TW201910331A - 成纖維細胞生長因子受體抑制劑、含有其的藥物製劑及其用途 - Google Patents

成纖維細胞生長因子受體抑制劑、含有其的藥物製劑及其用途 Download PDF

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Abstract

本發明屬於醫藥技術領域，具體關於式I所示的成纖維細胞生長因子受體(FGFR)不可逆抑制劑，其藥學上可接受的鹽、立體異構體。本發明還關於這些化合物的藥物製劑、藥物組合物及其應用。R1、R2、R3、R4、m、X、warhead1、warhead2如說明書中所定義。本發明化合物對成纖維細胞生長因子受體具有高效的和高選擇性的抑制作用，可以應用於FGF/FGFR異常介導的相關疾病治療，尤其是在癌症疾病方面的治療。

Description

成纖維細胞生長因子受體抑制劑、含有其的藥物製劑及其用途 【交叉參考相關申請案】
本申請案要求於2017年08月08日提交中國專利局、申請號為201710672089.X發明名稱為“成纖維細胞生長因子受體抑制劑及其用途”的中國專利申請案的優先權，其全部內容藉由引用結合在本申請案中。
本發明屬於醫藥技術領域，關於成纖維細胞生長因子受體(FGFR)不可逆抑制劑，或其藥學上可接受的鹽、立體異構體及其應用。
酪氨酸激酶受體在腫瘤血管的生成、腫瘤細胞的增殖、遷移以及浸潤方面發揮著重要的作用，目前已經相繼有100多個酪氨酸激酶抑制劑藥物上市或進入臨床試驗階段。這些小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)多以可逆性抑制的方式來發揮作用，由此帶來了一些缺點：①選擇性不夠好，②藥效不夠強烈和持久，③易引發耐藥性。因此，促使科學家將研究方向集中在不可逆的TKI的開發上。
不可逆性TKI通常以可逆性TKI的骨架結構為原型，在合適的位置連接上親電的功能團，該親電的功能團可以與 酪氨酸激酶的ATP結合域附近的半胱氨酸殘基(富電子的親核結構)發生親電反應形成共價鍵，從而不可逆的抑制激酶活性。與可逆性TKI相比，不可逆性TKI具有諸多獨特的優勢：①不可逆性TKI以永久性滅活的方式來發揮作用，這種抑制酶活性的方式使得其作用更為強烈而持久，即使藥物分子從循環系統中被完全清除掉，其藥效也仍能維持。②因為其與激酶的結合並不存在ATP競爭性，也使得激酶突變的可能性降低而減輕或規避了耐藥性的產生。③因其分子結構上的親電功能團可選擇性地與半胱氨酸殘基上的巰基反應，因此不可逆性TKI的選擇性非常高。基於以上特點，開發不可逆的TKI正逐漸成為研發的熱點方向。
成纖維細胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor,FGFR)是屬於酪氨酸激酶受體家族中的重要一員，FGFR包含4個成員，即FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3和FGFR-4。它們多為單鏈的糖蛋白分子，分子質量在110-150kd，結構分為胞外區，跨膜區和胞內區組成。在正常生理條件下，FGFR與其配體成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor，FGF)結合，FGFR發生二聚體化以及自身的磷酸化，啟動下游的訊號路徑，如JAK/STAT路徑、磷脂酶C路徑、磷酸醯肌醇-3-激酶PI3K以及MAPK訊號路徑，以上訊號路徑在腫瘤生長和血管發生過程中發揮著重要的作用。FGFR的異常與多種腫瘤的發生有密切關係，如膀胱癌(包括泌尿道上皮癌等)、乳腺癌、膽管癌、胃癌、卵巢癌、唾腺癌、結直腸癌、非小細胞肺癌、小細 胞肝癌、肝癌、子宮內膜癌、宮頸癌、胰腺癌、橫紋肌肉瘤、多發性骨髓瘤、前列腺癌、食道癌、膠質瘤、骨髓增生異常綜合征、侏儒綜合征、腎盂腫瘤、軟骨肉瘤、黑色素瘤等。
儘管目前已經公開了一系列的FGFR的不可逆抑制劑的專利申請，如WO2015120049專利公開了化合物PRN1371，目前處於臨床I期，化學結構如下：
目前尚無FGFR的不可逆抑制劑藥物，尤其是對泛(FGFR)pan-FGFR具有高選擇性的不可逆抑制劑上市。
本發明的一個目的是提供一類新型的pan-FGFR不可逆抑制劑，此類抑制劑對pan-FGFR具有很好的抑制活性，為由pan-FGFR異常介導的疾病的治療提供了可能性。本發明還提供上述FGFR抑制劑的應用。
本發明採用的技術方案如下：通式(I)所示的成纖維細胞生長因子受體(FGFR)不可逆抑制劑，或其藥學上可接受的鹽、立體異構體：
其中，warhead1和warhead2指的是能夠與親核試劑形成共價鍵的部分，warhead1和warhead2不同時存在；X選自C或N，當X為C時，代表雙鍵，當X為N時，代表單鍵；當warhead1存在時，R1選自C1-6亞烷基、C2-8亞烯基、C2-8亞炔基、鹵代C1-6亞烷基或-(L1)n-Cy1-(L2)t-(Cy2)p-；當warhead1不存在時，R1選自氫、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、鹵代C1-6烷基或-(L1)n-Cy1-(L2)t-(Cy2)p；當warhead2存在時，R2選自C1-6亞烷基、C2-8亞烯基、C2-8亞炔基、鹵代C1-6亞烷基或-(L3)q-Cy3-；當warhead2不存在時，R2選自氫、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、鹵代C1-6烷基或-(L3)q-Cy3；Cy1、Cy2分別獨立地選自如下基團或其二價基：經一至多個Ra取代，或未經取代的3-12員環烷基、3-12員環烯基、3-12員雜環基、芳基或5-10員雜芳基，成環碳原子可任選被氧化為C(O)，成環硫原子可任選被氧化為S(O)、S(O)2或S(O)(N)；Cy3選自如下基團或其二價基：經一至多個Rb取代的，或未經取代的3-12員環烷基、3-12員環烯基、3-12員雜環基、芳基或5-10員雜芳基，成環碳原子可任選被氧化為C(O)，成環硫原子可任選被氧化為S(O)、S(O)2或S(O)(N)； Ra、Rb分別獨立地選自：(i)氫；(ii)羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C2-6烯基羰基氨基或=CH2；(iii)任選被羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺醯氨基或3-8員雜環基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺醯基或C1-6烷基硫基，所述的3-8員雜環基可任選被羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基或(C1-6烷基)2氨基取代；(iv)任選被羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基或(C1-6烷基)2氨基取代的3-8員環烷基、5-8員環烯基或3-8員雜環基；或(v)氨基-羰基、氰基-羰基、C1-6烷基-羰基、C1-6烷基氨基-羰基、(C1-6烷基)2氨基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、3-8員環烷基-羰基或3-8員雜環基-羰基；R3選自氫、C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、鹵代C2-8烯基、C2-8炔基，或任選被取代基Q1取代的3-12員環烷基、3-12員環烯基、3-12員雜環基、芳基或5-10員雜芳基，所述取代基Q1選自：羥基、氨基、氰基、硝基、鹵素、羧基、 醯胺基、氨基羰基、氨基磺醯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷基羰基氨基、(C1-6烷基)2羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、C1-6烷基氨基磺醯基、(C1-6烷基)2氨基磺醯基或C1-6烷氧基C1-6烷氧基；R4選自氫、羥基、氨基、氰基、硝基、鹵素、羧基、醯胺基、氨基羰基、氨基磺醯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷基羰基氨基、(C1-6烷基)2羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、C1-6烷基氨基磺醯基、(C1-6烷基)2氨基磺醯基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基，或任選被取代基Q2取代的3-12員環烷基、3-12員環烯基、3-12員雜環基、芳基或5-10員雜芳基，所述取代基選自：羥基、氨基、氰基、硝基、鹵素、羧基、醯胺基、氨基羰基、氨基磺醯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷基羰基氨基、(C1-6烷基)2羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、C1-6烷基氨基磺醯基、(C1-6烷基)2氨基磺醯基或C1-6烷氧基C1-6烷氧基；或者，兩個相鄰的R4與它們分別連接的原子一起形成3-8員環烷基、3-8員環烯基、3-8員雜環基、芳基或5-6員雜芳基； L1、L2、L3分別獨立地為鍵、-N(Rc)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NH-、-C(O)-、-NHC(O)-、-OC(O)-、C1-6亞烷基、C2-8亞烯基或C2-8亞炔基，Rc選自氫或C1-6烷基；n、t、p、q分別獨立地為0或1；m是0-5的整數，當m2時，R4可以選自相同或不同的基團。
本發明的另一種實施方式涉及通式(I)所示的成纖維細胞生長因子受體不可逆抑制劑或其藥學上可接受的鹽、立體異構體，其中： warhead1和warhead2分別獨立地選自、 ，warhead1和warhead2不同時存在； R10、R11、R12、R13、R14、R15分別獨立地選自氫、鹵素、C1-6烷基或鹵代C1-6烷基；Cy4選自如下基團的二價基：3-12員環烷基、3-12員環烯基、3-12員雜環基、芳基或5-10員雜芳基；z為0-4的整數；X選自C或N，當X為C時，代表雙鍵，當X為N時，代表單鍵；當warhead1存在時，R1選自C1-6亞烷基、鹵代C1-6亞烷基或-(L1)n-Cy1-(L2)t-(Cy2)p-；當warhead1不存在 時，R1選自氫、C1-6烷基、鹵代C1-4烷基或-(L1)n-Cy1-(L2)t-(Cy2)p；當warhead2存在時，R2選自C1-6亞烷基、鹵代C1-6亞烷基或-(L3)q-Cy3-；當warhead2不存在時，R2選自氫、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基或-(L3)q-Cy3；Cy1、Cy2分別獨立地選自如下基團或其二價基：經一至多個Ra取代的，或未經取代的3-8員單雜環基、6-11員橋雜環基、7-12員螺雜環基或6-11員并雜環基、芳基或5-10員雜芳基，成環碳原子可任選地被氧化為C(O)，成環硫原子可任選被氧化為S(O)或S(O)2；Cy3選自如下基團或其二價基：經一至多個Rb取代的，或未經取代的3-8員單雜環基、6-11員橋雜環基、7-12員螺雜環基或6-11員并雜環基、芳基或5-10員雜芳基，成環碳原子可任選地被氧化為C(O)，成環硫原子可任選被氧化為S(O)或S(O)2；Ra、Rb分別獨立地選自：(i)氫、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C2-8烯基羰基氨基或=CH2，(ii)任選被羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺醯氨基或3-8員雜環基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺醯基或C1-6烷 基硫基，(iii)任選被羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基或(C1-6烷基)2氨基取代的3-8員環烷基或3-8員雜環基，或(iv)氨基-羰基、氰基-羰基、C1-6烷基-羰基、C1-6烷基氨基-羰基、(C1-6烷基)2氨基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、3-8員環烷基-羰基或3-8員雜環基-羰基；R3選自氫或C1-6烷基；R4選自氫、羥基、氨基、氰基、硝基、鹵素、羧基、醯胺基、氨基羰基、氨基磺醯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷基羰基氨基，(C1-6烷基)2羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、C1-6烷基氨基磺醯基、(C1-6烷基)2氨基磺醯基或C1-6烷氧基C1-64烷氧基；L1、L2、L3分別獨立地為鍵、-N(Rc)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-NHC(O)-、-OC(O)-或C1-6亞烷基，Rc選自氫或C1-6亞烷基；n、t、p、q分別獨立地為0或1；m是0-5的整數，當m2時，R4可以選自相同或不同的基團；當R1為-(L1)n-Cy1-(L2)t-(Cy2)p-，t和p為0，且Cy1為經一至多個Ra取代的，或未經取代的3-8員單雜環基或苯基的二價基時，R2為-(L3)q-Cy3，且Cy3為經一至多 個Rb取代，或未經取代的7-12員螺雜環基。
本發明的另一種實施方式涉及通式(I)所示的成纖維細胞生長因子受體不可逆抑制劑或其藥學上可接受的鹽、立體異構體，其中： warhead1和warhead2分別獨立地選自、 、、，warhead1和warhead2 不同時存在；R12、R13、R14分別獨立地選自氫或C1-4烷基；X選自C或N，當X為C時，代表雙鍵，當X為N時，代表單鍵；當warhead1存在時，R1選自C1-4亞烷基或-(L1)n-Cy1-(L2)t-(Cy2)p-；當warhead1不存在時，R1選自氫、C1-4烷基或-(L1)n-Cy1-(L2)t-(Cy2)p；當warhead2存在時，R2選自C1-4亞烷基、鹵代C1-4亞烷基或-(L3)q-Cy3-；當warhead2不存在時，R2選自氫、C1-4烷基或-(L3)q-Cy3；Cy1、Cy2分別獨立地選自如下基團或其二價基：經一至多個Ra取代的，或未經取代的3-8員單雜環基、7-12員螺雜環基或芳基；Cy3選自如下基團或其二價基：經一至多個Rb取代的，或未經取代的3-8員單雜環基或7-12員螺雜環基；Ra、Rb分別獨立地為氫、C1-4烷基或羥基C1-4烷基； R3選自氫或C1-4烷基；R4選自氫、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；L1、L2、L3分別獨立地為鍵或C1-4亞烷基；m是0-5的整數，當m2時，R4可以選自相同或不同的基團；當R1為-(L1)n-Cy1-(L2)t-(Cy2)p-，t和p為0，且Cy1為經一至多個Ra取代的，或未經取代的3-8員單雜環基或苯基的二價基時，R2為-(L3)q-Cy3，且Cy3為經一至多個Rb取代，或未經取代的7-12員螺雜環基。
本發明的另一種實施方式涉及通式(I)所示的成纖維細胞生長因子受體不可逆抑制劑或其藥學上可接受的鹽、立體異構體，其中： warhead1和warhead2分別獨立地選自、 、、，warhead1和warhead2 不同時存在；R12、R13、R14分別獨立地選自氫或C1-4烷基；X選自C或N，當X為C時，代表雙鍵，當X為N時，代表單鍵；當warhead1存在時，R1選自C1-4亞烷基或-(L1)n-Cy1-(L2)t-(Cy2)p-；當warhead1不存在時，R1選自氫、C1-4烷基或-(L1)n-Cy1-(L2)t-(Cy2)p；當warhead2存在時，R2選自C1-4亞烷基或 -(L3)q-Cy3-；當warhead2不存在時，R2選自氫、C1-4烷基或-(L3)q-Cy3；Cy1、Cy2分別獨立地選自如下基團或其二價基：經一至多個Ra取代的，或未經取代的3-8員單雜環基、6-11員橋雜環基、7-12員螺雜環基或6-11員并雜環基；Cy3選自如下基團或其二價基：經一至多個Rb取代的，或未經取代的3-8員單雜環基、6-11員橋雜環基、7-12員螺雜環基、6-11員并雜環基；Ra、Rb分別獨立地選自：(i)氫、羥基、氨基、氰基或鹵素，或(ii)C1-4烷基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、羥基C1-4烷基、氰基C1-4烷基或鹵代C1-4烷基；L1、L2、L3分別獨立地為鍵或C1-4亞烷基；n、t、p、q分別獨立地為0或1；R3選自氫或C1-4烷基；R4選自氫、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；m是0-5的整數，當m2時，R4可以選自相同或不同的基團；當R1為-(L1)n-Cy1-(L2)t-(Cy2)p-，t和p為0，且Cy1為經一至多個Ra取代的，或未經取代的3-8員單雜環基的二價基時，R2為-(L3)q-Cy3，且Cy3為經一至多個Rb取代，或未經取代的7-12員螺雜環基。
本發明的另一種實施方式涉及通式(I)所示的成纖維細胞生長因子受體不可逆抑制劑或其藥學上可接受的 鹽、立體異構體，其中： warhead1和warhead2分別獨立地選自、 、、，warhead1和warhead2 不同時存在；R12、R13、R14分別獨立地選自氫或C1-4烷基；X選自C或N，當X為C時，代表雙鍵，當X為N時，代表單鍵；當warhead1存在時，R1選自C1-4亞烷基或-(L1)n-Cy1-(L2)t-(Cy2)p-；當warhead1不存在時，R1選自氫、C1-4烷基或-(L1)n-Cy1-(L2)t-(Cy2)p；當warhead2存在時，R2選自C1-4亞烷基或-(L3)q-Cy3-；當warhead2不存在時，R2選自氫、C1-4烷基或-(L3)q-Cy3；Cy1、Cy2分別獨立地選自如下基團或其二價基：經一至多個Ra取代的，或未經取代的3-8員單雜環基或7-12員螺雜環基；Cy3選自如下基團或其二價基：經一至多個Rb取代的，或未經取代的3-8員單雜環基或7-12員螺雜環基；Ra為氫或C1-4亞烷基；Rb為氫、C1-4亞烷基或羥基C1-4烷基；L1、L2、L3分別獨立地為鍵或C1-4亞烷基；n、t、p、q分別獨立地為0或1； R3選自氫或C1-4烷基；R4選自氫、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；m是0-5的整數，當m2時，R4可以選自相同或不同的基團；當R1為-(L1)n-Cy1-(L2)t-(Cy2)p-，t和p為0，且Cy1為經一至多個Ra取代的，或未經取代的3-8員單雜環基的二價基時，R2為-(L3)q-Cy3，且Cy3為經一至多個Rb取代，或未經取代的7-12員螺雜環基。
本發明的另一種實施方式涉及通式(I)所示的成纖維細胞生長因子受體不可逆抑制劑或其藥學上可接受的鹽、立體異構體，其中： warhead1和warhead2分別獨立地選自、 、、，warhead1和warhead2 不同時存在；R12、R13、R14分別獨立地選自氫或C1-4烷基；X選自C或N，當X為C時，代表雙鍵，當X為N時，代表單鍵；當warhead1存在時，R1選自C1-4亞烷基或-(L1)n-Cy1-(L2)t-(Cy2)p-；當warhead1不存在時，R1選自氫、C1-4烷基或-(L1)n-Cy1-(L2)t-(Cy2)p；當warhead2存在時，R2選自C1-4亞烷基或-(L3)q-Cy3-；當warhead2不存在時，R2選自氫、C1-4烷基 或-(L3)q-Cy3；Cy1和Cy2分別獨立地選自如下結構的一價基或二價基：經一至多個Ra取代的，或未經取代的 Cy3選自如下如結構的一價基或二價基：經一至多個Rb取代的，或未經取代的 Ra、Rb分別獨立的選自氫、C1-4烷基或羥基C1-4烷基；L1、L2、L3分別獨立地為鍵或C1-4亞烷基；n、t、p、q分別獨立地為0或1；R3選自氫或C1-4烷基；R4選自氫、鹵素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基；m是0-5的整數，當m2時，R4可以選自相同或不同的基團；當R1為-(L1)n-Cy1-(L2)t-(Cy2)p-，t和p為0，且Cy1 為經一至多個Ra取代的，或未經取代的、、、 或的二價基時，R2為-(L3)q-Cy3，且Cy3為經一至 多個Rb取代的，或未經取代的或的一價基。
本發明的另一種實施方式涉及通式(I)所示的成纖維細胞生長因子受體不可逆抑制劑或其藥學上可接受的鹽、立體異構體，其中： warhead1是，warhead2不存在； R12、R13分別獨立地選自氫或C1-4烷基；X選自C或N，當X為C時，代表雙鍵，當X為N時，代表單鍵；R1為-(L1)n-Cy1-；Cy1為經一至多個Ra取代的，或未經取代的7-12員亞螺雜環基，較佳7-12員含N亞螺雜環基，warhead1與Cy1中任意的成環N雜原子相連；L1為鍵或C1-4亞烷基；Ra選自氫或C1-4烷基；R2選自氫或C1-4烷基；R3選自氫或C1-4烷基；R4選自氫、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；n為0或1；m是0-5的整數，當m2時，R4可以選自相同或不同的基團。
本發明的另一種實施方式涉及通式(I)所示的成纖維細胞生長因子受體不可逆抑制劑或其藥學上可接受的鹽、立體異構體，其中： Cy1為如下結構的二價基：經一至多個Ra取代的，或 未經取代的、、、、、或， warhead1與Cy1中任意的成環N雜原子相連。
本發明的另一種實施方式涉及前述的成纖維細胞生長因子受體不可逆抑制劑或其藥學上可接受的鹽、立體異構體，所述成纖維細胞生長因子受體不可逆抑制劑如通式(I-A)所示：
其中， warhead1選自或； R12、R13、R14分別獨立地選自氫或C1-4烷基；X選自C或N，當X為C時，代表雙鍵，當X為N時，代表單鍵；R2選自氫、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基或-(L3)q-Cy3；Cy1、Cy2分別獨立地選自如下基團的二價基：經一至多個Ra取代的，或未經取代的3-8員單雜環基、6-11員橋雜環基、7-12員螺雜環基或6-11員并雜環基； Cy3選自如下基團：經一至多個Rb取代的，或未經取代的3-8員單雜環基、6-11員橋雜環基、7-12員螺雜環基或6-11員并雜環基；Ra、Rb分別獨立地選自氫、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C2-4烯基羰基氨基、=CH2或任選被羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺醯氨基或3-8員雜環基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基磺醯基或C1-4烷基硫基；R3選自氫或C1-4烷基；R4選自氫、羥基、氨基、氰基、硝基、鹵素、羧基、醯胺基、氨基羰基、氨基磺醯基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基羰基氨基，(C1-4烷基)2羰基氨基、C1-4烷基氨基羰基、(C1-4烷基)2氨基羰基、C1-4烷基氨基磺醯基、(C1-4烷基)2氨基磺醯基或C1-4烷氧基C1-4烷氧基；L1、L2、L3分別獨立地為鍵、-N(Rc)-、-O-、-S-或C1-4亞烷基，Rc選自氫或C1-4烷基；n、t、p、q分別獨立地為0或1；m是0-5的整數，當m2時，R4可以選自相同或不同的基團； 當t和p為0，且Cy1為經一至多個Ra取代的，或未經取代的3-8員單雜環基的二價基時，R2為-(L3)q-Cy3，且Cy3為經一至多個Rb取代，或未經取代的7-12員螺雜環基。
