醇 ( 0. 09 Ώ 1) 在無水THF(5 m 1)中之溶液中 0 於室溫播拌此反懕混合物 3 小時，在此之後加入正 - 丁酵 (0 .09 ml) 及繼續攪拌 1 小時。加入三苯膦（82 m δ ) 至此反應混合物繼 Μ 再 — 滴 — 滴加入在無水 THF ( 3 1) 中之 DEAD (0 .05m 1) 繼績播拌過夜及然後在真空中濃縮此反應混合物 0 由層析法纯化此殘留物， Μ二氛甲烷/ 甲醇 (500 :1) 溶離得此檷題化合物 (484 n g ) 一種白色泡沫 > Τ. 1 · C . 二氛甲烷 /甲醇 (500 ： 1) Rf 0 • 49 ) 中 M. 物 33 -9- F9-f 2-(- 笼甲甚 )- 2W -闪啤- 5- 華 1茏某1 - 5 苄并喃 » 1田甚1 - 2 -(1 -海丁華 )- 4- 氡 -1 H- 咪 ΒΦ -S -甲工醅中間物 31 (500 m g )及 NBS (107 ag ) 在四氯化碳 (200 m 1 ) 中之混合物於室溫受照射 ( 紫外線燈 125W ，派熱斯玻璃 m 光器 )1 小時及然後在真空中移除溶液〇由層析法纯化此產品 K石油s : 乙趙（3 • 1) 溶離得此標題化合物 » {請先聞讀背面之注意事頊再瑱宵本頁) -46- 甲 4(210Χ 297Π A6 B6 五、發明説明（41) 一種微黃的白色粉末。 T. 1 .C.石油醚：乙醚（1 :1)，Rf 0.67。中間物34 1-「「3-遵-2-「？.-「2-(三茏甲某）-2卜四唑-5-某1茏某1- 5 -笼某）申某1-? -丁 -1(F) -烯某-4-氣-1H -眯映-B -甲辞乙酯將1 , 8 -二氮二環[5 . 4 . 0 ]十一碳-7 -烯（7 3 w 1 )加入至中間物33 (220 mg)在THF (5 ml)之溶液中及將所得之溶液於室溫搰拌72小時。在真空中港縮此反懕混合物及由層析法纯化Μ石油醚：乙醚（3: 1)溶離得此標題化合物（ 115 mg) * —種白色固體。 T.l.c.石油醚：乙醚（3:1)，Rf 0.33。中間物35 1-「「.？-漳-?-「？-「2-(三笼申某）-；^-四啤-5-某1茏某1-5 -^#P关喃某）甲甚1-4 -氡-2-丙某-1H-眯唑-5-甲薛根據中間物17之方法處理中間物15(3.1g )， 4 -氯- 2- 丙基-1 Η -咪唑-5 -甲醛（6 6 0 πι g )及碳酸鉀（7 0 0 in g >在D M F (60ml)中之混合物。Κ乙醚研製以得一種奶油狀固體其經自醋酸乙酯再结晶得此標題化合物，一棰白色粉末（1.36 g) ° T.I.c·(乙醚），Rf 0.74。中問物36 1 -「「-淖-2 -「2 -「？-(=_ 笼頃某）-? Η -四啤-5 -基]茏基 1 - 5 -喃基）申某]-4-氣-?-丙甚-1Η-咪啤-5-甲酸 -47- 甲 4(210Χ 29Π) {請先閱請背面之注意事項再填寫本頁) •^. .訂· .線. 經濟部中央捃準局印裝 01145 A6 B6 五、發明說明（42 ) 經 :‘泰部中央標準局印

將亞氛酸納（565 ig)及磷酸二氳納（593 mg)在水（10 ml)中之溶液加入至中間物35 (500 mg)在叔-丁酵（8ml) 及 2 -甲基-2 - 丁烯（2M 在 THF中，4 ml)及 THFUO ml) 之混合物中。於室溫攪拌此混合物過夜。在真空中移除溶劑及殘留物在乙醚及0.25M氬氧化納溶液間分配。分離出乙醚層及棄置之.。以飽和氮化銨溶液中和此氫氧化納水相及然後K醋酸乙酷萃取。以水及Η水洗滌此併合的醋酸乙酯萃取物，.纆乾埭及濃缩得此棟題化合物，一種白色固體 (472 mg)。 T.1.c.(乙醚），Rf 0.67 。中間物37 2 - 丁某眯〇jfe-A..R-二甲務將發煙硝酸（32.4ml)加入至酒石酸（15g)在濃硝酸（ 32.4 ml)之懋浮液中及於室溫攪拌此所得之懋浮液30分鐘。加入濃硫酸以速率維持溫度於約40t。將沉澱物冷卻至 10 =及任由其靜置30分鐘。收集此固體•經乾煉及分為數份移送入细微壓碎之冰（300g)中。然後於—12C將此所得之混合物倒入一個瓶中及一滴一滴加入濃簠氧化銨（約 40 nl)至中性添加時確保溫度不超過一 5¾。再加入湄氫氧化铵（30 ml)及繼Μ戊醛（8.61g)。於01C攪拌此溶液 5 1/2小時及然後任由其於室溫靜置30分鐘。冷郤此反應混合物至◦ 及加入濃HC1至PH5及由過濾分出此固體。乾燥得此標題化合物（12.2g)，一種淺黃色固體。 n.m.r. δ (250 MHz, DMSO) 0.88 (H, t), 1.27 (2H -48- {請先Kl讀背面之注意事項再填窩本頁) _綠· 甲 4(210X 297乂发） A 6 B6 五、發明説明（ sex) , 1.61 (2H, quin), 2.6 (2H, t) , 7.4 (3H, br .)。中間物3 « 2 - 丁某眯映-二甲酸二乙酯將乙醢氯（20.lml)於10分鐘期間一滴一滴加入至中間物 37(10.0g )在乙酵（200 ml)之混合物中$加熱此所得之混合物於回流為時23小時。在真空中濃縮此反懕混合物及溶解此殘留物.於水（100 ml)中及調整pH至7.5(W8% Na2C〇3)。 K醋酸乙酯（3 X 100 nl)萃取此水相及乾煉此併合的有楗相在真空中濃缩得此檷題化合物’一種黄色固體（7 . 81 g )。

n.m.r. δ (250 MHz, CDCla) 0.90 (3H.t), 1.31 (2H sex), 1.38 (6H. t), 2.79 (2H, t), 4.4 (4H, q) , 10.7 (1H, br.)。中間物 2.2.? -三氰-1-(2-筠某-S-田某茏基）ZJ- 經濟部中央操準局印裝 (請先閏讀背面之注意事邛再瑱寫本頁) 將2 -溴-4-甲基酚（35g)在無水乙醚（300 nil)中之溶液在冰浴中冷卻及於氮氣下以正-丁鋰（227 ml) —滴一滴處理之。於添加完畢後加溫此反懕至室溫’於此溫度繼續攪拌2小時。冷卻此溶液至約一 60¾及Μ新鲜蒸圈之三氟醋酸酐一滴一滴處理之。所得之溶液於低溫再攪拌1小時然後加熱至室溫。於此溫度繼績攪拌過夜。以氯化较飽和水溶液（3 X 150 ml)洗滌此所得之反懕混合物及乾燥此有賭相。在一個迴轉蒸發器於常壓下由蒸發移除餘留之乙键' ____- 4 9 _ 甲 4(210X 297公沒） A6 B6

五、發明説明（44) 由柱曆析法純化此所得之溶液以己烷溶離得此標題化合物，一種黃/橙色结晶固體（13.12S)。 1'.1.<:.己烷，1^〇.5。中間物40 -二廬-1-M乙某）-4-甲基1笼毎.-?-甲某笼田i 於氮氣下攪伴·中間物39(2.23g )在無$DMF (20ml)中之混合物及以氫化納（0.36 lg )處理之。於室溫攪拌此溶液約15分鐘然.後加入2-(溴甲基）苯甲腈（2.14g )於室溫繼鑛携拌1小時。將此物料倒入水（100 ml)中及κ乙醚（3 x 50ml)萃取。以水（3 x30nl)洗滌此併合的有楗相，經乾煉，過《及蒸發得一種黃色油（3.22g )。由柱層析法純化以系统A (1: 9)溶離得此標題化合物•一種白色固髖（ 1 . 8 4 g )。 T.l.c.系统 A(l:9)， Rf 0.3。中間物I A 1 2_-「5-田甚-.?-(=氬甲某）-笼并眹喃某1笼闳瞌於氮氣下攪拌中間物40 (0.157 g)在無水DMF (6 ml)中之溶液及K氫化訥（80%在油中；0.015g )處理之。於約 9〇它繼鑲攪拌過夜。冷卻此反應混合物至室溫及倒入水（ 70 ml)中。以醋酸乙酯（4 X 20ml)及二氯甲烷（20nl).萃 ...................................f ..............it..............................tr.........{................練 (讶先！？^背面<注意事項再填寫本頁) X 3 經濟部中央揉準局印裝得發蒸及水濾 M過及’ 液燥浮乾懸經之相得櫬所有此此取。相機有的.2 合(0 併油此色滌橙洗種 g A(c 统體系固 Μ 狀化粉純色法白析的層黃柱微由種物合化題標此得離溶 g -50- 甲4(210/297 2发）經濟部中央標準局印裝 A 6 B6 五、發明説明（45 T.l.c.系統 A (1:9) ， Rf 0.45。中間物42 5-「2-「5-甲某-3-(三氩甲某）-2-笼#0矣_某1笼某1-1»-四_ 加熱中間物41(0.548g )在疊氮化三-正-丁基錫（1.5 g)中之懸浮液至〜150TC 。於1小時烤冷卻此溶液至室溫及將殘留物溶解於2N NaOH中。Μ乙酸（4 x20ml)洗滌所得之溶液然後酸化至約PH2。生成之懸浮液以醋酸乙酯 (4 χ25ι»1)萃取及此併合的有機相經乾烽，過濾及蒸發得此標題化合物，一種微黃的白色泡沫（〇.635g)。 n.m.r. 5 (CDC13 + DMS0 +鹼）8.01 (1H,寬 d)， 7.6-7.55 (3H, m), 7.45 (1H, d), 7.3 (1H, d) , 7.2 (1H, d) , 2.45 (3H, s) ° 中間物4 3 -申某- f三篇甲某）-2-¾井眹喃某1¾某1-2-(三笼申某四啤於氯三笨甲烷（1.058)，三乙胺（10.861111)及01^?(〜 250es)處理中間物42 (1.17s )在無水二氯甲烷（50ml)中之溶液。於氮氣下在室溫报拌此所得之溶液過夜。以二氯甲烷（50ml)稀釋此溶液然後Μ水（3 X 25ml)洗滌。此有機相經乾燥，過濾及蒸發得一種淺黃色固體•由柱層析法纯化 Μ二氯甲烷：己烷U: 1)溶離得此搮題化合物，一種淺黃色固體（1 · 63 g )。 T . 1 · C ·二氯甲烷：己烷（1 : 1 )，R f 〇 · 4 5。 -5 1- 甲 4(210X 297 公兮） (請先閲讀讦面之注意事項再滇寫本頁) .訂· r ^01745 經濟部中央橾準局印处. A 6 B6 .- 五、發明説明i4 6 ) 中間物44 5-「2 -「5-(海甲某）-3-(三值甲》)-2-呆并眹喃某1¾某 1 -2-(三笼甲某）-2H-四睐根據中間物3之方法MNBS(0.325g )及AIBN(〜lOOmg) 處理中間物43(0.963g)*在四氯化碳（30 ml)中之溶液得此標題化合物，一種橙/黃色固體（1 . 13 g )。 T.l.c.二氛甲烷：己烷（1:1)，Rf 0.45。中間物45 · 2 -丁某-4-氡(三縝申某）-?-「「？-(三荣申某）-PH-四睐-5-甚1¾某1-5-¾并眹_某1-1Η-眯_ - 5-甲膝根據中間物1 7之方法處理中間物1 6 ( 0 . 1 8 6 g )，中間物 44(0.665g)及碳酸鉀（0.145g)在DMF中之混合物。由柱層析法纯化以系统A (1: 1)溶離得此標題化合物，一種白色泡沫（0. 48 g )。 T.l.c.糸统 A (1:1) ， Rf 0.3。中間物 ?-丁某-4-氡- i- m-(三氩田某）=笼甲某）-?·Η-四唑-5-某1茏某1-5-茏井眹喃某1甲某1-1H-眯啤-5-甲辟將亞氯酸納（〇.552 g)及磷酸二氫納（ 0.552 g)在水（ 5 ml)中之溶液加入至中間物45(0. 47g )在叔-丁醇（10 ml) ， 2 -甲基-2 - 丁烯（2M在 THF中；3.66ml)及 THF (10ml)之混合物中及根據中間物36之方法處理此反應混合物得此標題化合物，一種白色泡沫（0.504g)。 T.l.c.乙醚，條痕 Rf 0.5。 (讣先閱鋒计面之注意事巧再填寫本頁) ·«-· •打· .線* -52- 甲 4(210X 297 公,¾) A6 B6 201^45 五、發明説明（47) {請先閲讀背面之注竟事邛再填窵本頁) 中問物47 薄-2-(¾申某）¾申瞳於氮氣下加熱MBS(3.45g)，過氧化二笨甲豳（100 mg) 及3-溴-2-甲基笨甲腾（3.47g )在四氯化碳（40nl)之混合物於回流為時48小時。然後冷卻此混合物至室溫*過滹及在真空中濃縮得一棰淺黄固體。層析Μ;氯甲烷溶離得此檷題化合物，一種白色固H(4.23g )，熔點90〜93勺。中間物48 · 海- 2- (5 -甲某-2-茏#肽晡甚）荣甲瞎將2-羥基-5-甲基苯甲醛（2.00s)及甲酵钠（ 0 . 85 4 g )在無水DMF (20 m 1)中之溶液加入至中間物47 ( .打· 4.17g)在無水DMF(10 ml)中之溶声中，於室溫播拌此混合物1小時。在真空中濃縮此溶液然後加入酷酸乙酯（50 nl)及K水（2x 100ml)洗滌。此有機相纆乾埭•過滤及在真空中濃縮得一種油。層析K系统A (1:10)溶離得此標題化合物，一種淺黃色油（1.18g) T. 1 · c.系统 A (1 :9)，Rf 0·35。中間物49 •線逋-9-Γ5-「「2 -丁某-4-氲-5-氬甲甚）-1H -眯唑-1-甚 1-9-呆#眹喃某1¾甲膳經濟部中央揉準局印裂在氮氣下加熱中間物48(1.16g )，NBS(0.727g)及AIBK (200 ng)在四氯化碳（20 ml)中之混合物於回流同時Μ — 支150W燈照射為時2小時。冷卻此混合物至室溫，過濾及在真空中濃縮得一種黃色油加人二氯甲烷（100 ml)及以水

-53-甲 4(210X 201^45 A6 B6 五、發明說明（48) (l〇ml)洗滌此溶液，纆乾燁，過滤及在真空濃縮得一棰黃色油。於氮氣下加熱此油，中間物16 (0.700g )及碳酸鉀 (〇.70g )在無水DMF (20ml)中之混合物於80 =為時16小時。在真空中濃縮此混合物，加入醋酸乙酯（40ml)及然後Μ 水（2x50 ml)洗滌，繼Μ由飽和氯化銨（10ml)洗滌，經乾燦，過濾及在真空中濃縮得一種褐色油。'層析以糸统A (2: 3)溶離得此檷題化合物，一種淺黃色油（1.07g )。 T.l.c.系铳 A (1:1) ， Rf 0.4。中間物！ 1-「「2-(2-通-6-氰某茏某）-5-笼#0矣瞄甚1田甚1-2-丁某 -4-g -1H-眯映-5-甲賒將亞氛酸納（1.51g)及瞵酸二g'納（1.55s)在水（15 π 1 )中之混合物加人至剌烈攢拌下之中間物49 ( 1 . 06 g )及 2 -甲基-丁 - 2 -烯（2M在 THF中；9.5 ml) THF (20nl)及叔-丁酵（20 ml)中之混合物及根據中間物36之方法處理此反懕混合物得此標題化合物，一種淺黃色泡沫（1.08 g T.l.c.乙醚，Rf 0.3。中問物51 1-Γ「.υ草-9-(二笼田甚）-?H-ggp$ - 5-某1-¾基卜5 -苯井H夫嘁甚1田甚1-9-丁某-4-氡-1H-眯-田務 1-(乙氣）甲酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -¾. •線· 經濟部中央標準局印播拌中間物18(2.14g )及碳酸押（370 mg)在DMF(30ml) 中之混合物20分鐘。加入醋酸溴甲酯（410 mg)及播伴此反 -54· 甲4(210X 297乂发） £01745 A 6 B6 五、發明説明（49) 應混合物2 0小時 0 倒此反懕混合物入水中及以酷酸乙酯萃取〇以水，鹽水洗滌此併合的有機萃取物 * 纆乾燥及 m 縮得此標題化合物 » -種白色泡沫 (2 .3 S ) 〇 T. 1 . C . 乙醚 « Rf 0 .5 ° 中間 5 2 1 - Γ r 3- m - ?, -「 z: 「2 -ί三笼甲革 j- 2H -四唑_ 5- 華1 - 苯華 1 苯并呋喃某卜 f)- 華 1甲基1 -2-丁基- 4- 氡 -1 Η- 咪呻 -甲酸（ 7丨醯氧 ).乙.醒_· 一種白色泡沫 (2 .1 g )° T. 1 . C · 乙魅 9 Rf 0 . 8 〇得白加入醋酸溴乙酯 (433 η g) 至中間物 18 (2.07 g ) 及碳酸鉀 (358 m g ) 在 DMF (30 m 1 ) 中参反懕時間 3 小時 0 中間物 53 1 - 「「 3- 溴-2-f (三笼甲某）-2H- 四呻 -5 -華1 -¾某Ί -5 -苯并呋喃某1甲某1 -2 -丁基-4- 氡 -1 H- 咪呻 -5 - 甲酧苯甲醯氧甲皇一種白色泡沫 (2 • 07 g ) ^ 檢定结果： C , 65 . 3 ; Η * 4 . 3 ； N ,8 . 6 C 5 〇H 4 2 BrC 1 Ηβ 0 5 計算： C , 65 . 1 ； Η > 4 . 6 ； N ,9. \°/〇從加入笨甲酸氛甲酯 (0 . 43 g ) 至中間物 18 (2 g ) 在 DMF (25m 1 ) 及碳酸鉀 (0 • 35 s )中；反應時間 20小時。由柱層析法纯化以醋酸乙酯溶離得此標題化合物。物間中 (請先閲讀背面之注意事項再瑱寫本頁) •^. •訂. -線經濟部中央標準局印焚· 某甲茏 5 I 基 - 某 5 I 呻四基甲基喃眹并茏 0 署 4 i 基辟甲甲 4(210X 297^:,¾) -55 - ^01745 A 6 B6 經濟部中央標準局印裝五、發明説明（50) 乙氬羝氛）乙酯 —種白色泡沫（1.87 g)。檢定结果：C, 62.9; H, 4.7; N, 8.9 Br, 8.7; C1, 3.9 C4eH42BrClNe〇e計算：C, 63.1; Η, 4.6; N, 9.2; Br, 8.7； Cl, 3.8% 從加入碳酸1-氯乙，乙酯（0.38g )至中間物18(2 g )在 DMF (25ml>及碳酸鉀（0.35g)中；反懕時間3天（再加入碳酸鉀（0.19 g))。由柱層析法純化以乙醚溶離得此標題化合物。中間物！^ 1-「「3-海-2-「2-「2-(三茉甲某）-2H -四啤-5-某 1-¾ 某 1-5 -笼并眹喃某1甲甚1-2 -丁某-4-氡-1H -眯映-5 -甲雔「4· -(防羰某）茉某1甲酯 —種白色固體（300 mg)，熔點105 — 107C。從中間物18(2 g )在DMF(20 ml)g：碳酸鉀（0.35g )中。加人4 -溴甲基苯甲醯胺（0.38g );反懕時間60小時。再層析法纯化Μ系统C (2 0 0 : 8 : 1 )溶離此標題化合物。中間物5Β 漳二.呆甲某）-2Η -四 _ - 5-某 1-¾ 某卜 F5 -笼#11关喃某1甲某1-2 -丁某-4-氡-1H -眯睐-5-甲辟2-ί N . H -二甲防某）7,酯加入DEAD(0.75ml)在無水THF(5 ml)中之溶液至中間物 18 (2 . 02g)-三苯膦（1.30g)及 2 -二甲胺基乙醇（0·40πι1) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -3^· •訂. .線. -56- 甲 4(210X 297 公发） A6 B6 經濟部中央棟準局印裝 201^45 五、發明説明（51 ) 在無水THF(20ml)中之溶液，在氮氣下於室溫攪拌。3小時後在真空中滬缩此溶液及由層析法纯化殘留的膠狀物，酸乙酯溶離得此標題化合物.，~棰白色泡沫（〇.97g )。 T. 1 .c.(醋酸乙酯），Rf 0. 15。相同方式製備：-中間物S7 1-「Γ3-漠-2-「2-Γ2-(三苯甲基）-2H-W _ - ς-甚甚 1-5 二.苯并映喃基1甲某~|-2-丁基-4-気-〗[^-賊_-5-田路2-ll·, 3 -二（三笼田某）氬1丙酷 —種淺黃色泡床（2.00g) T.l.c.(二氛甲垸），Rf 0.7 從 DEAD(0.75ml)在無水 THF(5ral)中，中間物 l8(2.〇〇g) ，三苯膦（1.30g)及1,3 -二（三笨甲氧基）丙-2-酵（ 2.3〇g)在無水THF(20al)中；反應時間16小時。由層析法纯化Μ二氯甲烷：己烷（1 : 1)溶離得此搮題化合物。間物！^

Uil「3 -溴-2-「2-「2-(三茏申某）-?Η-四唑-5 -其 Ι-y 芊 1-5 二井D夹喃基1田基1-2 -丁某-4-短-1H -味映-R-甲稱2 -一 5L.氩7,酿 —種無色泡沫（2.61ng) T.l.c.二氯甲烷/甲醇（500:1) * Rf 0.2° 從DEAD(0.65ml)在中間物18(2 g )，三苯膦（0.98g)及 2-甲氧乙醇（〇.57s)在無水THF(50nil)中；反懕時間 -57 - 甲4(2ΐ〇χ 297乂发） (請先«1讀卄面之注意事項再填寫本頁)

201745 五、發明說明（52) A 6 B6 經濟部中央榡準局印裝 1 2小時〇由層析法純化 Μ 二氛甲院 / 己烷 (500 ：1 ) 溶離得此標題化合物〇中間物 59 1 - 「「3- 溥 -「2-「2-( 二笨甲基 )-2Η _四唑· 5 _ 華 1 - 笨華 1 - 笨并呋喃華 1田某1 -2 -7 -蓽- 4- 氡 -1 H* 咪啤 _ c 甲稱 1 甲某7丨 1 ' 一種黃色膠 (781 H g) Τ .1 .C .石相 & m / 乙醚 (1 ：1 )， Rf 0 . 5 ° 從 DEAD (0 • 33 g )在無水 THF (10 ml )中，中間物1 8 ( 1 g ) > 三笨膦（49 3 mg)及丙 - 2 - 醇 ( 〇. 14 m 1 ) 在無水THF (10ml ) 中反應時間 3 天〇由層析法纯化 >λ 石油醚 / 乙链 (3:1 ) 溶離得此標題化合物 0 * 中間物 60 1 - 「「3_ 渖 -「甲基 )-2Η -四 WJ5 - fj- 華 1 - 苯華 1 - 芣并眹喃華 1申某1 _丁基- 4- 氡 -1 H- 咪哔 -R - 甲 m 胺對中間物 18 (lg)在無水 THF ( 10 m 1 ) 中之溶液加入 1 , 1， - 羰基二咪唾 (244 mg) 0 在室溫攪拌 1 小時後再加入 1 , 1 ' - 羰基二眯唾 (163 mg) 及繼續攪拌過夜 0 加入氨 (2 1 1 ) 至此反應混合物 t 攪拌3 小時 > 及鈇後在真空中濃縮〇由層析法純化此殘 C30 田物以石油醚 / 乙醚 (1 ：2 ) 溶離得此標題化合物 (254 IQ g) ( D T. 1 . c · 乙醚 1 Rf 0.52= 中間物 61 1 - m - Γ「 3- 溴 -2 -「2 - • [2 ( 二苯甲華 )- -四啤- ^ * 草 -苯華 (請先聞讀计面之注意事項再填寫本頁) f 4(210X 297^'^) _-58- £01^45 A 6 B6 五、發明説明（5彡濟部中央辕準印製 1-R -荣#〇矣晡某1甲某1-? -丁某-4-氲-1H-眯唑-FS-某1 截某】吡咯哇對中間物18(1.45g )在無水THF(10 ml)中之溶液加入 1,1’-羰基二眯唑（44 2 mg)，及攪拌此混合物過夜。再加入1,1’-羰基二眯唑（442 mg)。攪拌2小時後加入吡咯啶 (0.3 m 1 )至此反應混合物及再遇2小時後再加入吡咯啶（ 0.3ml)。攪拌2小時後在真空中濃縮此反應混合物及由層 #法纯化此殘留物，以乙醚溶離得此搮題化合物·一種白泡沫（1.23s )。 Τ·1 * c.乙醚，Rf 0.53。抱同方式製備：- ^^Xi 3-追- 9-「2-「2-(三茏田某）-?H-四啤-5-某卜茏基卜5 二~1£ #時喃甚1甲甚1-2 -丁某- A-M-N -申某-1H -眯_-5 〜棰白色泡沫（1.37g) T.l.c.乙醚，Rf 0.62。從中間物18(1.45g)在無水ΤΗF(l〇 ml)中，1,1’-羰基二咪唑（442 mg)及再加1,1· -羰基二咪唑（442 mg)。加入甲胺（0 . 3 1 m 1)至此反應混合物及於2小時後，1 8小時後及 2 6小時後各再加一次。由層析法纯化，Μ乙醚溶雔得此標題化合物。^-Μ_^ι_β_2_^113-海-2-「？-「2-(三笼田甚1-9只-四啤-5-某1-笨基1-_5_ 二壮肽哺革]甲某，-2 -丁甚-4-氣- Ν.Ν' -甲某-1Η_-眯唑二 59 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) k. _Λ· ’線甲 4(2ΐ〇χ 297乂、发） 01?45 五、發明説明（54 ) A 6 B6 B -甲醣防白色泡沫 (1 .1 9 g ) T .1 .C .乙键， Rf 0 . 61 〇從中間物 18 (1-45 8 ;) 在無水 THF ( 10 m 1) 中 % 1， 1， - 羰基二眯哩及再加 1.1'- 羰基二咪唑 0 加入二甲胺 (0 .45 ml > 40¾ 水溶液至此反應混合物及過 2 小時後再加 — 次〇由層析法纯化 > 以乙醚溶離得此欏題化合物 0 中間物 64 1 - Γ Γ 3- 溥 ·?、 -「2 -[2- ( 二· 苯甲箪 )-2Η -四 Βψ _ 5- 華 1 - 苯華 1 - 5 并呋哺華 Ί甲某 1 -2 _丁某- 4- 氛 -N - 甲華 -1 Η- 咪呻 -5 -7,醣胺加入 1， 1 ' - 羰基二咪唾 (1 48 m g ) 至攪拌中之中間物 18 ( 2 5 0m g) 在 THF (5 ml) 中之溶液及於室溫攪拌此所得之溶液為時 4 小時 0 加入氫氯化甲胺 (249 .5mg)及然後三乙胺 (546 U 1) 及於室溫攫拌此反懕混合物16小時 0 再加人氫氯化甲胺 (249 .5 mg )及三乙胺 (546 U 1 )及於 6 小時後由過濾移除固體及在真空中濃縮此濾液 0 層析法以乙醚溶離得此標題化合物 (1 11 m g ) » 一種白色固體。 T. 1 . C . 乙醚 » Rf 0. 21 : 中間物 Λ3 1 - 1 [ 3- ~? -「2 -丨 2 - ( - Μ 甲箪 )- 2H -四 ικϋ - 5" 華 ]- 苯華 1 - 并呋喃華 1甲基 1 -2 -丁基- 4- 且 -Ν - ‘乙華 -1 Η - .咪呻 -5 ...................................f ..............¾...............................打.........{' .................線 (請先聞讀背面之注意事項再瑱寫本页) 經濟部中央揉準局印处. -田醮防加入1,1' -羰基二咪唑（1.21rag)至攪拌中之中間物18( 2 g)在THF (15 ml)中之溶液及於室溫攪拌此所得之溶液 -6 0 ~ 甲 4(210X 297公发）

％:道 Λβ . 匕——--------------B6 _., 五，發明說明（ce) - 55 : -… ， Ί ' -·: · ' . * … {請先閱磧背面之注意事項再填寫本π) 5小時。加入乙餒（70%水溶液，968 mg)及再攢拌此所得之溶^ 16小時。在真空中濃縮jfc反懕混合物及由柱層析法鈍化殘g物W乙爸：石油醚（5: Γ)溶離得此標題化合物（ _ 1.80 g)，一種白色固轉。

RfZ_ = 0.78。-中間物66

. ' . · V 1:7,某-1 H-咪邮田醉將二羥丙酮（65g)徐徐加入至液氨（250〜300nl)中，堪 Μ氫氣化丙'亞胺酸乙酯（65 g )。將此懋浮液移至一涸壓力釜中及加 '热於90 C為時16小時。任由氨蒸發及然後在真空中灌缩此反應混合物。將殘留物溶解於甲~醇中，以炭洗滌及然後由層析法纯化，Μ系统C之一棰梯度（300:8:1至 50:8:1)溶離。以丙銅研製得此標題化合物，一種白色固體。 T.l.c.系统 C (50:8:1) ， Rf 0.21。中問物R7 盔-S - 2 -乙甚-1H -眯-电8$ 中間物66(19.66s)在2 -甲氧乙§1(175 m丨）及1.4 -二吗烷中之溶液與N -氯丁二醯亞胺（21.23s )於黒暗中在室溫报拌18小時。在具空中移除溶萷及殘留物在水.鹽水及醋酸乙酯間分配。將有賭萃取物併合，Μ水及鹽水反洗. 經濟部中央揉準局印ii· 0 S 固49 色1 黃(1 棰物 1 合為化縮題 51標中此空得真以在次及兩燦體乾固經此研烷甲氯二以 _a 5 固色白 II 種一6卜：f 4(210X297^^} 〇1^4δ Μ A 6 B6 五、發明說明（56 ) - - >_++-.*_ * -Τ. 1 . C .系统 C (5 0’: 8 : 1)，Rf 0 . 55。中問·物6 8 - 4·-思-2 -乙某-1 Η -眯映申路 ' 根據中間物1 6之方法Κ二氧化猛（3 0 . 5 9 g )處理中間物 67(11.35g ) Μ得此標題化合物（6.41g ) ·—種白色固體- Ο - - ·' v T ·— I.C.系统 C (50:8:1)，Rf 0.73。中間物6 9 ·

