TW201908293A - 作為rock抑制劑之5員及雙環雜環醯胺 - Google Patents

作為rock抑制劑之5員及雙環雜環醯胺

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Abstract

本發明提供式(I)化合物，

Description

作為ROCK抑制劑之5員及雙環雜環醯胺
本發明概言之係關於作為Rho激酶抑制劑之新穎5員及雙環雜環醯胺及其類似物、含有其之組合物及使用其(例如)治療或預防與異常Rho激酶活性相關之病症之方法。
Rho激酶(ROCK)係絲胺酸-蘇胺酸蛋白激酶家族之成員。ROCK以兩種同功型存在，即ROCK1及ROCK2 (Ishizaki, T.等人，EMBO J. , 15:1885-1893 (1996))。ROCK已經鑑別為在多個細胞信號傳導路徑中起關鍵作用之RhoA (一種小的GTP結合蛋白(G蛋白))之效應分子。ROCK及RhoA普遍在各組織中表現。RhoA/ROCK信號傳導路徑參與多種細胞功能，例如ACTIN®組織、細胞黏著、細胞遷移及細胞質分裂(Riento, K.等人，Nat. Rev. Mol. Cell Biol. , 4:446-456 (2003))。其亦直接參與調控平滑肌收縮(Somlyo, A.P.,Nature, 389:908-911 (1997))。在RhoA受體活化時，RhoA活化，且其進而活化ROCK。經活化之ROCK磷酸化肌凝蛋白輕鏈磷酸酶之肌凝蛋白結合亞單位，此抑制磷酸酶之活性且導致收縮。脈管系統中之平滑肌收縮使血壓升高，從而導致高血壓。
文獻中有大量證據證明，Rho A/ROCK信號傳導路徑在由(例如)若干以下血管活性因子起始之信號轉導中起重要作用：血管收縮素II (Yamakawa, T.等人，Hypertension , 35:313-318 (2000))、尾體素II (Sauzeau, V.等人，Circ. Res. , 88:1102-1104 (2001))、內皮素-1 (Tangkijvanich, P.等人，Hepatology , 33:74-80 (2001))、血清素(Shimokawa, H.,Jpn. Circ. J. , 64:1-12 (2000))、去腎上腺素(Martinez, M.C.等人，Am. J. Physiol. , 279:H1228-H1238 (2000))及血小板源生長因子(PDGF) (Kishi, H.等人，J. Biochem. , 128:719-722 (2000))。該等因子中之許多參與心血管疾病之發病機制。
文獻中之其他研究(一些使用已知ROCK抑制劑法舒地爾(fasudil) (Asano, T.等人，J. Pharmacol. Exp. Ther. , 241:1033-1040 (1987))或Y-27632 (Uehata, M.等人，Nature , 389:990-994 (1997)))進一步闡釋ROCK與心血管疾病之間之聯繫。舉例而言，已顯示ROCK表現及活性在自發性高血壓大鼠中升高，此表明與該等動物中高血壓之發生之聯繫(Mukai, Y.等人，FASEB J. , 15:1062-1064 (2001))。顯示ROCK抑制劑Y-27632 (Uehata, M.等人，Nature ，出處同上)在三種大鼠高血壓模型(包括自發性高血壓大鼠、腎性高血壓大鼠及去氧皮質酮乙酸鹽高血壓大鼠模型)中顯著降低血壓，而對照大鼠中之血壓僅有微小效應。此增強ROCK與高血壓之間之聯繫。
其他研究表明ROCK與動脈粥樣硬化之間之聯繫。舉例而言，ROCK之顯性負形式之基因轉移抑制豬股動脈中氣球損傷後之新內膜形成(Eto, Y.等人，Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. , 278:H1744-H1750 (2000))。在類似模型中，ROCK抑制劑Y-27632亦抑制大鼠中之新生內膜形成(Sawada, N.等人，Circulation, 101:2030-2033 (2000))。在豬IL-1 β誘導之冠狀動脈狹窄模型中，顯示用ROCK抑制劑法舒地爾長期治療逐漸減輕冠狀動脈狹窄，且促進冠狀收縮性重塑消退(Shimokawa, H.等人，Cardiovasc. Res. , 51:169-177 (2001))。
其他研究表明ROCK抑制劑可用於治療其他心血管疾病。舉例而言，在大鼠中風模型中，顯示法舒地爾減小梗塞大小及神經缺損二者(Toshima, Y.,Stroke, 31:2245-2250 (2000))。顯示在Dahl鹽敏感性大鼠之鬱血性心臟衰竭模型中，ROCK抑制劑Y-27632改良心室肥大、纖維化及功能(Kobayashi, N.等人，Cardiovasc. Res. , 55:757-767 (2002))。
其他動物或臨床研究涉及包括以下之其他疾病中之ROCK：冠狀血管痙攣(H. Shimokawa等人，Cardiovasc.Res. , 43:1029-1039 (1999))、大腦血管痙攣(Sato, M.等人，Circ. Res. , 87:195-200 (2000))、缺血/再灌注損傷(Yada, T.等人，J. Am. Coll. Cardiol. , 45:599-607 (2005))、肺高血壓(Fukumoto, Y.等人，Heart , 91:391-392 (2005))、心絞痛(Shimokawa, H.等人，J. Cardiovasc. Pharmacol. , 39:319-327 (2002))、腎病(Satoh, S.等人，Eur. J. Pharmacol. , 455:169-174 (2002))及勃起功能障礙(Gonzalez-Cadavid, N.F.等人，Endocrine , 23:167-176 (2004))。
在另一研究中已證實，對RhoA/ROCK信號傳導路徑之抑制容許形成擾亂單核球之產生性遷移之多個競爭性片狀偽足(Worthylake, R.A.等人，J. Biol. Chem., 278:13578-13584 (2003))。亦已報導，Rho激酶之小分子抑制劑能夠抑制活體外MCP-1介導之趨化性(Iijima, H.,Bioorg. Med. Chem., 15:1022-1033 (2007))。由於免疫細胞遷移依賴於RhoA/ROCK信號傳導路徑，故可預料抑制Rho激酶亦應為諸如類風濕性關節炎、牛皮癬及發炎性腸疾病等疾病提供益處。
上述研究提供ROCK與心血管疾病之間之聯繫的證據，該等心血管疾病包括高血壓、動脈粥樣硬化、再狹窄、中風、心臟衰竭、冠狀動脈痙攣、大腦血管痙攣、缺血/再灌注損傷、肺高血壓及心絞痛以及腎病及勃起功能障礙。鑒於所展示的ROCK對平滑肌之效應，ROCK抑制劑亦可用於涉及平滑肌高反應性之其他疾病，包括氣喘及青光眼(Shimokawa, H.等人，Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. , 25:1767-1775 (2005))。另外，已指示Rho激酶作為藥物靶用於治療各種其他疾病，包括氣道發炎及高反應性(Henry, P.J.等人，Pulm.Pharmacol Ther. , 18:67-74 (2005))、癌症(Rattan, R.等人，J. Neurosci. Res. , 83:243-255 (2006)；Lepley, D.等人，Cancer Res. , 65:3788-3795 (2005))、纖維變性疾病(Jiang, C.等人，Int. J. Mol. Sci. , 13:8293-8307 (2012)；Zhou, L.等人，Am. J. Nephrol. , 34:468-475 (2011))，以及神經病症，例如脊髓損傷、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、多發性硬化、中風及神經病性疼痛(Mueller, B.K.等人，Nat. Rev. Drug Disc. , 4:387-398 (2005)；Sun, X.等人，J. Neuroimmunol. , 180:126-134 (2006))。
業內對新藥物仍存在迫切的醫學需要來治療心血管疾病。在2012年更新之來自美國心臟協會(American Heart Association)之心臟病及中風統計數據(Circulation ,125:e2-e220 (2012))中，已報導心血管疾病佔美國所有死亡之32.8%，其中在美國，冠狀動脈心臟病佔全部死亡之約1/6。對該等數字有貢獻的是，發現約33.5%之成年美國群體患有高血壓，且估計2010年約660萬個美國成人將患有心臟衰竭。因此，儘管大量藥物(包括利尿劑、β阻斷劑、血管收縮素轉化酶抑制劑、血管收縮素阻斷劑及鈣通道阻斷劑)可用於治療心血管疾病(CVD)，但對CVD之控制仍然較差或許多患者對當前藥物具有抗性。
儘管存在正處於研究中之ROCK抑制劑之許多報導(例如，參見US 2012/0122842 A1、US 2010/0041645 A1、US 2008/0161297 A1、及Hu, E.等人，Exp. Opin. Ther. Targets , 9:715-736 (2005)、及WO2014/113620、WO 2014/134388、WO 2014/134391、WO2015/002915、WO2015/002926、WO2016/010950、WO2016/028971、WO2016/112236及WO2016/144936，其中後九個參考文獻轉讓給本申請人)，但此時法舒地爾係唯一市售之ROCK抑制劑。日本已批准i.v.調配物用於治療大腦血管痙攣。業內仍需要新的治療劑(包括ROCK抑制劑)用於治療心血管疾病、癌症、神經疾病、腎病、纖維變性疾病、支氣管性氣喘、勃起功能障礙及青光眼。
本發明提供新穎5員及雙環雜環醯胺、其類似物(包括其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物)，其用作Rho激酶之選擇性抑制劑。
本發明亦提供用於製備本發明化合物之方法及中間體。
本發明亦提供醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及至少一種本發明化合物或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
本發明化合物可用於治療及/或預防與異常ROCK活性相關之病況。
本發明化合物可用於療法中。
本發明化合物可用於製造用以治療及/或預防與異常ROCK活性相關之病況之藥劑。
在另一態樣中，本發明係關於治療心血管或相關疾病之方法，該方法包含向需要該治療之患者投與如上文所述之本發明化合物。可治療之該等疾病之實例包括(例如)高血壓、動脈粥樣硬化、再狹窄、中風、心臟衰竭、腎衰竭、冠狀動脈疾病、外周動脈疾病、冠狀血管痙攣、大腦血管痙攣、缺血/再灌注損傷、肺高血壓、心絞痛、勃起功能障礙及腎病。
在另一態樣中，本發明係關於治療涉及平滑肌高反應性之疾病(包括氣喘、勃起功能障礙及青光眼)之方法，該方法包含向需要該治療之患者投與如上文所述之本發明化合物。
在另一態樣中，本發明係關於治療至少部分地藉由Rho激酶介導之疾病(包括纖維變性疾病、腫瘤、脊髓損傷、阿茲海默氏病、多發性硬化、中風、神經病性疼痛、類風濕性關節炎、牛皮癬及發炎腸疾病)之方法，該方法包含向需要該治療之患者投與如上文所述之本發明化合物。
在其他態樣中，本發明係關於包含上文所提及化合物之醫藥組合物、製備該等上文所提及化合物之方法及用於該等方法中之中間體。
本發明化合物可單獨、與本發明之其他化合物組合或與一或多種、較佳一至兩種其他藥劑組合使用。
下文揭示內容將以展開形式闡述本發明之該等及其他特徵。
相關申請案之交叉參考 本申請案根據35 U.S.C. §119(e)有權享有於2017年7月12日提出之美國臨時專利申請案第62/531,563號優先權，其全文併入本文中。
I. 本發明之化合物 在一態樣中，本發明尤其提供式(I)化合物：或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： 環A係選自包含碳原子及1至4個選自N、O及S之雜原子之5員雜芳基及雙環雜環； R1 係選自H及C1-4 烷基； R1a 係C(O)R4 ；或R1 及R1a 與其連接之氮原子一起形成式(Ia)之環；； R2 係選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、-(CR10 R10 )n C3-10 碳環及包含碳原子及1至4個選自N、NR8 、O及S(O)p 之雜原子之-(CR10 R10 )n -4至15員雜環，其中該等烷基、烯基、炔基、碳環及雜環經1至4個R7 取代； R3 在每次出現時獨立地選自H、鹵素、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基硫基、C1-4 鹵烷基、-CH2 OH、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、CN、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 、-CO2 H、-CH2 CO2 H、-CO2 (C1-4 烷基)、-CO(C1-4 烷基)、-CH2 NH2 、-CONH2 、-CONH(C1-4 烷基)、-CON(C1-4 烷基)2 、-OCH2 CO2 H、-NHCO(C1-4 烷基)、-NHCO2 (C1-4 烷基)、-NHSO2 (C1-4 烷基)、-SO2 NH2 、-C(=NH)NH2 、碳環及雜環，其中該等烷基、烯基、烷氧基、烷基硫基、鹵烷基、碳環及雜環經0至4個R9 取代； R4 係選自-(CR10 R10 )n C3-10 碳環及包含碳原子及1至4個選自N、NR8 、O及S(O)p 之雜原子之-(CR10 R10 )n -4至15員雜環；其中該等烷基、碳環及雜環經1至4個R7 取代； R5 係H；或R2 及R5 一起形成=O；或R2 及R5 與其皆連接之碳原子一起形成碳環或雜環，其中該等碳環及雜環經1至4個R7 取代； R6 係選自H、C1-4 烷基、-(CR10 R10 )n C3-10 碳環及包含碳原子及1至4個選自N、NR8 、O及S(O)p 之雜原子之-(CR10 R10 )n -4至15員雜環，其中該等烷基、烯基、碳環及雜環經1至4個R7 取代；條件係R2 、R5 及R6 並不皆為H； R7 在每次出現時獨立地選自H、=O、NO2 、鹵素、C1-7 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 烷氧基、CN、OH、CHF2 、CF3 、-(CH2 )n -CO2 H、-(CH2 )n -CO2 (C1-4 烷基)、-(CH2 )n -NR8 R8 、-NHCOH、-NHCO(C1-4 烷基)、-NHCOCF3 、-NHCO2 (C1-4 烷基)、-NHCO2 (CH2 )2 O(C1-4 烷基)、-NHCO2 (CH2 )3 O(C1-4 烷基)、-NHCO2 (CH2 )2 OH、-NHCO2 (CH2 )2 NH2 、-NHCO2 (CH2 )2 N(C1-4 烷基)2 、-NHCO2 CH2 CO2 H、-CH2 NHCO2 (C1-4 烷基)、-NHC(O)NR8 R8 、-NHSO2 (C1-4 烷基)、-S(O)p (C1-4 烷基)、-SO2 NH2 、-SO2 NH(C1-4 烷基)、-SO2 N(C1-4 烷基)2 、-SO2 NH(CH2 )2 OH、-SO2 NH(CH2 )2 O(C1-4 烷基)、-(CH2 )n -CONR8 R8 、-O(CH2 )n -碳環、-O(CH2 )n -雜環、-NHCO-碳環、-NHCO-雜環、-(CH2 )n -碳環及包含碳原子及1至4個選自N、NR8 、O及S(O)p 之雜原子之-(CH2 )n -雜環，其中該等烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個R9 取代； R8 在每次出現時獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、-(CH2 )n -C(O)C1-4 烷基、-(CH2 )n -C(O)碳環、-(CH2 )n -C(O)雜環、-(CH2 )n -C(O)NRa Ra 、-(CH2 )n -NRa C(O)C1-4 烷基、-(CH2 )n -C(O)OC1-4 烷基、-(CH2 )n -C(O)C1-4 烷基、-(CH2 )n -C(O)O-碳環、-(CH2 )n -C(O)O-雜環、-(CH2 )n -SO2 烷基、-(CH2 )n SO2 碳環、-(CH2 )n -SO2 雜環、-(CH2 )n -SO2 NRa Ra 、-(CH2 )n -碳環及-(CH2 )n -雜環，其中該等烷基、碳環及雜環經0至4個R9 取代； 或者，R8 及R8 與其連接之氮原子一起形成經0至4個R9 取代之4至10員雜環； R9 在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、=O、CN、NO2 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、CO(C1-4 烷基)、CO2 H、CO2 (C1-4 烷基)、-(CHR10 )n NRa Ra 、S(O)p (C1-4 烷基)、-(CHR10 )n CONRa Ra 、-(CHR10 )n NRa CO(C1-4 烷基)、-(CHR10 )n OCONRa (CH2 )n CO2 Ra 、S(O)p C1-4 烷基、S(O)p NRa Ra 、-O(CHR10 )n 碳環、-O(CHR10 )n 雜環、-O(CHR10 )n NRa Ra 及-(CR10 R10 )n -4至10員雜環，其中該等烷基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個Rb 取代； R10 在每次出現時獨立地選自H及C1-4 烷基； R11 獨立地選自H及視情況經以下取代之C1-3 烷基：鹵素、C1-4 烷氧基、OH、CN、-CO2 H、-CO2 (C1-4 烷基)、-CO(C1-4 烷基)、-CONH2 、-CONH(C1-4 烷基)及-CON(C1-4 烷基)2 ； R12 及R13 獨立地選自H、OH、經0至4個Rd 取代之-OC1-3 烷基、經0至4個Rd 取代之C1-3 烷基； Ra 在每次出現時獨立地選自H、C1-4 烷基、-(CH2 )n OH、CO(C1-4 烷基)、COCF3 、CO2 (C1-4 烷基)、-CONH2 、-CONH-C1-4 伸烷基-CO2 (C1-4 烷基)、C1-4 伸烷基-CO2 (C1-4 烷基)、Rc 、CO2 Rc 及CONHRc ；或者，Ra 及Ra 與其連接之氮原子一起形成4至10員雜環，其中該等烷基、伸烷基及雜環經0至4個Rb 取代； Rb 在每次出現時獨立地選自=O、OH、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、OCF3 、OC(O)C1-4 烷基、NH2 、NO2 、N(C1-4 烷基)2 、CO(C1-4 烷基)、CO(C1-4 鹵烷基)、CO2 H、CO2 (C1-4 烷基)、CONH2 、-CONH(C1-4 烷基)、-CON(C1-4 烷基)2 、-CONH-C1-4 伸烷基-O(C1-4 烷基)、-CONH-C1-4 伸烷基-NH(C1-4 烷基)、-CONH-C1-4 伸烷基-N(C1-4 烷基)2 、-C1-4 伸烷基-O-P(O)(OH)2 、-NHCO2 (C1-4 烷基)、-Rc 、CORc 、CO2 Rc 及CONHRc ，其中該等烷基及烷氧基經Rd 取代； Rc 在每次出現時獨立地選自-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -苯基及含有碳原子及1至4個選自由以下組成之群之雜原子之-(CH2 )n -5至6員雜環： N、NH、N(C1-4 烷基)、O及S(O)p ；其中每一環部分經0至2個Rd 取代； Rd 在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、OH、C1-4 烷基、NH2 、NH(C1-4 烷基)、N(C1-4 烷基)2 、C1-4 烷氧基及-NHCO(C1-4 烷基)； n在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4；且 p在每次出現時獨立地選自0、1及2。
在另一態樣中，本發明提供式(II)化合物：或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：係選自 及； R3 在每次出現時獨立地選自H、鹵素、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基硫基、C1-4 鹵烷基、-CH2 OH、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、CN、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 、-CO2 H、-CH2 CO2 H、-CO2 (C1-4 烷基)、-CO(C1-4 烷基)、-CH2 NH2 、-CONH2 、-CONH(C1-4 烷基)、-CON(C1-4 烷基)2 、-OCH2 CO2 H、-NHCO(C1-4 烷基)、-NHCO2 (C1-4 烷基)、-NHSO2 (C1-4 烷基)、-SO2 NH2 、-C(=NH)NH2 、碳環及雜環，其中該等烷基、烯基、烷氧基、烷基硫基、鹵烷基、碳環及雜環經0至4個R9 取代； R4 係選自C3-10 碳環及包含碳原子及1至4個選自N、NR8 、O及S(O)p 之雜原子之4至15員雜環；其中該等碳環及雜環經1至4個R7 取代； R7 在每次出現時獨立地選自H、=O、NO2 、鹵素、C1-7 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 烷氧基、CN、OH、CHF2 、CF3 、-(CH2 )n -CO2 H、-(CH2 )n -CO2 (C1-4 烷基)、-(CH2 )n -NR8 R8 、-NHCOH、-NHCO(C1-4 烷基)、-NHCOCF3 、-NHCO2 (C1-4 烷基)、-NHCO2 (CH2 )2 O(C1-4 烷基)、-NHCO2 (CH2 )3 O(C1-4 烷基)、-NHCO2 (CH2 )2 OH、-NHCO2 (CH2 )2 NH2 、-NHCO2 (CH2 )2 N(C1-4 烷基)2 、-NHCO2 CH2 CO2 H、-CH2 NHCO2 (C1-4 烷基)、-NHC(O)NR8 R8 、-NHSO2 (C1-4 烷基)、-S(O)p (C1-4 烷基)、-SO2 NH2 、-SO2 NH(C1-4 烷基)、-SO2 N(C1-4 烷基)2 、-SO2 NH(CH2 )2 OH、-SO2 NH(CH2 )2 O(C1-4 烷基)、-(CH2 )n -CONR8 R8 、-O(CH2 )n -碳環、-O(CH2 )n -雜環、-NHCO-碳環、-NHCO-雜環、-(CH2 )n -碳環及包含碳原子及1至4個選自N、NR8 、O及S(O)p 之雜原子之-(CH2 )n -雜環，其中該等烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個R9 取代； R8 在每次出現時獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、-(CH2 )n -C(O)C1-4 烷基、-(CH2 )n -C(O)碳環、-(CH2 )n -C(O)雜環、-(CH2 )n -C(O)NRa Ra 、-(CH2 )n -NRa C(O)C1-4 烷基、-(CH2 )n -C(O)OC1-4 烷基、-(CH2 )n -C(O)C1-4 烷基、-(CH2 )n -C(O)O-碳環、-(CH2 )n -C(O)O-雜環、-(CH2 )n -SO2 烷基、-(CH2 )n SO2 碳環、-(CH2 )n -SO2 雜環、-(CH2 )n -SO2 NRa Ra 、-(CH2 )n -碳環及-(CH2 )n -雜環，其中該等烷基、烯基、炔基、碳環及雜環經0至4個R9 取代； 或者，R8 及R8 與其連接之氮原子一起形成經0至4個R9 取代之4至10員雜環； R9 在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、=O、CN、NO2 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、CO(C1-4 烷基)、CO2 H、CO2 (C1-4 烷基)、-(CHR10 )n NRa Ra 、S(O)p (C1-4 烷基)、-(CHR10 )n CONRa Ra 、-(CHR10 )n NRa CO(C1-4 烷基)、-(CHR10 )n OCONRa (CH2 )n CO2 Ra 、S(O)p C1-4 烷基、S(O)p NRa Ra 、-O(CHR10 )n 碳環、-O(CHR10 )n 雜環、-O(CHR10 )n NRa Ra 及-(CR10 R10 )n -4至10員雜環，其中該等烷基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個Rb 取代； R10 在每次出現時獨立地選自H及C1-4 烷基； R11 獨立地選自H及視情況經鹵素、C1-4 烷氧基、OH及CN取代之C1-3 烷基； Ra 在每次出現時獨立地選自H、C1-4 烷基、-(CH2 )n OH、CO(C1-4 烷基)、COCF3 、CO2 (C1-4 烷基)、-CONH2 、-CONH-C1-4 伸烷基-CO2 (C1-4 烷基)、C1-4 伸烷基-CO2 (C1-4 烷基)、Rc 、CO2 Rc 及CONHRc ；或者，Ra 及Ra 與其連接之氮原子一起形成4至10員雜環，其中該等烷基、伸烷基及雜環經0至4個Rb 取代； Rb 在每次出現時獨立地選自=O、OH、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、OCF3 、OC(O)C1-4 烷基、NH2 、NO2 、N(C1-4 烷基)2 、CO(C1-4 烷基)、CO(C1-4 鹵烷基)、CO2 H、CO2 (C1-4 烷基)、CONH2 、-CONH(C1-4 烷基)、-CON(C1-4 烷基)2 、-CONH-C1-4 伸烷基-O(C1-4 烷基)、-CONH-C1-4 伸烷基-N(C1-4 烷基)2 、-NHCO2 (C1-4 烷基)、-Rc 、CORc 、CO2 Rc 及CONHRc ，其中該等烷基及烷氧基經Rd 取代； Rc 在每次出現時獨立地選自-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -苯基及含有碳原子及1至4個選自由以下組成之群之雜原子之-(CH2 )n -5至6員雜環： N、NH、N(C1-4 烷基)、O及S(O)p ；其中每一環部分經0至2個Rd 取代； Rd 在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、OH、C1-4 烷基、NH2 、NH(C1-4 烷基)、N(C1-4 烷基)2 、C1-4 烷氧基及-NHCO(C1-4 烷基)； n在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4；且 p在每次出現時獨立地選自0、1及2。
