TW201910332A - 稠合的雙環化合物 - Google Patents

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Abstract

本案揭示的是稠合的雙環化合物、組成物及其製備方法。

Description

稠合的雙環化合物
本案揭示的是稠合的雙環化合物、組成物及其製備方法。
法尼醇X受體(FXR)是配體激活的轉錄因子的核激素受體超級家族的成員。膽汁酸是FXR生理配體。被膽汁酸激活後，FXR調控各式各樣的標靶基因，該等標靶基因關鍵性地參與控制膽汁酸、脂質和葡萄糖穩態。於是，FXR在膽汁淤積性疾病、非酒精性脂肪肝病和炎症性腸病的發病機制中扮演重要角色。
本案所述的是用於合成FXR調節劑的方法，其中該FXR調節劑是(E)-6-(3,4-二氟苯甲醯基)-N-異丙基-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲醯胺(化合物1)、(E)-異丙基4,4-二甲基-6-(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物2)、或(E)-異丙基6-(3-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物3)，或其藥學上可接受的鹽。本案另外所述的是包含下列的藥學組成物：(E)-6-(3,4-二氟苯甲醯基)-N-異丙基-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲醯胺(化合物1)、(E)-異丙基4,4-二甲基-6-(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物2)或(E)-異 丙基6-(3-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物3)或其藥學上可接受的鹽。
在一個態樣中的是用於製備(E)-6-(3,4-二氟苯甲醯基)-N-異丙基-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲醯胺(化合物1)的方法： 該方法包含使具下列結構的化合物： 與酸，接著與鹼接觸。
在用於製備(E)-6-(3,4-二氟苯甲醯基)-N-異丙基-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲醯胺(化合物1)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合 物： 在溶劑的存在下，與鹼和3,4-二氟苯甲醯氯接觸。
在用於製備(E)-6-(3,4-二氟苯甲醯基)-N-異丙基-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲醯胺(化合物1)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下與酸接觸。在一些具體例中，該酸是氫 氯酸。
在用於製備(E)-6-(3,4-二氟苯甲醯基)-N-異丙基-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲醯胺(化合物1)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 與三級丁氧基-雙(二甲基胺基)甲烷接觸。
在用於製備(E)-6-(3,4-二氟苯甲醯基)-N-異丙基-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲醯胺(化合物1)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與雷尼鎳、二碳酸貳三級丁酯、和25 重量%氨水溶液在氫氣氛下接觸。
在用於製備(E)-6-(3,4-二氟苯甲醯基)-N-異丙基-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲醯胺(化合物1)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 與鹼、接著與醯胺偶合劑和異丙胺接觸。在一些具體例 中，該鹼是氫氧化鋰或氫氧化鈉。在一些具體例中，該醯胺偶合劑是EDCI、HATU、或HOBt。
在用於製備(E)-6-(3,4-二氟苯甲醯基)-N-異丙基-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲醯胺(化合物1)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與(2-異丙氧基-2-氧代乙基)鋅(II)溴化物和 溴(參三級丁基膦)鈀(I)二聚體接觸。
在用於製備(E)-6-(3,4-二氟苯甲醯基)-N-異丙基-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲醯胺(化合物1)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與4-甲氧基氯化甲苯和碳酸鉀接觸。
在用於製備(E)-6-(3,4-二氟苯甲醯基)-N-異丙基-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲醯胺(化合物1)的方法的一 些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與三甲矽基氰化物和溴化銦(III)接觸。
在用於製備(E)-6-(3,4-二氟苯甲醯基)-N-異丙基-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲醯胺(化合物1)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下與甲基溴化鎂接觸。
在用於製備(E)-6-(3,4-二氟苯甲醯基)-N-異丙基-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲醯胺(化合物1)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 在乙酸中，與溴和乙酸鈉接觸。
在用於製備(E)-6-(3,4-二氟苯甲醯基)-N-異丙基-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲醯胺(化合物1)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下與水合肼接觸。
在用於製備(E)-6-(3,4-二氟苯甲醯基)-N-異丙基-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲醯胺(化合物1)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 與原甲酸三乙酯和乙酸酐接觸。
在另一態樣中的是用於製備(E)-異丙基4,4-二甲基-6-(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物2)的方法： 該方法包含使具下列結構的化合物： 與酸，接著與鹼接觸。在一些具體例中， 該酸是三氟乙酸。在一些具體例中，該鹼是飽和碳酸氫鈉水溶液。
在用於製備(E)-異丙基4,4-二甲基-6-(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物2)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列 結構的化合物： 在溶劑的存在下，與鹼和4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯氯氫 氯酸鹽接觸。在一些具體例中，該鹼是氫化鈉、鈉雙(三甲矽基)醯胺、或鋰雙(三甲矽基)醯胺。
在用於製備(E)-異丙基4,4-二甲基-6-(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物2)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下與酸接觸。在一些具體例中，該酸是氫 氯酸。
在用於製備(E)-異丙基4,4-二甲基-6-(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物2)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 與三級丁氧基-雙(二甲基胺基)甲烷接觸。
在用於製備(E)-異丙基4,4-二甲基-6-(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物2)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與雷尼鎳、二碳酸貳三級丁酯、和25重 量%氨水溶液在氫氣氛下接觸。
在用於製備(E)-異丙基4,4-二甲基-6-(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物2)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與(2-異丙氧基-2-氧代乙基)鋅(II)溴化物和 溴(參三級丁基膦)鈀(I)二聚體接觸。
在用於製備(E)-異丙基4,4-二甲基-6-(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物2)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與4-甲氧基氯化甲苯和碳酸鉀接觸。
在用於製備(E)-異丙基4,4-二甲基-6-(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物2)，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與三甲矽基氰化物和溴化銦(III)接觸。
在用於製備(E)-異丙基4,4-二甲基-6-(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物2)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下與甲基溴化鎂接觸。
在用於製備(E)-異丙基4,4-二甲基-6-(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物2)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 在乙酸中，與溴和乙酸鈉接觸。
在用於製備(E)-異丙基4,4-二甲基-6-(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物2)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下與水合肼接觸。
在用於製備(E)-異丙基4,4-二甲基-6-(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物2)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 與原甲酸三乙酯和乙酸酐接觸。
在另一態樣中的是用於製備(E)-異丙基6-(3-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物3)的方法： 該方法包含使具下列結構的化合物： 與酸，接著與鹼接觸。在一些具體例中， 該酸是三氟乙酸。在一些具體例中，該鹼是飽和碳酸氫鈉水溶液。
在用於製備(E)-異丙基6-(3-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物3)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列 結構的化合物： 在溶劑的存在下，與鹼和3-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯氯 接觸。在一些具體例中，該鹼是氫化鈉、雙(三甲矽基)醯胺鈉、或雙(三甲矽基)醯胺鋰。
在用於製備(E)-異丙基6-(3-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物3)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下與酸接觸。在一些具體例中，該酸是氫 氯酸。
在用於製備(E)-異丙基6-(3-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物3)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 與三級丁氧基-雙(二甲基胺基)甲烷接觸。
在用於製備(E)-異丙基6-(3-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物3)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與雷尼鎳、二碳酸貳三級丁酯、和25重 量%氨水溶液在氫氣氛下接觸。
在用於製備(E)-異丙基6-(3-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物3)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與(2-異丙氧基-2-氧代乙基)鋅(II)溴化物和 溴(參三級丁基膦)鈀(I)二聚體接觸。
在用於製備(E)-異丙基6-(3-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物3)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與4-甲氧基氯化甲苯和碳酸鉀接觸。
在用於製備(E)-異丙基6-(3-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物3)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與三甲矽基氰化物和溴化銦(III)接觸。
在用於製備(E)-異丙基6-(3-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物3)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下與甲基溴化鎂接觸。
在用於製備(E)-異丙基6-(3-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物3)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 在乙酸中，與溴和乙酸鈉接觸。
在用於製備(E)-異丙基6-(3-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物3)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下與水合肼接觸。