1-「「3-)草-<-「2-「2-(三笼申某）一2H -四映甚 1-¾ 某 1-B -呆#歧‘_甚1申某1-4 -氡-乙某-1H -眯唑-B -甲菸 -· - —— _ · 根據中間物1 7之方法處理中間物6 8 ( 2 g )，中間物 15(12.8g )及碳酸鉀（2.61g )在無水DMF (150ml)中之混 ».一 * 一合物。K乙醚及醋酸乙酯研製得一種淺裼色固體（1.08g )。此與另從母液结晶所者（3.46s)併合及自醋酸乙酯再结晶得此標題化合物（2.68g )。 T.l.c.石油謎：乙醚（1:1)，Rf 0.24。中間物70 迫- (三笼甲甚）-2H-四唑-5-某卜罙基卜5 經濟部中央揉準局印装 t請先聞枝计面之注意事項再填艿本页) -呆#0矣喵甚1甲某1-4 -氡-乙某-IH -眯映-FS -甲的將亞氯酸钠（3.18g )及磷酸二氫钠（3.18g )在水（40 ml)中之溶液加入至中間物69(2.65s )在叔-丁酵（40 ml)及 2 -甲基-2 - 丁烯（2H 在 THF 中，21.6 ml)及 THF (40 ml)中之混合物及根據中間物18之方法處理。由層析法纯化·以二氯甲烷/甲3? (2 0 : 1 )溶離得此標題化合物 -62-甲·4(210Χ 297KS) 2 Dim_ Be 五、發明説明（57 ) (2 . 17 g ) ° T.l.c.二氯甲烷 / 甲醇（10:1)，Rf 0.48。中問物7 1 1-「「？-海-2-「？-「2-(=笼珥某）-；^-四唑-；^-某1-呆某1-5 -笼井0矣_某1申某1-2 -乙某-4-氲-N -甲某-1H -眯啤-5 --申醸防溶解中間物70(503 mg)於THF (5 ml)中*加入1,1’ -羰基二咪唑（33 8g )，及於室溫攪拌此溶液48小時。在真空中濃縮此混合物及由柱層析法纯化，K乙醚溶離得此標題化合物（445 mg)。 T.l.c.乙醚，Rf 0.30。中問物72 ?-丁某-1H-眯皞-5-申菸對2 - 丁基-1H -眯唑-5 -甲酵（2.02g )在無水二氯甲烷（40 ml)及無水二吗烷（60 ml)中之懸浮液加入二氧化錳（7.05s)。加熱此反應混合物於回流為時3小時半，然後過滹及在真空中濃縮此滅液得此標題化合物U.69s )，一種白色固體。 T . 1 · c .系统 C (1 0 0 : 1 6 : 1)，R f 0 . 3 8。中間物7 3及7 4 1 -「「3 -溴-2 -「2 -「2 -(三苤田基）-2H -四啤- Fi-基]茏基1- 5 (請先《讀竹面之注竞事項再瑱寫本頁) •訂. .線某甲某喃眹并茏某唑咪及0 甲經濟部中央捃準局印裝淳基甲 ί本四基 T— 某基 & \J 某喃并 ¾ 蓋 0 甲 4 - 啤眯 f 4(2I0X 297^,¾) -63- A6 B6 £01745 五、發明説明（58 ) 根據中間物17之方法庳理中間物72(1 g)，中間物15 ( 6.14g )及碳酸鉀（〇.98g )在無水DMF(160ial)中之混合物。由層析法純化以醋酸乙酯/己烷（1:1)溶離及復使用二氛甲烷：甲酵（70:1)得中間物73及74 (分別為556 mg及 640 mg) 0 T. l.c.二氛甲院 / 甲醇（70:1)，中間物 7、3 Rf = 0.31。中間物 74 Rf = 0.24。中間物7_5_ _ -通-?-「2-「2-(三荣田甚-四唑-5-基卜茏某1-p； -y并砵喃某1田甚1-2 - 丁甚- ΊΗ -眯啤-5 -甲酸將亞氯酸納（665mg)及磷酸二氫納（665mg)在水（10 ml) 中之溶液加入至中間物73(55〇叔-丁酵Π〇 ml}及 2 -甲基-2 - 丁烯（2M 在 THF 中，4.4 ml)及 THF(10 ml) 中之混合物，及根據中間物18之方法處理’得此檷題化合物（44mg)，一種白色固體。 T.l.c.二氯甲烷 / 甲醇（l〇:l)，Rf 0.47° 由間物I 75 1-「门-通-?-「9-「9-(三笼甲某）-：^-四呻-.5二基1-苯華—1-5 —节并肽瞄甚1田甚卜2 - 丁基-UL-咪哔-4 - JL.避將亞氛酸钠（762mg)及磷酸二氫納（762ng)在水（10 ml) 中之溶液加入至中間物74(630 ng)在叔—丁醇（10 ^1)及 2 -甲基-2 - 丁烯（2M 在 THF中，5 al)及 THF(10 ml)中之混合物，及根據中間物18之方法處理，得此標題化合物 (443 ng)，一種淺黃色固體。 -6 4 _ 甲4(210X 297公发） ...................................{..............装..............................打.........(.................線 (請先W讀背面之：;i意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局印装 £01745 A6 B6 •δ·、發明説明y jT.I.C.二氯甲烷 / 甲醇（10:1)，Rf 0.51。中間物77 L二「「3 -溴-2-「2-「2-(三笼甲某）-2H -四啤-5-某卜荣某1-R 二_苯并眹瞄甚1田某-丙某-4-氡-N -申某-1H -眯睞-FS -申猫眩加入1,1’-羰基二咪唑（1.0s )至中間@36(1.9s )在無水THF (30 ml)中之溶液及在氮氣下播拌此混合物過夜。加入甲胺（2 ml ; 40%水溶液）及攪拌此反應混合物6小時。在真空中移除溶劑及層析殘留物以乙醚溶離得此棟題化合物（1 . 56 g )。 T.l.c.乙链，Rf=〇.5。中間物7只 Ιτ ί「3 -溴-2 _ ί 2 - i 2L- (_E.甲某、- -門映-5-某 1-笼某 1-5 二笨并呋喃華甲基1. 2二工某- a- m- m -里丙甚-1H -眯皡 z-5_-_a ISLK 溶解中間物18(1.5g )於無水THp(1() ^1)中，加入ι,ι. -親基二味唯（0.93g ) ’及於室溫攪拌此所得之溶液16小時。加入異丙胺（1.29 b丨）及携拌此溶液2小時。在真空中濃縮此混合物及由柱層析法純化，以系统A (5 :丨）溶離得此標題化合物（1.17g )。 T.l.c.乙醚，Rf=0.70。 (請先聞讀背面之注意事頡再填寫本頁) .¾. .訂. .線經濟部中央榡準局印装 '85-甲 4(210X297 二'发） 201745 A6 B6 五、發明說明（60) 中間物79 2-丁甚-4-艙-5-筠甲某-1H-眯唑加入N -碘丁二醯亞胺（15.95)至攫拌中之2 - 丁基-1H -咪唑-5 -甲醇（10.)在二嗶烷中之溶液及於室溫在黑暗中攪拌此混合物16小時。蒸發去溶劑及酸乙酯 (50 ml)及水（50 ml)研製殘留物。濾出奶油色沉澱及以水妥為洗滌及在興空中乾燥K得一種奶油色粉末（14.lg )。以醋酸乙酯（X3)萃取水母液。Μ水（X2)及鹽水洗滌此併合的有櫬萃取物·經乾烽及瀠缩Μ得此棵題化合物（ 2.8S)，一種奶油色粉末。 T.l.c.糸统 C (100:8:1)，Rf = 0.7。中間物80 2-丁甚- 4- S& - ΙΗ-眯 _ - 5-申路根據中間物16之方法Μ二氧化錳（30g )處理中間物79( 16.9s )得此標題化合物（15.lg )，一種淺黃色固體。 T.l.c.(乙醚），Rf=〇.8。中間物1 1-「「—追-?-「2-「2-(三笼申某）-?H -四睞-5-某1¾某]-闩 -荣#|1右脑某）甲某]-2-丁某- 眯唑-5-甲辟根捶中間物17之方法處理中間物15(16.6s )·中間物 80(5 g )及碳酸鉀（3.4g )在DMF(200ml)之混合物 > 以乙醚：醋酸乙酯（5:1; 150ml)研製得一種淺黃色沉溅其經過濾及在真空中乾烽得此標題化合物（9.25g )· —種淺黃色粉末。 -66- 甲4(210X 297乂沒) {請先閱讀背面之注意事項再瑱寫本頁) .¾. •訂. *線· A 6 B6 £01745 五 '發明説明（61) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) T. 1 .C.石油醚：醚（1 : 1)，Rf= 0.4。中間物 1-「「2-海-2-「2-「2-(三茏甲某）r2H -四唓-5-某 1¾ 某 1- 5 -类晡某）申某1-2-丁某-4-抽-1H -眯睐-5 -甲除將亞氛酸钠（7.45g )及磷酸二氫納（9.7g )在水（50ml) 中之溶液加入至中間物81(9.0g )在叔-J醇（100ml)，2 -甲基-2 - 丁稀（13ml)及THF(160ml)中之混合物及根據中間物13之方法處理得此標題化合物（9.3g )，一種白色泡床。 T.l.c.石油醚：乙醚（1:1)，Rf=〇.l。中間物8 3 _訂· 1-「「.？-漳-2-「2-「？-(三茏申某）-21^四啤-5-基1茏基1-5 -类喃某）田某1-?-丁某-4-硒-1H-眯申除，鸹將DEAD(1.79g )在THF(50 ml)中之溶液加入至中間物 82(8.3g )三笨膦（2.69g )及乙醇（1.4g )在 THF(lOOml)中之溶液及於室溫攪拌此反應混合物遇夜。在真空中移除溶劑及層析殘留物以二氯甲烷：乙醚（98: 2)溶離得此標題化合物（6.5g)，一種白色泡沫。 •綠. T.l.c.二氯甲烷：乙醚（98: 2)，Rf=0_3。中問物84 經濟部中央標準局印裝 1-「「2-漳-2-「？-「？-(三笼甲某）-2只-四啤-5-某1茏基1-5 -罙#盹瞄基）田某1-2 -丁某-4-三氣甲某-1H -眯呻-5-甲辟乙酯將二溴二氟甲烷（1 0 . 5 g )在4 0分鐘期間加入至在氮氣下 -6 7 ~ ^4(210X 297^,¾) £01745 A 6 B6 五，發明說明（62) 於攪拌中之鎘金羼（11.2g )在無水DEAD(25ml)中之懸浮液。（注意：產生非常釋熱的反應，需要外來的冷卻。）於室溫攪拌此反應混合物2小時及^然後在氮氣下經由一支“ 濾棒”過滹此深褐色溶液進入一個清潔乾堞的瓶中。此溶液約是CF3Cd 1M。加人溴化铜（l)(1.15s )至8 ml (約8 ramol)之上述三氣甲基鎘試劑中繼K加入六甲基磷醯胺（ Sul)及於室溫播拌此混合物10分鐘。加入中間物83 ( 2.1g)在DMF(5 ml)中之溶液及加熱此反應混合物於7〇t：為時2小時。將此深色反應混合物倒入水中及以醋酸乙醋萃取。K水及鹽水洗淌此併合的有機萃取物’然後經乾嫌及蒸發的一種深褐色油。層析此油以得此標題化合物（ 2 20 mg)，一種淺黃色泡沫。 ‘ T.l.c.二氯甲烷：乙醚（98: 2)，Rf=〇.7。某 - 某甲 0 酸碳將酯乙酸丁氧 1 3 I 基胺 - 2 及乙液在浮0 之 .1得 (5所酯濾乙過酸。胺夜醢過戊拌之攒中續動繼攪。下液氣溶氮之在中至} 入丨加om 3 ) ( g醇 g 油物色合橙化棰題 1 標得此 Μ得發Κ 蒸雔及溶謎乙以油色橙此化純法析層柱由體固色白種 ...................................{..............装..............................打.........f .................線請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) f R m 乙經濟部中央標準局印¾ 蓋甲茏一一 5 - 基茏 *- 某 I 5 Μ 0 5 基喃眹甲 - 4 1 Μ 7 賂甲 —6 8 — 甲4(210Χ 297云发） A 6 B6 £01745 五、發明説明（6 3) f請先閃碎计面ν·.'/£意事項再填寫本頁) ΙΜ_ Κ中間物85(0.15 g )及氫化納（0.22 g )處理中間物ι5( 0. 65 g ) >在DMF(10 ml)中之溶液及攪拌過夜。蒸發去溶劑及殘留物在水及醋酸乙酯間分配。再K醋酸乙酯萃取水相及此併合的有機萃取物纆乾烽•過《及蒸發。所得之接色油由柱層析法純化以系统A (9 : 1)溶離得此標題化合物，一種黄色固體（0.25 s)。 T. 1 .c.乙醚.，Rf 0.6。中間物8 7 2 -丁某- 4.5-二垣- lH-眯 _ *訂， MN -氛丁二醯亞胺（28.6g)處理2 - 丁基-1H -咪唑 -5-甲醇（30g)在2 -甲氧乙酵（250 ml)中之溶液及在黑暗中攪拌18小時。在真空中移除溶劑以得一種淺黃色固體其是在水：鹽水（1:丨）（3xl00iDl)及醋酸乙酯（300 ml)間分隔。以氛化钠飽和此水相及Μ醋酸乙酯（3 X 50ml)萃取。過滹此混合物及此併合的有楗萃取物及洗液在冥空中蒸發Μ得一棰褐色固體。K二氣乙烷（75ml)研製此福色固體及在真空中濃縮此研製物及由層析法純化K系統C (100: δ:1)溶離得此標題化合物（4.8g). —種淺橙色固體。 T.l.c.系统 C (100:8:1)，Rf 0.71。中間物88

經濟部中央抹準局印U 3-海- 5- ΓΓ2-Τ 某- 4.5-二 m-ΙΗ-睬独-1-甚 1 田某 _「2(三苯甲基）-2H-四啤-5-甚1呆甚’笼扛敁喃基將中間物15(1.0g )加入至中間物87(0.28g )及甲醇納甲 4(210X 297，二每） 201 邮 A6 ~~--——_56 -_:: 五、發明説明（64 ) (0.078 g)在無水DMF (25 ml)中之溶液及根據中間物4之方法處理。由層析法纯化以糸统A (1:2)溶雔得此摞題化合物（0.53g )，一種淺黃色固趙.。 η · m . r . (C D C 1 3 ) 8 . 2 δ (m , 1 Η ) , 7 . 6 5 S ( η , 3 Η )，6 . 7 5 〜 7.32δ (丨· 18Η)，5.18δ (m, 2Η)，2.585 (t, 2Η), 1.68S (η, 2Η)，1.32δ (m, 2Η), 〇·88δ (t, 3Η)。中間物8¾ 2-筠某- 4·-甲某-荣田防溴乙院（13.8 ml)在THF(100 ml)中之溶液一滴一滴加入至在氮氣下攪拌中之鎂削屑（4.44g )在無水THF(50 ml)中之混合物。於添加完成後一滴一滴加入格利雅（Grignard )試劑[鄰-甲酚（20s)在THF(100 ml)中之溶液]。攪拌此所得之懋浮液15分鐘後一滴一滴加人1,3 -二甲基-3,4, 5,6 -四氫嘧啶-2-酮（23.7g)在無水甲笨（300 nl) 中之溶液遒以加入聚甲醛（13.85g)。加熱此所得之懋浮液於回流過夜。於冷卻後M10%HC1 (200 ml)處理此懸浮液及過濾然後分離有機相。K水（4x100 ml)洗滌有機萃取物，烴乾堞及蒸發至一種黃色结晶固體（llg)。自乙鍵低溫结晶得此標題化合物，一種白色结晶性固體（5.3lg )。也獲得第二次收成（0. 695 g )。 (請先閱讀背面<注竞事邛再填寫本页) .訂· •線 11 /IV A 统系

f R 物間中經濟部中央橾準局印製某瞄眹并 0 田0 甚甲納醇甲將

物間中之中拌攪至入加 S 在 g 甲 4(210X297i发） A 6 B6 五、發明説明（65 ,ι DMF(30 Bl)中之溶液及生成酚鹽以沉澱形態。於室溫堪續攪拌〜15分鐘然後加入α -溴-鄰-甲笨甲腈（8.43 g)。於2小時後再加入甲酵納（2.55 g )及加熱此反懕至80¾ ° 30分鐘後將反應物倒入水（200 ml)中及由過滤收集固體得一種淺橙色固《S(7.54g )。將其從甲酵结晶得此標題化合物，一種微黃的白色结晶性固體（5.04s )。' 。 T.l.c.系统 A (1:9)，Rf 0.45。中P邊物9 1 2 - (2 -罙#咕咭某-3 -溥-6-甲某笼甲暗以溴在四氛化碳中之1 Η溶液（23 ml) —滴一滴處理在氮氣下於-l〇°C之中間物90(4.142g )在四氯化碳（ΙΟΟιπΙ)中之溶液。於室溫撗拌此反懕混合物過夜。再加入溴溶液（ 12.6 ml)。於再過3小時後以二氯甲烷（1〇〇 ml)烯釋此反懕及以硫代硫酸訥（3 x50ml)*及水（50 ml)洗滌，经乾堞，過濾及蒸發得此標題化合物，一種黃色性固雅（6.65 g )，經發琨其為與2-[3 -溴-6-(溴甲基）-2 -苯并呋喃基] 笨甲睛之1 : 1混合物。丁.丨.<:.系统厶（1:9)，1^〇.3，0.50(兩點）。中間物92 丨-晡基-3 -溴-6-(痗田甚Π -苯甲膳經濟部中央揉準局印裝請先W讀背面之注意事項再填寫本页) 如中間物9 1中以溴之1 Μ溶液處理中間物9 1在四氯化碳（ 1 0 0 m 1 )中之溶液。由層析法純化，Μ系统A U : 1 )溶離得此標題化合物，一種淺黃色固體（〇.41g)。 T . 1 . c .系统 A (1 : 1 ) ’ R f 〇 · 8 : f 4(210X297^^) Α6 Β6 五、發明說明（66) 由間物93 ?-「2-茏井呋喃某-‘US-fi-r「2-丁某- A- y— 田链某_ΊΗ -睐唑-1-某1申某1笼田_ 將中間物16(0.20g )及中間物92(0.4lg )在DMF中含碳酸鉀（0.17g >之混合物在氮氣下加熱於80t：為時16小時。於冷卻後，將此黃色溶液倒入水（60ml)t及以醋酸乙酯（ 3 X 7 Ο π 1)萃取。.K水（4 X 7 5 m 1 )洗滌此併合的有機萃取物*經乾燦.及在真空中濃縮得一種黃色油，其由層析法純化K系统A (1:1)溶離得此標題化合物，一種淺黃色泡沫 (0.32 s)。 T.I.c.系统 A (2:1)，Rf 0.4。中間物94 薄竄某笼某）笼#阽晡某1甲某1-2-丁基 -4 -氡-1H -眯唑-5-甲酸將亞氛酸納（80%工業级，1.51g)及正磷酸二氫納（ 1.55g)在水（15 ml)中之溶液加人至攪動中之中間物93 ( 〇_8s)及2-甲基丁 - 2-烯（9.5 ml)，在THF中之2M溶液）在THF(20 ml)及叔-丁醇（20ml)中之混合物。於室溫剌烈攪拌此混合物16小時，然後將其在筢和氯化銨（6〇ml)及酷酸乙酯（100 ml)間分配。將分離出之有機相以水（100ill) 洗滌，遝乾堞及在真空中蒸發得此標題化合物’一種白色 (請先W讀背面之注意事項再瑱苒本頁) •裝· • ΛΤΤ. .綠· 沫泡 δ 經濟部中央標準局印裂醚乙

f o R 物間中甲 4(210Χ 297Π) A6 B6 201745 五、發明説明（67 ) {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1-「「3-逋f =笼甲某）-2H-四唑-5-基 1¾ 某 1-B-竽龙拈晡某）田甚1-? -丁某-4-氳-1H -眯啤-5 -甲酵將三乙胺（182« 1)加入至攪拌中之例3之產品（700mg) 在二氯甲烷（2.5 ml)中之懸浮液及然後加入氯三苯基甲烷 (3 52 mg)及於室溫攪拌此所得之溶液2小時。然後此反懕混合物在水（20βΠ)及二氛甲烷間分配。％水（20ml)洗滌分離出之有櫬相，經乾煉及在真空中濃縮得此棟題化合物，一種白色固體（571 mg)。 T.1.c.乙醚，Rf= 0.77 ° 中間物96_ 1-「「？-痗-2-「？-「？-(=.笼申某）-2[{-四唑-5-某1笼某卜5-呆并咕喃基）甲甚Ί-? -丁甚-4-氡- 5- (氯甲基）-1H -眯睞將二甲硫（1 1 4 w 1 )加入至攪拌中之N -氯丁二_亞胺（ 190 mg)在二氛甲烷中於之溶液及將所得之白色懋浮液冷卻至一20t，然後在30分鐘期間一滴一滴加入中間物 (1 g )在二氯甲烷（70nl)中之溶液。加溫此懸浮液至0 t：及於Ot：攪拌4小時然後於室溫播拌48小時。在真空中濃縮此反懕混合物及由柱臛析法純化以乙醚：石油醚（2:1) 溶離得此搮題化合物（301 mg)，一種白色固體。 T.l.c.乙醚：石油醚（2:1)，Rf=〇.?2。中間物97 經濟部中央捃準局印义* 1 一「「2-夕草呆田甚）-2H -四 _ - 5-某 1¾ 某 1-S-节并肽晡甚）田甚-丁甚-4-氮-5 -」_簠里基）-1 Η -眯啤將中間物96(300 mg)在DMS0(3 ml)中之溶液加人至搜拌 -73- 甲 4(210X 297，二发） i A6 B6 經濟部中央捃莘局印只五、發明说明（68) - __ ' . … ‘·, * . — - .· : · . 中之氰化納（109 b’s)在DMS0(7.5 Bg>中之溶液及於室溫攪拌所每之溶液24小時。加人水（30香1)及所得之混合物K醋酸乙酯-(3 X 30ml)萃取。K水（2·-χ 30ml)洗滌所得之有機 -萃取物及在真空中堳縮得粗產品其由柱層析法純化以石油醚：乙醚溶離得此-檷題化合物（57 mg) · —種白色固體。 1.「.（液 fi 石捶）2210, 170.9, .1 253,.146$, 1450, 1 252, 761. 748,698° φ問物98 j,「Μ-通-2’-1~2-1~2-(三 g 申某）-?Η -四哞-5-某 1¾ 甚 U- y并肽瞄衾）甲某1-? -丁某-d -垣-1H-眯映-5-Λ58 - - —.— . 將三乙胺（82wl)加入至攒拌中之例48之產品（lOOng) 在二氯^垮（10 ml)中之混合物及_後加入氯三苯基甲垸 (9 4.51^)至此所得溶液中繼以加入0«4卩（2 1^)及於室溫攪 ^此溶液5小時。加人水（1 0 π 1 )及於室溫剌烈攪拌此混合物5分鐘。以二氯甲烷（l〇ml)萃取分離出之水枏及此併合的有楗萃取物迓乾燥及在冥空中澴縮得袓產品。柱層析Μ 二氛甲烷/醋酸/甲醇（96 :2:2)溶離得此標題化合物，一種白色固脰（60 ng)。 T.l.c.二氯甲烷 / 醏酸 / 甲酵（96:2:2)，Rf=0.45。史ja物99 t；-珥莊-?-笼并咕晡)呆田舫乙55 將碳酸納（1 Μ . 6 0 π丨）加入至中間物1 ( 4 · 7 g )，2 -溴笨甲酸乙詣（5.89s )及四-（三苯基膦）鈀（0)(0.38g )在 DME中之混合物。加熱此混合物於回流為時1 8小時*冷卻 -74- (請先閱讀背面之注意事項再填tc本頁) .訂. *竦· ?4(2i〇>- 291Ά3Α.^ £〇W45 A6 B6 五、發明説明（69 ) 至室溫及然後在真空中濃縮。K乙醚（3 xl 00 Bl)萃取殘留物及此併合的萃取物以鹽水（1 X 100ml)洗滌及經乾煉。蒸發去溶劑得一種褐色油（5多）其由柱層析法纯化以系统A (1:20)溶離得此標題化合物，一種淺黃色油（2.89g )〇 T.l.c.系统 A (1:20) · Rf=0.2。中間物1 0 0 2 - (...3 -漠...： ·£..-τ..甲盖-2-苯并眹喵甚）呆田雔7,酷溴（1.05ml)在四氯化碳（5 Bl)中一滴一滴加人在氮氣下之中間物99(2.88S )在無水二晖烷（50ml)中於251C之溶液。搰拌此混合物1小時，然後加入環己烯（2 ml)。蒸發去溶劑及由柱層析法純化殘留物以石神键/乙醚（20:1)溶離得此標題化合物，〜種無色油（3.57g)。 T.l.c.石油醚 / 乙 _(2〇:1)，Rf=〇 25。中間物1 ft 1 2_- (3 - if臭-5 -樓β某-?-笼井眹喃甚）呆田雔7, 8¾ 將NBS(1.94g)加人至中間物100(3.56g)在四氯化碳 (80ml)中之溶液。加入過氧化二苯甲醯基及於回流下加熱 Jfc ·混合较！為時3小時。將己冷卻之混合物過滹及蒸發濾液 °由柱層析法纯化殘留物以糸统A (1:30)溶離得此標題化合物，一棰無色油（3 66 g ); 經濟部中央橾準局印裝 {請先W請背面之：^意事項再填寫本頁) T.l.c.石油驗 / 乙璲（2〇:1)，Rf=〇2c 中間物1 9 2_二[_m臭二5 -「（ 2二J甚-4-氣-5-田藤甚1-1H -眯睐-1-苓Ί甲 _________ -75 - f 4(210X 297 ^,¾) A6 B6 £01745 五、發明說明（7〇) 某1- ?-笼并眹喃某1¾甲勝乙酷根據中間物1 7之方法處理中間物1 6 (1 . 43 g )中間物 101( 3.66g)及碳酸鉀（1.17g)在無水 DMF (60 ml)中之混合物得此標題化合物，一種無色膠（3.67g)。 T.l.c.乙醚 / 石油醚（1:1)，Rf 0.4。中間物1 0 3 f> - 「？ -「5- 「「5- (β Μ甲某） -2 -丁某-4- m -1 H- 咪呻 -1 -華1 甲華 1 - 3- 淳 -2-¾ # 喵某 1 笨華 1-2-(三笼甲某）-2H- 四呻將氯化甲磺醯基 (0 .1 0 m 1 ) 一滴一滴加入至中間物 95 ( 1 . 02 g ) 及三乙胺 (0 .13 g ) 在無水二氛甲烷 (15m 1 ) 中之混合物及在氮氣下於室溫攪拌〇 1小時後，加入叠氮化鋰 ( 200 m g )及 12- 冠 (醚） -4 (50m g) 至此溶液中〇在真空中濃縮此混合物，加入 DMF (15 m 1 ) 及加熱此混合物於 60 為時 2 小時 0 在真空中濃縮此混合物得一種無色膠 0 由層析法純化以乙 m / 二氯甲烷 /己烷 (0 :1 : B 1:10 ：5 ) 溶離得此標題化合物 (213 g ) t 一種無色膠。 T · 1 . C . 乙醚， Rf 0 .85 ° 中間物 1 04 1 - ‘「「 3- 溴 -2-[ 2- [2 -( —-- 二本甲筚 )-2H -四呻- 5- 華 1茏某1 -5 - 呆#11关喃甚1田某1_2_丁甚-4-氡眯哞甲防中間物102(516 mg)及三笨膦（200 rag)在無水二氯甲烷 (10 ml)中之溶液在氮氣下於室溫放置15小時。在真空中濃縮此溶液，Μ濃氨水溶液（2 ml)，甲醇（10ml)及二氯甲烷（2 ml)溶解殘留物及於室溫放置16小時。在真空中濃縮 .................................../ ..............^..............................訂.........(................線 (請先KI讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印裝 -76 - 甲 4(210X 2971'尨） A 6 B6 五、發明説明（71) 此溶液及由層析法分離產品，Μ醋酸乙酯溶離得一種淺黃色油（438 mg)由層析法純化Κ系统C (300:8:1)溶離得此標題化合物（352 mg)，一種淺色油。經濟部中央標準局印裝 T.l.c.醋酸乙酯，Rf 0.2。中間物1 0 5 H- 1 - 「Γ3- 漠 -2 -(三笨甲某）-2H -四 0Φ _ 5- 華 1茏某1 - 5 - -苯并呋喃基1甲甚 1 -2- 丁華 -A-m.- 1 Η -眯皞_ S- 某1甲某 λ 7, mm 將中間物 104(409 mg ) · 二 ί乙肢（150 a 1) 及醋酸酐 (100 U 1在無水二氯甲烷（10 m 1) 中之溶液於室溫放置 3小時。由層析法分離產品* 以系统 Β 溶離得此標題化合物，一種白色泡沫 (405 mg)0 τ. 1 . C ·系统 B (1:1)， Rf 0 . 3 = ! 相同方式製備 * 一中間物1 06 「「 1 - 「「3- -Γ2- -(三笨甲某）-2H -四啤_ 5- 華 1 -笨華 1 - f; _茏并呋哺基甲基1 -2 -丁某-4- -1H- 咪呻 -FS - 華1 甲某 1陈田務申g§ 一種白色泡沫（434 mg) 0 T · 1 . c . 系统 Β (4 ： 1 )-R f= 0 • 4 5 3 從中間物 1 0 4 ( 5 0 0 a g ) * 三乙胺（200 U 1 )及氯甲酸甲 m ( 100 u 1 ) 在無水二氯甲烷 (1 0 m 1 )仅溶液 0 中間物1 07 N- .「! 卜「「 3- 溴「2-( - 笨甲基）- _2J -四啤- 5- 甚1笼某 (請先閱碲背面之;±意事項再填寫本頁) •^. .訂' .線. -77 - 甲 4(210Χ 297Ί) A6 B6 201^45 五、發明説明（72) (請先聞讀计面之注意事項再填寫本頁) 1 - 5-茏#11# 晡某 1 串某 Ί-2 -丁某- 4- ^-1Η-眯某 1 甲甚1甲藤胺將中間物104(398 mg)，在甲酸乙酯（10 ml)中之溶液在氮氣下加熱於回流為時3小時。在真空中澹縮此溶液及由層析分離產品，Μ糸统B (1:4)之溶離得此標題化合物， -一種無色膠。 T.l.c.系统 Β (1:4)，Rf 0.2。中間物1 0 8 · 「「1-「「3-溴-2-「2-「2-(三笼甲某）-2^四睐-5-某1-茉某 1-5 -茏并眹喃某1甲某1-2-T某- 4- M-1H-眯唑-5-某1 申某1脲將四異氰酸矽（35ag)加入至在氮氣下於室溫攪拌中之中間物1 04 (505 mg)在無水甲苯中之溶液。10分鐘後，加熱訂. 此溶液至100它。於30分鐘後冷卻此溶液及在真空中移除溶劑。加入異丙醇（9 ml)及水（1 ml)及加熱此溶液於回流為時30分鐘。冷卻此溶液至室溫及在真空中濃縮。層析* Μ醋酸乙gg溶離得一種白色泡沫其K乙醚研製以得此標題化合物·一種白色粉末（171 nig)。 .綠. T.l.c.醋酸乙酯，Rf=0.2。中間物1 0 9 ? . ?-二甲基丙酴1 - ( 2 -海-4 -甲某）笼g旨經濟部中央橾準局印裝