在另一態樣中，本發明提供式(II)化合物或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：係選自； R3 在每次出現時獨立地選自H、C1-4 烷基、碳環及雜環，其中該等烷基、碳環及雜環經0至4個R9 取代； R4 係選自 及； R7 在每次出現時獨立地選自H、=O、NO2 、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、CN、OH、CF3 、-(CH2 )n -CO2 H、-(CH2 )n -CO2 (C1-4 烷基)、-(CH2 )n -NR8 R8 、-NHCO(C1-4 烷基)、-NHCOCF3 、-NHCO2 (C1-4 烷基)、-NHCO2 (CH2 )2 O(C1-4 烷基)、-NHCO2 (CH2 )3 O(C1-4 烷基)、-NHCO2 (CH2 )2 OH、-NHCO2 (CH2 )2 NH2 、-NHCO2 (CH2 )2 N(C1-4 烷基)2 、-NHCO2 CH2 CO2 H、-CH2 NHCO2 (C1-4 烷基)、-NHC(O)NR8 R8 、-NHSO2 (C1-4 烷基)、-S(O)2 (C1-4 烷基)、-SO2 NH2 、-SO2 NH(C1-4 烷基)、-SO2 N(C1-4 烷基)2 、-SO2 NH(CH2 )2 OH、-SO2 NH(CH2 )2 O(C1-4 烷基)、-(CH2 )n -CONR8 R8 、-O(CH2 )n -碳環、-O(CH2 )n -雜環、-NHCO-碳環、-NHCO-雜環、-SO2 N(C1-4 烷基)2 -碳環、包含碳原子及1至4個選自N、NR8 、O及S(O)p 之雜原子之-SO2 N(C1-4 烷基)-雜環、(CH2 )n -碳環及包含碳原子及1至4個選自N、NR8 、O及S(O)p 之雜原子之-(CH2 )n -雜環，其中該等烷基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個R9 取代； R8 在每次出現時獨立地選自H、C1-4 烷基、C(O)C1-4 烷基、C(O)碳環、C(O)雜環、-(CH2 )n C(O)NRa Ra 、C(O)OC1-4 烷基、C(O)O-碳環、C(O)O-雜環、SO2 烷基、SO2 碳環、SO2 雜環、SO2 NRa Ra 、-(CH2 )n -碳環及-(CH2 )n -雜環，其中該等烷基、碳環及雜環經0至4個R9 取代； 或者，R8 及R8 與其連接之氮原子一起形成經0至4個R9 取代之4至10員雜環； R9 在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、=O、CN、NO2 、CHF2 、CF3 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、CH2 OH、CO2 H、CO2 (C1-4 烷基)、CONH2 、-(CH2 )n NRa Ra 、-(CH2 )n CONRa Ra 、-(CH2 )n NHCO(C1-4 烷基)、-S(O)2 (C1-4 烷基)、-S(O)2 (C1-4 烷基)、-O(CH2 )n 雜環、-O(CH2 )2-4 NRa Ra 及-(CH2 )n -4至10員雜環，其中該等烷基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個Rb 取代； Ra 在每次出現時獨立地選自H及C1-4 烷基；或者，Ra 及Ra 與其連接之氮原子一起形成4至10員雜環，其中該等烷基、伸烷基及雜環經0至4個Rb 取代；且 Rb 在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、OCF3 、NH2 、NO2 、N(C1-4 烷基)2 、CO(C1-4 烷基)、CO(C1-4 鹵烷基)、CO2 (C1-4 烷基)、CONH2 、-CONH(C1-4 烷基)、-CON(C1-4 烷基)2 、-CONH-C1-4 伸烷基-O(C1-4 烷基)、-CONH-C1-4 伸烷基-N(C1-4 烷基)2 及-NHCO2 (C1-4 烷基)； 其他變量係如上文在式(II)中所定義。
在另一態樣中，本發明提供式(II)化合物或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： R3 在每次出現時獨立地選自H、C1-4 烷基、苯基、C3-6 環烷基及雜環，其中該等烷基、苯基、環烷基及雜環經0至4個R9 取代； R4 係選自 及； R7 在每次出現時獨立地選自H、鹵素、C1-7 烷基、C1-7 烷氧基、-NR8 R8 、C3-6 環烷基、苯基及包含碳原子及1至4個選自N、NR8 、O及S(O)p 之雜原子之-(CH2 )n -雜環，其中該等烷基、烷氧基、環烷基、苯基及雜環經0至4個R9 取代； R8 在每次出現時獨立地選自H、C1-4 烷基、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -苯基及-(CH2 )n -雜環，其中該等烷基、環烷基、苯基及雜環經0至4個R9 取代； 或者，R8 及R8 與其連接之氮原子一起形成選自以下之雜環： R9 在每次出現時獨立地選自F、Cl、OH、=O、CN、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-(CH2 )n NRa Ra 、-(CH2 )n CONRa Ra 、C3-6 環烷基及4至10員雜環，其中該等烷基、烷氧基、環烷基及雜環經0至4個Rb 取代； Ra 在每次出現時獨立地選自H、C1-4 烷基、-(CH2 )n OH、CO(C1-4 烷基)、COCF3 、CO2 (C1-4 烷基)、-CONH2 、-CONH-C1-4 伸烷基-CO2 (C1-4 烷基)及C1-4 伸烷基-CO2 (C1-4 烷基)；且 Rb 在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、OCF3 、NH2 、NO2 、N(C1-4 烷基)2 、CO(C1-4 烷基)、CO(C1-4 鹵烷基)、CO2 (C1-4 烷基)、CONH2 、-CONH(C1-4 烷基)、-CON(C1-4 烷基)2 、-CONH-C1-4 伸烷基-O(C1-4 烷基)、-CONH-C1-4 伸烷基-N(C1-4 烷基)2 及-NHCO2 (C1-4 烷基)； 其他變量係如上文在式(II)中所定義。
在另一態樣中，本發明提供式(II)化合物或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： R3 在每次出現時獨立地選自H、C1-4 烷基、苯基、C3-6 環烷基及雜環，其中該等烷基、苯基、環烷基及雜環經0至4個R9 取代； R4 係選自 及R7 在每次出現時獨立地選自H、鹵素、CN、C1-7 烷基、C1-7 烷氧基、-NR8 R8 、C3-6 環烷基、苯基及包含碳原子及1至4個選自N、NR8 、O及S(O)p 之雜原子之-(CH2 )n -雜環，其中該等烷基、烷氧基、環烷基、苯基及雜環經0至4個R9 取代； R8 在每次出現時獨立地選自H、C1-4 烷基、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -苯基及-(CH2 )n -雜環，其中該等烷基、環烷基、苯基及雜環經0至4個R9 取代； 或者，R8 及R8 與其連接之氮原子一起形成選自以下之雜環： 及； R9 在每次出現時獨立地選自F、Cl、OH、=O、CN、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-(CH2 )n NRa Ra 、-(CH2 )n CONRa Ra 、C3-6 環烷基及4至10員雜環，其中該等烷基、烷氧基、環烷基及雜環經0至4個Rb 取代； Ra 在每次出現時獨立地選自H、C1-4 烷基、-(CH2 )n OH、CO(C1-4 烷基)、COCF3 、CO2 (C1-4 烷基)、-CONH2 、-CONH-C1-4 伸烷基-CO2 (C1-4 烷基)及C1-4 伸烷基-CO2 (C1-4 烷基)；且 Rb 在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、OCF3 、NH2 、NO2 、N(C1-4 烷基)2 、CO(C1-4 烷基)、CO(C1-4 鹵烷基)、CO2 (C1-4 烷基)、CONH2 、-CONH(C1-4 烷基)、-CON(C1-4 烷基)2 、-CONH-C1-4 伸烷基-O(C1-4 烷基)、-CONH-C1-4 伸烷基-N(C1-4 烷基)2 及-NHCO2 (C1-4 烷基)； 其他變量係如上文在式(II)中所定義。
在另一態樣中，本發明提供式(II)化合物或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：係選自 及； R3 在每次出現時獨立地選自H及C1-4 烷基； R4 係選自 及； R7 在每次出現時獨立地選自H、鹵素、CN、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-NR8 R8 、C3-6 環烷基、苯基及包含碳原子及1至4個選自N、NR8 、O及S(O)p 之雜原子之-(CH2 )n -雜環，其中該等烷基、烷氧基、環烷基、苯基及雜環經0至4個R9 取代； R8 在每次出現時獨立地選自H、C1-4 烷基、-(CH2 )n -苯基及-(CH2 )n -雜環，其中該等烷基、苯基及雜環經0至4個R9 取代； R9 在每次出現時獨立地選自F、Cl、OH、=O、CN、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-(CH2 )n NRa Ra 、-(CH2 )n CONRa Ra 、C3-6 環烷基及4至10員雜環，其中該等烷基、烷氧基、環烷基及雜環經0至4個Rb 取代； Ra 在每次出現時獨立地選自H、C1-4 烷基、-(CH2 )n OH、CO(C1-4 烷基)、COCF3 、CO2 (C1-4 烷基)、-CONH2 、-CONH-C1-4 伸烷基-CO2 (C1-4 烷基)及C1-4 伸烷基-CO2 (C1-4 烷基)；且 Rb 在每次出現時獨立地選自鹵素、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、OCF3 、NH2 、NO2 及N(C1-4 烷基)2 ； 其他變量係如上文在式(II)中所定義。
在另一態樣中，本發明提供式(II)化合物或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： R4 係選自 及； R7 在每次出現時獨立地選自H、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-NR8 R8 、C3-6 環烷基、苯基及包含碳原子及1至4個選自N、NR8 、O及S(O)p 之雜原子之-(CH2 )n -雜環，其中該等烷基、烷氧基、環烷基、苯基及雜環經0至4個R9 取代； R8 在每次出現時獨立地選自H、C1-4 烷基、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -苯基及-(CH2 )n -雜環，其中該等烷基、環烷基、苯基及雜環經0至4個R9 取代； R9 在每次出現時獨立地選自F、Cl、OH、=O、CN、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-(CH2 )n NRa Ra 、-(CH2 )n CONRa Ra 、C3-6 環烷基及4至10員雜環，其中該等烷基、烷氧基、環烷基及雜環經0至4個Rb 取代； Ra 在每次出現時獨立地選自H、C1-4 烷基、-(CH2 )n OH、CO(C1-4 烷基)、COCF3 、CO2 (C1-4 烷基)、-CONH2 、-CONH-C1-4 伸烷基-CO2 (C1-4 烷基)及C1-4 伸烷基-CO2 (C1-4 烷基)；且 Rb 在每次出現時獨立地選自鹵素、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、OCF3 、NH2 、NO2 、N(C1-4 烷基)2 、CO(C1-4 烷基)、CO(C1-4 鹵烷基)、CO2 (C1-4 烷基)、CONH2 、-CONH(C1-4 烷基)、-CON(C1-4 烷基)2 、-CONH-C1-4 伸烷基-O(C1-4 烷基)、-CONH-C1-4 伸烷基-N(C1-4 烷基)2 及-NHCO2 (C1-4 烷基)； 其他變量係如上文在式(II)中所定義。
在另一態樣中，本發明提供式(III)化合物：或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：係選自 及； R2 係選自C1-4 烷基、-(CH2 )0-1 -苯基及包含碳原子及1至2個選自N、O及S(O)p 之雜原子之-(CH2 ) 4至6員雜芳基，其中該等烷基、苯基及雜芳基經1至4個R7 取代； R3 在每次出現時獨立地選自H、C1-4 烷基及環丙基；且 R7 在每次出現時獨立地選自H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、CN、OH、CHF2 及CF3 。
在另一態樣中，本發明提供式(IV)化合物：或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：係選自 及； R3 在每次出現時獨立地選自H、C1-4 烷基及環丙基；且 R6 係選自C1-4 烷基、-(CH2 )0-1 -苯基及包含碳原子及1至2個選自N、O及S(O)p 之雜原子之-(CH2 ) 4至6員雜芳基。
在另一態樣中，本發明提供本申請案中所例示之任何化合物子集清單之化合物。
在另一態樣中，本發明提供式(II)化合物或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：係； R3 係C1-4 烷氧基； R4 係選自及， R7 在每次出現時獨立地選自H、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、CN及OH，其中該等烷基及烷氧基經0至4個R9 取代； R8 係選自6員芳基及6員雜環，其中該等芳基及雜環經0至4個R9 取代； R9 在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、CN、CHF2 及CF3 。
在另一態樣中，本發明提供式(II)化合物或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：係選自 及； R3 在每次出現時獨立地選自H、鹵素、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基、碳環及雜環，其中該等烷基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個R9 取代； R4 係選自 及； R7 在每次出現時獨立地選自H、C1-3 烷基、C1-4 烷氧基、NHR8 及碳環，其中該等烷基、烷氧基及碳環經0至4個R9 取代； R8 在每次出現時獨立地選自H、C1-6 烷基、碳環及雜環，其中該等烷基、碳環及雜環經0至4個R9 取代； R9 在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、CN、C1-4 烷基、S(O)p C1-4 烷基、4至10員雜環，其中該等烷基及雜環經0至4個Rb 取代； Ra 在每次出現時獨立地選自H及經0至4個Rb 取代之C1-4 烷基； Rb 在每次出現時獨立地選自鹵素及經0至2個Rd 取代之C1-4 烷基； Rd 係鹵素；且 p在每次出現時獨立地選自0、1及2。
在另一態樣中，本發明提供式(III)化合物或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：係； R2 係經1至4個R7 取代之C1-4 烷基； R7 在每次出現時獨立地選自H、OH、CHF2 及CF3 。
在不背離本發明之精神或基本屬性之情況下，本發明可以其他具體形式體現。本發明亦涵蓋本文所述本發明替代性態樣之所有組合。應理解，本發明之任一及所有實施例可結合任何其他實施例來闡述如式(I)、(II)、(III)或(IV)中所示之本發明之額外實施例。
舉例而言，在一個非限制性實施例中，係；R4 係選自及； R3 係選自H、C1-4 烷基、環丙基及苯基；R7 在每次出現時獨立地選自H、鹵素、CN、C1-7 烷基、C1-7 烷氧基、-NR8 R8 、C3-6 環烷基、苯基及包含碳原子及1至4個選自N、NR8 、O及S(O)p 之雜原子之-(CH2 )n -雜環，其中該等烷基、烷氧基、環烷基、苯基及雜環經0至4個R9 取代；R8 在每次出現時獨立地選自H、C1-4 烷基、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -苯基及-(CH2 )n -雜環，其中該等烷基、環烷基、苯基及雜環經0至4個R9 取代；R9 在每次出現時獨立地選自F、Cl、OH、=O、CN、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-(CH2 )n NRa Ra 、-(CH2 )n CONRa Ra 、C3-6 環烷基及4至10員雜環，其中該等烷基、烷氧基、環烷基及雜環經0至4個Rb 取代。
在另一非限制性實施例中，係；R4 係選自及；R3 係C1-3 烷氧基；R7 在每次出現時獨立地選自H、C1-7 烷基及C1-7 烷氧基，其中該等烷基及烷氧基經0至4個R9 取代；R8 係選自H、苯基及吡啶基，其中該等苯基及吡啶基經0至4個R9 取代；R9 在每次出現時獨立地選自F、Cl、OH及經0至2個Rb 取代之C1-4 烷基，且Rb 係鹵素。
在另一非限制性實施例中，係選自及，R3 係選自H、C1-4 烷基(視情況經F、烷氧基、NRa Ra 取代)、環丙基、苯基(視情況經CN取代)；-(CH2 )0-1 -雜環；R4 係選自及；R3 係選自H、C1-4 烷基(視情況經F、烷氧基、NRa Ra 取代)、CH2 NR及環丙基、苯基(視情況經CN取代)；R7 在每次出現時獨立地選自H、鹵素、CN、C1-7 烷基、C1-7 烷氧基、-NR8 R8 、C3-6 環烷基、苯基及包含碳原子及1至4個選自N、NR8 、O及S(O)p 之雜原子之-(CH2 )n -雜環，其中該等烷基、烷氧基、環烷基、苯基及雜環經0至4個R9 取代；R8 在每次出現時獨立地選自H、C1-4 烷基、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -苯基及-(CH2 )n -雜環，其中該等烷基、環烷基、苯基及雜環經0至4個R9 取代；R9 在每次出現時獨立地選自F、Cl、OH、=O、CN、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-(CH2 )n NRa Ra 、-(CH2 )n CONRa Ra 、C3-6 環烷基及4至10員雜環，其中該等烷基、烷氧基、環烷基及雜環經0至4個Rb 取代； 在另一非限制性實施例中，係選自及、R3 係選自H、C1-4 烷基(視情況經F、烷氧基、NRa Ra 取代)、環丙基、苯基(視情況經CN取代)；-(CH2 )0-1 -雜環；R4 係； R7 係選自H及C1-7 烷基；R8 係選自苯基及吡啶基，其各自視情況經F、Cl、OH、CN、C1-4 烷基及C1-4 烷氧基取代。
在另一非限制性實施例中，係選自及，R3 係選自H、C1-4 烷基、環丙基、苯基、-(CH2 )0-1 -雜環；R4 係； 在另一非限制性實施例中，係選自及；R3 係選自H、C1-4 烷基(視情況經F、烷氧基、NRa Ra 取代)、環丙基、苯基(視情況經CN取代)；-(CH2 )0-1 -雜環；R4 係； R7 係-NR8 R8 ，其中R8 及R8 一起形成、及；R9 在每次出現時獨立地選自F、Cl、OH、=O、CN、視情況經F、Cl及OH取代之C1-4 烷基。
在另一非限制性實施例中，係；R4 係選自及；R7 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、C1-7 烷基(視情況經F取代)、C1-7 烷氧基(視情況經OH取代)、-NR8 R8 ，其中R8 及R8 一起形成。
在另一非限制性實施例中，係；R4 係選自及；R7 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、C1-7 烷基(視情況經F取代)、C1-7 烷氧基(視情況經OH取代)、-NR8 R8 ，其中R8 及R8 一起形成。
在另一非限制性實施例中，係；R3 係選自H、F、C1-2 烷基(視情況經1至3個F取代)、C1-2 烷氧基、苯基及視情況經F取代之吡啶基；R4 係選自及；R7 在每次出現時獨立地選自H、C1-7 烷基及C1-7 烷氧基，其中該等烷基及烷氧基經0至4個R9 取代；R8 係選自H、苯基及吡啶基，其中該等苯基及吡啶基經0至4個R9 取代；R9 在每次出現時獨立地選自F、Cl、OH及經0至4個Rb 取代之C1-4 烷基，且Rb 係鹵素。
在另一非限制性實施例中，係；R4 係選自及；R7 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、C1-7 烷基(視情況經F取代)、C1-7 烷氧基(視情況經OH取代之烷氧基)、-NR8 R8 ，其中R8 及R8 一起形成。
在另一非限制性實施例中，係；R4 係選自及；R7 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、C1-7 烷基(視情況經F取代)、C1-7 烷氧基(視情況經OH取代)。
在另一非限制性實施例中，係；R3 係選自H及C1-4 烷基；R4 係選自及；R7 在每次出現時獨立地選自H、CN、C1-7 烷氧基(視情況經OH取代)及吡啶基。
在另一非限制性實施例中，係；R4 係選自及；R7 在每次出現時獨立地選自H、CN、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基(視情況經OH取代)、C3-6 環烷基、苯基(視情況經F、Cl、CF3 、SO2 C1-4 烷基取代)及吡啶基(視情況經CH2 OH取代)；R8 係選自H、CHF2 、CH2 CHF2 、苯基(視情況經CN、SO2 C1-2 烷基、吡唑取代，該吡唑視情況經甲基、乙基及CHF2 取代)。
在另一非限制性實施例中，係；R3 係選自H及C1-4 烷基；R4 係選自及；R7 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、C1-7 烷基(視情況經F及CN取代)及C1-7 烷氧基(視情況經OH取代)。 在另一非限制性實施例中，係；R4 係選自及；R7 在每次出現時獨立地選自H、NHR8 、視情況經F取代之C1-3 烷基及C1-3 烷氧基；R8 獨立地選自H及視情況經F及OH取代之C1-3 烷基； 在另一非限制性實施例中，係；R3 係選自H及C1-4 烷基；R4 係選自及；R7 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、C1-7 烷基(視情況經F取代)及C1-7 烷氧基(視情況經OH取代)；且R8 係-(CH2 )0-1 -苯基。
在另一非限制性實施例中，係；R4 係選自及；R7 係選自H、C1-3 烷基及NHR8 ；且R8 係選自H、C1-4 烷基及視情況經1至2個F取代之苯基。
在另一非限制性實施例中，係；R3 係選自H、C1-4 烷基及環丙基；係；R2 係選自-(CH2 )1-2 -C3-6 環烷基(視情況經F取代)、-(CH2 )1-2 -苯基、-(CH2 )1-2 -雜環(視情況經C1-4 烷基取代)、C1-6 烷基(視情況經F、OH、C1-4 烷氧基(視情況經F取代)、NHCO2 (C1-4 烷基)、SC1-4 烷基、S(O)2 NH2 、OCH2 -苯基取代)、C2-4 烯基及C2-4 炔基。
在另一非限制性實施例中，係係；R2 係選自視情況經1至3個F取代之C1-6 烷基。
在另一非限制性實施例中，係係；R2 係選自-(CH2 )1-2 -C3-6 環烷基(視情況經F取代)、-(CH2 )0-2 -苯基、-(CH2 )1-2 -雜環(視情況經C1-4 烷基取代)、C1-6 烷基(視情況經F、OH、C1-4 烷氧基(視情況經F取代)、NHCO2 (C1-4 烷基)、SC1-4 烷基、S(O)2 NH2 、OCH2 -苯基取代)、C2-4 烯基及C2-4 炔基。
在另一非限制性實施例中，係係；R6 係選自-(CH2 )1-2 -C3-6 環烷基及-(CH2 )1-2 -苯基。
在另一實施例中，本發明化合物具有≤10 µM之ROCK IC50 值。
在另一實施例中，本發明化合物具有≤1 µM之ROCK IC50 值。
在另一實施例中，本發明化合物具有≤0.1 µM之ROCK IC50 值。
在另一實施例中，本發明化合物具有≤ 0.05 µM之ROCK IC50 值。
在另一實施例中，本發明化合物具有≤ 0.01 µM之ROCK IC50 值。
II. 本發明之其他實施例 在另一實施例中，本發明提供包含至少一種本發明化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之組合物。
在另一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及至少一種本發明化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含： 醫藥上可接受之載劑及治療有效量之至少一種本發明化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中，本發明提供製備本發明化合物之方法。
在另一實施例中，本發明提供用於製備本發明化合物之中間體。
在另一實施例中，本發明提供進一步包含其他治療劑之醫藥組合物。
在另一實施例中，本發明提供治療及/或預防與異常ROCK活性相關之病況之方法，其包含向需要該治療及/或預防之患者投與治療有效量之至少一種本發明化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。如本文所用，術語「患者」涵蓋所有哺乳動物物種。
在另一實施例中，本發明提供用作藥劑之本發明化合物。
如本文所用「治療(treating或treatment)」涵蓋治療哺乳動物、尤其人類之疾病狀態，且包括： (a) 抑制該疾病狀態，即停止其發展；及/或(b) 減輕該疾病狀態，即引起該疾病狀態消退。