在用於製備(E)-異丙基6-(3-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物3)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 與原甲酸三乙酯和乙酸酐接觸。
本案再揭示一種用於製備(E)-異丙基4,4-二甲基-6-(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物2)的方法，包含：A)使具下列結構的化合物： ，與原甲酸三乙酯和乙酸酐反應，以製造具下列結構的化合物： B)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下與水合肼反應，以製造具下列結構的化合物： C)接著使具下列結構的化合物： 在乙酸中，與溴和乙酸鈉反應，以製造具下列結構的化合物： D)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下與甲基溴化鎂反應，接著用酸處理，以製造 具下列結構的化合物； E)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下與三甲矽基氰化物、和溴化銦(III)反應，以製 造具下列結構的化合物： F)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下與4-甲氧基氯化甲苯和碳酸鉀反應，以製造具 下列結構的化合物： G)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與(2-異丙氧基-2-氧代乙基)鋅(II)溴化物和 溴(參三級丁基膦)鈀(I)二聚體反應，以製造具下列結構的化合物： H)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與雷尼鎳、二碳酸貳三級丁酯、25重量 %氨水溶液在氫氣氛下反應，以製造具下列結構的化合物： I)接著使具下列結構的化合物： 與三級丁氧基-雙(二甲基胺基)甲烷反應，以製造具下列結 構的化合物： J)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下與強酸反應，以製造具下列結構的化合 物： K)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與鹼和4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯氯氫氯 酸鹽反應，以製造具下列結構的化合物： L)接著使具下列結構的化合物： 與酸反應，以製造具有下列結構的(E)- 異丙基4,4-二甲基-6-(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯
在一些具體例中的是用於製備(E)-異丙基4,4-二甲基-6-(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物2)的方法，其再包含在溶劑的存在下，用氫氯酸處理 ，以製造具有下列結構的(E)-異丙基4,4-二甲基-6-(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯氫氯酸鹽
本案再揭示一種用於製備(E)-異丙基6-(3-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物3)的方法，包含：A)使具下列結構的化合物 ，與原甲酸三乙酯和乙酸酐反應，以製造具下列結構的化合物： B)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下與水合肼反應，以製造具下列結構的化合物： C)接著使具下列結構的化合物： 在乙酸中，與溴和乙酸鈉反應，以製造具下列結構的化合物： D)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下與甲基溴化鎂反應，接著用酸處理，以製造 具下列結構的化合物： E)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下與三甲矽基氰化物、和溴化銦(III)反應，以製 造具下列結構的化合物： F)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與4-甲氧基氯化甲苯和碳酸鉀反應，以製造 具下列結構的化合物： G)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與(2-異丙氧基-2-氧代乙基)鋅(II)溴化物和 溴(參三級丁基膦)鈀(I)二聚體反應，以製造具下列結構的化合物： H)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與雷尼鎳、二碳酸貳三級丁酯、25重量 %氨水溶液在氫氣氛下反應，以製造具下列結構的化合物： I)接著使具下列結構的化合物： 與三級丁氧基-雙(二甲基胺基)甲烷反應，以製造具下列結 構的化合物： J)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下與強酸反應，以製造具下列結構的化合 物： K)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與鹼和3-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯氯 反應，以製造具下列結構的化合物： L)接著使具下列結構的化合物： 與酸反應，以製造具有下列結構的(E)- 異丙基6-(3-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯：
在一些具體例中的是用於製備(E)-異丙基6-(3-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物3)的方法，其再包含在溶劑的存在下，用氫氯酸處理 ，以製造具有下列結構的(E)-異丙基6-(3-氟 -4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯氫氯酸鹽：
本案再揭示一種用於製備(E)-6-(3,4-二氟苯甲醯基)-N-異丙基-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲醯胺(化合物1)的方法，包含：A)使具下列結構的化合物： ，與原甲酸三乙酯和乙酸酐反應，以製造具下列結構的化合物： B)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下與水合肼反應，以製造具下列結構的化合物： C)接著使具下列結構的化合物： 在乙酸中，與溴和乙酸鈉反應，以製造具下列結構的化合物： D)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下與甲基溴化鎂反應，接著用酸處理，以製造 具下列結構的化合物： E)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與三甲矽基氰化物、和溴化銦(III)反應，以 製造具下列結構的化合物： F)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與4-甲氧基氯化甲苯和碳酸鉀反應，以製造 具下列結構的化合物： G)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與(2-異丙氧基-2-氧代乙基)鋅(II)溴化物和 溴(參三級丁基膦)鈀(I)二聚體反應，以製造具下列結構的化合物： H)接著使具下列結構的化合物： 與氫氧化鋰，接著與醯胺偶合劑和異丙胺反應，以製造具 下列結構的化合物： I)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與雷尼鎳、二碳酸貳三級丁酯、25重 量%氨水溶液在氫氣氛下反應，以製造具下列結構的化合物： J)接著使具下列結構的化合物： 與三級丁氧基-雙(二甲基胺基)甲烷反應，以製造具下列 結構的化合物： K)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下與強酸反應，以製造具下列結構的化合 物： L)接著使具下列結構的化合物 在溶劑的存在下，與鹼和3,4-二氟苯甲醯氯反應，以製造 具下列結構的化合物： M)接著使具下列結構的化合物： 與酸反應，以製造具有下列結構的(E)-6-(3,4-二氟 苯甲醯基)-N-異丙基-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲醯胺：
本案再揭示的是一種具有下列結構的化合物： ；或其藥學上可接受的鹽。
本案再揭示的是一種具有下列結構的化合物： ；或其藥學上可接受的鹽。
本案再揭示的是一種具有下列結構的化合物：
本案再揭示的是一種具有下列結構的化合物： ；或其藥學上可接受的鹽。
本案再揭示的是一種具有下列結構的化合物：
在本案所述方法的一些具體例中，該FXR調節劑是(E)-6-(3,4-二氟苯甲醯基)-N-異丙基-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲醯胺(化合物1)，或其藥學上可接受的鹽。
在本案所述方法的一些具體例中，該FXR調節劑是(E)-異丙基4,4-二甲基-6-(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物2)，或其藥學上可接受的鹽。
在本案所述方法的一些具體例中，該FXR調節劑是(E)-異丙基6-(3-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物3)，或其藥學上可接受的鹽。
參照併入
本說明書提到的所有公開案、專利、以及專利申請案係以參照方式併入本案，就如同各個個別公開案、專利、或專利申請案係明確地且個別地被指示以參照方式併入本案的相同程度。
發明詳細說明
良好的製造規範通常是大規模製造臨床上有用的藥物候選者所必需的。本案提供的是用於製造下列的某些製程與方法：(E)-6-(3,4-二氟苯甲醯基)-N-異丙基-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲醯胺(化合物1)、(E)-異丙基4,4-二甲基-6-(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物2)、或(E)-異丙基6-(3-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物3)，或其藥學上可接受的鹽。
定義
如說明書和隨附申請專利範圍所使用的，除非有相反的註 明，否則下列術語具有以下所指示的意義。
如本案和隨附申請專利範圍所使用的，除非上下文另外明確指出，否則單數形式「一(a)」、「和(and)」與「該(the)」包括複數個元件。於是，舉例來說，提到「一藥劑(an agent)」包括複數個此類藥劑，提到「該細胞(the cell)」包括提到一或多個細胞(或提到複數個細胞)及其等效物。
當範圍在本案係用於物理特性，例如分子量、或化學特性，例如化學式時，則意圖包括範圍及其中的特定具體例的所有組合與子組合。
術語「約」在提到數字或數字範圍時係意指所提到的數字或數字範圍是在實驗可變性以內(或統計實驗誤差以內)的近似值，於是該數字或數字範圍是在所指數字或數字範圍的1%與15%之間變動。
術語「包含(comprising)」(以及諸如「包含(comprise)」或「包含(comprises)」或「具有(having)」或「包括(including)」的相關術語)並不意圖排除在其他某些實施例中，舉例來說，任何的物質之組成(composition of matter)、組成物、方法(method)、或製程(process)、或等等係「由」所述特徵「構成」("consist of")或「基本上由」所述特徵「構成」("consist essentially of")。
術語「個體(subject)」或「患者(patient)」涵蓋哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物的例子包括，但不限於，哺乳動物綱的任何成員：人類、非人類靈長目動物，例如黑猩猩，以及其他猿類和猴類物種；農場動物，例如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家庭動物，例如兔子、狗、和貓；實驗動物，包括囓齒動物，例如大鼠、小鼠和天竺鼠等等。非哺乳動物的例子包括，但不限於，鳥類、魚類等等。在本案提供的方法和組成物的一個具體例中，該哺乳動物是人類。
如本案所用，「治療(treatment)」或「治療(treating)」或「緩 和(palliating)」或「改良(ameliorating)」在本案中可互換使用。該等術語係指用於獲得有益或所欲結果的方式，該結果包括但不限於治療益處及/或預防益處。「治療益處」係意指根除或改良所治療的潛在病症。再者，藉由根除或改良與潛在病症相關的一或多個生理症狀來實現治療益處，俾使在患者中觀察到改善，儘管該患者仍然患有該潛在病症。就預防益處而言，該組成物被投予處於發展特定疾病的風險的患者，或被投予經報告有疾病的一或多個生理症狀的患者，即便已對此疾病進行了診斷。
「藥學上可接受的鹽」包括酸式和鹼式加成鹽。本案所述化合物的任一者的藥學上可接受的鹽係意圖涵蓋任何和所有藥學上適宜的鹽形式。本案所述化合物的較佳的藥學上可接受的鹽是藥學上可接受的酸式加成鹽和藥學上可接受的鹼式加成鹽。
「藥學上可接受的酸式加成鹽」係指保留游離鹼的生物有效性和特性的該等鹽，該等鹽在生物學上或在其他方面並不是非所欲的，而且該等鹽是和諸如下列的無機酸所形成：氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫碘酸、氫氟酸、亞磷酸等等。亦包括在內的是和諸如下列的有機酸形成的鹽：脂族單-與二羧酸、經苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸、鏈烷二酸、芳香族酸、脂族和芳香族磺酸等等，並包括，舉例來說，乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等等。例示的鹽於是包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸單氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、苄酸鹽、氯苄酸鹽、甲基苄 酸鹽、二硝基苄酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等等。亦設想到的是胺基酸的鹽，例如精胺酸鹽、葡糖酸鹽、和半乳醣醛酸鹽(參見，舉例來說，Berge S.M.et al.,“Pharmaceutical Salts,”Journal of Pharmaceutical Science,66：1-19(1997))。鹼性化合物的酸式加成鹽是藉由使游離鹼形式與足夠量的所欲酸接觸以產生鹽來製備。