將2-溴-4-甲基酚（9. 14g)在無水二氯甲烷中之溶液在氮氣下於冰浴中冷卻及以氯化2 , 2 -二甲丙醯基（1 2 . 0 8 m 1 ) 及D M A P (1 7 . 8 g )處理之。於室溫繼績攪拌過夜。Μ 2 N -78- 甲 4(21ΌΧ 297 公发） A 6 B6 五、發明説明（73) HC1，8%NaHC03水溶液，水洗滌反應物及經乾烽。過濾及蒸發得一種淺黃色油（17.19g)。由柱層析純化以糸統A (1:20)溶離得此搮題化合物，一種無色油（8.07g)。 T . 1 . c .系统 A (1 : 2 )，i? f 〇 . 8。中間物11.0. 1- (2-择基-4 -甲基）苯-2.2-二田甚丙-1-猫將中間物1〇9(18.38)在無水1'以（54〇1|11)及無水乙醚（ 96 ml)中之·溶液冷卻至-100它及Μ仲-丁鋰（90ml) -滴一滴處理之。於〜30分鐘後加溫至-78 t：及於此溫度繼續攪拌過夜。此反應MNH4C1飽和水溶液驟冷及加溫至室溫。分離出有機相及以乙鰱萃取水相。K水洗滌此併合的有楗萃取物，经乾燥，過滹及蒸發得一種黃/橙色油（14.4g )。由柱層析法纯化Μ系统A (1:20)溶離得此標題化合物，一種黃色油（l〇.32g )。 T.l.c.己综，Rf 〇.35〇中間物η 1 2- (3-叔-丁基-Η -田甚-?-茏并眹喃甚）¾甲膳中間物110(9,22)在無水0^^(200各）中之溶液以氫化納經濟部中央棣準局印裝 (請先閲讀计面之注意事項再填寫本頁) (1.59g)處理在氮氣下攪拌30分鐘。再加DMF(75 ml)繼Μ α -溴-郞-甲基甲睛（9 · 41 g )。於室溫繼續攒拌1小時半。再加入同量之氬化納（1.59g )及加熱此溶液至80C : 於此溫度繼績搜拌過夜。由蒸發減低溶劑之容積及將殘留物倒入水中及Μ醋酸乙酯萃取。以水及鹽水洗滌此併合的有機萃取物。乾燥，過滹及蒸發得一種福色油（19.76s ) -79- 甲 4(210X 297^：^) 201745 經濟部中央標準局印裝 A 6 B6 .、五、發明説明（74 。由柱層析法純化以系統A (1 : 9 )溶離得此搮題化合物（ 3 . 0 9 g )。 T.I.c.系统 A (1:9)，Rf 0.45。中問物1 1 ? 2 -「5-(漳甲某）-3-「1.1-(二甲乙某）1-2-¾井眹喃某1¾甲 I ' 根據中間物3之方法KHBS(1.35g)處理中間物111 ( 1.98g )在四氯化碳（40ml)中之溶液使用過氧化苯甲醯基作為基啟發劑得此標題化合物，一種白色泡沫（0.96 g) Ο T . 1 · c ·系统 A (1 : 9 )，R f 0 · 3 5。中間物11 3 :：!-「5-「2-丁某-4-氣-5(氬甲某）-〗[|-眯啤-1-某1甲甚卜「「1.1-(二申7,某）1-2-¾并眹喃某1¾甲瞎根據中間物17之方法以碳酸鉀（0.373g )處理中間物 112 (0.95g )及中間物 16(0.479g )在無水 DMF(lOml)中之溶液。由柱層析法純化以糸统A (1 : 1 )溶離得一種微黃的白色泡沫（0 . 8 0 6 g )。再由層析純化以系统B (1 : 1 0 )溶離得此標題化合物，一種微黃的白色泡沫（〇.731g)。 T.I.c.系统 A (1:9)，Rf 0.3。中間物Ή 4 1-「「.Ί- Μ.1-二甲乙某）-2-(¾¾某）-5-笼并眹喃基]甲基 1-?-丁某-4-氡-1H -眯啤-5-甲的將中間物 1 1 3 ( 0 . 8 g )在 T H F (1 0 m 1 )，叔-丁 §享（1 0 m 1 )及 (請先閱請背面之注意事項再填寫本頁) •蛑· .訂* •線 _ 8 0 _ 甲 4(210X 297乂沒） A 6 B6 蛵濟部中央標準局印裝五' 發明説明ί 75) 2 -甲基丁 - 2-烯中之溶液Μ亞氯酸納（1.52g)及磷酸二氫納（1.52g )在水（10ml)中之溶液處理。於室溫攪拌及繼績攪拌過夜。由蒸發降低溶劑之容積及將殘留物在IN HC1及醋酸乙酯間分配。再以醋酸乙酯萃取水相及將併合的有機萃取物經乾烽•過濾及蒸發得此標題化合物，一種黃色的固體（0 . 68 s )。 T . 1 . c .乙醚，R f 0 · 5。中間物11 5 . 2-「5-「？-丁甚-4-氣-5-(筠甲某）-1»-眯唑-1-某1甲某-2-「Π·1-(二申Λ某）1-2-¾井眹喃某1笼甲牆在氮氣下於攪拌中K硼氫化納（〇.〇25g )處理中間物 1 1 4 ( 0 . 2 9 g )在甲醇（8 m 1 )中之溶液y 1小時後蒸發去溶劑及由柱層析法純化殘留物K系统B ( 1 : 2 )溶離得此標題化合物，一種白色结晶性固體（〇.256g)。丁 · 1 . c ·系统 B (1 ·· 1 0 )，R f 0 · 2 5。 · 中間物1 1 fi ：=!-氡-5-审某-2-「2-「2-(三茏甲某）- ?H-四睞-5-某1¾某1 笼井眹_某將正-丁鋰（1.6TM己烷溶液，1.5 ml)—滴一滴加入至在氮氣下攪拌中之中間物14(0.98g )在THF(35 ml)中於 - 7 3 之溶液。於5分鐘後，一滴一滴加入六氯乙烷（ 1.15g)在THFUO ml)中之溶液。於10分鐘後在移開冷卻浴之前加入鹽水（1 m 1 )。於加溫至室溫後·此混合物在醋酸乙酯（4 0 m I )及水（4 0 m 1 )間分配。有機相經乾堞及在真空 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •菸· .訂· .綠. -81 - 甲 4(210X 297 公发） 201745 A 6 B6 經濟部中央標準局印裝五、發明説明（76，中濃縮得一種白色固體（1.23g )。由層析法純化Μ糸統A (1:4)溶離得此標題化合物（0.9g)，一種白色固體。 T.l.c.系统 A (1:9)(1:3)，Rf 0.7。中間物1 1 7 1-「5-「3-氡- 2-「2-「2-(三笼甲某）-2H-四唑-5-某1茏某1呆 #H矣喃某Ί申某！-；> -丁某-4 -氣-1只-眯_-5~甲路將NBS (0.35g)加入至中間物116(0.9g)在四氯化碳（ 30ml)中之溫（65t：)溶液，繼K加入過氧化二甲醯基（ 0.05g)。然後於回流加熱播拌此懸浮液為時4小時同時 Μ —盞250 V燈照射。過滤此黃色懸浮液及在真空中濃縮濾液至得一種橙色固體（〇.99g )其根據中間物36之方法以中間物116(0.27g )及碳酸鉀（0.32g )在DMF(30ml)中處理。由層析法纯化Μ系统A (1:7)增加至（1:1)溶離得一種黃色半固體（0.325g )。由層析法再纯化以系统C (300:8: 1)溶離得此標題化合物（0.107S )，一種接近無色的油。 T.l.c.系统 A (1:1)，Rf 0.3。中間物1 1 8 1-「5-「.？-氡-?.-「？-「？-(二-笼甲某）-：^-四映-5-某1茏某1笼 #P关_某）甲某1-2 -丁基-4-氡-1H -眯啤-5-甲辟將亞氯酸納（80%，0.49g )及正磷酸二氫納（0_51g )在水（10 ml)中之溶液加入至攪拌中之中間物U7(0.46g) 在叔-丁醇（lOml)STHF(lO ml)含 2 -甲基丁- 2 -烯（在THF中之2M溶液，3 ral)中之溶液。剌烈攒拌此混合物 16小時，然後在真空中移除大部分之溶劑及將殘留物在醋 t請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -¾. .訂. .線· _ 8 2 _ 甲 4(210X 297^：^) 201745 A6 B6 經濟部中央標準局印製五、發明説明（77) 酸乙酯（50ml)及水（50ml)間分配。分離出之有機相經乾燥及在真空濃縮得此標題化合物（〇.3Sg )，一種黃色黏性油 Ο T.l.c.系统 A (1:1) ， Rf 0.15。中間物1 1 9 1-「m2-rm(三茏甲某-四啤-5-某1¾某Ί - R --笼#11矣喃某）田甚1-4 -氣-2 -甲醣某-1H -眯睐-B-田賒7, 酷將四氧化餓（lOmg)加入至中間物34 (780 mg)及過碘酸納 (819 ng)在10%水二吗烷中之溶液及於室溫攢拌此所得之混合物2小時。加入偏二亞硫酸納直至混合物成為無色。 K醋酸乙酯（3 x50ml)萃取所得之-合物，有楗萃取物經乾燥及在真空中濃缩得此標S化合物（697 ms)，一種奶油色固體。 T. l.c.石油醚/乙醚，Rf 0.55。中問物1 2 0 1-「「3-漳-2-「2-「？-(三宏甲某）-2[|-四啤-5-某1茏基1- 5 晡某）甲甚 1-2-丁烯某- 眯啤- 5- 甲絲乙酯將叔-丁醇鉀（64rag)加入至播拌中之溴化正丙基三笨基辚（2325mg)於Ot在THF (3 ml)中之懸浮液及此所得之橙色混合物於0 t攪拌2 0分鐘然後於3 0秒鐘期間加人中間物 119(235 mg)在THF(5al)之溶液。於OC攪拌此所得之白色懸浮液3 0分鐘及任由溫度達到室溫及於室溫攪拌此反 -83- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) •甙· .訂· .線甲 4(210X 297C 沒) A 6 B6 201745 五、發明説明（78) {請先聞讀背面之注意事項再填"本頁) 應混合物1小時。再加入溴化正-丙基三苯基辕（l〇〇ng) 及叔-丁酵鉀（30mg)及攪拌此所得之混合物4小時半。加入氮化銨飽和水溶液及Μ酗酸乙;酯2 X 5ml萃取分離出之水相。併合的有機萃取物經乾堞及在真空中濃缩。殘留物由柱層析法純化以石油醚/乙醚（4:1)溶離得此標題化合物（lOOng)0. T.I.c.石油醚 / 乙醚（1:1)，Rf 0.57。中間物1 2 1 1 -「「3-濩-2-J2 -「2-(三苯甲基）-2H-W ΒΦ-5-某 Ί笼某 1-

--笼#眹瞄某）申某Ί-2 -戊，1(Z) -锸甚- -眯睐-R --甲除乙酯根據中間物120之方法K叔-丁酵钾（196 ng)及溴化丁基三苯基辚（682 mg)在THF (10 ml )中處理中間物119 ( 455mg)在THF(l〇 ml)中得此標題化合物（1〇2 mg)，一種白色固體。 T.l.c.石油醚 / 乙醚（1:1)，Rf 0.57。中間物1 2 2 ?-门-「（？.-丁某-4-氳-5-甲醯某-11咪独-1-葚1-3-甲氧：-?-笼#眹咭某1¾甲瞎將活性二氧化錳（1.2s)加入至攪拌中之中間物29 (1 經濟部中央揉準局印裝 g)在二氯甲烷（l〇ml)及1,4-二吗烷（5 ^丨）中之溶液，及加熱此所得之混合物於回流為時小時。將反應物過濾，滹液在真空中蒸發及殘留油由層析法纯化以乙醚溶雔。從黃色溶液中沉澱出一種白色固體及將其再研製及遇滤得此 -84- 甲 4(21〇X 297S；%*) 2〇i^45 A6 B6 經濟部中央揉準局印製五、發明説明（79) 標題化合物（〇.46g)，熔點118〜120=。中問物1 2 3 p-丁甚-4-氡概某笼某-2-田Μ某-5-^#P矣晡將亞氯酸納（〇.8g ，80%)及磷酸二氫訥（0.8g>在水（ 5 b1)中之溶液加入至中間物122(0.4g )在叔-丁酵（10 Bl) ，2 -甲基-.2 - 丁烯（5.4nl，2M在 THF中）及 THF( 10 ml)中之混合物，及根據中間物18之方法處理此混合物得此標題化合物，一種白色固體（0. 4 g )，熔點158〜 160C ° φ間物12 4 】-「「3-逋-2-「2-「2(三茏甲某）- 2Η -四睐-5-某1罙某卜5-茏并肽瞄某1甲某1-2 -丁某-4-氡-1Η -眯Djfe-R -田除甲簠某 1 -珥基乙酷將DEAD(0.75 nl) —滴一滴加人至中間物I8(2.00g)，三苯膦（1.30g )及（± )-1-甲氧基-2-丙酵（360 mg)之溶液於室溫在氮氣下攪拌。16小時後，在真空中灌縮此溶液。靥析K三氯甲烷溶離得此標題化合物，一棰白色泡沫（ 2 · 02 g )。T. l.c.三氯甲烷，Rf 0.2。史；!..[·「？-海- ?_-「？-(-氰基茏基）-5-茏#11本瞄葚·'田基1-2 -丁_ y - ”氡-1H -眯邮-4-甲酸乙酯將2 -丁基-5 -氯-1H -咪唑-4-甲酸乙酯（494 mg)，中間物 -85- {請先聞請背面之注意事項再瑱寫本頁) •装· -訂· •綠. 甲 4(21〇X 297 二'>) 201745 A6 B6 五、發明説明（80) 10 (838 mg)及碳酸鉀（326 mg)在無水DMF(20 ml)中之混合物加熱於70*0為時3小時。此混合物冷卻後在醋酸乙酯（ 50 ml)及鹽水/水（1:1)(3 x2g ml)間分配。將有機萃取物乾煉及蒸發去溶劑。殘留物由柱層析法純化K乙醚/石油醚（1:1)溶緘得此標題化合物（151ng)。 T. 1 . c.乙越 / 石油醚（1 :1)，Rf 〇. 15。中問物1 2fi i-rm阜-X2 -氰基苯基）-5 -苯并眹喃某1申甚1-2-T甚 -5-氤-1H -眯邮-4 -甲務於室溫攪拌中間物125，乙酵（1. 10ml)，氫氧化鉀（ 312 mg)及水（0.247ml)之混合物24小時在此時間後再加入乙醇（1.10ml)，氬氧化鉀（31.2mg)g 水（0.247ml)。4 小時後再加入全部試劑之兩份等量及於室溫攪拌此反應混合物6小時。在真空中澹縮此反應混合物及以水（5 ml)稀釋此殘留物然後酸化至pH 3 (2N HC1)。Μ醋酸乙酯萃取此水相及此併合之有楗萃取物羥乾堞及在真空中濃縮得此搮題化合物（91 ms)，一種白色固體。 n.a.r.5 (250MHz), 0.88 (3H, t), 1.30 (2H, sex), 1.80 (2H, pent), 2.80 (2H. t), 5.35 (2H, s), 7.1 (1H, d). 7.26 (1H, s), 7.5 (2H, a), 7.65 (1H, t). 7.8 (1H, d) , 8.0 (1H, d)= 中間物127

經濟部中央標準局印$L 請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁漳-5-甲某-?-笼并咕晡某）¾甲賒以氫氧化納（〜3 ml)處理中間物5 (2.20g)在甲醇（20 86 經濟部中央揉準局印裝 A 6 B6 五、發明説明（81) ml)中之溶液。加熱此溶液至回流及繼續加熱3小時。在真空中移除溶劑及以水稀釋殘留物。Μ乙醚（3 X 30ml)洗滌此鹼性水溶液然後使甩2N HC!酸化至pH〜2。一種白色懸浮液生成。以乙链（4 x20n丨）萃取此懸浮液及此併合的有楗萃取物經乾燦，過滹及蒸發得此標題化合物· 一種淺黃色固體（1 . 93 έ )。、 T.l.c.乙醚，Rf 0.7。中間物1 2 8 · 「2-(3 -薄-5-甲某-2-荣#眹喃某）¾某1肱申務1.1-二申乙 |g_ 將中間物127(1 g)在無水二晖烷（25ml)中之溶液MU 氮化二苯基磷醯（0.65ml)，三乙胺42ml)及叔-丁酵 (0.5ml)處理然後於氮氣下加熱至回流。6小時後冷卻此反應及蒸發溶劑Μ得一種橙色油。由柱層析法纯化* Μ系统A (1:10)溶離得此標題化合物，一種奶油色固體（0.67 g ) 0 T.l.c.系统 A (1:1)，Rf 0.8。中間物1 2 9 1-m 漳-2-「2-「「Π.1-二甲某 ΛΜ 甚 1锸甚 1 陵 -R -笼# 蛀瞄甚 1 田甚 1-2-丁甚-4-M-1H -昧乙龃._ MNBS(1.02g )及過氧化二苯甲醯基（230ng)處理+ 128(2.20g )在四氯化碳（50nl)中之溶液及加熱至時以一個250W镇燈泡照射之。2小時後冷卻此反應g I $ -87- 甲 4(210Χ 297K 沒) 一請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) k. .訂· 201745 五、發明説明（82) 及過滤。此有機相經K水洗滌，乾烽及蒸發得一種橙色油。將此橙色油溶解於DMF及於Ot： —滴一滴加入至2- 丁基-4 -氛-1H -咪唑-5 -甲酸乙賭[咪唑（1.26g) + 氫化納（6 0%，0.218g)在DMF中]中及在氮氣下於室溫攪拌過夜。於減壓下移除溶劑及殘留物在醋酸乙酯及水間分配。此有機相经Μ水洗滌，乾堞，過滤及'蒸發得一種裼色油（3.90g )。此褐色油由柱層析法純化以糸铳A (1:2)溶離得此標題化合物，一棰黃色泡沫（〇.832 g)。中問物1 3 0 1- 「「2-(2 -胺某茏基）-3 -通- 喵某1珥某1-? -丁某 -4 - 1 Η -眯啤-5 -申除7,酯 Κ2Ν HCl(2ml) —滴一滴處埋中間物129(0.124s)在乙醇（6 ml)中之溶液。於室溫攪拌連續由1小時半。加熱此反應至回流及繼鱭攪拌1小時。冷卻此溶液至室溫及使用 2N NaOH中和至pH7。蒸發去溶劑及此殘留物在水（3〇nl) 及醋酸乙酯間分配。此水相再以醋酸乙酯（2 X 15ml)萃取及此併合的有機萃取物經乾堞，過濾及蒸發得此標題化合物，一棰褐色油（0.089g)。 T.l.c.系铳 A (1:1)，Rf 0.30。中間物1 :n

2- (羥亞胺基）-3 -氬P.嵇7. SS 將亞硝酸納（2.94g )在水（7 ml)中之溶液於20〜30t：在 1小時半期間加入至攪拌中之3 -氧己酸乙酯（5 . 0 g )在冰醋酸（6 ml)中之溶液：於251C攪拌此橙色混合物半小時然 —____ _88 — 甲4(210X 297'二'沒） (請先閱讀背面之注意事項再填穷本頁) .¾. .訂· .線. A6 B6 經濟部中央揉準局印^ 五、發明說明（83) 後以水（21ml)稀釋此溶液及於201C攒拌15小時半。以乙醚 (2x20ml)萃取此混合物及K水（20ml)，8%碳酸氫納（ 2 X 20ml)及氛化納飽和溶液（2.0ml)洗滌併合的萃取物。此黃色溶液然後烴乾烽及在具空中蒸發Μ得一種流動性黃色油（4.95 s )。 n.m.r.S(CDCl3)94(lH,brs),4.30〜4.44(2H, 2xq), 2·68〜2.82 (2H. 2xt), 1.6〜1.78 (2H, 2xm), 1 . 3 〜1 . 4 (3 Η , 2 x t) . 0 · 9 〜1 . 1 ( 3 Η , 2 x t)。由間物1 3 ? 値g仆2-防某-- g - R醚乙酯添加中間物131(55.0g)在乙醇（600 ml)中含濃鹽酸（ 30 ml)之溶液至預先還原的5%氧化鉑在碳上之催化劑（ 4 . 0 g )。於氫氣下播拌此混合物2 0小時。由滤经酸（H C 1 ) 洗之矽藻土移除此催化劑及蒸發滹液至成一種油其Μ由以乙酵共沸乾烽。所得之固體以10%乙醇在乙醚中洗滌，再收集及在真空中乾烽得此搮題化合物，一種白色固體 (43 . 75 g )。 η.Β.Γ.δ (CDCU DMSOde 250MHz) 9.18 (3H_, brs), 5.08 (1H_, s), 4.33 (2iL, O, 2.82 (2H_, t), 1.6〜 1.75 (2H_, π), 1·3δ (3L, t). 0.95 (3K_，t)。中問物Ί 3 3 ?-丁某-4-丙某-1H-眯唑-5-田舫乙5S 加入無水碳酸鉀（13.8s )至播拌中之中間物132(10.5g )及戊亞胺酸甲酯U.2g)在乙醇（250 ml)中之溶液。於 -89- (請先閱锖背面之注意事項再填寫本頁) .¾. •打.

A 甲 4(2].0X 2W二Ά 01745 a6 _____ B6 五、發明説明（84 ) 室溫攪拌此混合物16小時及然後蒸發至乾。由柱層析法纯化此殘留物以乙醚溶離得此標題化合物，一種清激黏稠的黃色油（3 . 0 g )。 n.ni.r.S (CDCU 250MHz) 10.1 及 10.8 (1H_，2xvbrs), 4.32 (2L, q), 2.87 (2H_, brt). 2.7 (2H_, t), 1.6 〜 1.8 (4H_, m), 1.3 〜1.45 (5L，m + t)，0、. 82〜1.0 (6U_, 2 x t) ° 中間物1 34 1-「「Dg -2-「？-「2-(Ξ 笼申某）-2H-四啤-5-某 1¾ 某 1-5-笼右瞄甚1申某1- 2 - T某-4 -丙某-1H -眯唑-5 -甲耪乙酯加入無水碳酸鉀（〇.4g )至在室溫I中間物1 3 3 (0 . 7 1 g )及中間物15(2.86g )在無水DMF中之混合物。於室溫攪拌此混合物16小時及然後加熱於80C為時24小時。反應物冷卻後在真空中濃縮得一種油性固體將其倒入水中。Μ二氯甲烷及乙醚（每種2 X 100ml)萃取此混合物及併合的萃取物經乾燥，過溏及蒸發得一種黏性油（2.9g)其由柱層析法純化Μ乙醚溶離得此標題化合物’一種黏稠清激不流動的油（0 · 9 3 g )。經濟部中央揉準局印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .訂· n.m.r.5(CDCl3 250MHz)8.18〜8.22(lL,ni),7.66~ 7.71 (1H, η), 7.3〜7.62 (2L. ra), 7.22〜7.32, 7.1〜 7.18,6.82~6.98(15H_,3xin),7.06(llL,br,s), 6.93 (11L. d), 6.77 (11L, dd), 5.63 (2H_, s), 4.18 (2H, q), 2.9 (2H, br t), 2.61 (2H, br t), 1·δ2〜 _-90-_ 甲 4(210X 297 公发）經濟部中央抹準局印欠‘ 01745 a6 B6 五、發明説明（85 ) 1.78 (4H, m). 1.3-1.4 (2H, m). 1.27 (3H, t), l.o (3H, t), 0·87 (3H, t)。中間物1 Μ 2 -「3-海-5 -「「？-T某-4 -氡- 5- (氬甲某）1 H-眯睞- l- 甚1甲甚-2-茏井眹瞄某1呆申腠根據中間物17之方法處理中間物l〇(9.8g )，中間物16 (4.8g )及碳酸鉀.（5 s )在DMF (250 ml)中之溶液。由層析法純化M·石油醚/乙鰱（1:1)溶離K得此標題化合物（ 6.2g)，一種白色固體。 T.l.c·石油醚 / 乙醚（1:1)，Rf=0.35。中間物1.36 1- 「「3 -溴-2-(2-簠甚笼某）-5-¾并歧晡某）田某1-? -丁葚 -4-g -1H-眯盹-5-田酴將亞氯酸納（8.7g )及磷酸二氫納（8.8g )在水（50nl)中之溶液加入至中間物135(4.8s )在叔-丁酵（100 ml) , 2 -甲基-2 - 丁烯（2M 在 THF中，60ml)及 THF(100 ml)中之混合物。根據中間物36之方法處理此混合物得一種白色泡沫其以乙醚研製及過濾得此標題化合物（3.75 g)，一種白色粉末。 T.l.c.乙链，Rf=0.30o 例1 2- 「5-「（2-丁甚-1^眯唑-1-某）甲某1-?-呆井0矣湳甚1癸甲

I 以2丨丨HaOH(l ml)處理中間物4(0.236g)在甲醇（3 ml) -9 1 _ 甲 4(210X 297^:,¾) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) k. •線· 201745 A 6 B6 五、發明説明（86 ) 中之溶液在此期間溶液變為混濁。再加入甲酵（〜1 ml)真至此溶液爱為清激及加熱此溶詼於回流為時2小時。冷卻此反應至室溫及在真空中移除甲醇。將殘留物在水（〜5 ml)中稀釋及一滴一滴加入2H HC1中和至pH7。以醋酸乙酯（3 x20ml)萃取此混合物及此併合的萃取物纆乾堍，過滹及蒸發得此標題化合物* —棰淺黃色粉末（0.085g)熔點 153〜157Ό。 hplc，（條件如例7)滯留時間= 16.37分鐘。 2-「3-海-5-「（2-丁基-1卜眯唑-：!-基）甲某1-9-节并咕喵甚 1笼田路 M2H NaOH(lial)處理中間物7 (0.135g )在甲酵（3b1)中之溶寐在此期間溶液變為混濁。再加入甲酵（〜1 π】）直至此溶液變為清激。加熱此溶液於回流為時約3小時。冷gq 此反應及蒸發去甲醇。將殘留物在水（〜5 ml)中稀釋及_ 滴一滴加入2NHC1中和至pH7。以醋酸乙酯（3}f2〇inl)萃取此所得之懸浮液。此併合的有楗萃取物經乾燥，蒸發得此摞題化合物，一種微黃的白色粉末（0076g), 熔點138〜145Ό。檢定结果：C. 61.05; Η，4.9; N, 6.2% C23H2iB「M2〇3計算：C, 60.9; Η, 4:6; Ν, 6.9% 例 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 乂 .裝· .打· .線· 經濟部中央捃準印 5-「？-「.？-漳-5-「「2-丁某-4-氡-?；(铧申甚 )甲甚尖喃某某1四_ -92 盖甲 4(210Χ 297乂发: 01745 A6 B6 五、發明説明（87 ) 將中間物11(0.5g)加入至在氮氣下於16〇υ攪拌中之 β氮化三-正-丁基錫（3s)°於1601C 攪拌此混合物1 小時。冷卻所得之溶液至室溫然後W5N NaOH使其變為鹼性。將所得之固體溶解於甲醇中及使用澹HC丨酸化至PH2 。以酿酸乙醍（3 x20nl)萃取水層。此併合的有機相经乾堞及蒸發得一種橙色固體其由反相h.P.l、. c.(高效液體層析法）純化（乙臃/水/TFA)得此標題化合物（0.125s) ，一種白色粉末，熔點1 9 3〜1 9 7 TC。檢定结果：C, 52.2; H, 3.9; N, 15.0% C24H22BrClNe〇2. 〇.1C2HF3〇2計算：C, 52.5; Η, 4.0; Η , 15.2¾ 例4 t 1-「「3-海- 2-「2-(1Η -四唑-5-基)¾某1-5-¾并呋喃基1甲 {請先聞磧背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局印製基1-? -丁其- /t-氡-1H-眯睐-5 -申薛攪拌中間物17(180iag)，水（5ml)，THF (10ml)及濃鹽酸 (0.1ml)之混合物過夜，在此之後再加入濃鹽酸（〇.2ml) 。繼續播拌3天，加入濃強酸（0,2ml)及於再乾燥2天後，加人氫氧化納溶液（2 N)K使此溶液之pH成為約12°在真空中移除大部份之溶劑及殘留物以水稀釋及Μ乙鰱萃取。然後Μ稀鹽酸（2 Ν)酸化水相至約ΡΗ3及W酷酸乙S§萃取。將有機萃取物併合，以水及鹽水回洗，经乾燦後在真空中濃縮得一種白色泡沫（121mg)。100 mg由製備性HPLC (高效液體層析法）纯化得此標題化合物’ 一種白色固體 (1 . 2 2 S )，熔點 1 8 3 〜1 8 5 t。 -93- •線. 甲 4(210X 297 公发）經濟部中央揉準局印¾ 201^45 a6 B6 -·»··' _.+ ·+.·▲··. I III .一 —, ——-- - - .m. -r ,-- 五、诠明說明（88/ I.r.(石蠼糊，cb-1) 1709, 1529, 1464, 1420, 1377， 1364, 1265, 1142. 1069, 1059, 1043, 780。 I.r.紅外線將此標題化合物作柱層析M系铳E (75:25:1 )溶雛提供此非溶合摞題化合物，一種白色固體。^ I.r.(石蟠糊，cnr1) 1709，1520, 1466'，1452, 1370, 1 359, 1 28 1 , 1261,1248, 1 222, 1 1 45, 1 0 9 0, 1 072,