如本文所用「預防」係藉由向患者投與治療有效量之至少一種本發明化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物來保護性地治療疾病狀態以降低及/或最小化疾病狀態復發之風險及/或風險降低。可基於已知與一般群體相比增加罹患臨床疾病狀態之風險之因素來選擇用於預防性療法之患者。對於預防性治療，可呈現或可尚未呈現該臨床疾病狀態之病況。「預防」治療可分為(a) 初級預防及(b) 次級預防。初級預防定義為治療以降低或最小化尚未呈現臨床疾病狀態之患者之疾病狀態的風險，而次級預防定義為最小化或降低相同或類似臨床疾病狀態之復發或第二次發生的風險。
如本文所用「預防」涵蓋預防性治療哺乳動物、尤其人類之亞臨床疾病狀態，其旨在減小發生臨床疾病狀態之概率。基於已知與一般群體相比增加罹患臨床疾病狀態之風險之因素來選擇用於預防性療法之患者。
在另一實施例中，本發明提供同時、分開或依序用於療法中之本發明化合物及其他治療劑之組合製劑。
在不背離本發明之精神或基本屬性之情況下，本發明可以其他特定形式體現。本發明涵蓋本文所述之本發明較佳態樣之所有組合。應理解，本發明之任一及所有實施例可結合任何其他實施例來闡述額外實施例。亦應理解，實施例之每一個別要素係自身之獨立實施例。此外，實施例之任一要素意欲與任一實施例之任一及所有其他要素組合以闡述額外實施例。
III. 化學 在說明書及隨附申請專利範圍通篇中，給定化學式或名稱應涵蓋所有立體異構物及光學異構物及其外消旋物(若存在該等異構物)。除非另外指明，否則所有手性(鏡像異構物及非鏡像異構物)及外消旋形式皆在本發明範圍內。該等化合物中亦可存在C=C雙鍵、C=N雙鍵、環系統及諸如此類之多種幾何異構物，且所有該等穩定異構物皆涵蓋於本發明內。闡述本發明化合物之順式及反式(或E- 及Z- )幾何異構物且可分離成異構物混合物或分離異構形式。本發明化合物可以光學活性或外消旋形式分離。光學活性形式可藉由拆分外消旋形式或藉由自光學活性起始材料合成來製備。用於製備本發明化合物之所有方法及其中製得之中間體皆視為本發明之一部分。在製備鏡像異構或非鏡像異構產物時，其可藉由習用方法(例如藉由層析或分段結晶)來分離。端視製程條件，本發明之最終產物係以游離(中性)或鹽形式獲得。該等最終產物之游離形式及鹽二者皆在本發明範圍內。若期望，則可將化合物之一種形式轉化為另一種形式。可將游離鹼或酸轉化為鹽；可將鹽轉化為游離化合物或另一種鹽；可將本發明之異構化合物混合物分離為個別異構物。本發明化合物、其游離形式及鹽可以多種互變異構形式存在，其中氫原子轉置至分子之其他部分上且由此重排分子中原子之間之化學鍵。應理解，在所有互變異構形式可存在之範圍內，其皆包括於本發明內。
術語「立體異構物」係指其原子在空間中之排列不同之相同成分之異構物。鏡像異構物及非鏡像異構物係立體異構物之實例。術語「鏡像異構物」係指一對互為鏡像且不可重疊之分子物質中之一者。術語「非鏡像異構物」係指並非鏡像之立體異構物。術語「外消旋物」或「外消旋混合物」係指由等莫耳量之兩種鏡像異構物質組成之組合物，其中該組合物無光學活性。
符號「R」及「S」代表手性碳原子周圍之取代基之構形。符號「aR」及「aS」代表含有手性軸之分子周圍之取代基之構形。異構物描述語「R」、「S」、「aR」及「aS」如本文所述用於指示原子相對於核心分子之構形，且意欲如文獻中所定義來使用(IUPAC Recommendations 1996,Pure and Applied Chemistry , 68:2193-2222 (1996))。
術語「手性」係指分子之使其不可能與其鏡像重疊之結構特徵。術語「同手性」係指鏡像異構純度之狀態。術語「光學活性」係指同手性分子或手性分子之非外消旋混合物旋轉偏振光平面之程度。
如本文所用術語「烷基」或「伸烷基」意欲包括具有指定碳原子數之具支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基二者。舉例而言，「C1 至C10 烷基」或「C1-10 烷基」(或伸烷基)意欲包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、C7 、C8 、C9 及C10 烷基。另外，舉例而言，「C1 至C6 烷基」或「C1 -C6 烷基」表示具有1至6個碳原子之烷基。烷基可未經取代或經取代，其中至少一個氫由另一化學基團置換。烷基之實例包括(但不限於)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基及異丙基)、丁基(例如，正丁基、異丁基、第三丁基)及戊基(例如，正戊基、異戊基、新戊基)。在使用「C0 烷基」或「C0 伸烷基」時，其意欲表示直接鍵。
「烯基」或「伸烯基」意欲包括具有指定碳原子數及一或多個、較佳一至兩個可在沿鏈之任一穩定點存在之碳-碳雙鍵的直鏈或具支鏈構形之烴鏈。舉例而言，「C2 至C6 烯基」或「C2-6 烯基」(或伸烯基)意欲包括C2 、C3 、C4 、C5 及C6 烯基。烯基之實例包括(但不限於)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基及4-甲基-3-戊烯基。
「炔基」或「伸炔基」意欲包括具有直鏈或具支鏈構形且具有一或多個、較佳一至三個可在沿鏈任一穩定點存在之碳-碳三鍵之烴鏈。舉例而言，「C2 至C6 炔基」或「C2-6 炔基」(或伸炔基)意欲包括C2 、C3 、C4 、C5 及C6 炔基；例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。
術語「烷氧基」或「烷基氧基」係指-O-烷基。「C1 至C6 烷氧基」或「C1-6 烷氧基」(或烷基氧基)意欲包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 及C6 烷氧基。實例性烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基及異丙氧基)及第三丁氧基。類似地，「烷基硫基」或「硫代烷氧基」代表指定數目之碳原子經由硫橋連接之如上文所定義之烷基；例如甲基-S-及乙基-S-。
「鹵基」或「鹵素」包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)及碘(I)。「鹵烷基」意欲包括具有指定碳原子數且經一或多個鹵素取代之具支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基二者。鹵烷基之實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。鹵烷基之實例亦包括「氟烷基」，其意欲包括具有指定碳原子數且經一或多個氟原子取代之具支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基二者。
「鹵烷氧基」或「鹵烷基氧基」代表具有指定碳原子數之經由氧橋連接之如上文所定義之鹵烷基。舉例而言，「C1 至C6 鹵烷氧基」或「C1-6 鹵烷氧基」意欲包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 及C6 鹵烷氧基。鹵烷氧基之實例包括(但不限於)三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基及五氟乙氧基。類似地，「鹵烷基硫基」或「硫代鹵烷氧基」代表具有指定碳原子數之經由硫橋連接之如上文所定義之鹵烷基；例如三氟甲基-S-及五氟乙基-S-。
術語「環烷基」係指環狀烷基，包括單環、二環或多環系統。「C3 至C7 環烷基」或「C3-7 環烷基」意欲包括C3 、C4 、C5 、C6 及C7 環烷基。實例性環烷基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基及降莰基。具支鏈環烷基(例如1-甲基環丙基及2-甲基環丙基)包括於「環烷基」之定義中。
如本文所用之「碳環」或「碳環殘基」欲指任何穩定的3員、4員、5員、6員、7員或8員單環或雙環烴環，或7員、8員、9員、10員、11員、12員或13員雙環或三環烴環，其中之任一者可為飽和、部分不飽和、不飽和或芳香族。該等碳環之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環庚烯基、環庚基、環庚烯基、金剛烷基、環辛基、環辛烯基、環辛二烯基、[3.3.0]雙環辛烷、[4.3.0]雙環壬烷、[4.4.0]雙環癸烷(十氫萘)、[2.2.2]雙環辛烷、茀基、苯基、萘基、二氫茚基、金剛烷基、蒽基及四氫萘基(四氫萘)。如上文所示，橋接環亦包括於碳環之定義中(例如，[2.2.2]雙環辛烷)。除非另外指定，否則較佳碳環係環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基及二氫茚基。在使用術語「碳環」時，其意欲包括「芳基」。在一或多個碳原子連接兩個非毗鄰碳原子時，產生橋接環。較佳橋係一或兩個碳原子。應注意，橋總是將單環轉化為三環。在橋接環時，針對該環列舉之取代基亦可存於橋上。
如本文所用術語「雙環碳環」或「雙環碳環基團」欲指含有兩個稠合環且由碳原子組成之穩定的9員或10員碳環系統。在兩個稠合環中，一個環係稠合至第二環之苯并環；且第二環係飽和、部分不飽和或不飽和之5或6員碳環。雙環碳環基團可在任一碳原子連接至其懸垂基團從而得到穩定結構。若所得化合物穩定，則本文所述雙環碳環基團可在任一碳上經取代。雙環碳環基團之實例係(但不限於)萘基、1,2-二氫萘基、1,2,3,4-四氫萘基及二氫茚基。
如本文所用術語「雙環螺碳環」係指環經由一個共用碳原子(稱為螺原子)連結之5至20員多環烴基，其中一或多個環可含有一或多個雙鍵，但該等環皆不具完全共軛之π電子系統。較佳地，雙環螺碳環為6至14員，更佳為7至10員。雙環螺碳環可為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員螺環。
「芳基」係指單環或多環芳香族烴，包括(例如)苯基、萘基及菲基。芳基部分已眾所周知且闡述於(例如) Lewis, R.J.編輯，Hawley’s Condensed Chemical Dictionary ，第13版，J. Wiley & Sons公司，New York (1997)中。「C6 或C10 芳基」或「C6-10 芳基」係指苯基及萘基。除非另外指定，否則「芳基」、「C6 或C10 芳基」或「C6-10 芳基」或「芳香族殘基」可未經取代或經1至5個基團、較佳1至3個以下基團取代：OH、OCH3 、Cl、F、Br、I、CN、NO2 、NH2 、N(CH3 )H、N(CH3 )2 、CF3 、OCF3 、C(=O)CH3 、SCH3 、S(=O)CH3 、S(=O)2 CH3 、CH3 、CH2 CH3 、CO2 H及CO2 CH3 。
如本文所用術語「苄基」係指其上之一個氫原子經苯基置換之甲基，其中該苯基可視情況經1至5個基團、較佳1至3個以下基團取代：OH、OCH3 、Cl、F、Br、I、CN、NO2 、NH2 、N(CH3 )H、N(CH3 )2 、CF3 、OCF3 、C(=O)CH3 、SCH3 、S(=O)CH3 、S(=O)2 CH3 、CH3 、CH2 CH3 、CO2 H及CO2 CH3 。
如本文所用術語「雜環」或「雜環基」欲指飽和、部分不飽和或完全不飽和的穩定3員、4員、5員、6員或7員單環或雙環雜環或7員、8員、9員、10員、11員、12員、13員或14員多環雜環，且其含有碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子；且包括任一上文所定義之雜環稠合至苯環之任何多環基團。氮及硫雜原子可視情況經氧化(即，N→O及S(O)p ，其中p為0、1或2)。氮原子可經取代或未經取代(亦即，若定義，則為N或NR，其中R係H或另一取代基)。雜環可在任一雜原子或碳原子連接至其側基，從而得到穩定結構。若所得化合物穩定，則本文所述雜環狀環可在碳原子上或氮原子上經取代。雜環中之氮可視情況經四級銨化。較佳地，當雜環中S及O原子之總數超過1時，則該等雜原子不彼此毗鄰。較佳地，雜環中S及O原子之總數不超過1。在使用術語「雜環」時，意欲包括雜芳基。
雜環之實例包括(但不限於)吖啶基、氮雜環丁基、吖㖕基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH -咔唑基、哢啉基、烷基、烯基、㖕啉基、十氫喹啉基、2H ,6H -1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2,3-b ]四氫呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚并吡啶基、假吲哚基(indolenyl)、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛紅醯基(isatinoyl)、異苯并呋喃基、異烷基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噻唑并吡啶基、異噁唑基、異噁唑并吡啶基、亞甲基二氧基苯基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑啶基呸啶基、羥吲哚基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、六氫吡嗪基、六氫吡啶基、六氫吡啶酮基、4-六氫吡啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、嗒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2-吡咯啶酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H -喹嗪基、喹喏啉基、奎寧環基、四唑基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H -1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基及基。亦包括含有(例如)上述雜環之稠合環及螺化合物。
5員至10員雜環之實例包括(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、六氫吡嗪基、六氫吡啶基、咪唑基、咪唑啶基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、四氫呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H -吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、羥吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、靛紅醯基、異喹啉基、八氫異喹啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、異噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、異噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基及吡唑并吡啶基。
5員至6員雜環之實例包括(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、六氫吡嗪基、六氫吡啶基、咪唑基、咪唑啶基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、四氫呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基及三唑基。亦包括含有(例如)上述雜環之稠合環及螺化合物。
如本文所用術語「雙環雜環」或「雙環雜環基團」欲指穩定的9或10員雜環系統，其含有兩個稠合環且由碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子組成。在該兩個稠合環中，一個環係包含5員雜芳基環、6員雜芳基環或苯并環之5或6員單環芳香族環，其各自稠合至第二環。第二環係飽和、部分不飽和或不飽和之5或6員單環，且包含5員雜環、6員雜環或碳環(前提係當第二環係碳環時第一環並非苯并環)。
雙環雜環基團可在任何雜原子或碳原子處與其懸垂基團附接，從而得到穩定結構。若所得化合物穩定，則本文所闡述之雙環雜環基團可在碳原子或氮原子上經取代。較佳地，當雜環中S及O原子之總數超過1時，則該等雜原子不彼此毗鄰。較佳地，雜環中S及O原子之總數不超過1。
雙環雜環基團之實例係(但不限於)喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫-喹啉基、2,3-二氫-苯并呋喃基、烷基、1,2,3,4-四氫-喹喏啉基及1,2,3,4-四氫-喹唑啉基。
如本文所用術語「芳香族雜環基團」或「雜芳基」欲指包括至少一個諸如硫、氧或氮等雜原子環成員之穩定單環及多環芳香族烴。雜芳基包括(但不限於)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氫吲哚基、苯并二氧戊環基及苯并二噁烷。雜芳基經取代或未經取代。氮原子經取代或未經取代(即，若定義，則為N或NR，其中R係H或另一取代基)。氮及硫雜原子可視情況經氧化(即，N→O及S(O)p ，其中p為0、1或2)。
橋接環亦包括在雜環之定義內。在一或多個原子(即，C、O、N或S)連接兩個非毗鄰碳原子或氮原子時，出現橋接環。橋接環之實例包括(但不限於)一個碳原子、兩個碳原子、一個氮原子、兩個氮原子及碳-氮基團。應注意，橋總是將單環轉化為三環。在橋接環時，針對該環列舉之取代基亦可存於橋上。
術語「相對離子」用於表示帶負電物質，例如氯離子、溴離子、氫氧根、乙酸根及硫酸根。
在環結構內使用虛環時，此指示該環結構可為飽和的、部分飽和的或不飽和的。
如本文中所提及之術語「經取代」意指至少一個氫原子經非氫基團置換，前提係維持正常化合價且該取代得到穩定化合物。當取代基係酮基(即=O)時，則原子上之2個氫經置換。酮基取代基不存在於芳香族部分上。在稱環系統(例如，碳環或雜環)經羰基或雙鍵取代時，羰基或雙鍵意欲係環之一部分(即，在環內)。如本文所用環雙鍵係在兩個毗鄰環原子之間形成之雙鍵(例如，C=C、C=N或N=N)。
在本發明化合物上存在氮原子(例如，胺)之情形下，該等氮原子可藉由用氧化劑(例如，mCPBA及/或過氧化氫)處理而轉化為N-氧化物，以提供本發明之其他化合物。因此，所顯示及主張之氮原子應視為涵蓋所顯示氮及其N-氧化物(N→O)衍生物二者。
在任何變量在化合物之任何組成或式中出現一次以上時，其在每次出現時之定義獨立於其在其他每種情況下出現時之定義。因此，舉例而言，若顯示基團經0-3個R基團取代，則該基團可視情況經至多三個R基團取代，且在每次出現時R獨立地選自R之定義。同樣，取代基及/或變量之組合僅在該等組合得到穩定化合物時才被允許。
在至取代基之鍵展示為與連接環中兩個原子之鍵交叉時，則該取代基可鍵結至該環之任一原子上。在列示取代基但未指示該取代基鍵結至給定式之化合物之其餘部分之原子時，則該取代基可經由該取代基中之任一原子鍵結。取代基及/或變量之組合僅在該等組合得到穩定化合物時才被允許。
片語「醫藥上可接受」在本文中用於指彼等如下化合物、材料、組合物及/或劑型：在合理醫學判斷之範圍內，其適用於接觸人類及動物之組織而無過度毒性、刺激性、過敏反應及/或其他問題或併發症，且與合理的益處/風險比相稱。
本文中所用之「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中藉由製備其酸式或鹼式鹽來修飾母體化合物。醫藥上可接受之鹽之實例包括(但不限於)鹼性基團(例如胺)之無機或有機酸鹽；及酸性基團(例如羧酸)之鹼性或有機鹽。醫藥上可接受之鹽包括自(例如)無毒無機酸或有機酸形成之母體化合物之習用無毒鹽或四級銨鹽。舉例而言，該等習用無毒鹽包括衍生自諸如以下等無機酸之彼等：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磺胺酸、磷酸及硝酸；及自諸如以下等有機酸製備之鹽：乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、巴莫酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、柳酸、對胺苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸及羥乙磺酸。
本發明之醫藥上可接受之鹽可藉由習用化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。通常，可藉由在水或有機溶劑或二者之混合物中使游離酸或鹼形式之該等化合物與化學計量量之適宜鹼或酸反應來製備該等鹽；通常，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈等非水性介質較佳。適宜鹽之清單可參見Remington's Pharmaceutical Sciences ，第18版，Mack Publishing Company，Easton, PA (1990)，該文獻之揭示內容以引用方式併入本文中。
此外，式I化合物可呈前藥形式。將在活體內轉化以提供生物活性劑(即，式I化合物)之任一化合物係在本發明之範圍及精神內之前藥。前藥之各種形式在業內已眾所周知。該等前藥衍生物之實例可參見如下： a) Bundgaard, H.編輯，Design of Prodrugs , Elsevier (1985)及Widder, K.等人編輯，Methods in Enzymology , 112:309-396, Academic Press (1985)； b) Bundgaard, H.，第5章，「Design and Application of Prodrugs」，A Textbook of Drug Design and Development ，第113-191頁，Krosgaard-Larsen, P.等人編輯，Harwood Academic Publishers (1991)； c) Bundgaard, H.,Adv.Drug Deliv.Rev. , 8:1-38 (1992)； d) Bundgaard, H.等人，J. Pharm. Sci. , 77:285 (1988)；及 e) Kakeya, N.等人，Chem. Pharm. Bull. , 32:692 (1984)。
含有羧基之化合物可形成生理上可水解之酯，該等酯用作前藥，藉由在體內水解來產生式I化合物本身。該等前藥較佳係經口投與，此乃因在多種情況下，水解主要在消化酶之影響下進行。倘若酯本身具有活性，或在在血液中進行水解之彼等情況下，可使用非經腸投與。式I化合物之生理上可水解之酯之實例包括C1-6 烷基、C1-6 烷基苄基、4-甲氧基苄基、二氫茚基、鄰苯二甲醯基、甲氧基甲基、C1-6 烷醯氧基-C1-6 烷基(例如，乙醯氧基甲基、三甲基乙醯基氧基甲基或丙醯基氧基甲基)、C1-6 烷氧基羰基氧基-C1-6 烷基(例如，甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘胺醯基氧基甲基、苯基甘胺醯基氧基甲基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)-甲基)之酯及用於(例如)青黴素(penicillin)及頭孢菌素(cephalosporin)技術中之其他熟知的生理上可水解之酯。該等酯可藉由業內已知之習用技術來製備。
前藥之製備為業內所熟知且闡述於例如以下文獻中：King, F.D.編輯，Medicinal Chemistry: Principles and Practice , The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994)；Testa, B.等人，Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology , VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003)；Wermuth, C.G.編輯，The Practice of Medicinal Chemistry , Academic Press, San Diego, CA (1999)。
本發明意欲包括在本發明化合物中出現之原子的所有同位素。同位素包括彼等具有相同原子序數但具有不同質量數之原子。概括舉例而言但不加以限制，氫之同位素包含氘及氚。氘核中具有一個質子及一個中子且其質量為普通氫之兩倍。氘可表示為諸如「2 H」或「D」等符號。本文中之術語「氘代」本身或用於修飾化合物或基團時係指用氘原子置換一或多個連接至碳之氫原子。碳同位素包括13 C及14 C。
同位素標記之本發明化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習用技術來製備，或可藉由與本文中所述方法類似之方法使用適當同位素標記試劑代替原本採用之未標記試劑來製備。該等化合物具有多種潛在用途，例如，用作測定潛在醫藥化合物結合至靶蛋白或受體之能力之標準品及試劑，或用於在活體內或活體外使結合至生物受體之本發明化合物成像。
「穩定化合物」及「穩定結構」意欲指示足夠穩健以經受自反應混合物分離至有用純度並調配成有效治療劑之化合物。較佳地，本發明化合物不含N-鹵基、S(O)2 H或S(O)H基團。
術語「溶劑合物」意指本發明化合物與一或多種溶劑分子(無論有機抑或無機)之物理締合。此物理締合包括氫鍵結。在某些情況中，舉例而言，當結晶固體之晶格中納入一或多種溶劑分子時，溶劑合物能夠分離。溶劑合物中之溶劑分子可以規則排列及/或無序排列存在。溶劑合物可包含化學計量或非化學計量量之溶劑分子。「溶劑合物」涵蓋溶液相及可分離溶劑合物二者。實例性溶劑合物包括(但不限於)水合物、乙醇合物、甲醇合物及異丙醇合物。溶劑化方法在業內已眾所周知。
本文所用之縮寫係如下定義：「1 ×」係一次，「2 ×」係兩次，「3 ×」係三次，「℃」係攝氏度，「eq」係當量，「g」係克，「mg」係毫克，「L」係升，「mL」係毫升，「μL」係微升，「N」係正規的，「M」係莫耳濃度，「mmol」係毫莫耳，「min」係分鐘，「h」係小時，「rt」係室溫，「RT」係滯留時間，「atm」係大氣壓，「psi」係磅/平方英吋，「conc.」係濃，「sat」或「飽和」係飽和，「MW」係分子量，「mp」係熔點，「ee」係鏡像異構過量，「MS」或「Mass Spec」係質譜，「ESI」係電噴霧電離質譜，「HR」係高解析度，「HRMS」係高解析度質譜，「LCMS」係液相層析質譜，「HPLC」係高壓液相層析，「RP HPLC」係反相HPLC，「TLC」或「tlc」係薄層層析，「NMR」係核磁共振光譜，「nOe」係核奧佛豪瑟效應(nuclear Overhauser effect)光譜，「1 H」係質子，「δ」係德爾塔，「s」係單峰，「d」係雙重峰，「t」係三重峰，「q」係四重峰，「m」係多重峰，「br」係寬峰，「Hz」係赫茲，且「α」、「β」、「R」、「S」、「E」及「Z」係熟習此項技術者所熟悉之立體化學名稱。
本發明化合物可以多種熟習有機合成技術者已知之方式來製備。