「藥學上可接受的鹼式加成鹽」是指保留游離酸的生物有效性和特性的該等鹽，該等鹽在生物學上或在其他方面並不是非所欲的。該等鹽是將無機鹼或有機鹼加至游離酸來製備。在一些具體例中，藥學上可接受的鹼式加成鹽是與金屬或胺，例如鹼金屬和鹼土金屬或有機胺形成。衍生自無機鹼的鹽包括，但不限於，鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽等等。衍生自有機鹼的鹽包括，但不限於，下列的鹽：一級、二級、和三級胺、經取代胺，包括天然存在的經取代胺、環胺和鹼性離子交換樹脂，舉例來說，異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普魯卡因(procaine)、N,N-二苯甲基乙二胺、氯基普魯卡因、海巴明(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、乙二苯胺、N-甲基葡糖胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可鹼嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺樹脂等等。參閱Berge et al.，同上。
術語「藥學組合」用於本案時係意指由混合或合併多於一個活性成分所產生的產物，並且包括該等活性成分的固定和非固定組合。術語「固定組合」係意指該等活性成分係以單一實體或劑量的形式同時地投予患者。術語「非固定組合」係意指該等活性成分係以分開的實體同時地、並存地或依序地投藥於患者，並無特定的間隔時間限制，其中此類投藥在 患者體內提供該兩個化合物的有效位準。後者亦應用於雞尾酒療法，譬如投予三個或更多個活性成分。
術語「共同投藥」或類似術語用於本案時係意指涵蓋將選定的治療劑投予單一患者，並意圖包括治療方案，其中該等藥劑係藉由相同的或不同的投藥途徑或在相同或不同時間投予。
術語「活化劑」用於本說明書時係表示，當一物種被局部投予時使得會造成所指涉受體活化的任何分子物種，而不管該物種本身是否結合至該受體，或者該物種的代謝物是否結合至該受體。於是，該活化劑可為該受體的配體，或其可為代謝成該受體的配體，即在組織中形成的代謝物且為實際配體的活化劑。
術語「拮抗劑」用於本案時係指結合至核激素受體且隨後降低該核激素受體的促效劑所誘發的轉錄活性的小分子藥劑。
術語「促效劑」用於本案時係指結合至核激素受體且隨後在無已知促效劑時增加該核激素受體的轉錄活性的小分子藥劑。
術語「反向促效劑」用於本案時係指結合至核激素受體且隨後降低在無已知促效劑時存在的核激素受體轉錄活性的基礎位準的小分子藥劑。
術語「調節」用於本案時意指直接或間接地與標靶蛋白相互作用，以改變該標靶蛋白的活性，包括，僅為舉例，抑制標靶的活性、或限制或降低標靶的活性。
如本案所用，術語「調節劑」係指改變標靶活性的化合物。舉例來說，相較於無調節劑時的活性強度，調節劑可引起標靶的某種活性的強度增加或減少。在某些具體例中，調節劑是抑制劑，其降低靶標的一或多個活性的強度。在某些具體例中，抑制劑完全地防止靶標的一或多個 活性。
化合物
本案所述的是FXR調節劑、以及包括此類FXR調節劑的藥學組成物，該等係用於治療將受益於FXR調節作用的疾病、病症或病況。在一些具體例中，將本案所述的FXR調節劑投予哺乳動物，以治療將受益於FXR作用的疾病、病症或病況，其中該FXR調節劑是(E)-6-(3,4-二氟苯甲醯基)-N-異丙基-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲醯胺(化合物1)、(E)-異丙基4,4-二甲基-6-(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物2)、或(E)-異丙基6-(3-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物3)、或其藥學上可接受的鹽。
在一些具體例中，將本案所述的FXR調節劑投予哺乳動物，以治療將受益於FXR調節作用的疾病、病症或病況，其中該FXR調節劑是(E)-6-(3,4-二氟苯甲醯基)-N-異丙基-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲醯胺(化合物1)、或其藥學上可接受的鹽。化合物1具有下列結構：
在一些具體例中，將本案所述的FXR調節劑投予哺乳動物，以治療將受益於FXR調節作用的疾病、病症或病況，其中該FXR調節劑是(E)-異丙基4,4-二甲基-6-(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-3-(三氟甲 基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物2)、或其藥學上可接受的鹽。化合物2具有下列結構：
在一些具體例中，將本案所述的FXR調節劑投予哺乳動物，以治療將受益於FXR調節作用的疾病、病症或病況，其中該FXR調節劑是(E)-異丙基6-(3-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物3)、或其藥學上可接受的鹽。化合物3具有下列結構：
藥學上可接受的鹽
在一些具體例中，本案所述的化合物係以其藥學上可接受的鹽存在。在一些具體例中，本案揭示的方法包括藉由投予此類藥學上可接受的鹽治療疾病的方法。在一些具體例中，本案揭示的方法包括藉由投予此類藥學上可接受的鹽作為藥學組成物治療疾病的方法。
在一些具體例中，本案所述的化合物擁有酸性或鹼性基團，因此與眾多無機或有機鹼、以及無機和有機酸的任一者反應，以形成藥學上可接受的鹽。在一些具體例中，該等鹽係在本發明之化合物的最終單離與純化期間原位製備，或藉由使游離形式的純化化合物與適宜的酸或鹼分別反應並單離依此形成的鹽。
在一些具體例中，化合物1的藥學上可接受的鹽是乙酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、酒石酸氫鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄糖酸鹽、氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、或酒石酸鹽。在一些具體例中，化合物1的藥學上可接受的鹽是單氫氯酸鹽。在另外的具體例中，化合物1的藥學上可接受的鹽是單氫氯酸鹽。
在一些具體例中，化合物2的藥學上可接受的鹽是乙酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、酒石酸氫鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄糖酸鹽、氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、或酒石酸鹽。在一些具體例中，化合物2的藥學上可接受的鹽是單氫氯酸鹽。在另外的具體例中，化合物2的藥學上可接受的鹽是單氫氯酸鹽。
在一些具體例中，化合物3的藥學上可接受的鹽是乙酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、酒石酸氫鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄糖酸鹽、氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、或酒石酸鹽。在一些具體例中，化合物3的藥學上可接受的鹽是單氫氯酸鹽。在另外的具體例中，化合物3的藥學上可接受的鹽是單氫氯酸鹽。
互變異構物
在一些情況下，化合物1、化合物2、或化合物3可以互變異構物存在。所有互變異構物皆包括在本案所述化合物的範疇內。
溶劑合物
在一些具體例中，本案所述的化合物係作為溶劑合物存在。本發明提供了藉由投予此類溶劑合物來治療疾病的方法。本發明另提供了 藉由投予此類溶劑合物作為藥學組成物來治療疾病的方法。
溶劑合物含有化學計量或非化學計量份量的溶劑，以及，在一些具體例中，是在和藥學上可接受的溶劑，例如水、乙醇等等的結晶期間形成。當該溶劑是水時，形成水合物，或當溶劑是醇時，形成醇合物。本案所述化合物的溶劑合物可在本案所述的方法期間方便地製備或形成。僅為舉例，本案所述化合物的水合物可方便地藉由使用有機溶劑，包括但不限於，二噁烷、四氫呋喃、或甲醇從水性/有機溶劑混合物中再次結晶來製備。此外，本案提供的化合物係以非溶劑化以及溶劑化形式存在。一般來說，為了本案提供的化合物和方法的目的，該溶劑化形式被認為是等效於該非溶劑化形式。
標記化合物
在一些具體例中，本案所述的化合物係以其同位素標記的形式存在。在一些具體例中，本案揭示的方法包括藉由投予此類同位素標記的化合物來治療疾病的方法。在一些具體例中，本案揭示的方法包括藉由投予此類同位素標記的化合物作為藥學組成物來治療疾病的方法。於是，在一些具體例中，本案揭示的化合物包括同位素標記的化合物，其與本案引述的那些化合物相同，但事實上一或多個原子被具有原子量或質量數不同於通常在自然界中發現的原子質量或質量數的原子置換。併入本發明化合物中的同位素的例子包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟與氯的同位素，例如分別是2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、與36Cl。含有以上提及的同位素及/或其他原子的其他同位素的本案所述化合物、及其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑合物、水合物或衍生物亦落於本發明的範疇以內。某些同位素標記的化合物，例如併入放射性同位素，例如3H與14C的化合物可用於藥物及/或受質組織分佈試驗。氚化，即3H與碳-14，即14C 同位素因其易於製備和可偵測性而為尤其較佳的。再者，用重質同位素，例如氘，即2H取代會產生某些由更高代謝穩定性產生的治療優勢，舉例來說，增加的體內半衰期或降低的劑量需求。相較於具有天然存在的氘位準的化合物1、化合物2、或化合物3，氘併入的增加位準產生可偵測的動力學同位素效應(KIE)，其可能影響化合物1、化合物2、或化合物3的藥物動力學、藥理學及/或毒理學參數。在一些具體例中，該同位素標記的化合物、或其藥學上可接受的鹽係藉由任何適宜的方法製備。
在一些具體例中，化合物1中的至少一個氫被氘置換。在本案所述方法的一些具體例中，化合物1中的至少一個氫被氘置換。在本案所述的藥學組成物的一些具體例中，化合物1中的至少一個氫被氘置換。
在一些具體例中，化合物2中的至少一個氫被氘置換。在本案所述方法的一些具體例中，化合物2中的至少一個氫被氘置換。在本案所述的藥學組成物的一些具體例中，化合物2中的至少一個氫被氘置換。
在一些具體例中，化合物3中的至少一個氫被氘置換。在本案所述方法的一些具體例中，化合物3中的至少一個氫被氘置換。在本案所述的藥學組成物的一些具體例中，化合物3中的至少一個氫被氘置換。
在一些具體例中，本案所述的化合物係藉由其他方式標記，包括，但不限於，使用發色團或螢光部分、生物發光標記、或化學發光標記。
製備方法
在一些具體例中，本案所述化合物的合成係使用化學文獻所述的方式、使用本案所述的方法、或藉由其等的組合來完成。此外，本案介紹的溶劑、溫度及其他反應條件可能異動。
在其他具體例中，用於合成本案所述化合物的起始材料和試 劑是合成的或從商業來源獲得，例如，但不限於，Sigma-Aldrich、FischerScientific(Fischer Chemicals)，以及AcrosOrganics。在另外的具體例中，本案所述的化合物、和具有不同取代基的其他相關化合物係使用本案所述的技術和材料以及在本領域公認的那些技術和材料所合成的，例如說明，舉例來說，於Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,Volumes 1-17(John Wiley and Sons,1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,Volumes 1-5 and Supplementals(Elsevier Science Publishers,1989)；Organic Reactions,Volumes 1-40(John Wiley and Sons,1991),Larock’s Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989),March,Advanced Organic Chemistry 4th Ed.,(Wiley 1992)；Carey and Sundberg,Advanced Organic Chemistry 4th Ed.,Vols.A and B(Plenum 2000,2001)，以及Green and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed.,(Wiley 1999)(所有該等係以如此的揭示方式併入本案，以供參照)。用於製備本案揭示的化合物的一般方法可衍生自反應，並可藉由使用適當的試劑和條件來調整該等反應，以引進在本案提供的化學式中找到的各式各樣部分。
在一些具體例中的是用於製備(E)-6-(3,4-二氟苯甲醯基)-N-異丙基-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲醯胺(化合物1)的方法： 該方法包含使具下列結構的化合物： 與酸，接著與鹼接觸。在一些具體例中，該酸是 三氟乙酸。在一些具體例中，該鹼是飽和碳酸氫鈉水溶液。
在用於製備(E)-6-(3,4-二氟苯甲醯基)-N-異丙基-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲醯胺(化合物1)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化 合物： 在溶劑的存在下，與鹼和3,4-二氟苯甲醯氯接觸。
在用於製備(E)-6-(3,4-二氟苯甲醯基)-N-異丙基-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲醯胺(化合物1)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下與酸接觸。在一些具體例中，該酸是氫 氯酸。
在用於製備(E)-6-(3,4-二氟苯甲醯基)-N-異丙基-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲醯胺(化合物1)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 與三級丁氧基-雙(二甲基胺基)甲烷接觸。
在用於製備(E)-6-(3,4-二氟苯甲醯基)-N-異丙基-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲醯胺(化合物1)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與雷尼鎳、二碳酸貳三級丁酯、和25 重量%氨水溶液在氫氣氛下接觸。
在用於製備(E)-6-(3,4-二氟苯甲醯基)-N-異丙基-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲醯胺(化合物1)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 與鹼，接著與醯胺偶合劑和異丙胺接觸。在一些具體例 中，該鹼是氫氧化鋰或氫氧化鈉。在一些具體例中，該醯胺偶合劑是EDCI、HATU、或HOBt。
在用於製備(E)-6-(3,4-二氟苯甲醯基)-N-異丙基-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲醯胺(化合物1)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與(2-異丙氧基-2-氧代乙基)鋅(II)溴化物和 溴(參三級丁基膦)鈀(I)二聚體接觸。
在用於製備(E)-6-(3,4-二氟苯甲醯基)-N-異丙基-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲醯胺(化合物1)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與4-甲氧基氯化甲苯和碳酸鉀接觸。
在用於製備(E)-6-(3,4-二氟苯甲醯基)-N-異丙基-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲醯胺(化合物1)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與三甲矽基氰化物和溴化銦(III)接觸。
在用於製備(E)-6-(3,4-二氟苯甲醯基)-N-異丙基-4,4-二甲基 -3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲醯胺(化合物1)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與甲基溴化鎂接觸。
在用於製備(E)-6-(3,4-二氟苯甲醯基)-N-異丙基-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲醯胺(化合物1)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 在乙酸中，與溴和乙酸鈉接觸。
在用於製備(E)-6-(3,4-二氟苯甲醯基)-N-異丙基-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲醯胺(化合物1)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下與水合肼接觸。
在用於製備(E)-6-(3,4-二氟苯甲醯基)-N-異丙基-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲醯胺(化合物1)，具下列結 構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 與原甲酸三乙酯和乙酸酐接觸。
在一些具體例中的是用於製備(E)-異丙基4,4-二甲基-6-(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物2)的方法： 該方法包含使具下列結構的化合物： 與酸，接著與鹼接觸。在一些具體例中， 該酸是三氟乙酸。在一些具體例中，該鹼是飽和碳酸氫鈉水溶液。
在用於製備(E)-異丙基4,4-二甲基-6-(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物2)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列 結構的化合物： 在溶劑的存在下，與鹼和4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯氯氫氯 酸鹽接觸。在一些具體例中，該鹼是氫化鈉、雙(三甲矽基)醯胺鈉、或雙(三甲矽基)醯胺鋰。
在用於製備(E)-異丙基4,4-二甲基-6-(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物2)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下與酸接觸。在一些具體例中，該酸是氫 氯酸。
在用於製備(E)-異丙基4,4-二甲基-6-(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物2)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 與三級丁氧基-雙(二甲基胺基)甲烷接觸。
在用於製備(E)-異丙基4,4-二甲基-6-(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物2)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與雷尼鎳、二碳酸貳三級丁酯、和25重 量%氨水溶液在氫氣氛下接觸。
在用於製備(E)-異丙基4,4-二甲基-6-(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物2)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與(2-異丙氧基-2-氧代乙基)鋅(II)溴化物和 溴(參三級丁基膦)鈀(I)二聚體接觸。
在用於製備(E)-異丙基4,4-二甲基-6-(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物2)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與4-甲氧基氯化甲苯和碳酸鉀接觸。
在用於製備(E)-異丙基4,4-二甲基-6-(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物2)的 方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與三甲矽基氰化物和溴化銦(III)接觸。
在用於製備(E)-異丙基4,4-二甲基-6-(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物2)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與甲基溴化鎂接觸。
在用於製備(E)-異丙基4,4-二甲基-6-(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物2)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 在乙酸中，與溴和乙酸鈉接觸。
在用於製備(E)-異丙基4,4-二甲基-6-(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物2)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下與水合肼接觸。
在用於製備(E)-異丙基4,4-二甲基-6-(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物2)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 與原甲酸三乙酯和乙酸酐接觸。
在一些具體例中的是用於製備(E)-異丙基6-(3-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物3)的方法： 該方法包含使具下列結構的化合物： 與酸，接著與鹼接觸。在一些具體例中， 該酸是三氟乙酸。在一些具體例中，該鹼是飽和碳酸氫鈉水溶液。
在用於製備(E)-異丙基6-(3-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物3)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列 結構的化合物： 在溶劑的存在下，與鹼和3-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯氯 接觸。在一些具體例中，該鹼是氫化鈉、雙(三甲矽基)醯胺鈉、或雙(三甲矽基)醯胺鋰。
在用於製備(E)-異丙基6-(3-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物3)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下與酸接觸。在一些具體例中，該酸是氫 氯酸。
在用於製備(E)-異丙基6-(3-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物3)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 與三級丁氧基-雙(二甲基胺基)甲烷接觸。
在用於製備(E)-異丙基6-(3-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物3)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與雷尼鎳、二碳酸貳三級丁酯、和25重 量%氨水溶液在氫氣氛下接觸。
在用於製備(E)-異丙基6-(3-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物3)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與(2-異丙氧基-2-氧代乙基)鋅(II)溴化物和 溴(參三級丁基膦)鈀(I)二聚體接觸。
在用於製備(E)-異丙基6-(3-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物3)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與4-甲氧基氯化甲苯和碳酸鉀接觸。
在用於製備(E)-異丙基6-(3-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物3)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與三甲矽基氰化物和溴化銦(III)接觸。
在用於製備(E)-異丙基6-(3-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物3)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與甲基溴化鎂接觸。
在用於製備(E)-異丙基6-(3-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物3)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 在乙酸中，與溴和乙酸鈉接觸。
在用於製備(E)-異丙基6-(3-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物3)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下與水合肼接觸。
在用於製備(E)-異丙基6-(3-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物3)的方法的一些具體例中，具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 與原甲酸三乙酯和乙酸酐接觸。
本案再揭示一種用於製備(E)-異丙基4,4-二甲基-6-(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物2)的方法，包含：A)使具下列結構的化合物： ，與原甲酸三乙酯和乙酸酐反應，以製造具下列結構的化合物： B)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與水合肼反應，以製造具下列結構的化合物： C)接著使具下列結構的化合物： 在乙酸中，與溴和乙酸鈉反應，以製造具下列結構的化合物： D)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與甲基溴化鎂反應，接著用酸處理，以製 造具下列結構的化合物； E)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與三甲矽基氰化物、和溴化銦(III)反應，以 製造具下列結構的化合物： F)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與4-甲氧基氯化甲苯和碳酸鉀反應，以製造 具下列結構的化合物： G)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與(2-異丙氧基-2-氧代乙基)鋅(II)溴化物和 溴(參三級丁基膦)鈀(I)二聚體反應，以製造具下列結構的化合物： H)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與雷尼鎳、二碳酸貳三級丁酯、25重量 %氨水溶液在氫氣氛下反應，以製造具下列結構的化合物： I)接著使具下列結構的化合物： 與三級丁氧基-雙(二甲基胺基)甲烷反應，以製造具下列結 構的化合物： J)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下與強酸反應，以製造具下列結構的化合 物： K)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與鹼和4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯氯氫氯 酸鹽反應，以製造具下列結構的化合物： L)接著使具下列結構的化合物： 與酸反應，以製造具有下列結構的(E)- 異丙基4,4-二甲基-6-(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯 。在一些具體例中的是用於製備(E)-異丙基 4,4-二甲基-6-(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物2)的方法，其進一步包含在溶劑的存在下，用氫氯酸處理 ，以製造具有下列結構的(E)-異丙基4,4-二甲基-6-(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯氫氯酸鹽