999, 985, 775, 767, 748 ° m R Ρ·-「？-Γ3-海- 丁某-1H -眯啤-1-基）甲某 m # 咕 11自甚1¾某 Μ濃鹽酸（0.8 ml)處理中間物19(1.4s )在甲醇（80ml) 中之懸浮液及攪拌此混合物18小時。Μ 2N NaOH溶液調整此反懕绲合物之pH至約10及然後在真空中移除甲酵。Μ水稀釋殘留物及Κ乙醚洗滌之。以氣化銨飽和溶液中和此水相及然後以醋酸乙酯萃取。此併合的醋酸乙酯萃取物經Μ 麵鹽水洗滌，乾燥及濃縮得此標題化合物* —種白色固體（ 322ml)° T.l.c.系统 C (3:2)，Rf=〇.l。檢定结果：C, 56.4; H, 4.3; N. 16.85% C23H24BrK^0· 0.7H20計算：C, 56.4; Η, 4.6; N, 1 7 . 1 5 % Μ 7 5-「2-「5-「「2-丁甚-在-蔔-5(經甲基）-1^^眯睐-1-某）甲某 94- 甲 4(210X297y 沒) f ( ..................................< ...............it..............................訂........f .................綵 {請先«1讀背面之注意事項再填¾本页} 201745 B6 … :γ .·**· · ， ··- _，，· · - _ I |· —W ·|， II .. · .^,^. ·»- - » · . _ < ΜΒΜΜ—— _ . 丨丨"丨 _ ™丨《丨丨»_ ' 五'發明説明（89) 1-2-呆#咕瞄某1笼某1-1Η-四啤將中間物21(0.27g )在疊氮化三-正-丁基錫（2.5g ) 中之懸浮液加热至〜1501。 1.小時半後，冷卻所得之深色溶液至室溫及MNaOH水溶液（1Μ, 5Qml)稀釋及再以水稀釋至得一棰橙色溶液。以乙醚（5 x50inl)洗滌此溶液然後使用2(<11(：丨將其酸化至約？}12。以二氯甲烷（4乂5〇1111〉萃取所得之懸浮液及此併合的有楗萃取物經乾燥*過《及蒸發得一棰橙色膠（0.38g )。由逆相hplc纯化得此標題化合物，一捶淺澄色固® (0.117s ) *熔點220〜225它。 h p 1 c , D y n a 丨 a X C 1 β 6 0 A 8 w 2 5 c m X 4 1.4 i . d .柱 * 移動相：乙腈/水（含.1%/TFA)，9至81%乙腈 25分鐘間檢測人230na。滯留時間= 17.8分鐘。例8 — ?-「3-海- 只- Γ? -丁某-4-氤-5(羥甲某-晡唑-1-甚）-P-笼# P关喃甚1笼田除於室溫播拌中間物22 (270 ®g)在NaOH溶液（2N, 2η1)及甲醇（10η丨）中之溶液42小時。Μ水稀釋此反應混合物，Κ 稀鹽酸酸化至約ί>Η7及收集沉澱及在一台真空烘箱中於 501C乾堞過夜。得此標題化合物| 一棰奶油色固體（ 210mg)。熔點 145t：。 T.l.c.乙醚 / 醋酸（100:1)，Rf = 0.59。經濟部中央棣準局印裝 (請先閱讀背面之注竞事項再填寫本頁) 例9 5-「；>-「5-「「？-丁某-4-氡-5-(羥甲基）-11^眯映-1-甚1田甚 -95- 甲 4(210X 297S 沒） ^01745 A6 B6 五、發明説明（90 ) 經濟部中揉準局印装 -甲某- 夹晡某1宏某 M2N HC1J8理中間物26(0.63g)在甲酵（10 ml)中之溶液及於室溫播拌〜6 0小時。以2N N a 0H中和此反應混合物至pH及Μ醋酸乙酯（4 X 15ml)萃取之。併合之有機萃取物經乾堞，過濾及蒸發得一種橙色膠。此再由hplc純化得此檷題化合物（0.02 g) · —種白色粉末。 hplc，（條件如例7)滯留時間= 18.1分鐘。 n.u.r.S(D.MS0)7.8(liL，b「d),7.7~7.8(2H,m), 7.7 (1H_, ddd), 7.3〜7.4(2H_, 2xd), 7.0 (UL, brd), 5.3 (2IL, s), 4.35 (21L, s), 2.5 (2L. t)· 1.9 (3L, s), 1.45 (21, n), 1.2 (2HL, m), 0.88 (3L. t)。例1 0 5 -「？ -「5 -「「2 - 丁某-4 - f[ - 5 -(筠 g 某）-1 H -眯邮-1 -基 1甲基 1-2-田氬某- 2- ¾并眹晡某1¾某1-1H-闪映將疊氮化三-正-丁基錫（〇.37g )及中間物29 (0.23s )之混合物於lOOC加熱1小時，Μ甲醇（4 ml)處理此殘留物及然後加入至HaOH溶液（2N, 20ml)中。以乙醚（2x 20 ml)洗滌此水相然後K濃縮鹽酸酸化至pH 1 。此混合物 Μ二氛甲烷（3 x20ml)萃取及併合的萃取物經乾燦及蒸發得一種褐色固體。此固體由hplc純化得一種微黃的白色固體（30mg)，熔點179°〜181分解° 11.111.「.5(00(：13 + 1滴0»^0)7.9(111,1)「(])，7.7〜7.8 (2H, a), 7.65 (1L, brt), 7.6 ΠΗ, brs), 7.4 (1H, d)，7.1 (1H_. brd), 5.4 (2E_, s), 4.4 (2H, s), 3.7 -96- (請先閱讀背面之注意事項再蜞辉本頁) •裝· *訂· _綵· f 41210X297^^) A6 ___ B6 五、發明説明（91) (3H, s), 2.55 (21L, t), 1.48 (3H_, m), 1.3 (21L, m), 0.8 (3H., t) 〇例1 1 1-「「3-海-2-「2-(111-四啤-5-某）笼甚1-5-荣#0矣_某1田基1-2-T某-4-簠-1H-眯映-fi-申除田酯將中間物30(350 ng)加至甲酵（lOmUg濃HCl(O.lml)中及於室溫攢拌此混合物3小時。再加入濃CH1及繼鑛攪拌 1小時。加人HaOH溶液（2N)至約pH2 |及在真空中蒸發去大部分溶劑。殘留物在水及乙醚間分配及水層再Μ乙醚萃取》以HC1 (2Ν)酸化至約ρΗ3 ，及以醋酸乙酯萃取。將有機萃取物併合，以水及鹽水回洗，經乾埭及在真空中濃缩得一種白色泡沫。由層析法將其纯化糸统Ε (100:5:1)溶離得此標題化合物（204 mg)，一種白色泡沫，熔點110° 〜1121 ° T.l.c.糸统 E (100:5:1) · Rf 〇.31。 Μ......12, 1 「「3 -海-9 - r〇_ π h-Q 祕-5-某 1¾ 某 1-5 -呆#11矣晡某 1 甲基1-2 -丁笔- -1H-·烛-5-甲路乙酯經濟部中央橾準局印裝請先閏讀背面之注意事項再填辉本頁) 訂· 將中間物3l(〇.5g )，乙醇（15ml)及濃HCl(0.15ml)之混合物於室溫播伴2小時3在此時間後加入NaOH溶液（2N)以調整此混合物之pH至約9，在真空中移除大部份之溶劑及殘留物以水稀釋及以乙醚萃取。K稀HCl (2N)酸化水相至約PH3 ’及以酿酸乙酯萃取。併合這些有機萃取物，K水及鹽水回洗，經乾燥及在真空中濃縮得一種白色泡沫（甲 4 (210X297 公; A6 B6 、五、發明説明（92 ) 272mg)。由層析法將其纯化，以系统E (100:5:1)溶離得此標題化合物，一種白色泡沫（181 mg)。熔點99°〜101 1C。 Τ . 1 . C .系統 Ε (100:5 : 1) · Rf 0.32。例1 3 1- 「「3-漳-2-「？--(1»-四哞-5-甚1采甚1-5-笼并呋喃基1甲甚 1-2 -丁某- 4- g-1H -眯 Wfe-Fi-田丁酷將中間物.3 2(470 ms)加入至正-丁酵（10ml)及濃HC1( 0.2nl)中及於室溫攪拌此混合物3天。再加入碳酸钠溶液 (1N)至約pHIO，及在真空中移除大部份之溶劑。殘留物在水及乙醚間分配。加入HC1 (2N)K使水層為約pH2，分離此有楗層及將其加入至水含1N碳酸0溶液至約pH 12中。Μ HC1(2N)酸化此水層至約ρΗ3及醋酸乙酯萃取。併合這些有楗萃取物|經乾烽及在真空中澹縮得此檷題化合物•一棰白色泡沫（263mg)。熔點88°〜90t。 T.l.c.系统 E (100:5:1)， Rf 0.48。例" 2- T某-4-氡-1-「「2-ΠΗ-四啤-5-某）¾某笼龙陆@甚 1甲某1-1H-眯映-S-申路將中間物18(0.517g )在無水THF(20nl)中之溶液冷卻至 —70 =及以正-丁酵（0.86ml; 1.51M)—滴一滴處理之。 (請先聞讀背面之注意事硕再填寫本页) •it. •打. .緣經濟部中央揉準局印製 (7銨酯醇化乙甲氛酸人在醋加物以後留及鐘殘配分。分 20劑間拌溶1) 播去5ΙΠ P 發(2 70蒸gg I 及乙於溫酸室醋溶至及水 .液1)此溶ΟΠ1取此(5萃溫液1) 加溶om ί 2 -98- 甲 4(210X 297 公发） £01*745 A 6 B6 - 五、發明説明（93 ) 液。併合的有楗相經乾埭，過逋及蒸發得一種泡沫（0.46 g)。將其溶解於甲酵（l〇ml)及漉HC1(0.25ml)處理之。將所得之溶液於室溫攢拌3小時然後調整為鹼性至pH〜 12及蒸發去溶劑。所得之水相以乙趙（3 x20ml)洗滌然後 M2N HC1酸化至pH〜2。所得之懋浮液以醋酸乙酯（3x 20ml)萃取及此併合的有機相經乾堞，過《及蒸發得一種白色粉末。將其從乙酵结晶得此檷題化合物•一種白色粉末（0 . 1 4 g) » 熔點 2 0 9 ° 〜21 0 1C ° 檢定结果：C, 60.4; Η, 4.4; H, 17.6 C24H21ClNe〇3計算：C, 60.45; Η, 4.45; H, 17,4% 例1 5 1-「「3-道-?-「2-(1>^-四邮-5-某）笼某1-円-笼：^^»瞄甚1甲某某-4-氡-1H -咪唑-5 -串除7,酿對中間物34在乙酵（10ml)及THF(5.0ml)中之溶液加入濃 HC1(0.lml)及於室溫攪拌此所得之溶液1小時。加入碳酸氫納溶液（1%水溶液）至PH8.5及以乙醚（35ml)萃取此混合物及此有饑層迓乾燥及在真空中濃縮，此殘留物由層析法纯化以糸统Ε (100:10:1)溶離得此搮題化合物（45.5ng)， —種白色固體。 T.l.c·系统 E (100:10:1)， Rf 0.72。 η.π.Γ.δ (250MHz, CDC13) 0.92 (3H, t), 2.0 (2H. quin), 4.2 (2H, q), 5.57 (2H. s), 5.91 (1H. d), 6.68 (1H, dt), 7.0 (1H, dd), 7.08 (1H. s), 7.2 (1H, d), 7.62 (2H, m), 7.88 (1H, dd), 8.0 (1H, -99* 甲 4(210X 297^：^) {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· ，打. .線. 經濟部中央棣準局印裝 2〇作5 Α6 __ Β6 .、五、發明説明（94 ) d d ) 0 例1 fi 1-「「3-海-2-「2-(1幵-四_-5-某）笼基1-；5-茏并眹喃某1申某卜2-丁 -1(F)烯某-4-氣-1H -眯睐-5-甲醚將氫氧化鉀（8 . 7mg)在乙醇（310 Wl)中之溶液加入至例 15之產品（45.Omg)在水（69/i 1)中及於笔溫攪拌此所得之溶疲18小時。加入HC1 (2H水溶液）至PH2.5及然後加入水 (2 π Π及此所得之混合物K醋酸乙酯（2 X 3ml)萃取。併合的有楗相經乾燥及在真空中濃縮得此標題化合物，一種淺黃色固體（16 . 6mg)。 T.l.c.系统 E (100:10:1) ， Rf 0.5 3 η.π.Γ.δ (250MHz, MeOD) 0.95 (3H, t), 2.18 (2H. dquin), 5.70 (2H, s), 6.35 (1H, dt), 6.79 (1H, dt), 7.05 (1H, dd), 7.11 (1H, s), 7.25 (1H, d), 7 · 6 2 (1 H，m ) , 7 . 8 ( 2 Η，π )。例1 7 l-「f3 -溴唑-5-羞）苯基1- 5 -¾并眹晡某1甲某]-4 -氡-2-丙基-1H -眯甲醚以濃HCl(0.3ml)處理中間物36(380mg)在甲醇（40inl)中之懸浮液及攪拌此混合物4小時。Μ 2 N H a Ο Η溶液調整此反悪混合物至約Ρ Η 1 0及然後在真空中移除甲醇。以水稀釋 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •^. 經濟部中央標準局印¾ 稀醋沫以的泡。合色物併白取。種萃取一趟萃得乙酯縮置乙濃棄酸及。II堞液以乾溶後經水然，此及滌取 1 洗萃PH水醚至鹽乙相 Μ 以水物及此取物化萃留酸酯殘1乙此HC酸 -100- 甲4(210X 2971'发） 201745 A6 B6

五、發明説明（9S 種白色粉末（163mg 。從乙酵再结·晶得此標題化合物’ ，熔點 167β 〜17110。 T.l.c.乙醚 / 醋酸（100:1)，Rf=〇.5°MJLS. 1-「「3-璁- ?-「？. - f1H -四映-5-某）苯.f --友，并P夫喃華1甲某 1-?-丁甚-1H-眯 ΡΦ-4.5-二甲將氫化钠60%.分散體，140mg)加入至中間物38 (951 mg) 在DMF(40 ml)中之溶液及於室溫攪拌此所得之混合物15分鐘然後於20分鐘期間將中間物15(3 g)分為三份加入，及於室溫攪拌此所得之混合物72小時。在真空中移除溶劑及將殘留物溶解於醋酸乙酯（30ml)及水（30ml)中。以醋酸乙酯（2 x20inl)萃取此分離出之水相及然後併合的有機相經乾燥及在真空中濃縮。由層析以石油键/乙醚（9:1)繼以由10%甲醇在乙醚中溶離得粗加合物其自15%乙酵水溶液再结晶及層析以糸统E溶離得此標題化合物（1 37mg )。 T . 1 . c .系统 E ，R f 0 . 5 1。 η.π.Γ.δ (250MHz, CDCU) 0.82 (3H, t), 1.20 (6H. t), 1.27 (2H, sex), 1.52 (2H, quin), 2.3 (2H, t), 4.09 (2H, q), 4.19 (2H, q), 5.4 (2H. s), 6.93 (1H, dd), 7.13 (1H, s), 7.30 (1H, d), 7.65 (2H, m) , 7.82 (1H, dd) , 8.1 (2H , dd ) 〇 it 唑四某某甲甚晡咴井 ¾- 5 (請先«磧卄面之注意事項再填寫本頁) .¾.. •線· 經濟部中央標準局印裝基某眯 20ΓΜ5 a6 ______B6 , 五 '發B月說明（96j 於室溫攪拌例18之產品（117 ms)，氫氧化鉀（31. 6mg)，乙酵（1.14ml)及水（253w 1)18小時然後M2N HC1將其酸化至PH4。Μ醋酸乙酯（3 xl〇nl)萃取此所得之混合物及此併合的有機相经乾燦及在真空中湄縮得此標題化合物（37 mg) · —種白色固體。 T.l.c.系铳 E (100:10:1)，Rf 0.05。 n.m.r.5 (250MHz, MeOD) 0.80 (3H, t), 1.35 (4H, m), 3.0 (2H, m), 6.1 (2H, s), 7.25 (1H, q), 7.4 (2H. m). 7.71 (2H. m), 7.85 (1H, m), 7.92 (1H, d d ) ® 例20 5-「2-「3-溥-5-「「2-丁蓽-4-氮-5(甲氬甲甚卜1卜賊__1_ 基1田某1-?-笼#0#喃某1¾基1-1H -四邮將例3之產品（780 mg) ’濃硫酸（1.5ml)及甲醇(2 0 π 1 ) 之混合物加熱於回流過夜。冷卻此反應混合物及在胃移除溶劑。Κ水稀釋此殘留物，加入HaOH溶液（2N)gpH3 ，及以醋酸乙醏萃取。將有楗萃取物併合_ W發水@洗，經乾堍及在真空中濃縮得一棰淺黃色固體其以乙g@ , 及自乙醇再结晶得此標題化合物，一種徴黃的白色固體（ 2 1 7 m g )，溶點 2 1 3。〜2 1 5 t：。 T.l.c.二氯甲烷 / 甲醇（l〇:l)，Rf 0.47: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) •裝. •訂· 四某某經濟部中央橾準局印裴某甲甚啤眯甲 4(210X 297 乂沒） 01745 A6 B6 五、發明說明（97) 以濃HC1 (0.25 ml)處理中間物 ml)中之溶液及於室溫攫拌此溶至pH〜12及蒸發去溶劑。殘留物| )間分K及再Μ乙链（4· X 25ml) 2N HC1酸化pH〜2。Μ醋酸乙酯浮液及此併合的有機相纆乾煉，白色泡沫。從系铳A(l:l)再蒸白色粉末（0.32 g )熔黏149°〜 h.p. 1 .c.(條件如例53)滯留時間 122 46 (0 . 5 g )在甲酵（15 液48小時。加人2N NaOH 在水（50ml)及乙醚（50»1 洗滌此水溶液然後使用 (3 X 3 0 b 1)萃取此乳瀰懸過濾及蒸發得一種微黃的發得此標題化合物，一種 1511：(分解）。 =23.83分鐘。 1-「「2-「〆二雉四睐-5-某）¾某矣晡某1甲某1-2 -丁某-4-氡-1H -眯_-5 -田路在氮氣下於1601C 攪拌中間物50(426 mg)及叠氮化三-正-丁基錫（500 mg)之混合物24小時。任由此裼色溶液冷卻至60t然後加入氳氧化納水溶液（0.5M, 30il)。攪拌此混合物直至褐色膠狀固體已溶解及然後以醋酸乙酯（2x 50 ml)洗滌。過逋此琨濁溶液及然後K稀HC1酸化（至 PHI; 2M，lOinl)。由過滹收集產品及在真空中乾燥得此標題化合物，一種白色粉末（213mg)，熔點150〜1601 (分解 {請先聞讀计面之注意事項再填寫本頁) 濟搞率印 n.m.r.5 (De-DMS0) 8.07 (1H, dd), 7.91 (1H, dd), 7.69 (1H, t), 7.50 (1H, t), 7.23 (1H, t), 7.05 (1H, dd), 6.92 (1H, s), 5.69 (2H, s), 2.66 (2H, t), 1.55 (2H, m) , 1.29 (2H, m) . 0.80 (3H, t)= -103- f 4(21〇X 297 公发） 101745 A6 __ B6 五、發明説明（98) 經濟部中央揉準局印裝 1 -「「·Ί-海-2-「2-(1H-四啤-5-某）笼某1茏井眹喃-5-某 1-?-丁某-4-氣-1H-眯邮-5-某1甲鹼（乙縮Μ某）甲酯對中間物51 (400 mg)在乙醇（30 ml)中之懸浮液加入濃 HC1(0.lml)及於室溫攢拌此混合物3小時。Μ稀碳酸氬納使此反懕混合物成為酴性及然後以乙醚¥取之。棄置這些乙醚萃取物。Μ氯化銨飽和溶液中和水相及然後Κ醋酸乙酯萃取。Μ·鹽水洗滌併合的有機萃取物，纆乾烽及濃縮得 —種無色油。Μ乙醚研製此油及經過濾得此標題化合物，一種白色粉末（72mg)，溶點136°〜140t：。 T.l.c.乙醚，Rf 0.4。相同方式製備：一例24 1-「「3-漳-2-「2-(1^四皞-5-某）茏某1笼井眹_-5-某1甲某1-2-丁某-4-氡-1H-眯唑-5-甲路1-(乙醸氬某）7, 8¾，一種無色泡沫（2 3 3 m g )。 T.l.c.乙鰱，Rf=〇.5° 從中間物52 (0.484g)在乙醇（30 ml)中含濃HC1(0.1 D1 1 )。例2 5 1 -「「_?-遵-?-「？-( 1 Η -四睞-5 -基）茏甚1 - 5 -笼并眹喃基1甲某1-?-丁某-4-氡-1Η-眯呻-5-甲除笼甲瞌氬某甲酯將中間物51 (l.Og)溶解於在甲酵中之1Μ HC1溶液中及放置此所得之溶液於室溫為時2 2分鐘。然後將其倒入碳酸 (請先閣讀卄面之注意事項再填寫本頁) .¾. • J· •線. 甲 4(210X 297^:,¾) • A 6 B6 I：0i745 五、發明説明（99; 氫納（8%，20ml)中，以乙醚（1 x50ml，2 x25ml)及此水相然後使用2N HC1使其酸化至pH3。以醋酸乙酯（1 X 50nl，2 X 25ml )萃取此混合物.及併合的萃取物經乾煉，過濾及蒸發得此標題化合物，一種白色泡沫（488 mg)。 I.r.3200 〜2300cm-1 UH,寬），1737 cm-1 (ggCO) n.m.r.aCCDCU) 8.07 (1H, m), 7.94 (1H, dd), 7.84 (1H, m), 7.67 (2H, m), 7.55 (1H, t), 7.39 (2H, t), 7.23 (1H, d), 6.99 (2H, m), 6.03 (2H, s), {請先聞讀背面之注意事項再琪寫本頁) 經濟部中央標準局印51 5.54 (2Η 9 S ), 2.26 (2H, t) , 1 . 48 (2H ，m ). 1 .20 (2H , m). 0 .80 (3H , t ) ° 相同方式製備：一 MJIL· 1 -「「‘? -淳 -? -「2- (1Η- 四啤- 5 -某）茏華] -尸 -笨并呋喃甚] 甚 1 -丁蒂 -4-氡-1Η -眯呻 -5 -甲辟 1 -( 氧華 )7. 3肓 1 一種白色固體 (450 mg) c I . r . 3200 2 400 cm-1 (NH), 1758 cm" 1 ( 碳酸酯c 0 )， 1717 cm" 1 (酯 C 0 ) n . a . r • δ (CDC 1 a )8 . 06 (1 Η, dd)， 7 . 87 (1 Η 1 dd), 7.66 (2Η > m), 7.30 (1H. d) , 7 . 06 (1H, d), 6 .96 (1Η , dd ) I 6.80 (1H ,q )， 5 . 63 及 5 . 50 (2Η » A B糸统） 4.14 (2Η » q ) » 2.34 (2H , t) , 1 · 54 (3H ,d )， 1 • 52 (2Η . m )， 1 .25 (3H , t )， 1.24 (2H, m ), 0 . 82 (3H , t 從中間物 54(1 .0 s )，及在甲醇中之 1 Μ HC 1 溶液 (10ml -105- k. *訂. .線.

甲 4(21 OX A 6 B6 五、發明説明（100) t請先聞請背面之注意事邛再填寫本页) 例27 1-[[3 -溴-2-[2-(1Η -四唑-5-基.）笨基]-5-苯并呋喃基]甲基]-2-丁基-4-氯-1H-眯唑-5-甲酸[4-(胺基羰基）笨基]甲醋，一種微黃的白色固體（70mg)，溶點152°〜156t!。檢定结果：C, 54.22; H, 3.90; H, 13.44% (：3“278「(：1«7〇4計算：C, 55·70; Η, 3.95; N, 14.20% 從中間物55，及在甲醇中之1Μ HC1溶疲（5 ml)。例28 1「「3-漳-2-「2-(1^四啤-5-某）茏某1-5-笼并眹喃某1申某1-2 - 丁某-4-氡-1H -眯啤-5 -申雔2-(Ν·Μ -二甲胺某乙酷） .訂， .竦，將中間物56(904 mg)在甲醇中之1Μ HC1溶液（10m丨）中之溶液於室溫放置30分鐘。加入水（50ml)及醋酸乙酯（50ml )及萃取此水相•以醋酸乙酯（5 0 m 1 )洗滌及加入飽和氯化銨（70 ml)。加入ΝΑ0Η水溶液（2M，〜5nl)使此溶液之 pH成為6及然後以醋酸乙gg(50:nl)萃取之。此有機萃取物經乾烽，過滤及在真空中濃縮得一捶泡沫其Μ乙醚UOinl )研製得此標題化合物，一種白色粉末（115 mg)·熔點 65°〜70¾ (分解）。 T . 1 . c .醋酸乙詣，R f 0 . 0 5條痕。相同方式製潜：一經 Μ 2 9 濟 f 1 -「U草-2 -「2 - Μ Η -四啤-5 -甚）茏苺]-FS -茏井眹喃某：Φ \ --- 一· _ 央準局印裝 -106- 甲·4(21〇Χ 297^:,¾ A 6 B6 ^01745 五、發明說3月（1〇1) 基_1-?-丁甚-/1-亩-1[眯_-5-甲眯2.3-二羥丙酯,—種淺黃色泡沫（457mg)。 T.l.c.乙链 / 三氟乙酸（100:l)，,Rf 0.1。 I.I-.3600 〜2600(:111-1^. 0H), 1707 cm-1 (酯 C0) 從中間物57(1.98g)及在甲酵中之HC1 1M溶液（20ml)。例3 0 卜[[3-溴-2-[2-(^Η-四唑-5-基）苯基]-5-笨并呋喃基]甲基]-2-丁基-4-氛-1H-眯唑-5-甲酸2-甲氧乙酯加入濃HC1(0.lml)至中間物58 (25 1 mg)在2-甲氧乙酵（ 4ml)中之溶液及於室溫攪拌此混合物過夜。由層析法在矽膠（Sorbsil 60)純化此溶液以二氯甲烷/甲醇（30:1)溶離得此搮題化合物* 一種無色泡沫（〇.12g)。檢定结果：C, 52.4; H, 4.3; N, 13.1 C27H25BrClNe〇4計算：C, 52.9; H. 4.1; N. 13.7% T.l.c.二氛甲烷 / 甲醇（30:1)，Rf=0.2。例：η 海-2-Γ?-(ΊΗ -闪唑-5-某）¾某1- 5 -笼并眹喃基~!甲甚1-?-丁某-4-暂-1H-咪啤-5-甲醚1-田甚乙酯. 對中間物59(770 Bg)加人丙-2-醇（15ml)及濃HC1(0.3 ml)。於攪拌3小時後再加入異丙醇（5ml)及濃HC1(0.1 ml)及繼績攪拌過夜。加入碳酸納（IN)至約ρΗ11·及在真空中移除大部份之溶劑。此殘留物在水及乙醚間分配3此水層再K乙醚萃取，以稀HC1 (2N)酸化至約PHI *及然後 Μ醋酸乙酯萃取。併合此有饑萃取物，以鹽水回洗•經乾 -107- f 4(210X 297^,¾) (請先閲讀背面之注意事項再填艿本頁) -¾. •綠. 經濟部中央捃準局印裝 A6 ______ 五、發明説明α〇2) 燥及在真空中濃縮得一種淺黃色膠。由層析法純化此膠以系统E (100:5:1)溶離得此標題化合物，一棰白色泡沫（ 273 〇^)，熔點105〜106七（分解）。 T.l.c.系統 E (100:5:1) ， Rf 0.24。 m 12- 「「3-漠-2-「2-ΠΗ -四啤-5-某）笼某1-5-¾并咕脑某]田甚1-2 -丁某-4-镢-1H-眯唑-S-甲鱅防對中間物60 (240 mg)加人甲酵（l〇nl)及灌HCi(〇 2 u) 。於室溫攪拌3小時後，加入N a 0 Η (2 N )至約ρ Η 1 2，及然後在真空中移除大部分之溶劑。此殘留物在水及乙醚間分配 <>此水層再以乙醚萃取，以稀HC1 (2Ν)酸化至約ΡΗ2及然後以醋酸乙酯萃取。將有機萃取物併合，以鹽水回洗，經乾堞及在真空中濃縮得一種白色泡沫。由層析法純化此泡沫以系统Ε (75:25:1)溶離得此摞題化合物，一種白色泡沫（131 mg)，熔點 131 ° 〜133C。 T.l.c.系统 Ε (75:25:1)，Rf 0.26。例 1-「「1-「[^-溴-2-「2-(1卜四映-5-某）呆某1-^-笼井眹喃甚 1田某卜2-丁基-4-氡-1Η -眯唑-5 -某1雔某1DH·眩眭對中間物61(1.25)在加入甲酵（4〇!111)及濃1101(〇.11111) 。於室溫攪拌4小時後。加人NaOH(2N)至約ΡΗ11及然後在真空中移除大部份之溶劑。此殘留物在水及乙醚間分配。此水層Κ乙挺再萃取，Μ稀HC1 (2Ν)酸化至約PH1及然後以醋酸乙酯萃取。併合此有楗萃取物，以盩水回洗，經乾燥及在真空中濃縮得此標題化合物，一種白色泡床（834 -108- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央 m 準局印甲 4(210X 297W尨） A6 B6 ^01745 五、發明説明（103) f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) in g )，溶點 1 2 0 ° 〜1 2 2 1C。 T . 1 . c .糸统 E (75 : 25 : 1 )，Rf 0 . 25。