Ⅳ. 生物學 活體外分析 可在30 µL含有20 mM HEPES (pH 7.5)、20 mM MgCl2 、0.015% Brij-35、4 mM DTT、5 µM ATP及1.5 µM肽受質(FITC-AHA-AKRRRLSSLRA-OH) (SEQ ID NO. 1)之分析中測定本發明化合物作為ROCK抑制劑之有效性。將化合物溶解於DMSO中，從而使得DMSO之最終濃度＜ 2%，且利用Rho激酶變體開始反應。在培育後，藉由添加EDTA終止反應，並使用LABCHIP® 3000讀取器(Caliper Life Sciences)分離磷酸化肽及未磷酸化肽。對照由不含有化合物之分析組成，且背景由含有酶及受質但在反應開始時具有EDTA以抑制激酶活性之分析組成。以劑量反應格式測試化合物，且在每一化合物濃度下計算激酶活性之抑制。使用曲線擬合程式擬合抑制數據以測定IC50 ；亦即，抑制50%之激酶活性所需化合物之濃度。
在上文所闡述之ROCK2分析中測試代表性實例，並發現具有ROCK2抑制活性。觀察到其ROCK2抑制活性(IC50 值) ≤ 3 µM (3000 nM)且顯示於下表A中。 表A
V. 醫藥組合物、調配物及組合 本發明化合物可以諸如錠劑、膠囊(其各自包括持續釋放或定時釋放調配物)、丸劑、粉劑、顆粒、酏劑、酊劑、懸浮液、糖漿及乳液等經口劑型投與。其亦可以靜脈內(濃注或輸注)、腹膜腔內、皮下或肌內形式投與，其皆使用彼等熟習醫藥領域技術者熟知之劑型。其可單獨投與，但通常使用基於所選投與途徑及標準醫藥實踐選擇之醫藥載劑來投與。
術語「醫藥組合物」意指包含本發明化合物與至少一種其他醫藥上可接受之載劑組合之組合物。「醫藥上可接受之載劑」係指業內一般公認用於將生物活性劑遞送至動物(特別是哺乳動物)之介質，包括(即)佐劑、賦形劑或媒劑，例如稀釋劑、防腐劑、填充劑、流動調節劑、崩解劑、潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、矯味劑、芳香劑、抗細菌劑、抗真菌劑、潤滑劑及分散劑，此端視投與模式及劑型之性質而定。醫藥上可接受之載劑係根據熟習此項技術者之範圍內所熟知之多種因素來調配。該等因素包括(但不限於)： 所調配活性劑之類型及性質；含有該活性劑之組合物欲投與之患者；組合物之預期投與途徑；及所靶向之治療適應症。醫藥上可接受之載劑包括水性及非水性液體介質二者，以及多種固體及半固體劑型。該等載劑除活性劑外可包括多種不同成分及添加劑，該等其他成分由於彼等熟習此項技術者所熟知之各種原因(例如，穩定活性劑、黏合劑等)包括於調配物中。關於醫藥上可接受之適宜載劑及其選擇中所涉及之因素之說明參見多個易於獲得之來源，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences ，第18版(1990)。
當然，本發明化合物之給藥方案將視已知因素而變化，諸如特定藥劑之藥效學特徵及其投與模式及途徑；接受者之物種、年齡、性別、健康狀況、醫學病況及體重；症狀之性質及程度；同時治療之種類；治療頻率；投與途徑、患者之腎及肝功能，及期望效應。醫師或獸醫可確定及開處方預防、抵抗或阻止病症進展所需藥物之有效量。
經由一般導則，在用於指定效應時，每一活性成分之每日口服劑量範圍將介於約0.001 mg/kg體重至約1000 mg/kg體重之間，較佳介於約0.01 mg/kg體重/天至約100 mg/kg體重/天之間，且最佳介於約0.1 mg/ kg/天至約20 mg/kg/天之間。在恆速輸注期間，靜脈內最佳劑量將介於約0.001 mg/kg/分鐘至約10 mg/kg/分鐘之範圍內。本發明化合物可以單一每日劑量投與，或總每日劑量可以每日兩次、三次或四次之分開劑量投與。
亦可藉由非經腸投與(例如靜脈內、動脈內、肌內或皮下)投與本發明化合物。在靜脈內或動脈內投與時，可連續或間歇性給予劑量。此外，可研發用於肌內及皮下遞送之調配物以確保逐漸釋放活性醫藥成分。
本發明化合物可以鼻內形式經由局部使用適宜鼻內媒劑或經由經皮途徑使用經皮皮膚貼片投與。在以經皮遞送系統形式投與時，在整個劑量方案期間當然應連續而非間斷性地投與劑量。
化合物通常係與根據所欲投與形式(例如口服錠劑、膠囊、酏劑及糖漿)適當選擇之適宜醫藥稀釋劑、賦形劑或載劑(在本文中統稱為醫藥載劑)混合且符合習用醫藥實踐投與。
舉例而言，對於錠劑或膠囊形式之口服投與而言，活性藥物組分可與口服、無毒、醫藥上可接受之惰性載劑(例如乳糖、澱粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露醇、山梨醇及諸如此類)組合；對於液體形式之口服投與而言，口服藥物組分可與任一口服、無毒、醫藥上可接受之惰性載劑(例如乙醇、甘油、水及諸如此類)組合。另外，在期望或需要時，適宜黏合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑亦可納入混合物中。適宜黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成膠(例如阿拉伯膠、黃蓍膠或藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟及諸如此類。用於該等劑型中之潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及諸如此類。崩解劑包括(不限於)澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠及諸如此類。
本發明化合物亦可以脂質體遞送系統形式(例如小單室囊泡、大單室囊泡及多室囊泡)投與。脂質體可自多種磷脂(例如膽固醇、硬脂胺或磷脂醯膽鹼)形成。
本發明化合物亦可與作為可靶向藥物載劑之可溶性聚合物偶合。該等聚合物可包括聚乙烯基吡咯啶酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺-苯酚、聚羥乙基天冬醯胺苯酚或經棕櫚醯殘基取代之聚環氧乙烷-聚離胺酸。此外，本發明化合物可與一類可用於達成藥物之受控釋放之生物可降解聚合物偶合，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸及聚乙醇酸之共聚物、聚胺基己酸己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚丙烯酸氰基酯及水凝膠之交聯或兩親性嵌段共聚物。
適於投與之劑型(醫藥組合物)可含有約1毫克至約1000毫克活性成分/劑量單位。在該等醫藥組合物中，以組合物之總重量計，活性成分之存在量通常為約0.1重量%至95重量%。
明膠膠囊可含有活性成分及粉末化載劑，例如乳糖、澱粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸及諸如此類。可使用類似稀釋劑來製備壓縮錠劑。可將錠劑及膠囊二者製成持續釋放產品以在數小時時段內連續釋放藥物。可對壓縮錠劑實施糖包覆或膜包覆以掩蔽任何不良氣味並保護錠劑免受大氣影響，或實施腸包覆以在胃腸道中選擇性地崩解。
用於口服投與之液體劑型可含有著色劑及矯味劑以提高患者接受性。
通常，水、適宜油、鹽水、水性右旋糖(葡萄糖)及相關糖溶液及二醇(例如丙二醇或聚乙二醇)係非經腸溶液之適宜載劑。用於非經腸投與之溶液較佳地含有活性成分之水溶性鹽、適宜穩定劑及(若需要)緩衝物質。諸如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或抗壞血酸等單獨或組合之抗氧化劑係適宜穩定劑。亦使用檸檬酸及其鹽及EDTA鈉。另外，非經腸溶液可含有防腐劑，例如苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯及氯丁醇。
本發明化合物可單獨投與或與一或多種其他治療劑組合投與。「組合投與」或「組合療法」意指將本發明化合物及一或多種其他治療劑同時投與所治療哺乳動物。在組合投與時，每一組分可同時投與或在不同時間點以任一順序依序投與。因此，每一組分可分開投與但時間足夠接近，以便提供期望治療效應。
本發明化合物亦可用作涉及ROCK之抑制之測試或分析中之標準品或參考化合物，例如用作品質標準品或對照。該等化合物可以商業套組提供以(例如)用於涉及ROCK之醫藥研究。舉例而言，本發明化合物可在分析中用作參考以比較其已知活性與具有未知活性之化合物。此將確保實驗者正確實施分析且提供比較依據，尤其在測試化合物係參考化合物之衍生物時。在研發新的分析或方案時，可使用本發明化合物測試其有效性。
本發明亦涵蓋製品。如本文所用製品意欲包括(但不限於)套組及包裝。本發明製品包含： (a) 第一容器；(b) 位於該第一容器內之醫藥組合物，其中該組合物包含： 第一治療劑，其包含： 本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽形式；及(c) 包裝插頁，其陳述該醫藥組合物可用於治療心血管及/或發炎性病症(如先前所定義)。在另一實施例中，包裝插頁陳述醫藥組合物可與第二治療劑組合用於(如前文所定義)治療心血管及/或發炎性病症。該製品可進一步包含：(d)第二容器，其中組分(a)及(b)位於第二容器內且組分(c)位於第二容器內或位於其外部。位於第一及第二容器內意指各別容器將物品容納於其邊界內。
第一容器係用於容納醫藥組合物之貯器。此容器可用於製造、儲存、運送及/或個別/整體出售。第一容器意欲涵蓋瓶、罐、小瓶、燒瓶、注射器、管(例如，用於乳霜製備)或用於製造、容納、儲存或分配醫藥產物之任何其他容器。
第二容器係用於容納第一容器及視情況包裝插頁者。第二容器之實例包括(但不限於)盒(例如，紙板盒或塑膠盒)、條板箱、紙板箱、袋(例如，紙袋或塑膠袋)、小袋及包。包裝插頁可經由膠帶、膠水、U形釘或另一附接方法物理附接至第一容器外部，或其可位於第二容器內部，未經任何物理方式附接至第一容器。或者，包裝插頁位於第二容器外部。在位於第二容器外部時，包裝插頁較佳經由膠帶、膠水、U形釘或另一附接方法物理附接。或者，其可不經物理附接毗鄰或觸及第二容器外部。
包裝插頁係標記、標籤、標記物等，其列舉與位於第一容器內之醫藥組合物相關之資訊。所列舉資訊通常將由管理欲出售製品之地區之管理機構(例如，美國食品藥品管理局(United States Food and Drug Administration))確定。較佳地，包裝插頁明確列舉已批准使用醫藥組合物之適應症。包裝插頁可由任何材料製得，個體可在該包裝插頁上閱讀其中或其上所含之資訊。較佳地，包裝插頁係其上已形成(例如，印刷或施加)期望資訊之可印刷材料(例如，紙、塑膠、紙板、箔、黏著劑背襯紙或塑膠等)。
根據實例性實施例之以下說明將明瞭本發明之其他特徵，該等實例性實施例係用於闡釋本發明且不意欲限制本發明。使用本文所揭示之方法來製備、分離及表徵下列實例。
VI. 包括方案之一般合成 可藉由熟習有機化學技術者可使用之方法來合成本發明化合物(Maffrand, J. P.等人，Heterocycles , 16(1):35-37 (1981))。下文闡述製備本發明化合物之一般合成方案。該等方案係闡釋性的且並不意欲限制熟習此項技術者可用於製備本文所揭示化合物之可能技術。彼等熟習此項技術者將明瞭製備本發明化合物之不同方法。另外，可以替代順序實施合成中之多個步驟以得到期望化合物。
藉由一般方案中闡述之方法製備之本發明化合物之實例在下文所闡述之中間體及實例部分中給出。同手性實例之製備可藉由熟習此項技術者已知之技術來實施。舉例而言，同手性化合物可藉由使用手性相製備型HPLC分離外消旋產物來製備。或者，實例化合物可藉由已知產生富含鏡像異構物之產物的方法來製備。該等方法包括(但不限於)在外消旋中間體中納入手性輔助官能基，其用於控制轉變之非鏡像選擇性，從而在該手性輔助官能基裂解後提供富含鏡像異構物之產物。
本發明化合物可以多種熟習有機合成技術者已知之方式來製備。本發明化合物可使用下述方法以及合成有機化學技術中已知之合成方法，或藉由其如彼等熟習此項技術者所瞭解之變化形式來合成。較佳方法包括(但不限於)闡述於下文中之彼等。該等反應係在適合於所用試劑及材料且適合於所實現轉變之溶劑或溶劑混合物中實施。熟習有機合成技術者應瞭解，分子上存在之官能基應與所建議轉變保持一致。有時此需要進行判斷以修改合成步驟之順序或選擇一種特定製程方案而非另一種以獲得本發明之期望化合物。
亦應認識到，在此領域中計劃任一合成途徑時，另一主要考慮因素係慎重選擇用於保護存於本發明所述化合物中之反應官能基之保護基團。向訓練有素之從業者闡述許多替代方式之權威解釋係Greene等人(Protective Groups in Organic Synthesis ，第4版，Wiley-Interscience (2006))。
方案1方案1顯示自螺庚烷醇1a及雜芳基腈1b合成化合物1g。螺庚烷醇1a及雜芳基腈1b在市面上有售或可藉由已知方法來製備。用鹼(例如NaH)處理醇1a，之後添加至雜芳基腈1b中，其中X係諸如F、Cl、Br或甲磺酸根等脫離基。或者，可經由光延反應(Mitsunobu reaction)使用諸如三苯基膦及DIAD等試劑完成1a與1b (當X = OH時)之間之偶合。當R6 = H時，在鹼存在下與親電子試劑反應提供產物1c，其中R6 係烷基或經取代烷基。R6 可在佈置至1c中或後續化合物中後經進一步衍生。可經由用K2 CO3 /MgO及H2 O2 處理將腈中間體1c轉化成一級醯胺1d。基於特定保護基團經由適當方式移除1d上之保護基團(PG)，提供胺1e。當R6 = H時，使用諸如NaBH3 CN或Na(OAc)3 BH等試劑用適當酮或醛還原胺化提供產物1e，其中R6 係烷基或經取代烷基。R6 可在佈置至1e中或後續化合物中後經進一步衍生。藉由用適宜試劑處理使胺1e直接轉化成1g (醯胺、胺基甲酸酯或脲)。醯胺可經由使用偶合試劑(例如BOP、T3P或HATU)偶合羧酸或經由與醯氯反應來形成。胺基甲酸酯可經由與氯甲酸酯試劑及鹼(例如TEA或DIEA)反應來製備。脲可經由用異氰酸酯處理來形成。或者，使胺1e與氯甲酸4-硝基苯基酯反應提供胺基甲酸酯1f。在鹼存在下用醇處理1f提供胺基甲酸酯產物1g。在鹼存在下用胺處理1f提供脲產物1g。
方案2方案2顯示自螺庚烷醇1a及雜芳基酯2a合成化合物1g。螺庚烷醇1a及雜芳基酯2a在市面上有售或可藉由已知方法來製備。用鹼(例如NaH)處理醇1a，之後添加至雜芳基酯2a中，其中X係諸如F、Cl、Br或甲磺酸根等脫離基。或者，可經由光延反應使用諸如三苯基膦及DIAD等試劑完成1a與2a (當X = OH時)之間之偶合。酯2b隨後可藉由用氨處理直接轉化成醯胺1d，或經由用LiOH皂化且隨後與氨及偶合劑(例如BOP)形成醯胺逐步轉化。如方案1中所顯示，1d轉化成1g。或者，經由適當方式基於特定保護基團移除1d上之保護基團(PG)，從而提供胺，如方案1藉由用適當試劑處理將其轉化成2c (醯胺、胺基甲酸酯或脲)。可如上文針對2b轉化成1d所述將酯2c轉化成醯胺1g。
方案3方案1顯示自胺基甲酸酯1f之乙內醯脲3b之合成。可藉由用胺基酸酯(其中R = Me、Et且R3 = H、烷基、芳基；有市售或藉由已知方法製備)處理胺基甲酸酯1f以提供脲3a。隨後可藉由用NaOMe處理將脲3a環化成乙內醯脲3b。
中間體及最終產物之純化係經由正相或反相層析來實施。除非另外指明，否則正相層析係使用預填充之SiO2 柱用己烷及EtOAc、DCM及MeOH之梯度溶析來實施。反相製備型HPLC係使用C18管柱用溶劑A (90%水、10% MeOH、0.1% TFA)及溶劑B (10%水、90% MeOH、0.1% TFA，UV 220 nm)之梯度、或用溶劑A (90%水、10% CH3 CN、0.1% TFA)及溶劑B (10%水、90% CH3 CN、0.1% TFA，UV 220 nm)之梯度、或用溶劑A (98%水、2% CH3 CN、0.05% TFA)及溶劑B (98% CH3 CN、2%水、0.05% TFA，UV 220 nm)之梯度溶析、(或) 使用Sunfire製備型C18 OBD 5u 30×100 mm、0-100% B之25 min梯度來實施。A = H2 O/CH3 CN/TFA 90:10:0.1。B = CH3 CN/H2 0/TFA 90:10:0.1
除非另有所述，否則最終產物之分析係藉由反相分析型HPLC來實施。
方法A： Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 × 50 mm，1.7-μm粒子；移動相A： 5:95乙腈:水與10 mM乙酸銨；移動相B： 95:5乙腈:水與10 mM乙酸銨；溫度： 50℃；梯度： 0-100% B，經3分鐘，隨後於100% B下保持0.75分鐘；流速：1.11 mL/min。
方法B： Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 × 50 mm，1.7-μm粒子；移動相A： 5:95乙腈: 水與0.1% TFA；移動相B： 95:5乙腈： 水與0.1% TFA；溫度： 50℃；梯度： 0-100% B，經3分鐘，隨後於100% B下保持0.75分鐘；流速：1.11 mL/min。
方法C： SunFire C18管柱(3.5 μm, 3.0 × 150 mm)。自10-100%溶劑B經10 min及隨後100%溶劑B持續5 min之梯度溶析(1.0 mL/min)。溶劑A係(95%水、5%乙腈、0.05% TFA)且溶劑B係(5%水、95%乙腈、0.05% TFA，UV 220 nm)。
方法D： XBridge Phenyl管柱(3.5 μm, 3.0 × 150 mm)。自10-100%溶劑B經10 min及隨後100%溶劑B持續5 min之梯度溶析(1.0 mL/min)。溶劑A係(95%水、5%乙腈、0.05% TFA)且溶劑B係(5%水、95%乙腈、0.05% TFA，UV 220 nm)。
方法E. Phenomenex Luna C18 (2 μm 2.0×30 mm)。自0-100%溶劑B經2 min及隨後100%溶劑B持續1 min之梯度溶析(1.0 mL/min)。溶劑A係(90%水、10% MeOH、0.1% TFA)且溶劑B係(10%水、90% MeOH、0.1% TFA，UV 220 nm)。
中間體 1. (6- 羥基螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 胺基甲酸苄基酯之製備 .
中間體 1A. (6- 側氧基螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 胺基甲酸苄基酯之製備 . 將市售(6-側氧基螺[3.3]庚-2-基)胺基甲酸第三丁基 酯(0.150 g, 0.666 mmol)溶解於HCl (4 M，於二噁烷中) (5.0 mL, 20 mmol)中。攪拌2 h後，將反應混合物在減壓下濃縮，並與Et2 O (4×10 mL)共蒸發，且在高真空下進一步乾燥。將去保護之胺基螺酮HCl鹽懸浮於無水THF (5 mL)中並冷卻至0℃。隨後逐滴添加Cbz-Cl (0.105 mL, 0.732 mmol)，之後立刻添加DIEA (0.291 mL, 1.66 mmol)。將反應混合物於0℃下攪拌30 min，隨後移除冰浴，且將反應混合物於rt下攪拌。1 h後，藉由添加MeOH (0.5 mL)淬滅反應混合物，在減壓下濃縮且藉由正相層析純化殘餘物，從而產生無色糖漿狀(6-側氧基螺[3.3]庚-2-基)胺基甲酸苄基酯(0.15 g, 89 %產率)。MS (ESI)m/z: 260.1 (M+H)+ 。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.36 (s, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.95 (br s, 1H), 4.31 - 4.15 (m, 1H), 3.14 (br d, J=2.9 Hz, 2H), 3.09 - 3.04 (m, 2H), 2.71 - 2.50 (m, 2H), 2.27 - 2.13 (m, 2H)。
中間體 1. 將(6-側氧基螺[3.3]庚-2-基)胺基甲酸苄基酯(0.153 g, 0.590 mmol)溶解於無水THF (3 mL)/MeOH (3 mL)中並冷卻至0℃。一次性添加NaBH4 (0.033 g, 0.89 mmol)並於0℃下攪拌30 min，之後使反應混合物升溫至rt。額外30 min後，藉由添加飽和NH4 Cl (1 mL)淬滅反應混合物。藉由在減壓下濃縮移除有機溶劑。將所得溶解於EtOAc (50 mL)中並用飽和NH4 Cl (25 mL)處理。5 min後，分離有機相，用鹽水(25 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，從而提供白色固體狀(6-羥基螺[3.3]庚-2-基)胺基甲酸苄基酯(0.154 g, 0.589 mmol, 100 %產率)。物質不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI)m/z: 262.1 (M+H)+ 。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.27 (s, 5H), 5.10 - 4.95 (m, 2H), 4.08 - 3.95 (m, 1H), 3.74 (br s, 3H), 2.47 - 2.13 (m, 4H), 1.94 - 1.70 (m, 4H)。
中間體 2. ((aR )-6- 羥基螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 胺基甲酸苄基酯之製備 . 中間體 3. ((aS )-6- 羥基螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 胺基甲酸苄基酯之製備 . 中間體1 (100 mg, 0.383 mmol)經受手性prep HPLC (儀器： PIC Solution Prep SFC；管柱： Chiralpak IF, 30 × 250 mm，5微米；移動相： 15% MeOH+0.1%DEA / 85% CO2 ；流動條件： 85 mL/min，150巴，40℃；檢測器波長： 220 nm)，從而提供中間體2 (48 mg, 48 %產率)，之後提供中間體3 (47 mg, 47 %產率)，二者皆為灰白色固體狀。
中間體2： MS (ESI)m/z : 262.0 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.35 (s, 5H), 5.08 (br s, 2H), 4.82 (br s, 1H), 4.20 (quin,J =7.2 Hz, 1H), 4.10 (br d,J =7.4 Hz, 1H), 2.47 (br d,J =4.4 Hz, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 2H), 2.31 - 2.24 (m, 1H), 1.99 - 1.80 (m, 4H)。
中間體3：MS (ESI)m/z : 262.0 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.35 (s, 5H), 5.08 (br s, 2H), 4.81 (br s, 1H), 4.20 (quin,J =7.1 Hz, 1H), 4.10 (br d,J =8.0 Hz, 1H), 2.53 - 2.44 (m, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 2H), 2.29 (dt,J =11.6, 6.1 Hz, 1H), 1.99 - 1.79 (m, 4H)
中間體 4. 6-(2- 羥基 -2- 甲基丙氧基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲酸之製備 . 將6-羥基吡唑并[1,5-a ]吡啶-3-甲酸乙基酯(0.250 g, 1.21 mmol)懸浮於MeCN (10 mL)中，隨後添加2,2-二甲基環氧乙烷(1.62 mL, 18.2 mmol)、K2 CO3 (0.67 g, 4.9 mmol)及水(0.667 mL)。將反應混合物於120℃下在微波輻照下攪拌30 min。在減壓下濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於MeOH (4.5 mL)/THF (4.5 mL)中，且添加LiOH (1 M aq.) (3.64 mL, 3.64 mmol)。將反應混合物於120℃下在微波輻照下攪拌15 min。在減壓下移除溶劑，且藉由反相HPLC純化殘餘物，從而提供白色固體狀中間體4 (0.19 g, 61%產率)。MS (ESI) m/z: 251.0 (M+H)+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.55 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.96 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=9.6, 2.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 1.22 (s, 6H)。
中間體 5. 6-( 苄基氧基 )-7- 溴吡唑并 [1,5-a ] 吡啶 -3- 甲酸甲基酯之製備 . 將TFA (30 mL)放置於配備有磁力攪拌器之圓底燒瓶中並將反應混合物在Ar下冷卻至0℃。經5 min逐份添加(2,4,6-三甲基苯基磺醯基)氧基胺基甲酸第三丁基 酯(6.34 g, 20.0 mmol)，且將反應混合物於0℃下在Ar下攪拌1 h。隨後藉由添加冰水(100 mL)淬滅反應混合物，且形成白色沈澱。將反應混合物用冷水(150 mL)稀釋，過濾出固體，且用冷水洗滌直至pH約7.0。將獲得之固體溶解於DCM (75 mL)中，並於0℃下與Na2 SO4 一起攪拌15 min以移除殘餘水。藉由過濾移除Na2 SO4 ，且向3-(苄基氧基)-2-溴吡啶(4.41 g, 16.1 mmol)於DCM (25 mL)中之冷卻(冰浴)溶液中添加DCM溶液。將反應混合物於0℃下攪拌2 h。移除冰浴且使反應混合物達到rt並於此溫度下攪拌1 h。在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於DMF (100 mL)中，隨後依序添加丙炔酸甲基酯(2.86 mL, 32.1 mmol)及K2 CO3 (6.66 g, 48.2 mmol)。將所得懸浮液於rt下攪拌16 h。將反應混合物用EtOAc (500 mL)稀釋，用水(3×250 mL)、鹽水(250 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )並過濾。藉由急速層析純化殘餘物，從而產生灰白色固體狀中間體5 (0.88 g, 15%产率)。MS (ESI)m/z : 360.8 (M+H)+ 。1 H NMR (300MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.45 (s, 1H), 8.15 (d, J =9.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.16 (m, 6H), 5.24 (s, 2H), 3.91 (s, 3H)。
中間體 6. 7- 環丙基 -6-(2- 羥基 -2- 甲基丙氧基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲酸之製備 .