本發明的另一種實施方式涉及前述通式(I-A)所示的成纖維細胞生長因子受體不可逆抑制劑或其藥學上可接受的鹽、立體異構體，其中：其中， warhead1選自或； R12、R13、R14分別獨立地選自氫或C1-4烷基；X選自C或N，當X為C時，代表雙鍵，當X為N時，代表單鍵；R2選自氫、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基或-(L3)q-Cy3；Cy1、Cy2分別獨立地選自如下基團的二價基：經一至多個Ra取代的，或未經取代的3-8員單雜環基或7-12員螺雜環基；Cy3選自如下基團：經一至多個Rb取代的，或未經取代的3-8員單雜環基或7-12員螺雜環基；Ra、Rb分別獨立地選自氫、C1-4烷基或羥基C1-4烷基；R3選自氫或C1-4烷基；R4選自氫、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；L1、L2、L3分別獨立地為鍵、或C1-4亞烷基；n、t、p、q分別獨立地為0或1； m是0-5的整數，當m2時，R4可以選自相同或不同的基團；當t和p為0，且Cy1為經一至多個Ra取代的，或未經取代的3-8員單雜環基的二價基時，R2為-(L3)q-Cy3，且Cy3為經一至多個Rb取代，或未經取代的7-12員螺雜環基。
本發明的另一種實施方式涉及前述通式(I-A)所示的成纖維細胞生長因子受體不可逆抑制劑或其藥學上可接受的鹽、立體異構體，其中： warhead1選自、； R12、R13、R14分別獨立地選自氫或C1-4烷基；X選自C或N，當X為C時，代表雙鍵，當X為N時，代表單鍵；Cy1、Cy2分別獨立的選自如下基團的二價基：經一至多個Ra取代的，或未經取代的3-8員含氮單雜環基、6-11員含氮橋雜環基或7-12員含氮螺雜環基；R2選自氫、C1-4烷基或-(L3)q-Cy3；Cy3為經一至多個Rb取代的，或未經取代的7-12員螺雜環基；Ra、Rb、R3分別獨立地選自氫或C1-4烷基；R4選自氫、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；L1、L2、L3分別獨立地為鍵或C1-4亞烷基；n、t、p、q分別獨立地為0或1； m是0-5的整數，當m2時，R4可以選自相同或不同的基團；當t和p為0，且Cy1為經一至多個Ra取代的，或未經取代的3-8員含氮單雜環基的二價基時，R2為-(L3)q-Cy3，且Cy3為經一至多個Rb取代的，或未經取代的7-12員螺雜環基。
本發明的另一種實施方式涉及前述通式(I-A)所示的成纖維細胞生長因子受體不可逆抑制劑或其藥學上可接受的鹽、立體異構體，其中： warhead1選自或； R12、R13、R14分別獨立地選自氫或C1-4烷基；X選自C或N，當X為C時，代表雙鍵，當X為N時，代表單鍵；Cy1、Cy2分別獨立地選自如下結構的二價基：經一至多個Ra取代的，或未經取代的 R2選自氫、C1-4烷基或-(L3)q-Cy3；Cy3為經一至多個Rb取代的，或未經取代的7-12員螺雜環基； Ra、Rb、R3分別獨立地選自氫、C1-4烷基；R4選自氫、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；L1、L2、L3分別獨立地為鍵或C1-4亞烷基；n、t、p、q分別獨立地為0或1；m是0-5的整數，當m2時，R4可以選自相同或不同的基團；當t和p為0時，且Cy1為經一至多個Ra取代的， 或未經取代的、、或的二價基時，R2為 -(L3)q-Cy3，且Cy3為經一至多個Rb取代的，或未經取代的7-12員螺雜環基。
本發明的另一種實施方式涉及前述通式(I-A)所示的成纖維細胞生長因子受體不可逆抑制劑或其藥學上可接受的鹽、立體異構體，其中： warhead1是； R12、R13分別獨立地選自氫或C1-4烷基；Cy1為如下結構的二價基：經一至多個Ra取代的，或未經取代 的、、、、、或，warhead1與Cy1 中任意的成環N雜原子相連；t、p分別為0； n為0；Ra選自氫或C1-4烷基；R2選自氫或C1-4烷基；R3選自氫或C1-4烷基；R4選自氫、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；m是0-5的整數，當m2時，R4可以選自相同或不同的基團。
本發明的另一種實施方式涉及前述通式(I-A)所示的成纖維細胞生長因子受體不可逆抑制劑或其藥學上可接受的鹽、立體異構體，其中： warhead1是或； R12、R13、R14分別獨立地選自氫或C1-4烷基；Cy1為如下結構的二價基：經一至多個Ra取代的，或 未經取代的、、或，warhead1與Cy1中 任意的成環N雜原子相連；t、p分別為0；R2選自氫、C1-4烷基或為-(L3)q-Cy3-；Cy3為如下結構的一價基：經一至多個Rb取代的，或 未經取代的或； n、q分別獨立地為0或1；Ra、Rb分別獨立地選自氫或C1-4烷基； R3選自氫或C1-4烷基；R4選自氫、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；L1、L3分別獨立地為鍵、-CH2-或-CH2-CH2-；m是0-5的整數，當m2時，R4可以選自相同或不同的基團。
本發明的另一種實施方式涉及前述通式(I-A)所示的成纖維細胞生長因子受體不可逆抑制劑或其藥學上可接受的鹽、立體異構體，其中： warhead1是； R12、R13分別獨立地選自氫或C1-4烷基；Cy1、Cy2分別獨立地為如下結構的二價基：任選被一 至多個Ra取代的，或未取代的、、或， warhead1與Cy2中任意的成環上N雜原子相連；n、t分別為0；p為1；Ra選自氫或C1-4烷基；R2選自氫或C1-4烷基；R3選自氫或C1-4烷基；R4選自氫、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；m是0-5的整數，當m2時，R4可以選自相同或不同的基團。
本發明的另一種實施方式涉及前述通式(I)所示的成纖維細胞生長因子受體不可逆抑制劑或其藥學上可接受的鹽、立體異構體，所述成纖維細胞生長因子受體不可逆抑制劑如通式(I-B)所示：
其中， warhead2選自、或； R10、R11、R12、R13、R14分別獨立地選自氫或C1-4烷基；X選自C或N，當X為C時，代表雙鍵，當X為N時，代表單鍵；R1選自氫或C1-4烷基；Cy3為經一至多個Rb取代的，或未經取代的3-8員亞單雜環基；Rb選自：(i)氫、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C2-4烯基羰基氨基或=CH2；(ii)任選被羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺醯氨基或3-8員雜環基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4 烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基磺醯基或C1-4烷基硫基；(iii)任選被羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基或(C1-4烷基)2氨基取代的3-8員環烷基或3-8員雜環基；或(1v)氨基-羰基、氰基-羰基、C1-4烷基-羰基、C1-4烷基氨基-羰基、(C1-4烷基)2氨基-羰基、C1-4烷氧基-羰基、3-8員環烷基-羰基或3-8員雜環基-羰基；R3選自氫或C1-4烷基；R4選自氫、羥基、氨基、氰基、硝基、鹵素、羧基、醯胺基、氨基羰基、氨基磺醯基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基羰基氨基，(C1-4烷基)2羰基氨基、C1-4烷基氨基羰基、(C14烷基)2氨基羰基、C1-4烷基氨基磺醯基、(C1-4烷基)2氨基磺醯基或C1-4烷氧基C1-4烷氧基；L3分別為鍵、-N(Rc)-、-O-、-S-或C1-4烷基，Rc選自氫或C1-4烷基；q為0或1；m是0-5的整數，當m2時，R4可以選自相同或不同的基團。
本發明的另一種實施方式涉及前述通式(I-B)所示的成纖維細胞生長因子受體不可逆抑制劑或其藥學上可接 受的鹽、立體異構體： warhead2是； R12、R13分別獨立地選自氫或C1-4烷基；X選自C或N，當X為C時，代表雙鍵，當X為N時，代表單鍵；R1選自氫或C1-4烷基；Cy3為如下結構的二價基：經一至多個Rb取代的，或未經取代 的、、或，較佳，warhead2與Cy3中任意成環 N雜原子相連；q為0；Rb選自氫、C1-4烷基或羥基C1-4烷基，較佳為羥基C1-4烷基；R3選自氫或C1-4烷基；R4選自氫、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；m是0-5的整數，當m2時，R4可以選自相同或不同的基團。
在另一較佳例中，式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體為，所述化合物為：
本發明還提供了含有前述的成纖維細胞生長因子受體不可逆抑制劑或其藥學上可接受的鹽、立體異構體的藥物製劑。
在本發明的一些具體實施方式中，所述藥物製劑包含一種或多種藥用載體。
本發明所述的藥用載體可以是一種或多種適合於人使用的固體或液體填料或凝膠物質。所述藥用載體較佳具有足夠的純度和足夠低的毒性，並且與本發明活性成分(成纖維細胞生長因子受體不可逆抑制劑或其藥學上可接受的鹽、立體異構體)具有相容性且不明顯減低活性成分的藥效。例如，藥用載體可以填充劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、水性溶劑或非水性溶劑等。
本發明所述的藥物製劑，可以製成藥學上可接受的任意劑型，以任何合適的給藥方式，例如藉由口服、腸胃外、直腸或經肺給藥等方式施用於需要這種治療的患者或受試者。用於口服給藥時，可以製成片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等。用於腸胃外給藥時，可以製成注射液、注射用無菌粉末等。
在本發明的一些具體實施方式中，本發明所述的藥物製劑，其進一步包含一種或多種第二治療活性劑，所述的第二治療活性劑為抗代謝物、生長因子抑制劑、有絲分類抑制劑、抗腫瘤激素類、烷化劑類、金屬類、拓撲異構酶抑制劑、激素藥、免疫調節劑、腫瘤抑制基因、癌疫苗、免疫檢查點或腫瘤免疫治療相關的抗體和小分子藥物。
本發明還提供了前述的成纖維細胞生長因子受體不可逆抑制劑或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、以及前述的藥物製劑在製備治療FGF(成纖維細胞生長因子)/FGFR異常介導的疾病的藥物中的應用。本發明所述的FGF/FGFR異常介導的疾病為癌症；所述的癌症包括肺 癌、鱗狀上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、乳腺癌、乳腺導管癌、頭頸癌、子宮內膜癌、宮體癌、直腸癌、肝癌、腎癌、腎盂癌、食管癌、食管腺癌、神經膠質瘤、前列腺癌、甲狀腺癌、女性生殖系統癌症、原位癌、淋巴瘤、神經纖維瘤病、骨癌、皮膚癌、腦癌、結腸癌、睾丸癌、胃腸道間質瘤、口腔癌、咽癌、多發性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、大腸絨毛腺瘤、黑色素瘤、細胞瘤和肉瘤和/或骨髓增生異常綜合症。
本發明還提供了前述的成纖維細胞生長因子受體不可逆抑制劑或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、以及前述的藥物製劑在治療疾病中的應用。
在本發明的一些具體實施方式中，所述疾病包括FGF/FGFR異常介導的疾病，所述的FGF/FGFR異常介導的疾病為癌症；所述的癌症包括肺癌、鱗狀上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、乳腺癌、乳腺導管癌、頭頸癌、子宮內膜癌、宮體癌、直腸癌、肝癌、腎癌、腎盂癌、食管癌、食管腺癌、神經膠質瘤、前列腺癌、甲狀腺癌、女性生殖系統癌症、原位癌、淋巴瘤、神經纖維瘤病、骨癌、皮膚癌、腦癌、結腸癌、睾丸癌、胃腸道間質瘤、口腔癌、咽癌、多發性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、大腸絨毛腺瘤、黑色素瘤、細胞瘤和肉瘤和/或骨髓增生異常綜合症。
本發明還提供了一種治療疾病的方法，該方法包括向有需要的患者給藥治療有效量的前述的成纖維細胞生長 因子受體不可逆抑制劑或其藥學上可接受的鹽、立體異構體，或前述的藥物製劑，其中，所述疾病包括FGF/FGFR異常介導的疾病，所述的FGF/FGFR異常介導的疾病為癌症；所述的癌症包括肺癌、鱗狀上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、乳腺癌、乳腺導管癌、頭頸癌、子宮內膜癌、宮體癌、直腸癌、肝癌、腎癌、腎盂癌、食管癌、食管腺癌、神經膠質瘤、前列腺癌、甲狀腺癌、女性生殖系統癌症、原位癌、淋巴瘤、神經纖維瘤病、骨癌、皮膚癌、腦癌、結腸癌、睾丸癌、胃腸道間質瘤、口腔癌、咽癌、多發性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、大腸絨毛腺瘤、黑色素瘤、細胞瘤和肉瘤和/或骨髓增生異常綜合症。
本發明所述的“治療有效量”是指當給藥到患者時至少能夠減輕患者病症的症狀的前述成纖維細胞生長因子受體不可逆抑制劑或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、以及前述的藥物製劑的量。包含“治療有效量”的實際量會根據多種情況而變化，多種情況包括但不限於所治療的特定病症、病症的嚴重程度、患者的體格和健康狀況以及給藥途徑。熟練的醫療從業者可容易地使用醫療領域中已知的方法確定合適的量。
本發明所述的“鹵素”是指氟、氯、溴和碘等，較佳氟 和氯。
本發明所述的“鹵代”是指取代基中的任一氫原子可被一個或多個相同或不同的鹵素取代。“鹵素”如前文所定義。
本發明說書的“一價基”和“二價基”是指化合物失去一個或兩個氫原子所形成的基團。
本發明所述的“C1-6烷基”指含有1-6個碳原子的烴部分去除一個氫原子衍生的直鏈或支鏈的烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基和1-甲基-2-甲基丙基等。所述“C1-4烷基”指含有1-4個碳原子的上述實例。
本發明所述的“C1-6亞烷基”是指前述的“C1-6烷基”進一步去除一個氫原子衍生的直鏈或支鏈的二價烷基。
本發明所述的“C2-8烯基”指含有碳碳雙鍵的2-8個碳原子的烯烴部分去除一個氫原子衍生的直鏈或支鏈或環狀的烯烴基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1,3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、1-己烯基、1,4-己二烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、1,4-環己二烯基、環庚烯基、1,4-環庚二烯基、環辛烯基、1,5-環辛二烯基 等。
本發明所述的“C2-8亞烯基”是指前述的“C2-8烯基”進一步去除一個氫原子衍生的直鏈或支鏈的二價烯烴基。
本發明所述的“3-12員環烯基”，在不特別指明的情況下，包括可能形成的所有單環、稠環(包括以并、螺、橋的形式稠合)的情形，例如3-8員單環烯、7-11員螺環烯、7-11員并環烯、6-11員橋環烯等。
本發明所述的“C2-8炔基”指含有碳碳三鍵的2-8個碳原子的炔烴部分去除一個氫原子衍生的直鏈或支鏈的炔烴基，如乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基等。
本發明所述的“C2-8亞炔基”是指前述的“C2-8炔基”進一步去除一個氫原子衍生的直鏈或支鏈的二價炔烴基。
本發明所述的“C1-6烷基氨基”、“(C1-6烷基)2氨基”、“C1-6烷基羰基氨基”、“C1-6烷基磺醯氨基”、“C1-6烷基氨基羰基”、“(C1-6烷基)2氨基-羰基”、“C1-6烷氧基-羰基”、“C1-6烷基磺醯基”、“C1-6烷基硫基”、“C1-6烷基-羰基”、“3-8員環烷基-羰基”、“3-8員雜環基-羰基”分別指C1-6烷基-NH-、(C1-6烷基)(C1-6烷基)N-、C1-6烷基-C(O)-NH-、C1-6烷基-S(O)2-NH2-、C1-6烷基-NH-C(O)-、(C1-6烷基)(C1-6烷基)N-C(O)-、C1-6烷基-O-C(O)-、C1-6烷基-S(O)2-、C1-6烷基-S-、C1-6烷基-C(O)-、3-8員環烷基-C(O)-、3-8員雜環基-C(O)-；所述“C1-6烷基”如前文所定義，較佳為“C1-4烷基”。
本發明所述的“C1-6烷氧基”是指前文所定義的“C1-6烷基”藉由氧原子與母體分子連接的基團，即“C1-6烷基-O-”基團，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基和正己氧基等。所述的“C1-4烷氧基”指含有1-4個碳原子的上述實例，即“C1-4烷基-O-”基團。
本發明所述的“稠環”是指由兩個或兩個以上環狀結構以并、螺、橋的連接方式所形成的多環系結構。所述的并環是指由兩個或兩個以上環狀結構彼此公用兩個相鄰的環原子(即共用一個鍵)所形成的稠環結構。所述的橋環是指有兩個或兩個以上環裝結構彼此共用兩個非相鄰的環原子所形成的稠環結構。所述的螺環是指由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用一個環原子所形成的稠環結構。
本發明所述的“環烷基”，是指3-12員環烷基，可以是單環、雙環、或者多環環烷基系統(也稱為稠環系統)。在不特別指明的情況下，包括可能形成的所有單環、稠環(包括以并、螺、橋的形式稠合)的情形。
單環系統是含3-8個碳原子的環烴基基團。3-8員單環烷基實例包括但不限於：環丙烷基、環丁烷基、環戊烷基、環己烷基、環庚烷基、環辛烷基等。稠環環烷基包括并環環烷基、橋環烷基、螺環烷基。
并環環烷基可以為6-11員并環環烷基、7-10員并環環烷基，其的代表性例子包括但不限於雙環[3.1.1]庚烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[3.2.2]壬烷、雙 環[3.3.1]壬烷和雙環[4.2.1]壬烷。
所述的螺環基可以為7-12員螺環基、7-11員螺環基， 其實例包括但不限於：、、、、
所述的橋環基可以為6-11員橋環基、7-10員橋環基， 其實例包括但不限於：、、、、、。
本發明所述的“3-12員雜環基”是指至少一個環碳原子被選自O、S、N的雜原子替代的非芳香性的環狀基團，較佳1-3個雜原子，同時包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代。
“雜環基”，是指單環雜環基、雙環雜環基系統或多環雜環基系統(也稱為稠環系統)，包括飽和、部分飽和的雜環基，但不包括芳環。在不特別指明的情況下，包括可能形成的所有單環、稠環(包括以并、螺、橋的形式稠合)、飽和、部分飽和的情形。
本發明說述的“亞單雜環基”是指前述的“單雜環基”進一步去除一個氫原子衍生的至少一個環碳原子被選自O、S、N的雜原子替代的二價單環狀基團。單雜環基可以為3-8員雜環基、3-8員飽和雜環基、3-6員雜環基、4-7員員雜環基、5-7員雜環基、5-6員雜環基、5-6員含氧雜環基、3-8員含氮雜環基、5-6員含氮雜環基、5-6員飽和雜環基等。“3-8”員飽和雜環基，其實例包括但不限於氮 雜環丙烷基、氧雜環丙烷基、硫雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基、1,2-噻唑烷基、1,3-噻唑烷基、四氫-2H-吡喃基、四氫-2H-噻喃基、呱啶基、呱嗪基、吡咯基、嗎啉基、1,4-二氧雜環己烷基、1,4-氧硫雜環己烷基；“3-8”員部分飽和雜環基，其實例包括但不限於4,5-二氫異噁唑基、4,5-二氫噁唑基、2,5-二氫噁唑基、2,3-二氫噁唑基、3,4-二氫-2H-吡咯基、2,3-二氫-1H-吡咯基、2,5-二氫-1H-咪唑基、4,5-二氫-1H-咪唑基、4,5-二氫-1H-吡唑基、4,5-二氫-3H-吡唑基、4,5-二氫噻唑基、2,5-二氫噻唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-噻喃基、4H-噻喃基、2,3,4,5-四氫吡啶基、1,2-異噁嗪基、1,4-異噁嗪基或6H-1,3-噁嗪基等。稠雜環包括并雜環基、螺雜環基、橋雜環基，可以是飽和的、部分飽和的或不飽和的，但不是芳香性的。稠雜環基是稠合到苯環、5-6員的單環環烷基、5-6員單環環烯基、5-6員單環雜環基或5-6員單環雜芳基的5-6員單環雜環基環。所述的并雜環基可以為6-11員并環基、7-10員并環基、6-10員并環基、6-12員飽和并環基，代表性實例包括但不限於：3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基、3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷基、3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷基、3,7-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷基、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氫吡咯并[3,4-b]吡咯基、八氫吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基、八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基、2,3-二氫苯并呋 喃-2-基、2,3-二氫苯并呋喃-3-基、二氫吲哚-1-基、二氫吲哚-2-基、二氫吲哚3-基、2,3-二氫苯并噻吩-2基、八氫-1H-吲哚基、八氫苯并呋喃基。
所述的螺雜環基可以為6-12員螺雜環基、7-12員螺雜環基、7-12員含N螺雜環基、6-12員飽和螺環基，其 實例包括但不限於：、、、
本發明說述的“亞螺雜環基”是指前述的“螺雜環基”進一步去除一個氫原子衍生的至少一個環碳原子被選自O、S、N的雜原子替代的二價螺環狀基團。
所述的橋雜環基可以為6-11員橋雜環基、7-11員橋雜 環基、6-12員飽和橋環基，其實例包括但不限於：、
本發明所述“芳基”，是指含有6-14個碳原子的環狀 芳香性基團，包括6-8員單環芳基和8-14員稠環芳基，較佳6-8員單環芳基。6-8員單環芳基可以是苯基、吡唑、環辛四烯基等。8-14員稠環芳基可以是萘、菲等。
本發明所述“雜芳基”可以是5-10員雜芳基，是指至少一個環碳原子被選自O、S、N的雜原子替代的芳香性的環狀基團，較佳1-3個雜原子，同時包括碳原子、硫原子被氧代的情況，例如碳原子被C(O)替代，硫原子被S(O)、S(O)2替代。雜芳基包括單雜芳基和稠雜芳基，在不特別指明的情況下，包括可能形成的所有單環、稠環、全部芳香、部分芳香的情形。單雜芳基可以為5-7員雜芳基、5-6員雜芳基，其實例包括但不僅限於呋喃基、咪唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。在某些實施例中，稠雜芳基是稠合到苯基環、5員或6員單環環烷基、5員或6員單環環烯基、5員或6員單環雜環基、或5員或6員單環雜芳基的5員或6員單環雜芳環，其中稠合的環烷基、環烯基和雜環基被作為獨立氧代基或硫代基的一個或兩個基團選擇性取代。稠雜芳基可以為8-12員并雜芳基、9-10員并雜芳基，例子包括但不限於苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、噌啉基、5,6-二氫喹啉-2-基、5,6-二氫異喹啉-1-基、呋喃并吡啶基、吲唑基、吲哚基、異喹啉基、萘啶基、嘌呤基、喹啉基、5,6,7,8-四氫喹啉-2- 基、5,6,7,8-四氫喹啉基、5,6,7,8-四氫喹啉-4-基、5,6,7,8-四氫異喹啉-1-基、噻吩并吡啶基、4,5,6,7-四氫并[c][1,2,5]噁二唑基和6,7-二氫并[c][1,2,5]噁二唑-4(5H)酮基。
本發明所述的“藥學上可接受的鹽”是指可藥用的酸和堿的加成鹽或其溶劑化物。這樣的可藥用鹽包括諸如以下的酸的鹽：鹽酸、磷酸、氫溴酸、硫酸、亞硫酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、馬來酸、氫碘酸、鏈烷酸(諸如乙酸、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n是0~4))等。堿的鹽：鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽等。本領域技術人員知曉多種無毒的可藥用加成鹽。
本發明式(I)化合物的“立體異構體”是指當式(I)、(I-A)、(I-B)化合物存在不對稱碳原子時，會產生對映異構體；當化合物存在碳碳雙鍵或環狀結構時，會產生順反異構體；當化合物存在酮或肟時，會產生互變異構體，所有式(I)、(I-A)、(I-B)化合物的對映異構體、非對映異構體、消旋異構體、順反異構體、互變異構體、幾何異構體、差向異構體及其混合物，均包括在本發明範圍中。
本發明所述的“warhead”指的是能夠與親核試劑形成共價鍵的部分。“親核試劑”是指向親電體供給電子對以在反應中形成化學鍵的物質。在一些實施方案中，親核試劑可為氧親核試劑，例如，水或羥基；氮親核試劑，例如，胺；或硫親核試劑，例如，硫氫基，諸如，胱氨酸殘基側鏈中的硫氫基。
本發明所述的“warhead”是指抑制劑中可逆地或不可 逆地參與供體(例如，蛋白質)與底物的反應的部分。warhead可(例如)與蛋白質形成共價鍵，或可生成穩定過渡態，或是可逆不可逆烷基化劑。例如，warhead可為抑制劑上可參與鍵形成反應的官能基，其中在warhead的一部分與供體(例如蛋白質的氨基酸殘基)之間形成新的共價鍵。warhead是親電體且“供體”是親核劑，諸如半胱氨酸殘基側鏈。適宜做warhead部分的包括但不限於以下結構： R11、R12、R13、R14、R15分別獨立的選自氫、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、Cy4或任選被取代基取代的C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、Cy4、C2-8烯基、C2-8炔基，所述取代基選自：羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺醯氨基、3-12員雜環基；Cy4選自3-12員環烷基、3-12員環烯基、3-12員雜環基、芳基或5-10員雜芳基。
z為0-4的整數。
更佳的具體實例為：
本發明提供的成纖維細胞生長因子受體(FGFR)不可逆抑制劑，或其藥學上可接受的鹽、立體異構體對成纖維細胞生長因子受體具有高效的和高選擇性的抑制作用，可以應用於FGF/FGFR異常介導的相關疾病治療，尤其是在癌症疾病方面的治療。
具體實施方式
本文中使用的縮寫“NMP”是指N-甲基吡咯烷酮；“DIPEA”是指N,N-二異丙基乙胺；“TLC”是指薄層色譜；“PE：EA”是指石油醚：乙酸乙酯；“TFA”是指三氟乙酸；“THF”是指四氫呋喃；“EA”是指乙酸乙酯；“DCM：MeOH”是指二氯甲烷：甲醇；“DCM”是指二氯甲烷；“MTBE”是指甲基叔丁基醚；“TFAA”是指三氟乙酸酐；“TEA”是指三乙胺；，“LAN”是指四氫鋁鋰；“Boc”是指叔丁氧羰基；“MsCl”是指甲磺醯氯；“DEAD”是指偶氮二甲酸二乙酯；“PPh3”是指三苯基磷；“mCPBA”是指間氯過氧苯甲酸；“LC-MS”是指液相色譜-質譜聯用。
根據下述實施例及實驗例，可以更好地理解本發明。 然而，本案所屬技術領域中具有通常知識者容易理解，實施例所描述的內容僅用於說明本發明，而不應當也不會限制申請專利範圍中所詳細描述的本發明。另外，下述實施例及實驗例中所涉及的材料、儀器等，除有特殊說明外，均可以從商業途徑購得。
製備例1：中間體4-氨基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛的合成
步驟1：4-氨基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯的合成
將原料4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(15g,64.4mmol,1.0eq)溶於四氫呋喃(100mL)中，加入三乙胺(19.6g,193.4mmol,3.00eq)，降溫至0℃，緩慢加入氨水(7.8g,1288mmol,20.0eq)，加完升至室溫反應過夜，LC-MS檢測反應完全，靜置分液，水相用乙酸乙酯萃取一次，合併有機相，乾燥，濃縮，粗品經甲基叔丁基醚漿洗後得白色固體狀產物(11.8g，產率：87%)。
步驟2：(4-氨基-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇的合成
將原料4-氨基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯(11.8g, 55.3mmol,1.0eq)溶於四氫呋喃(100mL)中，降溫至0℃，分批加入四氫鋁鋰(4.8g,127.4mmol,2.3eq)，加完自然升至室溫反應2小時，LC-MS檢測反應完全，向體系中加入四氫呋喃(100mL)，降溫至0℃，依次緩慢加入水(10mL)和15%NaOH(10mL)，過濾，濾液乾燥，濃縮得黃色固體狀產品(10.0g，粗品)。
步驟3：4-氨基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛的合成
將原料(4-氨基-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(10.0g，粗品，1.0eq)溶於四氫呋喃(100mL)中，加入二氧化錳(40.6g,467.2mmol,8.4eq)，室溫反應過夜，LC-MS檢測反應完全，過濾，濾液乾燥，濃縮，粗品經乙酸乙酯漿洗後得黃色固體狀產物(7.7g，兩步產率：82.3%)。
製備例2：中間體6-((甲基磺醯基)氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯的合成
步驟1：6-((甲基磺醯基)氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯的合成
將原料6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(1.1g,5mmol,1.0eq)溶於二氯甲烷(15mL)，加入三乙胺(1.5g,15mmol,3.0eq)和甲磺醯氯(573mg,5mmol,1.0eq)， 室溫反應2小時。LC-MS檢測反應完全，反應液倒入水中，二氯甲烷萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌兩次，乾燥，濃縮得白色固體狀產物(1.2g，產率：82%)。
製備例3：中間體4-(3-((甲基磺醯基)氧基)丙基)呱嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
步驟1：4-(3-羥丙基)呱嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
將原料叔丁基呱嗪-1-羧酸酯(7g,0.0376mol,1.0eq)溶於乙腈(50mL)，加入3-溴丙烷-1-醇(5.2g,0.0376mol,1.0eq)和碳酸鉀(15.5g,0.1127mol,3.0eq)。反應四個小時後TLC檢測反應完全，減壓濃縮，殘留物倒入水(200mL)中，再加入二氯甲烷(200mL×3)萃取，有機相乾燥，濃縮得黃色液體狀產品(8.82g，收率：96%)。
步驟2：4-(3-((甲基磺醯基)氧基)丙基)呱嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
將原料4-(3-羥丙基)呱嗪-1-羧酸叔丁酯(8.82g,0.0361mol,1.0eq)溶於二氯甲烷(80mL)，加入三乙胺(16.4g,0.1623mol,4.5eq)和甲磺醯氯(6.28g,0.0541mol,1.5eq)的二氯甲烷(20mL)溶液，反應12小時，TLC檢測反應完全。向反應瓶中加水(100mL)，二氯甲烷萃取(100 mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品經矽膠柱層析(PE：EA=1：1)純化得黃色液體狀產品(6.58g，收率：57%)。
實施例1：1-(1-(1-丙烯醯基呱啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮的合成(化合物1)
步驟1：4-((1-(叔丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯的合成
將4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(5.0g,21.5mmol,1.0eq)溶解在1,4-二氧六環(30mL)中，加入三乙胺(7.6g,75.3mmol,3.5eq)和3-氨基氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(4.4g,25.8mmol,1.2eq)，95℃加熱反應10h，TLC監測反應完全，反應液冷卻至室溫，濃縮，加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，濃縮，粗品經矽膠柱層析(PE：EA=10：1~3：1)，得到4-((1-(叔丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯(7.5g，收率：95%)。
步驟2：3-((5-(羥甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
將四氫鋁鋰(1.2g,31.6mmol,1.5eq)溶於THF(50mL)中，降溫至0℃，加入THF(20mL)溶解的4-((1-(叔丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯(7.5g,20.4mmol,1.0eq)，0℃反應2.5h，TLC監測反應完全，冰浴下加入水(1.2mL)，攪拌10min，加入質量分數15%的氫氧化鈉水溶液(1.2g)，攪拌15min，加入水(3.5mL)，攪拌10min，抽濾，濾餅用THF少量多次洗滌，濾液用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液濃縮，粗品經矽膠柱層析(DCM：MeOH=100：1~20：1)，得到3-((5-(羥甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(3.09g，收率：47%)。
步驟3：3-((5-甲醯基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
將3-((5-(羥甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(3.1g,9.5mmol,1.0eq)溶於THF(60mL)中，加入二氧化錳(6.6g,75.7mmol,8.0eq)，45℃攪拌反應12h，TLC監測反應完全，經矽藻土過濾，濾餅 用THF少量多次洗滌，濾液濃縮，得到3-((5-甲醯基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(2.76g，收率：90%)。
步驟4：3-((5-(((3,5-二甲氧基苯基)氨基)甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
將3-((5-甲醯基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.0g,3.1mmol,1.0eq)溶於DCM(15mL)中，加入醋酸(0.5mL)和3,5-二甲氧基苯胺(0.7g,4.6mmol,1.5eq)，攪拌反應15min，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(3.3g,15.4mmol,5.0eq)，攪拌反應8h，TLC監測反應完全，用飽和碳酸氫鈉溶液調節溶液pH=7~8，DCM萃取(3×50mL)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品經矽膠柱層析(DCM：MeOH=100：1~60：1)，得到3-((5-(((3,5-二甲氧基苯基)氨基)甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(973mg，收率：70%)。
步驟5：3-(3-(3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲硫基)-2-氧代-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
將3-((5-(((3,5-二甲氧基苯基)氨基)甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.0g,2.2mmol,1.0eq)溶於THF(20mL)中，降溫至0℃，加入三乙胺(657.5mg,6.5mmol,3.0eq)和固體三光氣(771.5mg,2.6mmol,1.2eq)，室溫攪拌反應2h，75℃反應1.5h，LC-MS監測反應完全，冷卻至室溫，加入飽和氯化銨水溶液(50mL)，DCM萃取(3×50mL)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品經矽膠柱層析(DCM：MeOH=100：1~60：1)，得到3-(3-(3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲硫基)-2-氧代-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(845mg，收率：80%)。
步驟6：3-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲硫基)-2-氧代-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
將3-(3-(3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲硫基)-2-氧代-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔 丁酯(1.9g,3.9mmol,1.0eq)溶於DCM(20mL)中，降溫至0℃，加入DCM(2mL)溶解的磺醯氯(1.3g,9.6mmol,2.5eq)，0℃攪拌反應15min，將反應液滴加入飽和碳酸氫鈉水溶液中(50mL)，DCM萃取(3×50mL)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品經矽膠柱層析(DCM：MeOH=100：1~60：1)，得到3-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲硫基)-2-氧代-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.67g，收率：61%)。
步驟7：3-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基磺醯基)-2-氧代-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
將3-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲硫基)-2-氧代-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(800.0mg,1.4mmol,1.0eq)溶於DCM(20mL)中，降溫至0℃，加入間氯過氧苯甲酸(496.2mg,2.8mmol,2.0eq)，0℃攪拌反應2h，LC-MS監測反應完全，反應液直接進行下一步，無需純化。
步驟8：3-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)氮雜環 丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
將3-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基磺醯基)-2-氧代-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯上一步反應液加入蜂管中，加入甲胺水溶液(10mL)，45℃密封反應2h，LCMS監測反應完全，冷卻至室溫，分液，水相擁DCM萃取(20mL)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品經矽膠柱層析(DCM：MeOH=100：1~60：1)，得到3-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(600mg，兩步收率：77%)。
步驟9：1-(氮雜環丁烷-3-基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮的合成
將3-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)氮雜環 丁烷-1-羧酸叔丁酯(600.0mg,1.1mmol,1.0eq)溶於EtOH(10mL)中，加入氯化氫乙醇溶液(25%,10mL)，室溫攪拌反應3h，LC-MS監測反應完全，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)，DCM萃取(3×50mL)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到1-(氮雜環丁烷-3-基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(460mg，收率：94%)。
步驟10：4-(3-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)氮雜環丁烷-1-基)呱啶-1-羧酸叔丁酯的合成
將叔丁基1-(氮雜環丁烷-3-基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(460.0mg,1.0mmol,1.0eq)溶於DCM(125mL)中，加入醋酸(0.5mL)和4-氧代呱啶-1-甲酸叔丁酯(330mg,1.6mmol,1.5eq)，攪拌反應2h，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(665.7mg,3.1mmol,3.0eq)，攪拌反應8h，TLC監測反應完全，用飽和碳酸氫鈉溶液調節溶液pH=7~8，分液，DCM萃取(2×50mL)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品經矽膠柱層析 (DCM：MeOH=100：1~20：1)，得到4-(3-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)氮雜環丁烷-1-基)呱啶-1-羧酸叔丁酯(406.3mg，收率：62%)。
步驟11：3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-1-(1-(呱啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮鹽酸鹽的合成
將4-(3-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)氮雜環丁烷-1-基)呱啶-1-羧酸叔丁酯(406.3mg,0.7mmol,1.0eq)溶於EtOH(15mL)中，加入氯化氫乙醇溶液(10mL)，室溫攪拌反應3h，LC-MS監測反應完全，濃縮，得到3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-1-(1-(呱啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮鹽酸鹽(364.8mg，收率：100%)。
步驟12：1-(1-(1-丙烯醯基呱啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮的合成
將3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-1-(1-(呱啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮鹽酸鹽(364.8mg,0.7mmol,1.0eq)，溶於THF(10mL)中，加入三乙胺(198.1mg,2.0mmol,3.0eq)，攪拌反應10min，緩慢滴加THF(2mL)溶解的丙烯醯氯(70.9mg,0.8mmol,1.2eq)，室溫攪拌反應2h，TLC監測反應完全，加入飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)，EA萃取(2×50mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品經矽膠柱層析(DCM：MeOH=100：1~20：1)，得到1-(1-(1-丙烯醯基呱啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(200mg，收率：53%)。
分子式：C26H31C12N7O4分子量：576.48 LC-MS(m/z)=576.18[M+H+].
：1HNMR(400MHz,DMSO)δ(ppm)：8.00(s,1H),6.98-7.07(m,2H),6.74-6.81(m,1H),6.03-6.08(m,1H),5.62-5.65(m,1H),4.39(m,2H),4.28(s,1H),3.82-3.95(m,10H),3.14-3.20(m,1H),2.87-2.98(m,3H),2.77-2.78(s,3H),2.26(m,1H),1.63(m,2H),1.10(m,2H).
實施例2：1-(7-丙烯醯基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮的合成(化合物2)
步驟1：2-((5-(乙氧基羰基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯的合成
將4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(3.4g,14.55mmol,1.0eq)溶解在1,4-二氧六環(30mL)中，室溫下依次向體系中加入2-氨基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(4.2g,17.47mmol,1.2eq)和三乙胺(4.4g,43.69mmol,3.0eq)，加完升至98℃回流攪拌過夜。TLC監測反應完全，反應液濃冷卻後加入飽和氯化銨水溶液(100mL)，攪拌5分鐘後再加入二氯甲烷(150mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液濃縮，粗品經矽膠柱層析(200-300目矽膠；石油醚：乙酸乙酯=40：1)分離得到2-((5-(乙氧基羰基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(6.49g，收率：100%)。
步驟2：2-((5-(羥甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯合成
在0℃下，將四氫鋁鋰(842.5mg,22.2mmol,1.5eq)加入四氫呋喃(10mL)中，攪拌下緩慢滴加2-((5-(乙氧基羰基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(6.49g,14.8mmol,1.0eq)的四氫呋喃溶液(30mL)，體系溫度控制在5℃以下，滴畢，緩慢升至室溫攪拌過夜。TLC顯示反應完全，將體系冷卻至0℃，加入水(842.4mg)，攪拌20分鐘後，再在此溫度下滴加15%氫氧化鈉水溶液(842.5mg)，攪拌20分鐘後，再次在0℃下滴加水(2.5g)攪拌40分鐘後抽濾，濾液無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液濃縮，粗品經矽膠柱層析分離(200-300目矽膠；二氯甲烷和甲醇=150：1~40：1)得到2-((5-(羥甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(3.14g，收率：57.0%)。
步驟3：2-((5-甲醯基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯的合成
將2-((5-(羥甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)-7-氮雜 螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(3.12g,7.9mmol,1.0eq)溶於四氫呋喃(20mL)中，攪拌下室溫下加入二氧化錳(6.8g,79mmol,10.0eq)，加畢，室溫攪拌過夜。TLC顯示反應完全，將體系用矽藻土過濾，濾液無水硫酸鈉乾燥後抽濾，濾液濃縮得到2-((5-甲醯基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(3.56g粗品，收率：100%)。
步驟4：2-((5-(((3,5-二甲氧基苯基)氨基)甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯的合成
將2-((5-甲醯基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(3.56g,9.0mmol,1.0eq)和3,5-二甲氧基苯胺(2.06g,13.5mmol,1.5eq)溶於四氫呋喃(30mL)中，滴加乙酸(0.5mL)，室溫攪拌1小時，冰水浴下分批加入三乙醯氧基硼氫化鈉(9.5g,45mmol,5.0eq)，升至室溫攪拌過夜。TLC顯示反應完全，將體系冷卻至0℃，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(60mL)，用二氯甲烷(150×3mL)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經矽膠柱層析分離(200-300目矽膠；二氯甲烷和甲醇 =200：1)得到2-((5-(((3,5-二甲氧基苯基)氨基)甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(2.89g，收率：61.4%)。
步驟5：2-(3-(3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲硫基)-2-氧代-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯的合成
將2-((5-(((3,5-二甲氧基苯基)氨基)甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(2.89g,5.45mmol,1.0eq)溶解於四氫呋喃(20mL)中，攪拌下降溫至0℃，滴加三乙胺(1.65g,16.35mmol,3.0eq)。滴畢在此溫度下攪拌10分鐘，滴加三光氣(1.46g,7.08mmol,1.3eq)的四氫呋喃溶液(5mL)，滴畢，緩慢升至室溫攪拌1小時，然後升溫至72℃回流2小時。LC-MS顯示無原料，將體系冷卻至室溫，向體系中加入飽和氯化銨水溶液(50mL)，用二氯甲烷(150mL×3)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液濃縮，粗品經矽膠柱層析分離(200-300目矽膠；二氯甲烷和甲醇=200：1)得到2-(3-(3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲硫基)-2-氧代-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(1.76g，收 率58.6%)。
步驟6：2-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲硫基)-2-氧代-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯的合成
將2-(3-(3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲硫基)-2-氧代-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(1.76g,3.16mmol,1.0eq)溶解於二氯甲烷(15mL)中，降溫至0℃，滴加磺醯氯(1.06g,7.9mmol,2.5eq)的二氯甲烷溶液(10mL)。滴畢在此溫度下攪拌15分鐘，將反應液滴加到飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)中，分液，有機相無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到2-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲硫基)-2-氧代-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(1.71g粗品，收率：89.4%)。
步驟7：2-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基磺醯基)-2-氧代-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯的合成
將2-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲硫基)-2-氧代-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(1.71g,2.73mmol,1.0eq)溶解於二氯甲烷(15mL)中，降溫至0℃攪拌30分鐘，分批加入間氯過氧苯甲酸(1.17g,6.82mmol,2.5eq)的二氯甲烷懸濁液(10mL)，加完在此溫度下攪拌15分鐘，將體系滴加到飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)中，分液，有機相無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮得到2-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基磺醯基)-2-氧代-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(1.52g，收率：84.9%)。
步驟8：2-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯的合成
將2-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基磺醯 基)-2-氧代-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(1.52g,2.31mmol,1.0eq)加入到甲胺水溶液(30mL)中，45℃加熱3小時。TLC顯示反應完全，降至室溫，用二氯甲烷(150mL×3)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液濃縮，粗品經矽膠柱層析分離(200-300目矽膠；二氯甲烷和甲醇=200：1~80：1)得到2-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(574.1mg，收率41.3%)。
步驟9：3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-1-(7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮鹽酸鹽的合成
將2-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(574.1mg,0.94mmol,1.0eq)加入到乙醇(4mL)中，降溫至0℃，滴加氯化氫乙醇溶液(15mL)，加完後升至室溫攪拌過夜。TLC顯示反應完全，將體系濃縮得到3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-1-(7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d] 嘧啶-2(1H)-酮鹽酸鹽(569.8mg粗品，收率100%)。
步驟10：1-(7-丙烯醯基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮的合成
將3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-1-(7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮鹽酸鹽(569.8mg粗品，0.94mmol)加入四氫呋喃(15mL)中，降溫至0℃，依次滴加三乙胺(339.9mg,3.36mmol)和丙烯醯氯(121.6mg,1.34mmol)，加完升至室溫攪拌2小時。TLC顯示反應完全，向體系濃中加入飽和氯化銨水溶液(20mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液濃縮，粗品經矽膠柱層析分離(200-300目矽膠；二氯甲烷和甲醇=200：1~80：1)得到1-(7-丙烯醯基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(180.75mg,2步收率34.2%)。
分子式：C26H30Cl2N6O4分子量：561.46 LC-MS(Pos，m/z)=562.2[M+H+].
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)：7.98(s,1H), 6.97-7.01(m,1H),6.73-6.83(m,1H),6.03-6.07(m,2H),5.62-5.75(s,1H),4.81-4.85(m,1H),4.37(s,2H),3.95(s,6H),3.31-3.50(m,4H),2.78-2.79(s,3H),2.25-2.35(m,4H),1.51-1.58(m,4H).
實施例3：8-(7-丙烯醯基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成(化合物3)
步驟1：2-(6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯的合成
將6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(726mg,2mmol,1.0eq)、2-羥基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(483mg,2mmol,1.0eq)和三苯基磷(787mg,3mmol,1.5eq)溶解在四氫呋喃(10mL)中，緩慢加入偶氮二甲酸二乙酯(522mg,3mmol,1.5eq)，25℃反應4h。TLC監測反應完全，反應液倒入水中，加入EA萃取，合併有機相，濃縮，粗品經過矽膠柱層析純化(PE：EA=2：1)得2-(6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)-7-氮 雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(1.1g，收率93%)。
步驟2：2-(6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯的合成
將2-(6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(587mg,1mmol,1.0eq)溶於二氯甲烷(10mL)中，加入間氯過氧苯甲酸(246mg,1mmol,1.0eq，質量分數70%)，25℃反應2h，TLC監測反應完全，反應液不經處理直接用於下步。
步驟3：2-(6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯的合成
將上步所得反應液直接加入甲胺水溶液中(10mL), 25℃反應4h。LC-MS檢測反應完全，反應液靜止分液，有機相乾燥，濃縮，粗品經矽膠柱層析(PE：EA=1：1)得2-(6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(230mg，收率40%)。
步驟3：6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-8-(7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-酮的合成
將2-(6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(230mg,0.40mmol,1.0eq)溶於二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1mL),25℃反應2h。TLC監測反應完全，濃縮，粗品經矽膠柱層析(DCM：MeOH=10：1)得6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-8-(7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-酮(100mg，收率53%)。
步驟4：8-(7-丙烯醯基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
將6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-8-(7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-酮(100mg,0.213mmol,1.0eq)溶於二氯甲烷(2mL)中，加入三乙胺(65mg,0.639mmol)和丙烯醯氯(19.2mg,0.213mmol)。 25℃反應2h，TLC監測反應完全，反應液倒入水中，加入二氯甲烷萃取，合併有機相，濃縮，粗品經過矽膠柱層析(EA洗脫)得8-(7-丙烯醯基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(60mg，產率54%).
分子式：C27H30ClN5O4分子量：524.02 LC-MS(Pos，m/z)=524.2[M+H+]
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.92(s,1H),7.96(s,1H),7.60(s,1H),6.76(s,1H),6.59-6.60(m,1H),6.04-6.08(m,2H),5.62-5.65(d,1H),5.37(s,1H),3.89(s,3H),3.80(s,3H),3.50(s,2H),3.40(s,2H),2.91-2.92(m,3H),2.43(m,2H),1.75-1.79(m,2H),1.59(s,2H),1.47(s,2H).
實施例4 8-(2-丙烯醯基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7-(8H)-酮的合成(化合物4)
步驟1：6-(6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯的合成
將原料6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(300mg,0.825mmol,1.2eq)溶解在THF(7.5mL)中，加入6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(49mg,0.229mmol,1eq)和三苯基膦(180mg,0.687mmol,3eq)，冷卻至0℃，氮氣保護下，滴加DEAD(120mg,0.687mmol,3eq)，緩慢升至室溫攪拌過夜。TLC監測反應完全，向反應液中加入水(5mL)，攪拌10min，DCM萃取，濃縮，粗品經矽膠柱層析分離(PE：EA=10：1~5：1)得到類白色固體狀產品(603mg粗品)。
步驟2：6-(6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯的合成
將中間體6-(6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(603mg粗品，按0.971mmol計，1eq)溶於DCM(5mL)中，冷卻至0℃以下，加入mCPBA(263mg,1.068mg,1.1eq)，0℃反應1小時，TLC監測反應完全，反應液不經處理直接投下步反應。
步驟3：6-(6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲氨基)-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯的合成：
將上步所得反應液中加入甲胺溶液(20mL)中，封管內50℃反應過夜，DCM萃取(20mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，粗品經矽膠柱層析分離(PE：EA=5：1~1：1)得到類白色固體狀產品(187mg)。
步驟4：6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-8-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮三氟乙 酸鹽的合成：
將中間體6-(6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲氨基)-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(187mg)溶於DCM(3mL)中，冷卻至0℃，加入TFA(3mL)，攪拌升至室溫反應2小時，TLC監測反應完全，減壓濃縮得到產物(109mg粗品)，直接投下步反應。
步驟5：8-(2-丙烯醯基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-(8H)-酮的合成：
將中間體6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-8-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮三氟乙酸鹽(109mg粗品)溶於THF(5mL)中，加入三乙胺(124mg,1.23mmol,5eq)，冷卻至-10℃，緩慢加入丙烯醯氯(26.6mg,0.296mmol,1.2eq)的DCM(5mL)溶 液，攪拌反應1小時，TLC監測反應完全，加入飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌，DCM萃取(20mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，粗品經矽膠柱層析分離(DCM：MeOH=150：1~80：1)得到白色固體狀產品(12mg，收率：9.8%)。
分子式：C25H26ClN5O4分子量：495.96 LC-MS(Pos,m/z)=496.2[M+H]+.
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)：8.93(s,1H),7.98(s,1H),7.63(s,1H),6.77(s,1H),6.60(s,1H),6.20-6.28(m,1H),6.05-6.10(d,1H),5.64-5.67(d,1H),5.33(s,1H),4.31(s,1H),4.16(s,1H),4.02(s,1H),3.81-3.90(m,7H),2.92(s,3H),2.72(s,3H),2.16-2.21(t,1H).
實施例5：7-(((3S,5S)-1-丙烯醯基-5-(羥甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮的合成(化合物5)
步驟1：4-(甲基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
將4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(22.0g,94.55mmol,1.0eq)溶解在THF(100mL)中，加入TEA(28.70g,283.65mmol,3.0eq)，緩慢滴加甲胺水溶液(100mL)，溫度不超過30℃，加畢，室溫(25℃)反應過夜，TLC監測。 TLC監測反應完全，減壓旋幹反應液，加入水(50mL)，室溫(25℃)攪拌10min，反應液抽濾，濾餅用水洗滌(少量多次洗滌)，濾餅晾乾，得到固體4-(甲基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(16.98g粗品)。
步驟2：(4-(甲基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇的合成
將四氫鋁鋰(4.01g,105.47mmol,1.5eq)溶於THF(500mL)中，冰鹽浴降溫至-10℃~-5℃，緩慢滴加4-(甲基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(15.98mg粗品，70.31mmol,1.0eq)的THF(120mL)溶液中，滴加過程中控制溫度-10℃~-5℃，滴加完畢，緩慢升至室溫(25℃)，室溫(25℃)攪拌反應過夜(12h)，TLC監測。TLC監測反應完全，依次加水(4mL)、10%氫氧化鈉水溶液(4mL)和水(12mL)淬滅四氫鋁鋰，抽濾，濾餅用THF洗滌，濾液合併，加入無水硫酸鎂乾燥，濃縮，粗品經矽膠柱層析分離(洗脫劑PE：EA=5：1,2：1)得到(4-(甲基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(11.24g，收率：86.33%)。
步驟3：4-(甲基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛的合成
將(4-(甲基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(11.24g,60.67mmol,1.0eq)溶於DCM(582mL)中，加入二氧化錳 (42.20g,485.36mmol,8.0eq)，室溫(25℃)攪拌過夜，TLC監測。TLC監測反應完全，反應液用矽藻土抽濾，濾液濃縮，得到4-(甲基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(10.68g，收率：96.04%)。
步驟4：5-(((3,5-二甲氧基苯基)氨基)甲基)-N-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺的合成
將4-(甲基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(5.18g,28.27mmol,1.0eq)溶於DCM(173mL)中，加入3,5-二甲氧基苯胺(5.20g,33.92mmol,1.2eq)，攪拌至溶解，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(21.97g,103.67mmol,3.7eq)，室溫(25℃)攪拌過夜(12h)。TLC監測反應完全，加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH=7-8，分液，用DCM(20mL×3)萃取水相，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，粗品經矽膠柱層析分離(洗脫劑PE：EA=10：1~4：1)，得到5-(((3,5-二甲氧基苯基)氨基)甲基)-N-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺(5.44g，收率：60.0%)。
步驟5：3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮合成
將5-(((3,5-二甲氧基苯基)氨基)甲基)-N-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺(3.84g,12.0mmol,1.0eq)溶於THF(40.0mL)中，冰水浴降溫至0℃，加入TEA(3.64g,18.0mmol,1.5eq)攪拌5min，在氮氣保護下，於0℃下緩慢加入三光氣(5.64g,36.0mmol,3.0eq)的THF(20.0mL)溶液，加畢，緩慢升至室溫(25℃)攪拌2h，然後升溫70℃回流過夜(12h)。TLC監測反應完全，向反應液加入飽和氯化銨水溶液(20mL)洗滌，有固體產物析出，過濾，濾餅用冰水洗滌(10mL×3)，濾餅烘乾，得到3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(2.80g，收率：67.5%)。
步驟6：3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮的合成
將3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(2.16g,6.24mmol,1.0eq)溶於DCM(90mL)中，冰鹽浴降溫至0℃，緩慢滴加磺醯氯(2.10g,15.60mmol,2.5eq)的DCM(5mL)溶液，加畢，0 ℃攪拌15min，TLC監測反應完全，加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應液。分液，水相用DCM萃取(10mL×3)，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，粗品經矽膠柱層析分離(洗脫劑MeOH：DCM=0~1：30)，得到3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(620.00mg，收率：18.5%)。
步驟7：3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-(甲基磺醯基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮的合成
將3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(620.00mg,1.49mmol,1.0eq)溶於DCM(18mL)中，冰鹽浴降溫至0℃，緩慢加入間氯過氧化苯甲酸(70%)(737.70mg,2.98mmol,2.0eq)，加畢，緩慢升至室溫(25℃)攪拌過夜(12h)。TLC監測反應完全，加入飽和硫代硫酸鈉水溶液(5mL)，加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH=7-8，分液，水相用DCM萃取(10mL×3)，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，粗品經矽膠柱層析分離(洗脫劑MeOH：DCM=0~1：100)，得到3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-(甲基磺醯基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(280.00mg，收率：42.0%)。
步驟8：(2S,4S)-4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8- 甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
將3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-(甲基磺醯基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(280.00mg,0.63mmol,1.0eq)溶於N-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)中，加入(2S,4S)-4-氨基-2-(羥甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(545.00mg,2.52mmol,4.0eq)，TEA(318.40mg,3.15mmol,5.0eq)，加畢，反應升溫至100℃過夜(12h)。TLC監測反應完全，加飽和氯化銨水溶液(10mL)，水(10mL)，EA萃取(15mL×3)，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，粗品經矽膠柱層析分離(洗脫劑MeOH：DCM=0~1：50)，得到(2S,4S)-4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(83.70mg，收率：22.8%)。
步驟9：3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(((3S,5S)-5-(羥甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-1-甲基-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮鹽酸鹽的合成
將(2S,4S)-4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(83.00mg,0.142mmol,1.0eq)溶於乙醇(2.0mL)中，加入氯化氫/乙醇溶液(5mL)，室溫(25℃)攪拌過夜(12h)。TLC監測反應完全，減壓濃縮，得到3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(((3S,5S)-5-(羥甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-1-甲基-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮鹽酸鹽(84.88mg粗品)。
步驟10：7-(((3S,5S)-1-丙烯醯基-5-(羥甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮的合成
將3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(((3S,5S)-5-(羥甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-1-甲基-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮鹽酸鹽(84.88mg粗品，0.142mmol)溶於THF(18mL)中，加入TEA(49.48mg,0.489mmol)，室溫(25℃)攪拌15min，冰鹽浴降溫至0℃，緩慢加入丙烯醯氯(14.75mg,0.163mmol)的THF(1mL)溶液，加畢，緩慢升至室溫(25℃)攪拌30min。TLC監測反應完全，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)，用EA萃取(20mL×3)，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，粗品經矽膠柱層析分離(洗脫劑MeOH：DCM=0~3：100)得到 7-(((3S,5S)-1-丙烯醯基-5-(羥甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(34.00mg，兩步產率44.6%)。
分子式：C23H26Cl2N6O5，分子量：537.40,LC-MS(Pos,m/z)=538.9[M+H+].
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)：8.01(s,1H),7.40-7.52(d,1H),6.99(s,1H),6.55-6.69(m,1H),6.10-6.17(m,1H),5.64-5.67(m,1H),5.00-5.07(m,1H),4.46(s,2H),4.35-4.36(m,2H),4.28-4.29(m,3H),3.83-3.87(m,6H),3.57-3.69(m,3H),3.25-3.26(m,3H).
實施例6：2-(((3S,5S)-1-丙烯醯基-5-(羥甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成(化合物6)
步驟1：6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
將6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(600mg,1.65mmol,1.0eq)溶於四氫呋喃(10mL)，降溫至0℃，加入氫化鈉(125mg,3.63mmol,2.2eq)，攪拌兩小時後加入碘甲烷(703mg,4.96mmol,3.0eq)，室溫攪拌過夜。LC-MS檢測反應完全，反應液倒入水中，二氯甲烷萃取，合併有機相，乾燥，濃縮，粗 品加入二氯甲烷打漿得6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(400mg，收率60%)。
步驟2：6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基-2-(甲基磺醯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
將6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(400mg,1.06mmol,1.0eq)溶於DMF(6mL)，加入mCPBA(質量分數70%,183mg,1.06mmol,1.0eq)，室溫反應兩小時，TLC檢測反應完全，反應液直接用於下步。
步驟3：(2S,4S)-4-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基-7-氧代-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
將上步反應液加入事先溶於DMF(5mL)的(2S,4S)-4-氨基-2-(羥甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(230mg,1.06mmol,1.0eq)，加入三乙胺(537mg,5.30mmol,3.0eq)，50℃反應4h，TLC監測反應完全，反應液倒入水中，加入EA萃 取，合併有機相，用水和飽和食鹽水各洗一次，乾燥，濃縮，粗品經矽膠柱層析(PE：EA=1：1)(2S,4S)-4-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基-7-氧代-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(140mg，收率25%)。
步驟4：6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(((3S,5S)-5-(羥甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
將(2S,4S)-4-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基-7-氧代-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(140mg,0.26mmol,1.0eq)溶於二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，室溫反應兩小時。LC-MS檢測反應完後，反應液濃縮，粗品經矽膠柱層析(DCM：MeOH=10：1)得6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(((3S,5S)-5-(羥甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(80mg，收率70%)。
步驟5：2-(((3S,5S)-1-丙烯醯基-5-(羥甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
將6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(((3S,5S)-5-(羥甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(80mg,0.18mmol,1.0eq)溶解於DMF(1mL)和THF(2mL)混合溶液中，加入三乙胺(55mg,0.54mmol,3.0eq)和丙烯醯氯(16mg,0.18mmo,1.0eq)，室溫反應2h。TLC監測反應完全，反應液倒入水中，加入EA萃取，合併有機相，用水和飽和食鹽水各洗一次，乾燥，濃縮，粗品經矽膠柱層析(EA)得2-(((3S,5S)-1-丙烯醯基-5-(羥甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(34mg，收率38%)。
分子式：C24H26ClN5O5分子量：499.95 LC-MS(Pos,m/z)=500.1[M+H+].
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.47(s,1H),7.53(s,1H),6.85(s,1H),6.57(s,1H),6.50-6.51(d,1H),6.43-6.45(m,2H),5.74-5.77(m,1H),4.72-4.77(m,1H),4.42(s,1H),4.13-4.17(m,2H),4.10(s,3H),3.92(s,3H),3.73-3.82(m,3H),3.58(s,1H),2.59-2.64(m,1H),1.90(s,1H).
實施例7：2-(((3S,5S)-1-丙烯醯基-5-(羥甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧 啶-7(8H)-酮的合成(化合物7)
步驟1：6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
將原料6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(300mg,0.825mmol,1.0eq)加入THF中，加熱溶解。降溫至0℃，滴加THF溶解的mCPBA(318.8mg,0.907mmol,1.1eq)。加完攪拌反應2h，TLC監測反應完全，加入飽和碳酸氫鈉溶液，用DCM萃取(20mL×3)，有機相合併，乾燥，濃縮得6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(390mg)。
步驟2：(2S,4S)-4-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧代-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
將6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(270mg,0.682mmol,1.0eq)、(2S,4S)-4-氨基-2-(羥甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(295mg, 1.364mmol,2.0eq)和DIPEA(176.3mg,1.364mmol,2.0eq)溶於NMP(5mL)中，90℃反應5h。TLC監測反應完全，將反應液倒入水中(30mL)，加入DCM(30mL)，攪拌分液，水相用DCM(20mL)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(20mL)洗，有機相無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(PE：EA=10：1~5：1)得(2S,4S)-4-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧代-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(76mg，收率：21%)。
步驟3：6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(((3S,5S)-5-(羥甲基)吡咯烷-3-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮鹽酸鹽的合成
將(2S,4S)-4-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧代-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(76mg,0.143mmol,1.0eq)溶於乙醇(5mL)中，降溫至0℃，滴加氯化氫乙醇溶液(5mL)，反應6h後TLC監測反應完全，濃縮，粗品用THF溶解，濃縮，重複三次，所得粗品直接投入下一步。
步驟4：2-(((3S,5S)-1-丙烯醯基-5-(羥甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
將6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(((3S,5S)-5-(羥甲基)吡咯烷-3-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮鹽酸鹽(粗品，0.143mmol,1.0eq)溶於THF(10mL)中，加入三乙胺(72.35mg,0.715mmol,5.0eq)降溫至0℃，緩慢加入丙烯醯氯(12.94mg，0.143mmol,1.0eq)，反應1h後TLC監測原料剩餘少許，補加丙烯醯氯(12.94mg,0.143mmol,1.0eq)，反應2h後TLC顯示原料少量剩餘，加入飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)和DCM(10mL)，分液，水相用DCM萃取(10mL)，合併有機相，濃縮，粗品經製備薄層色譜分離(DCM：MeOH=20：1)得2-(((3S,5S)-1-丙烯醯基-5-(羥甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(32mg，收率：46%)。
分子式：C23H24ClN5O5分子量：485.93 LC-MS(Pos，m/z)=486.2[M+H+].
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)：12.12(m,1H),8.61(s,1H),7.91-8.13(m,1H),7.70-7.74(s,1H),6.58-6.68(m,1H),6.53-6.54(m,1H),6.23-6.24(m,1H),6.05-6.10(s,1H),5.05-5.12(m,1H),4.10(m,1H),4.09(m,1H),4.02(m,2H),3.87(m,3H),3.79(m,3H),3.18(m,1H),3.16(m,1H),2.32(m,1H),2.05(s,2H).
實施例8：1-(2-丙烯醯基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮的合成(化合物9)
步驟1：6-((5-(乙氧基羰基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯的合成
將原料6-氨基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(5.0g,23.55mmol,1.0eq)溶解在四氫呋喃(100mL)中，室溫下依次加入4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(8.2g,35.32mmol,1.5eq)和三乙胺(7.1g,70.65mmol,3.0eq)，加完室溫攪拌過夜。TLC監測反應完全，加入飽和氯化銨水溶液(100mL)，攪拌5分鐘，加入二氯甲烷(150mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(矽膠規格：200-300目，二氯甲烷：甲醇=200：1~90：1)得到產品(8.15g，收率：84.8%)。
步驟2：6-((5-(羥基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯的合成
將四氫鋁鋰(2.26g,59.7mmol,3.0eq)加入四氫呋喃(50mL)攪拌，降溫至0℃，攪拌下緩慢滴加6-((5-(乙氧基羰基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(8.15g,19.9mmol,1.0eq)的四氫呋喃溶液(30mL)，控制溫度在5℃以下反應6小時。TLC顯示反應完全，0℃下加入水(2.26g)攪拌20分鐘後，滴加15%氫氧化鈉水溶液(2.26g)，攪拌20分鐘，，滴加水(6.78g)，攪拌2小時，抽濾，濾液無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(矽膠規格：200-300目，石油醚：乙酸乙酯=10：1~3：1)得到產物(2.2g，收率：30.5%)。
步驟3：6-((5-甲醯基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯的合成
將6-((5-(羥基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(3.03g,8.26mmol,1.0eq)溶於四氫呋喃(60mL)中，攪拌下加入二氧化錳(7.18g,82.6mmol,10.0eq)，加畢，室溫攪拌過夜。TLC顯示反應完全，經矽藻土過濾，濾液無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液濃縮，粗品經矽膠柱層析(矽膠規格：200-300目，石油醚：乙酸乙酯=20：1~5：1)分離得到產物(2.70g，收率：90.0%)。
步驟4：6-((5-(((3,5-二甲氧基苯基)氨基)甲基)-2-(甲硫基) 嘧啶-4-基)氨基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯的合成
將6-((5-甲醯基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(2.6g,7.13mmol,1.0eq)溶於二氯甲烷(50mL)中，攪拌溶解，加3,5-二甲氧基苯胺(1.63g,10.69mmol,1.5eq)和乙酸(0.6mL)，滴畢，室溫攪拌2小時，冰水浴下分批加入三乙醯氧基硼氫化鈉(7.55g,35.65mmol,5.0eq)，加畢，室溫攪拌過夜。TLC顯示反應完全，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(150mL)，用二氯甲烷(150×3mL)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(矽膠規格：200-300目，石油醚：乙酸乙酯=10：1)得產物(2.68g，收率：72.4%)。
步驟5：6-(3-(3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲硫基)-2-氧代-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯的合成
將6-((5-(((3,5-二甲氧基苯基)氨基)甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(2.68g,5.34mmol,1.0eq)溶解於四氫呋喃(33mL)中，降溫至0℃，滴加三乙胺(1.62g,16.02mmol,3.0eq)，滴畢，攪拌10分鐘，滴加三光氣(2.06g,6.94mmol,1.3eq)的四氫呋喃溶液(10mL)，滴畢，緩慢升至室溫攪拌1小時，加熱至70℃反應3.5小時。LC-MS顯示無原料，冷卻至室溫，加入飽和氯化銨水溶液(60mL)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(矽膠規格：200-300目，石油醚：乙酸乙酯=10：1~5：1)得產物(1.69g，收率：60.3%)。
步驟6：6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲硫基)-2-氧代-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯的合成
將6-(3-(3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲硫基)-2-氧代-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(1.69g,3.2mmol,1.0eq)溶解於二氯甲烷(12mL)中，降溫至0℃攪拌30分鐘，滴加磺醯氯(1.08g,8.0mmol,2.5eq)的二氯甲烷溶液(5mL)，滴畢，此溫度 下攪拌15分鐘，TLC反應完全。將體系滴加到飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)中，攪拌，分液，有機相無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(矽膠規格：200-300目，二氯甲烷：甲醇=200：1)得到產品(702.3mg，收率：36.9%)。
步驟7：6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基磺醯基)-2-氧代-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯的合成
將6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲硫基)-2-氧代-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(448.1mg,0.75mmol,1.0eq)溶解於二氯甲烷(10mL)中，降溫至0℃，攪拌30分鐘，分批加入間氯過氧苯甲酸(323.9mg,1.87mmol,2.5eq)，加畢，攪拌3小時，TLC監測反應完全。反應液加入飽和硫代硫酸鈉水溶液(20mL)，分液，有機相無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮得到產品(589.6mg粗品，收率：100.0%)。
步驟8：6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-氮雜 螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯的合成
將6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基磺醯基)-2-氧代-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(335.7mg粗品，0.42mmol,1.0eq)加入到甲胺水溶液(15mL)中，45℃加熱攪拌4小時，TLC顯示反應完全。降溫至室溫，用二氯甲烷(150mL×3)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(矽膠規格：200-300目，二氯甲烷：甲醇=200：1~100：1)得到產品(105.5mg，收率：43.3%)。
步驟9：3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-1-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮鹽酸鹽的合成
將6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-氮雜 螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(105.5mg,0.182mmol,1.0eq)加入到乙醇(3mL)中，降溫至0℃，滴加氯化氫的乙醇溶液(3mL)，滴畢，升至室溫攪拌2小時，TLC顯示反應完全，將反應液濃縮得到產品(128.6mg粗品，收率：100.0%)。
步驟10：1-(2-丙烯醯基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮的合成
將3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-1-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮鹽酸鹽(128.6mg粗品，0.18mmol,1.0eq)加入四氫呋喃(4mL)中，降溫至0℃，依次滴加三乙胺(81.3mg,0.804mmol,4.4eq)和丙烯醯氯(29.1mg,0.321mmol,1.7eq)，滴畢，升至室溫攪拌2小時，TLC顯示反應完全。向體系濃中加入飽和氯化銨水溶液(10mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液經製備薄層色譜純化(二氯甲烷：甲醇=30：1)得到產品(11.1mg，收率：11.5%)。
分子式：C24H26Cl2N6O4分子量：533.41 LC-MS(m/z)=533.0[M+H]+.
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)：7.98(s,1H),6.97(s,1H),6.24-6.28(m,1H),6.08-6.09(m,1H),5.63(m,1H),5.31(m,1H),4.37(s,2H),4.29(s,1H),4.16(s,1H),3.95(s,6H),3.86(s,1H),2.79-2.80(m,3H),2.66-2.68(m,2H),1.98-2.03(m,2H),1.10(s,1H),0.83-0.86(m,1H).
實施例9：1-(1'-丙烯醯基[1,3'-聯吖丁啶]-3-基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮的合成(化合物10)
步驟1：3-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基磺醯基)-2-氧代-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
將3-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲硫基)-2-氧代-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(700.0mg,1.3mmol,1.0eq)溶於DCM(20mL)中，降溫至0℃，加入間氯過氧苯甲酸(434.2mg,2.5mmol,2.0eq)，0℃攪拌反應2h，LC-MS監測反應完全，反應液直接進行下一步，無需純化。
步驟2：3-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)氮雜環 丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
將上一步反應液加入封管中，加入甲胺水溶液(10mL)，45℃反應2h，LC-MS監測反應完全，冷卻至室溫，分液，水相用DCM萃取(20mL)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品經矽膠柱層析(DCM：MeOH=100：1~60：1)，得到3-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(470mg，兩步收率：69%)。
步驟3：1-(氮雜環丁烷-3-基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮的合成
將3-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(470.0mg,0.9mmol,1.0eq)溶於EtOH(10mL)中，加入氯化氫乙醇溶液(10mL)，室溫攪拌 反應3h，LCMS監測反應完全，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)，DCM萃取(3×50mL)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到1-(氮雜環丁烷-3-基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(340mg，收率：89%)。
步驟4：3-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)-[-1,3'-聯吖丁啶]-1'-羧酸叔丁酯的合成
將1-(氮雜環丁烷-3-基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(340.0mg,0.8mmol,1.0eq)溶於DCM(125mL)中，加入醋酸(0.5mL)和3-氧代氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(198.7mg,1.2mmol,1.5eq)，攪拌反應2h，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(492.1mg,2.3mmol,3.0eq)，攪拌反應8h，TLC監測反應完全，用飽和碳酸氫鈉溶液調節溶液pH=7~8，分液，DCM萃取(2×50mL)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品經矽膠柱層析(DCM：MeOH=100：1~20：1)，得到3-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧 啶-1(2H)-基)-[-1,3'-聯吖丁啶]-1'-羧酸叔丁酯(240mg，收率：52%)。
步驟5：1-([1,3'-聯吖丁啶]-3-基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮鹽酸鹽的合成
將3-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)-[-1,3'-聯吖丁啶]-1'-羧酸叔丁酯(240.0mg,0.4mmol,1.0eq)溶於EtOH(15mL)中，加入氯化氫乙醇溶液(10mL)，室溫攪拌反應3h，LC-MS監測反應完全，濃縮，得到1-([1,3'-聯吖丁啶]-3-基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮鹽酸鹽(320mg，收率：100%)。
步驟6：1-(1'-丙烯醯基[-1,3'-聯吖丁啶]-3-基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮的合成
將1-([1,3'-聯吖丁啶]-3-基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮鹽酸鹽(320.0mg,0.6mmol,1.0eq)，溶於THF(15mL)中，加入三乙胺(244.1mg,2.4mmol,4.0eq)，攪拌反應10min，緩慢滴加THF(1mL)溶解的丙烯醯氯(81.8mg,0.9mmol,1.5eq)，室溫攪拌反應2h，TLC監測反應完全，加入飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)，EA萃取(2×50mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品經矽膠柱層析(DCM：MeOH=100：1~20：1)得到1-(1'-丙烯醯基[-1,3'-聯吖丁啶]-3-基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(100mg，收率：30%)。
分子式：C24H27Cl2N7O4分子量：548.43 LC-MS(m/z)=548.1[M+H+].
1HNMR(400MHz,DMSO)δ(ppm)：8.00(s,1H),7.05(m,1H),6.97(m,1H),6.25-6.29(m,1H),6.05-6.09(m,1H),5.63-5.67(m,1H),4.39(m,3H),4.16-4.18(m,1H),3.86-3.95(m,10H),3.62-3.64(m,2H),3.01(m,2H),2.77-2.78(s,3H).
實施例10：2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-8-(3-(4-丙烯醯基呱嗪-1-基)丙基)-6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成(化合物12)
步驟1：6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基亞磺醯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
將6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(580mg,1.754mmol,1.0eq)溶解在四氫呋喃(15mL)中，降溫0℃，滴加70% mCPBA(616.3mg,1.754mmol,1.1eq)的四氫呋喃(2mL)溶液，加完0℃-5℃攪拌3h。TLC監測反應完全，向反應液中依次加入飽和碳酸鈉溶液(10mL)，飽和食鹽水(10mL)，硫代硫酸鈉溶液(10mL)，攪拌10min，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基亞磺醯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(605.7mg，收率：100%)。
步驟2：2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
將6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基亞磺醯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(605.7mg,1.594mmol,1.0eq)、2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-胺鹽酸鹽(475.5mg,3.188mmol,2.0eq)和三乙胺(806mg,7.970mmol,5.0eq)溶於1,4-二氧六環(10mL)中，加完升溫至95℃反應2h。TLC監測無原料，減壓濃縮，粗品加水(10mL×1)打漿10min，濾餅再用乙酸乙酯(50mL×2)打漿，過濾，濾餅60℃乾燥得2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(220mg，收率：32%)。
步驟3：4-(3-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)丙基)呱嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
將2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(220mg,0.5129mmol,1.0eq)溶於DMF(5mL)中，加入4-(3-((甲基磺醯基)氧基)丙基)呱嗪-1-甲酸叔丁酯(248mg,0.769mmol,1.5eq)和碳酸鉀(212.3mg,1.539mmol,3.0eq)。加畢，升溫90℃攪拌0.5h。TLC監測無原料，降溫至30℃，將反應液倒入冰水中，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱 層析純化(EA：PE=1：2,MeOH：DCM=1：30)得到4-(3-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)丙基)呱嗪-1-羧酸叔丁酯(288mg，收率：78.6%)。
步驟4：2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(3-(呱嗪-1-基)丙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)酮的合成
將4-(3-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)丙基)呱嗪-1-羧酸叔丁酯(288mg,0.440mmol,1.0eq)溶於二氯甲烷(5mL)中，降溫至0℃，滴加三氟乙酸(1.5mL)，滴畢，0℃反應3h，減壓濃縮掉溶劑，粗品用四氫呋喃(50mL)溶解，濃縮，重複三次，得到油狀液體，加水，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，水相用碳酸鈉溶液調pH=8-9，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，有機相合併，乾燥，過濾，濃縮得2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(3-(呱嗪-1-基)丙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)酮(129mg，收率：52.8%)。
步驟5：2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-8-(3-(4-丙烯醯基呱嗪-1-基)丙基)-6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)吡 啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
將2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(3-(呱嗪-1-基)丙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)酮(129mg,0.2323mmol,1.0eq)溶於四氫呋喃(5mL)中，加入三乙胺(117.5mg,1.162mmol,5.0eq)，降溫至0℃，滴加丙烯醯氯(21mg,0.232mmol,1.0eq)。加完0℃攪拌1h。TLC監測反應完全，加入飽和碳酸鈉溶液(10mL)，攪拌20min，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層色譜純化得到2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-8-(3-(4-丙烯醯基呱嗪-1-基)丙基)-6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(56mg，收率：39.6%)。
分子式：C31H37ClN6O5分子量：609.13 LC-MS(Pos，m/z)=609.3[M+H+].
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)：8.62(s,1H),8.16-8.17(s,1H),7.72-7.73(m,1H),7.68-7.70(m,2H),6.73-6.78(s,1H),6.06-6.10(m,1H),5.64-5.67(m,1H),4.63(m,2H),4.53(m,2H),4.32(m,2H),4.23(m,1H),3.87(s,3H),3.78(s,3H),3.31-3.50(m,4H),2.67(m,2H), 2.31-2.51(m,6H),1.26(m,2H),1.24(m,1H),0.92(m,1H).
實施例11：8-(2-丙烯醯基-2-氮雜螺環[3.3]庚烷-6-基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成(化合物15)
步驟1：2-(3,5-二甲氧基苯基)乙酸甲酯的合成
將2-(3,5-二甲氧基苯基)乙酸(25g,0.13mol,1.0eq)溶於甲醇(250mL)，加入DMF(0.5mL)和氯化亞碸(5mL)，室溫反應2小時，濃縮，加入水，用乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，飽和碳酸氫鈉洗滌兩次，乾燥，濃縮得淡黃色油狀產物(28g，產率：100%)。
步驟2：6-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
將2-(3,5-二甲氧基苯基)乙酸甲酯(14.3g,68.25mmol,1.5eq)和4-氨基-2(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(7.7g,45.5mmol,1.0eq)溶於DMF(50mL)中，加入碳酸鉀(12.5g,91mmol,3.0eq)，升溫至70℃反應5小時，LC-MS檢測反應完，反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌兩次，合併有機相，乾燥，濃縮，粗品經乙酸乙酯漿洗後 得黃色固體狀產物(3.8g，產率：26%)。
步驟3：6-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
將6-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(3.8g,11.54mmol,1.0eq)溶於DMF(30mL)中，降溫至0℃，加入70%間氯過氧苯甲酸(2.84g,11.54mmol,1.0eq)，反應2小時後，將反應液加入到甲胺水溶液(30mL)中，升溫至50℃反應1小時，反應體系中有固體析出，過濾，濾餅用二氯甲烷淋洗兩次，烘乾得產物(1.9g，產率：53%)。
步驟4：6-(6-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)-2-氮雜螺環[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯的合成
將6-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(313mg,1mmol)和6-((甲基磺醯基)氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(437mg,1.5mmol, 1.5eq)溶於DMF(15mL)中，加入碳酸鉀(414mg,3mmol,3.0eq)，升溫至100℃反應12小時。LC-MS檢測反應完全，反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌兩次，合併有機相，乾燥，濃縮，粗品經矽膠柱層析(PE：EA=1：1)得淡黃色固體狀產物(230mg，產率：45%)。
步驟5：(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯的合成
將6-(6-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)-2-氮雜螺環[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(230mg,0.45mmol,1.0eq)溶於二氯甲烷(5mL)，降溫至0℃，加入磺醯氯(135mg,1mmol)，室溫反應2小時，LC-MS檢測反應完全，反應液倒入水中，二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌兩次，合併有機相，乾燥，濃縮，粗品經矽膠柱層析(PE：EA=1：1)得淡黃色固體狀產物(110mg，產率：42.4%)。
步驟6：6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-8-(2-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)酮的合成
將(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(110mg,0.19mmol)溶於二氯甲烷(5mL)，加入三氟乙酸(0.5mL)，室溫反應2小時，LC-MS檢測反應完全，濃縮得淡黃色油狀產物(150mg粗品，產率：100%)，按理論量直接投於下一步反應。
步驟7：8-(2-丙烯醯基-2-氮雜螺環[3.3]庚烷-6-基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
將6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-8-(2-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)酮(150mg,0.19mmol,1.0eq)溶於二氯甲烷(3mL)中，加入三乙胺(160mg,1.57mmol,8.0eq)和丙烯醯氯(28.5mg,0.31mmol,1.6eq)，25℃反應2h，TLC監測反應完全，反應液倒入水中，加入二氯甲烷萃取，合併有機相，濃縮， 粗品經矽膠柱層析(EA)純化得淡黃色固體狀產品(40mg，產率：40%)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.94(s,1H),7.94(s,1H),7.67(s,1H),7.00(s,1H),6.18-6.29(m,1H),6.04-6.09(d,1H),5.63-5.66(d,1H),5.33(s,1H),4.29(s,1H),4.12(s,1H),3.98(s,7H),3.84(s,1H),2.92(s,3H),2.70(m,2H),2.01-2.12(m,2H).
分子式：C25H25Cl2N5O4分子量：530.41 LC-MS(Pos,m/z)=530.9[M+H]+.
實施例：12：N-(4-(2-(6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-((2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)乙基)苯基)丙烯醯胺的合成(化合物17)
步驟1：6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-8-(4-硝基苯)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
將6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(3.0g,8.25mmol)、4-硝基苯乙基甲磺酸酯(5.67g,23.1mmol)和K2CO3(2.28g,16.5mmol)先後加入DMF(40mL)中，50℃反應2h。將反應液冷卻後倒入水(60mL)中，再加入EA(10mL)，攪拌2min後，抽 濾，濾餅烘乾得白色固體狀產物(3.2g，收率：75.6%)。
步驟2：6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲磺醯基)-8-(4-硝基苯乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
將6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-8-(4-硝基苯)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(400mg,0.78mmol,1.0eq)溶解在二氯甲烷(5mL)中，降溫0℃。滴加70% mCPBA(301.4mg,0.86mmol,1.1eq)的二氯甲烷(3mL)中，加畢，室溫攪拌2h。TLC監測反應完全，向反應液中依次加入飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)，食鹽水(10mL)，攪拌10min，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(PE：EA=5：1)得6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲磺醯基)-8-(4-硝基苯乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(397mg，收率：93.6%)。
步驟2：6-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(4-硝基苯乙基)-7-氧代-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2基)氨基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯的合成
將6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲磺醯基)-8-(4-硝基苯)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(397mg,0.73mmol,1.0eq)、6-氨基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(618.5mg,2.91mmol,4.0eq)和三乙胺(368.5mg,3.64mmol,5.0eq)溶於1,4-二氧六環(5mL)中，升溫至95℃反應過夜。TLC監測無原料，加飽和氯化銨水溶液(10mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸乾燥，過濾，母液減壓濃縮得6-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(4-硝基苯乙基)-7-氧代-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2基)氨基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(280mg，收率：56.7%)。
步驟3：2-((2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(4-硝基苯乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮三氟乙酸鹽的合成
將6-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(4-硝基苯乙基)-7-氧代-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2基)氨基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(280mg,0.41mmol,1.0eq)溶於二氯甲烷(5mL)中，降溫0℃，滴加三氟乙酸溶液(5mL)，室溫攪拌2h。TLC監測無原料，濃縮，粗品用THF(50mL)溶解，真空濃縮，重複三次，得到2-((2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(4-硝基苯乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮三氟乙酸鹽，按理論量投入下一步。
步驟4：6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-((2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-8-(4-硝基苯乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
將上步所得粗品溶於甲醇(10mL)中，加入37%甲醛水溶液(83.8mg,1.03mmol,2.5eq)加畢，氮氣保護下室溫攪拌1h。降溫至0℃，分批加入三乙醯氧基硼氫化鈉(318.8mg,1.24mmol,3.0eq)，氮氣保護下室溫攪拌過夜。TLC監測反應完全，加入飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)和飽和食鹽水(10mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得固體6-(2-氯-3,5-二甲氧 基苯基)-2-((2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-8-(4-硝基苯乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(200mg，收率：80%)。
步驟5：8-(4-氨基苯乙基)-6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-((2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
將6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-((2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-8-(4-硝基苯乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(200mg,0.338mmol,1.0eq)溶於甲醇(10mL)中，加入飽和氯化銨溶液(3mL)，鐵粉(378.9mg,6.766mmol,20eq)加畢，升溫回流攪拌2h。TLC監測反應完成，趁熱過濾，濾餅用甲醇淋洗，濾液減壓濃縮得到固體，用二氯甲烷(100mL×3)打漿，過濾，濾液減壓濃縮得到8-(4-氨基苯乙基)-6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-((2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(142mg，收率：75%)。
步驟6：N-(4-(2-(6-(2-氯-3,5二甲氧基苯基)-2-((2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)乙基)苯基)丙烯醯胺的合成
將8-(4-氨基苯乙基)-6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-((2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(142mg,0.253mmol,1.0eq)溶於二氯甲烷(5mL)中，降溫至0℃，滴加丙烯醯氯(22.8mg,0.253mmol,1.0eq)，加完0℃攪拌2h。TLC監測反應完成，加入飽和碳酸鈉溶液(10mL)，攪拌20min，分液，水相用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層色譜純化得到N-(4-(2-(6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-((2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)乙基)苯基)丙烯醯胺(5mg，收率：3%)。
分子式：C33H35ClN6O4分子量：615.13 LC-MS(Pos，m/z)=615.21[M+H+].
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)：8.78(s,1H),7.70-7.75(s,1H),7.65-7.68(d,1H),7.60(s,1H),7.15-7.20(m,2H),6.70-6.75(m,1H),6.50(m,1H),6.20-6.25(m,1H),5.73-5.75(m,1H),5.30(m,1H),4.30-4.45(m,4H),4.25(m,1H),3.80-3.85(s,3H),3.75-3.78(s,3H),3.10(m,1H),2.80-2.85(s,3H),2.65-2.68(m,2H),2.20-2.50(m,1H),1.90-2.00(m,2H), 1.40-1.45(m,2H).
實施例13：1-(2-丙烯醯基-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-7-氨基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮的合成(化合物18)
步驟1：6-(7-氨基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯的合成
將6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基磺醯基)-2-氧代-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(169.8mg,0.21mmol,1.0eq)加入到胺水溶液(10mL)中，60℃加熱5小時，TLC顯示反應完全。體系降溫至室溫後用二氯甲烷(30mL×3)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(矽膠規格：200-300目，二氯甲烷：甲醇=200：1~30：1)得到產品(59.2mg，收率：49.8%)。
步驟2：7-氨基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮鹽酸鹽的合成
將6-(7-氨基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(59.2mg,0.10mmol,1.0eq)加入到乙醇(1mL)中，體系降溫至0℃，滴加氯化氫乙醇溶液(2mL)，滴畢，升至室溫攪拌2小時，TLC顯示反應完全，將體系濃縮得到產品(57.2mg粗品，收率：100.0%)。
步驟3：1-(2-丙烯醯基-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-7-氨基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮的合成
將7-氨基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮鹽酸鹽(57.2mg粗品，0.10mmol,1.0eq)加入四氫呋喃(3mL)中，降溫至0℃，依次滴加三乙胺(37.3mg,0.36mmol,3.6eq)和丙烯醯氯(13.6mg,0.13mmol,1.3eq)，滴 畢，升至室溫攪拌1小時，TLC顯示反應完全。向體系中加入飽和氯化銨水溶液(10mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液經製備薄層色譜純化(二氯甲烷：甲醇=30：1)得到產品(1.8mg，收率：3.4%)。
分子式：C23H24Cl2N6O4分子量：519.38 LC-MS(m/z)=520.08[M+H]+.
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)：7.72(s,1H),7.22(s,1H),6.99(m,1H),6.64-6.99(s,1H),6.21-6.30(m,1H),6.04-6.08(m,1H),5.55-5.65(m,1H),5.31-5.33(m,1H),4.28-4.31(m,2H),4.15(m,1H),3.94-3.98(s,6H),3.84-3.86(m,1H),2.63-2.66(m,2H),1.98-2.02(m,2H),0.83-0.86(m,2H).
實施例14：N-(4-(2-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)乙基)苯基)丙烯醯胺的合成(化合物19)
步驟1：2-(甲硫基)-4-((4-硝基苯乙基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
將4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(20.0g,86.2mmol,1.0eq)、2-(4-硝基苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(20.9g,103.4mmol,1.2eq)和三乙胺(26.2g,258.6mmol,3.0eq)溶於四 氫呋喃(200.0mL)，室溫攪拌2h，TLC顯示反應完全。過濾，濾液減壓濃縮得黃色固體2-(甲硫基)-4-((4-硝基苯乙基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(33.0g)直接用於下一步。
步驟2：2-(甲硫基)-4-((4-硝基苯乙基)氨基)嘧啶-5-基)甲醇的合成
將四氫鋁鋰(4.9g,129.3mmol,1.5eq)溶於四氫呋喃(200.0mL)中，0℃下緩慢滴入2-(甲硫基)-4-((4-硝基苯乙基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(33.0g)的四氫呋喃(100.0mL)溶液，0℃下攪拌1h，TLC顯示反應完全。冰浴下加入水(4.9mL)，攪拌2min，冰浴下加入10%氫氧化鈉水溶液(4.9mL)，攪拌2min，再加入水(15.0mL)，攪拌15min，矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(DCM：MeOH=300：1~40：1)純化得黃色固體狀產物(4.0g，收率：14.5%)。
步驟3：2-(甲硫基)-4-((4-硝基苯乙基)氨基)嘧啶-5-甲醛的合成
將2-(甲硫基)-4-((4-硝基苯乙基)氨基)嘧啶-5-基)甲醇(3.56g,11.122mmol,1.0eq)溶於二氯甲烷(70.0mL)和四氫呋喃(10.0mL)的混合溶劑中，加入二氧化錳(7.74g, 88.975mmol,8.0eq)，室溫攪拌過夜。TLC檢測反應完全，經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(DCM：MeOH=300：1~150：1)純化得黃色固體狀產物(2.78g，收率：78.1%)。
步驟4：5-(((3,5-二甲氧基苯基)氨基)甲基)-2-(甲硫基)-N-(4-硝基苯基)嘧啶-4-胺的合成
將2-(甲硫基)-4-((4-硝基苯乙基)氨基)嘧啶-5-甲醛(2.78g,8.732mmol,1.0eq)溶於二氯甲烷(50mL)中，加入3,5-二甲氧基苯胺(1.604g,10.478mmol,1.2eq)和三乙醯氧基硼氫化鈉(4.627g,21.830mmol,2.5eq)，室溫下攪拌過夜。TLC檢測反應完全，加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，二氯甲烷(10.0mL)萃取三次，有機相乾燥，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(DCM：MeOH=250：1~100：1)純化得黃色固體狀產品(2.68g，收率：70%)。
步驟5：3-(3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲硫基)-1-(4-硝基苯基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮的合成
將5-(((3,5-二甲氧基苯基)氨基)甲基)-2-(甲硫基)-N-(4-硝基苯基)嘧啶-4-胺(2.68g,5.883mmol,1.0eq)溶於四氫呋喃(50.0mL)，0℃加入三光氣(1.89g,6.471mmol,1.1eq)，室溫下攪拌1h，降溫至0℃，加入三乙胺(1.79g,17.649mmol,3.0eq)，升溫至70℃反應1.5h，TLC檢測反應完全。向反應液中加入飽和氯化銨淬滅，乙酸乙酯萃取三次，水洗，飽和氯化鈉溶液洗，有機相乾燥，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(DCM：MeOH=300：1~200：1)純化得白色固體狀產物(2.42g，收率：90.3%)。
步驟6：3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲硫基)-1-(4-硝基苯基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮的合成
將3-(3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲硫基)-1-(4-硝基苯基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(500.0mg,1.038mmol,1.0eq)溶於二氯甲烷(10.0mL)，降溫至0℃，加入二氯甲烷(2.0mL)稀釋的二氯亞碸(349.1mg,2.596mmol,2.5eq)，反應15min後，加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，二氯甲烷萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，甲基叔丁基醚漿洗得白色固體狀產物(478.0mg，收率： 83.62%)。
步驟7：3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基磺醯基)-1-(4-硝基苯基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮的合成
將3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲硫基)-1-(4-硝基苯基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(478.0mg,0.868mmol,1.0eq)，溶於二氯甲烷(15.0mL)，降溫至0℃，加入間氯過氧苯甲酸(470.9mg,1.910mmol,2.2eq)，反應1h，TLC顯示反應完全。加入飽和碳酸氫鈉淬滅，二氯甲烷萃取，有機相乾燥，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(DCM：MeOH=500：1~400：1)純化得白色固體狀產物(360.0mg，收率：75.7%)。
步驟8：3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-1-(4-硝基苯基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮的合成
將3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基磺醯基)-1-(4-硝基苯基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(336.0mg,0.6546mmol,1.0eq)、甲胺溶液(286.7mg,2.308mmol,4.0eq)和三乙胺(350.3mg,3.462mmol,6.0eq)溶於二氧六環(5.0mL)和四氫呋喃(2.0mL)中，80℃回流3h，TLC顯示反應完全。加入水，二氯甲烷萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(DCM：MeOH=300：1~200：1)純化得類白色固體狀產物(194.0mg，收率：55.4%)。
步驟9：1-(4-氨基苯乙基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮的合成
將3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-1-(4-硝基苯基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(194.0mg,0.364mmol,1.0eq)溶於乙醇(5.0mmo)，加入鐵粉(814.7mg,14.549mmol,40.0eq)和飽和氯化銨溶液(2.5mL)，80℃回流1.5h。TLC顯示反應完全，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(DCM：MeOH=300：1~200：1)純化得產物(65.0mg，收率： 33.5%)。
步驟10：N-(4-(2-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)乙基)苯基)丙烯醯胺的合成
將1-(4-氨基苯乙基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(20.0mg,0.0377mmol,1.0eq)溶於四氫呋喃(1.0mL)，加入三乙胺(11.4mg,0.113mmol,3.0eq)，0℃加入丙烯醯氯(5.1mg,0.0566mmol,1.5eq)，緩慢升至室溫，1h後TLC顯示反應完全。加入飽和碳酸氫鈉淬滅，二氯甲烷萃取三次，乙酸乙酯萃取三次，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(DCM：MeOH=90：1~50：1)純化得白色固體N-(4-(2-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)乙基)苯基)丙烯醯胺(6.0mg，收率：30%)。
分子式：C26H26Cl2N6O4分子量：557.43 LC-MS(Pos,m/z)=558.4[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)：10.07(s,1H),7.99(s,1H),7.59-7.57(d,2H),7.20-7.18(d,2H),6.99(s, 1H),6.46-6.39(m,1H),6.27-6.22(d,1H),5.76-5.73(d,1H),4.42(s,2H),4.14-4.13(m,2H),3.97(s,6H),2.90-2.86(m,5H),2.02-1.99(m,1H).
對比例1：8-(3-(4-丙烯醯基呱嗪-1-基)丙基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成(PRN1371，簡稱化合物A)
步驟1：2-(3,5-二甲氧基苯基)乙酸甲酯的合成
將原料2-(3,5-二甲氧基苯基)乙酸(50g,0.26mol,1.0eq)溶於甲醇(500mL)，加入DMF(0.5mL)和氯化亞碸(10mL)，室溫反應12個小時，LC-MS檢測反應完全，濃縮，加入水，用乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，乾燥，濃縮得淡黃色油狀產物(53g，收率：100%)。
步驟2：6-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
將2-(3,5-二甲氧基苯基)乙酸甲酯(19.6g,0.0931mol,1.5eq)和4-氨基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(10.5g,0.0621mol,1.0eq)溶於NMP(20mL)中，加入碳酸鉀(17.1g,0.124mol,3.0eq)，升溫至100℃反應12個小時，LC-MS 檢測反應完全，反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌兩次，合併有機相，乾燥，濃縮，粗品經乙酸乙酯漿洗後得白色固體狀產物(14.745g，收率：72%).
步驟3：6-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
將6-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(4.0g,0.0121mol,1.0eq)溶於DMF(50mL)中，降溫至0℃，加入70%間氯過氧苯甲酸(3.5g,0.0134mol,1.1eq)，反應2小時，LC-MS檢測反應完全，反應液直接用於下步反應。
步驟4：6-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
將6-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(4.178g,0.0121mol,1.0eq)溶於甲氨甲醇溶液(300mL)中，50℃反12個小時後，LC-MS檢測反應完全，加入水(200mL)，攪拌10min，過濾，濾餅用二氯甲烷淋洗兩次，烘乾後得產物(2.75g，收率： 72.7%)。
步驟5：4-(3-(6-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲氨基)-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)丙基)呱嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
將6-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(2.75g,0.0088mol,1.0eq)和4-(3-((甲基磺醯基)氧基)丙基)呱嗪-1-羧酸叔丁酯(4.256mg,0.0132mol,1.5eq)混合於DMF(50mL)中，加入碳酸鉀(3.645g,0.0264mol,3.0eq)，升溫至90℃反應3小時，LC-MS檢測反應完全，反應液倒入水中，二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌兩次，合併有機相，乾燥，濃縮得淡黃色油狀產物(4.738g，收率：100%)。
步驟5：4-(3-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲氨基)-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)丙基)呱嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
將4-(3-(6-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲氨基)-7-氧代吡 啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)丙基)呱嗪-1-羧酸叔丁酯(4.738g,0.0088mol,1.0eq)溶於二氯甲烷(100mL)，降溫至0℃，加入磺醯氯(2.969g,0.022mol,2.5eq)，室溫反應2小時。LC-MS檢測反應完全，反應液倒入水中，二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌兩次，合併有機相，乾燥，濃縮，粗品經矽膠柱層析(PE：EA=1：1)純化得淡黃色固體狀產物(5.432g，收率：100%)。按理論量直接投於下一步反應。
步驟6：6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-8-(3-(呱嗪-1-基)丙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮三氟乙酸鹽
將4-(3-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲氨基)-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)丙基)呱嗪-1-甲酸叔丁酯(5.346g,0.0088mol,1.0eq)溶於二氯甲烷(50mL)，加入三氟乙酸(50mL)，室溫反應2小時，LC-MS檢測反應完全，濃縮得產物(4.465g粗品)，按理論量直接投於下一步反應。
步驟7：8-(3-(4-丙烯醯基呱嗪-1-基)丙基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
將6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-8-(3-(呱嗪-1-基)丙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮三氟乙酸鹽(4.465g,0.0088mol,1.0eq)溶於四氫呋喃(50mL)中，在加入三乙胺(4.452g,0.044mol,5.0eq)，在0℃加入丙烯醯氯(1.5g,0.0088mol,1.0eq)，0~5℃反應2h，LC-MS監測反應完全，反應液倒入飽和碳酸鈉水溶液(50mL)中，攪拌20min後，加入二氯甲烷萃取(100mL×3)，合併有機相，乾燥，濃縮，粗品先經矽膠柱層析(MeOH：DCM=1：150)純化，再加入甲基叔丁基醚漿洗，抽濾得黃色固體狀產物(600mg,3步收率：13%)。
分子式：C26H30Cl2N6O4分子量：561.46 LC-MS(Pos，m/z)=561.11[M+H]+.
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)：8.618(s,1H),7.892(s,1H),7.675(s,1H),6.976(s,1H),6.732-6.800(m,1H),6.054-6.101(m,1H),5.633-5.665(m,1H),4.282-4.368(d,2H),3.951(s,6H),3.445-3.462(d,4H),2.910-2.921(d,3H),2.301-2.389(d,6H),1.837(s,2H).
與先前技術相比，本發明的化合物具有以下創新點：①化合物對FGFR各亞型的酶學抑制活性更強，因FGFR基因異常的癌細胞殺傷活性更優。②化合物在動物及人的 體內外PK方面成藥性更強，可保證給藥後動物及人體內有著較佳的暴露量，從而利於藥物抑癌效果的體現。③化合物在動物藥效模型上呈現了較優的抑制效果，因此預測其在人體內的臨床應用效果較佳。
根據下述實驗例，可以更好地理解本發明。然而，本案所屬技術領域中具有通常知識者容易理解，實驗例所描述的內容僅用於說明本發明，而不應當也不會限制申請專利範圍中所詳細描述的本發明。
實驗例1 本發明化合物的細胞活性測試
Hep3B為肝細胞癌FGFR異常細胞，來源於ATCC
RT112/84為膀胱癌FGFR異常細胞，來源於ECACC
SNU-16為胃癌FGFR異常細胞，來源於ATCC
測試物：本發明的化合物，其結構見前文所示。
測試儀器：EnSpireTM或EnVisionTM多功能酶標儀。
試驗方法：
各株細胞接種于96孔板中貼壁培養過夜後，加入不同濃度的化合物(12個劑量組，3倍梯度DMSO稀釋)使終濃度為0.17-30000nM，其中DMSO終含量均為5‰(v/v)。陰性對照孔僅含有5‰ DMSO的培養基，陽性對照孔為含有細胞及5‰ DMSO的培養基。在37℃，5% CO2，95%濕度下培養72h後待測。每孔加入30μL Cell titer-GloTM試劑，室溫培養30min後，酶標儀讀取化學發光終資料。
細胞活力抑制率按照如下公式計算：
其中，最大發光值由陽性對照孔得到，最小發光值由陰性對照孔得到，使用XLFit回歸得到IC50數值，回歸曲線為fit=(A+((B-A)/(1+((x/C)^D))))，其中，A為化合物最小抑制率，B為化合物最大抑制率，C為IC50，D為斜率。
測試結果如表2-3所示：
-表示未測試。
由表2-3結果可見，本發明的化合物對Hep3B、RT112/84、SNU-16等FGFR異常的細胞活力具有良好的抑制活性，說明本發明化合物可以用來治療由FGF/FGFR異常介導的癌症如肝癌、胃癌、膀胱癌，具有非常好的臨 床使用價值。
實驗例2 本發明化合物的酶學活性測試
FAM標記的多肽底物P22來源於GL Biochem
測試物：本發明中的化合物，其結構見前文所示。
測試儀器：使用Caliper EZ ReaderTM Ⅱ藥物篩選平臺。
試驗方法：
1.化合物板準備
a)在96孔板上設置化合物的10個劑量組，每孔加入DMSO，3倍梯度DMSO稀釋，得各化合物的稀釋液；化合物的最高濃度為500μM；b)將步驟a)製備的各化合物稀釋液轉移至384孔板中，藉由1×激酶緩衝液(50mM HEPES，Ph 7.5；0.0015% Brij-35；2mM DTT)稀釋，使每孔含有5μL 10%DMSO(v/v)溶解的5×化合物溶液，使得最高終濃度為10μM。陰性對照孔為5μL含有10% DMSO的1×激酶緩衝液。
2.實驗步驟
向步驟1b)中的5×化合物溶液中加入10μL 2.5×酶液，在室溫中反應10min後，加入總體積為10μL的事先溶解於1×激酶緩衝液中的FAM標記的多肽底物，與ATP啟動反應後，培養30分鐘加入25μL終止液(100mM HEPES，pH 7.5；0.015% Brij-35；0.2% Coating Reagent #3；50mM EDTA)終止反應Caliper讀取終資料。
測試結果如表4所示：
-表示未測試。
由表4實驗結果可見，本發明的化合物對FGFR具有良好的抑制活性，說明本發明化合物在治療由FGF/FGFR異常介導的疾病方面具有較好的臨床應用潛力。
實驗例3 本發明化合物的小鼠藥代動力學評價 1、目的：
評價本發明化合物在BalbC雌性裸小鼠(南京大學-南京生物醫藥研究院)體內的藥代動力學參數，并考察其生物利用度。
2、動物給藥及樣品採集：
將化合物9用0.5%CMC-Na水溶液(含0.5%吐溫-80)分散製備混懸劑，化合物9的混懸劑以10.0mg/kg的劑量向BalbC裸小鼠(共9隻，分3組，每組3隻)灌胃給藥(化合物9的混懸劑)，採血時間點為給藥後：15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，24h，30h。
將化合物9用二甲基乙醯胺(DMA)：聚氧乙烯蓖麻油(EL)：10%羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD)生理鹽水：1M HCl=5：5：89.5：0.5(v/v/v/v)溶解製備溶液，化合物9的溶液以4.0mg/kg的劑量給予BalbC裸小鼠(共9隻，分3組，每組3隻)以推注給藥，採血時間點為給藥後(每隻採集3個時間 點)：5min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h,24h。
經眼眶後靜脈叢採集100μL左右的血液，血液採集後放置到含有EDTA-K2抗凝管中。血液樣品在4℃條件下8000rpm離心6min得到血漿樣品，血漿必需在血液採集後的30min內製備，血漿測試前存放在-80℃冰箱內。
3、樣品分析方法：
從-80℃冰箱中取出來源於9隻小鼠個體的待測樣品，室溫自然融化後渦旋5min；分別精密吸取每個時間點不同個體小鼠10μL血漿樣品至1.5mL離心管中(精密吸取標準曲線血漿30μL)；加入200μL濃度為100ng/mL的甲苯磺丁脲的甲醇溶液(內標工作溶液)，混勻；渦旋5min後，12000rpm離心5min；精密吸取50μL上清液至預先加有150μL/每孔水的96孔板中；渦旋混勻5min，進行LC-MS/MS測定，進樣體積為10μL。
4、資料處理方法：
化合物濃度使用AB公司的Analyst 1.6.3輸出結果。Microsoft Excel計算均值、標準差、變異係數等參數(Analyst 1.6.3直接輸出的不用計算)，藥代動力學參數採用Pharsight Phoenix 6.1軟體NCA計算。
結果如表5所示：
註Tmax po：達峰時間，AUCinf iv/po：藥-時曲線下面積，F%：生物利用度
結論：本發明化合物具有較好的體內暴露量和生物利用度。
實驗例4 本發明化合物的人肝微粒體穩定性評價
目的：評價化合物本發明化合物的人肝微粒體穩定性。
試驗步驟：
(1).從-80℃冰箱中取出肝微粒體(20mg蛋白/mL)，置於37℃水浴恒溫振盪器上預溫孵3min，融化待用。
(2).按照上面“實驗溫孵體系的構成”比例，製備溫孵體系混合溶液(不含化合物和β-NADPH)，置於37℃水浴恒溫振盪器上預培養2min。
(3).對照組(不含β-NADPH)：分別取30μL水和30μL化合物工作溶液(10μM)加入到240μL步驟(2)所述溫孵體系混合液中，渦旋30s，混勻，反應總體積300μL，複樣。放入到37℃水浴恒溫振盪器中進行培養，並開始計時，取樣時間點為0min和60min。
(4).樣品組：分別取70μL β-NADPH溶液(10mM)和70μL化合物工作溶液(10μM)加入560μL步驟(2)所述混合溶液中，反應總體積700μL，渦旋30s，混勻，複孔。 放入到37℃水浴恒溫振盪器中進行培養，並開始計時，取樣時間點為計時後0min,5min,10min,20min,30min,60min。
(5).渦旋3min後，12000rpm離心5min。
(6).取上清液50μL加入150μL水，渦旋混勻，LC/MS/MS進樣分析。
資料分析：
用下列一級動力學公式計算半衰期(t1/2)和清除率(Cl)：
Ct=C0 * e-kt
t1/2=ln2/k=0.693/k
Clint=Vd * k
Vd=1/肝微粒體中蛋白含量
註：k為化合物剩餘量的對數與時間作圖的斜率，Vd為表觀分佈容積。
結果如表7所示：
註：R2：決定係數；t1/2：清除半衰期；Clint：固有清除率；Eh：肝提取率。
從上述結果可以看出我們的化合物相比先前技術公開的化合物A在人肝微粒體有較低的清除率。
實驗例5 本發明化合物的犬血漿穩定性評價
目的：評價本發明化合物犬血漿穩定性。
工作溶液製備：
受試物：取化合物2mg左右，先用DMSO配製成5mM的儲備液，再用DMSO稀釋成1mM溶液，最後用水稀釋成50μM的待測化合物工作溶液，待用。
終止液：取化合物甲苯磺丁脲2mg左右，先用DMSO配製成1mg/mL的儲備液，最後用乙腈稀釋成100ng/mL的終止液，并4℃保存，待用。
試驗步驟：
1).將冰凍的Beagle犬血漿(購買於瑞德肝臟疾病研究(上海)有限公司)置37℃水浴恒溫振盪器中預培養解凍備用。
2).取10μL待測化合物工作溶液(50μM)加到490μL Beagle犬血漿中，待測物終濃度1μM，兩個複樣。
3).渦旋混勻，置於37℃水浴恒溫振盪器中培養。
4).在對應的時間點(T=0h，0.5h，1h，2h，4h；0h的樣品不進行溫育)取反應液40μL，加入400μL的終止液(100ng/mL的甲苯磺丁脲乙腈溶液)，混勻後置-80℃凍存。。
6).待培養實驗完成後，解凍各時間點樣品管，混勻後至4℃離心機中12000rpm離心5min。。
7).取96孔樣品板加入150μL的水，取步驟6)中離心後的上清液50μL至樣品孔中，混勻後進行進樣分析。
資料分析：
化合物在血漿中的穩定性採用化合物經各時間點培養後的保留百分率來評價，樣品的濃度用測試化合物的峰面積和內標峰面積之比表示。
計算公式如下：保留率(%)=CTn/CT0
其中，CTn為化合物在各培養時間點後終溶液測定濃度，n=0.5h，1h，2h，4h；CT0為化合物在起始培養時終溶液測定濃度。
結果如表8所示：
結論：從上述結果可以看出我們的化合物相比先前技術公開的化合物A具有較好的犬血漿穩定性
以上所述僅為本發明的較佳實施例而已，並不用以限制本發明，凡在本發明的精神和原則之內，所做的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發明保護的範圍之內。

Claims (17)

  1. 一種通式(I)所示的成纖維細胞生長因子受體(FGFR)不可逆抑制劑或其藥學上可接受的鹽、立體異構體： 其中，warhead 1和warhead 2指的是能夠與親核試劑形成共價鍵的部分，warhead 1和warhead 2不同時存在；X選自C或N，當X為C時， 代表雙鍵，當X為N時， 代表單鍵；當warhead 1存在時，R 1選自C 1-6亞烷基、C 2-8亞烯基、C 2-8亞炔基、鹵代C 1-6亞烷基或-(L 1)n-Cy 1-(L 2)t-(Cy 2)p-；當warhead 1不存在時，R 1選自氫、C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、鹵代C 1-6烷基或-(L 1)n-Cy 1-(L 2)t-(Cy 2)p；當warhead 2存在時，R 2選自C 1-6亞烷基、C 2-8亞烯基、C 2-8亞炔基、鹵代C 1-6亞烷基或-(L 3)q-Cy 3-；當warhead 2不存在時，R 2選自氫、C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、鹵代C 1-6烷基或-(L 3)q-Cy 3；Cy 1、Cy 2分別獨立地選自如下基團或其二價基：經一至多個R a取代，或未經取代的3-12員環烷基、3-12員環烯基、3-12員雜環基、芳基或5-10員 雜芳基，成環碳原子可任選被氧化為C(O)，成環硫原子可任選被氧化為S(O)、S(O) 2或S(O)(N)；Cy 3選自如下基團或其二價基：經一至多個R b取代的，或未經取代的3-12員環烷基、3-12員環烯基、3-12員雜環基、芳基或5-10員雜芳基，成環碳原子可任選被氧化為C(O)，成環硫原子可任選被氧化為S(O)、S(O) 2或S(O)(N)；R a、R b分別獨立地選自：(i)氫；(ii)羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 2-6烯基羰基氨基或=CH 2；(iii)任選被羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基磺醯氨基或3-8員雜環基取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基磺醯基或C 1-6烷基硫基，所述的3-8員雜環基可任選被羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基或(C 1-6烷基) 2氨基取代；(iv)任選被羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基或(C 1-6烷基) 2氨基取代的3-8員環烷基、5-8員環烯基或3-8 員雜環基；或(v)氨基-羰基、氰基-羰基、C 1-6烷基-羰基、C 1-6烷基氨基-羰基、(C 1-6烷基) 2氨基-羰基、C 1-6烷氧基-羰基、3-8員環烷基-羰基或3-8員雜環基-羰基；R 3選自氫、C 1-6烷基、C 1-6烷基氨基C 1-6烷基、(C 1-6烷基) 2氨基C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 2-8烯基、C 2-8炔基，或任選被取代基Q 1取代的3-12員環烷基、3-12員環烯基、3-12員雜環基、芳基或5-10員雜芳基，所述取代基Q 1選自：羥基、氨基、氰基、硝基、鹵素、羧基、醯胺基、氨基羰基、氨基磺醯基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基氨基、(C 1-6烷基) 2羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷基氨基磺醯基、(C 1-6烷基) 2氨基磺醯基或C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基；R 4選自氫、羥基、氨基、氰基、硝基、鹵素、羧基、醯胺基、氨基羰基、氨基磺醯基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基氨基、(C 1-6烷基) 2羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷基氨基磺醯基、(C 1-6烷基) 2氨基磺醯基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基，或任選被取代基Q 2取代的3-12 員環烷基、3-12員環烯基、3-12員雜環基、芳基或5-10員雜芳基，所述取代基選自：羥基、氨基、氰基、硝基、鹵素、羧基、醯胺基、氨基羰基、氨基磺醯基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基氨基、(C 1-6烷基) 2羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷基氨基磺醯基、(C 1-6烷基) 2氨基磺醯基或C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基；或者，兩個相鄰的R 4與它們分別連接的原子一起形成3-8員環烷基、3-8員環烯基、3-8員雜環基、芳基或5-6員雜芳基；L 1、L 2、L 3分別獨立地為鍵、-N(Rc)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-S(O) 2NH-、-C(O)-、-NHC(O)-、-OC(O)-、C 1-6亞烷基、C 2-8亞烯基或C 2-8亞炔基，Rc選自氫或C 1-6烷基；n、t、p、q分別獨立地為0或1；m是0-5的整數，當m 2時，R 4可以選自相同或不同的基團。
  2. 如請求項1所記載之成纖維細胞生長因子受體不可逆抑制劑或其藥學上可接受的鹽、立體異構體，其中： warhead 1和warhead 2分別獨立地選自 、 ，warhead 1和warhead 2不同時存在； R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15分別獨立地選自氫、鹵素、C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基；Cy 4選自如下基團的二價基：3-12員環烷基、3-12員環烯基、3-12員雜環基、芳基或5-10員雜芳基；z為0-4的整數；X選自C或N，當X為C時， 代表雙鍵，當X為N時， 代表單鍵；當warhead 1存在時，R 1選自C 1-6亞烷基、鹵代C 1-6亞烷基或-(L 1)n-Cy 1-(L 2)t-(Cy 2)p-；當warhead 1不存在時，R 1選自氫、C 1-6烷基、鹵代C 1-4烷基或-(L 1)n-Cy 1-(L 2)t-(Cy 2)p；當warhead 2存在時，R 2選自C 1-6亞烷基、鹵代C 1-6亞烷基或-(L 3)q-Cy 3-；當warhead 2不存在時，R 2選自氫、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基或-(L 3)q-Cy 3；Cy 1、Cy 2分別獨立地選自如下基團或其二價基：經一至多個R a取代的，或未經取代的3-8員單雜環基、6-11員橋雜環基、7-12員螺雜環基或6-11員并雜環基、芳基或5-10員雜芳基，成環碳原子可任選地被氧化為C(O)，成環硫原子可任選被氧化為S(O)或S(O) 2；Cy 3選自如下基團或其二價基：經一至多個R b 取代的，或未經取代的3-8員單雜環基、6-11員橋雜環基、7-12員螺雜環基或6-11員并雜環基、芳基或5-10員雜芳基，成環碳原子可任選地被氧化為C(O)，成環硫原子可任選被氧化為S(O)或S(O) 2；R a、R b分別獨立地選自：(i)氫、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 2-8烯基羰基氨基或=CH 2，(ii)任選被羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基磺醯氨基或3-8員雜環基取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基磺醯基或C 1-6烷基硫基，(iii)任選被羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基或(C 1-6烷基) 2氨基取代的3-8員環烷基或3-8員雜環基，或(iv)氨基-羰基、氰基-羰基、C 1-6烷基-羰基、C 1-6烷基氨基-羰基、(C 1-6烷基) 2氨基-羰基、C 1-6烷氧基-羰基、3-8員環烷基-羰基或3-8員雜環基-羰基；R 3選自氫或C 1-6烷基；R 4選自氫、羥基、氨基、氰基、硝基、鹵素、羧基、醯胺基、氨基羰基、氨基磺醯基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、鹵代 C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基氨基，(C 1-6烷基) 2羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷基氨基磺醯基、(C 1-6烷基) 2氨基磺醯基或C 1-6烷氧基C 1-64烷氧基；L 1、L 2、L 3分別獨立地為鍵、-N(R c)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(O)-、-NHC(O)-、-OC(O)-或C 1-6亞烷基，R c選自氫或C 1-6亞烷基；n、t、p、q分別獨立地為0或1；m是0-5的整數，當m 2時，R 4可以選自相同或不同的基團；當R 1為-(L 1)n-Cy 1-(L 2)t-(Cy 2)p-，t和p為0，且Cy 1為經一至多個R a取代的，或未經取代的3-8員單雜環基或苯基的二價基時，R 2為-(L 3)q-Cy 3，且Cy 3為經一至多個R b取代，或未經取代的7-12員螺雜環基。
  3. 如請求項2所記載之成纖維細胞生長因子受體不可逆抑制劑或其藥學上可接受的鹽、立體異構體，其中： warhead 1和warhead 2分別獨立地選自 、 、 、 ，warhead 1和warhead 2 不同時存在；R 12、R 13、R 14分別獨立地選自氫或C 1-4烷基； X選自C或N，當X為C時， 代表雙鍵，當X為N時， 代表單鍵；當warhead 1存在時，R 1選自C 1-4亞烷基或-(L 1)n-Cy 1-(L 2)t-(Cy 2)p-；當warhead 1不存在時，R 1選自氫、C 1-4烷基或-(L 1)n-Cy 1-(L 2)t-(Cy 2)p；當warhead 2存在時，R 2選自C 1-4亞烷基或-(L 3)q-Cy 3-；當warhead 2不存在時，R 2選自氫、C 1-4烷基或-(L 3)q-Cy 3；Cy 1、Cy 2分別獨立地選自如下基團或其二價基：經一至多個R a取代的，或未經取代的3-8員單雜環基、6-11員橋雜環基、7-12員螺雜環基或6-11員并雜環基；Cy 3選自如下基團或其二價基：經一至多個R b取代的，或未經取代的3-8員單雜環基、6-11員橋雜環基、7-12員螺雜環基、6-11員并雜環基；R a、R b分別獨立地選自：(i)氫、羥基、氨基、氰基或鹵素，或(ii)C 1-4烷基、C 1-4烷基氨基、(C 1-4烷基) 2氨基、羥基C 1-4烷基、氰基C 1-4烷基或鹵代C 1-4烷基；L 1、L 2、L 3分別獨立地為鍵或C 1-4亞烷基；n、t、p、q分別獨立地為0或1；R 3選自氫或C 1-4烷基；R 4選自氫、鹵素、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基；m是0-5的整數，當m 2時，R 4可以選自相同 或不同的基團；當R 1為-(L 1)n-Cy 1-(L 2)t-(Cy 2)p-，t和p為0，且Cy 1為經一至多個Ra取代的，或未經取代的3-8員單雜環基的二價基時，R 2為-(L 3)q-Cy 3，且Cy 3為經一至多個R b取代，或未經取代的7-12員螺雜環基。
  4. 如請求項1或2所記載之成纖維細胞生長因子受體不可逆抑制劑或其藥學上可接受的鹽、立體異構體，其中：warhead 1和warhead 2分別獨立地選自 warhead 1和warhead 2不同時存在；R 12、R 13、R 14分別獨立地選自氫或C 1-4烷基；X選自C或N，當X為C時， 代表雙鍵，當X為N時， 代表單鍵；當warhead 1存在時，R 1選自C 1-4亞烷基或-(L 1)n-Cy 1-(L 2)t-(Cy 2)p-；當warhead 1不存在時，R 1選自氫、C 1-4烷基或-(L 1)n-Cy 1-(L 2)t-(Cy 2)p；當warhead 2存在時，R 2選自C 1-4亞烷基或-(L 3)q-Cy 3-；當warhead 2不存在時，R 2選自氫、C 1-4烷基或-(L 3)q-Cy 3；Cy 1和Cy 2分別獨立的選自如下結構的一價基或二價基：經一至多個R a取代的，或未經取代 Cy 3選自如下結構的一價基或二價基：經一至多個R b取代的，或未經取代的 R a、R b分別獨立的選自氫、C 1-4烷基或羥基C 1-4烷基；L 1、L 2、L 3分別獨立地為鍵或C 1-4亞烷基；n、t、p、q分別獨立地為0或1；R 3選自氫或C 1-4烷基；R 4選自氫、鹵素原子、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基；m是0-5的整數，當m 2時，R 4可以選自相同或不同的基團；當R 1為-(L 1)n-Cy 1-(L 2)t-(Cy 2)p-，t和p為0， 且Cy 1為經一至多個R a取代的，或未經取代的 、 、 、 或 的二價基時，R 2為-(L 3)q-Cy 3， 且Cy 3為經一至多個R b取代的，或未經取代的 或 的一價基。
  5. 如請求項3所記載之成纖維細胞生長因子受體不可逆抑制劑或其藥學上可接受的鹽、立體異構體，其中： warhead 1是 ，warhead 2不存在； R 12、R 13分別獨立地選自氫或C 1-4烷基；X選自C或N，當X為C時， 代表雙鍵，當X為N時， 代表單鍵；R 1為-(L 1) n-Cy 1-；Cy 1為經一至多個R a取代的，或未經取代的7-12員亞螺雜環基，較佳前述7-12員含N亞螺雜環基，warhead 1與Cy 1中任意的成環N雜原子相連；L 1為鍵或C 1-4亞烷基；R a選自氫或C 1-4烷基；R 2選自氫或C 1-4烷基；R 3選自氫或C 1-4烷基；R 4選自氫、鹵素、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基；n為0或1；m是0-5的整數，當m 2時，R 4可以選自相同或不同的基團。
  6. 如請求項5所記載之成纖維細胞生長因子受體不可逆抑制劑或其藥學上可接受的鹽、立體異構體，其中：Cy 1為如下結構的二價基：經一至多個R a取代 的，或未經取代的 、 、 、 、 、 或 ，warhead 1與Cy 1中任意的成環N雜原子 相連。
  7. 如請求項1或2所記載之成纖維細胞生長因子受體不可逆抑制劑或其藥學上可接受的鹽、立體異構體，其中，前述成纖維細胞生長因子受體不可逆抑制劑如通式(I-A)所示： 其中， warhead 1選自 或 ； R 12、R 13、R 14分別獨立地選自氫或C 1-4烷基；X選自C或N，當X為C時， 代表雙鍵，當X為N時， 代表單鍵；R 2選自氫、C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基或-(L 3)q-Cy 3；Cy 1、Cy 2分別獨立地選自如下基團的二價基：經一至多個R a取代的，或未經取代的3-8員單雜環基、6-11員橋雜環基、7-12員螺雜環基或6-11員并雜環基； Cy 3選自如下基團：經一至多個R b取代的，或未經取代的3-8員單雜環基、6-11員橋雜環基、7-12員螺雜環基或6-11員并雜環基；R a、R b分別獨立地選自氫、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 2-4烯基羰基氨基、=CH 2或任選被羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、(C 1-4烷基) 2氨基、C 1-4烷基羰基氨基、C 1-4烷基磺醯氨基或3-8員雜環基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、(C 1-4烷基) 2氨基、鹵代C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷基磺醯基或C 1-4烷基硫基；R 3選自氫或C 1-4烷基；R 4選自氫、羥基、氨基、氰基、硝基、鹵素、羧基、醯胺基、氨基羰基、氨基磺醯基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、(C 1-4烷基) 2氨基、鹵代C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-4烷基磺醯基、C 1-4烷基羰基氨基，(C 1-4烷基) 2羰基氨基、C 1-4烷基氨基羰基、(C 1-4烷基) 2氨基羰基、C 1-4烷基氨基磺醯基、(C 1-4烷基) 2氨基磺醯基或C 1-4烷氧基C 1-4烷氧基；L 1、L 2、L 3分別獨立地為鍵、-N(R c)-、-O-、-S-或C 1-4亞烷基，R c選自氫或C 1-4烷基；n、t、p、q分別獨立地為0或1； m是0-5的整數，當m 2時，R 4可以選自相同或不同的基團；當t和p為0，且Cy 1為經一至多個R a取代的，或未經取代的3-8員單雜環基的二價基時，R 2為-(L 3)q-Cy 3，且Cy 3為經一至多個R b取代，或未經取代的7-12員螺雜環基。
  8. 如請求項7所記載之成纖維細胞生長因子受體不可逆抑制劑或其藥學上可接受的鹽、立體異構體，其中： warhead 1選自 、 ； R 12、R 13、R 14分別獨立地選自氫或C 1-4烷基；X選自C或N，當X為C時， 代表雙鍵，當X為N時， 代表單鍵；Cy 1、Cy 2分別獨立的選自如下基團的二價基：經一至多個R a取代的，或未經取代的3-8員含氮單雜環基、6-11員含氮橋雜環基或7-12員含氮螺雜環基；R 2選自氫、C 1-4烷基或-(L 3)q-Cy 3；Cy 3為經一至多個R b取代的，或未經取代的7-12員螺雜環基；R a、R b、R 3分別獨立地選自氫或C 1-4烷基；R 4選自氫、鹵素、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基；L 1、L 2、L 3分別獨立地為鍵或C 1-4亞烷基；n、t、p、q分別獨立地為0或1；m是0-5的整數，當m 2時，R 4可以選自相同 或不同的基團；當t和p為0，且Cy 1為經一至多個R a取代的，或未經取代的3-8員含氮單雜環基的二價基時，R 2為-(L 3)q-Cy 3，且Cy 3為經一至多個R b取代的，或未經取代的7-12員螺雜環基。
  9. 如請求項8所記載之成纖維細胞生長因子受體不可逆抑制劑或其藥學上可接受的鹽、立體異構體，其中： warhead 1選自 或 ； R 12、R 13、R 14分別獨立地選自氫或C 1-4烷基；X選自C或N，當X為C時， 代表雙鍵，當X為N時， 代表單鍵；Cy 1、Cy 2分別獨立地選自如下結構的二價基：經一至多個R a取代的，或未經取代的 R 2選自氫、C 1-4烷基或-(L 3)q-Cy 3；Cy 3為經一至多個R b取代的，或未經取代的7-12員螺雜環基；R a、R b、R 3分別獨立地選自氫、C 1-4烷基； R 4選自氫、鹵素、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基；L 1、L 2、L 3分別獨立地為鍵或C 1-4亞烷基；n、t、p、q分別獨立地為0或1；m是0-5的整數，當m 2時，R 4可以選自相同或不同的基團；當t和p為0時，且Cy 1為經一至多個R a取代 的，或未經取代的 、 、 或 的二價基時， R 2為-(L 3)q-Cy 3，且Cy 3為經一至多個R b取代的，或未經取代的7-12員螺雜環基。
  10. 如請求項7至9中任一項所記載之成纖維細胞生長因子受體不可逆抑制劑或其藥學上可接受的鹽、立體異構體，其中： warhead 1是 ； R 12、R 13分別獨立地選自氫或C 1-4烷基；Cy 1為如下結構的二價基：經一至多個R a取代 的，或未經取代的 、 、 、 、 、 或 ，warhead 1與Cy 1中任意的成環N雜原子 相連； t、p分別為0；n為0；R a選自氫或C 1-4烷基；R 2選自氫或C 1-4烷基；R 3選自氫或C 1-4烷基；R 4選自氫、鹵素、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基；m是0-5的整數，當m 2時，R 4可以選自相同或不同的基團。
  11. 如請求項7至9中任一項所記載之成纖維細胞生長因子受體不可逆抑制劑或其藥學上可接受的鹽、立體異構體，其中： warhead 1是 或 ； R 12、R 13、R 14分別獨立地選自氫或C 1-4烷基；Cy 1為如下結構的二價基：經一至多個R a取代的，或未經取代的 、 、 或 ，warhead 1與Cy 1中任意的成 環N雜原子相連；t、p分別為0；R 2選自氫、C 1-4烷基或為-(L 3)q-Cy 3；Cy 3為如下結構的一價基：經一至多個R b取代 的，或未經取代的 或 ； n、q分別獨立地為0或1； R a、R b分別獨立地選自氫或C 1-4烷基；R 3選自氫或C 1-4烷基；R 4選自氫、鹵素、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基；L 1、L 3分別獨立地為鍵、C 1-4烷基；m是0-5的整數，當m 2時，R 4可以選自相同或不同的基團。
  12. 如請求項7至9中任一項所記載之成纖維細胞生長因子受體不可逆抑制劑或其藥學上可接受的鹽、立體異構體，其中： warhead 1是 ； R 12、R 13分別獨立地選自氫或C 1-4烷基；Cy 1、Cy 2分別獨立地為如下結構的二價基：任 選被一至多個R a取代的，或未取代的 、 、 warhead 1與Cy 2中任意的成環N雜原子相連；n、t分別為0；p為1；R a選自氫或C 1-4烷基；R 2選自氫或C 1-4烷基；R 3選自氫或C 1-4烷基；R 4選自氫、鹵素、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基； m是0-5的整數，當m 2時，R 4可以選自相同或不同的基團。
  13. 如請求項1或2所記載之成纖維細胞生長因子受體不可逆抑制劑或其藥學上可接受的鹽、立體異構體，其中，前述成纖維細胞生長因子受體不可逆抑制劑如通式(I-B)所示： 其中， warhead 2選自 、 或 ； R 10、R 11、R 12、R 13、R 14分別獨立地選自氫或C 1-4烷基；X選自C或N，當X為C時， 代表雙鍵，當X為N時， 代表單鍵；R 1選自氫或C 1-4烷基；Cy 3為經一至多個R b取代的，或未經取代的3-8員亞單雜環基；R b選自：(i)氫、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 2-4烯基羰基氨基或=CH 2；(ii)任選被羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧C 1-4烷氧基、 C 1-4烷基氨基、(C 1-4烷基) 2氨基、C 1-4烷基羰基氨基、C 1-4烷基磺醯氨基或3-8員雜環基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、(C 1-4烷基) 2氨基、鹵代C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷基磺醯基或C 1-4烷基硫基；(iii)任選被羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基或(C 1-4烷基) 2氨基取代的3-8員環烷基或3-8員雜環基；或(iv)氨基-羰基、氰基-羰基、C 1-4烷基-羰基、C 1-4烷基氨基-羰基、(C 1-4烷基) 2氨基-羰基、C 1-4烷氧基-羰基、3-8員環烷基-羰基或3-8員雜環基-羰基；R 3選自氫或C 1-4烷基；R 4選自氫、羥基、氨基、氰基、硝基、鹵素、羧基、醯胺基、氨基羰基、氨基磺醯基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、(C 1-4烷基) 2氨基、鹵代C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-4烷基磺醯基、C 1-4烷基羰基氨基，(C 1-4烷基) 2羰基氨基、C 1-4烷基氨基羰基、(C 14烷基) 2氨基羰基、C 1-4烷基氨基磺醯基、(C 1-4烷基) 2氨基磺醯基或C 1-4烷氧基C 1-4烷氧基；L 3分別為鍵、-N(R c)-、-O-、-S-或C 1-4烷基，R c選自氫或C 1-4烷基；q為0或1；m是0-5的整數，當m 2時，R 4可以選自相同 或不同的基團。
  14. 如請求項13所記載之成纖維細胞生長因子受體不可逆抑制劑或其藥學上可接受的鹽、立體異構體，其中： warhead 2是 ； R 12、R 13分別獨立地選自氫或C 1-4烷基；X選自C或N，當X為C時， 代表雙鍵，當X為N時， 代表單鍵；R 1選自氫或C 1-4烷基；Cy 3為以下結構的二價基：經一至多個R b取代 的，或未經取代的 、 、 或 ，warhead 2 與Cy 3中任意成環N雜原子相連；q為0；R b選自氫、C 1-4烷基或羥基C 1-4烷基；R 3選自氫或C 1-4烷基；R 4選自氫、鹵素、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基；m是0-5的整數，當m 2時，R 4可以選自相同或不同的基團。
  15. 如請求項1至3中任一項所記載之成纖維細胞生長因子受體不可逆抑制劑或其藥學上可接受的鹽、立體異構體，其中，前述成纖維細胞生長因子受體不可逆抑 制劑選自如下結構的化合物：
  16. 一種含有請求項1至15中任一項所記載之成纖維細胞生長因子受體不可逆抑制劑或其藥學上可接受的鹽、立體異構體的藥物製劑，較佳地，前述藥物製劑包含一種或多種藥用載體，還較佳地，前述藥物製劑更包含一種或多種第二治療活性劑，前述第二治療活性劑為抗代謝物、生長因子抑制劑、有絲分類抑制劑、抗腫瘤激素類、烷化劑類、金屬類、拓撲異構酶抑制劑、激素藥、免疫調節劑、腫瘤抑制基因、癌疫苗、免疫檢查點或腫瘤免疫治療相關的抗體和小分子藥物。
  17. 一種請求項1至15中任一項所記載之成纖維細胞生長因子受體不可逆抑制劑或其藥學上可接受的鹽、立體異構體或者請求項16所記載之藥物製劑在製備治療 FGF/FGFR異常介導的疾病的藥物中的應用，較佳地，前述FGF/FGFR異常介導的疾病為癌症；前述癌症包括肺癌、鱗狀上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、乳腺癌、乳腺導管癌、頭頸癌、子宮內膜癌、宮體癌、直腸癌、肝癌、腎癌、腎盂癌、食管癌、食管腺癌、神經膠質瘤、前列腺癌、甲狀腺癌、女性生殖系統癌症、原位癌、淋巴瘤、神經纖維瘤病、骨癌、皮膚癌、腦癌、結腸癌、睾丸癌、胃腸道間質瘤、口腔癌、咽癌、多發性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、大腸絨毛腺瘤、黑色素瘤、細胞瘤和肉瘤和/或骨髓增生異常綜合症。
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