相同方式製備：一例：U 1 - m-海-2- -四啤-5-某）¾某1 - 5- ¾ # P关喃某1甲某 Ί-? -丁某-4-氪-N -甲某-1H -眯睐-5-甲轉陈，一種白色泡沫（915 mg )，溶點 218° 〜2201C。 T.l.c.系统 E (75:25:1)，Rf 0.34。從中間物62(1.32g )及在HCl(lml)在甲醇（40ml)中之溶液0 Μ .3-5. -訂. 漳- 2-「2-(1Η-四睞-5-基井眹喃甚 1 甲某1-2 -丁某-4-氣- N.N-二甲某-1H-咪唑-5-甲藤胺,—種白色泡沫（754 mg)，熔點216°〜218 °C。 T . 1 . c .系统 E ( 7 5 ·· 2 5 ·· 1 )，R f 0 . 2 8。從中間物63(1.15g )在HC1在甲醇（40ml)中之溶液。例 J. 1-「「.？-海-?-「2-(1»-四啤-5-基）茏甚1-5-茏并眹喃基1甲甚1-? -丁基- 4- M - H-甲某-1H-眯_ - 5-甲某申舔胺,一種白色泡沫（70.7 mg)。 T.l.c.乙醚 / 甲醇（98:2)，Rf=0.10: η.πι.Γ.δ (2 5 0 MHz, CDCU). 0.85 (3H, t), 1.20 (2H, 經濟部中央標準局印裝 t), 1.50 (2H, t), 2.4 (2H, t), 2.55 (3H, d), 3.28 (2H, s), 5.20 (2H, s), 5.75 (1H, q), 6.90 (1H, -10 9- T4(210X 297^,¾) 01*745 A 6 B6 五、發明說明（i〇4) 經濟部中央標準局印裝 dd), 7.02 (1H, s), 7.25 (1H, m) , 7.65 (1H, m), 7.85 (1H, m), 8.10 (1H, m)。從中間物64(lllg)在HC1(0.1 ml)在甲醇（5 ml)中之溶液。 m 2 7 1-「「3-淳-2-「2-(1H -四_ -5-某）¾基卜5' - ¾并眹晡某]甲某1-2 -丁某-4-氣-N -乙某-1H -眯啤-F5 -甲縮防» —種白色固體（655mg)。 Τ·1.c.乙醚，Rf= 0·17 ° 檢定结果：C, 53.4； Η, 4.5； Ν, 16.95 (:2eH25N7〇2ClBr計算：C, 53.6; Η, 4.3; Ν, 16.95% 從中間物65(1.0g )在HC1(0.5 ηιΠ在甲醇（30ml)中之溶液0 例38 1-「「3-漳-?-「2-(”-四啤-5-基）茏某1-5-笼#眹喃某1甲某]-4 -氡-2-乙某-1H -眯啤-5 -甲務,一種白色固體（5'0 7 rag)，熔點 158° 〜160 °C。 T . 1 · c .系统 E ( 7 5 : 2 5 : 1 )，R f = 0 · 2 5。從中間物70(1.0mg)在HC1(0.6 nil)在甲醇（30ral)中之溶液。 m 3 9 1-「）3_?臭_2-.2-(1[{-四啤-5_基）笼基 ί ~ !5 -¾并映喃甚甲某’ -4 -氣-2 -乙甚-N -甲某-1 Η -眯啤-5 -串赜陈（2 5 5 m g )= T . 1 . c .乙謎-R f = 0 . 1 3 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •蛑· *訂. .線· 甲 4(210X 297 公; __-110-_ A 6 B6 五、發明説明i〇5 ) I.r··(液體石摁）3200 〜2730, 1 652, 1546 及 1462cm·1。從中間物71(440mg)在HC1(0.4 m丨）在甲醇（20ml)中之溶液。例40 卜「「3-海-2-「2-(1^四睞-S -某）¾某1-5-茏#眹喃某1申某 1- 2 - 丁某-1H -眯_ - 5 -甲_ (1 RQjng)，熔點 1 δ 2。〜 1 8 4 t。 ’[•1.(：.二氯'甲烷/甲醇/醋酸（10:1:1)，1^0.33。從中間物75(430ms)在HC1(0.4 ml)在甲醇（15ml)中之溶液。 m 41 1-「「.？-漳-?-「？-(^-四啤-5-某）茏某]-5-笼并眹喃某1甲某1 -2-丁基-1 H-眯啤-4-甲膀，一種淺黃色固體（186rag), 熔點1 7 0〜1 7 2 3C : 丁.1.(：.二氯甲烷/甲醇/醋酸（10:1:1)，！^0.31。從中間物76(420mg)在HC1(0.4 ml)在甲醇（15ml)中之溶液。例42 -海- 2-「2-(1H -四啤- fi -某）¾基]-5 -笼#1!矣喃某1甲甚1-4 -氣丙甚-H -甲某-1H -眯啤-5-甲赜胺，一種白色固體 U80mg)，熔點 109° 〜116_€。 T . 1 . c .乙 @ / §1 酸（1 0 0 : 1 )，R f 0 · 3 6。經濟部中央標準局印裝 (請先閲讀背面之注意事邛再填寫本頁) 從中間物77 (1.4g)在HC1 (1 ml)在甲酵（60 ml)中之溶液。 -1 1 1 - •f 4(210X 297 A ,¾) 201745 A 6 B6 五、發明説明（106) 經濟部中央櫺準局印裝例43 1-「「Π2-「2-(1Η -四 _ - 5-某）¾ 某 -¾ 并眹晡某 1 甲某1- - 丁某-4 -氣- N - S丙某-1H -眯啤-甲醗胺 (0 . 74 g )。 T.l.c.乙醚· Rf=0.7。檢定结果：C，54.3; H, 4.6; N, '16.4 C27H27N7〇2BrCl計算：C, 54.3; Η, 4.5; 16.1% 從中間物78(1.15g)在HC1(0.5 ml)在甲醇（35ml)中之溶液。例44 1-「「3-漳-2-1~2-(~^-四啤-5-基）茏某11-!5-笼并眹喃某1甲基1-2 -丁某-4-碘-1H -眯睞-5-甲磅‘，一種白色粉末（350 mg)，熔點 184° 〜1891C。 T.l.c.乙醚，Rf=0.1。從中間物82(1.0mg)在HC1(0.1 ml)在甲酵（30ml)中之溶液。例45 海- -四啤-5-基）¾某1-5 -¾并技喃基1甲某1-2-丁甚-4-三氣甲基-1H-眯ΡΦ-5 -甲醅，一種白色固體 (12mg)，熔點 144° 〜149t。 T . 1 · c ·石油醚 / 乙醚（1 : 1 )，R f = 0 · 1。從中間物84(210mg)在HC1(0.1 ml)在甲§1 (20:al)中之溶液：例4B -112- f 4(210X 297 ^'^) t請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •沃_ ，訂. -綠· A 6 _ B6 l .、五、發明説明（107 , 1-「「3-海-?-「2-(11^-四唑-5-某）笼某1-!^-茏并眹晡某1申某1-2 -丁某-4-甲某-1H-眯睞-5-申磅•氣化g (1:1).—種淺黃色粉末（0.119g)，熔點179°〜181它。 h . p . 1 . c .(條件如例5 3)滯留時間1 6 . 8 7分鐘從中間物86(0.25mg)在HC1在甲醇（lOml)中之溶液。例47 ' 痗- -丁某- 4.5-二氡-1H -眯睐-1-某1申某 1-?. -四甚）¾某1茏井0矣喃三氨乙舔锑將中間物8 8 ( 0 . 8 5 g )懸浮液於甲醇（2 5 m 1 )及Μ 2 N H C 1 ( 5 m 1 )處理之。加入ΤΗ F (1 0 m 1 )及於室溫攪拌此懋浮液6 2小時。在真空中移除溶劑得一種白色固體及將其在水（25ml )及二氯甲烷（4 xl5!nl)間分配。@合的有餞萃取物經乾燥及在真空中湄縮得一種白色固體*將其溶解於乙腈（10 ml)及加入三氟乙酸（二滴）。過》所得之沉澱得此標題化合物（0.256g)，一種白色固體，熔點1973〜1991C。 n . u ·「. δ ( D M S 0 d β ) , 7 _ 7 5 〜8 . 0 ( m，4 Η ) , 7 · 5 8 (d , 1 Η ), 7.27 (d, 1Η), 7.13 (dd, 1H), 5.42 (brs, 2H), 2.69 (t, 2H), i.55 (m, 2H), 1.3 (m, 2H), 0.85 (t, 3H)〇例48 1-「「2-漳-?-「2-(1^四啤-5-甚）笼基1-5-笼并眹喃甚1甲甚i - 2 - 丁甚-4 -氣-1 Η -眯啤-5 -乙舫經濟部中央橾準局印裝 (請先聞請背面之注龙事項再填寫本頁) -訂· 將中間物9 7 ( 1 3 0 m g )及冰醋酸/濃H C 1 Π : 1 ) ( 5 m 1 )加熱於回流為時2 . 5小時=加入5 N N a 0 Η使此溶液成為鹼性至p Η 1 0及然後以乙謎（3 χ 1 5 ml )萃取將此水相it ft至ρ Η 5 ( -113- 甲·4(210Χ 297Ί) ^〇Γ/45 A 6 _Β6 五、發明説明Ci〇8) 2H HC1)及然後以醋酸乙酯萃取及併合的有楗萃物經乾燥及在真空中濃縮得此標題化合物（83mg)，一種淺奶油色画體。 T.l.c.石油醚 / 乙醚 / 醋酸 / 甲酵（50:50:1:1)，Rf = 0.07。 η.πι.Γ.δ (250MHz, DHS〇-de), 0.85 (3H, t), 1.25 (2H, quin), 1.51 (2H, sex), 2.55 (2H, t)', 3.55 (2H, s), 5.35 (2H, s), 7.07 (2H. dd), 7.2 (1H, d), 7.5 (1H, d), 7.78 (2H, m), 7.9 (1H, dd), 7.98 (1H, m)° 例49 -四睐-5-某）¾某1-5-茏#11尖晡某1甲某 Ί-2 -丁某-4-氣-1H-眯映-5-乙薛乙酯將洌48之產品（lOOmg)在乙醇（10ml)及濃HC1 U滴）中之溶液加熱於回流為時2小時。在此時間之後加入無水硫酸鎂（200mg)及加熱此反應混合物於回流為時7小時。由過 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印裝 m 移除固體及濾液在真空中濃縮c 殘留物由柱層析法純化二氯甲烷/乙醇/醋酸 (96 : 2 : 2)溶離得此標題化合物 » 一種無色玻璃（14η g ) 0 τ. 1 . C . 二氯甲烷 /甲醇（98:2 )· R f = :0 .55 ° η . m . r . δ (CDC 1 3 250MHz), 0.78 ( 3H » t ) , 1.12 (3H » t) * 1 . 3 (4Η , c ),2.0 (2Η ,t), 3 . 33 (2H, s) ,4 . 0 (2H , q ), 5.15 (2H , s )，6 .95 (2H, m ) , 7.30 (1H , m ), 7 . 65 (2H , t), 7.88 (1H , dd), 8 .0 ( 1 H , dd )。例 5 0 1 - Γ6 -r 3- /S - ? - Γ ? - ( 1 Η - 四呻 -5 -基 ) 笨華 ''笼并眹两 q ^ 1 甲華 201745

6 6 A B

五、發明説明ατ〇9) 1-? -丁某-4-氡-1H -眯睐-5-甲路於16〇1〇攪拌中間物94(0.58)及！1氮化三一；1£~ (0.7 g )之混合物1 . 5小時。於冷卻後，此粘性_在化钠（20ml)及乙醚（15ml)間分配。分離出之水$& 20ial)再洗滌然後以2N HC1酸化至pHI 。將所得之出及乾燦得此標題化合物，一種固體（38、3mgP 培〜140Ό ° n.m.r.SUMSO), 7.95 (π, 1H), 7.88 (m, 1H)， (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.23 (brs, 1H). 7.03 1H), 5.72 (brs, 2H), 2.64 (t, 2H), 1.55 (m, 1.3 (π, 2H), 0.82 (t, 3H)。

St.51 . 1-「「3-海-；>-「2-(乙氬糖甚）茏某]-5-笼#〇夹喃某1甲基12_1 丁甚-4-氣-1H-眯_ - 5-甲辟經濟部揉印丁基錫 1NS氧乙醚（固體滹點 132。 7.75 (dd, 2H), (請先閏讀背面之注童事項再琪寫本育) Λπ. 將亞氛酸納（5.6g )及磷酸二氬钠（5.6s )在水（30inl)中之溶液加入至中間物102(3.364g )，2 -甲基-2 - 丁烯（ 2N; 37ml)及叔一丁醇（40m丨）在HTFUOml)中於室溫在氮氣下之混合物。攪拌此混合物2 . 5小時•然後蒸發去有機溶劑。以醋酸乙酯（3 x50ral)萃取殘留物，併合的萃取物K 鹽水（lx 100ml)洗滌及纆乾燥。蒸發去溶劑及殘留物由柱層析純化以糸统E (2 0 0 : 2 5 : 1 )溶離得一種包沫，將其溶解於乙醇（ΙΟπιΙ)。结晶出此標題化合物Μ無色微晶形態（ 2.7g )，熔點 148° 〜150t。 T . 1 . c .糸统 E ( 2 0 0 : 2 5 : 1 )，R f = 0 . 5 0。 -1 1 5 * ^ 4(210X 297^：^) 經濟部中央標準局印裝 A 6 B6 、五、發明説明（iio) MJlL 海- 羧笼某）-5-¾并眹晡某1申某卜2 -丁某-4 -氣_1H_味啤~5_甲敌將氫氧化钠（89ms)在水（0.2ml)中加入至例51之產品（ 0.5g )在乙酵（5ml)中之懸浮液。於回流下加熱此溶液16 小時*冷卽，然後在真空中蒸發。將殘留、物溶解於水（5 m 1 )中，及一滴一滴加入HC1(2N; lml)產生此標題化合物之沉澱。將其'濾出Μ水（2x5ml)洗滌及乾燥之得此標題化合物，一種無色固體（391mg)，熔點148°〜152Ό。 T.l.c.系统 E (25:5:0.2)，Rf = 0.45。例53 N-「「1-m -淳- -四 Kit - y )¾ 某卜5-¾ 并眹喃某 1田某1-? -丁某-4-氣-1H -眯睐-5-某1甲某]醻胺將中間物105 (375mg)在甲醇鹽酸（1M, 10ml)之溶液放置於室溫3小時。加入氫氧化納水溶液（2M, 6ml)及水（ 20ml)。以乙醚（2 x50ml)洗滌此混合物，及然後以鹽酸水溶液（2 Μ , 1 0 m 1 )酸化。Μ醋酸乙酯（2 0 m 1 )萃取此混濁溶液及萃取物經乾烽，過濾及在真空中蒸發，以乙醚研製得一種白色粉末（218 mg)，熔點1483〜150t：(分解）。 h.p.I.c. Dynaniax-60A /溶劑 A :水（0.05TFA)，溶劑 B : 乙腈：水（9:1+0.05% TFA) 梯度：10〜90%乃25分鐘中滯留時間= 18.65分鐘。相同方式製餚：_ t請先閱讀背面之注意事項再堪寫本頁) .装· -訂. •綠. -116- 甲 4(210X 297S 发） 201 料 5 A 6 _ B6 五、發明説明（111) 例54 「「1 -「「3 -漳-2 -「2 -「（ 1 Η -四啤-5 -某）笼某5 -呆并眹喃某1 甲某1-2 -丁某-4 -氡-1Η-眯皞-5-某1甲某]防申務甲酯.一種白色粉末（275 mg)，熔點183°〜185ΤΜ分解）。 ^!^.1.<:.(條件如例53)滯留時間=21.72分鐘。從中間物1 06 (40 3rag)在甲醇鹽酸UM, '10 ml)中之溶液。 Μ_ϋ -漠 _2_「2_「（1Η"* 四啤-5-基基]- 5- ¾ 并映喃某飞甲某1-2-丁某- 4- M-1H-眯啤-5-某1甲某1甲鲼胺,一種微黃的白色固體（91 mg)，熔點148°〜152¾。 h . p . 1 . c .(條件如例5 3 )滞留時間=1 9 . 0 2分鐘。從中間物107(397mg)在甲醇鹽酸（1M, 10ml)中之溶液。例56 「「1-「「3-淖-2-「2-「（1[|-四啤-5-基1茉某1-5-茏并眹喃甚1 甲基1-2-丁某-4-氣-1H-眯啤-5-甚1甲某1院，一種微黃的白色粉末（91 mg)，熔點2063〜210t : h . p . 1 . c .(條件如洌5 3 )滞留時間=1 7 . 0分鐘。從中間物108(154mg)在甲醇鹽酸（1M, 6ml)中之溶液。例57 1-「「3-(1」-二甲基乙苺）-2-「？-「（1只-四啤-5-基）茏基1-5-¾井眹喃甚]甲某]-2-丁基- 4- M -1H -眯啤-5-甲辟根據例3之方法處理中間物1 1 4 ( 0 . 6 8 s )在叠氮化正- 經濟部中央揉準局印裝 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁基錫（4 g )中之恝浮液得此標題it合物，一種淺黃色粉末（0 . 2 4 s )，瑢點 1 2 9 3 〜1 3 2 t : -11· 7 - 甲 4(210X 297^：^) ^01745 A6 B6 五、發明説明（112 ) h.p.l.c.(條件如例53)滯留時間=25.39分鐘。

例W 5-「2-「只-「2-丁某-5-氣-4-(铧用基）-1卜眯哞-1-某「--?1 I. 1-(二甲乃甚）1-2-¾并眹喃某Ί茏某1四睐根據例3之方法處理中間物115 (0.25g )在叠氮化正- 丁基錫（3 g)中之懸浮液。以己烷研製得此標題化合物，一棰淺黃色粉末（0.087 mg)，熔點1243〜127C。 II. 9.1.<:.(條件如例53)滯留時間=21.10分鐘。例 1-「5-「3-氣-?-「2-(1[]-四_-5-基）笼某1茏井眹喃某1甲某 1-2 -丁某-4-氡-1Η -眯啤-5 -甲酸將濃鹽酸（1.5ml) —滴一滴加入f攪拌中之中間物118( 0 . 7 6 g )在甲醇（4 0 m 1 )中之溶液。於攪拌4小時後，以 2 N 氫氧化納使此溶液成為鹼性至PH12·然後Μ乙謎（2 X 80 πι 1洗滌）。分離出之水層以澹鹽酸謹慎酸化然後Μ醋酸乙 gg(2 X80nl)萃取。併合的有機萃取物经乾燥及在真空中濃縮得一種黃色油其以甲苯（3 x50ml)共沸及在真空中於 5 5亡乾烽6小時得此標題化合物（0 . 2 6 5 g )，一種淺黃色固體，熔點1 1 7 =〜1 2 1 SC。 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) .襄· ，訂- 線· 經濟部中央標準局印ίί· Μ 啤四甲甚喃映井 I 5 - 甚基 m . r • . δ (DMSO), 7. ,78〜7 . 98 (m ,3H), ,7.55 (d, 1H 08〜7 . 3 (m , 3H ), ,5 ‘74 (b r ' s , 2H ), 2.68 (t , 2H) 55 (m . 2H) , 1.3 (m , 2H ), 0 . 83 (t , ,3H) 〇甲 4(210Χ 297乂发） 01745 A6 B6 五、發明説明（113) 經濟部中央操準局印1i 華 l - 2- 丁 -1 (7.)- 烯華 ~ 4~ S - Ιϋ_咪唑_ 5 _ 甲稱乙酷於室溫攪拌中間物 1 2 0 ( 1 0 0 m g )及濃鹽酸 (0 • 05m 1 )在乙. 醇 (5 ml )及 THF (2ml ) 中之溶液 3小時。加入碳酸氫納1 % 水溶液至 pH 9及在真空中移除溶劑。此粗離析由柱層析法纯化 Μ 糸统 E (100 ：10 ： 1)溶離得此標題化合物 (25m g )，一種白色固體 0 · 、 T · 1 . C . 石油醚/乙醚/ 醋酸/甲醇（100:100: 1 ： 1) f Rf = 0 . 59 η . IQ . Γ . δ (CDC 1 3 t 250HHz) 0.90 (3Η, t ) » 1 . 21 (3H , t), 2 . 0 (2H, q u 1 η ) ,4.2 (2Η, q) , 5 .57 (2H , d, J = 16Hz )， 6.68 (1 Η , d t , J =1 6 . 7Hz ), 7 · 0 (1 Η , dd), 7 . 09 (1Η ，S )， 7 . 25 (1H , m), 7.62 (2H t C ) » 7 . 85 (1H , dd) , 8.0 (1H , d d ) c 相同方式製顔： — 例fil 1 - 「「 3- 清 -P- Γ2- (1 Η- 四啤 -某）宏某1_ 5 -¾并眹喃某1 甲華 1 - ?- 戊 -1 (Z)- 烯華 -4 - M - 1 Η -眯 Κϋ - 5 - 甲稱，丨醅，一種白色固體 (3 7 m g ) 0 η . m . Γ . δ (CDC 1 3 * 250MHz) 0.90 ( 3 Η , t) t 1 . 30 (3Η , t) 1 1 . 42 (2H , s e X ) ,2.59 (2Η , dq ), 4 .27 (2Η , q), 5 . 7 (2H , s ) , 6 .1 1 (1 H , d t, J = 12.?H z ) * 6 . 3 (1 Η，d t， J = 12 .1 Η z) , 7 . 0〜8 .0 ( c , 7H卜 T . 1 . C . 石油謎/乙謎/ 醋酸 / 甲 §1 (1 0 0 : 1 0 0 : 1 *· 1 ) 1 Rf = 0 . 61 -119- t請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) .¾. •打. 線. 甲 4(210X_ 297 公发） £,01745 A 6 B6 五、發明説明αΐ4) 從中間物121(100mg)及濃HC1(0.05 ml)在乙醇（5 ml)及 T H F ( 2 m 1 )中之溶液。例62 1-「「3-甲氣基-2-「2-门^四啤-?；-某）笼某1-5-笼#眹_某 1甲某]-2-丁某-4-氣-1H-眯_ - 5-田膀根據例3之方法處理中間物123(380mg)及叠氮化三-正 -丁基錫（0.6g)之混合物得此標題化合物，一種白色粉末（1 8 0 m g ) * 熔點 1 4 0 〜1 4 4 t：。檢定结果：C . 57 · 23 ; Η , 4 . 56 ; N , 15 . 83% C25Hz3NeO<iCl. O.84H2O計算：C, 57.51; Η, 4·7δ; N, 16.10% 水檢定结果2.91%H2〇s〇.84莫耳H20 例63 「2-「（1Η -四唑-5-基）¾某、^-笼井眹喃某]甲 2 - 丁某-4-氣-1H -眯啤-5 -甲務（+) -串M-1- <請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •汊· .訂* 經濟部 X 央準局印裂里羞乙―酯… 將中間物124(761mg)在（± )-卜甲氧丙-2-醇（10ml)及濃鹽酸（5滴）中之溶液於室溫故置2小時。加入碳酸氫納水溶液（1%，50ml)及Μ乙醚（2 x30ml)洗滌此混合物，然後Μ鹽酸（2M)再酸化至pHI 。以醋酸乙酯（20m丨）萃取此混濁溶液，及以鹽酸（2M, 3 x50ml)洗滌此有機萃取物，羥乾燥，過濾及在真空中濃.縮得一種微黃的白色泡沫（4 4 1 π g ) ° η』.「·δ (de DMS0), 7.77 〜8.0 (4H，2xm), 7.55 (1H， -120- -绛. 甲4(210X 297公沒） 01745 A6 B6 五、發明説明（115) d), 7.20 (1H, d), 7.10 (1H, dd), 5.71 (2H, s), 5.15 (1H, m), 3.4 (2H+HZ0, d), 3.22 (3H, s), 2.7 (2H, t), 1.58 (2H, i), 1.31 (2H, m), 1.18 (3H, d), 0 . 85 (3H)。 h.p.l.c. Dynaiax-60A 溶劑 A : H20(0.0 5^TFA)，溶劑 B : CH3C、N: H20 (9:1+0.05% TFA) 10 〜90% B-2 0 分鐘；90〜100% B 2 分鐘；100 〜10% B 4 分鐘滯留時間= 28.95分鐘。例B4 漳- -四 0Φ-5-基）茏#1- 5-¾ 并眹喃某]甲某，:-2-丁某-5-氣-眯唑-4 -甲辟根據例3之方法處理中間物126 (91:ng)及三-正-丁基錫之混合物得此標題化合物（42mg)，一種白色固體。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂· 經濟砰中央標準局印$l I. 1 . C . 二氯甲烷 /乙醇/醋酸（96:2: 2 ) ，R f = 0.08c η . Ώ . Γ . δ (250MH Z CDC 1 3 + MDS0de) 0 . 88 (3H ,t), 1 . .32 (2Η, S ex ), 1.75 (2H), 2.75 (2H 1 t )， 5 . 28 (2H » S ) > 6 · 8〜 8 · 0 (7H , m )° 例 65 1 - Γ Γ 3- 溴 -2 -Γ2- Γ [ ί三氣甲甚）碏睹華 1 m & ] 笼甚1 - f) * -笨并喃筚 1甲基]-2 -丁基 g -1H-随 -5- 甲舫7,喆將中間物 1 30 ( 0 . 1 5 g )及三乙胺（0 . 082 ml) 在無水二氯甲 (10m 1 ) 中之溶液在冰浴^ ΐ冷卻至 — 8 0 3C 及 K三氟甲酸 ( -121- 'f 4(210X 297^'^) 五、發明説明（116) A 6 Β6 經濟部中央標準局印焚* triflic)酐在二氢甲烷中之1M溶液（0.42ml)中之溶液一滴一滴處理之。1小時後再加入三乙胺（0.082ml)及三氣甲酸（tr if 1 ic)酐（0.42 ml)及於一 70C遒缅攢拌。再過半小時反應完成。K水（3 ml)熄滅此反懕此於一 70 1C及加溫至室溫。分離出有機相，經乾燥，過濾及蒸發得一棰橙色膠 (0 . 2 2 6 g )。由柱層析法將其纯化Κ糸统' A (1 : 2 )溶離得此標題化合物，一種奶油色固體（〇.153g)，熔點158°〜 159Τ：。 Τ · 1 · c ·系统 A (1 : 1)，R f 0 · 4 0。例Rfi 1-「「2-海-?-「？.-「「（三氣甲某）碏醯某1防某：笼基1-5-苤并盹_某1申某1-? -丁某-氣-1H -咪唑d -甲薛 K2H NaOH處理例65之產品在甲酵中之溶液及加熱至回流。繼續加熱2小時然後冷卻至室溫。使用2H HC丨酸化此反應至p Η〜2及以醋酸乙酯萃取。此併合的有機萃取物经乾堞，過漶及蒸發得一種微黃的白色固體（〇.〇98g )。將其從甲醇水溶液再结晶得此標題化合物，一種奶油色固體 (5 1 in g )，熔點 1 6 1 〜1 6 2 。檢定结果：C, 45.4; H, 3.2; N, 6.4 C24H2〇B「C1F3N3〇5S計算：C, 45.4; Η, 3.2; N, 6.6% 例6 7 1 -「「.Ί -海-? -「？ -「Π Η -四邮-S -某）沄甚1 - 5 -笼井眹喃某’甲甚1-?-丁某-4-丙基-1Η -眯啤-5-甲聆乙鸹將鹽酸（1Μ在甲醇中）加入至中間物134(0.85s )在乙醇 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .訂· •蟓- 甲 4(210X 297乂发； __-122- ^01^45 經濟部中央橾準局印笑 A 6 B6 五、發明說明（117) (3 ml)中之溶液。於室溫攪拌此溶液30分鐘然後將其倒入至碳酸氫納飽和水溶液中。Μ乙醚（3 X 30ml)洗滌此混合物15分鐘後由加入2N鹽酸將其酸化至pH4〜5。然後以醋酸乙酯（3 x30inl)萃取此混合物，此併合的萃取物經乾埭，過濾及蒸發得此標題化合物| —種清激黏性黃色膠（0.30 8 ) ° 、 h.p.l.c.柱 Dynamax/60A Cis 溶劑 A : H20 + 0 . 05% TFA 溶劑 B :乙腈 + H20(9:1)+0.05%TFA 梯度溶雜 10〜90% B 25分鏡滯留時間=2 1 . 1分鐘。 7.93 (1H, m), 7.66 〜7.73 (2 H_, m). 7.3 (111，d)， 6.89 〜6.95 (2 [L, a), 5.49 (2 L，s), 4.12 (2 l·，Q)， 2.38 〜2.4δ (2IL. n), 1.83 〜1.92 (21L m), 1.0 〜1.42 (9 H_, m ) , 0 . 7 5 ( 3 L, t) , 0 . 6 ( 3 Lt)。例fi只 _ -5-甚）罙甚，:-5 -笨味喃基蓽1-? -丁甚-4-丙y-iH -眯啤-5-甲酸將例67之產品（220mg)溶解於甲酵（1^1)。加人2N氮氧化納水溶液（1 0 m U及繼以甲醇（〜1 ® 1 )以使完全溶解：於室溫攪拌此混合物2 4小時’以水（2 0 π 1 )歸釋，以乙趙（3 X 2 0 m 1 )洗滌及然後由一滴一滴加入2 N H C 1酸化至P Η 4 ° 收集所得之沉澱，在滤墊上以水洗沿，及在真空中乾燥得 -123- <請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .装· •訂. •綵. 甲 4(210Χ 297 公沒） 201745 A 6 B6 五、發明說明（118) 此標題化合物，一種白色非晶形固體（0.16g)。 }1.?.1.£：.(條件如例67)滯留時間=17.82分鐘。 n . m . r . δ (D M S 0 d β 2 5 0 Μ Η z ) 7 · 8 L 7 . 9 (1 H , m ) , 7 · 7 〜 7.48〜7.6 (2Η, m), 7.19 (1Η, d), 7.0 (1Η, brs), 6.88(lH,dd)，5.58(2H，s),2.76〜2.87(2H,U, 2.6〜2.7 (2H, t). 1.5〜1.7 (4H, m),、1.2〜1.34 (2H, m), 0.72〜0.9 (6H, 2xt)° 例 1-「「3-薄-2-「2-(1只-四啤-5-某）笼某1-5-笼并眹喃基1甲某1-2 -丁某-4-氡-1H -眯啤-5-甲餘於130t攪拌中間物136(6 S )，叠氮化納（4.5s )，及氫氯化三乙胺（8 g )在DMF (50ml)中之混合物30小時。冷卻此混合物及以水（lOOral)稀釋及Μ醋酸乙酯（50ml)洗滌此溶液。以4M HC1酸化此水萃取物至PH3.5及Μ醋酸乙酯 (75ral)萃取之。以飽和碳酸氫納溶液（60ml)萃取此有機層。以醋酸乙酯（3x30ml)洗滌此鹼萃取物及然後以4M HC1 一請先聞請背面之注意事峭再填寫本百) .訂· 經濟部中央揉準局印装將其酸化至 pH3 . 2及Μ 醋酸乙酯 (75 m 1 ) 萃取。Μ水 (2 X 30 m 1 ) 洗滌此有機萃取物及移除溶劑得 — 種固體殘留物將其自甲醇 /水 (3:2) 再结晶得此標題化合物（5 . 13 g ) 一種一水合物，熔點1 8 2 °C。 η . m . r . δ (D M S 0 - de) 0 · 82 ( t , J = 7Hz f 3H), 1.29 (m , 2Η) , 1 .58 (η , 2H) , 2 .6 5 (t 1 J = 7H ζ , 2H ) ,5.71 (s， 2Η), 7 · 08 (dd ,J = 8 2 H Z , 2H), 7 . 2 ( d , J =2 Η ζ , 1H)， 7 . 4 (d t J = 8Hz, 1 Η ), 7.70 8 . 0 0 ( m , 複合 -4Η): _-174- 甲 4(210X 297H1) -124-£01745 A6 B6 五、發明說明¢ .119) 本發明之化合物在體外作對抗血管收縮呔II之試驗。從雄紐西蘭白鼠獲得主動脈長條及装備供記錄對懕血管收縮肽II之累積添加之等釉收縮。受試驗之對抗物之效力由测計其移換此血管收縮肽II累積濃度對應曲線之能力評估之。使用之方法是 Ackerly 等.，pr〇c. NaH Aead. Sci.,

Ll( 12) p.5725〜28 (1977)之方法，不匣者是生理鹽溶液之最终姐成是如Μ下之表所列。表 (請先閱碛背面之注意事項再填寫本頁)

成分 Na* K* Mg2* Caz* C 1 - hpo4-so42- hc〇3- 葡萄糖 indomethacin 維生素C 量（mM) 14 3.4 5.9 124. 25.011.1 0.005 0.1 •訂. •綠. 經濟部中央橾準局印裂此狙織首先MK-(8〇mM)處埋及於對γ之對應已達最高點後於0 1 5 ，1 0及1 5分繮洗掠：於再過4 5分鐘後，構建一 125 甲 4(210X 297S发） 201745 A6 B6 五、發明説明（120 經濟部中央揉準局印裂條血管收縮肽II累積對應曲線（O.lnM至O.l/iMMlO倍增加 )及此组織再洗滌如前。然後於每小時間隔（每一曲線之後15分鐘洗滌繼以45分鐘平衡）構建一條第二，第三及第四血管收缩肽II累積對應曲線。本發明之化合物供試驗對抗血管收缩肽II是於構建此第四血管收縮呔II曲線之45分鐘前施用。此第三及第四血管收縮肽Ιΐώ線是Μ備解表示及由此試驗對抗物存在下（是即第四曲線）獲得之血管收縮肽II EC5〇值除Κ此試驗對抗物不存在下（是即第三曲線）獲得之血管收縮肽II ECS。之值計算濃度比 (CR(C〇ncentration Ratio))。試驗對抗物之效力是MpKb表示，其是從此方程式 / C R — 1 、 P K b = -Log - ^ [對抗物]) 計算’其是Furchgott 在 Handbook of Exp. Pharmacol·» ϋ Ρ·29〇 (1972)(eds. Blaschkott and Muscholl)中所述之方程式4之一種重排列：本發明之化合物會適當展示pKb值介於5及12之範圍。因此吾人已發現本發明之化合物抑制此賀爾蒙血管收縮肽 II之作用及是以可用於治療需要抑制血管收縮肽II活性之病情。特定言之，這些實例之化合物已經作過以上之試驗及已經發現有效。因此提供作為本發明之又一方面，通式（I )之一種化合 fel或其一種生理可接受的Μ，溶合物或代謝不g定的詣供 ________-126-____ 甲 4(210X 297 么、沒： {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丄 .茛. ，訂* £01745 A 6 B6 五、發明説明（121)

經濟部中央捃準局印U 用於治療與過度或不規則血管收縮肽II活動關連之情況〇在本發明之又一或另 — 方面提供通式（I )之一棰化合物或其生理可接受的鹽 1 溶合物或代謝不穩定的酯供製造 — 種蘖物劑供治療與遇度或不規則血管收縮肽 I I活動闞連之情況° 在本發明之又 ‘一或另方面也提供一種、方法供治療在一種哺乳動物包括人中與過度或不規則血管收縮狀II活動闞連之情況包括對需要如此治療之 —種哺乳動物施用通式 (D 之 — 種化合物或其生理可接受的鹽，溶合物或 — 種代謝不锞定的酯之 __. 種有效量〇 K 次之例說明根據本發明之藥物配方 0 用於此處 H 有效成分 ft 此詞代表式 (] [) 之 — 種化合螂。藥物例 1 p 眼 Η A 有效成分 7 0 0 mg 澱粉羥乙酸訥 10 mg 微晶纖维素 5 0 mg 硬脂酸 m 4 πι g 篩此有效成分及微晶 m 维素通過一-個4 0目誦及在 1 1 « 具適當的混合機中混合 : 此 Ί3 粉羥乙酸納及硬脂酸 m 通過一個60目 m 1 加至此粉 m 合物及 m 合至均勻在 ~ 座白動筵 Η壓機中 Μ 適當的冲頭壓 m C is 片可K 以 __. 薄聚合物塗層塗覆 y 由热 II 此技 U 者所热知之膜塗 m 技術施行顏科 (請先閱讀背面之：;i意事硕再琪寫本頁) *打. .咪. -127- 甲 4(210X 297 公发） 201745 A 6 B6 五、發明説明（122) 可K併合在此膜塗層中。蘊物例2 □脂挂片B 有效成分 500 mg 乳糖 100 mg 玉米澱 50 mg 聚乙烯吡咯啶酮 3mg 澱粉羥乙酸钠 4 mg 量重片錠一嗣中適通片所在啶料個分錠者。及咯粉一成動藝中篩吡的在的自技層目烯合及餘座此塗 40乙混蒒其一諸膜個聚此目篩在热此一此至12:。由在過備液個粒合 ’合通‘製溶一顆混覆併粉。此過些粒塗 Μ 澱料加通這顆層可米粉。物燥的塗料玉些V)狀乾堞：物顔及這W/粒器乾縮合。糖合%此燥經壓聚行乳混10將乾此頭層施，中 ~ ;床與冲薄術分機(5粒體及的一技成合液结流篩當Μ覆效混溶至或目適以塗有的水直箱60用可膜3 此當種合洪涸使片之例篩適一混的一機錠知物具之及當過壓热藥 0 入吸 (請先KI讀背面之注意事項再填寫本頁) .蛑. 打. 經濟部中央揉準局印裝分成效楗有乳 4 2 甲 4(210X 297 公;*|) £01745 A 6 B6 五、發明説明（123) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在一具適當的粉末混合機中混合有效成分，顆粒大子磨细至極微细（平均直徑約5/im)、.，與乳糖及填裝此粉末混合物至3號硬動物膠膠囊中。此茼中之内容物可以使用一個粉末吸入器胞用。藥物例4 、洋射BP方 % w/v 有效成·分 1.00 水注射回B . P .至 100.00 -訂. 可Μ加入氯化納以調整此溶液之滋補性及pH可Μ調整至最高穩定性及/或使用稀酸或鹼或申添加適當的緩衝鹽以利肋此有機成分之溶解。也可Κ包括抗氧化劑及金鼷蝥合鹽。製餚，清淨及裝注此溶液進入適當大小的安瓿中由熔合玻璃封口。此注射藥是由在一個壓力釜中使用可接受的週期之一加熱殺菌。另一方式是此溶液可以由過澳殺菌及於無菌條件下装注入無菌安瓯中。此溶液可Κ在氮之鈍火氣下包裝。本發明尚有其他較佳化合物包括：-- 卜[[3 -溴-2 - [ 2 - (1 Η -四唑-5 -基）苯基]-5 -笨并呋喃基：甲基]-2 - 丁基-4 -氯-1 Η -眯唑-5 -甲酸，二鉀鹽；卜[[3 -溴-2 - [ 2 - (1 Η -四唑-5 -基）笨基]-5 -苯并呋喃基]甲基]-4_氯-2-乙基-1Η-球唑-5 -曱酸乙詣； -129- 甲4(210X 297公; 201745 A6 B6 經濟部中央揉準局印裝五、發明説明（124) 卜[[3-溴-2 -[2-UH -四唑-5-基）苯基：-5 -苯并呋喃基]甲基]-4-氯-2-乙基-N-異丙基-1H-眯唑-5-甲醯胺； 1-[[3 -漠- 2- [2-(1Η -四唑-5-基）苯基]-5 -笨并呋喃基]甲基]-4 -氯-2-丙基-1H -咪唑-5-甲酸乙詣； 1-[[3_溴-2-[2-(1Η-四唑-5-基）笨基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4 -甲基-2-丙基-1H -眯唑-5 -甲酸乙g續； 1-[[3_漠-2-[2-(1Η-四唑-5-基）苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯； 1-[[3-溴- 2-[2-(1Η-四唑-5-基）笨基]-5 -笨并呋喃基]甲基]-5-甲基-1H -眯唑-5-甲酸乙酯； 1-[[3 -溴- 2-[2-(1Η -四唑-5-基）笨基]-5 -苯并呋喃基]甲基]-4 -氯-2-甲基-1H -咪唑-5-甲酸乙詣；卜[[3 -溴-2-[2-(1Η -四唑-5-基）苯基]-5 -苯并呋哺基]甲基]-2-乙基-4-甲基-1H -咪唑-5-甲酸乙詣；氫氯化1 - [[ 3 -溴-2 - [ 2 - (1 Η -四唑-5 -基）苯基]-5 -苯并呋喃基]甲基]-2-乙基-4-甲基-Ν -甲基-1Η -眯唑-5-甲醯胺；卜[[3-溴- 2-[2-(1Η-四唑-5-基）笨基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4 -氯-2 -乙基-1 Η -畔唑-5 -甲酸丁酯； 1-[[3-漠- 2- [2-(1Η-四唑-5-基）笨基：-5-笨并呋喃基]甲基]-4 -甲基-2-丙基-1H -畴唑-5 -甲酸；卜[[3 -溴-2 - [ 2 - Π Η -四唑-5 -基）苯基：-5 -苯并呋喃基：甲基]-4 -甲基-1 Η -咪唑-5 -甲酸；卜[5-[3-溴- 2- :2-(1Η-四唑-5-基）笨基：笨并呋喃基]甲基 ]-2 - 丁基-4 -甲基-1 Η -眯唑-5 -甲酸乙喆； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _沃· -訂· .線. -13 0- 甲 4(210Χ 297乂发； 201745 A 6 B6 五、發明説明（125) (請先聞請背面之注意事項再填寫本頁) 卜[[3-溴-2-[2 - (1H-四唑-5-基）笨基]-5-笨并呋喃基]甲基]-4-氯-2-甲基-1H-眯唑-5-甲酸；氫氯化1 - [[ 3 -溴-2 - [ 2 - (1 Η -四唑-5 -基）笨基]-5 -苯并呋喃基]甲基]-2-乙基-4-甲基-1Η-咪唑-5-甲酸； 1-[[3 -溴-2-[2-(1Η -四唑-5-基）笨基]-5 -苯并呋喃基]甲基]-4 -甲基_2·戊基- lh'-咪唑-δ -甲酸乙酶； 1-[[3_溴- 2- [2-(1Η -四唑-5-基）苯基]-5 -笨并呋喃基]甲基]-4-甲基-2-戊基-1Η-咪唑-5-甲酸；卜[[3 -溴- 2- [2-(1Η -四唑-5-基）苯基]-5 -苯并呋喃基]甲基]-2,4 -二甲基-1Η -咪唑-5-甲酸乙酯； 1-[[3 -溴- 2- [2-(1Η -四唑-5-基）苯基]-5 -笨并呋喃基]甲基]-2,4 -二甲基-1Η -咪唑-5-甲酸； -訂· 1-[[3-溴-2-[2-[[(三氟甲基）磺醯基]胺基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4 -甲基-2-丙基-1Η -咪唑-5-甲酸乙酯； 1-[[3_溴-2- [2-[[(三氟甲基）磺醯基]胺基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4 -甲基-2 -丙基-1 Η -咪唑-5 -甲酸； 1-[[3 -溴-2- [2-[,:(三氟甲基）磺醯基]胺基]笨基]-5 -苯并呋喃基]甲基]-2 -丁基-4-氯-H-甲基-1Η -咪唑-5-甲醯胺；及其生理可接受的鹽•溶合物及代謝不S定的酯：這些化合物可Μ如Μ下製餚中問物1 3 7 1 -「「·Ί -淳-2 -「2 - Γ ?-(三茏甲某）-2 Η -四啤-5 -甚1茏基：-5 -笼#技喃基Ί申甚1-4-氡-2-乙基-1Η-眯啤-Η-申務乙5旨於室溫搰拌中間物7 C ( 0 . 5 0 g )及1 , 1 ’ -羰基二咪唑（ -1 3 1 - 甲 4(210X 297乂发） A 6 B6 經濟部中央揉準局印裝五、發明説明（126) 0.31g )在THF(12.5nl)中之溶液16小時然後加入乙醇（ 0 . 3 8 m 1 )及於室溫攪拌此所得之溶液6小時，在此時間之後再加入乙醇（760ml)及於室溫辑拌此反應混合物24小時。在真空中移除溶劑及由柱層析法纯化殘留物以乙醚/石油醚（1:1)溶雔得此標題化合物（283 mg)，一種白色泡沫。 T. l.c.乙醚，Rf=0.90° 相同方式製備：-中間物1 3 8 1-「「.？-淳-2-「2-「2-(三茏甲某）-；^-四唑-5-某1罙某1-5-笼井0夬喃某 1珥某1-4 -気-2-乙某-N -蓉丙某-1H -眯啤- 5-甲藤胺，一種淺粉紅色固體（3 1 6 a g )。 T.l.c.乙醚，Rf=0.77。 _ 從中間物70(0.58)及1,1’-11羰基二咪唑（0.318)在 THF(12.5g )中之溶液，添加異丙胺（〇.551g )。中間物1 3 9 1-「「3-痗-2-「2-「2-(三笼申某）-；^-四啤-5-某1笼某1-5-笼#0夹喃某]甲某1-4-氡-2-丙基-1H-眯啤-5-甲舫乙酷— 種白色固體（8 1 0 in g )。 T.l.c.乙链 / 石油醚（1:1)，Rf=0.71。從中間物36 (1.0g>及1,1· -羰基二咪唑（610 mg)在 THF(25ml)中之溶液，添加乙醇（720w 1): 中間物1 4 0 1 -「Γ-漳-2 - Γ 2 -「2 -(三茏甲基）-2 Η -四啤-5 -基]茏基〕-5 _ -笼并眹喃某1申某1 - 4 -氣-2 -乙基-1 Η - Ρ米啤-5 -甲辟丁詣, -1 32- 甲 4(210Χ 297 乂发） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印製 201*745 A 6 ___ B6 五、發明説明（127 j 一種白色泡沫（349mg)。 T.l.c.乙醚，Rf=〇.93° 從中間物70(0.5g )及1,1' -羰基二咪唑（〇.31s )在 THF中之溶液添加兩份正-丁醇（〇.592ml及1.00m丨）。中間物1 4 1 d -田甚-2-丙甚-1H -眯映-5-甲輅乙鸹將氫氯化2 -胺基-3 -氧丁酸乙酯（l〇s )加入至攪拌中之丁亞胺酸乙酯（83.5g )在乙醇（SOOinl ’甫蒸餾自乙醇鎂）及三乙胺（85ml)中之溶液及於室溫报拌此所得之混合物48 小時，在真空中移除溶劑及以水（5〇〇 ml)稀釋此殘留物及萃取至醋酸乙酯（3x 200ml)中。以水（2x 110ml)洗滌此併合的有機萃取物，經乾燥及在真空中濃縮。殘留物K乙謎 (5x50ml)研製纯化及乾烽此殘留淺黃色固體得此標題化合物（1 4 · 0 5 g )。 T.l.c.乙謎，Rf=〇.31 中問物1 4 2 1-「「.？-〉草-?-「2-「？-(三茏甲基）-2}^-四啤-5-基〗-苯基卜5. -笼并眹喃甚1申甚1-4 -申某-2 -丙基-1H -眯啤-甲薛乙 I 將中間物141(1.5g)，中間物15(6.4s)及碳酸鉀（ 1.458)在04「（15〇1111)中之混合物加熱於7011為時6.5小時。任由此反應混合物冷卻至室溫過夜及然後在介於水（ 5 0 0 ai 1 )，氯化銨溶液（飽和水溶液，5 0 0 m 1 )及醋酸乙酯（ 5 0 0 m 1 )間分配：將分離出之有撻萃取物以水（2 X 2 0 0 m 1 ) ’ -1 33 - 甲 4(210X 297乂犮） ί請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) £01745 A 6 _ B6 五、發明説明（128) 鹽水（100 ml)洗滌，經乾燥及在真空中濃縮以得粗產品。此粗產品由柱層析法純化以二氯甲烷/己烷/醋酸（50:50: 1)及然後甲醇溶離得一種濃縮產.品。此濃縮產品再由層析法純化以二氯甲烷/乙鍵/乙醇/醋酸（95:5:2:1)溶離K得此產品之更濃縮試樣及由層析法作最後純化Μ乙醚/石油醚（3:1)溶離得此標題化合物，一種白龟固體（350mg) = T.l.c.乙醚 / 石油謎（3:1)，Rf=0.31。相同方式製備：-中間物143及1 4 4 漳- 2-「2-Γ2-(三茏甲某）-2H -四唑-H-某1笼某1 - R -笼并眹喃某）甲甚Ί-4 -甲基-1H-眯啤-5-甲勝乙酯（375 m g ) _ T.l.c.石油醚/乙醚（1:1) + 4%甲醇+ 2%醋酸 Rf = 0 . 30 〇 1-「「3-漳-2-「2-「2-(三茏甲基）-21四啤-5-某1笼基’-5 -笼#眹晡某）申某1 - F；-甲基-2 Η -眯啤-5 -甲勝乙酯 (lOOnig) 丁.1.(：.石油醚/乙謎（1:1)+4%甲醇+2%醋酸 Rf = 0.20° 從中間物15(1.47g)，4 -甲基-1H -咪唑-5-甲酸乙酯（ 320mg)及碳酸鉀（350mg)在無水DMF(40ml)中之溶液。由柱層析法纯化以石油§1 /乙謎（1 : 1 ) + 4 %甲醇+ 2 % gg玆溶離得此標題化合物。經濟部中央標準局印父. 一請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂， -線· 中間物1 4 5 ?-7:甚-4-甲某- ΙΗ-Ιί^Ρ^ - 5-甲 5$ -13 4- 甲 4(210Χ 297,二'沒） £01*745 a 6 B6 五 '發明説明（329) 將濃HC1 (75ml)加人至2-乙基-4-甲基-1H-咪唑（ 21g)及甲醒水溶液（37%，14ml)在水（100 ml)中之溶液及於回流下加熱此混合物4 8小時。此混合物冷卻後Μ NaOH(5N)鹼化至 pHIO 及 Κ 氮仿 / 異丙醇（4:l)(3x 100ml) 萃取。此併合的有楗萃取物以鹽水（1 x200 ml)洗滌及經乾燥。過濾及蒸發此溶液K得一種淺黃每膠（18g )其由柱層析法纯化Μ氯仿/甲醇/氨（90:10:1)溶離得此標題化合物，一種·淺黃色泡沫（12.6s)。 1.1.(；.氯仿/甲醇/氨（90:10:2)，1^0.3。中間物146 2 -乙某-4 -申某-1H-眯唑-5 -甲菸將活性二氧化錳（20g )加入至中㈣物145(7.0g )在二氯甲烷/二噚烷（2:l)(200ml)之懸浮液中及根據中間物16之方法處理此混合物。由柱層析法純化Μ乙謎溶離得此標題化合物（4 · 0 g )。 T.l.c.乙醚 Rf 0.2。中間物1 4 7 卜「「?-漳-? -「？ -「2 -(二_ 呆申基）-2 5 -¾并眹喃某）甲某-乙某-4-甲甚-1H-眯啤-5-甲菸將中間物1 4 6 ( 2 · 0 g )，中間物1 5 ( 1 1 · 2 4 g )及碳酸鉀（ 2 . 4 s )在無水D M F ( 1 0 0 ra 1 )中之混合物加熱於8 0 3C為時5 小時，冷卻後之混合物在介於水（3 0 0 m 1 )及醋酸乙詣（3 ..................................-f ...............^..............................^ (請先閱讀t面之注意事項再填寫本頁) 經％部中央橾準局印裝 ( 層水柱 \ 由水其 M膠以色物黃取淺萃種機一有得的劑合溶併去此發。蒸配-分烽間乾 η經 ΟΠΙ及 30務 X 洗

-135- 甲 4(210X 297 d、 A 6 B6 201 料 5

五、發明説明（13Q {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 純化K乙醚溶離得此標題化合物，一種無色泡沫（4.15g) 〇 T.l.c.乙醚，Rf 0.25。中間物1 4 8 海- 某）-?H -四睐-5-某 1¾ 某 1- 5 -笼#P尖晡某）申某1-2 -乙某-4-甲某-1H -眯睐-；S-申酴將亞氯酸钠（80% ; 4.86g )及磷酸二氫納（4.86g )在水 (20ml)中之溶液加入至中間物147(3.94g)* 2-甲基-2 - 丁烯（2M; 26ml)及叔-丁醇（40ml)在 THF(40ml)中之混合物。剌烈攪拌此混合物2 4小時及然後蒸發去有機溶劑。過濾殘留物得此標題化合物，一種無色固體（3.3g )。 T.l.c.醋酸乙酯 Rf0.2。中間物1 4 9 •訂. ?-申某-1H -眯_ -FS -田醅 .綠. 經濟部中央標準局印裝將氨冷凝至一屆三頸卜公升瓶中，Μ得約250 ml之液體。分次加入二羥丙酮（966.7g) ϋΚ氫氯化乙亞胺酸甲g旨 (66.7g)。將此懸浮液移至一壓力釜中，在氮氣下於丙嗣 /乾冰浴中冷卻，然後密封此壓力釜於播拌下加熱於90 3C 。18小時後冷卻此壓力釜至室溫及然後更冷卻至一50t：。移開此壓力釜之蓋及將内容物倒進冷（一 501C)甲醇300ml 中。任由此深色溶液加溫至室溫然後蒸發得一種紅色油（ 140.2s)。於放置期間生成沉鸦，將其過逋及以二氯甲垸 (2 x300 ml)洗滌，及在真空中濃縮此濾液得一種褐色油 (5 δ . 7 g )。由層析法純化以糸统C溶離（5 0 : 8 : 1 )得此標題 -136- ，甲 4(210X 297S 沒）經濟部中央標準局印裝 201745 A 6 B6 五、發明説明（工3工) 化合物 > 種黃色固體 (32.5 g ) 〇 T. 1 . C . 系統 C 溶離（25 : 8 ： 1) Rf 0 . 46 0 中間物 1 5 0 4- 氡 -2 _甲甚- 1 Η -眯唑- 5- m m 將 N - 氯丁二醯亞胺 (28.04 g )加入至中間物1 4 9 ( 18 .2 7 g ) 在無水二噚烷 (230ml) 及無水 ¥ 氧乙醇 (230 ml ) 於 20 °C 之溶液中及根據中間物 67 之方法處理 C 由層析法純化 K 系统 C. (100 : 8 : 1) 溶離得此標題化合物 f 一種黃色固體 (4 .9 g )( ) T · 1 · C . 系统 C (100:8:1 ) Rf 0 . 23 0 中間物 15 1 4- 氡 •乙基_ 1 Η-眯啤- 甲释將二氧化錳 (1 . 89 g ) 加入至中間物 15 0 ( 5 7 9 m g ) 在二氯甲烷 / 二吗 (1 :2)(30 in 1 ) 中之溶液 0 加熱此懸浮液於回流為時 5 小時 » 經冷卻及過在真空中濃縮此 m 液得一種黃色固體 (538 mg)其是由層析法純化以系统 C (1 50:8 1) 溶離得此標題化合物，一種淺黃色固體 (449 m g ): ) T. 1 . C . 系统 C (100:8:1 )丨 Rf 0 . 38 .·> 中間物 1 5 2 1 - Γ ：淳 -?t -Γ ? -「？-(三苯甲某 )-?H -四 0$ _ 5- 華 1茏甚1 _ fS 苯并呋喃華 1申甚1- 4 -Μ - 2 - 甲基 -1 Η- 啤 -5 -田菸將中間物 15 1 (2 . 09 g ) •中間物1 5 ( 14 .1 7 g ) 及碳酸鉀 ( 2 . 90 S ) 在無水 DMF (150 ml) 中之混合物加熱於回流為時 4 小時 0 將此反應混合物冷卻及倒入水 (600 m 1 ) 中： §1 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4(210X 297 公发）經濟部中央標準局印裝 ^01745 A 6 _ B6 五、發明説明（132) 酸乙酯（3 x60nil)萃取此水相及此併合的萃取物經乾烽及在真空中濃縮得一種裼色油（25.40g )。由柱層析法純化 K乙鍵/石油醚（5:1)溶離得此標題化合物•一種淺黃色固體（9. 8 g )。 T . 1 . c .乙醚 / 石油醚（5 : 1) Rf 0.48。中間物1 5 3 、 1-Γ「3-海-2-「2-「2-(三茏甲某）-2H -四啤-5-某 1¾ 基 Ί - R -笼并眹喃某'1申甚1-4 -氣甲某-1H -眯睐-5-申磅將過錳酸鉀（1.14g )在水（60ml)中之溶液於5分鐘間加入至攪拌中之中間物152(4.00g)在丙銅（100ml)於70¾之溶液。攪拌此懸浮液於7 0 1C為時1 . 5小時，再加入過錳酸鉀（550mg)在水（30ml)中之溶液及於70t：繼續攪拌3小時。加入偏亞硫酸納溶液（5%，lOOral)，及Μ醋酸乙gg(3 x40ml)萃取此混合物。此併合的萃取物經乾堞及在真空中澴縮得一種淺黃色泡沫（2 . 2 3 7 s )。由層析法纯化Μ二氯甲烷/甲醇（10:1)溶雜得此標題fc合物（500mg)。 T.l.c.二氯甲烷 / 甲醇（10:1) Rf 0.50。中間物IS 4 1 -「「?-海-? - 2 -「2 -(三笼甲某）-2 Η -四啤-5 -基 1 苤基]-5 - 罙井眹喃甚1- 5 -申某4 -氡-2 -甲某-1Η -眯啤-5-甲將1 , 1 ’ -羰基二咪唑（2 7 2 π\ g )加人至視伴中之中間物 1 5 3 ( 4 9 0 m s )在無水T H F ( 5 in 1 ) 5$ 2 0 X：之溶液中。报拌此溶液8小時然後加入乙醇納（2 6 5 m g )及繼續攪拌1 2小時加 -1 3 8 - 甲4(210X 297乂发） t請先閲讀背面之注意事硕再填寫本頁) _泛_ •訂. ^01745 A 6 __ B6 五、發明説明（13¾ 入水（20ml)及以醋酸乙酯（3 X 30ml)萃取此混合物。此併合的萃取物經乾堞及在真空中濃縮得一種黃色膠（777ing) ，由層析法纯化Μ乙謎/石油醚（5 : 1)溶離得此標題化合物，一種白色粉末（117 mg)。 T · 1 . c .乙醚 / 石油醚（5 : 1) Rf=0.47。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ’打* .線· 中問物1 W「 3-淳笨且華 )-2H -四啤華 Ί笼甚1 -R -笨并呋哺 .華 ’甲某1 ?- -乙基-4 -甲基- 1 Η -眯啤_ 5 -甲酸_乙醮… 將 1,1· - 羰基二咪唑 ( 0 . 324g >加人至中間物 148 (0 . 5 s ) 在無水T H F (1 5 m 1 ) 中於室溫在氮氣下之溶液。搜拌此混合物1 小時 |然後加入乙醇納（30_mg)及攪拌此混合物43 小時。蒸發至溶劑及殘留物由層析法純化K m 酸乙酯溶離得此標題化合物，一種無色泡沫（2 4 2 ώ g )) T . 1 . C ·醋酸乙 IS Rf 0 .75 中間物1 5 R 1 - r Γ 3-r# _ Γ 7-12-( 二苯甲華 )-?. Η -四啤-5 - 華 '笼甚’ -η -苯并眹喃華 1甲甚1 -2 -7, m - 4-田某-Ν - ra 華 -1 H-睬啤- 5 -甲鹺胺經濟部中央標準局印焚將1,1' -接基二瞒鸣（3 24mg)加入至中間物148(0.5g ) 在無水ΤΗ F (1 5 m 1 )於室溫在氮氣下之溶液。撈拌此混合物 1小時，然後加入甲胺水溶液（4 0 % ; 0 . 3 m 1 )及攪拌此混合物1 6小時=蒸發去溶劑及殘留物由柱曆析法純化以§1酸乙詣溶離得此標題化合物，一種無色泡床（0 . 3 g ): -13 9- 甲·1(210Χ 297^：^' 201745 A 6 B6 五、發明說明（134) T.l.c.醋酸乙酯/甲酵（5:1) 中間物1 R 7 氣氡Yh P,亞防酴π鸹將氯化氫吹泡通過攪拌中之 )中冷卻於- ίου之溶液為時 -51C為時7天，然後在真空醚（8 0 0 π 1)中及冷卻此溶液至氣下過滹出所得之固體及在真 U1 s )，一種白色固體。中間物1 5 S 5 -甲某-2-戊甚-1Η -眯啤-4-甲鹼乙