中間體 6A. 6-( 苄基氧基 )-7- 環丙基 - 吡唑并 [1,5-a ] 吡啶 -3- 甲酸甲基酯之製備 將中間體5 (350 mg, 0.969 mmol)、環丙基酸(333 mg, 3.88 mmol)、乙酸鈀(II) (11.0 mg, 0.0480 mmol)、四氟硼酸三環己基鏻(35.7 mg, 0.0970 mmol)及磷酸鉀鹽(617 mg, 2.91 mmol)放置於壓力小瓶中，且將反應混合物脫氣(3× Ar/真空)。添加甲苯(10 mL)及水(0.2 mL)，且將反應混合物再次脫氣。封蓋小瓶且將反應混合物加熱至100℃並保持16 h。在減壓下減少溶劑體積，且藉由急速層析純化殘餘物，從而產生白色固體狀中間體6A (280 mg, 89%產率)。MS (ESI)m/z : 323.0 (M+H)+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.38 (s, 1H), 7.98 (d, J =9.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 4H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.30 (d, J =9.6 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.49 (tt, J =8.7, 5.6 Hz, 1H), 1.46 - 1.41 (m, 2H), 1.17 - 1.11 (m, 2H)。
中間體 6B. 7- 環丙基 -6- 羥基吡唑并 -[1,5-a ] 吡啶 -3- 甲酸甲基酯之製備 . 將中間體6A (150 mg, 0.465 mmol)溶解於THF (4 mL)/MeOH (4 mL)中，且添加TEA (0.324 mL, 2.33 mmol)。將反應混合物脫氣(3×真空/Ar)，隨後添加碳載鈀(10 wt%) (49.5 mg, 0.0470 mmol)。將反應混合物再次脫氣，且在氫氣氛(1 atm；氣球)下攪拌1 h。使用膜過濾器過濾出Pd-C，且在減壓下濃縮濾液，從而提供白色固體狀中間體6B (100 mg, 95%產率)。MS (ESI)m/z : 233.1 (M+H)+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 9.74 (br s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.81 (d, J =9.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J =9.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.48 - 2.44 (m, 1H), 1.44 - 1.37 (m, 2H), 1.06 - 0.98 (m, 2H)。
中間體 6. 將中間體6B (0.050 g, 0.22 mmol)懸浮於MeCN (2.0 mL)中，隨後添加2,2-二甲基環氧乙烷(0.288 mL, 3.23 mmol)、K2 CO3 (0.119 g, 0.861 mmol)及水(0.133 mL)。將反應混合物於120℃下在微波輻照下攪拌30 min。在減壓下濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於MeOH (1 mL)/THF (1 mL)中，且添加LiOH (1 M aq.) (0.646 mL, 0.646 mmol)。將反應混合物於120℃下在微波輻照下攪拌15 min、在減壓下移除溶劑且藉由反相HPLC純化殘餘物，從而提供白色固體狀中間體6 (0.037 g, 59%產率)。MS (ESI)m/z : 291.0 (M+H)+ ；1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.34 (s, 1H), 7.90 (d, J =9.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J =9.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 2.63 (tt, J =8.8, 5.6 Hz, 1H), 1.55 - 1.49 (m, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.11 - 1.02 (m, 2H)。
中間體 7. 6-(2,2- 二氟 乙氧基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲酸 將6-羥基吡唑并[1,5-a ]吡啶-3-甲酸乙基酯(0.080 g, 0.39 mmol)懸浮於MeCN (3.0 mL)中，隨後添加三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙基酯(0.062 mL, 0.47 mmol)及碳酸銫(0.379 g, 1.16 mmol)。將反應混合物於120℃下在微波輻照下攪拌15 min。在減壓下濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於MeOH (1.5 mL)/THF (1.5 mL)中，且添加LiOH (1 M aq.) (1.94 mL, 1.94 mmol). 將反應混合物於120℃下在微波輻照下攪拌15 min。藉由製備型HPLC純化反應混合物，從而提供白色固體狀中間體7 (0.064 g, 68 %產率)。MS (ESI)m/z : 243.0 (M+H)+ 。1 H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.41 (s, 1H), 8.72 (d,J =1.7 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.99 (d,J =10.2 Hz, 1H), 7.43 (dd,J =9.6, 2.5 Hz, 1H), 6.45 (tt,J =54.3, 3.5 Hz, 1H), 4.44 (td,J =14.6, 3.4 Hz, 2H)。19 F-NMR: (471 MHz, DMSO-d6) δ ppm -125.92 (s, 2F)。
中間體 8. 6-(3,3,3- 三氟丙氧基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲酸甲基酯 將6-羥基吡唑并[1,5-a ]吡啶-3-甲酸甲基酯(0.100 g, 0.520 mmol)、3,3,3-三氟丙-1-醇(0.096 mL, 1.0 mmol)及1,1'-(氮雜二羰基)二六氫吡啶(0.394 g, 1.56 mmol)放置於壓力小瓶中。添加無水甲苯(5 mL)及三-正丁基 膦(0.390 mL, 1.56 mmol)，且將反應混合物於140℃下在微波輻照下攪拌15 min。藉由添加MeOH (1 mL)淬滅反應混合物，用EtOAc (50 mL)稀釋，添加矽藻土且在減壓下移除溶劑。藉由ISCO (固體裝載於矽藻土上，0-60% EtOAc/DCM梯度)純化殘餘物，從而產生白色固體狀中間體8 (0.064 g, 42 %產率)。MS (ESI)m/z : 289.0 (M+H)+ 。1 H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.70 (d,J =1.9 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.98 (d,J =9.6 Hz, 1H), 7.40 (dd,J =9.6, 2.2 Hz, 1H), 4.33 (t,J =5.9 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.85 (qt,J =11.3, 5.8 Hz, 2H)。19 F-NMR: (471 MHz, DMSO-d6) δ ppm -63.03 (s, 3F)。
中間體 9 ： 6-(3,3,3- 三氟丙 氧基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲酸之製備 將中間體8 (0.675 g, 2.34 mmol)溶解於MeOH (24.0 mL)/THF (24.0 mL)中，且添加LiOH (7.03 mL, 7.03 mmol)。將反應混合物於100℃下輻照15 min，之後用1.0N HCl溶液酸化，且隨後用EtOAc萃取。將合併之有機部分用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，從而產生白色固體狀中間體9 (0.61 g, 95 %產率)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 8.41 (s, 1H), 8.18 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.14 - 8.10 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 4.25 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.76 - 2.66 (m, 2H)。
中間體 10. 6-( 苄基氧基 )-1-( 二氟甲基 )-1H - 吲唑 -3- 甲酸甲基酯之製備 向NaH於THF中之懸浮液中逐滴添加THF中之6-苄基氧基-1H -吲唑-3-甲酸甲基酯並於rt下維持30 min。隨後使氯二氟甲烷鼓泡進入反應混合物，密封小瓶，並將混合物加熱至70℃過夜。將冷卻之反應混合物用水稀釋，用EtOAc萃取且將合併之有機部分用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至矽藻土上。藉由急速層析純化殘餘物，從而產生中間體10 (75%)。MS (ESI)m/z : 333.0 (M+H)+ 。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.46 - 8.15 (m, 1H), 8.05 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 3H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.22 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.98 (s, 3H)。
中間體 11. 1-( 二 氟甲基 )-6-(2- 羥基 -2- 甲基丙氧基 )-1H- 咪唑 -3- 甲酸之製備
中間體 11A. 1-( 二氟甲基 )-6- 羥基 -1H- 吲唑 -3- 甲酸甲基酯之製備 向MeOH (15 mL)/ EtOAc (5 mL)中之中間體10 (0.176 g, 0.530 mmol)中添加10% Pd-C (0.056 g, 0.053 mmol)且經受氫氣氛(50 psi)過夜。經由矽藻土塞過濾懸浮液且濃縮濾液，從而提供中間體11A。此物質不經進一步純化即繼續進行下一反應。MS (ESI)m/z : 242.9 (M+H)+ 。
中間體 11. 將中間體11A (0.128 g, 0.529 mmol)於CH3 CN (3 mL)/水(0.2 mL)中之溶液用K2 CO3 (0.292 g, 2.11 mmol)及2,2-二甲基環氧乙烷(1.408 mL, 15.86 mmol)處理並於120℃下在微波反應器中輻照35min。將反應混合物分配在EtOAc與水之間。棄去有機層。將剩餘水層用1.0N HCl酸化且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，從而產生中間體11 (0.063 g, 40 %產率)。MS (ESI)m/z : 300.9 (M+H)+ 。
中間體 12. 6-(2- 氧雜 -6- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 吡啶 -3- 甲酸甲基酯之製備 將6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲基酯(0.250 g, 0.980 mmol)、乙酸Pd(II) (0.013 g, 0.059 mmol)、BINAP (0.055 g, 0.088 mmol)及碳酸銫(0.798 g, 2.45 mmol放置於壓力小瓶中。將反應混合物脫氣(3×真空/Ar)，隨後添加甲苯(3.3 ml)及2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷、0.5草酸鹽(0.155 g, 1.08 mmol)。將反應混合物再次脫氣，並於120℃下攪拌16 h。在減壓下蒸發溶劑且藉由急速層析(0-85% EtOAc/DCM)純化殘餘物，從而產生灰白色固體狀中間體12 (0.20 g, 73 %產率)。MS (ESI)m/z : 274.0 (M+H)+ 。1 H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.26 (s, 1H), 7.99 (d,J =1.4 Hz, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 7.09 (dd,J =9.4, 2.2 Hz, 1H), 4.72 (s, 4H), 4.04 (s, 4H), 3.79 (s, 3H)。
中間體 13. 6- 溴 -3-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [1,5-a ] 吡啶 -1- 甲酸之製備
中間體 13A. 2-(5- 溴吡啶 -2- 基 ) 乙酸乙基酯之製備 將5-溴-2-碘吡啶(20 g, 70 mmol)溶解於二噁烷(90 mL)中。添加丙二酸二乙基酯(13.54 g, 85.00 mmol)、Cs2 CO3 (34.4 g, 106 mmol)及吡啶甲酸(1.74 g, 14.1 mmol)。藉由3個抽空及回填氮循環使懸浮液徹底脫氣。向反應混合物中添加CuI (1.34 g, 7.04 mmol)並於80℃下在氮氣氛下攪拌5小時。將反應混合物冷卻至rt並用500 mL水稀釋，隨後用100 mL EtOAc萃取4次。將合併之有機部分在減壓下濃縮且將殘餘物溶解於DMSO (250 mL)中並添加10 mL水中之LiCl (2.99 g, 70.4 mmol)。將反應混合物加熱至150℃並保持3小時(觀察到氣體逸出)，每30分鐘添加1 mL水中之LiCl (250 mg)直至在LCMS中觀察到雙重去羧為止。將反應混合物冷卻至rt且用500 mL水稀釋，隨後用EtOAc 2 × 200 mL萃取。將合併之有機層濃縮且藉由矽膠層析用0%至100% EtOAc之線性梯度溶析純化殘餘物。分離黃色油狀2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸乙基酯(12 g, 70 %產率)。MS (ESI)m/z : 245.9 (M+H)+ 。
中間體 13B. (Z )-2-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-2-( 羥基亞胺基 ) 乙酸乙基酯之製備 將2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸乙基酯(12 g, 49 mmol)溶解於HOAc (60 mL)中。向酯中逐滴添加水(15 mL)中之NaNO2 (3.39 g, 49.2 mmol)。將反應混合物於rt下攪拌1小時且隨後濃縮成油。將殘餘物用500 mL水稀釋且添加碳酸鉀直至獲得pH 7-8，此時沈澱出白色固體。過濾固體並乾燥以分離白色固體狀(Z )-2-(5-溴吡啶-2-基)-2-(羥基亞胺基)乙酸乙基酯(12 g, 89 %產率)。MS (ESI)m/z : 275.0 (M+H)+ 。
中間體 13C. 6- 溴 -3-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [1,5-a ] 吡啶 -1- 甲酸乙基酯之製備 將(E )-2-(5-溴吡啶-2-基)-2-(羥基亞胺基)乙酸乙基酯(4.5 g, 16 mmol)溶解於THF (50 mL)中且添加TFA (6.25 mL)。逐份添加鋅(2.16 g, 33.0 mmol)，之後添加TFAA (4.7 mL, 33.0 mmol)且將反應混合物攪拌1小時。經由Celite® 過濾粗製混合物並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於吡啶(25 mL)中並添加TFAA (4.7 mL, 33.0 mmol)。於60°下約1小時後，濃縮反應且藉由矽膠層析用己烷中之0%至100% EtOAc之線性梯度溶析來純化。分離黃色固體狀6-溴-3-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a ]吡啶-1-甲酸乙基酯(5.0 g, 90 %產率)。MS (ESI)m/z : 337.0 (M+H)+ 。
中間體 13. 將6-溴-3-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a ]吡啶-1-甲酸乙基酯(1.4 g, 4.2 mmol)溶解於MeOH (50 mL)中並小心添加溶解於水(10 mL)中之NaOH (0.166 g, 4.15 mmol)。於rt下1小時後，反應完成且固體沈澱。在減壓下將反應混合物濃縮至初始體積之約一半並過濾。在真空下乾燥固體，從而得到白色固體狀中間體13 (1.1 g, 86 %產率)。MS (ESI)m/z : 310.8 (M+H)+ 。
中間體 14. 3-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [1,5-a ] 吡啶 -1- 甲酸甲基酯之製備 中間體14係以與中間體13C相同之方式藉由用2-碘吡啶取代5-溴-2-碘吡啶來合成。(ESI)m/z : 244.9 (M+H)+ 。
中間體 15. 6- 嗎啉 基吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲酸之製備 將6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲基酯(0.100 g, 0.392 mmol)、乙酸Pd(II)酯(5.3 mg, 0.024 mmol)、BINAP (0.022 g, 0.035 mmol)及碳酸銫(0.192 g, 0.588 mmol)放置於壓力小瓶中。使反應混合物脫氣(3×真空/Ar)，隨後添加甲苯(2 mL)及嗎啉(0.044 mL, 0.51 mmol)。將反應混合物再次脫氣，且於160℃下在微波輻照下攪拌30 min。額外添加乙酸Pd(II) (5.3 mg, 0.024 mmol)、BINAP (0.022 g, 0.035 mmol)及嗎啉(0.044 mL, 0.51 mmol)，且將反應混合物於160℃下再攪拌30 min。在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於MeOH (2.0 mL)/THF (2.0 mL)中並添加LiOH (1 M aq.) (1.18 mL, 1.18 mmol)。將反應混合物於120℃下在微波輻照下攪拌15 min。將反應混合物用TFA酸化，隨後在減壓下蒸發溶劑。藉由製備型HPLC純化殘餘物，從而提供灰白色固體狀中間體15 (0.023 g, 24 %產率)。(ESI)m/z : 248.0 (M+H)+ 。1 H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.29 (br s, 1H), 8.27 - 8.20 (m, 2H), 7.92 (d,J =9.4 Hz, 1H), 7.58 (dd,J =9.6, 2.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 4H), 3.17 - 3.07 (m, 4H)。
中間體 16. 6-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲酸 , TFA 之製備 將6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲基酯(0.050 g, 0.20 mmol)、1-甲基六氫吡嗪(0.044 mL, 0.39 mmol)、BINAP (11 mg, 0.018 mmol)、乙酸Pd(II) (2.6 mg, 0.012 mmol)及碳酸銫(0.16 g, 0.49 mmol)放置於壓力小瓶中。將反應混合物脫氣(3×真空/Ar)，隨後添加甲苯(1 mL)。將反應混合物再次脫氣，並於160℃下在微波輻照下攪拌30 min。在減壓下蒸發溶劑。將獲得之殘餘物溶解於MeOH (1.0 mL)/THF (1.0 mL)中並添加LiOH (1 M aq.) (0.59 mL, 0.59 mmol)。將反應混合物於120℃下在微波輻照下攪拌15 min。將混合物用TFA酸化，在減壓下蒸發溶劑，且藉由製備型HPLC純化殘餘物，從而提供白色固體狀中間體16 (0.015 g, 20 %產率)。(ESI)m/z : 261.0 (M+H)+ 。1 H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.81 (br s, 1H), 8.41 (d,J =1.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.96 (d,J =9.6 Hz, 1H), 7.59 (dd,J =9.8, 2.1 Hz, 1H), 3.84 (br d,J =12.9 Hz, 2H), 3.54 (br d,J =11.8 Hz, 2H), 3.21 (br d,J =9.4 Hz, 2H), 3.03 (br t,J =12.2 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H)。
中間體 17. 6-(3,3,3- 三氟 -2- 羥基 -2-( 三氟甲基 ) 丙氧基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲酸之製備 將6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲基酯(0.200 g, 1.04 mmol)懸浮於MeCN (10 mL)中，隨後添加2,2-雙(三氟甲基)環氧乙烷(0.138 mL, 1.15 mmol)、K2 CO3 (0.432 g, 3.12 mmol)及水(0.667 mL)。將反應混合物於120℃下在微波輻照下攪拌30 min。在減壓下濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於MeOH (4.0 mL)/THF (4.0 mL)中並添加LiOH (1 M aq.) (3.12 mL, 3.12 mmol)。將反應混合物於150℃下在微波輻照下攪拌15 min。將反應混合物用TFA酸化，過濾，且藉由製備型HPLC純化，從而提供白色固體狀中間體17 (210 mg, 56%產率)。(ESI)m/z : 359.0 (M+H)+ 。1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.43 (br s, 1H), 8.81 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.00 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=9.6, 2.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H)。19 F-NMR: (471 MHz, DMSO-d6) δ ppm -74.51 (s, 3F)。
中間體 18. 6-(3,3,3- 三氟 -2- 羥基 -2-( 三氟甲基 ) 丙氧基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲酸之製備
中間體 18A. 1-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-5- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 甲酸第三丁基酯 向5-肼基-2-甲氧基吡啶HCl (82 mg, 0.47 mmol)於乙腈(2.3 mL)中之溶液中添加(E )-2-((二甲基胺基)亞甲基)-3-側氧基丁酸第三丁基酯(100 mg, 0.469 mmol)及TEA (65.4 µl, 0.469 mmol)。將反應混合物於rt下攪拌過夜。在減壓下溶液濃縮且藉由矽膠急速管柱層析(0-50%乙酸乙酯/己烷梯度)純化殘餘物，從而提供淺黃色油狀中間體18A (61 mg, 45%產率)。(ESI)m/z : 290.1 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.24 - 8.17 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.63 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=8.8, 0.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.58 (s, 9H)。
中間體 18. 向中間體18A (61 mg, 0.21 mmol)於DCM (2.5 mL)中之溶液中添加TFA (0.487 mL, 6.32 mmol)。將反應混合物於rt下攪拌4.5 h，隨後在減壓下濃縮，從而提供中間體18 (59 mg, 80%)。(ESI) m/z: 234.0 (M+H)+ 。
實例 1. 4-(((aR )-6-(1-(4- 氯苯基 )-5- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基噻唑 -5- 甲醯胺之製備
實例 1A. 4-(((aR )-6-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基噻唑 -5- 甲酸乙基酯 將4-羥基-2-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯(118 mg, 0.631 mmol)、((aS )-6-羥基螺[3.3]庚-2-基)胺基甲酸苄基酯(150 mg, 0.574 mmol)及1,1'-(疊氮基二羰基)二六氫吡啶(434 mg, 1.72 mmol)放置於壓力小瓶中。添加無水甲苯(12 mL)及三-正丁基膦(0.430 mL, 1.72 mmol)且將反應混合物於140℃下在微波輻照下攪拌15 min。藉由添加MeOH (5 mL)淬滅反應混合物並在減壓下移除溶劑。藉由急速層析(0-40% EtOAc/DCM梯度)純化殘餘物，從而產生無色膜狀實例1A (230 mg, 91 %產率)。MS (ESI)m/z : 431.1 (M+H)+ 。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.41 - 7.29 (m, 5H), 5.16 - 5.10 (m, 1H), 5.08 (br s, 2H), 4.82 (br d,J =6.1 Hz, 1H), 4.27 (q,J =7.2 Hz, 2H), 2.68 - 2.61 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.55 - 2.49 (m, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 2.29 (td,J =11.3, 7.4 Hz, 2H), 1.99 - 1.86 (m, 2H), 1.33 (t,J =7.2 Hz, 3H)
實例 1B. 4-(((aR )-6-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基噻唑 -5- 甲酸 將實例1A (225 mg, 0.523 mmol)溶解於MeOH (3.0 mL)/THF (3.0 mL)中，且添加LiOH (1 M aq.) (1.57 mL, 1.57 mmol)。將反應混合物於50℃下攪拌3 h。在減壓下移除溶劑。將殘餘物懸浮於水(約10 mL)中，添加EtOAc (10 mL)，並將混合物用HCl (1 M aq.) (1.57 mL, 1.57 mmol)緩慢酸化。分離有機相並用EtOAc (2×15 mL)萃取水相。將合併之有機部分用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )並過濾。在真空中移除溶劑，從而提供灰白色固體狀實例1B (210 mg, 99 %產率)。MS (ESI)m/z : 403.1。1 H-NMR (500 MHz , DMSO-d6 ) δ ppm 7.50 (br d,J =7.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.25 (m, 5H), 5.07 - 5.00 (m, 1H), 5.00 - 4.93 (m, 2H), 3.89 (sxt,J =7.9 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.56 - 2.53 (m, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 2H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 2.15 - 2.10 (m, 1H), 2.09 - 2.04 (m, 1H), 2.01 - 1.94 (m, 2H)
實例 1C. ((aR)-6-((5- 胺甲醯基 -2- 甲基噻唑 -4- 基 ) 氧基 ) 螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 胺基甲酸苄基酯 將實例1B (208 mg, 0.517 mmol ) 溶解於無水 DMF (2 mL) 中，隨後用氨(0.5 M，於二噁烷中) (3.10 mL, 1.55 mmol ) 及 DIEA (0.451 mL, 2.58 mmol) 、之後 BOP (297 mg, 0.672 mmol) 處理。 將反應混合物於rt下攪拌1 h。藉由添加MeOH (1.0 mL)淬滅反應混合物並在減壓下移除溶劑。向半固體殘餘物中添加EtOAc (100 mL)及水(50 mL)，且將反應混合物劇烈攪拌15 min。分離有機相，用水(2×)、鹽水(1)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。將粗物質再溶解於EtOAc (100 mL)中，用NaHCO3 (aq. sat.)、水及鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )並濃縮，從而提供 灰白色固體狀 實例1C (171 mg, 82 %產率) 。 MS (ESI) m/z: 402.1 。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.53 (br s, 1H), 7.50 (br d,J =8.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 5H), 6.80 (br s, 1H), 5.08 (quin,J =7.0 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.40 - 2.30 (m, 3H), 2.28 - 2.16 (m, 3H), 2.03 - 1.93 (m, 2H)
實例 1D. ((aR )-6-((5- 胺甲醯基 -2- 甲基噻唑 -4- 基 ) 氧基 ) 螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 將實例1C (171 mg, 0.426 mmol)溶解於DCM (5 mL)中。將反應混合物冷卻至0℃並逐滴添加碘三甲基矽烷(0.174 mL, 1.28 mmol)。將反應混合物於0℃下攪拌30 min，隨後移除冷卻浴，並將反應於rt下攪拌30 min。將反應混合物冷卻至0℃並藉由添加MeOH (3 mL)小心淬滅。在減壓下移除揮發性溶劑，並在超音波處理下將殘餘物懸浮於EtOAc/己烷(1:1，約30 mL)中。傾析溶劑且將殘餘固體/膠再次用EtOAc/己烷(1:1，約30 mL)超音波處理。傾析溶劑且將殘餘物溶解於MeOH中，且隨後在減壓下濃縮，從而提供褐色固體，將其溶解於無水THF (5 mL)中，隨後添加碳酸二-第三丁基 酯(0.347 mL, 1.50 mmol)，之後添加DIEA (0.327 mL, 1.87 mmol)。將反應混合物於rt下攪拌1 h。藉由添加MeOH (1 mL)淬滅反應混合物，在減壓下濃縮且藉由急速層析(20-100% EtOAc/hex梯度)純化，從而產生白色泡沫狀實例1D (76 mg, 55 %產率)。MS (ESI)m/z : 368.1。1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.52 (br s, 1H), 7.05 (br d,J =8.0 Hz, 1H), 6.80 (br s, 1H), 5.07 (quin,J =7.1 Hz, 1H), 3.90 - 3.77 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.38 - 2.31 (m, 1H), 2.31 - 2.25 (m, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 3H), 1.95 (q,J =9.7 Hz, 2H), 1.36 (s, 8H)
