TW201919621A - 醫藥製劑 - Google Patents

醫藥製劑 Download PDF

Info

Publication number
TW201919621A
TW201919621A TW107127912A TW107127912A TW201919621A TW 201919621 A TW201919621 A TW 201919621A TW 107127912 A TW107127912 A TW 107127912A TW 107127912 A TW107127912 A TW 107127912A TW 201919621 A TW201919621 A TW 201919621A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
complex
pharmaceutical preparation
lozenge
pharmaceutically acceptable
compound
Prior art date
Application number
TW107127912A
Other languages
English (en)
Inventor
賽門 蓋斯勒
史蒂芬 史區勒
邁克 哈瑪斯
霍爾格 古巴斯
馬可仕 瑋根德
麥克 朗吉
Original Assignee
德商馬克專利公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 德商馬克專利公司 filed Critical 德商馬克專利公司
Publication of TW201919621A publication Critical patent/TW201919621A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2893—Tablet coating processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本發明係關於3-氟-4-[7-甲氧基-3-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苯甲腈之固體醫藥製劑、製備其之方法及其醫學用途。

Description

醫藥製劑
本發明係關於3-氟-4-[7-甲氧基-3-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苯甲腈之固體醫藥製劑，以及製備其之方法，以及其醫學用途。
3-氟-4-[7-甲氧基-3-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苯甲腈作為實例36揭示於WO 2012/028233 A1中，作為已經發現具有寶貴藥理學特性之咪唑并[4,5c]喹啉族之一員。其為共濟失調毛細管擴張突變(ATM)激酶(用於DNA雙鏈斷裂修復及查核點控制之關鍵傳信激酶)之高強力(IC50＜1 nM)及選擇性抑制劑。小分子抑制劑由此協同增強DNA損傷劑(諸如放射線療法)及DSB誘發細胞毒素劑(諸如Topotecan®(Novartis))之效果。其可因此尤其用於對抗癌劑及/或電離輻射之敏化。
3-氟-4-[7-甲氧基-3-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苯甲腈具有極低水溶性及生物溶解介質。詳言之，3-氟-4-[7-甲氧基-3-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苯甲腈在空腹模擬腸液(FaSSIF)中具有0.25 µg/mL之溶解度且在飽腹狀態模擬腸液(FeSSIF)中具有1 µg/mL之溶解度。即使如此低溶解度，仍需要高於100 mg之相當高的劑量以將其用於療法中。在＞100mg之估計有效人類劑量之情況下，化合物具有至少100,000之劑量/溶解度比且可分類為DCS IIb(Butler及Dressman，2010)，使得難以達成提供其療法必要之生物可用性的醫藥製劑。另外所得劑型之大小需適於口服。
3-氟-4-[7-甲氧基-3-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苯甲腈強烈趨向於再結晶以及在降解下熔融。因此，不穩定純非晶形化合物之製備係困難的。另外，此化合物之非晶態相當不穩定，此係由極高再結晶趨勢所致。