本案再揭示一種用於製備(E)-異丙基6-(3-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物3)的方法，包含：A)使具下列結構的化合物 ，與原甲酸三乙酯和乙酸酐反應，以製造具下列結構的化合物： B)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下與水合肼反應，以製造具下列結構的化合物： C)接著使具下列結構的化合物： 在乙酸中，與溴和乙酸鈉反應，以製造具下列結構的化合物： D)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與甲基溴化鎂反應，接著用酸處理，以製 造具下列結構的化合物： E)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與三甲矽基氰化物、和溴化銦(III)反應，以 製造具下列結構的化合物： F)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與4-甲氧基氯化甲苯和碳酸鉀反應，以製造 具下列結構的化合物： G)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與(2-異丙氧基-2-氧代乙基)鋅(II)溴化物和 溴(參三級丁基膦)鈀(I)二聚體反應，以製造具下列結構的化合物： H)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與雷尼鎳、二碳酸貳三級丁酯、25重量 %氨水溶液在氫氣氛下反應，以製造具下列結構的化合物： I)接著使具下列結構的化合物： 與三級丁氧基-雙(二甲基胺基)甲烷反應，以製造具下列結 構的化合物： J)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下與強酸反應，以製造具下列結構的化合 物： K)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與鹼和3-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯氯 反應，以製造具下列結構的化合物： L)接著使具下列結構的化合物： 與酸反應，以製造具有下列結構的(E)- 異丙基6-(3-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯： 。在一些具體例中的是用於製備(E)-異丙基 6-(3-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物3)的方法，其再包含在溶劑的存在下，用氫氯酸處理 ，以製造具有下列結構的(E)-異丙基6-(3-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯氫氯酸鹽：
本案再揭示一種用於製備(E)-6-(3,4-二氟苯甲醯基)-N-異丙基-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲醯胺(化合物1)的方法，包含：A)使具下列結構的化合物 ，與原甲酸三乙酯和乙酸酐反應，以製造具下列結構的化合物： B)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下與水合肼反應，以製造具下列結構的化合物： C)接著使具下列結構的化合物： 在乙酸中，與溴和乙酸鈉反應，以製造具下列結構的化合物： D)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下與甲基溴化鎂反應，接著用酸處理，以製造 具下列結構的化合物： E)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下與三甲矽基氰化物和溴化銦(III)反應，以製造 具下列結構的化合物： F)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與4-甲氧基氯化甲苯和碳酸鉀反應，以製造 具下列結構的化合物： G)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與(2-異丙氧基-2-氧代乙基)鋅(II)溴化物和 溴(參三級丁基膦)鈀(I)二聚體反應，以製造具下列結構的化合物： H)接著使具下列結構的化合物： 與氫氧化鋰，接著與醯胺偶合劑和異丙胺反應，以製造具 下列結構的化合物： I)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與雷尼鎳、二碳酸貳三級丁酯、25重 量%氨水溶液在氫氣氛下反應，以製造具下列結構的化合物： J)接著使具下列結構的化合物： 與三級丁氧基-雙(二甲基胺基)甲烷反應，以製造具下列 結構的化合物： K)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下與強酸反應，以製造具下列結構的化合 物： L)接著使具下列結構的化合物 在溶劑的存在下，與鹼和3,4-二氟苯甲醯氯反應，以製造 具下列結構的化合物： M)接著使具下列結構的化合物： 與酸反應，以製造具有下列結構的€-6-(3,4-二氟苯 甲醯基)-N-異丙基-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲醯胺：
藥學組成物和投藥方法
如本案所述的FXR調節劑的投藥可為任何藥理學形式，包括治療有效量的FXR調節劑本身或合併藥學上可接受的載劑。t
藥學組成物可以習用方式使用一或多個生理學上可接受的載劑來配製，該載劑包括有助於將活性化合物加工成可在藥學上使用的製劑的賦形劑和輔劑。合宜的調配物係取決於所選的投藥途徑。關於本案所述藥學組成物的適宜賦形劑的額外細節可以，舉例來說，在Remington：The Science and Practice of Pharmacy,Nineteenth Ed(Easton,Pa.：Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.and Lachman,L., Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins1999)找到，此類揭示係以參照方式併入本案。
如本案所用，藥學組成物是指本案所述的化合物1、化合物2、或化合物3，連同其他化學組分，例如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑、及/或賦形劑。該藥學組成物有助於將化合物投予生物體。在實行本案提供的治療方法或用途時，治療有效量的本案所述化合物是以藥學組成物投予患有待治療的疾病、病症、或病況的哺乳動物。在一些具體例中，該哺乳動物是人類。治療有效量可取決於疾病的嚴重程度、個體的年齡和相對健康、所用化合物的效力和其他因素而廣泛地變化。化合物1、化合物2、或化合物3可單獨使用或與一或多個治療劑組合作為混合物的組分(如同在組合療法中)。
本案所述的藥學調配物可藉由多種投藥途徑投予個體，包括但不限於，口服、腸胃外(譬如靜脈內、皮下、肌內)、鼻內、口腔、局部、直腸、或穿皮投藥途徑。而且，包括本案所述化合物1、化合物2、或化合物3的本案所述藥學組成物可被配製成任何適宜的劑型，包括但不限於，水性口服分散液、液體、凝膠、糖漿、酏劑、漿液、懸浮劑、氣霧劑、控制釋放調配物、速溶調配物、泡騰調配物、凍乾調配物、錠劑、粉劑、丸劑、糖衣丸劑(dragees)、膠囊、延遲釋放調配物、延長釋放調配物、脈衝釋放調配物、多重微粒調配物、以及混合的即刻釋放與控制釋放調配物。
在一些具體例中，化合物1被配製成錠劑劑型。在一些具體例中，化合物1被配製成膠囊劑型。在一些具體例中，化合物1被配製成懸浮液劑型。在一些具體例中，化合物1被配製成膠囊內粉末(powder-in-capsule)劑型。在一些具體例中，化合物1被配製成用於重構為懸 浮液的瓶內粉末(powder-in-bottle)。
在一些具體例中，化合物2被配製成錠劑劑型。在一些具體例中，化合物2被配製成膠囊劑型。在一些具體例中，化合物2被配製成懸浮液劑型。在一些具體例中，化合物2被配製成膠囊內粉末劑型。在一些具體例中，化合物2被配製成用於重構為懸浮液的瓶內粉末。
在一些具體例中，化合物3被配製成錠劑劑型。在一些具體例中，化合物3被配製成膠囊劑型。在一些具體例中，化合物3被配製成懸浮液劑型。在一些具體例中，化合物3被配製成膠囊內粉末劑型。在一些具體例中，化合物3被配製成用於重構為懸浮液的瓶內粉末。
包括本案所述化合物的藥學組成物可以常規方式製造，例如，僅是舉例，藉由常規的混合、溶解、製粒、糖衣錠製作、細磨、乳化、囊封、包埋或壓製製程。
取決於劑量調配物的藥物動力學參數和使用的投藥途徑，可重複投藥。
為了便於投藥和劑量的均勻性，以劑量單位形式調配組成物是尤其有利的。本案所用的劑量單位形式是指適宜作為待治療哺乳動物個體的單位劑量的物理離散單位；各個單位含有經過計算可產生所欲治療效應的預定份量的活性化合物連同所需的藥學載劑。該劑量單位形式的規格係由下列決定並直接取決於(a)化合物1、化合物2或化合物3的獨有特性以及欲實現的特定治療效應以及(b)在調製此類活性化合物用於治療個體敏感性的領域中所固有的限制。本領域普通技術人員可輕易地計算明確的劑量，譬如，根據患者的近似體重或身體表面積或佔用的身體空間的體積。藥量亦將取決於所選的特定投藥途徑來計算。決定適當治療劑量所需的進一步精細計算是由本領域普通技術人員常規地進行。熟習此藝者鑑於本案揭示 的化合物1、化合物2、或化合物3活性在標靶細胞的試驗製備，可在沒有過度實驗下進行此類計算。確切的劑量係與標準劑量反應研究一起測定。應該理解的是，實際投予的組成物份量將由醫師鑑於相關情形來決定，包括待治療的病況或多個病況、欲投予的組成物的選擇、年齡、體重、個別患者的回應、患者症狀的嚴重性、以及所挑選的投藥途徑。
給藥方法和治療方案
本案所述的化合物可用於製備用於調節FXR的醫藥品，或用於治療將至少部分地受益於FXR調節作用的疾病或病況。此外，一種用於在需要此類治療的個體中治療本案所述的任何疾病或病況的方法係涉及將含有至少一個本案所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其藥學上可接受的溶劑合物或水合物的藥學組成物以治療有效量投予該個體。
含有本案所述的(多個)化合物的組成物可被投予用於預防性及/或治療性治療。在治療性應用中，該組成物係以足以治癒或至少部分地制止疾病或病況的症狀的份量投予已患有該疾病或病況的患者。對此用途有效的份量將取決該疾病或病況的嚴重性與病程、先前的療法、患者的健康狀況、體重、和對藥物的回應、以及治療醫師的判斷。
在預防性應用中，含有本案所述化合物的組成物被投予易患特定疾病、病症或病況的患者或者處於特定疾病、病症或病況危險中的患者。此樣的份量被定義為「預防有效的份量或藥量(prophylactically effective amount or dose)」。在此用途中，精確的份量亦取決於患者的健康狀況、體重等等。當用於患者時，用於此用途的有效量是取決於疾病、病症或病況的嚴重性與病程、先前的療法、患者的健康狀況和對藥物的回應、以及治療醫師的判斷。
在患者的病況沒有改善的情況下，依據醫生的判斷，該化合 物的投藥可為長期地投藥，即長時間投藥，包括在整個患者生命期內，以改良或以其他方式控制或限制患者的疾病或病況的症狀。
在患者的狀態確實改善的情況下，依據醫生的判斷，該化合物的投藥可被連續給予；或者，所投予藥物的藥量可暫時減少或暫時中止，達一定的時間長度(即，「藥物假期」)。藥物假期的長度可介於2天和1年之間不等，包括僅為舉例，2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。在藥物假期期間的藥量減少可為約10%至約100%，包括，僅為舉例，約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或約100%。
一旦發生患者的病況改善，假使有必要，則投予維持藥量。爾後，作為症狀的函數，投藥的劑量或頻率、或兩者都可被降低至經改善的疾病、病症或病況持平的位準。然而，任何症狀復發後，患者可能需要長期進行間歇性治療。
對應於此類份量的既定藥劑的份量將取決於下列因素而有所變動，例如特定的化合物、疾病或病況及其嚴重性、需要治療的個體或宿主的身份(譬如重量)，但仍然可根據病例的特定情況，包括，譬如正在投予的明確藥劑、投藥途徑、正在治療的病況、以及正在治療的個體或宿主，以現場所認可的方式來決定。然而，一般而言，成年人類治療所採用的藥量通常將介在每天約0.01mg至每天約5000mg的範圍內，在一些具體例中，每天約1mg至約1500mg。所欲的藥量可方便地以單一藥量或作為分隔的藥量同時(或在短時間內)或以適當的間隔投予，舉例來說，每天兩次、三次、四次或更多次的亞藥量。
本案所述的藥學組成物可為適用於精確劑量的單次投藥的單位劑型。在單位劑量形式中，將該調配物分成含有適量的一或多個化合物的單位藥量。單位劑量可為含有不連續量的調配物的包裝形式。非限制例子為包裝的錠劑或膠囊，以及小瓶、膠囊、瓶子、或安瓿中的粉劑。水性懸浮液組成物可包裝在單次藥量的不可再次閉合的容器中。或者，可使用多次劑量的可再次閉合的容器，在該情況下，該組成物中通常包括防腐劑。僅為舉例，用於腸胃外注射的調配物可以單位劑型存在，該單位劑型包括但不限於安瓿，或在多次藥量容器中，有外加的防腐劑。
實施例
當可取得時，全部化學品、試劑、和溶劑皆購自商業來源且無進一步純化即使用。空氣-和濕度-不敏感的反應是在周遭氣氛下進行，機械攪拌，並藉由HPLC監測。空氣-和濕度-敏感的反應係如同實驗數據(Experimental Data)所說明般進行。NMR光譜是用Bruker Avance III光譜儀記錄，使用5mm BBFO探針，分別在400MHz和101MHz下獲取1H和13C。化學位移係參考殘餘的1H溶劑信號(CDCl3,7.26)和溶劑13C信號(CDCl3,77.16)。信號列示於下：以ppm表示的化學位移(多重性係識別為s=單一峰、d=雙重峰、t=三重峰、q=四重峰、m=多重峰、br=寬；以Hz表示的耦合常數；積分)。質譜(MS)是藉由電子散射電離(ESI)源執行。
一般HPLC方法，除了：
管柱：Agilent Poroshell 120 EC-C18 4.6*100mm 2.7μm
動相：A：0.1% H3PO4/H2O B：ACN
VWD：220nm 溫度：30℃ 流速：1.0mL/min
程序梯度：
時間 B%
0.00 5%
7.00 90%
12.00 90%
GC方法：
載氣：N2
管柱：Agilent HP-5(30m×0.32mm,0.25μm)
注射溫度：270℃
分流比：50：1
控制模式：恆定流量
流速：2.0mL/min
注射體積：1μL
烘箱溫度程序：
初始70℃，維持2min，30℃/min至300℃，維持3min
運行時間：14min
FID偵測器溫度：300℃
中間物1：合成4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯氯氫氯酸鹽
步驟1：合成甲基4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲酸酯(C)
在N2中，將500L反應器填入ACN(180kg)與中間物A(11.6kg,76.2mol,1.0eq)。對攪動的溶液添加Cs2CO3(75.2kg,230.7mol,3eq)與中間物B(17.2kg,92.3mol,1.2eq)。使混合物加熱至迴流(80~85℃)達4h。使反應混合物冷卻至室溫，過濾並用ACN(50kg)潤洗。在50~55℃真空下將揮發物蒸掉。使殘餘物分配於EA(80kg)與水(80kg)之間。水層用EA(25kg x 2)萃取。將有機層合併，用Na2SO4乾燥並過濾。在50~55℃真空下將揮發物抽乾，得到如同灰白色固體的18.7kg中間物C(92%產率)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ 7.96(d,J=9.0Hz,2H),7.01(d,J=8.9Hz,2H),4.20(t,J=5.5Hz,2H),3.86(s,3H),3.74-3.68(m,4H),2.82(t,J=5.5Hz,2H),2.63-2.55(m,4H).MS：C14H20NO4[M+H]+ 266.