實例 1E. 4-(((aR )-6- 胺基螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基噻唑 -5- 甲醯胺 將實例1D (76 mg, 0.21 mmol)溶解於HCl (4 M，於二噁烷中) (3 ml, 12.0 mmol)中，且將反應混合物於rt下攪拌2 h。在減壓下移除溶劑，且將殘餘物與Et2 O (2×10 mL)共蒸發，從而提供呈HCl鹽形式之實例1E (63 mg, 100 %產率)。MS (ESI)m/z : 368.1。1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.10 (br s, 2H), 7.56 (br s, 1H), 6.80 (br s, 1H), 5.08 (quin,J =7.0 Hz, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 3.64 - 3.52 (m, 3H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.39 - 2.33 (m, 1H), 2.31 - 2.24 (m, 3H), 2.24 - 2.16 (m, 2H)。
實例 1. 向 DMF (880 µl) 中之 實例1E (10 mg, 0.037 mmol) 及 1-(4- 氯苯基 )-5- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 甲酸 (13.7 mg, 0.0580 mmol) 中添加 DIEA (46.0 µl, 0.264 mmol) ，之後添加 BOP (25.7 mg, 0.0580 mmol) 。 將反應混合物於rt下攪拌4 h，隨後藉由添加幾滴水淬滅，用甲醇稀釋，過濾且在製備型HPLC上純化，從而得到白色粉末狀實例1 (11 mg, 44%)。MS (ESI)m/z : 486.0。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.20 (s, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.75 - 7.43 (m, 3H), 7.33 - 7.15 (m, 1H), 6.60 - 6.25 (m, 3H), 3.59 (br d,J =6.1 Hz, 2H), 3.19 (br s, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.65 (d,J =6.8 Hz, 2H), 1.02 (d,J =6.3 Hz, 3H)。
實例 2.N -((aR )-6-((2- 胺甲醯基苯并 [b] 噻吩 -3- 基 ) 氧基 ) 螺 [3.3] 庚 -2- 基 )-7- 環丙基 -6-(2- 羥基 -2- 甲基丙氧基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲醯胺之製備
實例 2A. 3-(((aR )-6-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 氧基 ) 苯并 [b] 噻吩 -2- 甲酸甲基酯 於 rt 下 向3-羥基苯并[b]噻吩-2-甲酸甲基酯(100 mg, 0.480 mmol ) 、 ((aS)-6- 羥基螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 胺基甲酸苄基酯 (125 mg, 0.480 mmol) 及三苯基膦 (3 mmol/g 樹脂 , 478 mg, 1.44 mmol) 于 THF (2 mL) 中之攪拌溶液中添加氮雜二甲酸二 - 第三丁基酯 (339 mg, 1.44 mmol) 。 將所得溶液於50℃下攪拌4 h。冷卻至室溫後，將反應 過濾，用乙酸乙酯洗滌並濃縮。藉由急速層析 (0-100% EtOAc/ 己烷梯度 ) 純化粗產物，從而產生透明玻璃狀實例 2A (162 mg, 75 % 產率 ) 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.77 (dt,J =8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.50 (ddd,J =8.2, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.43 (ddd,J =8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.96 (quin,J =7.2 Hz, 1H), 4.88 - 4.78 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.63 - 2.31 (m, 7H), 2.04 - 1.84 (m, 2H)。
實例 2B. ((aR )-6-((2- 胺甲醯基苯并 [b] 噻吩 -3- 基 ) 氧基 ) 螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 胺基甲酸苄基酯 向實例2A (162 mg, 0.359 mmol ) 於 THF (1 mL) 及 MeOH (0.3 mL) 中之溶液中 添加 LiOH (1 M aq.) (1.8 mL, 1.8 mmol) 。將反應混合物於 50 ℃ 下攪拌 3 h。冷卻至rt後，在減壓下移除溶劑。將殘餘物懸浮於水(約10 mL)中，添加EtOAc (10 mL)，且將混合物用HCl (1 M aq.) (1.57 mL, 1.57 mmol)緩慢酸化 (pH 約 3.0) 。 分離有機相且用EtOAc (2×15 mL)萃取水相。將合併之有機部分用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )並過濾。移除溶劑，從而提供白色固體，將其溶解於DMF (2 mL)中 且隨後用 HATU (164 mg, 0.431 mmol) 、 氨(0.5M，於二噁烷中，2.87 mL, 1.44 mmol)及Et3 N (0.250 mL, 1.8 mmol ) 處理。 將反應混合物於rt下攪拌1 h，隨後用MeOH (1.0 mL)淬滅且在減壓下移除大部分溶劑。向獲得之半固體殘餘物中添加ed EtOAc (100 mL)及水(50 mL)並將混合物劇烈攪拌15 min。分離有機相，用水(2×)、鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。藉由急速層析(0-100%己烷/EtOAc梯度)純化殘餘物，從而提供白色泡沫狀實例2B (44 mg, 28%)。MS (ESI)m/z : 437.0。
實例 2C. 3-(((aR )-6- 胺基螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 氧基 ) 苯并 [b] 噻吩 -2- 甲醯胺 將實例2B (44 mg, 0.101 mmol)溶解於THF (2 mL)及MeOH (2 mL)中並用TEA (0.070 mL, 0.504 mmol)處理。添加10% Pd-C (22 mg, 0.021 mmol ) 並將反應在氫氣氛(氣球)下攪拌16 h。將反應混合物經矽藻土過濾並用MeOH洗滌。濃縮濾液，從而提供灰白色固體狀實例2C (25 mg, 82%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI)m/z : 303.0。
實例 2. N-((aR )-6-((2- 胺甲醯基苯并 [b] 噻吩 -3- 基 ) 氧基 ) 螺 [3.3] 庚 -2- 基 )-7- 環丙基 -6-(2- 羥基 -2- 甲基丙氧基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲醯胺 遵循如針對實例1所述之類似程序，實例2C提供無色膜狀實例2 (6.0 mg, 24%)。MS (ESI)m/z : 575.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 8.24 (br d,J =7.6 Hz, 1H), 8.02 (d,J =9.8 Hz, 1H), 7.96 (br d,J =7.9 Hz, 1H), 7.86 (br d,J =7.9 Hz, 2H), 7.55 - 7.42 (m, 3H), 7.39 (br s, 1H), 4.97 - 4.86 (m, 1H), 4.40 - 4.29 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.59 (br t,J =5.5 Hz, 2H), 2.44 - 2.27 (m, 5H), 2.20 - 2.00 (m, 2H), 1.55 - 1.38 (m, 2H), 1.24 (s, 6H), 1.08 - 1.02 (m, 2H)
實例 3. 2- 環丙基 -4-(((aR )-6-(6-(2- 側氧基吡啶 -1(2H)- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 氧基 ) 噻唑 -5- 甲醯胺之製備
實例 3A. 2- 乙醯胺基 -4-(((aR )-6-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 氧基 ) 噻唑 -5- 甲酸乙基酯 實例3A係自2-乙醯胺基-4-羥基噻唑-5-甲酸乙基酯(PCT Int. Appl., 2005075470) 遵循如針對實例1A (197 mg, 73 %產率)所述之類似程序製備為黃色固體。MS (ESI)m/z : 574.1。1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.80 (s, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 5H), 5.09 (br s, 2H), 4.96 (quin,J =7.2 Hz, 1H), 4.84 (br d,J =5.5 Hz, 1H), 4.27 (q,J =7.2 Hz, 2H), 4.14 - 4.07 (m, 1H), 2.58 (dt,J =11.3, 5.6 Hz, 1H), 2.52 - 2.44 (m, 1H), 2.41 (td,J =12.0, 6.6 Hz, 2H), 2.31 - 2.25 (m, 4H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.35 - 1.30 (m, 3H)。
實例 3B. 2- 胺基 -4-(((aR )-6-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 氧基 ) 噻唑 -5- 甲酸乙基酯 將實例3A (165 mg, 0.35 mmol) 溶解於 THF (1 mL) 中， 且添加氨(7 M，於MeOH中，0.996 mL, 6.97 mmol)。封蓋反應混合物，且於60℃下攪拌。16 h後，再添加氨(7 M，於MeOH中) (0.996 mL, 6.97 mmol ) 且將反應於60℃下攪拌2天。將反應物冷卻至rt並濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc (50 mL)中，用水(2×)、鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮，從而提供琥珀色油狀實例3B (108 mg, 72 % )。MS (ESI)m/z : 432.1。1 H-NMR (500 MHz , DMSO-d6 ) δ ppm 7.96 (s, 2H), 7.49 (br d,J =7.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 5H), 4.98 (s, 2H), 4.05 (q,J =7.2 Hz, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 2.34 - 2.29 (m, 1H), 2.28 (br dd,J =10.2, 2.8 Hz, 1H), 2.25 - 2.19 (m, 1H), 2.10 - 2.05 (m, 1H), 2.03 (br dd,J =11.8, 7.4 Hz, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 3H), 1.17 (t,J =7.2 Hz, 3H)
實例 3C. 4-(((aR )-6-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 氧基 )-2- 氯噻唑 -5- 甲酸乙基酯 將實例3B (0.107 g, 0.248 mmol)溶解於無水MeCN (5.0 mL)中且添加氯化銅(I) (0.029 g, 0.298 mmol)，之後添加亞硝酸第三丁基酯(0.044 mL, 0.372 mmol)。將反應混合物於rt下攪拌16 h。將反應混合物濃縮並將殘餘物懸浮於EtOAc (50 mL)/HCl (25 mL, 1 N aq.)中並於rt下攪拌15 min。分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )並過濾。在減壓下移除EtOAc且藉由急速層析(0-50% EtOAc/己烷梯度)純化殘餘物，從而產生無色膜狀實例3C (0.053 g, 47 %產率)。MS (ESI)m/z : 451.1。1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.51 (br d,J =7.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 5H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.21 (q,J =7.2 Hz, 2H), 3.96 - 3.85 (m, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 2.36 - 2.29 (m, 1H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.18 - 2.13 (m, 1H), 2.10 (dd,J =12.0, 7.3 Hz, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.25 (t,J =7.2 Hz, 3H)。
實例 3d. 4-(((aR )-6-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 氧基 )-2- 環丙基噻唑 -5- 甲酸乙基酯 將實例3C (100 mg, 0.222 mmol)、環丙基酸(114 mg, 1.33 mmol)、乙酸鈀(II) (9.96 mg, 0.044 mmol)、四氟硼酸三環己基鏻(32.7 mg, 0.089 mmol)及磷酸鉀鹽(188 mg, 0.887 mmol)放置於壓力小瓶中，且將混合物脫氣(3×Ar/真空)。將反應混合物與甲苯(1.0 mL)及水(0.2 mL)合併並封蓋。將反應混合物加熱至150℃並保持2 h。經由矽藻土過濾反應混合物並濃縮濾液。藉由急速層析(0-100% EtOAc/己烷梯度)純化殘餘物，從而提供淺褐色固體狀實例3D (70 mg, 69%)。MS (ESI)m/z : 457.1。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.43 - 7.30 (m, 5H), 5.13 - 5.08 (m, 2H), 5.09 - 5.03 (m, 1H), 4.86 (br d,J =6.6 Hz, 1H), 4.28 (q,J =7.2 Hz, 2H), 2.61 (br d,J =5.5 Hz, 1H), 2.56 - 2.47 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.28 (t,J =7.2 Hz, 3H), 1.17 (dt,J =8.1, 3.0 Hz, 2H), 1.13 - 1.07 (m, 2H)。
實例 3E. 4-(((aR )-6-(6- 溴 -3-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 氧基 )-2- 環丙基噻唑 -5- 甲醯胺 實例3E (90 mg, 25%)係自實例3D遵循針對實例2所述之類似程序製備。MS (ESI)m/z : 584.7。
實例 3. 2- 環丙基 -4-(((aR )-6-(6-(2- 側氧基吡啶 -1(2H)- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 氧基 ) 噻唑 -5- 甲醯胺 將吡啶-2(1H)-酮(4.9 mg, 0.051 mmol)及無水乙酸銅(II) (4.7 mg, 0.026 mmol)之混合物溶解於無水DMSO (1.0 mL)中。將反應混合物依序用實例3e (15 mg, 0.026 mmol)及DBU (7.68 µl, 0.051 mmol)處理。將小瓶密封並將混合物於140℃下在油浴中加熱1 h。使反應混合物冷卻至環境溫度，用甲醇稀釋並經由矽藻土過濾。將混合物進一步用MeOH稀釋並藉由製備型HPLC( 方法 C) 純化，從而提供透明玻璃狀實例3 (2.0 mg, 13%)。MS (ESI)m/z : 599.1。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.56 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 8.36 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 7.77 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 7.59 (br t, J=7.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 2H), 6.80 (br s, 1H), 6.55 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 6.40 (br t, J=6.7 Hz, 1H), 5.07 (br t, J=7.0 Hz, 1H), 4.56 - 4.35 (m, 1H), 2.69 - 2.59 (m, 1H), 2.47 - 2.16 (m, 7H), 1.23 - 1.10 (m, 2H), 0.99 (br s, 2H)
實例 4.N -((aR )-6-((4- 胺甲醯基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 氧基 ) 螺 [3.3] 庚 -2- 基 )-6-(3,3,3- 三氟丙氧基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲醯胺之製備
實例 4A. 1- 甲基 -3- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 吡唑 -4- 甲酸乙基酯 將乙醇鈉(21%，於EtOH中，4.66 mL, 12.5 mmol) 、 二乙基乙氧基亞甲基丙二酸酯(1.26 mL, 6.24 mmol ) 及甲基肼(0.33 mL, 6.24 mmol)在微波管中合併並封蓋。藉由於60℃下微波輻照2 h加熱溶液。冷卻至rt後，將反應混合物與2N HCl溶液(25 mL)合併。過濾所得固體並用冷水洗滌，從而提供實例4A (0.16 g, 15 %產率)。MS (ESI)m/z : 171.0。1 H NMR (500MHz, 氯仿-d) δ 7.54 (s, 1H), 4.32 (q,J =7.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.35 (t,J =7.2 Hz, 3H)。
實例 4. 實例4係自實例4A遵循如針對實例2所述之類似程序製備。MS (ESI)m/z : 507.2。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 8.52 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.30 (d,J =7.3 Hz, 1H), 8.08 (d,J =9.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 1H), 7.06 (br. s., 1H), 6.55 (br. s., 1H), 4.87 (t,J =7.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 1H), 4.28 (t,J =5.6 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.86 - 2.76 (m, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 2.26 - 2.09 (m, 4H)
實例 5.N -((aR )-6-((4- 胺甲醯基 -1-( 環丙基甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 氧基 ) 螺 [3.3] 庚 -2- 基 )-7- 環丙基 -6-(2- 羥基 -2- 甲基丙氧基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲醯胺之製備
實例 5A. 5- 羥基 -1H- 吡唑 -1,4- 二甲酸 1-( 第三丁基 ) 酯 4- 乙基酯 於rt下向5-羥基-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯(0.5 g, 3.20 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之懸浮液中添加Boc-酸酐(0.743 mL, 3.20 mmol)及Et3 N (0.491 mL, 3.52 mmol)之溶液。3 h後，在真空中濃縮反應物，且將所得固體在醚中研磨，從而產生白色固體狀實例5A (717 mg, 87 %產率)。MS (ESI)m/z :257.1。1 H NMR (500MHz, 氯仿-d) δ 8.33 (s, 1H), 4.36 (q,J =7.2 Hz, 2H), 1.65 (s, 9H), 1.37 (t,J =7.2 Hz, 3H)。
實例 5B. 5-(((aR )-6-(7- 環丙基 -6-(2- 羥基 -2- 甲基丙氧基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 氧基 )-1H- 吡唑 -1,4- 二甲酸 1-( 第三丁基 ) 酯 4- 乙基酯 實例5B係自實例5A遵循如針對實例2所述之類似程序製備(120 mg, 53%)。MS (ESI)m/z : 638.3。
實例 5C. 5-(((aR )-6-(7- 環丙基 -6-(2- 羥基 -2- 甲基丙氧基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 氧基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙基酯 將實例5B (100 mg, 0.157 mmol)於TFA (1 ml, 13.0 mmol)及二氯甲烷(1 mL)中之溶液於rt下攪拌1 h。濃縮反應物並與甲苯(2×)共蒸發，從而提供實例5C (110 mg, 100%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI)m/z : 538.3。
實例 5. 將實例5C (25 mg, 0.047 mmol)、碳酸銫(31.8 mg, 0.098 mmol)及(溴甲基)環丙烷(9.02 µl, 0.093 mmol)合併於DMF (1 mL)中並於rt下攪拌16 h。將反應物傾倒至冰水中並用EtOAc (2×)萃取。將有機物彙集在一起，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將所得膠狀固體溶解於THF (1.0 mL)及MeOH (1.0 mL)中並用LiOH (1 N, aq.) (0.47 mL, 0.47 mL)處理。將反應物於50℃下加熱16 h。冷卻至rt後，移除溶劑。將殘餘物懸浮於水(約10 mL)中，添加EtOAc (10 mL)，並將混合物用HCl (1 M aq.) (1.568 mL, 1.568 mmol)緩慢酸化(pH約3.0)。分離有機相並用EtOAc (2×)萃取水相。將合併之有機部分用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )並過濾。在真空下移除溶劑，從而提供白色固體，將其溶解於DMF (1.0 mL)中且隨後依序用BOP (24.7 mg, 0.056 mmol)、DIEA (24 µL, 0.14 mmol)及氨(0.5M，於二噁烷中，0.5 mL, 0.250 mmol)處理。1 h後，用MeOH淬滅反應，過濾且在prep HPLC上純化，從而提供白色固體狀實例5 (8.4 mg, 31%)。MS (ESI)m/z : 563.5。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.48 (s, 1H), 8.27 (br d,J =7.6 Hz, 1H), 8.02 (d,J =9.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.45 (d,J =9.8 Hz, 1H), 7.06 (br s, 1H), 6.57 (br s, 1H), 4.89 (quin,J =7.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.30 (m, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 3H), 3.17 (d,J =4.9 Hz, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 2.26 - 2.09 (m, 4H), 1.52 - 1.41 (m, 2H), 1.24 (s, 6H), 1.20 - 1.13 (m, 1H), 1.06 (br dd,J =8.9, 2.1 Hz, 2H), 0.56 - 0.47 (m, 2H), 0.37 - 0.29 (m, 2H)。
實例 6.N -((aR )-6-((3- 胺甲醯基吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 螺 [3.3] 庚 -2- 基 )-7- 環丙基 -6-(2- 羥基 -2- 甲基丙氧基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲醯胺之製備
實例 6A. 碘化 1-(3- 乙氧基 -3- 側氧基丙醯胺基 ) 吡啶 -1- 鎓 將碘化1-胺基吡啶-1-鎓(0.75 g, 3.38 mmol)、丙二酸二乙基酯(4.5 ml, 29.6 mmol)及K2 CO3 (5.6 g, 40.5 mmol)於乙醇(20 mL)之混合物於rt下攪拌16 h。過濾反應物且蒸發濾液。將所得固體用己烷洗滌若干次以移除殘餘丙二酸乙基酯。在高真空下乾燥粉色固體，從而提供實例6A (0.70 g, 100 %產率)。MS (ESI)m/z : 209.1。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.84 - 8.65 (m, 2H), 8.08 - 7.86 (m, 1H), 7.69 (t,J =7.2 Hz, 2H), 4.26 (q,J =7.0 Hz, 2H), 3.42 (s, 2H), 1.34 (t,J =7.2 Hz, 3H)。
實例 6B. 1-(4- 甲氧基苄基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲酸乙基酯 將實例6A (0.30 g, 1.44 mmol)及1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.196 mL, 1.44 mmol)於丙酮(5 mL)中之混合物用K2 CO3 (0.458 g, 3.31 mmol)處理並於56℃下攪拌2天。冷卻至rt後，過濾反應物，濃縮且在矽膠上藉由急速層析(0-20% MeOH/DCM梯度)純化，從而提供褐色泡沫狀實例6B (0.077 g, 16 %產率)。MS (ESI)m/z : 327.1。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.09 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.76 (d,J =6.9 Hz, 1H), 7.38 (ddd,J =8.9, 7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 6.87 - 6.78 (m, 2H), 6.70 (td,J =7.0, 1.4 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.39 (q,J =7.2 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.42 (t,J =7.0 Hz, 3H)。
實例 6C.2- 側氧基 -1,2- 二氫吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲酸乙 基 酯 將實例6B (95 mg, 0.291 mmol)與TFA (0.5 mL, 6.49 mmol)合併並於rt下攪拌16h。蒸發TFA。將所得固體溶解於EtOAc中並用NaHCO3 洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且經由急速層析(0-10% MeOH/DCM梯度)純化，從而提供褐色油狀實例6C (57 mg, 95%)。MS (ESI)m/z : 207.8。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 9.08 (br s, 1H), 8.36 (dt,J =6.7, 1.0 Hz, 1H), 7.77 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.42 (ddd,J =8.6, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 4.46 (q,J =7.2 Hz, 2H), 1.46 (t,J =7.2 Hz, 3H)。
實例 6. 實例6係自實例6C遵循如針對實例2所述之類似程序製備(120 mg, 53%)。MS (ESI)m/z : 559.4。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.58 (d,J =7.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.28 (br d,J =7.6 Hz, 1H), 8.08 - 7.98 (m, 2H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.12 (br s, 1H), 6.97 (br t,J =6.9 Hz, 1H), 6.60 (br s, 1H), 5.12 (quin,J =6.9 Hz, 1H), 4.44 - 4.31 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.71 (dt,J =11.4, 5.9 Hz, 1H), 2.64 - 2.57 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.41 - 2.25 (m, 3H), 2.22 - 2.12 (m, 2H), 1.51 - 1.43 (m, 2H), 1.24 (s, 6H), 1.09 - 1.02 (m, 2H)。
實例 7. 2-(((aR )-6-(7- 環丙基 -6-(2- 羥基 -2- 甲基丙氧基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 氧基 )-1,8- 萘啶 -3- 甲醯胺之製備
實例 7A. 2- 側氧基 -1,2- 二氫 -1,8- 萘啶 -3- 甲酸乙基酯 將2-胺基菸鹼醛(500 mg, 4.09 mmol)、丙二酸二乙基酯(0.932 mL, 6.14 mmol)及六氫吡啶(0.121 mL, 1.228 mmol)與EtOH (7 mL)在微波管中合併並密封。將反應混合物於80℃下經由微波輻照加熱6 h。收集所得沈澱，用乙醇洗滌且乾燥，從而提供實例7A (721 mg, 81 %產率)。MS (ESI)m/z : 219.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.43 (s, 1H), 8.61 (dd,J =4.6, 1.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.27 (dd,J =7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.30 (dd,J =7.7, 4.6 Hz, 1H), 4.29 (q,J =7.0 Hz, 2H), 1.31 (t,J =7.0 Hz, 3H)。