因此，本發明之目標係為了提供將提供足夠生物可用性之3-氟-4-[7-甲氧基-3-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苯甲腈的醫藥劑型及用於其製造之合適製程。
提供以其用於療法(諸如口服溶液、自動微乳化藥物遞送系統SMEDDS)中之必要量提供3-氟-4-[7-甲氧基-3-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苯甲腈之生物可用性的合適醫藥製劑的各種嘗試均失敗。舉例而言，可向患者投與以提供對於療法足夠量之API的口服溶液在無添加高濃度十二烷基硫酸鈉(SDS)之情況下不可獲得，亦即自毒理學觀點不可接受。此外，SMEDDS或乳劑由於化合物在測試油中之低溶解度而無法製備。
本發明係關於一種於聚合物基質中包含3-氟-4-[7-甲氧基-3-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苯甲腈或其醫藥學上可接受之鹽之固態分散體的複合物。
3-氟-4-[7-甲氧基-3-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苯甲腈繪示於下：。
呈任何形式之3-氟-4-[7-甲氧基-3-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苯甲腈在下文中亦稱為「化合物」。
本發明進一步係關於包含該複合物之醫藥製劑、製備複合物之方法及製備醫藥製劑之方法，以及複合物兼醫藥製劑分別在癌症治療中之用途，單獨或與放射線療法及/或化學療法組合。
術語「複合物」如本文所使用意謂包含活性醫藥成分(API)及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑之三維固體醫藥製劑。此「複合物」可經加工成其他醫藥製劑，諸如錠劑，但亦可在無任何修飾之情況下直接向患者投與。
術語「聚合物基質」，如本文所使用，描述由一或多種而非一種聚合物形成之三維固體。在本發明之複合物中，使用聚合物基質以嵌入化合物。可將另外化合物(諸如，一或多種另外API或其他賦形劑)併入(諸如溶解或分散)此類聚合物基質中。
在一個態樣中，本發明提供一種於聚合物基質中包含化合物之固態分散體或其醫藥學上可接受之鹽的複合物。在一些實施例中，複合物可包含固態分散體以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，例如選自填充劑(例如多醣、雙醣、多元醇)、崩解劑(例如聚乙烯聚吡咯烷酮、改質多醣)、非離子及離子界面活性劑(例如泊洛沙姆、月桂基硫酸鈉)、塑化劑(例如聚伸烷二醇、三乙酸甘油酯、檸檬酸酯及鄰苯二甲酸酯類)及無機吸收劑(例如二氧化矽)。
術語「固態分散體」，如本文所使用，係指分散或分佈於分散介質中之原料藥，其為根據本發明之聚合物基質。基於原料藥與聚合物物理狀態之可能組合，原料藥可為結晶或非晶形且聚合物基質亦可為結晶及非晶形，從而導致四種可能組合：結晶原料藥-結晶聚合物(固體懸浮體)；非晶形原料藥-非晶形聚合物；結晶藥物-非晶形聚合物；及非晶形藥物-結晶聚合物。
較佳實施例在此係關於聚合物基質中之非晶形原料藥。非晶形原料藥可以非晶形(微)顆粒形式分散於非晶形聚合物基質中，其接著被稱作非晶形懸浮體，或其可以分子形式分散於聚合物或聚合物基質中以形成固溶體根據本發明之一較佳實施例，化合物及聚合物兩者皆以非晶態存在。
如本文所使用之術語「固溶體」應仍涵蓋彼等實施例，其中原料藥之一小部分可能已經自溶液脫出或保持未溶解，其限制條件為至少約80%、更佳至少約90%且最佳至少約95%或至少約99%之原料藥(以體積計)應處於以分子形式分散狀態。在此類固溶體中，原料藥之個體物理性質不再係可辨識的。
如本文所使用之術語「約」係指數值，包括例如整數、分數及百分比，無論是否明確指示。術語「約」一般係指一般熟習此項技術者將認為等效於列舉值(例如，具有同一功能或結果)之數值之一範圍(例如，列舉值之+/-1-3%)。在一些情況下，術語「約」可包括經四捨五入至最接近有效數字之數值。
在一較佳實施例中，根據本發明之複合物由3-氟-4-[7-甲氧基-3-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苯甲腈或其醫藥學上可接受之鹽之固態分散體在聚合物基質中組成。當然接著可被簡單稱作固態分散體。