步驟2：合成甲基4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲酸氫氯酸鹽(D)
將20L燒瓶填入15.5L的6M HCl水溶液與中間物C(2.25kg,8.48mol)，同時攪拌。使混合物加熱至迴流(110℃)達6h。使混合物冷卻至室溫並於80~85℃真空下濃縮，留下~6L殘餘物。使混合物冷卻至0~5℃並於此溫度攪拌30min。過濾，固體用2M aq.HCl(2L x 2，使用前冷卻至0~5℃)洗滌，於70~80℃真空下乾燥8h，直到水含量<0.3w%(藉由KF)，得到如同灰白色固體的2.51kg中間物D(93%產率)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ 8.04-7.99(m,2H),7.10(d,J=8.9Hz,2H),4.88(s,4H),4.53-4.45(m,2H),3.98(s,4H),3.72-3.65(m,2H).MS：C13H18NO4[M+H]+ 252.總共，從21.25kg中間物C(2.25kg x 9個批次與1.0kg x 1個批次)獲得23.77kg中間物D，93.4%產率。
步驟3：合成4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯氯氫氯酸鹽(中間物1)
將20L燒瓶填入SOCl2(18.55kg,3.5w)與中間物D(5.3kg,18.4mol)，同時攪拌。使混合物於25~30℃攪拌1h。將混合物在20~25℃真 空下濃縮2h，留下~12kg殘餘物。加入PE(10kg)並使混合物攪拌10min。過濾，用PE(3kg)洗滌濾餅並於45℃真空下乾燥8h，得到如同灰白色固體的5.54kg中間物1(98%產率)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ 8.04-7.96(m,2H),7.16-7.07(m,2H),4.96(s,2H),4.56-4.46(m,2H),4.07(dd,J=13.1,3.4Hz,2H),3.94-3.82(m,2H),3.73-3.65(m,2H),3.61(d,J=13.1Hz,2H).總共，從4個批次的19kg中間物D獲得19.78kg中間物1(批次# HD15110716-0471017-16-03)，98%產率。
中間物2：合成(2-異丙氧基-2-氧代乙基)鋅(II)溴化物
步驟1：Zn的活化
將10L燒瓶填入4kg水與1.5kg的Zn粉，同時攪動。在室溫下，以2h對該懸浮液逐滴添加2.5L的2.5M HCl水溶液。使混合物攪拌1h，隨後過濾。依序用3kg水、1.5kg的IPA與1.5kg的MTBE洗滌濾餅。使濕的Zn粉於60℃真空下乾燥6h。將活化的Zn粉保存在N2氣氛中。
步驟2：合成(2-異丙氧基-2-氧代乙基)鋅(II)溴化物(中間物2)
將20L燒瓶排氣並回填N2，在N2中，加入活化的Zn粉(1.26kg,19.2mol,2.4eq)與10.2kg無水THF(KF：85ppm)。在室溫下，以2min將TMSCl(0.26kg,2.4mol,0.3eq)加至該懸浮液。將燒瓶排氣並回填N2。使該懸浮液於15~25℃攪拌20min，加熱至50~60℃並攪拌20min。以3h逐滴加入溶於2.7kg THF的異丙基2-溴化乙酸酯(1.45kg,8.0mol,1.0eq)溶液，同時維持介於50~60℃之間的內部溫度。使混合物於此溫度攪拌0.5h，並靜置20min，以使Zn粉沉降。獲得如同橄欖綠THF溶液的中間物2並維持在40~50 ℃，待稍後使用。用溶於0.5M LiCl/THF溶液的254mg I2滴定中間物2的THF溶液樣本，以測定準確的濃度。
中間物3：合成(E)-異丙基2-(4-甲氧基苯甲基)-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-2,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯
步驟1：合成(Z)-乙基2-(乙氧基亞甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸酯(E)
對乙基-(4,4,4,-三氟)-3-氧代丁酸酯(25kg,135.9mol,1eq.)溶於乙酸酐(40kg,393mol,2.9eq.)的溶液添加原甲酸三乙酯(35.7kg,241mol,1.77eq.)。將反應混合物於120℃加熱5hr。隨後，在旋轉蒸發器去除低沸點的組分，在減壓將殘餘物抽乾，給予乙基2-乙氧基亞甲基-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸酯(E)油狀物(28.4kg，87%產率)，其不再純化即使用。
步驟2：合成乙基3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸酯(F)
於0℃，對中間物E(28.2kg,117.5mol,1eq.)溶於EtOH(250L)的攪動溶液逐滴添加水合肼(85%,8.3L,141mol,1.2eq.)。使反應混合物 升溫至室溫，並攪拌8小時，隨後，將混合物濃縮並將殘餘物溶於100L EtOAc。用水、0.5N HCl與食鹽水洗滌該溶液。有機相用Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥，得到粗製的黃色產物。用溫的EtOAe/PE洗滌此粗製產物，取得如同白色固體的中間物F(16.8kg，68.7%產率)，其不再純化即使用。
步驟3：合成乙基5-溴-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸酯(G)
將中間物F(16.7kg,80.2mol,1.0eq.)溶於乙酸(100L)，加入乙酸鈉(10.5kg,128mol,1.6eq.)。對該懸浮的溶液添加Br2(19.3kg,120.6mol,1.5eq.)的溶液。使所得混合物於室溫攪拌2小時，隨後加熱至迴流過夜。在真空下去除溶劑與多餘Br2。將殘餘物懸浮於150L冰水中。過濾收集白色沉澱物，並用2x10L水洗滌。在高真空下乾燥固體，提供了中間物G(20kg，產率86.8%)，其不再純化即使用。
步驟4：合成2-(5-溴-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-醇(H)
將中間物G(20kg,69.7mol,1.0eq.)溶於無水THF(100L)，在0℃、N2中，逐滴添加MeMgBr(100L，3M，溶於2-Me-THF,4.3eq.)。使所得混合物於0℃攪拌2小時，隨後於室溫攪拌過夜。使該反應冷卻至0℃，用飽和NH4Cl溶液(200L)淬熄。水相用AcOEt(100L x 2)萃取，隨後將有機相合併，並用水與食鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到粗製的中間物H(黃色油狀物，18.2kg)。將步驟1至步驟4再重複兩次(第二批次：18.0kg，第三批次：18.5kg)。純化：將54.7kg粗製的中間物H(將三個批次合併)溶於150L溶劑(AcOEt：PE=1：10)並於-15℃靜置2天，隨後出現白色固體，過濾收集，用PE洗滌，乾燥，取得31.2kg中間物H。
步驟5：合成2-(3-溴-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基丙腈(I)
在使用前，將InBr3在50~60℃真空烘箱中乾燥8h。在N2中，將1500L反應器填入DCM(250kg)、InBr3(2.6kg,7.3mol,0.1eq)與TMSCN (21.8kg,219.7mol,3.0eq)。將混合物加熱至25~35℃。以2h，於25~35℃，將中間物H(20.0kg,73.2mol,1.0eq)溶於DCM(550kg)的溶液逐滴加入。填入850kg飽和NaHCO3水溶液將反應淬熄。經由矽藻土墊過濾混合物並用DCM(100kg)潤洗。層遂分離。水層用DCM(300kg)萃取。將合併的Na2SO4乾燥，過濾，用DCM(100kg)洗滌濾餅。將濾液和得自6kg中間物H的另一批次合併，於30~40℃真空下濃縮，給予如同棕色油狀物的29.5kg粗製中間物I。該粗製物係不純化即用於下個步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.72(s,1H),1.79(s,6H).MS：C8H8BrF3N3[M+H]+ 282.總共，27.15kg中間物H係用於試驗與放大規模，得到30.8kg中間物I。
步驟6：合成2-(3-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基丙腈(J)
在N2中，將500L反應器填入ACN(210kg)、粗製中間物I(29.5kg,95.2mol,1.0eq，以理論量計算)、K2CO3(39.5kg,285.8mol,3.0eq)與PMBCl(17.9kg,114.6mol,1.2eq)。使混合物加熱至迴流，達2h。使混合物冷卻至30~40℃，過濾並用ACN(50kg)潤洗濕濾餅。在40~50℃真空下將揮發物蒸掉，得到如同棕色油狀物的中間物J與J-1的混合物。將殘餘物溶於DCM(12kg)並過濾。將TFA(32kg)加至濾液，並使混合物於15~25℃攪拌2h。在40~50℃真空下將揮發物蒸掉。將殘餘物溶於ACN(45kg)，對此添加K2CO3(13.8kg,99.8mol,1.0eq)、PMBCl(4.5kg,28.8mol,0.3eq)。使所得混合物加熱至迴流，達2h。使混合物冷卻至30~40℃，過濾並用ACN(20kg) 潤洗。在40~50℃真空下將揮發物蒸掉，給予中間物J與J-1的混合物。將混合物溶於DCM(12kg)並過濾。將TFA(32kg)加至濾液，使混合物於15~25℃攪拌2h。在40~50℃真空下將揮發物蒸掉。將殘餘物溶於ACN(45kg)，對此添加K2CO3(6.0kg,43.4mol,0.46eq)、PMBCl(1.5kg,9.6mol,0.1eq)。使所得混合物加熱至迴流，達2h。使混合物冷卻至30~40℃，過濾並用ACN(20kg)潤洗濕濾餅。在40~50℃真空下將有機物濃縮，給予如同棕色油狀物的粗製中間物J。在矽膠(200~300篩目)管柱(EA/PE=1%~20%)上純化該粗製油狀物，得到如同黃色固體的21.3kg中間物J(51%產率)且中間物J：中間物J-1=98.6：1.4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.25(d,J=8.2Hz,2H),6.88(d,2H),5.37(s,2H),3.80(s,3H),1.81(s,6H).總計，30.8kg中間物I係用於試驗與放大規模，以51%產率獲得22.4kg中間物J。
步驟7：合成異丙基2-(4-(2-氰基丙-2-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)乙酸酯(K)
將20L燒瓶排氣並回填N2。在N2中，加入[PdBr(t-Bu3)]2(350g,0.45mol,0.3eq)。再次將燒瓶排氣並回填N2。加入中間物J(600g,1.5mol,1.0eq)溶於8.0kg無水THF的脫氣溶液，並使所得溶液加熱至60℃。以5~10min將中間物2溶於THF的溶液(0.32M,7.0L,2.24mol,1.5eq)加入並使混合物加熱至迴流，達0.5h。使反應混合物冷卻，藉由加至12kg飽和NH4Cl水溶液來淬熄。層遂分離。水層用8kg的i-PrOAc萃取。合併的有機層用食鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥並過濾。在40~50℃真空下將揮發物去除。將殘餘物用12kg庚烷，於80℃萃取30min，冷卻至50℃並將上層澄清溶液傾析。重複相同流程，用2kg庚烷處理殘餘物。將庚烷溶液合併並以4h冷卻至0~5℃，於此溫度攪拌1h，過濾收集析出的固體。將該固體和得自1.8kg中間物J的另外3個批次合併，並於50℃真空下乾燥，得到如同黃色固體的1.55kg 中間物K(61.3%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.07(d,J=8.7Hz,2H),6.86(d,J=8.7Hz,2H),5.30(s,2H),4.95(s,1H),3.94(s,2H),3.78(s,3H),1.78(s,6H),1.21(d,J=6.3Hz,6H).MS：C21H25F3N3O3,[M+H]+ 424.總共，7.25kg中間物J係用於試驗與放大規模，以60.5%產率得到4.62kg中間物K。
步驟8：合成異丙基2-(4-(1-(三級丁氧基羰基胺基)-2-甲基丙-2-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)乙酸酯(L)
在20L燒瓶中，用IPA(2L x 3)洗滌雷尼鎳(2.4kg，中間物K的3倍重量)，隨後對該燒瓶加入中間物K(0.8kg,1.9mol,1.0eq)溶於THF(4L,5v)的溶液、IPA(8L,10v)、Boc2O(1.03kg,4.7mol,2.5eq)與25w%氨水溶液(80mL,0.1v)。使混合物於1atm H2下，於25-30℃攪拌16h。小心地藉由過濾去除催化劑，並用THF(5L)洗滌。將濾液於40℃真空下濃縮，得到1.1kg粗製物。將殘餘物於5-10℃，在PE(1.1L,1v的粗製物)中漿化4h。過濾收集固體，用PE(0.5L x 2)洗滌並於25℃真空下乾燥3h，給予如同白色固體的0.61kg中間物L(61.8%產率)。總共，4.62kg中間物K係用於4個批次，得到4.13kg中間物L。將得自4.62kg中間物K的4個批次的母液在矽膠管柱(EA/PE=1%~10%)上純化回收，並於PE(2L)中漿化，得到0.4kg中間物L。以78.7%產率獲得總共4.53kg中間物L。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.05(d,J=8.6Hz,2H),6.85(d,J=8.7Hz,2H),5.28(s,2H),4.96(dt,J=12.5,6.3Hz,1H),4.57(s,1H),3.77(s,3H),3.72(s,2H),3.26(d,J=6.2Hz,2H),1.38(s,9H),1.34(s,6H),1.20(d,J=6.3Hz,6H).
MS：C26H37F3N3O5[M+H]+ 528.
步驟9：合成(Z)-異丙基2-(4-(1-(三級丁氧基羰基胺基)-2-甲基丙-2-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-3-(二甲基胺基)丙烯酸酯(M)
在N2中，使中間物L(4.53kg,8.5mol,1.0eq.)與Boc2O(0.46 kg,2.1mol,0.25eq)置於布雷德奈克試劑(Bredereck’s reagent)(三級丁氧基雙(二甲基胺基)甲烷)(13.5L,3V)的懸浮液加熱至迴流，達1h。使混合物冷卻至室溫，用DCM(65L)稀釋，用5w% aq.檸檬酸(20L x 4)與w%食鹽水(20L x 2)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並於40~50℃真空下濃縮，給予如同黃色油狀物的5.1kg粗製中間物M。該粗製物係不純化即用於下個步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.53(s,1H),7.26(d,J=8.5Hz,2H),6.80(d,J=8.6Hz,2H),5.15(d,J=14.5Hz,1H),4.97(dt,J=12.4,6.2Hz,1H),4.88(d,J=14.5Hz,1H),4.57(s,1H),3.77(s,3H),3.26(qd,J=13.6,6.2Hz,2H),2.87(s,3H),1.80(d,J=39.5Hz,3H),1.38(s,9H),1.29(s,3H),1.21(s,3H),1.19(d,J=6.2Hz,3H),1.08(d,J=6.2Hz,3H).MS：C29H42F3N4O5[M+H]+ 583.
步驟10：合成(E)-異丙基2-(4-甲氧基苯甲基)-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-2,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(中間物3)
對粗製中間物M(1.02kg,1.75mol,1.0eq)溶於iPrOH(15.3L,15v)的溶液加入溶於水的濃HCl(510mL,0.5v)。將所得混合物加熱至迴流(80~84℃)，達24h。使溶液冷卻至40℃並於40-45℃真空下濃縮，去除溶劑。將殘餘物溶於DCM(10L)，用飽和NaHCO3(5L)與食鹽水(5L)洗滌，用Na2SO4乾燥並過濾。將濾液和得自4.08kg中間物M的另外4個批次合併，並於35-40℃真空下濃縮，給予粗製中間物3(0.66kg)。加熱至40℃，將粗製產物溶於EA(4.3L)，隨後以2min加入PE(8.6L)。使溶液於15~25℃攪拌1h，隨後於0-5℃攪拌30min。過濾收集固體並用PE/EA(v/v=5/1,3L x 2)洗滌。在50℃真空下使濕濾餅乾燥，得到如同白色固體的2.45kg中間物3(64%產率)。在矽膠(200~300篩目)管柱上以EA/PE=1/2純化母液，隨後由EA/PE(1/2,2L)結晶，得到315g中間物3。總共，以72%產率獲得2.77kg中間物3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.46(d,J=8.2Hz,1H),6.94(d,J=8.7 Hz,2H),6.76(d,J=8.7Hz,2H),5.55-5.44(m,1H),5.28(s,2H),5.11(hept,J=6.2Hz,1H),3.75(s,3H),3.05(d,J=4.7Hz,2H),1.35(s,6H),1.27(d,J=6.3Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 166.51(s),158.90(s),145.06(s),138.17(s),135.91(s),135.55(s),128.89(d,J=15.4Hz),125.24(s),123.58(s),120.91(s),113.73(s),91.52(s),77.33(d,J=11.8Hz),77.07(s),76.75(s),67.35(s),59.45(s),55.73(s),55.18(s),36.11(s),25.23(s),22.12(s).MS：C22H27F3N3O3[M+H]+ 438.
實施例1：合成(E)-異丙基4,4-二甲基-6-(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物2)及其HCl鹽
步驟1：合成(E)-異丙基2-(4-甲氧基苯甲基)-4,4-二甲基-6-(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-3-(三氟甲基)-2,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(N)
在氮中，於20-25℃，對4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯氯氫氯酸鹽(840g,2.74mol,1.2eqs)置於DCM(15L,15vol)的懸浮液加入三乙胺(414mL,2.97mol,1.3eqs)。將額外的DCM(3L,3vol)填入作為試劑潤洗液，並使混合物攪拌至溶解。填入異丙基2-(4-甲氧基苯甲基)-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-2,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(1000g,2.29mol 1 eq)，接著加入DCM(3L,3vol)作為試劑潤洗液。使反應溶液冷卻至0-5℃，並以至少1 小時將鋰雙(三甲矽基)醯胺(1M，溶於THF/乙苯)(4.25Kg,5.26mol,2.3eqs)逐滴加入，使內部溫度維持在0-10℃。使反應混合物於此溫度攪拌30mins並用HPLC檢查反應進度。添加飽和氯化銨水溶液(10-15L,10-15vol)將反應混合物淬熄，使內部溫度維持在0-10℃。將內部溫度調整成20-25℃，很快加入純化水(5L,5vol)。使混合物攪拌10mins，隨後靜置至少10mins。將上面水層去除，再次用純化水(10L,10vol)洗滌有機層。使混合物攪拌10mins，隨後靜置至少10mins。將上面水層去除，將有機層濃縮至乾燥。
步驟2：合成(E)-異丙基4,4-二甲基-6-(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-3-(三氟甲基)-2,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物2)
對粗製的異丙基2-(4-甲氧基苯甲基)-4,4-二甲基-6-(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-3-(三氟-甲基)-2,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(1533g,2.29mol,1eq)填入DCM(10L,10vol)，使混合物於20-25℃攪拌至溶解。將溶液在40-45℃真空下濃縮至約3L(3vols)。添加三氟乙酸(6L,142.6mol,62eqs)並在40-45℃真空下將多餘的DCM去除。該溶液很快從橙色轉為深紫色。隨後在大氣壓下，使反應混合物於40-45℃攪拌至少40mins。使反應混合物在40-45℃真空下濃縮至乾燥，隨後再次溶於DCM(10L,10vols)。在劇烈攪拌下，將飽和碳酸氫鈉水溶液(20L,20vols)慢慢加至DCM產物溶液。添加後，使所得黃色混合物攪拌至少40mins，以確保內部pH已穩定。讓內容物靜置，將中和的上層水相(pH7)去除。用水(10L,10vols)洗滌有機相，隨後在40-45℃真空下濃縮至約3L(3vols)。使溶液冷卻至20-25℃，以至少30mins慢慢填入異丙醚(20L,20vols)，同時劇烈攪拌。使所得淡黃色懸浮液於20-25℃攪拌至少12小時。過濾單離沉澱物，用異丙醚(於20-25℃)(2 x 5L,2 x 5vols)洗滌濾餅。將濾餅抽乾至少2小時，將固體在40℃真空烘箱中乾燥至恒定重量。得到灰白色固體(1.17kg，93%產率， 經過2個步驟)。
步驟3：合成(E)-異丙基4,4-二甲基-6-(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-3-(三氟甲基)-2,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯氫氯酸鹽(化合物2-HCl)
將異丙基4,4-二甲基-6-(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-3-(三氟甲基)-2,4,5,6-四氫吡唑并-[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(1.17kg,2.13mol)懸浮於TBME(129L,110vols)並使該懸浮液升溫至45℃，獲得雲狀淡黃色溶液。使該內容物冷卻至20-25℃並以約20min逐滴添加氯化氫(2M，溶於乙醚)(1.17L,2.34mol,1.1eqs)，形成濃稠白色懸浮液。使該懸浮液於25℃攪拌2-18小時，並過濾單離。用TBME(2 x 6L,2 x 5vols)洗滌濾餅並乾燥至少2小時，於40℃烘乾，然後在乙酸異丙酯(IPAC)中再次漿化。使該粗製鹽在40-45℃、IPAC(35L,30vols)中再次漿化至少90mins。將該內容物調整為20-25℃並過濾分離沉澱物，用IPAC(2 x 5L,2 x 4.3vols)洗滌，得到白色固體(1.07kg，86%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.09(s,1H),11.81(s,1H),7.91(s,1H),7.62(d,J=8.7Hz,2H),7.15(d,J=8.7Hz,2H),5.02(dt,J=12.4,6.2Hz,1H),4.56(d,J=4.4Hz,2H),4.03-3.81(m,6H),3.57(s,2H),3.48(d,J=12.0Hz,2H),3.21(d,J=7.6Hz,2H),1.32(s,6H),1.17(d,J=6.2Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ 169.81(s),165.15(s),160.27(s),143.02(s),133.92(s),131.30(s),126.03(s),124.50(s),123.71(s),121.04(s),114.67(s),102.02(s),68.91(s),63.06(s),62.56(s),54.91(s),54.55(s),51.56(s),40.15(s),39.94(s),39.73(s),39.52(s),39.31(s),39.10(s),38.89(s),35.13(s),26.68(s),21.34(s).19F NMR(376MHz,DMSO)δ -56.06(s).MS：C27H33F3N4O5,[M+H]+ 551.
中間物4：合成3-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苄酸次氯酸酐氫氯酸鹽
標題化合物係如中間物1所說明般，使用甲基3-氟-4-羥基苯甲酸酯作為起始材料來合成。
實施例2：合成(E)-異丙基6-(3-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物3)
以實施例1說明的類似方式，如同白色固體的(E)-異丙基6-(3-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物3)係由中間物3與3-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯氯開始製備。LCMS m/z：569.3[M+H]+.
實施例3：合成(E)-6-(3,4-二氟苯甲醯基)-N-異丙基-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲醯胺(化合物1)
化合物1係如以上方案所述，由中間物K開始製備。LCMS m/z：457.6[M+H]+.
實施例4：FXR促效劑試驗
從溶於DMSO溶液的3.33mM化合物開始，藉由將5μL化合物稀釋到10μL DMSO來製作10-點3-倍的一系列稀釋。隨後將該一系列稀釋的化合物以1：33稀釋到DMEM。隨後將此.培養基稀釋十倍到帶有細胞的培養基中(10μL/孔)。所有濃度點皆試驗兩回。使盤在37℃培育20小時。培育後，從各孔取出20μL培養基並和50μL試驗溶液(PierceTM Gaussia Luciferase Flash Assay Kit)混合。在添加Luc受質後，立即用Envision微量盤讀取器測量發光。將原始數據上傳到CDD並使用內建於CDD的Levenberg-Marquardt演算法生成劑量-回應曲線。陰性對照組DMSO被包括在各盤上並用於和CDD內置的正規化功能來正規化數據。化合物1、2與3皆具有小於500nM的EC50值。
本案所述的實施例與具體例僅用於例示的目的，在一些具體 例中，各種修飾或改變係被包括在揭示內容的權限以及隨附申請專利範圍的範疇之內。

Claims (44)

  1. 一種用於製備(E)-6-(3,4-二氟苯甲醯基)-N-異丙基-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲醯胺(化合物1)的方法： 該方法包含使具下列結構的化合物： 與酸、接著與鹼接觸。
  2. 如請求項1的方法，其中具下列結構的化合物： 係藉由一方法製備，該方法包含使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與鹼和3,4-二氟苯甲醯氯接觸。
  3. 如請求項2的方法，其中具下列結構的化合物： 係藉由一方法製備，該方法包含使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下與酸接觸。
  4. 如請求項3的方法，其中該酸是氫氯酸。
  5. 如請求項3或請求項4的方法，其中具下列結構的化合物： 係藉由包含下列的方法製備，使具下列結構的化合物： 與三級丁氧基-雙(二甲基胺基)甲烷接觸。
  6. 如請求項5的方法，其中具下列結構的化合物： 係藉由一方法製備，該方法包含使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與雷尼鎳、二碳酸貳三級丁酯、和25 重量%氨水溶液在氫氣氛下接觸。
  7. 如請求項6的方法，其中具下列結構的化合物： 係藉由一方法製備，該方法包含使具下列結構的化合物： 與鹼，接著與醯胺偶合劑和異丙胺接觸。
  8. 如請求項7的方法，其中該鹼是氫氧化鋰或氫氧化鈉。
  9. 如請求項7或8的方法，其中該醯胺偶合劑是EDCI、HATU或HOBt。
  10. 如請求項7-9中任一項的方法，其中具下列結構的化合物： 係藉由一方法製備，該方法包含使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與(2-異丙氧基-2-氧代乙基)鋅(II)溴化物和 溴(參三級丁基膦)鈀(I)二聚體接觸。
  11. 如請求項10的方法，其中具下列結構的化合物： 係藉由一方法製備，該方法包含使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與4-甲氧基氯化甲苯和碳酸鉀接觸。
  12. 如請求項11的方法，其中具下列結構的化合物： 係藉由一方法製備，該方法包含使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與三甲矽基氰化物和溴化銦(III)接觸。
  13. 如請求項12的方法，其中具下列結構的化合物： 係藉由一方法製備，該方法包含使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與甲基溴化鎂接觸。
  14. 如請求項13的方法，其中具下列結構的化合物： 係藉由一方法製備，該方法包含使具下列結構的化合物： 在乙酸中，與溴和乙酸鈉接觸。
  15. 如請求項14的方法，其中具下列結構的化合物： 係藉由一方法製備，該方法包含使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與水合肼接觸。
  16. 如請求項15的方法，其中具下列結構的化合物： 係藉由一方法製備，該方法包含使具下列結構的化合物： 與原甲酸三乙酯和乙酸酐接觸。
  17. 一種用於製備(E)-異丙基4,4-二甲基-6-(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物2)的方法： 該方法包含使具下列結構的化合物： 與酸、接著與鹼接觸。
  18. 一種用於製備(E)-異丙基6-(3-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物3)的方法： 該方法包含使具下列結構的化合物： 與酸、接著與鹼接觸。
  19. 如請求項17或18中任一項的方法，其中該酸是三氟乙酸。
  20. 如請求項17-19中任一項的方法，其中該鹼是飽和碳酸氫鈉水溶液。
  21. 如請求項17的方法，其中具下列結構的化合物： 係藉由一方法製備，該方法包含使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與鹼和4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯氯氫 氯酸鹽接觸。
  22. 如請求項18的方法，其中具下列結構的化合物： 係藉由一方法製備，該方法包含使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與鹼和3-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯 氯接觸。
  23. 如請求項21或22中任一項的方法，其中該鹼是氫化鈉、雙(三甲矽基)醯胺鈉、或雙(三甲矽基)醯胺鋰。
  24. 如請求項21-23中任一項的方法，其中具下列結構的化合物： 係藉由一方法製備，該方法包含使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下與酸接觸。
  25. 如請求項24的方法，其中該酸是氫氯酸。
  26. 如請求項24或請求項25的方法，其中具下列結構的化合物： 係藉由一方法製備，該方法包含使具下列結構的化合物： 與三級丁氧基-雙(二甲基胺基)甲烷接觸。
  27. 如請求項26的方法，其中具下列結構的化合物： 係藉由一方法製備，該方法包含使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與雷尼鎳、二碳酸貳三級丁酯、和25 重量%氨水溶液在氫氣氛下接觸。
  28. 如請求項27的方法，其中具下列結構的化合物： 係藉由一方法製備，該方法包含使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與(2-異丙氧基-2-氧代乙基)鋅(II)溴化物和 溴(參三級丁基膦)鈀(I)二聚體接觸。
  29. 如請求項28的方法，其中具下列結構的化合物： 係藉由一方法製備，該方法包含使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與4-甲氧基氯化甲苯和碳酸鉀接觸。
  30. 如請求項29的方法，其中具下列結構的化合物： 係藉由一方法製備，該方法包含使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與三甲矽基氰化物和溴化銦(III)接觸。
  31. 如請求項30的方法，其中具下列結構的化合物： 係藉由一方法製備，該方法包含使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與甲基溴化鎂接觸。
  32. 如請求項31的方法，其中具下列結構的化合物： 係藉由一方法製備，該方法包含使具下列結構的化合物： 在乙酸中，與溴和乙酸鈉接觸。
  33. 如請求項32的方法，其中具下列結構的化合物： 係藉由一方法製備，該方法包含使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與水合肼接觸。
  34. 如請求項33的方法，其中具下列結構的化合物： 係藉由一方法製備，該方法包含使具下列結構的化合物： 與原甲酸三乙酯和乙酸酐接觸。
  35. 一種用於製備(E)-異丙基4,4-二甲基-6-(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物2)的方法，包含：A)使具下列結構的化合物： 與原甲酸三乙酯和乙酸酐反應，以製造具下列結構的化合物： B)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與水合肼反應，以製造具下列結構的化合 物： C)接著使具下列結構的化合物： 在乙酸中，與溴和乙酸鈉反應，以製造具下列結構的化合物： D)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與甲基溴化鎂反應，接著用酸處理，以製 造具下列結構的化合物； E)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與三甲矽基氰化物和溴化銦(III)反應，以製 造具下列結構的化合物： F)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與4-甲氧基氯化甲苯和碳酸鉀反應，以製造 具下列結構的化合物： G)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與(2-異丙氧基-2-氧代乙基)鋅(II)溴化物和 溴(參三級丁基膦)鈀(I)二聚體反應，以製造具下列結構的化合物： H)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與雷尼鎳、二碳酸貳三級丁酯、25重量 %氨水溶液在氫氣氛下反應，以製造具下列結構的化合物： I)接著使具下列結構的化合物： 與三級丁氧基-雙(二甲基胺基)甲烷反應，以製造具下列結 構的化合物： J)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下與強酸反應，以製造具下列結構的化合 物： K)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與鹼和4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯氯氫氯 酸鹽反應，以製造具下列結構的化合物： L)接著使具下列結構的化合物： 與酸反應，以製造具有下列結構的(E)- 異丙基4,4-二甲基-6-(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯
  36. 如請求項35的方法，其進一步包含在溶劑的存在下，用氫氯酸處理 ，以製造具有下列結構的(E)-異丙基4,4-二甲基-6-(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯氫氯酸鹽
  37. 一種用於製備(E)-異丙基6-(3-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯(化合物3)的方法，包含：A)使具下列結構的化合物 ，與原甲酸三乙酯和乙酸酐反應，以製造具下列結構的化合 物： B)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與水合肼反應，以製造具下列結構的化合 物： C)接著使具下列結構的化合物： 任乙酸中，與溴和乙酸鈉反應，以製造具下列結構的化合物： D)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與甲基溴化鎂反應，接著用酸處理，以製 造具下列結構的化合物： E)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與三甲矽基氰化物和溴化銦(III)反應，以製 造具下列結構的化合物： F)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與4-甲氧基氯化甲苯和碳酸鉀反應，以製造 具下列結構的化合物： G)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與(2-異丙氧基-2-氧代乙基)鋅(II)溴化物和 溴(參三級丁基膦)鈀(I)二聚體反應，以製造具下列結構的化合物： H)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與雷尼鎳、二碳酸貳三級丁酯、25重量 %氨水溶液在氫氣氛下反應，以製造具下列結構的化合物： I)接著使具下列結構的化合物： 與三級丁氧基-雙(二甲基胺基)甲烷反應，以製造具下列結 構的化合物： J)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下與強酸反應，以製造具下列結構的化合 物： K)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與鹼和3-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯 氯反應，以製造具下列結構的化合物： L)接著使具下列結構的化合物： 與酸反應，以製造具有下列結構的(E)- 異丙基6-(3-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯：
  38. 如請求項37的方法，其進一步包含在溶劑的存在下，用氫氯酸處理 ，以製造具有下列結構的(E)-異丙基6-(3- 氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基)-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲酸酯氫氯酸鹽：
  39. 一種用於製備(E)-6-(3,4-二氟苯甲醯基)-N-異丙基-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲醯胺(化合物1)的方法，包含：A)使具下列結構的化合物： ，與原甲酸三乙酯和乙酸酐反應，以製造具下列結構的化合 物： B)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與水合肼反應，以製造具下列結構的化合 物： C)接著使具下列結構的化合物： 在乙酸中，與溴和乙酸鈉反應，以製造具下列結構的化合物： D)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與甲基溴化鎂反應，接著用酸處理，以製 造具下列結構的化合物； E)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與三甲矽基氰化物和溴化銦(III)反應，以製 造具下列結構的化合物： F)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與4-甲氧基氯化甲苯和碳酸鉀反應，以製造 具下列結構的化合物： G)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與(2-異丙氧基-2-氧代乙基)鋅(II)溴化物和 溴(參三級丁基膦)鈀(I)二聚體反應，以製造具下列結構的化合物： H)接著使具下列結構的化合物： 與氫氧化鋰，接著與醯胺偶合劑和異丙胺反應，以製造具 下列結構的化合物： I)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下，與雷尼鎳、二碳酸貳三級丁酯、25重 量%氨水溶液在氫氣氛下反應，以製造具下列結構的化合物： J)接著使具下列結構的化合物： 與三級丁氧基-雙(二甲基胺基)甲烷反應，以製造具下列 結構的化合物： K)接著使具下列結構的化合物： 在溶劑的存在下與強酸反應，以製造具下列結構的化合 物： L)接著使具下列結構的化合物 在溶劑的存在下，與鹼和3,4-二氟苯甲醯氯反應，以製造 具下列結構的化合物： M)接著使具下列結構的化合物： 與酸反應，以製造具有下列結構的(E)-6-(3,4-二氟 苯甲醯基)-N-異丙基-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡唑并[3,4-d]吖呯-8-甲醯胺：
  40. 一種具有下列結構的化合物： ；或其藥學上可接受的鹽。
  41. 一種具有下列結構的化合物： ；或其藥學上可接受的鹽。
  42. 一種具有下列結構的化合物：
  43. 一種具有下列結構的化合物： ；或其藥學上可接受的鹽。
  44. 一種具有下列結構的化合物：
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