實例 7B. 2-(((aR )-6-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 氧基 )-1,8- 萘啶 -3- 甲酸乙基酯之製備 於rt下向2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸乙基酯(84 mg, 0.383 mmol) 、 ((aS )-6-羥基螺[3.3]庚-2-基)胺基甲酸苄基酯(100 mg, 0.383 mmol ) 及三苯基膦(3mmol/g樹脂, 381 mg, 1.15 mmol)之攪拌溶液中添加氮雜二甲酸二-第三丁基酯(270 mg, 1.15 mmol)。將所得溶液於50℃下攪拌4 h。冷卻至rt後，過濾反應物，用乙酸乙酯洗滌並濃縮。經由急速層析(0-100% EtOAc/己烷梯度)純化粗產物，從而提供實例7B (97 mg, 55%)。MS (ESI)m/z : 462.1。
實例 7C. ((aR )-6-((3- 胺甲醯基 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 氧基 ) 螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 胺基甲酸苄基酯 實例7C係自實例7B遵循如針對實例2B所述之類似程序製備(120 mg, 53%)。MS (ESI)m/z : 433.1。
實例 7D. 2-(((aR )-6- 胺基螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 氧基 )-1,8- 萘啶 -3- 甲醯胺 將實例7C (22 mg, 0.051 mmol)溶解於DCM (1 mL)中。將反應混合物冷卻至0℃並用碘三甲基矽烷(0.021 mL, 0.153 mmol)處理。5 min後，移除冷卻浴並將反應物於rt下進一步攪拌30 min。將反應混合物冷卻至0℃，並用MeOH (5 mL)小心淬滅，在減壓下移除揮發性物質，從而產生橙色膜狀實例7D (26 mg, 92%)，其原樣用於下一步驟。MS (ESI)m/z : 299.1。
實例 7. 實例7係自實例7D遵循如針對實例2所述之類似程序製備。MS (ESI)m/z : 571.4。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.96 (br d,J =2.4 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.47 (dd,J =7.9, 1.5 Hz, 1H), 8.29 (br d,J =7.6 Hz, 1H), 8.04 (d,J =9.8 Hz, 1H), 7.81 (br d,J =3.1 Hz, 2H), 7.52 (dd,J =7.9, 4.3 Hz, 1H), 7.46 (d,J =9.5 Hz, 1H), 5.40 (quin,J =7.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.64 - 2.57 (m, 2H), 2.43 - 2.13 (m, 5H), 1.47 (dd,J =5.5, 2.1 Hz, 2H), 1.24 (s, 6H), 1.10 - 1.02 (m, 2H)。
實例 8. 2-(((aR )-6-(7- 環丙基 -6-(2- 羥基 -2- 甲基丙氧基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 氧基 )-5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -3- 甲醯胺之製備
實例 8A. 2-(((aR )-6- 胺基螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 氧基 )-5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -3- 甲醯胺 在氮下將實例7C (104 mg, 0.240 mmol)溶解於THF (2 mL)、MeOH (2 mL)及TEA (0.168 mL, 1.20 mmol)中。添加10% Pd-C (25.6 mg, 0.024 mmol)且在氫氣球下將反應物攪拌3 h。過濾並濃縮反應物，從而提供灰白色泡沫狀實例8A (100 mg, 41%)。MS (ESI)m/z : 303.1。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.76 (s, 1H), 5.21 (t,J =7.0 Hz, 1H), 3.72 (t,J =8.1 Hz, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 2.68 (t,J =6.2 Hz, 2H), 2.63 - 2.49 (m, 2H), 2.44 (ddd,J =12.2, 7.4, 5.0 Hz, 1H), 2.32 - 2.19 (m, 4H), 1.91 - 1.81 (m, 2H)。
實例 8. 實例8係自實例8A遵循如針對實例2所述之類似程序製備。MS (ESI)m/z : 575.3。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.50 (s, 1H), 8.26 (br d,J =7.6 Hz, 1H), 8.03 (d,J =9.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.46 (d,J =9.5 Hz, 1H), 7.23 (br s, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 2H), 5.12 (quin,J =7.2 Hz, 1H), 4.44 - 4.31 (m, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.26 (br s, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 2.62 - 2.57 (m, 2H), 2.49 - 2.38 (m, 2H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 2.25 - 2.09 (m, 3H), 1.75 (br s, 2H), 1.48 (br d,J =3.4 Hz, 2H), 1.28 - 1.17 (m, 6H), 1.06 (br dd,J =8.7, 2.3 Hz, 2H)
實例 9. 5-((6-(4-( 三氟甲基 ) 環己烷 -1- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 氧基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -6- 甲醯胺之製備
實例 9A. (Z )-1-( 噻吩 -3- 基 ) 乙 -1- 酮肟 經5 min向羥胺鹽酸鹽(5.51 g, 79 mmol)於乙醇(100 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加乙醇(30 mL)中之1-(噻吩-3-基)乙-1-酮(5 g, 39.6 mmol)，之後經5 min添加水(20 mL)中之Na2 CO3 (4.20 g, 39.6 mmol)。將反應物加熱至65℃並保持12 h。冷卻至rt後，蒸發反應混合物，從而提供深褐色殘餘物。將殘餘物分配在水(100 mL)與醚(150 mL)之間。分離有機層，經硫酸鈉乾燥並壓力濃縮，從而提供黃色固體狀實例9A (5.0 g, 85%)。
實例 9B.5- 氯噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -6- 甲腈 於10℃下經10 min向POCl3 (19.80 mL, 212 mmol)中逐滴添加DMF (4.11 mL, 53.1 mmol)且於rt下攪拌10 min。逐滴添加DMF (3 mL)中之實例9A (3.0 g, 21.3 mmol)，且將反應物加熱至110℃並保持2 h。將反應物冷卻至rt並經10 min逐份用羥胺鹽酸鹽(2.95 g, 42.5 mmol)處理。將反應物於110℃下攪拌30 min。冷卻至rt後，將反應物傾倒至冰塊(200 g)中並攪拌10 min。藉由過濾收集所得黃色沈澱並乾燥，從而提供實例9B (1.0 g, 22%)。MS (ES):m/z =195.0 [M+H]+
實例 9C. (6-((6- 氰基噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基 ) 氧基 ) 螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁基 酯 於0℃下向(6-羥基螺[3.3]庚-2-基)胺基甲酸第三丁基 酯(17.5 mg, 0.077 mmol)於DMF (1 mL)中之攪拌溶液中添加NaH (9.3 mg, 0.231 mmol)。將反應物於0℃下攪拌10 min並經10 min用DMF (0.5mL)中之實例9B (15 mg, 0.077 mmol)處理。5 h後，將反應混合物分配在水(10 mL)與乙酸乙酯(10 mL)之間。分離有機層，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由急速層析(MeOH/DCM)純化粗產物，從而提供黃色固體狀實例9C (5.0 mg, 17%)。MS (ES):m/z = 403.2 [M+18]+
實例 9D. (6-((6- 胺甲醯基噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基 ) 氧基 ) 螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁基 酯 向實例9C (400 mg, 1.04 mmol) 於 BuOH (8 mL) 中之攪拌溶液中添加Kot-Bu (582 mg, 5.19 mmol ) 。 將混合物在rt下攪拌16 h。蒸發反應混合物。將殘餘物分配在水(100 mL)與乙酸乙酯(150 mL)之間。分離有機層，經硫酸鈉乾燥並濃縮，從而提供橙色半固體狀實例9D (300 mg, 72%)。MS (ES):m/z = 404.5 [M+H]+ 。
實例 9E. 5-((6- 胺基螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 氧基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -6- 甲醯胺 於rt下向DCM (5 mL)中之攪拌之實例9D (300 mg, 0.743 mmol)中添加HCl (4M，於1,4-二噁烷中，1.86 mL, 7.43 mmol)。將反應物於rt下攪拌5 h。將反應混合物在減壓下蒸發至乾燥，從而提供褐色半固體狀實例9E (120 mg, 53%)。
實例 9. 於rt下將DMF (1 mL)中之實例9E (20 mg, 0.066 mmol)及4-(三氟甲基)環己烷-1-甲酸(12.9 mg, 0.066 mmol)用HATU (25.1 mg, 0.066 mmol)及DIPEA (0.035 mL, 0.198 mmol)處理。2 h後，藉由prep HPLC純化反應物，從而提供實例9 (6.2 mg, 19%)。MS (ES):m/z = 428.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.19 (d,J =5.4 Hz, 1H), 7.92 (d,J =7.6 Hz, 1H),7.68 (br. s., 2H), 7.42 (d,J =5.6 Hz, 1H), 5.25 (t,J =7.1 Hz, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 2.68 - 2.62(m, 1H), 2.37 (d,J =11.7 Hz, 1H), 2.30 - 2.15 (m, 5H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 3H),1.60 (br. s., 4H), 1.52 - 1.41 (m, 2H)。
實例 10. 1- 環丙基 -3-(((aR )-6-(4- 異丁基 -2,5- 二側氧基咪唑啶 -1- 基 ) 螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 氧基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺之製備
實例 10A. 4-(((aR )-6-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 氧基 )-2- 環丙基噻唑 -5- 甲酸 將實例3D (547 mg, 1.198 mmol)溶解於MeOH (5 mL)/THF (5 mL) 中， 且添加LiOH (1 M aq.) (3.59 mL, 3.59 mmol)。將反應混合物於50℃下攪拌3 h。冷卻至rt後，在減壓下移除溶劑且將殘餘物懸浮於水(約10 mL)及EtOAc (10 mL)中。將混合物用HCl (1 M aq.) (3.59 mL, 3.59 mmol)酸化 (pH 約 3.0) 。 分離有機相。用EtOAc (2×)萃取水相。將合併之有機部分用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )並過濾。在減壓下移除EtOAc，從而提供灰白色固體狀實例10A (420 mg, 82 %產率)。MS (ES): m/z=429.1 [M+H]+
實例 10B. ((aR )-6-((5- 胺甲醯基 -2- 環丙基噻唑 -4- 基 ) 氧基 ) 螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 胺基甲酸苄基酯 將實例10A (420 mg, 0.980 mmol)溶解於無水DMF (6.0 mL)中，隨後添加氨(7.0 M，於MeOH中) (0.420 mL, 2.94 mmol)及DIEA (0.856 mL, 4.90 mmol)，之後添加BOP (564 mg, 1.27 mmol)。將反應混合物於rt下攪拌1 h。將反應混合物倒入鹽水溶液中並用EtOAc (2×)萃取。將合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。經由急速層析(0-100% EtOAc梯度)純化粗產物，從而提供白色固體狀實例10B (380 mg, 91 %產率)。MS (ES): m/z=428.1 [M+H]+
實例 10C. 4-(((aR )-6- 胺基螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 氧基 )-2- 環丙基噻唑 -5- 甲醯胺 將實例10B (380 mg, 0.889 mmol)溶解於THF (2 mL)及MeOH (2 mL)中，隨後添加TFA (0.619 mL, 4.44 mmol)。添加10% Pd-C (95 mg, 0.089 mmol)且將反應物在氫(氣球)下攪拌2 h。過濾反應物且濃縮濾液，從而提供透明玻璃狀實例10C (250 mg, 96%)。MS (ES):m/z = 428.1 [M+H]+
實例 10D. ((aR )-6-((5- 胺甲醯基 -2- 環丙基噻唑 -4- 基 ) 氧基 ) 螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 胺基甲酸 4- 硝基苯基酯 將實例10C (95 mg, 0.344 mmol)懸浮於無水THF (5.0 mL)中，隨後添加DIEA (0.090 mL, 0.516 mmol)。將反應混合物冷卻至0℃，且用氯甲酸4-硝基苯基酯(83 mg, 0.413 mmol)處理。將反應混合物於0℃下攪拌30 min，過濾，並濃縮。產物未經進一步純化即原樣用於後續步驟中。MS (ES):m/z = 459.1 [M+H]+
實例 10. 將L-白胺酸甲基酯(14.9 mg, 0.103 mmol)及DIEA (0.072 mL, 0.41 mmol)溶解於無水THF (0.5 mL)中且添加實例10D (47 mg, 0.1 mmol)。將反應混合物於rt下攪拌30 min。將反應物分配在EtOAc與1M K2 HPO4 之間。濃縮有機層。將所得黃色玻璃溶解於MeOH中且用4M甲醇鈉(0.034 mL, 0.147 mmol)處理。將反應物於50℃下攪拌16 h。冷卻至rt後，將反應物用DMF稀釋，過濾且藉由製備型HPLC純化，從而提供澄清油狀實例10 (11 mg, 26%)。MS (ES):m/z = 433.1 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 5.16 (t,J =7.0 Hz, 1H), 4.47 (t,J =8.8 Hz, 1H), 4.02 (dd,J =9.1, 4.4 Hz, 1H), 3.03 - 2.88 (m, 2H), 2.78 - 2.52 (m, 2H), 2.43 - 2.20 (m, 5H), 1.91 - 1.75 (m, 1H), 1.66 (ddd,J =13.6, 8.9, 4.4 Hz, 1H), 1.49 (ddd,J =14.0, 8.9, 5.5 Hz, 1H), 1.20 (dd,J =8.0, 3.0 Hz, 2H), 1.14 - 1.05 (m, 2H), 0.97 (d,J =6.6 Hz, 7H)。
實例 11. 2- 環丙基 -4-(((aR )-6-(6-(2,2- 二氟乙氧基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 氧基 ) 噻唑 -5- 甲醯胺之製備 實例11係自實例10C遵循如針對實例2所述之類似程序製備(6 mg, 75%)。MS (ESI)m/z : 518.2。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.47 - 8.31 (m, 2H), 8.17 (d,J =9.6 Hz, 1H), 7.34 (dd,J =9.8, 2.1 Hz, 1H), 6.44 - 5.95 (m, 1H), 5.18 (t,J =7.0 Hz, 1H), 4.47 (t,J =8.1 Hz, 1H), 4.35 (td,J =13.7, 3.7 Hz, 2H), 2.79 - 2.66 (m, 1H), 2.61 - 2.42 (m, 3H), 2.39 - 2.14 (m, 5H), 1.26 - 1.14 (m, 2H), 1.18 - 1.01 (m, 2H)。
實例 12. 6-(2- 羥基 -2- 甲基丙氧基 )-N -[(aR )-6-({3- 胺甲醯基 -5H,7H,8H- 吡喃并 [4,3-b] 吡啶 -2- 基 } 氧基 ) 螺 [3.3] 庚 -2- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲醯胺之製備
實例 12A. ((aR )-6-((3- 氰基 -7,8- 二氫 -5H- 吡喃并 [4,3-b] 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 胺基甲酸苄基酯 於0℃下經10 min向((aR )-6-羥基螺[3.3]庚-2-基)胺基甲酸苄基酯(2.01 g, 7.71 mmol)於THF (40 mL)中之攪拌溶液中逐份添加60% NaH (0.771 g, 19.3 mmol)。將混合物攪拌10 min，隨後添加2-氯-7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-3-甲腈(1.5 g, 7.71 mmol)且將混合物於rt下攪拌12 h。將反應混合物冷卻至0℃，且經10 min逐滴添加MeOH (10 mL)。將混合物攪拌5 min。將反應混合物蒸發至乾燥且將殘餘物分配在水(200 mL)與乙酸乙酯(250 mL)之間。分離有機層，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，從而提供褐色半固體狀實例12A (2.5 g, 44 %產率)。MS (ESI)m/z : 518.2。
實例 12B. ((2S,4s,6S)-6-((3- 胺甲醯基 -7,8- 二氫 -5H- 吡喃并 [4,3-b] 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 胺基甲酸苄基酯 向實例12A (2 g, 4.77 mmol)於DMSO (1 mL)中於10℃之攪拌溶液中添加50% H2 O2 (2.92 mL, 47.7 mmol)，之後添加2.5M NaOH (9.54 mL, 23.8 mmol)。將混合物於rt攪拌2 h。用1.5N HCl (10 mL)淬滅反應混合物且藉由過濾收集沈澱之固體並乾燥，提供黃色固體狀實例12B (1.35 g, 65 %產率)。
實例 12C. 2-(((aR )-6- 胺基螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 氧基 )-7,8- 二氫 -5H- 吡喃并 [4,3-b] 吡啶 -3- 甲醯胺 向實例12B (1.3 g, 2.97 mmol)於THF (10 mL) : MeOH (20 mL)中之攪拌溶液中添加Pd/C (0.632 g, 0.594 mmol)。將混合物在H2 (氣球)下攪拌6 h。過濾混合物並濃縮，提供黃色固體狀實例12C (0.8 g, 49 %產率)。MS (ESI)m/z : 304.2。
實例12. 向實例12C (60 mg, 0.198 mmol)及6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(49.5 mg, 0.198 mmol)於DMF (2 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (75 mg, 0.198 mmol)，之後添加DIPEA (0.104 mL, 0.593 mmol)。將混合物於rt攪拌2 h。藉由製備型HPLC純化反應混合物，提供實例12 (11.2 mg, 11 %產率)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 2H), 8.24 (d,J =7.6 Hz, 1H), 8.07 (d,J =9.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.66 (br. s., 1H), 7.54 (br. s., 1H), 7.27 (d,J =9.5 Hz, 1H), 5.24 - 5.18 (m, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.66 (br. s., 2H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 3.94 (br. s., 2H), 3.79 (s, 2H), 2.80 (br. s., 2H), 2.29 - 2.10 (m, 4H), 1.21 (s, 6H)MS (ESI) m/z: 536.3 (M+H)+ 。分析型HPLC RT = 1.37 min(方法A)及1.37 min (方法B)。
實例 13. 2-(((aR )-6-(4- 苄基 -2,6- 二側氧基六氫吡嗪 -1- 基 ) 螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 氧基 )-7,8- 二氫 -5H- 吡喃并 [4,3-b] 吡啶 -3- 甲醯胺之製備 向4-苄基嗎啉-2,6-二酮(27.1 mg, 0.132 mmol)於乙酸乙酯(3 mL)中之攪拌溶液中添加2-(((aR )-6-胺基螺[3.3]庚-2-基)氧基)-7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺(40 mg, 0.132 mmol)。將混合物於rt下攪拌1 h，隨後添加Ac2 O (0.062 mL, 0.66 mmol)，之後添加TEA (0.055 mL, 0.40 mmol)。將混合物加熱至60℃並保持12 h。蒸發反應混合物且藉由製備型HPLC純化殘餘物，從而提供實例13 (5.5 mg, 8 %產率)。MS (ESI) m/z: 491.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 7.91 (s, 1H), 7.63 (br. s., 1H), 7.53 (br. s., 1H), 7.41 - 7.22 (m, 5H), 5.17 (t, J=7.1 Hz, 1H), 4.73 - 4.60 (m, 3H), 3.94 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.18 (d, J=5.4 Hz, 1H), 2.79 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.69 - 2.62 (m, 3H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2.30 - 2.15 (m, 3H)。分析型HPLC RT = 1.81 min(方法A)及1.76 min (方法B)，純度= 96%。表 1 中之以下實例係使用與用於製備上述實例之彼等程序類似之程序製備。 表1 .
實例 112 ： 4-(((2S,4s,6S)-6-(1-(4- 氰基苯基 )-5- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲氧基噻唑 -5- 甲醯胺 將實例3 (500 mg, 1.11 mmol)溶解於MeOH (3 mL)/THF (3.00 mL)中並用LiOH (1 M aq.)(3.33 mL, 3.33 mmol)處理。將反應混合物於50℃下攪拌3 h。在減壓下移除溶劑且將殘餘物懸浮於水(約10 mL)中。添加EtOAc (10 mL)，且藉由添加HCl (1 M aq.) (3.33 mL, 3.33 mmol)緩慢酸化反應混合物(pH約3.0)。分離有機相。用EtOAc (2×15 mL)萃取水相。將合併之有機部分用鹽水(1×50 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )並過濾。在減壓下移除EtOAc，從而提供實例3c，如實例3中所述其不經進一步純化即用於後續步驟中，從而提供實例112 (3.9 mg, 23%)。MS (ESI)m/z : 493.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.05 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.79 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.45 (br s, 1H), 6.71 (br s, 1H), 5.04 (quin, J=7.0 Hz, 1H), 4.46 - 4.25 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.40 - 3.32 (m, 1H), 2.67 - 2.59 (m, 1H), 2.48 - 2.22 (m, 5H), 2.22 - 2.07 (m, 2H)
實例113至117係如針對實例112所述製備。
實例118至138係如針對實例6所述製造。
實例 139 ： 2-(((2S,4s,6S)-6-(4- 異丁基 -2,5- 二側氧基咪唑啶 -1- 基 ) 螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 氧基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲醯胺 實例139係自實例6C如上問實例10中所述製備。(4.6 mg, 19%)。MS (ESI)m/z : 426.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.44 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.97 (td, J=6.9, 1.1 Hz, 1H), 5.19 (t, J=7.0 Hz, 1H), 4.49 (t, J=8.8 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=8.9, 4.5 Hz, 1H), 3.00 (dt, J=10.2, 5.1 Hz, 2H), 2.83 (dt, J=11.6, 5.9 Hz, 1H), 2.69 (dt, J=12.0, 6.1 Hz, 1H), 2.50 - 2.21 (m, 4H), 1.90 - 1.73 (m, 1H), 1.67 (ddd, J=13.6, 8.9, 4.4 Hz, 1H), 1.50 (ddd, J=14.0, 8.9, 5.5 Hz, 1H), 0.98 (d, J=6.6 Hz, 6H)
實例140至141係如針對實例124所述製備。
實例142至145係如針對實例12所述製備。
實例 146 ： 1- 甲基 -6-(((2S,4s,6S)-6-(5- 甲基 -1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 氧基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲醯胺
實例 146A ： 6- 羥基 -1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 將5-胺基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(2.5 g, 20 mmol)於氰基乙酸乙基酯(4.52 g, 40.0 mmol)中之溶液加熱至185℃並保持6 h。冷卻至室溫後，將反應混合物與乙酸乙酯(50 mL)一起研磨，從而提供褐色固體，將其與苯基膦醯二氯(24.36 ml, 172 mmol)合併並於150℃下加熱18 h。冷卻至室溫後，將殘餘物分配在水(100 mL)與乙酸乙酯(150 mL)之間。分離有機層，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，從而提供黃色固體狀6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈(500 mg, 2.47 mmol, 14.3 %產率)。
實例 146B ： ((2S,4s,6S)-6-((5- 氰基 -1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 基 ) 氧基 ) 螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 胺基甲酸苄基酯 經10 min向於0℃下冷卻之(6-羥基螺[3.3]庚-2-基)胺基甲酸苄基酯(1080 mg, 4.15 mmol)於THF (15 mL)中之攪拌溶液中逐份添加NaH (415 mg, 10.4 mmol)。10分鐘後，添加實例146a (800 mg, 4.15 mmol)且將反應混合物於室溫下攪拌12h。將反應混合物冷卻至0℃並經10 min逐滴用MeOH (5 mL)處理。5分鐘後，將反應混合物在減壓下蒸發至乾燥且添加水(100 mL)。過濾沈澱之固體並在真空下乾燥16小時，從而提供實例14b (1.2 g, 69 %產率)。
實例 146 ： 1- 甲基 -6-(((2S,4s,6S)-6-(5- 甲基 -1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 氧基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲醯胺 向實例146c (30 mg, 0.10 mmol)及5-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(26.9 mg, 0.100 mmol)於DMF (1 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (37.9 mg, 0.100 mmol)，之後添加DIPEA (0.052 mL, 0.30 mmol)。將反應混合物於RT下攪拌2 h。將反應混合物用MeOH稀釋，且藉由prep HPLC純化，從而提供實例146。MS (ESI)m/z :554.3。1 H MS (ESI)m/z : 426.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.44 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.97 (td, J=6.9, 1.1 Hz, 1H), 5.19 (t, J=7.0 Hz, 1H), 4.49 (t, J=8.8 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=8.9, 4.5 Hz, 1H), 3.00 (dt, J=10.2, 5.1 Hz, 2H), 2.83 (dt, J=11.6, 5.9 Hz, 1H), 2.69 (dt, J=12.0, 6.1 Hz, 1H), 2.50 - 2.21 (m, 4H), 1.90 - 1.73 (m, 1H), 1.67 (ddd, J=13.6, 8.9, 4.4 Hz, 1H), 1.50 (ddd, J=14.0, 8.9, 5.5 Hz, 1H), 0.98 (d, J=6.6 Hz, 6H)
實例147至180係如針對實例146所述製備。
實例181至182係如針對實例95所述製備。

Claims (20)

  1. 一種式(I)化合物，或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽，其中： 環A係選自包含碳原子及1至4個選自N、O及S之雜原子之5員雜芳基，及雙環雜環； R1 係選自H及C1-4 烷基； R1a 係C(O)R4 ；或R1 及R1a 與其連接之氮原子一起形成式(Ia)之環；； R2 係選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、-(CR10 R10 )n C3-10 碳環，及包含碳原子及1至4個選自N、NR8 、O及S(O)p 之雜原子之-(CR10 R10 )n -4至15員雜環，其中該等烷基、烯基、炔基、碳環及雜環經1至4個R7 取代； R3 在每次出現時獨立地選自H、鹵素、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基硫基、C1-4 鹵烷基、-CH2 OH、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、CN、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 、-CO2 H、-CH2 CO2 H、-CO2 (C1-4 烷基)、-CO(C1-4 烷基)、-CH2 NH2 、-CONH2 、-CONH(C1-4 烷基)、-CON(C1-4 烷基)2 、-OCH2 CO2 H、-NHCO(C1-4 烷基)、-NHCO2 (C1-4 烷基)、-NHSO2 (C1-4 烷基)、-SO2 NH2 、-C(=NH)NH2 、碳環及雜環，其中該等烷基、烯基、烷氧基、烷基硫基、鹵烷基、碳環及雜環經0至4個R9 取代； R4 係選自-(CR10 R10 )n C3-10 碳環，及包含碳原子及1至4個選自N、NR8 、O及S(O)p 之雜原子之-(CR10 R10 )n -4至15員雜環；其中該等烷基、碳環及雜環經1至4個R7 取代； R5 係H；或R2 及R5 一起形成=O；或R2 及R5 與二者連接之碳原子一起形成碳環或雜環，其中該等碳環及雜環經1至4個R7 取代； R6 係選自H、C1-4 烷基、-(CR10 R10 )n C3-10 碳環，及包含碳原子及1至4個選自N、NR8 、O及S(O)p 之雜原子之-(CR10 R10 )n -4至15員雜環，其中該等烷基、烯基、碳環及雜環經1至4個R7 取代；條件係R2 、R5 及R6 不皆為H； R7 在每次出現時獨立地選自H、=O、NO2 、鹵素、C1-7 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 烷氧基、CN、OH、CHF2 、CF3 、-(CH2 )n -CO2 H、-(CH2 )n -CO2 (C1-4 烷基)、-(CH2 )n -NR8 R8 、-NHCOH、-NHCO(C1-4 烷基)、-NHCOCF3 、-NHCO2 (C1-4 烷基)、-NHCO2 (CH2 )2 O(C1-4 烷基)、-NHCO2 (CH2 )3 O(C1-4 烷基)、-NHCO2 (CH2 )2 OH、-NHCO2 (CH2 )2 NH2 、-NHCO2 (CH2 )2 N(C1-4 烷基)2 、-NHCO2 CH2 CO2 H、-CH2 NHCO2 (C1-4 烷基)、-NHC(O)NR8 R8 、-NHSO2 (C1-4 烷基)、-S(O)p (C1-4 烷基)、-SO2 NH2 、-SO2 NH(C1-4 烷基)、-SO2 N(C1-4 烷基)2 、-SO2 NH(CH2 )2 OH、-SO2 NH(CH2 )2 O(C1-4 烷基)、-(CH2 )n -CONR8 R8 、-O(CH2 )n -碳環、-O(CH2 )n -雜環、-NHCO-碳環、-NHCO-雜環、-(CH2 )n -碳環，及包含碳原子及1至4個選自N、NR8 、O及S(O)p 之雜原子之-(CH2 )n -雜環，其中該等烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個R9 取代； R8 在每次出現時獨立地選自H、C1-6 烷基、C2 -4 烯基、C2 -4 炔基、-(CH2 )n -C(O)C1-4 烷基、-(CH2 )n -C(O)碳環、-(CH2 )n -C(O)雜環、-(CH2 )n -C(O)NRa Ra 、-(CH2 )n -NRa C(O)C1-4 烷基、-(CH2 )n -C(O)OC1-4 烷基、-(CH2 )n -C(O)C1-4 烷基、-(CH2 )n -C(O)O-碳環、-(CH2 )n -C(O)O-雜環、-(CH2 )n -SO2 烷基、-(CH2 )n SO2 碳環、-(CH2 )n -SO2 雜環、-(CH2 )n -SO2 NRa Ra 、-(CH2 )n -碳環及-(CH2 )n -雜環，其中該等烷基、碳環及雜環經0至4個R9 取代； 或者，R8 及R8 與其連接之氮原子一起形成經0至4個R9 取代之4至10員雜環； R9 在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、=O、CN、NO2 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、CO(C1-4 烷基)、CO2 H、CO2 (C1-4 烷基)、-(CHR10 )n NRa Ra 、S(O)p (C1-4 烷基)、-(CHR10 )n CONRa Ra 、-(CHR10 )n NRa CO(C1-4 烷基)、-(CHR10 )n OCONRa (CH2 )n CO2 Ra 、S(O)p C1-4 烷基、S(O)p NRa Ra 、-O(CHR10 )n 碳環、-O(CHR10 )n 雜環、-O(CHR10 )n NRa Ra 及-(CR10 R10 )n -4至10員雜環，其中該等烷基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個Rb 取代； R10 在每次出現時獨立地選自H及C1-4 烷基； R11 獨立地選自H及視情況經以下取代之C1-3 烷基：鹵素、C1-4 烷氧基、OH、CN、-CO2 H、-CO2 (C1-4 烷基)、-CO(C1-4 烷基)、-CONH2 、-CONH(C1-4 烷基)及-CON(C1-4 烷基)2 ； R12 及R13 獨立地選自H、OH、經0至4個Rd 取代之-OC1-3 烷基、經0至4個Rd 取代之C1-3 烷基； Ra 在每次出現時獨立地選自H、C1-4 烷基、-(CH2 )n OH、CO(C1-4 烷基)、COCF3 、CO2 (C1-4 烷基)、-CONH2 、-CONH-C1-4 伸烷基-CO2 (C1-4 烷基)、C1-4 伸烷基-CO2 (C1-4 烷基)、Rc 、CO2 Rc 及CONHRc ；或者，Ra 及Ra 與其連接之氮原子一起形成4至10員雜環，其中該等烷基、伸烷基及雜環經0至4個Rb 取代； Rb 在每次出現時獨立地選自=O、OH、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、OCF3 、OC(O)C1-4 烷基、NH2 、NO2 、N(C1-4 烷基)2 、CO(C1-4 烷基)、CO(C1-4 鹵烷基)、CO2 H、CO2 (C1-4 烷基)、CONH2 、-CONH(C1-4 烷基)、-CON(C1-4 烷基)2 、-CONH-C1-4 伸烷基-O(C1-4 烷基)、-CONH-C1-4 伸烷基-NH(C1-4 烷基)、-CONH-C1-4 伸烷基-N(C1-4 烷基)2 、-C1-4 伸烷基-O-P(O)(OH)2 、-NHCO2 (C1-4 烷基)、-Rc 、CORc 、CO2 Rc 及CONHRc ，其中該等烷基及烷氧基經0至2個Rd 取代； Rc 在每次出現時獨立地選自-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -苯基，及含有碳原子及1至4個選自由以下組成之群之雜原子之-(CH2 )n -5至6員雜環： N、NH、N(C1-4 烷基)、O及S(O)p ；其中每一環部分經0至2個Rd 取代； Rd 在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、OH、C1-4 烷基、NH2 、NH(C1-4 烷基)、N(C1-4 烷基)2 、C1-4 烷氧基及-NHCO(C1-4 烷基)； n在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4；及 p在每次出現時獨立地選自0、1及2。
  2. 如請求項1之化合物，其具有式(II)：或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽，其中係選自 及； R3 在每次出現時獨立地選自H、鹵素、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基硫基、C1-4 鹵烷基、-CH2 OH、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、CN、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 、-CO2 H、-CH2 CO2 H、-CO2 (C1-4 烷基)、-CO(C1-4 烷基)、-CH2 NH2 、-CONH2 、-CONH(C1-4 烷基)、-CON(C1-4 烷基)2 、-OCH2 CO2 H、-NHCO(C1-4 烷基)、-NHCO2 (C1-4 烷基)、-NHSO2 (C1-4 烷基)、-SO2 NH2 、-C(=NH)NH2 、碳環及雜環，其中該等烷基、烯基、烷氧基、烷基硫基、鹵烷基、碳環及雜環經0至4個R9 取代； R4 係選自C3-10 碳環，及包含碳原子及1至4個選自N、NR8 、O及S(O)p 之雜原子之4至15員雜環；其中該等碳環及雜環經1至4個R7 取代； R7 在每次出現時獨立地選自H、=O、NO2 、鹵素、C1-7 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 烷氧基、CN、OH、CHF2 、CF3 、-(CH2 )n -CO2 H、-(CH2 )n -CO2 (C1-4 烷基)、-(CH2 )n -NR8 R8 、-NHCOH、-NHCO(C1-4 烷基)、-NHCOCF3 、-NHCO2 (C1-4 烷基)、-NHCO2 (CH2 )2 O(C1-4 烷基)、-NHCO2 (CH2 )3 O(C1-4 烷基)、-NHCO2 (CH2 )2 OH、-NHCO2 (CH2 )2 NH2 、-NHCO2 (CH2 )2 N(C1-4 烷基)2 、-NHCO2 CH2 CO2 H、-CH2 NHCO2 (C1-4 烷基)、-NHC(O)NR8 R8 、-NHSO2 (C1-4 烷基)、-S(O)p (C1-4 烷基)、-SO2 NH2 、-SO2 NH(C1-4 烷基)、-SO2 N(C1-4 烷基)2 、-SO2 NH(CH2 )2 OH、-SO2 NH(CH2 )2 O(C1-4 烷基)、-(CH2 )n -CONR8 R8 、-O(CH2 )n -碳環、-O(CH2 )n -雜環、-NHCO-碳環、-NHCO-雜環、-(CH2 )n -碳環，及包含碳原子及1至4個選自N、NR8 、O及S(O)p 之雜原子之-(CH2 )n -雜環，其中該等烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個R9 取代； R8 在每次出現時獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、-(CH2 )n -C(O)C1-4 烷基、-(CH2 )n -C(O)碳環、-(CH2 )n -C(O)雜環、-(CH2 )n -C(O)NRa Ra 、-(CH2 )n -NRa C(O)C1-4 烷基、-(CH2 )n -C(O)OC1-4 烷基、-(CH2 )n -C(O)C1-4 烷基、-(CH2 )n -C(O)O-碳環、-(CH2 )n -C(O)O-雜環、-(CH2 )n -SO2 烷基、-(CH2 )n SO2 碳環、-(CH2 )n -SO2 雜環、-(CH2 )n -SO2 NRa Ra 、-(CH2 )n -碳環及-(CH2 )n -雜環，其中該等烷基、烯基、炔基、碳環及雜環經0至4個R9 取代； 或者，R8 及R8 與其連接之氮原子一起形成經0至4個R9 取代之4至10員雜環； R9 在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、=O、CN、NO2 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、CO(C1-4 烷基)、CO2 H、CO2 (C1-4 烷基)、-(CHR10 )n NRa Ra 、S(O)p (C1-4 烷基)、-(CHR10 )n CONRa Ra 、-(CHR10 )n NRa CO(C1-4 烷基)、-(CHR10 )n OCONRa (CH2 )n CO2 Ra 、S(O)p C1-4 烷基、S(O)p NRa Ra 、-O(CHR10 )n 碳環、-O(CHR10 )n 雜環、-O(CHR10 )n NRa Ra 及-(CR10 R10 )n -4至10員雜環，其中該等烷基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個Rb 取代； R10 在每次出現時獨立地選自H及C1-4 烷基； R11 獨立地選自H，及視情況經鹵素、C1-4 烷氧基、OH及CN取代之C1-3 烷基； Ra 在每次出現時獨立地選自H、C1-4 烷基、-(CH2 )n OH、CO(C1-4 烷基)、COCF3 、CO2 (C1-4 烷基)、-CONH2 、-CONH-C1-4 伸烷基-CO2 (C1-4 烷基)、C1-4 伸烷基-CO2 (C1-4 烷基)、Rc 、CO2 Rc 及CONHRc ；或者，Ra 及Ra 與其連接之氮原子一起形成4至10員雜環，其中該等烷基、伸烷基及雜環經0至4個Rb 取代； Rb 在每次出現時獨立地選自=O、OH、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、OCF3 、OC(O)C1-4 烷基、NH2 、NO2 、N(C1-4 烷基)2 、CO(C1-4 烷基)、CO(C1-4 鹵烷基)、CO2 H、CO2 (C1-4 烷基)、CONH2 、-CONH(C1-4 烷基)、-CON(C1-4 烷基)2 、-CONH-C1-4 伸烷基-O(C1-4 烷基)、-CONH-C1-4 伸烷基-N(C1-4 烷基)2 、-NHCO2 (C1-4 烷基)、-Rc 、CORc 、CO2 Rc 及CONHRc ，其中該等烷基及烷氧基經0至2個Rd 取代； Rc 在每次出現時獨立地選自-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -苯基，及含有碳原子及1至4個選自由以下組成之群之雜原子之-(CH2 )n -5至6員雜環： N、NH、N(C1-4 烷基)、O及S(O)p ；其中每一環部分經0至2個Rd 取代； Rd 在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、OH、C1-4 烷基、NH2 、NH(C1-4 烷基)、N(C1-4 烷基)2 、C1-4 烷氧基及-NHCO(C1-4 烷基)； n在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4；及 p在每次出現時獨立地選自0、1及2。
  3. 如請求項2之化合物或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽，其中：係選自； R3 在每次出現時獨立地選自H、C1-4 烷基、碳環及雜環，其中該等烷基、碳環及雜環經0至4個R9 取代； R4 係選自 及； R7 在每次出現時獨立地選自H、=O、NO2 、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、CN、OH、CF3 、-(CH2 )n -CO2 H、-(CH2 )n -CO2 (C1-4 烷基)、-(CH2 )n -NR8 R8 、-NHCO(C1-4 烷基)、-NHCOCF3 、-NHCO2 (C1-4 烷基)、-NHCO2 (CH2 )2 O(C1-4 烷基)、-NHCO2 (CH2 )3 O(C1-4 烷基)、-NHCO2 (CH2 )2 OH、-NHCO2 (CH2 )2 NH2 、-NHCO2 (CH2 )2 N(C1-4 烷基)2 、-NHCO2 CH2 CO2 H、-CH2 NHCO2 (C1-4 烷基)、-NHC(O)NR8 R8 、-NHSO2 (C1-4 烷基)、-S(O)2 (C1-4 烷基)、-SO2 NH2 、-SO2 NH(C1-4 烷基)、-SO2 N(C1-4 烷基)2 、-SO2 NH(CH2 )2 OH、-SO2 NH(CH2 )2 O(C1-4 烷基)、-(CH2 )n -CONR8 R8 、-O(CH2 )n -碳環、-O(CH2 )n -雜環、-NHCO-碳環、-NHCO-雜環、-SO2 N(C1-4 烷基)2 -碳環，包含碳原子及1至4個選自N、NR8 、O及S(O)p 之雜原子之-SO2 N(C1-4 烷基)-雜環，(CH2 )n -碳環，及包含碳原子及1至4個選自N、NR8 、O及S(O)p 之雜原子之-(CH2 )n -雜環，其中該等烷基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個R9 取代； R8 在每次出現時獨立地選自H、C1-4 烷基、C(O)C1-4 烷基、C(O)碳環、C(O)雜環、-(CH2 )n C(O)NRa Ra 、C(O)OC1-4 烷基、C(O)O-碳環、C(O)O-雜環、SO2 烷基、SO2 碳環、SO2 雜環、SO2 NRa Ra 、-(CH2 )n -碳環及-(CH2 )n -雜環，其中該等烷基、碳環及雜環經0至4個R9 取代； 或者，R8 及R8 與其連接之氮原子一起形成經0至4個R9 取代之4至10員雜環； R9 在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、=O、CN、NO2 、CHF2 、CF3 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、CH2 OH、CO2 H、CO2 (C1-4 烷基)、CONH2 、-(CH2 )n NRa Ra 、-(CH2 )n CONRa Ra 、-(CH2 )n NHCO(C1-4 烷基)、-S(O)2 (C1-4 烷基)、-S(O)2 (C1-4 烷基)、-O(CH2 )n 雜環、-O(CH2 )2-4 NRa Ra 及-(CH2 )n -4至10員雜環，其中該等烷基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個Rb 取代； Ra 在每次出現時獨立地選自H及C1-4 烷基；或者，Ra 及Ra 與其連接之氮原子一起形成4至10員雜環，其中該等烷基、伸烷基及雜環經0至4個Rb 取代；且 Rb 在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、OCF3 、NH2 、NO2 、N(C1-4 烷基)2 、CO(C1-4 烷基)、CO(C1-4 鹵烷基)、CO2 (C1-4 烷基)、CONH2 、-CONH(C1-4 烷基)、-CON(C1-4 烷基)2 、-CONH-C1-4 伸烷基-O(C1-4 烷基)、-CONH-C1-4 伸烷基-N(C1-4 烷基)2 及-NHCO2 (C1-4 烷基)。
  4. 如請求項3之化合物或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽，其中： R3 在每次出現時獨立地選自H、C1-4 烷基、苯基、C3-6 環烷基及雜環，其中該等烷基、苯基、環烷基及雜環經0至4個R9 取代； R4 係選自 及； R7 在每次出現時獨立地選自H、鹵素、C1-7 烷基、C1-7 烷氧基、-NR8 R8 、C3-6 環烷基、苯基，及包含碳原子及1至4個選自N、NR8 、O及S(O)p 之雜原子之-(CH2 )n -雜環，其中該等烷基、烷氧基、環烷基、苯基及雜環經0至4個R9 取代； R8 在每次出現時獨立地選自H、C1-4 烷基、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -苯基及-(CH2 )n -雜環，其中該等烷基、環烷基、苯基及雜環經0至4個R9 取代； 或者，R8 及R8 與其連接之氮原子一起形成選自以下之雜環： 及； R9 在每次出現時獨立地選自F、Cl、OH、=O、CN、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-(CH2 )n NRa Ra 、-(CH2 )n CONRa Ra 、C3-6 環烷基及4至10員雜環，其中該等烷基、烷氧基、環烷基及雜環經0至4個Rb 取代； Ra 在每次出現時獨立地選自H、C1-4 烷基、-(CH2 )n OH、CO(C1-4 烷基)、COCF3 、CO2 (C1-4 烷基)、-CONH2 、-CONH-C1-4 伸烷基-CO2 (C1-4 烷基)及C1-4 伸烷基-CO2 (C1-4 烷基)；且 Rb 在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、OCF3 、NH2 、NO2 、N(C1-4 烷基)2 、CO(C1-4 烷基)、CO(C1-4 鹵烷基)、CO2 (C1-4 烷基)、CONH2 、-CONH(C1-4 烷基)、-CON(C1-4 烷基)2 、-CONH-C1-4 伸烷基-O(C1-4 烷基)、-CONH-C1-4 伸烷基-N(C1-4 烷基)2 及-NHCO2 (C1-4 烷基)。
  5. 如請求項4之化合物或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽，其中： R3 在每次出現時獨立地選自H、C1-4 烷基、苯基、C3-6 環烷基及雜環，其中該等烷基、苯基、環烷基及雜環經0至4個R9 取代； R4 係選自 及； R7 在每次出現時獨立地選自H、鹵素、CN、C1-7 烷基、C1-7 烷氧基、-NR8 R8 、C3-6 環烷基、苯基，及包含碳原子及1至4個選自N、NR8 、O及S(O)p 之雜原子之-(CH2 )n -雜環，其中該等烷基、烷氧基、環烷基、苯基及雜環經0至4個R9 取代； R8 在每次出現時獨立地選自H、C1-4 烷基、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -苯基及-(CH2 )n -雜環，其中該等烷基、環烷基、苯基及雜環經0至4個R9 取代； 或者，R8 及R8 與其連接之氮原子一起形成選自以下之雜環： 及； R9 在每次出現時獨立地選自F、Cl、OH、=O、CN、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-(CH2 )n NRa Ra 、-(CH2 )n CONRa Ra 、C3-6 環烷基及4至10員雜環，其中該等烷基、烷氧基、環烷基及雜環經0至4個Rb 取代； Ra 在每次出現時獨立地選自H、C1-4 烷基、-(CH2 )n OH、CO(C1-4 烷基)、COCF3 、CO2 (C1-4 烷基)、-CONH2 、-CONH-C1-4 伸烷基-CO2 (C1-4 烷基)及C1-4 伸烷基-CO2 (C1-4 烷基)；且 Rb 在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、OCF3 、NH2 、NO2 、N(C1-4 烷基)2 、CO(C1-4 烷基)、CO(C1-4 鹵烷基)、CO2 (C1-4 烷基)、CONH2 、-CONH(C1-4 烷基)、-CON(C1-4 烷基)2 、-CONH-C1-4 伸烷基-O(C1-4 烷基)、-CONH-C1-4 伸烷基-N(C1-4 烷基)2 及-NHCO2 (C1-4 烷基)。
  6. 如請求項2之化合物或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽，其中：係選自 及； R3 在每次出現時獨立地選自H及C1-4 烷基； R4 係選自 及； R7 在每次出現時獨立地選自H、鹵素、CN、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-NR8 R8 、C3-6 環烷基、苯基，及包含碳原子及1至4個選自N、NR8 、O及S(O)p 之雜原子之-(CH2 )n -雜環，其中該等烷基、烷氧基、環烷基、苯基及雜環經0至4個R9 取代； R8 在每次出現時獨立地選自H、C1-4 烷基、-(CH2 )n -苯基及-(CH2 )n -雜環，其中該等烷基、苯基及雜環經0至4個R9 取代； R9 在每次出現時獨立地選自F、Cl、OH、=O、CN、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-(CH2 )n NRa Ra 、-(CH2 )n CONRa Ra 、C3-6 環烷基及4至10員雜環，其中該等烷基、烷氧基、環烷基及雜環經0至4個Rb 取代； Ra 在每次出現時獨立地選自H、C1-4 烷基、-(CH2 )n OH、CO(C1-4 烷基)、COCF3 、CO2 (C1-4 烷基)、-CONH2 、-CONH-C1-4 伸烷基-CO2 (C1-4 烷基)及C1-4 伸烷基-CO2 (C1-4 烷基)；且 Rb 在每次出現時獨立地選自鹵素、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、OCF3 、NH2 、NO2 及N(C1-4 烷基)2 。
  7. 如請求項6之化合物或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽，其中： R4 係選自 及； R7 在每次出現時獨立地選自H、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-NR8 R8 、C3-6 環烷基、苯基，及包含碳原子及1至4個選自N、NR8 、O及S(O)p 之雜原子之-(CH2 )n -雜環，其中該等烷基、烷氧基、環烷基、苯基及雜環經0至4個R9 取代； R8 在每次出現時獨立地選自H、C1-4 烷基、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -苯基及-(CH2 )n -雜環，其中該等烷基、環烷基、苯基及雜環經0至4個R9 取代； R9 在每次出現時獨立地選自F、Cl、OH、=O、CN、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-(CH2 )n NRa Ra 、-(CH2 )n CONRa Ra 、C3-6 環烷基及4至10員雜環，其中該等烷基、烷氧基、環烷基及雜環經0至4個Rb 取代； Ra 在每次出現時獨立地選自H、C1-4 烷基、-(CH2 )n OH、CO(C1-4 烷基)、COCF3 、CO2 (C1-4 烷基)、-CONH2 、-CONH-C1-4 伸烷基-CO2 (C1-4 烷基)及C1-4 伸烷基-CO2 (C1-4 烷基)；且 Rb 在每次出現時獨立地選自鹵素、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、OCF3 、NH2 、NO2 、N(C1-4 烷基)2 、CO(C1-4 烷基)、CO(C1-4 鹵烷基)、CO2 (C1-4 烷基)、CONH2 、-CONH(C1-4 烷基)、-CON(C1-4 烷基)2 、-CONH-C1-4 伸烷基-O(C1-4 烷基)、-CONH-C1-4 伸烷基-N(C1-4 烷基)2 及-NHCO2 (C1-4 烷基)。
  8. 如請求項1之化合物，其具有式(III)：或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽，其中：係選自 及； R2 係選自C1-4 烷基、-(CH2 )0-1 -苯基，及包含碳原子及1至2個選自N、O及S(O)p 之雜原子之-(CH2 ) 4至6員雜芳基，其中該等烷基、苯基及雜芳基經1至4個R7 取代； R3 在每次出現時獨立地選自H、C1-4 烷基及環丙基；且 R7 在每次出現時獨立地選自H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、CN、OH、CHF2 及CF3 。
  9. 如請求項1之化合物，其具有式(IV)：或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽，其中：係選自 及； R3 在每次出現時獨立地選自H、C1-4 烷基及環丙基；且 R6 係選自C1-4 烷基、-(CH2 )0-1 -苯基，及包含碳原子及1至2個選自N、O及S(O)p 之雜原子之-(CH2 ) 4至6員雜芳基。
  10. 如請求項3之化合物或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽，其中：係； R3 係C1-4 烷氧基； R4 係選自及， R7 在每次出現時獨立地選自H、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、CN及OH，其中該等烷基及烷氧基經0至4個R9 取代； R8 係選自6員芳基及6員雜環，其中該等芳基及雜環經0至4個R9 取代； R9 在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、CN、CHF2 及CF3 。
  11. 如請求項2之化合物或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽，其中：係選自 及； R3 在每次出現時獨立地選自H、鹵素、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基、碳環及雜環，其中該等烷基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個R9 取代； R4 係選自 及； R7 在每次出現時獨立地選自H、C1-3 烷基、C1-4 烷氧基、NHR8 及碳環，其中該等烷基、烷氧基及碳環經0至4個R9 取代； R8 在每次出現時獨立地選自H、C1-6 烷基、碳環及雜環，其中該等烷基、碳環及雜環經0至4個R9 取代； R9 在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、CN、C1-4 烷基、S(O)p C1-4 烷基、-4至10員雜環，其中該等烷基及雜環經0至4個Rb 取代； Ra 在每次出現時獨立地選自H及經0至4個Rb 取代之C1-4 烷基； Rb 在每次出現時獨立地選自鹵素及經0至2個Rd 取代之C1-4 烷基； Rd 係鹵素；且 p在每次出現時獨立地選自0、1及2。
  12. 如請求項8之化合物或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽，其中：係； R2 係經1至4個R7 取代之C1-4 烷基； R7 在每次出現時獨立地選自H、OH、CHF2 及CF3 。
  13. 一種醫藥組合物，其包含一或多種如請求項1至12中任一項之化合物或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。
  14. 如請求項1至12中任一項之化合物或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽，其用作藥劑。
  15. 如請求項1至12中任一項之化合物或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽，其用於預防及/或治療與異常Rho激酶活性相關之病症。
  16. 如請求項15之化合物或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽，其中該病症係選自由以下組成之群：心血管病症、平滑肌相關病症、纖維變性疾病、發炎性疾病、神經病性病症、腫瘤病症及自體免疫病症。
  17. 如請求項15之化合物或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽，其中該心血管病症係選自由以下組成之群：心絞痛、動脈粥樣硬化、中風、腦血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病、心肌梗塞、周圍血管疾病、狹窄、血管痙攣、高血壓及肺高血壓。
  18. 一種如請求項1至12中任一項之化合物或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製造用於預防及/或治療與異常Rho激酶活性相關之病症的藥劑。
  19. 如請求項18之用途，其中該病症係選自由以下組成之群：心血管病症、平滑肌相關病症、纖維變性疾病、發炎性疾病、神經病性病症、腫瘤病症及自體免疫病症。
  20. 如請求項18之用途，其中該心血管病症係選自由以下組成之群：心絞痛、動脈粥樣硬化、中風、腦血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病、心肌梗塞、周圍血管疾病、狹窄、血管痙攣、高血壓及肺高血壓。
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