最佳地，固態分散體為固溶體。因此，本發明亦係關於其中固態分散體為固溶體之複合物。
儘管3-氟-4-[7-甲氧基-3-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苯甲腈可以任何合適之鹽形式存在，但其最佳以游離形式並非鹽形式存在。
醫藥學上可接受之鹽包括WO 2012/028233 A1之揭示內容中提及的那些，其以全文引用之方式併入本文中。此類鹽包括例如草酸鹽或順丁烯二酸酯鹽。
對3-氟-4-[7-甲氧基-3-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苯甲腈或其醫藥學上可接受之鹽之量或重量或重量百分比之任何指代，除非在此另外指定，否則應係指3-氟-4-[7-甲氧基-3-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苯甲腈之無水游離形式。
為形成固態分散體，形成聚合物基質之一或多種聚合物通常為尤其在熔融造粒或熔融擠壓製程中，或尤其在噴霧乾燥製程中，當溶解於溶劑中且經霧化時，能夠嵌入原料藥之聚合物。或者，固態分散體亦可藉由共沈澱製程製備。
能夠嵌入原料藥(最佳在分子水平)且增強其溶解度之任何聚合物可用於本發明之上下文中。親水性聚合物因此係較佳的。尤其較佳的係含有離子基團，諸如羧基，且在約pH 5至約pH 6.2之特定pH值範圍以下不溶且以上可溶之聚合物或兩親媒性聚合物。因此本發明之一較佳實施例係關於包含或由聚合物組成之聚合物基質，該聚合物含有離子基(諸如羧基)，且在約pH 5至約pH 6.2之特定pH值範圍以下不溶且以上可溶，或係關於包含或由兩親媒性聚合物組成之聚合物基質。
術語「兩親媒性聚合物」，如本文所使用，意謂聚合材料具有相異親水性及疏水性部分。「親水性」通常意謂與水及其他極性分子分子內相互作用之部分。「疏水性」通常意謂優先與油、脂肪或其他非極性分子而非液態培養基相互作用之部分。
在pH 5至pH 6.2之特定pH值範圍以下不溶且以上可溶且適於形成複合物之聚合物基質的聚合物的實例為鄰苯二甲酸酯羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯(PVAP)、乙酸偏苯三酸纖維素(CAT)、乙酸偏苯三酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAT)、聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)(Eudragit® L100-55)及聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)(Eudragit® L及Eudragit® S)，藉此HPMCP、HPMCAS、CAP、PVAP、CAT及HPMCAT為較佳。針對較佳兩親媒性聚合物之實例為聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)，(Soluplus®)。針對非離子親水性聚合物之實例為乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)及聚乙烯吡咯啶酮(PVP)。因此，本發明亦關於一種複合物，其中聚合物為鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯(PVAP)、偏苯三酸乙酸纖維素(CAT)或乙酸偏苯三酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAT)或聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)。
尤其較佳為鄰苯二甲酸乙酸纖維素。因此，本發明之尤其較佳實施例係關於複合物，其中聚合物基質包含或由鄰苯二甲酸乙酸纖維素組成。鄰苯二甲酸乙酸纖維素又名為纖維醋法酯NF(Cellacefate NF)或鄰苯二甲酸乙酸纖維素(Cellulose Acetate Phthalate)，指定於各種藥典(諸如USP/NF、EP、JP)中，且可例如自Eastman Chemical Company獲得。
根據本發明之呈固態分散體之聚合物基質可包含超過一種形成基質的聚合物。在較佳實施例中，然而，聚合物基質僅包含一種聚合物。此外，聚合物基質可包含一或多種額外醫藥賦形劑，諸如塑化劑、增溶劑、pH改質劑、抗氧化劑及滲透原。
此項技術中已知之例示性塑化劑包括聚伸烷二醇、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸乙醯基三乙酯、檸檬酸乙醯基三丁酯、單水合檸檬酸、三乙酸甘油酯、鄰苯二甲酸二辛酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、蓖麻油及其衍生物，例如PEG-40氫化蓖麻油。
例示性增溶劑包括例如聚氧化乙烯-聚環氧丙烷嵌段共聚物(例如Kolliphor® P188、P338、P407)、聚山梨醇酯(例如Tween®)、十二烷基硫酸鈉(SDS)。例示性pH改質劑包括磷酸酯、檸檬酸酯、乙酸酯、順丁烯二酸酯、酒石酸酯、丁二酸酯、乳酸酯、碳酸酯、參(羥基甲基)胺基甲烷、精胺酸、甘胺酸、甘胺醯甘胺酸、組胺酸及離胺酸。
例示性抗氧化劑包括抗壞血酸及其鹽及衍生物、丁基化羥基甲苯、維生素E、生育酚聚丁二酸乙二醇酯、丁基化羥基大茴香醚、硫代硫酸鈉、偏亞硫酸氫鈉、甲硫胺酸及類脂酸酸。
例示性滲透原包括鹽(諸如在pH改質劑下所提及之)及另外鈉、鉀、鎂、鈣或鋅鹽及氯化物、溴化物，以及糖(例如葡萄糖、蔗糖、果糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、海藻糖、木糖醇、肌醇)及脲。
在一些例示性實施例中，已經提供額外醫藥學上可接受之賦形劑與聚合物摻合以用於形成聚合物基質。然而，如本文中所使用之「聚合物」不應理解為聚合物與添加劑之摻混物，其應係指就其本身而言之聚合物。
在較佳實施例中，固態分散體、更佳固溶體僅由聚合物基質中之原料藥組成，由一種聚合物形成而無任何其他添加劑(2-組分-系統)。
根據本發明之固態分散體可例如藉由熔融製程(例如熱熔擠壓或熔融造粒)或基於溶劑之製程(例如噴霧乾燥、共沈澱凍乾或溶劑澆鑄)獲得。如共沈澱、噴霧乾燥、凍乾及溶劑蒸發之基於溶劑之方法係較佳的，此係由於已經發現其提供分散液兼複合物之大部分有益特性。尤其較佳的係噴霧乾燥。
在根據本發明之複合物之合適實施例中，尤其在固態分散體自身中，基於複合物之總重量，聚合物基質中之化合物之濃度在4至50%(w/w)、較佳10至30%(w/w)、更佳15至25%(w/w)之範圍內且最佳在約20%(w/w)。因此本發明亦關於複合物，其中基於複合物之總重量，3-氟-4-[7-甲氧基-3-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苯甲腈以4至50%(w/w)、較佳10至30%(w/w)、更佳15至25%(w/w)之範圍且最佳以約20%(w/w)存在於聚合物基質中。
在尤其較佳實施例中，固態分散體由約20%(w/w)3-氟-4-[7-甲氧基-3-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苯甲腈及約80%(w/w)聚合物基質組成、較佳僅藉由一種聚合物而無需任何其他添加劑製得。
視而其製造製程定，藉由其製備之複合物可能不適合由患者直接使用且需要進一步後續加工以能夠轉化為醫藥製劑，諸如膠囊或錠劑。舉例而言，熔融擠壓產生的帶狀物需要切割或研磨成較小單元且噴霧乾燥可能產生的過細小顆粒需要在錠劑製備或填充至膠囊中之前進行進一步造粒或壓縮步驟。
若藉由噴霧乾燥產生，則所得複合物之粒徑通常在特徵為1 µm至300 µm、較佳20 µm至200 µm且更佳30 µm至100 µm之d50 值的範圍內。因此，本發明之一個實施例亦關於複合物，其中複合物具有以d50 值為特徵之平均粒徑，該d50 值在1 µm至300 µm、較佳20 µm至200 µm且更佳30 µm至100 µm之範圍內。
若粒徑過小，則可使用合適技術諸如造粒或輥壓而增加粒徑。使用此類技術以製備可能具有以d50 值為特徵之粒徑的顆粒，該d50 值為1000 µm或更小、較佳500 µm或更小、更佳400 µm或更小、300 µm或更小，例如介於200 µm與300 µm之間。因此，本發明亦關於包含複合物之顆粒，其中此類顆粒具有以d50 值為特徵之粒徑，該d50 值為1000 µm或更小、較佳500 µm或更小、更佳400 µm或更小、300 µm或更小，例如介於200 µm與300 µm之間。
通常，較小粒徑與較高表面積相關聯，其就溶解而言可為有益的，但通常需要機械減小原始顆粒，其通常與熱產生相關聯且可因此對顆粒之其他物理參數(諸如密度)，以及基質內原料藥之分散度、化合物之結晶度及甚至雜質水平產生負面影響。藉由雷射量繞射在Malvern Mastersizer 2000上測本文所提及之d50 值(乾式方法；微體積盤；200 mg之樣品量；0.1巴之分散氣壓；50%之饋送速率；4 s之量測時間；1-5%之暗度；使用66個2毫米之分散鋼珠；用MIE理論評估量測結果)。本文所提及之d50 值係以微米為單位之大小，其將分佈分為二分之一高於此直徑及二分之一低於此直徑。d50 為體積分佈之中值且通常亦為指定Dv50(或Dv0.5)。
如本文中所使用之術語「噴霧乾燥」原則上係指溶劑萃取製程。將待獲得之產物之組份溶解/分散於液體中且接著例如藉由使用蠕動泵饋入至噴霧乾燥器之霧化器中。可用於霧化液體之合適霧化器包括噴嘴或旋轉碟。在噴嘴之情況下，由於壓縮氣體或加壓液體之作用而導致霧化產生，而在使用旋轉碟之情況下，由於碟之快速旋轉而導致霧化產生。在兩種情況下，霧化導致液體破裂成小液滴進入至乾燥腔室中，其中溶劑自霧劑液滴萃取且排出例如經由排氣管至溶劑阱。
如本文中所使用之術語「共沈澱」一般係指自常見溶液同時沈澱兩種或兩種以上固體組分(例如，聚合載體及API)之製程。合適溶劑能夠溶解足夠量之聚合物及API，且為水溶劑與有機溶劑之混合物、有機溶劑或超過一種有機溶劑之混合物。水性溶劑包括水及緩衝溶液。由於化合物之低水溶性，水溶劑與有機溶劑之混合物中存在之水溶劑相當低，較佳以約0至約20體積%範圍內之量。可採用之合適有機溶劑包含(但不限於)醇，諸如乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇及丁醇。其他有機溶劑包含(但不限於)全氟化碳、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲基第三丁基醚、乙腈、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、二甲基乙醯胺(N,N)、N-甲基-2-吡咯啶酮及其他。用於共沈澱之較佳溶劑為二甲基甲醯胺、二甲亞碸、二甲基乙醯胺(N,N)、N-甲基-2-吡咯啶酮及其混合物。更佳為二甲亞碸。組分沈澱可同時或藉由將溶液稀釋成反溶劑、溫度改變、pH變化、溶劑移除或其類似方法促使與其極為接近。合適反溶劑必須對API以及聚合物二者具有極低溶解度。可能的反溶劑為水溶液、有機溶劑及其混合物。較佳反溶劑為酸性水溶液，諸如含有檸檬酸、乙酸、磷酸、鹽酸之水溶液。更佳為檸檬酸。所使用之溶劑需在製程條件下可與反溶劑混溶。所有提及之較佳溶劑及反溶劑可以所有比率完全混溶。共沈澱致使由聚合物基質組成之顆粒的形成，在該聚合物基質中嵌入API且為熟習此項技術者所熟知。
如本文中所使用之術語「凍乾」係指冷凍乾燥之製程，其為包括冷凍材料且接著降低周圍壓力以允許材料中之冷凍溶劑直接自固相昇華為氣相之移除溶劑製程。儘管主要用於脫水(亦即用於移除水)，但其亦可用於移除有機溶劑、有機溶劑之混合物，或水溶劑與可用於製備本發明複合物之一或多種有機溶劑的混合物。聚合物與API之溶液之凍乾導致基質的形成，其中將API嵌入於所形成之聚合物基質中。
如本文中所使用之術語「溶劑蒸發」係指溶劑蒸發之製程，其為由降低周圍壓力及/或增加溫度以允許材料中之溶劑直接自液相蒸發為氣相之移除溶劑製程。其可用於移除有機溶劑、有機溶劑之混合物，或水溶劑與可用於製備本發明複合物之一或多種有機溶劑的混合物。聚合物與API之溶液之溶劑蒸發導致基質的形成，其中將API嵌入於所形成之聚合物基質中。
原則上，用於噴霧乾燥或溶劑蒸發之溶劑可為水溶劑與有機溶劑之混合物、有機溶劑或超過一種有機溶劑之混合物。水性溶劑包括水及緩衝溶液。由於化合物之低水溶性，水溶劑與有機溶劑之混合物中存在之水溶劑相當低，較佳以約0至約20體積%範圍內之量。可採用之合適有機溶劑包含(但不限於)醇，諸如乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇及丁醇。其他有機溶劑包含(但不限於)全氟化碳、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲基第三丁基醚、乙腈、二甲基甲醯胺及其他。用於噴霧乾燥或溶劑蒸發之較佳溶劑為有機溶劑或至少兩種有機溶劑之混合物，尤其兩種溶劑之混合物。用於噴霧乾燥之更佳溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇或其混合物，尤其二氯甲烷與甲醇之混合物，較佳以80/20或90/10之重量比。在為兩種有機溶劑之混合物之用於噴霧乾燥或溶劑蒸發的溶劑中，有機溶劑中之每一者可以1至約99重量%範圍內之量存在，此意謂若第一有機溶劑以特定量存在，則第二有機溶劑以不足100%(w/w)之量存在。
本發明亦提供包含根據本發明之複合物之醫藥製劑。因此，本發明亦係關於包含複合物之醫藥製劑。
較佳地，醫藥製劑用於口服。因此，本發明亦係關於醫藥製劑，其為用於口服之醫藥製劑。
仍更佳地，醫藥製劑為立即釋放製劑。因此，本發明進一步係關於為立即釋放製劑之醫藥製劑。
在例示性實施例中，醫藥製劑(較佳錠劑)之特徵在於30分鐘或更少(諸如20分鐘或更少)、較佳15分鐘或更少且更佳10分鐘或更少之崩解時間。在0.01 N HCl中在37℃下在設備中根據USP-NF＜701＞((USP39-NF34第537頁；Pharmacopeial Forum：第34(1)卷第155頁)Disintegration：設備由籃式支架組件、用於浸沒流體之1000毫升、低型燒杯、用於加熱之恆溫裝置及用於升高及降低浸沒流體中之籃的裝置組成。)量測上文所提及之崩解時間。籃式支架組件沿其軸垂直移動且六根開放式透明導管由組成；導管藉由兩張板保持於垂直位置中。附著至下板之下表面的係編織不鏽鋼線編織物。若指定於單一專論中，則各導管配備有圓筒形圓盤。圓盤由合適透明塑膠材料製得。將1劑量單位置放於籃之六根導管之每一者中且添加圓盤。操作設備，使用作為浸沒流體之指定介質維持在37±2°。在時間限制之末端處或在預設間隔下，自流體升起籃且觀察錠劑是否已經完全崩解。
在一較佳實施例中，根據本發明之醫藥製劑為包含複合物及視情況一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的膠囊。膠囊自身可為任何醫藥學上可接受之膠囊，諸如硬質明膠膠囊，應較佳為可易於溶解的。
在例示性實施例中，醫藥製劑為膠囊，基於填充劑之總重量，該膠囊含有由40至100%(w/w)(例如至少50%(w/w)、更佳至少70、80、90、95或99%(w/w))之根據本發明之複合物組成的填充劑；且0至60%(w/w)(亦即填充劑之剩餘部分(與100%(w/w)之差值))之至少一種醫藥學上可接受之賦形劑較佳選自填充劑、潤滑劑、助滑劑及無機鹼金屬鹽。換言之，膠囊不計入如在此所給定之重量百分比之計算中。
本發明之一較佳實施例係關於醫藥製劑，基於膠囊中所含有之所有材料之總重量，該醫藥製劑為含有40至100%(w/w)之複合物之膠囊；且0至60%(w/w)之至少一種醫藥學上可接受之賦形劑較佳選自填充劑、崩解劑及潤滑劑。
如本文中所使用之術語「填充劑」為藉由提供形成此類醫藥製劑所需之材料數量而增加醫藥製劑的容積的藥劑。填充劑亦用以在錠劑及膠囊填充劑之製備中產生所需流動特性及壓縮特徵。可在本發明中使用之填充劑可為糖醇，諸如山梨醇或甘露醇、衛矛醇、木糖醇或核糖醇，較佳山梨醇或甘露醇、尤其較佳甘露醇；糖，諸如葡萄糖、果糖、甘露糖、乳糖、蔗糖或麥芽糖，較佳乳糖、蔗糖或麥芽糖、尤其較佳乳糖；澱粉，諸如馬鈴薯澱粉、米澱粉、玉米澱粉或預膠凝化澱粉，較佳玉米澱粉或預膠凝化澱粉、尤其較佳玉米澱粉；纖維素，諸如粉末纖維素或微晶纖維素，較佳微晶纖維素或其混合物。在本發明之一尤其較佳實施例中，醫藥製劑包含作為填充劑之乳糖及/或微晶纖維素。
如本文中所使用之術語「崩解劑」係指當濕潤時膨脹且溶解以引起錠劑或顆粒崩解以分裂且釋放活性醫藥劑之化合物。崩解劑亦用以確保化合物與溶劑(諸如水)接觸。崩解劑用以崩解錠劑或顆粒等且因此在與液體溶解介質接觸時增強固體劑型之溶解。合適崩解劑包括交聯普維酮(交聯聚乙烯N-吡咯啶酮)、羧基甲基纖維素及鹽及其衍生物，諸如交聯衍生物，例如交聯羧甲纖維素鈉(羧甲基纖維素鈉之交聯聚合物)、羧基甲基羥乙酸鈉、羥基乙酸澱粉鈉、角叉菜膠、瓊脂及果膠。交聯普維酮及交聯羧甲纖維素鈉係尤其較佳的。崩解劑以0至20%(w/w)、較佳4至15%(w/w)、尤其較佳5至10%(w/w)、最佳約6%(w/w)之比例存在於根據本發明之醫藥製劑中。
如本文中所使用之術語「潤滑劑」係指在膠囊填充或錠劑壓縮機器中用於阻止成分彼此黏附之非活性成分。潤滑劑在製錠操作期間減少模具中製錠材料與衝壓管之滑動摩擦且防止黏附至衝壓管。合適潤滑劑為脂肪酸之鹼土金屬鹽，諸如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣；