TW201908321A - 一種咪唑并異吲哚類衍生物的製備方法 - Google Patents

一種咪唑并異吲哚類衍生物的製備方法

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Abstract

本發明涉及一種咪唑并異吲哚類衍生物的製備方法。具體而言，本發明涉及一種如式I所示的咪唑并異吲哚類衍生物的製備方法，包括將式II所示化合物與式III所示化合物進行反應的步驟。本發明所述的製備方法的產率較現有技術大大提高，產物純度也更高，更易於後續反應，減少了後處理操作，更加適合工業放大生產。

Description

一種咪唑并異吲哚類衍生物的製備方法
本發明屬於醫藥領域，涉及一種咪唑并異吲哚類衍生物的製備方法。
吲哚胺-吡咯-2,3-雙加氧酶(Indoleamine-pyrrole-2,3-dioxygenase，IDO)是一種含鐵血紅素單體蛋白，由403個胺基酸殘基組成，包括兩個折疊的α-螺旋結構域，大結構域包含催化口袋，受質可在催化口袋內與IDO發生疏水等作用。IDO是催化色胺酸轉化為甲醯犬尿胺酸的酶，廣泛分佈在人和其他哺乳動物(兔、鼠)除肝臟以外的組織中，是肝臟以外唯一可催化色胺酸分解代謝的限速酶，而色胺酸是細胞維持活化和增殖所必需的胺基酸，也是構成蛋白質不可缺少的重要成分。目前大量研究表明IDO在白血病細胞中較高表達，使局部T細胞增殖受抑制，抑制T-細胞介導的免疫反應，使T-細胞活化信號轉導受阻，從而介導腫瘤細胞逃逸免疫系統的攻擊。已經發現大多數人類腫瘤組成性地表達IDO。因此，IDO是一個具潛力的癌症免疫治療的靶標。
IDO抑制劑作為藥物在醫藥行業具有良好的應用前景。WO2016169421公開了一類新的IDO抑制劑，其化合物結構如式(I)所示，
該類化合物顯示出了優異的IDO抑制作用。目前該類化合物的合成方法主要是由鹵苯基吡唑與哌啶基咪唑并異吲哚反應製得。該方法存在操作複雜，成本高，收率低，不易於放大生產等缺點。
為了克服現有技術的不足，本發明的目的在於提供一種新的咪唑并異吲哚類衍生物的製備方法。
本發明一方面提供了如式I所示化合物的製備方法，包括將式II所示化合物與式III所示化合物反應的步驟。
其中，R1相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥 基、氰基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R2選自-CH2-CH2-OR3，較佳為氫；R3選自氫或羥基保護基；X和Y中一個為離去基團，另一個選自-BF3K、-BRaRb、-Sn(Rc)m或-Zn-X’，其中該離去基團選自-Cl、-Br、-I、-F、三氟甲磺醯氧基、甲磺醯氧基、苯磺醯氧基、乙醯氧基或磷酸酯基、-SR，-SO2R；Ra和Rb獨立地選自-OH、烷基、烷氧基或任意取代的C1~C6一元和二元醇，或Ra和Rb在一起成環，Rc獨立地選自C1~C6烷基，X’選自-Cl、-Br、-I，R為C1~C6烷基；n為0、1、2、3或4的整數，m為0、1、2、3或4的整數。
其中所該離去基團較佳為Cl、Br、I、三氟甲磺醯氧基、甲磺醯氧基或苯磺醯氧基；在某些實施方式中，X為離去基團；在某些實施方式中，Y為離去基團。
在某些實施方式中，X為離去基團，Y選自BF3K和BRaRb；在某些實施方式中，Y為離去基團，X選自BF3K和BRaRb。
在某些實施方式中，該BRaRb中Ra和Rb獨立地選自-OH、烷基、烷氧基，或BRaRb為頻哪醇硼酸酯，即；在某些實施方式中，該式II所示化合物與式III所示 化合物較佳在催化劑的存在下進行偶聯反應，該催化劑可以包括PdLp、PdCl2Lp、Pd(OAe)2Lp、Pd2(dba)3Lp、Pd(II)Lp、Pd(0)、NiCl2Lp、Ni(COD)2Lp、NiCl2(NEt3)2或NiCl2(bipy)，其中L為含膦配體或N-雜環卡賓配體，該含膦配體可以是PPh3、dppf、PCy3、tBu3P、P(OMe)3、dppe或dppb，p獨立的選自0、1、2、3或4的整數。
例如，該催化劑可以是Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、鈀碳、Pd(OAe)2、PCy3/Pd2(dba)3、NiCl2(dppf)、NiCl2(PPh3)2、Ni{P(OMe)3}2Cl2、NiCl2(PCy3)2、NiCl2(dppe)，NiCl2(dppb)，NiCl2(NEt3)2、NiCl2(bipy)、NiCl2．6H2O、NiCl2，或Ni(COD)2，較佳為Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、鈀碳、Pd(OAc)2、PCy3/Pd2(dba)3，更佳為Pd(PPh3)2Cl2。
在某些實施方式中，該反應在鹼性物質存在下反應，其中鹼性物質較佳為Li2CO3、Na2CO3,Ba(OH)2、K3PO4、Cs2CO3、K2CO3、TlOH、KF、CsF、Bu4NF、LiOH、NaOH、KOH、三乙胺、DIPEA、DABCO、NaOR、KOR、TlOR中的一種或多種，其中R獨立地選自C1~C6烷基。其中NaOR、KOR或TlOR例如可以是NaOMe，NaOEt，KOtBu或TlOEt。該鹼性物質更佳為Na2CO3或K2CO3中的一種或多種。
該反應的溶劑可以是常規溶劑，例如可以是二甲基甲醯胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、四氫呋喃、二噁烷、甲苯、二甲亞碸、二甲基醚、異丙醇、乙醇、水中的一種或多種，較佳為二甲基甲醯胺、二甲基醚、二噁烷、水中的一種或多種。反應溫度可以是60℃~150℃。
應該理解，本發明中式(I)化合物中含有手性碳原子，前述未指明構型的結構代表了任何的可能性，包括但不限於消旋體或者其中任意的異構體，當反應得到的式(I)化合物為消旋體形式時，可以進一步使用拆分等手段得到異構體形式。
在某些實施方式中，該式I化合物較佳自以下結構： 其中，R3的定義與前述相同；該式II化合物較佳自以下結構：
其中，X的定義與前述相同；該式III化合物較佳自以下結構：
其中，Y、R3的定義與前述相同。
在某些實施方式中，該式I化合物較佳自以下結構：
本發明另一方面提供了一種如式Ia所示的化合物或其藥學上可接受的鹽的製備方法，包括根據本發明所述的方法製備如式I所示化合物的步驟，該方法還包括手性拆分式I所示化合物的步驟，該手性拆分的方法較佳為化學拆分、膜拆分、色譜拆分或毛細管電泳拆分，
其中，R1、R2、n的定義與前述相同。
在某些實施方式中，式Ia所示的化合物可以是
在某些實施方式中，當R3為氫或羥基保護基時，反應都可順利進行並得到目標產物。當R3為羥基保護基時，脫除保護基的過程中容易生成微量的脫羥乙基雜質，該雜質存在一定的藥理毒性，這將對化合物Ib製成藥物產生一定影響；當R3為氫時，反應過程中未檢測到脫羥乙基雜質的產生。
本發明所述的咪唑并異吲哚類衍生物的製備方法具有操作安全、簡單，使用的反應試劑更加安全，反應條件更加溫和，成本更低，適合工業化生產等特點，反應效果均優於現有技術，具有顯著的社會效益和經濟效益。其中，化合物II與化合物III偶聯反應的產率大大提高，相比現有技術產物純度更高，更易於後續反應，減少了後處理操作，也更加適合工業放大生產。
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
“烷基”指飽和的脂族烴基團，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈基團。較佳含有1至10個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、第三丁基或戊基等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基或第三丁基、戊基、庚基等。烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷氧基、鹵素、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羰基。
“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員的芳基，更佳為苯基和萘基，最佳為苯基。芳基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、 氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。
“雜芳基”指包含1至4個雜原子，5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子包括氧、硫和氮。較佳為6至10員。雜芳基較佳為是5員或6員，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環。雜芳基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羰基、-羧酸或羧酸酯。
“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包括3至20個環原子，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)n(其中n是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包括3至12個環原子，其中1~4個是雜原子，更佳環烷基環包含3至10個環原子。單環環烷基的非限制性實施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基等。多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。非限制性實施例包含甲氧基、乙氧基、 丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。烷氧基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自為烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羰基、羧酸或羧酸酯。“羥基”指-OH基團。
“羥基保護基”是本領域已知的適當的用於羥基保護的基團，參見文獻(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th Ed.T.W.Greene & P.G.M.Wuts)中的羥基保護基團。作為示例，較佳地，該羥基保護基可以是(C1-10烷基或芳基)3矽基，例如：三乙基矽基，三異丙基矽基，第三丁基二甲基矽基，第三丁基二苯基矽基等；可以是C1-10烷基或取代烷基，較佳為烷氧基或芳基取代的烷基，更佳為C1-6烷氧基取代的C1-6烷基或苯基取代的C1-6烷基，最佳為C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，例如：甲基，第三丁基，烯丙基，苄基，甲氧基甲基(MOM)，乙氧基乙基，2-四氫吡喃基(THP)等；可以是(C1-10烷基或芳香基)醯基，例如：甲醯基，乙醯基，苯甲醯基等；可以是(C1-6烷基或C6-10芳基)磺醯基；也可以是(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著 烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
以下將結合具體實例詳細地解釋本發明，使得本專業技術人員更全面地理解本發明具體實例僅用於說明本發明的技術方案，並不以任何方式限定本發明。
實施例1
第一步
將化合物a(177g，0.495mol，根據WO2016169421公開方法製備)溶於1.5L二氯甲烷中，加入300mL 1,4-二噁烷，冰水浴冷卻下，滴加濃鹽酸(412mL，4.95mol)，升至室溫，攪拌反應2小時。反應結束後，向反應液中加入600mL水，萃取分離水相。將氫氧化鈉(215g，5.38mol)溶於215mL水中，緩慢滴入上述水相，調節至pH值8~9，水相用二氯甲烷萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過 濾，濾液減壓濃縮，得到粗品b 144.8g，產品不經純化直接進行下一步反應。
第二步
將粗品b(144.8g，563mmol)溶於2L乙醇中，依次加入化合物c(94.6g，844mmol)和10% Pd/C 14.5g，升溫至75℃，通空氣，攪拌反應28小時。反應結束後，過濾除去Pd/C，濾餅用甲醇淋洗，將濾液減壓濃縮，真空乾燥，得到化合物d 94.4g，產率：48%。
第三步
將化合物d(94.4g，0.27mol)溶於1.2L二氯甲烷中。降溫至0℃，加入吡啶(106.8g，1.35mol)，再滴加Tf2O(99g，0.351mol)。升溫至室溫，攪拌反應1小時。反應結束後，反應液中加入100mL水，用1M鹽酸調節pH值至2，靜置分層，分離有機相，水相用二氯甲烷萃取，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物管柱層析(洗脫劑：DCM：MeOH=10：1)，得到化合物e 73g，產率：56.1%。
實施例2
第一步
將化合物e(73g，0.15mol)和化合物f(74.1g，0.23mol，採用“Journal of Medicinal Chemistry,2012,55(18),8091-8109”製備而得)溶於1.1L 1,4-二噁烷和水(V：V=5：1)的混合溶劑中，依次加入碳酸鈉(47.7g，450mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(15.8g，22.5mmol)，氬氣保護下升溫至回流，攪拌反應17小時。反應結束後，反應液冷卻至室溫，過濾除去催化劑固體，濾液減壓濃縮，殘餘物中加入300mL水，用二氯甲烷萃取，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，所得殘餘物管柱層析(洗脫劑：DCM：MeOH=50：1~20：1)，得到淺棕色固體化合物g 48g，產率：60.7%，HPLC純度88.1%。
第二步
將化合物g(36g，68.27mmol)溶於400mL甲醇，加入濃鹽酸(12mL，136.55mmol)，升溫至40℃，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，加入二氯甲烷200mL，加入150mL飽和碳酸鉀溶液，攪拌，過濾，濾餅用少量二氯甲烷淋洗，正己烷淋洗，收集濾餅真空乾燥，得到淺棕色固體化合物h 20.8g，產率：69%，HPLC純度92%。
實施例3
將化合物e(73g，152mmol)和化合物i(72.2g，304 mmol，按照CN105189461A公開的方法製備)溶於1500mL 1,4-二噁烷和水(V：V=5：1)的混合溶劑中，依次加入碳酸鈉(48.3g，456mmol)和Pd(dppf)Cl2(11.1g，15.2mmol)，氬氣保護下升溫至回流，攪拌反應3小時。反應結束後，反應液冷卻至室溫，加入400mL水，室溫攪拌30min，過濾，濾餅用水淋洗，收集濾餅，用1.2L甲醇分散，加入濃鹽酸(40mL)，攪拌30min，濃縮除去甲醇，加入2L水，攪拌30min，過濾，固體用水淋洗，合併水相，用乙酸乙酯反萃(600mL×2)，收集水相，用飽和NaHCO3溶液調pH至鹼性，析出固體，過濾得固體，水洗，真空乾燥，得化合物h 41.8g，產率62%，化學純度：94.4%。
實施例4
將化合物h 11.59g進行手性製備(分離條件：手性製備管柱Superchiral S-AS(Chiralway),2cm I.D.*25cm Length,5um；流動相：CO2/MeOH/DEA=60/40/0.05(v/v)，流速：50mL/min)，收集目標群組分，減壓濃縮，得到化合物Ib 4.49g，光學純度：99.6%。
由於已根據其特殊的實施方案描述了本發明，某些修飾和均等變化對於精通此領域的技術人員是顯而易見的且包括在本發明的範圍內。

Claims (21)

  1. 一種如式I所示化合物的製備方法，包括將式II所示化合物與式III所示化合物反應的步驟， 其中，R 1相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R 2選自-CH 2-CH 2-OR 3；R 3選自氫或羥基保護基；X和Y中一個為離去基團，另一個選自-BF 3K、-BR aR b、-Sn(R c) m或-Zn-X’，其中該離去基團選自-Cl、-Br、-I、-F、三氟甲磺醯氧基、甲磺醯氧基、苯磺醯氧基、乙醯氧基或磷酸酯基、-SR，-SO 2R；R a和R b獨立地選自-OH、烷基、烷氧基或任意取代的C 1~C 6一元和二元醇，或R a和R b在一起成環，R c獨立地選自C 1~C 6烷基，X’選自-Cl、-Br、-I，R為C 1~C 6烷基；n為0、1、2、3或4的整數，m為0、1、2、3或 4的整數。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的製備方法，其中，R 3為氫。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的製備方法，其中，該反應在催化劑的存在下進行，其中L為含膦配體或N-雜環卡賓配體，p獨立的選自0、1、2、3或4的整數。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的製備方法，其中，該催化劑選自PdL p、PdCl 2L p、Pd(OAc) 2L p、Pd 2(dba) 3L p、Pd(II)L p、Pd(0)、NiCl 2L p、Ni(COD) 2L p、NiCl 2(NEt 3) 2或NiCl 2(bipy)。
  5. 如申請專利範圍第3項所述的製備方法，其中，該含膦配體選自PPh 3、dppf、PCy 3、tBu 3P、P(OMe) 3、dppe或dppb。
  6. 如申請專利範圍第4項所述的製備方法，其中，該催化劑選自Pd(PPh 3) 2Cl 2、Pd(PPh 3) 4、Pd(dppf)Cl 2、鈀碳、Pd(OAc) 2、PCy 3/Pd 2(dba) 3。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的製備方法，其中，該催化劑為Pd(PPh 3) 2Cl 2。
  8. 如申請專利範圍第1項所述的製備方法，其中，該反應在鹼性物質存在下進行反應。
  9. 如申請專利範圍第8項所述的製備方法，其中，該鹼性物質選自Li 2CO 3、Na 2CO 3、Ba(OH) 2、K 3PO 4、Cs 2CO 3、K 2CO 3、TlOH、KF、CsF、Bu 4NF、LiOH、NaOH、KOH、 三乙胺、DIPEA、DABCO、NaOR、KOR、TlOR中的一種或多種，其中R獨立地選自C 1~C 6烷基。
  10. 如申請專利範圍第9項所述的製備方法，其中，該鹼性物質選自Na 2CO 3或K 2CO 3中的一種或多種。
  11. 如申請專利範圍第1項所述的製備方法，其中，該反應的溶劑為二甲基甲醯胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、四氫呋喃、二噁烷、甲苯、二甲亞碸、二甲基醚、異丙醇、乙醇、水中的一種或多種。
  12. 如申請專利範圍第11項所述的製備方法，其中該溶劑選自二甲基甲醯胺、二甲基醚、二噁烷、水中的一種或多種。
  13. 如申請專利範圍第1項所述的製備方法，其中，X為離去基團，Y選自-BF 3K或-BR aR b，其中，該R a和R b獨立地選自-OH、烷基、烷氧基。
  14. 如申請專利範圍第13項所述的製備方法，其中，該離去基團選自-Cl、-Br、-I、三氟甲磺醯氧基、甲磺醯氧基、苯磺醯氧基。
  15. 如申請專利範圍第13項所述的製備方法，其中，該BR aR b為頻哪醇硼酸酯。
  16. 如申請專利範圍第1項所述的製備方法，其中，該式I化合物為
  17. 如申請專利範圍第1項所述的製備方法，其中，該式II化合物為
  18. 一種如式Ia所示的化合物或其藥學上可接受的鹽的製備方法，包括如申請專利範圍第1至17項中任一項的方法製備如式I所示化合物的步驟，該方法還包括手性拆分式I所示化合物的步驟， 其中，R 1、R 2、n的定義如申請專利範圍第1項所述。
  19. 如申請專利範圍第18項所述的製備方法，其中，該手性拆分的方法為化學拆分、膜拆分、色譜拆分或毛細管電泳拆分。
  20. 如申請專利範圍第18項所述的製備方法，其中，該式Ia化合物為
  21. 如申請專利範圍第1至15項中任一項所述的製備方法， 其中，該式I化合物為
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