Rf 0.85 己腈（50g )在乙酵（35.9ml 3小時。任由此溶液放置於中湄縮。將所得之油倒入乙 -40¾及攪拌10分鐘。在氮空中乾烽得此標題化合物 {請先閱讀卄面之注意事項再填寫本页) •装· -丁酸Z詣（3 · 0 g )分次加入 (26m丨）在乙酵（500ral)中於溶液於2 2 t放置7 2小時=在物溶解於醋酸乙酯（2 0 0 m 1 ) 酸乙酯萃取水相。此併合的濃縮及殘留物由層析法纯化將氫氯化2 -胺基-3 -氧代至中間物157 (30g)及三乙胺氮氣下之溶液。任由此所得之真空中移除溶劑，然後將殘留及以水（200mi)洗滌。再以醋有機萃取物經乾燥，在真空中 Μ系统A ( 8 : 2 )溶離得此標題色固體，熔點〜90¾。中間物1 5 9 1-~「3-溴-2-「2-「2-(三茏串基）-；^-四啤-5-某]笼某化合物（3 · 0 5 g ) 種淺黃 5 •訂. 經濟部央揉準 -¾ 印装本弁映喃基丨申基：-4 -甲甚基-】H~~味啤-B 甲舔7,甜將中間物1 5 ( 3 . 1 s )，中間物1 5 8 ( C . 5 s )及碳酸鉀 -1 il 0 - 甲 4(210X 297^:^) 201745 A6 B6 . 五、發明説明（135 〇.367g )在DMF (50ml)中之混合物於22t：攪拌16小時。Μ 乙醚（50m!)稀釋此反懕混合物及Κ水（50ml)洗滌。將兩相分離及K醋酸乙酯（50al)萃取水層。此併合的萃取物經乾燥及在真空中濃縮得一種黃色油其由層析法純化Μ糸统A (6:4)溶離得此標題化合物（0.8s )，一種白色固體，熔點 8 9 ° 〜9 0 1C。中問物1 ft 0

2.4-二甲甚.-1 Η -眯啤-5-甲酴，SS 將氫氯化2 -胺基-3 -氧丁酸乙酯（5 s )分次加入至乙亞胺酸乙酯（34.0g )及三乙胺（42αι1)在乙醇（500ml)中之溶液，及攪拌此所得之黃色溶液過夜，在真空中移除溶劑及殘留物在介於水（200nii)及乙醚（2 0 0m丨）間分配。分離出有機層及Μ乙謎（2x200ml)再萃取水層。有機萃取物經乾燥後在真空中蒸發及Μ冷乙謎洗滌殘留物及過滹得此標題化合物，一種白色固體（l.lg)，熔點165°〜1665C。中間物1 6 1 「「3 -淳-2 -「2 -「2 -(二.笼申甚）-? Η -四啤-Fi -甚 Ί -笼甚 1 - R -茏并眹喃某1甲某1 4 -二甲甚-1 Η -眯Εφ - 5 -田舫乙5¾ 將中間物1 5 ( 7 · 6 g )加入至中間物1 6 0 ( 0 · 9 g )，及碳酸鉀（0 . 9 s )在D M F ( 1 0 0 a 1 )中之溶液及攪拌此所得之溶液3 天。將此混合物倒入水（3 0 0 m 1 )中δ以黯酸乙龍（5 X 1 5 0 ra 1 )萃取：以水（1 5 0 οι 1 )，鹽水（1 5 0 m 1 ) ，2 %氯化鋰在水中（1 0 0 m 1 )洗滌此有餞萃取物然後经乾燥。在真空中移除溶劑及殘留物由層析法純ib以乙謎/乙§$( 3 % )溶離得 -1 4 1 - f 4(210X 297^'^ ) 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 襄. 訂· -線· 經濟部中央標準局印裝 A 6 B6 ^01745 五、發明説明（136)

此標題化合物，一種白色固體（2.lg)，溶點9V〜100C 0 中問物1 fi 2 「2 -「3-淳- 5- (溴甲某）-2 -茏井眹晡某1¾某1胺某田鹼 1 . 1 -二甲某乙酯將中間物1 28 (4. 29 g )及過氧化苯甲醯、基（3Omg)在無水四氯化碳（1 0 0 m 1 )中之溶液加熱於回流同時以一盞2 0 0 W燈照射1.5小胯。過濾此混合物及以水（2 X 100ml)洗滌此滹液。此有楗溶液經乾燥，過漶及蒸發得此標題化合物（ 5 g ) 0 中間物1 6 3 1-「「3-海-2-「2-「「（1.1-二甲基乙某_)羰某1胺某1呆某1-5 -呆井眹_甚1申某1- 4 -甲某-丙基-1H -眯啤-5-甲 jg 7, m 將中間物i 4 1 ( 0 . 5 1 g )及氫化納（0 . 1 1 s ; 6 0 %分散體在油中）在無水D Μ F ( 6 m 1 )中之溶液於室温攢拌2小時。冷卻此混合物至0〜5 t及加入中間物1 6 2 ( 1 . 2 5 g ):於0 t攢拌此反懕混合物上升至室溫為時20小時。在真空中蒸發去溶劑及殘留物溶解於乙謎（1 0 0 m 1 )。此乙g溶液以水 (100ml) · 碳酸氫钠水溶液（8% :100ml)，氯化鋰水溶液U 0 % ; 5 0 m 1 )洗益，涇乾燥及蒸發：殘留物由柱®析法纯化得此標題化合物，一種微黃的白色泡沫（〇 . 2 s )。 T · 1 . c ·糸统 B ( 2 : 2 5 )，R f = 0 . 6 5，中間物1 6 4 -1 4 2 - f 4(210X 297^,¾} t請先M讀背面之注意事項再瑱寫本页) •装， •訂. 經濟部中央操準局印裝 201745 A 6 B6 五、發明説明（13"^ 經濟部央櫺準局印 1-「「2-(2-胺某茏某）-·?-海-荣#0夹喃某]甲某1-4 -田甚 -2 -S基- 1 Η -咪唑-5 -甲基 7；於0 °C至室溫攪拌中間物1 6 3 (0 .19 g ) 在二氯甲烷（3 ml)及三氟乙酸 (1 m 1 )之混合物中之溶液為時 4 小時。在真空中移除溶劑及加入乙醇 (5m 1)及氨 (1 m 1 )及再蒸發此溶液。殘留物由柱層析法純化以二氯甲 / 甲醇 (2 0 : 1 )溶離得此標題化合物（0· 136 g )> — 種 m. 色泡沫 » 熔點135° 136TC〔 7 例 70 1 - 「「3- 溥 -2 -Γ 2- Π H-四唑 -5 -某）呆華 Ί - -苯并呋喃基1甲華 ;-2- 丁棊 -4 -1 Η-眯 ΒΦ - 5-串转 * 一钾將乙醇氫氧化鉀（1 . 0 Μ )加入至 m 沣中之例 3 之產品（ 1 · 23 g ) 在乙醇 (3 4 in 1 )中之溶液 r. 將此溶液濃縮至5 in 1然後慢慢加入無水乙醚（40m 1 )及沉澱發生 0 任由沉澱沉降及傾析去上浮液 0 Μ無水乙 m 攪拌此沉 m 及傾析 (2 X 10ml) 溶解固體於乙醇（8 Ε 1 ) 中，妖後 Μ 乙 m (2 X 2 0 m 1 )使其沉殺及乾燥得 — 種白色固體 (1.445 S )，溶 ϋ 5S 。〜6 2 =C (軟化） 0 檢定结果 C , 40.8 ： Η , 2 .3 = N , 1 1 . 9 ； K ,10.9 C 2 4 Η 1 S Br 2 C 1 Κ 2ν β 〇 3計算： C ,40 .5 Η , 2 .55 ； Η ,11.8； K， 11. 0% 例 71 1 - 「「3- m _ Γ 2- (Ί Η -四映 -5 -棊）苯 -5 _ 笨并眹喃甚：甲 4 - 氯 -2 -7.甚-1 Η -眯啤-5 - 甲綠 7 m -143- 一請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) •菸， •打. •綠. 甲·ί(21〇Χ 297S ;*!) £01745 A6 ______ B6 五、發明説明（138.i 將中間物137(283mg)在乙醇（10ml)及濃HC1 (0.2ml)中之溶液於室溫攪拌2.5小時及然後調整至pH9(2N碳酸氫鈉水溶液）。在真空中移除溶劑及绶留物溶解於水（80ml ) 中及萃取入乙醚（3x30ml)中。將此水相酸化至pH5 (2 N HCI)及然後及萃取入醋酸乙酯（3x30ml)中。此併合的醋酸乙酯萃取物經乾燥及在真空中濃縮得典標題化合物，一種玻璃狀固體（141 mg)*熔點106=〜108C。 T.I.c.乙醚 R f = 0 . 1 2 〇相同方式製備：-例72 漳- ?-Γ?-(1Η -四邮-5-某）¾基-¾并眹喃甚1甲某1-4 -氡-2-乙甚-N-君丙某-1H -眯甲睹防一種白色固體（184mg)，溶點108°〜110t: T.l.c.乙醚 R f = 0 . 1 6 - ' 從中間物138(310rag)在乙醇（ΙΟπιΙ)及濃HCl(0.2ml)中之溶液。例73 1 - Γ Γ 3 - ?! - 2 -「？-(1^四啤-5-某）呆甚1-5-呆#眹喃某1甲 t請先閏讀背面之注意事項再填寫本芄) -訂· 基1 氣-?-丙基一1 Η -眯啤-5 -甲舔乙5¾ 種淺黃色固體線經濟部中央標準局印装 (1 8 0 a g ) 0 T.l.c.乙謎/石油醚 Rf=0.09: η.ιη.Γ.δ (250MHz, CDCU) 0.79 (3H, t), 1.22 (3H, t), 1.45 (2H, sex), 2.22 (2H, ti, 4.2 (2H, q), 5.58 (2H, s), 7.0 (2H, d + s), 7.27 (1H, m) , 7.65 44 - 甲 4(210X 297 公; 201745 A6 _____ B6 五、發明説明（139 .) (2 H , m )，7 · 8 9 (1 Η，m ) , 8 . 0 (1 Η，π )。從中間物139(460mg)在THF (20ml)，乙醇（30ml)及澹 H C 1 (0 . 3 m 1)中之溶液。例74 1-「「2-^草四映-5-某某 Ί:-Β 尖喃甚，闲基卜4-甲某丙某-1H -眯唑-Fi-用賒Zgi，一種白色固體 (1 8 0 a g ) ° T.l.c.乙鍵/石油謎 Rf=0.05。 η.πι.Γ.δ (250MHz, CDCU) 0.6 (3H, t), 1.2 (2H, t), 1.31 (2H, sex), 2.0 (5H, s+t), 4.1 (2H, q), 5.5 (2H, s), 6.9 (1H, s), 7.0 (1H, dd), 7.28 (1H, m), 7.68 (2H, m), 7.90 (1H, m), 8.i UH，m): 從中間物142(350ug)在乙§1 (10:〇1)及濃^1(0.21111)中之溶液。例75 1-「「3-痗-2-「？-(ΊΗ-四啤-5-某）¾甚]-茏井眹喃某7申基1 - 4 -甲基-1 Η -眯啤-5 -甲磅乙葩ί 1 0 0 a g ) ’瑢點1 θ 2 t二 T.l.c.乙挺/石油謎/乙醇/醋酸（80:20:2:2) R f = 0.16。從中間物143(200mg)在乙醇（10m丨）及濃HCl(0.2ni〗）中之溶液。經濟部中央標準局印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

例7R 1 - 「.Ί -痗-2 - — 2 - Η Η -四啤-5 -甚）沄筚、F5 -笼并眹晡甚’甲某Ί - 5 -甲某-1 Η -眯映-4 -申酧乙詣(30mg )，熔點〜 _-145-_

甲 4(210X 297D £01745 A 6 _ B6 五、發明説明（140) 185t：。 T.l.c.乙謎/石油謎/乙醇/醋酸（80:20:2:2) Rf = 0.09° 從中間物144(50ms)在乙醇（5ml)及濃HCl(O.lml)中之溶液。俐77 ' 1-「「3-淳-?.-「？-(11^-四啤-5-某）笼某1-已-笼井0关喃基1甲某Ί - 4 氣-?-申甚-1 Η -眯啤-5 -甲膀乙( 7 4 m g )，熔點 2 0 δ"* 〜2 0 8 t。 T.l.c.二氯甲烷 / 甲醇（10:1) Rf=0.42: 從中間物154(110mg)在乙醇（2 ml)，THF(0.5ral)及濃 HCl(O.lml)中之溶液。 W 78 Μ氣化1 -「ί 3 -淖-2 -「2 - Μ Η -四啤-5 -甚）笼某1 5 -呆井眹晡某Ί甲甚1-2 -乙基-4-甲基-1Η -眯啤-5-甲膀乙酷Π01 mg) > 熔點1 6 (Γ〜1 6 5 t。 T.l.c.二氯甲烷 / 甲醇（10:1) Rf=0.45: 從中間物1 5 5 ( 2 3 0 in g )在乙酵（1 5 m 1 )及濩H C 1 ( 0 . 1 m 1 )中之溶液。例79 g氤fr. 1 -「「.Ί -漳-2 - - Μ Η -四啤-5 -甚）沄基7 - 5 -笼并眹_ 經濟部中央標準局印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 某1甲某1-? -乙基-4-串基-Ν-甲甚-1Η-眯姊-5-甲輥防，一種無色固體（8 4 ai g )，瑢點1 9 0 3〜1 9 5 t : T . 1 · c ·醋酸乙詣/甲醇（5 : 1 ) RfC.2: -14 6- 'f 4(210X 297^'^) 201745 A 6 B6 五、發明説明（141) 從中間物156(0.38)在甲醇（151!11)及濃1^1(0.21111)中之溶液。例80 l-f「3-溴-2-「2-(1Η-四映-5-某）笼某1- S -茏并眹喃某1 甲某1-4 -氣某-1Η -眯睐甲嵇丁酷種白色固體經濟部 ▲ 標準 Μ 印装 (62mg)，熔點 1S7° 〜199°C。從中間物 140(349mg)在正-丁醇（10ml)及之濃HC1(0.25ml)中之溶液。進一步的純化是由溶解此產品於碳酸氫納溶液（1 %水溶液，8 0 m 1 )及萃取入乙謎（3x30ml)中行之。例？η 1-「「3-溴-'2-「2-(1!^-四啤-5-某）笼某1-5-笼#眹喃某1田某1-4 -珥基-2-丙甚-1Η-眯啤-5-田舫將例74之產品（140mg)及氫氧化鉀（71mg)在乙醇（1.92 m 1 )及水（0 . 4 8 m 1 )中之溶液於室溫攪拌6小時及再加入氫氧化鉀（1 2 0 m g )及於室溫攪拌此所得之溶液1 6小時。將此反應混合物酸化至PH5及萃取入醋酸乙g|( 3x10ml)中。此併合的醋酸乙酯相經乾烽及在真空中濃縮。殘留物從10 %甲醇/醋酸乙酯再结晶得此標題化合物（llmg) * —種白色固體。 T.l.c·二氛甲烷/乙醚/乙醇/§善酸（95:5:5:1) Rf ： 0.29 = n.m.r.S (250MHz， MeOD) 0.9 (3H, t), 1.20 (2H， sex), 2.5 (3H， s), 5.92 (3H, s)， 7.1〜7.4 (5H， m), 7.68 ( 1 H , m) , 7.88 ( 1H, m)- -147 {請先閱讀背面之注意事硕再瑱寫本頁) .訂. .線. 甲M210X 297公发1 20ΓΜ5 A6 B6 五、發明説明（142) 1 -「「.？-海-2 - F 2 - (1 Η -四映-5 -某）笼某FS -呆#. P矣喃某1甲基1-5 -甲某-1H -眯啤-4-甲醚將例75之產品（60rag)，氫氧化鉀（15.1mg)，乙醇（0.54 ml)及水（0.12ml)之溶液於室溫攪拌16小時。在真空中移除溶萷及殘留物以水（15ml)稀釋。於酸化至pH4 (2N HC1 水溶液）後，此水層萃取入醋酸乙酯（3x'15nl)中。此併合的有機萃取物經乾燥及在真空中移除溶劑得此標題化合物（4 0 m g )，熔點 2 4 8 t： 3 T.l.c.二氯甲烷/乙謎/乙醇/醋酸（95:5:2:1) Rf = 0.58。. 例83 卜「「3-淳-2-「2-ί〗Η -四呻-5-某）¾案1- 5 -笼并眹晡某1 甲某1-2-丁某-4-甲某-1H -咪啤-5-甲it 7. 5¾ 將中間物86(200mg)在甲醇（4 ml)及濃HC1(2 ml)中之溶液於室溫攪拌過夜。謹慎加入碳酸氫納（l〇ml)直至溶液成為鹼性。以醋酸乙酯（3x 15ml)萃取此混合物及此併合的萃取物經乾燥及在真空中蒸發。殘留物由層析法纯化以乙醚，然後乙謎/10%醋酸溶離得此標題化合物，一種白色泡沫（1 3 0 m g )，熔點 1 0 1 3 〜1 0 5 °C， T.I.c·乙醚 / 醋酸（10:1) R f 0.4' 例84 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本百) •^_ .訂· 經濟部中央捃準局印裂基甲 Μ 啤四甚¾ 某甚喃并¾ 某甲- 2 I 0 啤眯甲 4(210X 297公发）經濟部中央標準局印製 201^45 A 6 B6 .. 五、發明説明（143..，加入過錳酸鲆（57mg)在水（3 ml)中之溶液至攪拌中之中間物152(20〇!1^)在丙銅（5 1!|1)中於70勺之溶液。將此溶液於70t攪拌1小時，再加入過錳酸鉀（57ing在3ml水中）及於70t：繼續攪拌2小時。加入偏亞硫酸納溶液（5%， 15ml)，及Μ醋酸乙酯（3 x30ml)萃取此水相。併合的有機相涇乾燥及在真空中濃縮得一白色泡沫（200mg)。由層析法純化以二氯甲烷/甲醇（1 0 : 1)溶離得此標題化合物，一種白色'粉末（84mg)，熔點263t。 T.l.c.二氯甲垸 / 甲醇（10:1) Rf 0 . 16 〇例R5 氩氣仆1 -「「.？-漳-2 -「2 - Μ Η -四映-F)-基）荣甚1 - 5 -荣# 0关喃某1甲基]-2 -7:某-4-甲基-1Η -眯啤-5 -申絲將濃HC 1(0.2ml)加人至中間物148(1 g )在甲醇（30ml) 中於室溫在氮氣下之懸浮液：攪拌此混合物4小時|然後 Μ2Ν NaOH鹼化至ΡΗ12。蒸發去甲酵及殘留物在介於水（ 7 5 m 1 )及乙謎（3 X 5 0 m 1 .)間分配。將此水相以2 N H C 1酸化至Ρ Η 1结果產生一種無色固體沉澱：將沉澱ΐ«出，Μ水（ 2 >c 1 0 m 1 )及然後乙醚（2 X 1 0 in 1 )洗滌得此標題化合物，一種無色固體（〇.4g)，熔點18(Τ〜]85亡： I.r.(液體石擷）3650〜2200. 1717, 1250, 761 cm-1: Μ 8 6 1-「「3-淖-?-「2-(1只-四啤-5-甚）笼基1-5-茏井歧喃某= 甲某Ί - 4 -甲甚-2 -戊基-1 Η -眯呻-5 -申秸乙詣將中間物1 5 9 (0 _ 3 g )在甲醇（6 πι I )及濃H C 1 ( 3 πι 1 )中之 -149- 甲 4(210Χ 297 公; ..................................^ ...............^..............................訂........f ..................痒 t請先K1讀背面之注意事項再填寫本頁) 201^45 A 6 B6 五、發明説明（1.44) 溶液於2 2 t攪拌1 δ小時。此懸浮液以2 N N a 0 Η鹼化至p Η = 8及然後Μ醋酸乙酯（2x30nl)萃取。併合的萃取物經乾燥及在真空中濃縮得一種黃色油其由層析法純化Μ乙謎/ 醋酸（9 5 : 5 )溶離得此標題化合物（〇 . 1 2 g )，一種淺黃色泡沫，熔點1 0 3。〜1 0 4 t：。 T . 1 · c .乙醚 / 醋酸（9 : 1) R f = 0.68 脷87 T - Γ Γ 2 -淳一? -·「2 - Μ Η --四啤一5 -某）笼甚1 - 5 -笼并Ρ夬喃基— 田基1-4 -田甚- ?- rg某-1Η -咪唑-5-申辟將例86之產品（0.2g )及氫氧化納水溶疲（2M; 2ml)在乙醇（1 0 ra 1 )中之溶液於回流加熱攪拌1小時。此溶液在真空中濃縮，然後K水UOml)稀釋及K醋酸乙酯（lOal)萃取：將相分離及以2H HC1酸化水相至pHI ，將生成之固體濾出，以水（1 0 m 1 )洗務及在真空中乾烽得此標題化合物.（〇 . 1 8 s )，一種白色固體，熔點1 8 ίΓ〜1 9 0t (分解）= T.l.c.乙醚 / 醋酸（9:1) Rf = 0.34 Μ 8 8 1 _ nut - ? - r 2 - π Η -四啤-5 -甚）笼某1 - 5 -茏并呋喃基.：.. 田甚1 4 -二申某-1 Η -眯啤-5 -甲骼乙詣將中間物161 (500mg)在甲醇（l〇m丨）及濃HC1(5 ml)中之 '溶液於於室溫μ拌過夜。過s自此反應结晶之固體a謹慎 % 8 納氫酸碳入加至 ίίί先閱讀背面之注意事項再填穹本頁) < •:R· .訂· 經濟部中央捃準局印裂的ft 合純併法此祈及層取由萃物 ) 留 ml殘 5 2 : XII (3蒸垸中曱空獄真§| 二在乙 W及 \ 物燥 m 合乾乙混涇後此物然 y 取 ‘ 中萃S! 液機乙濟有以甲 4(210X 297'二'層） £01745 A 6 B6 經濟部中央橾準局印J>L· 五、發明説’明（145) (10:1)然後乙謎/乙醇/ §§酸（10:1:1)溶離得一種深色固體（200mg) 。K氯仿洗滌此固體及滹去不溶物。'在真空中蒸發此滹液得此標題化合物，一種淺绦色固體（130mg)，熔點116°〜1201。 T. l.c.乙醇 / 乙醚 / 醋酸（1:10:1) Rf 0.5。m sa ' s -笼井眹喃基 1 申某1-2.4-二田某-1H -眯啤-5-甲膀將中間物161 (200g )在甲醇（4 ml)及濃HC1(2 ml)中之溶液於室溫攢拌過夜。加入水（2ia])及然後M2N NaOH使此溶液成為鹼性。此鹼性混合物以§§酸乙諶（2 X 1 0 m 1 )萃取及在真空中蒸發，及殘留物在乙P(6ml)及2N Na0H(4 m 1 )之溶液回流加熱3小時。以水稀釋此混合物*在真空中濃縮然後以2 Μ H C丨酸化。濾出生成之不溶解固體然後W 乙醚洗滌得此標題化合物，一種微黃的白色固體（6〇!ng)· 熔點1 8 5 °〜1 9 0 Ό (分解）。 h . p .丨.c .(條件如洌5 3 ) 滯留時間1 4 . 3 0分鐘。例do 1 -「「.？-漳-2 - f 2 -「「f三藏珥某）碏舔甚]防甚Ί笼甚1 - 5 -茏井 Ρ关喃某]甲基]-4-甲基丙某-1Η -咪啤-5-甲酹乙詣將中間物1 6 3 ( 0 . 1 3 3 s )及無水三乙胺（3 3 g )在無水二氯甲烷（5ml)中之溶液於一 85 :C以三氟甲烷磺醯酐在無水二氯甲烷中之溶液（0 . 3 3 m 1 ; 1 Μ )處理：援拌此混合物於 -8 5 3〜-7 5 t 3小時及加人水（5 m i : Κ二g甲垸（2 0 ® 1 ) -1 5 1 - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) k .訂· .線甲4(21〇X的7公发） 201745 A 6 B6 五、發明説明（14© 萃取此產品。此有機萃取物Μ鹽酸（2M; 20ml)洗滌，經乾燥*過濾及在真空中蒸發。殘留物由柱層析法純化以二氯甲烷/甲醇（50:1)溶離得此標題化合物，一種白色固體（ 0. 135 g )，熔點 123° 〜125C。 T. 1 . c.二氛甲烷 / 甲醇（35 : 1) Rf=0.45。 m 9 1 、漳-2 -「2 -「Π三Μ甲某）碏醗某1防某1¾某1-5-¾并 Ρ»瞄某1申某1-4 -甲某-2-丙某-1H -眯_ - 5-甲除將例90之產品（〇.13g )在甲酵（6ml)及氫氧化納水溶液 (2M; 2nil)之混合物中之溶液回流加熱3小時。冷卻後加入鹽酸（2Μ; 2ml)导由過滹收集所得之沉澱。此固體自甲醇及水结晶得此標題化合物，一種$色固體（〇.〇6g)，熔點 1 6 δ ° 〜1 7 0 。檢定结果：C, 47.3; H, 3.5; N, 6.6

Cz^HziBrFaNaOsS · 0.5H20： C, 47.3； Η, 3.6； N, 6.9¾ 例92 經濟部中也標準局印u (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) !-「「.？-淖- ?-「2-,「Π二氣φ某）碏藤基1胺蓽]笼基1-5 -苯并咕咭甚1田某1-2 -丁某- 4- ^- Ν -甲某-1Η -眯唑-5-甲醯防將例65之產品（0.17s )在甲胺（l〇ml)中之溶液加熱於50 t為時18小時。任由溶劑蒸發。溶解殘留物於二氯甲垸 (5 0 m丨）及Μ鹽酸（2 Μ ; 5 0 m 1)洗滌。此有機溶液由柱層析法纯化Μ二氯甲烷/甲醇（2 〇 : 1)溶離得此標題化合物’一種白色泡沫（〇.136g )，熔點89°〜92C。檢定结果：C , 4 6 · 1 ; Η , 3 · 6 ; N，8 . 3 5 C25H23BrClF3H4〇4計算：C， 46.35; Η, 3.6; Η, 8.65% -152- 甲 4(210Χ 297 公发）

Claims

AT B7 CT D7 R1 Heti—CH2

六'申請專利範面 1.—種通式（I)化合物 (I). 或其生理可接受的鹽，水合物，Ci-4醇溶劑化物或代謝不穩定低烷基酯、烷氧基烷基酯、烷醯氧基烷基酯、烷氧羰基氧基烷基酯、芳醢氧基烷基酯、芳烷基酯、胺基烷基酯或羥基烷基酯在其中 R1代表一個氬原子或一個扁原子或一個基團選自Ci-e综基，氟Ci-e烷基或C：L-e烷氧基； A「代表此基團 (請先W讀背面之注意事項再滇驾本页) R3

½濟部中央搮準局印¾ R3代表一個基圑選自-c〇2h，-HHS02CF3或一個C -連接的四唑基圈； R 4及R s其可以是相同或不同，每個獨立代表一個氫原子 T4(210X 297公尨） 01745 A7 B7 ·» i D7 六、申請專利範® 婭濟部中央螵準局印父或一個鹵原子； Het代表一僩N -連接的咪唑基團選擇性於2 -位置由一個Ci-e烷基或C2-e烯基取代，在咪唑基匾選擇性於 4:及5-位置再由一或兩涸取代分選自一個鹵原子或一倨基團選自“-β烷基，氟Ci-e烷基，-(CH2)„Re， -(C H 2 ) n C 0 R 7 或-(C Η 2 ) »»H R 8 C 0 R 9 取代； Re代表一®羥基或Ci-e烷氧基圏； R7代表一涸氫原子或一個基團選自羥基，U-e烷基， “-β烷氧基或-NRUR11基團； R a代表一個氫原子； Re代表一個氳原子或一個基團選自“-β烷基，“_β烷氧基或-N R 1 ° R 11基圑； R1C>及R11，其可Κ是相同-或不同，每倨獨立代表一個氫原子或一個Ca-4烷基園或- Hin11生成一個吡咯啶雜環 » m代表一涸整數自1至4，例如1或2，以1為佳； η代表一個整數自0至4，例如0 ，1或2，M0或1 為佳； P代表一個整數自1至4，以1或2為佳。 2. 根據申請專利範圍第1項$化合物，其中Het代表一個 N -連接的咪唑基團在2 -位置由一個Μ原子或一個 Ci-6烷基團，Κ 一個乙基為佳，或由一個“-5烯基團，以一個丁 - 1 -烯基為佳，取代3 3 . 根據申請専利範圍第2項之化合物，其中H e t代表一個 (請先聞讀背面之注意事項再填鸾本頁) •装. •打. _線· -Μ- TM(210X 297公廣） ^01745 B7 C7 —___D7 六、申犄專利範面 N -連接的咪唑基圈在2-位置由一®C3-S烷基•例如一俚正-丙基或Μ—届正-丁基為佳*取代。 4. 根據申請専利範圃第2項之化合物，其中此Ν -連接的咪唾基是再由一或兩儼取代分堪自一届鹵原子或一個基團選自 Ci-e 烷基 * -(01{2)»1^或-((^2)„(：01^ 取代。 5. 根據申請專利範讕第1項之化合物，其中此N -連接的咪唑基是由一届鹵原子*以氣原子為佳取代。 6. 根據申請專利範園第1項之化合物，其中此N -連接的眯唑基圈是由一個基團選自-(CH2)eRe (在其是，諸如，一個Ci-e烷氧基團•例如，一個甲氧，乙氧，丙氧或丁氧基團· Μ —個甲氧基團為佳，或Rei—個羥基為佳，及m是代表1或2為佳）或-(CH2)nC0R7 (在其中R7是，例如，一涸氳原子或一個基團選自羥基， Ci-β烷基，例如一甲氧，乙氧，丙氧或丁氧基團，或此基團-NR10!?11其中R10及R11每個，例如，獨立代表一個·Μ原子或一個烷基囿，代表一個氫原子，一個羥基或一個甲氧基為佳*及11以代表〇 ’ 1或2為佳 )取代。 7. 根據申謫専利範園第6項之化合物，其中- (CH2)mRe是 ―涸基團選自-CH20H.或-C_H2〇CH3;或-(CH2)nC0R7 是 -個基團埋自-CH0· -C02H, -C02CH2CH3或-conh2 ;或 -(C丨UUC0R7是一個基團選自-(:〇2(：丨13或4〇隨(^3。婭洚#中央標準局印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8. 根據申請専利範圜第1項之化合物，其中此基團Het-CH2 -是連接至此笨并呋喃環上之第5 -或第6 -位置* -Μ- Τ4(210Χ 297公廣） A7〔01745 g ____D7六、申請專利範面婭濟部中央橾準局印製以連接至苯并呋喃環上之第5-位置為佳。 9. 根據申請專利範園第1項之化合物，其中R1代表一倨氫原子或一個鹵原子或一個基围選自Ci-e烷基，“-β烯基，(:i-e烷氧基或氟Ci-e烷基，諸如一個氫原子或一届鹵原子或一個Ci-e综基團，以是一個齒原子為佳，一個溴原子更佳。10. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3代表一個 -C〇2H基團*或中R3代表一個C -連接的四唑基團； 11. 根據申謫專利範圍第1項之化合物，其中！?4及1^5每倨獨立代表一個氫原子或一個鹵原子，M R4及R5每個獼立代表一個氫原子為佳。12. 根據申請專利範圍第1項之化合物，係選自： 5-[2-[3 -溴- 5- [[2 -丁基-4-氯- 5- (羥甲基）-1Η -咪唑-1 -基]甲基]-2-苯并呋喃基]苯基]四唑；卜[[3-溴- 2- [2-(1Η-四唑-5-基）笨基]-5-苯并呋喃基] 甲基]-2-丁基-4-氯-1Η-咪唑-5-羧基醛； 1- [[3 -溴- 2- [2-(1Η -四唑-5-基）苯基]-5 -苯并呋喃基] 甲基]-2 -丁基-4-氢-1Η -眯唑-5-甲酸； 5-[2-[3 -溴- 5- [(2 -丁基-1Η -咪唑-卜基）甲基]-2-苯并呋喃基]苯基]-1 Η -四唑； 2- [3-溴- 5- [2-丁基-4-氣-5-(羥甲ϋ )-1Η-咪唑-卜基： -2 -苯并呋喃基]笨甲酸·· 5-[2-[5-[[2 -丁基-4-氯- 5- (羥甲 Ιί )-1Η -眯唑-1-基]甲基]-3 -甲基-2 -笨并呋喃S ]笨基]-1 Η -四唑； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .装. .打· 綠· - T 4(210X 297公廣） £01^45 B; C7 ____D7 六、申請專利範圊蚁濟部中央樣準局印裝卜[[3 -溴- 2- [2-(1Η -四唑-5-基）苯基]-5-苯并呋喃基] 甲基]-2 -丁基-4-氛-1H -咪唑-5-甲酸1乙酯；卜[[3 -溴- 2- [2-(1Η -四唑-5-基）苯基]-5 -苯并呋喃基] 甲基]-2 -丁基-1(E) -烯基-4-氯-1H -咪唑-5-甲酸；卜[[3 -溴- 2- [2-(1Η -四唑-5-基）苯基]-5 -苯并呋喃基] 甲基]-4-氛-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸； 1- [[3_溴- 2- [2-(1Η -四唑-5-基）苯基]-5 -苯并呋喃基] 甲基]-2 -丁基-1H -咪唑-4,5 -二甲酸； 5-[2-[3-溴-5-[(2-丁基-4-氯-5-(甲氧甲基）-111-咪唑 -卜基]甲基]-2 -苯并呋喃基]苯基]-1H -四唑； 2- 丁基-4-氣- ：1-[[2-[((1Η-四唑-5-基）苯基]-3-(三氟甲基）-5 -苯并呋喃基]-1H -咪唑-5-甲酸；卜[[3-溴- 2- [2-(1Η -四唑-5-基）苯基]苯并呋喃-5-基 ]甲基]-2 -丁基-4-氛-1H-咪唑-5-甲酸1-(乙醢氧）甲酯 9 卜[[3-溴- 2- [2-(1Η -四唑-5-基）苯基]苯并呋喃-5-基 ]甲基]-2 -丁基-4-氯-1H -咪唑-5 -甲酸1-(乙醯氧）乙酯 > 卜[[3 -溴- 2- [2-(1Η -四唑-5-基）苯基]-5 -苯并呋喃基] 甲基]-2 - 丁基- 4 -氯- 1H-咪唑-5 -甲酸1-(乙氣欺氧）乙酯；卜[[3-溴- 2- [2-(1Η-四唑-5-基）苯基]-5-笨并呋喃基] 甲基]-2 -丁基-4-氯-1H -眯唑-5-甲酸2 -甲氧乙酯； 1 - [[ 3 -溴-2 - [ 2 - (1 Η -四唑-5 -基）苯莛]-5 -苯并呋喃基] (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· ，打. -綠. -Μ-=_5^. Τ 4(210X 297^' AT B7 C7 D7 六、申請專利範面甲基]-2-丁基-4-氛-1Η-眯唑-5-甲醢胺； 1-[[1-[[3 -溴- 2- [2-(1Η -四唑-5-基）苯基]-5 -苯并呋喃基]甲基]-2-丁基-4-氯-1Η-咪唑-5-基]羰基]吡咯啶；卜[[3 -溴- 2- [2-(1Η -四唑-5-基）苯基]-5 -苯并呋喃基] 甲基]-2-丁基-4-氯-Ν-甲基-1Η-咪唑-5-甲醢胺； 1-[[3 -溴- 2- [2-(1Η -四哇-5-基）苯基]-5 -笨并呋喃基] 甲基]-2-丁基-4-氣- H,N-二甲基-1Η-眯唑-5-甲醣胺；卜[[3-溴- 2-[2-(1Η-四唑-5-基）苯基]-5-苯并呋喃基] 甲基]-2-丁基-4-氯-N-乙基-1H-咪唑-5-甲醢胺；卜[[3 -溴- 2- [2-(1Η -四唑-5-基）苯基]-5 -苯并呋喃基] 甲基]-4-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸； 1-[[3-溴- 2- [2-(1Η -四唑-5 -基）苯基]-5-苯并呋喃基] 甲基]-2-丁基-1H-眯唑-5-甲酸； 1-[[3 -溴- 2- [2-(1Η -四唑-5-基）苯基]-5 -苯并呋喃基] 甲基]-4-氯-2-丙基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲醢胺；卜[[3 -溴- 2- [2-UH -四唑-5-基）苯基」-5-笨并呋喃基] 甲基]-2 -丁基-4 -氯-N -異丙基-1H -咪唑-5-甲醢胺；卜[[3 -溴-2-[2-(lH-四唑-5-基）苯基]-5-苯并呋喃基] 甲基]-2 -丁基-4-碘-1H -咪唑-5-甲酸；卜[[3 -溴-2 - [ 2 - (1 Η -四唑-5 -基）笨基]-5 -苯并呋喃基] 甲基]-2 -丁基-4-三氟甲基-1Η -咪唑-5-甲酸；濟部中標準印 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1-[[3_溴- 2- [2-(1Η -四唑- 5- ¾ )苯H ]-5-苯并呋喃基] 甲基]-2 - 丁基-4-甲基-1H -咪唑-5-甲酸，氯化篮 (1:1); T 4(210X 297公沒） A7 _^_D7 六、申請專利範面卜[[3 -溴- 2- [2-(1Η -四唑-5-基）苯基]-5 -苯并呋喃基] 甲基]-2-丁基-4-氯-1H-眯唑-5-乙酸； 1-[[3 -溴-2-[2-(1Η -四唑-5-基）苯基]-5 -苯并呋喃基] 甲基]-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-乙酸乙酯； 1-[[3 -溴-2- [2-(乙氧羰基）笨基]-5 -苯并呋喃基]-2 -丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲酸； 1-[[3_溴- 2- (2 -羧苯基）-5 -苯并呋喃基]甲基]-2 - 丁基 -4 -氣-1H-眯唑-5-甲酸； [U-[[3-溴- 2-[2-(1Η-四唑-5-基）笨基]-5-苯并呋喃基· ]甲基]-2-丁基-4-氯-1H-眯唑-5-基]甲基]胺基甲酸甲酯； 1-C5-3-氯- 2- [2-(1Η -四唑-5-基）苯基]笨并呋喃基]甲基]-2-丁基-4-氛-1H-咪唑-5-甲酸； 1-[[3 -甲氣- 2- [2-(1Η -四唑-5-基）苯基]-5 -苯并呋喃基 ]甲基]-2-丁基-4-氛-1H-咪唑-5-甲酸； 1-[[3 -溴-2- [2-ΠΗ -四唑-5-基）苯基]-5-苯并呋喃基] 甲基]-2 -丁基-4-氛-1H -咪唑-5-甲酸-2-甲氧-1-甲基乙酯；卜[[3 -渙-2- [2-[[三氟甲基]磺醯基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-2-丁基-4-氮-1H-眯唑-5-甲酸；卜〔[3 -澳- 2- [2-(1Η -四唑-5-基）苯S ]-5-苯并呋喃基] 甲基]-2 -丁基-4-氮-1H -咪唑-5-甲酸，二鉀鹽；婭濟部中央標準局印装 1 - [[ 3 -溴-2 - [ 2 - (1 Η -四唑-5 -基）笨基]-5 -笨并呋喃基] 甲基]-4 -氯-2-乙基-1Η -眯唑-5-甲酸乙酯； -Α-Θ- 甲 4(210X 297公廣） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 六、申請專利範面 A7 B7 C7 D7 部搮準印 1-[[3 -溴- 2- [2-(1Η -四唑-5-基）苯基]-5 -苯并呋喃基] 甲基]-4-氯-2-乙基-N-異丙基-1H-眯唑-5-甲醯胺； 1-[[3 -溴- 2- [2-(1Η -四唑-5-基）苯基]-5 -苯并呋喃基] 甲基]-4-氛-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯；卜[[3 -溴- 2- [2-(1Η -四唑-5-基）苯基]-5 -苯并呋喃基] 甲基]-4 -甲基-2-丙基-1H -咪唑-5-甲酸乙酯； 1-[[3 -溴- 2- [2-(1Η -四唑-5-基）苯基]-5 -苯并呋喃基] 甲基]-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯；卜[[3 -溴- 2- [2-(1Η -四唑-5-基）苯基]-5 -笨并呋喃基] 甲基]-5 -甲基-1H -咪唑-5-甲酸乙酯；卜[[3 -溴- 2- [2-(1Η -四唑-5-基）苯基]-5 -苯并呋喃基] 甲基]-4 -氛-2-甲基-1H -咪唑-5 -甲酸乙酯；卜[[3 -溴- 2- [2-(1Η-四唑-5-基）笨基]-5 -苯并呋喃基] 甲基]-2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酷；氫氯化1-[[3 -溴- 2- [2-(1Η -四唑-5-基）苯基]-5 -苯并呋喃基]甲基]-2-乙基-4 -甲基-N -甲基-1H-咪唑-5-甲醢胺；卜[[3-溴- 2- [2-(1Η-四唑-5-基）苯基]-5-苯并呋喃基] 甲基]-4 -氮-2-乙基-1H -咪唑-5-甲酸丁酯；卜[[3-渙- 2- [2-(1Η-四唑-5-基）笨驻]-5-笨并呋喃基] 甲基]-4 -甲基-2 -丙基-1H -咪唑-5-甲酸；卜[[3 -溴-2 - [ 2 - (1 Η -四唑-5 - S )苯基]-5 -苯并呋喃基] 甲基]-4 -甲基-1Η-咪唑-5-甲酸； 1 - [ 5 - [ 3 -溴-2 - [ 2 - U Η -四唑-5 -基）笨基]苯并呋喃基’」甲 (請先閑讀背面之注意事項再填穹本頁) •装· .打· .線. -Μ- Τ 4(210X 297公沒）六、申請專利範面 A7 B7 C7 D7 婭洚部中兴樣準局印裝基]-2 -丁基-4-甲基-1H -咪唑-5-甲酸乙酯； 1-[[3 -溴- 2- [2-(1Η -四唑-5-基）笨基]-5 -苯并呋喃基] 甲基]-4-氛-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酸；氫氛化卜[[3-溴-2-[2-(1Η-四唑-5-基）苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-2-乙基-4-甲基-1H-眯唑-5-甲酸；卜[[3 -溴- 2- [2-(1Η -四唑-5-基）笨基]-5 -苯并呋喃基] 甲基]-4-'甲基-2-戊基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯； 1-[[3 -溴- 2- [2-(1Η -四唑-5 -基）苯基]-5 -苯并呋喃基] 甲基]-4-甲基-2-戊基-1H-眯唑-5-甲酸；卜[[3-溴-2-[2-(1Η-四哇-5-基）苯基]-5-苯并呋喃基] 甲基]-2,4 -二甲基-1H -眯唑-5-甲酸乙酯；卜[[3 -溴- 2- [2-(1Η -四唑-5-基）苯基]-5 -笨并呋喃基] 甲基]-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸；卜[[3 -溴-2- [2-[[(三氟甲基）磺醯基]胺基]苯基^-5 -苯并呋喃基]甲基]-4 -甲基-2 -丙基-1H -咪唑-5 -甲酸乙酯；卜[[3 -溴-2- [2-[[(三氟甲基）磺醯基]胺基]苯基]-5 -笨并呋喃基]甲基]-4-甲基-2-丙基-1H -咪唑-5-甲酸；卜[[3 -溴_2-[2-[[(三氟甲基）磺睡基]胺基]苯基]-5 -苯并呋喃基]甲基]-2 -丁基-4-氛甲基-1H -咪唑-5-甲醯胺；及其生理可接受的馥，水合物，及代謝不锞定的酯。 13. —種製備如申謫専利範圍第1至12項中任一項之化合物或其生理可接受的鹽，水合物，Ci-i酵溶劑化物及代謝 (請先閱讀背面之注意事項再填宵本页) .装· .線. 接甲 4(210X 297公尨） -Q - 547 MX ο 7 7 7« A B c D 六、申請專利範面不穩定低烷基酯、烷氧基烷基酯、烷醸氧基烷基酯、烧氧羰基氧基烷基酯、芳醢氧基烷基酯、芳烷基酯、胺基烷基酯或羥基烷基酯之方法，其包括： (A)將通式（II) -R-

之一種苯并呋喃在其中L代表一個離去基團，與通式 (III)

(III) 短濟部中央橾準局印緊 (請先閑讀背面之注意事項再填穹本页) 之一棰咪唑（在其中R12代表一個氫原子或—個基圈選自Ci-e烷基或C2-e烯基及R13及R14每個獨立代表一個氫原子或一個鹵原子或一個選自Ci-e烷基，氟Ci-e烷基，-(CH2)mR°， -(CH2)„COR7· -(CH2)„NReC0Ro反應，繼 -ϋΛ- Τ 4(210X 297公廣）；；〇1745 六、申請專利範® AT B7 C7 D7 K，如有需要，移除存在的任何保護基團；或 (Β)將通式（IV) .R1 Het-CH

(IV) (請先閎讀背面之注意事項再滇寫本頁) E 1

-Ar 蛵濟部中央橾準局印裝之一種受保護的中間物（在其中至少一個反應基團是受 —個保護基團保護）去除保護； (C)將通式（la) (la) 之一種化合物（在其中基團Ar中之R3代表一個臍基團）與一種叠氮化物反應，繼Μ，如有需要，移除存在的任何保護基團；或 (D )轉化通式（I b ) 〒M210X 297公尨） 01745 A7 B7 C7 D7 六'申請專利範面 R1 Het-CH2- 之一種化合物（在為通式（I )之一種及/ 成為謝不烷氧基焼 14. -種學姐之通 C 1 - 4 、烷基酯 -種 15. 根據高血竭，肌梗 1 6 .—種或，如有需要其生理可接受穩定低烷基酯羰基氧基烷基基酯或羥基烷可作為血管收合物，其包括式（I )化合物酵溶劑化物或醯氧基烷基酯、芳烷基酯、生理可接受載申請專利範圍壓之預防；或醛脂醇過多症塞，腦血管異通式（I I)化合 -Ar (lb) 其中基圑A「中之R3代表一個胺基）成化合物在其中R3代表-NHS02CF3)，，轉化通式（I )所得之化合物或其鹽的鹽，水合物，醇溶劑化物或代、烷氧基烷基酯、烷醯氧基烷基酯、酯、芳醯氧基烷基酯、芳烷基酯、胺基醋。縮素E (angiotensin H )括抗劑之藥申請專利範圍第1至12項中任何一項或其生理可接受的鹽，水合物，代謝不穩定低烷基酯、烷氧基烷基酯、烷氧羰基氧基烷基醏、芳醯氧基院胺基烷基酯、羥基烷基酯，以及至少劑或賦形劑。第14項之藥學組合物，其係（丨）用於 (i i )用於治療或預防認知異常，腎衰，心力不足，充血性心臟衰竭，後心常及青光眼。物， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) 肀 4(210X297 公廣） 01745 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範面 R1

Ar (ID 或其酸加成鹽其中R1及Ar是如申請專利範圍第1項中所界定；及 L代表一個離去基團。 17. —種通式（la)化合物， RJ Het-CH2

Ar (la： (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央操準局印製或其酸加成鹽其中 — R1* Ar及Het是如申謫洱利範画第1項中所界定所不同者是此基團Ar，R3代表一個肭基團。 18, —種通式（lb)化合物，甲 4(210X 297公廣） ^τπττ 汕 VV45 A? B7 C7 D7 六、申請專利範面 R1 Ket-CH

-Ar (lb) 之化合物或其酸加成鹽其中 R1，Ar及Het是如申請專利範圍第1項中所界定所不同者是此基團Ar，R3代表一個胺基_。 19. 一種化合物，其係選自： 1-[[3_溴- 2- [2-(1Η -四唑-5-基）苯基]-5 -苯并呋喃基] 甲基]-2-丁基-4-氣-1H-咪唑-5-甲酸；卜[[3 -溴- 2- [2-(1Η -四唑-5-基）笨基]-5 -苯并呋喃基] 甲基]-2 -丁基-4-氯-1H -咪唑-5-甲酸乙酯； 1-[[3_溴- 2- [2-(1Η -四唑-5.基）苯基]-5-苯并呋喃基] 甲基]-4-氯-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸；卜[[3 -溴- 2- [2-(1Η-四唑-5-基）苯基]-5-笨并呋喃基] 基 (請先閑讀背面之注意事項再填寫本页) .装. .打. 溴基甲基 Μ濟部中央橾準局印袈基甲 2 R 2 ί 葉 1 溴4-溴 Ν四Ν四 I I - - 氮1Η氮1Η 基乙四 ^ δ ^ ^ ^ 本f ί本甲ί本 Η ) Η ) * ) -1基-1基-5基基5-基5-唑5--φ^-ζ,^αί 基基基 .，喃·，喃喃胺呋胺呋呋醯并醯并并甲苯甲苯苯 .線* 甲 4(210Χ 297公尨） A7 ^〇i7 45 ο? _ __〇2 六、申請專利範a 甲基]-2 - 丁基-4-甲基-1H -咪唑-5-甲酸，氯化氫 (1:1); 1-[[3 -溴-2-(2 -羧苯基）-5 -苯并呋喃基]甲基]-2 -丁基 -4-氯-1H-咪唑-5-甲酸；卜[5-[3_氣- 2- [2-(1Η-四唑-5-基）苯基]苯并呋喃基]甲基]-2-丁基-4-氣-1H-咪唑-5-甲酸；卜[[3-溴-2-[2-[[(三氟甲基）磺醯基]胺基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-2 -丁基-4-氯-1H -咪唑-5-甲酸；卜[[3 -溴-2-U-(1H -四唑-5-基）苯基]-5 -笨并呋喃基] 甲基]-4 -氯-2-乙基-1H -咪唑-5-甲酸乙酯； 1-[[3_溴- 2-[2-(1Η-四唑-5-基）苯基]-5-苯并呋喃基] 甲基]-4 -氯-2-丙基-1H -咪唑-5 -甲酸乙酯； 1-[[3_溴- 2- [2-(1Η -四唑-5-基）笨基]-5 -苯并呋喃基] 甲基]-4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯；卜[[3 -溴- 2- [2-(1Η -四唑-5-基）苯基]-5 -笨并呋喃基] 甲基]-2 -丁基-4-甲基-1H -咪唑-5-甲酸乙酯；氫氯化1-[[3 -溴- 2- [2-(1Η -四唑-5-基）笨基]-5 -笨并呋喃基]甲基]-2 -乙基-4-甲基-1H -眯唑-5-甲酸乙酯；卜[[3 -溴- 2- C2-UH -四唑-5-基）苯基]-5 -苯并呋喃基] 甲基]-4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸；卜[5-[3 -溴- 2- [2-(1Η -四唑-5-基）苯基]苯并呋喃基]甲基]-2 -丁基-4 -甲基-1H -眯唑-5-甲酸乙酷；組濟部中央標準局印製 (請先閲讀背面之注意事項再填·"本頁) «氮化1-[[3-溴-2- [2 - (1H -四唑-5-基）苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-2 -乙基-4-甲基-1 Η -咪唑-5-甲酸； Τ 4(210Χ 297^4?) A7 B7 ^01^45_ ρ；六、申請專利範a l-[[3-溴- 2-[2-[[(三氟甲基）磺醣基]胺基]苯S]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-甲基-2-丙基-1H -眯唑-5-甲酸；卜[[3-溴_2-[2-[[(三氟甲基）磺醢基]胺基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-2 -丁基-4-氣-N-甲基-1H -咪唑-5-甲醢胺；及其生理可接受的鹽，水合物，4酵溶劑化物，及代謝不穩定低烷基酯、烷氧基烷基酯、烷醢氧基烷基酯、烷氧羰基氧基烷基酯、芳醢氧基烷基酯、芳烷基酯、胺基烷基酯或羥基烷基酯。 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· •打· •線，蚊濟部中央標準局印製甲4(210X297 公沒） \+ \ ⑽_丨傾第79110222號專利申謫案.—一 ,, 中文補¥說明軎（80年8月）本發明化合物的血管緊縮素I受器親和力可藉由如下之受器结合測定法來說明：從150-250克的雄性丨ista「有冠毛的老鼠取得老蹴肝臟。將肝臓組雄置於20體積量U/v)的冰冷均化嫒街液中（50mM三羥甲基胺基甲烷 ;5mM EDTA; ρΗ7·4 於 4t：下）Mpolytron P10 均化器均化（設定在 8, 二次爆_，每次10秒）。均化物以300微米的耐綸篩目過濾，然後在4 t於48\ 000克下離心12分鐘，將上層淸液傾出*將餘下的片狀物再度懸浮於均化緩衝液中清洗，使用polytron Π0(設定在5，一次5秒爆發）均化*於48,000克下離-心12分鐘-^最後所得的片狀物再度懋浮於 5〇BMTrisHCl緩衝液（ΡΗ7.4,25υ下），姐嫌濃度為400奄克/奄升，將其貯存在-70*0下直到需要時為止。在使用前薄膜貯存至多四個月。々受器结合测定法结合测定法慣常係於最终體積為500微升之50ηΜ三羥甲基胺基甲烷，100mM NaCl，10mM MgCU及lnM EDTA之測定緩衝液中進行，該緩衝液中補充0.1%之不含蛋白酶的BSA與lmM的捍菌肽（PH7.4，室溫下）。反應於室溫下進行90分鐘，使用0.1 %聚乙烯亞胺（PEI)處理過的 GF/B玻璃纖維過«器（使用B「andell细胞收集器）真空過濾，以分離结合的與自由的配髏。過滹器Μ含有lOOmM NaCl與5raM MgCU的冰蒸餾水清洗7秒鐘。將滤器移至一塑膠迷你管瓶，加入5奄升的 P i co-F 1 uor 30閃賺劑，將管瓶劇烈搖動2小時。以液艄閃爍計數器測定滤器上所維持的放射活性。 lvw\0079 . g 1 -I

第ΐ:九——Ο二二二號専利申請案中文補充說明軎（八十一年五月）分析數據 1* 一種根據實例69之方法所製得之本發明化合物經X-光鏞射分析。於Siemens R2n/V编射儀上，Κ單色化Cu-Κα射線及20/w掃描，可測得總共3329個反射（〇<20<115° )。該结構係以直接方式解析，及將非氫原子作各向異性精製。所有氫原子均由連續差異圖上定位，並經各向異性精製。單位晶格之代表示於圃1A,其填充圖為圖1B。水分子位於連接至羧酸基團上（於咪唑環之5-位置，即化合物定義中之Het)。 2· 下式化合物之三種形式被製得：

形式I係由乙酵中再结晶出來，且係以乙醇溶劑化物形式存在。其由NMR測知含有5至6¾乙酵，相當於3/4莫耳乙酵（即4莫耳藥： 3奠耳乙酵）。其亦略為水所潮化。形式E係由形式I,經二氛甲烷：乙醚：醋酸（200:50:1)之管柱層析而製得，其不含可测得之溶劑量。 \EH\0068.G ^01745 化合物於10_4M至10_12M的liJS範圍下評、估，，化合物當產生50%的特定结^抑制作用時的濃度，即IC5〇，K Η解計算_得，而抑制常數 » - * - - . · - — ki 值則使南 Cheng-Pr.u9〇ff 近似法-(灵 Y_C Cheng & W.H. Prusoff, Biochem. Pharmacol., (1973), 22., pp3099-3108)測定 IC 5 〇 ki -- 1 + L/kd 其中L為放射配體濃度· kd為放射配體分離常數。 K下的數撺MpKi值表示> pKi值為Ki的負對數值。本發明化合物較佳的pKi值在4及12之間。實例1至92之化合物的 pU值範圍在5.3至9.7之間；實例3，名，25，44，45，59及66之化合物之 pKi 值分-別為 9.2-9.7，8.8, 8.9, 9.1，8.75, 9.1 及 8.8。 h»\0079.g 201745 形式III係根據實例69之方法所製得，其含有1莫耳緊密结合之水 ,係如第1點中所述之X-光结構。差式檑椹熟最測宙法/熟簠噩舾宙法（nSC/TG)，製備各種上述測試化合物三種形式之圖形，圖2。形式I (乙醇溶劑化物）在2010和801C間，M10° /分，鐘速度進行，損失1.8¾非緊密结合之水。於DSC圖上1231：之一尖顧的内熱峰相當於TG圖上6.4¾失去结合乙酵溶劑化物之重量損失。形式I[無重量損失，直到其於2141C時熔解並分解。形式m (單水合物）於DSC圖上1371處有一尖顯之内熱峰，相當於 TG圖上之3.34¾重量損失（理論上1莫耳為3.14!«)。在相當高溫才失水表示該水係被緊密结合。該结晶於1861C時熔解。 a 形式m之真係用真空微天平來進行。將2〇奄克樣品乾燥，其相當困難。於ίο-4奄巴（O.OlPa)之懕力下，必須將樣品加熱至55"C 2天才能造成重董損失。结!重量損失為2.9¾，此時樣品可能尚未完全乾燦。 ~ 水份之取得係在251C下，藉階段性增加相對濕度（RH)而達成，並Μ重量對RH作圖（圖3),大於約5¾ RH時，形成單水合物（3.24 %乾重），然後其吸收少量更多之水（於90¾ RH時共3.550。 K非溶劑化物形式I之樣品重覆此實驗，於1〇-4奄巴懕力下乾堞過夜所造成之重量損失為1.02!e。當暴露於水蒸汽中時，僅相當少量之水被吸收，於42¾ RH時增重0.8¾，及於94¾ RH時，增重 1.2%。吸水後之樣品之紅外線光譜（Nujo 1)顯示其未改變^並未轉變成單水合物。 \EN\0068.G ®〇〇ί 27 04 92 15:33 ¥λ1 4051505 ELKIXGT0N & FIFE • V 圖 ΙΑ : X-光結晶結構

27-04 *92 15:33 F.\l 4051503 . ELKINGTON & FIFE ®〇l( ^〇1!ϊ45 . * .圊 m:漆充圖

27/04 '92 . · 13:39 FAX 4051.50S ELKINGTON S； FIFE 圖 2 : DSC/TG 圖 />- N£ t ZSCH 5 ( i tLe/SeOwio· t Γν&^ικο I ·3«-*α t y zc*^ STR CS5 253 ®01

153^ 53 3-53 彤式I rosMTirr .·<<.. M273 9.3J ΟΛΤ£ 3S Fea \95\ R£p£R€.scz Ct I92/S-5/2 0.2S Ci»SKATCf? <£S ATftas?V*£riS f<2 / ea LAeCft^TCfiT Ci»0 C3VCIBLS AC U LTD Se，· 5 22-</?Q.a0^ 252 sC ·> rt»c tg 0<C 25.3 ：T<^2 ws/ » * -5

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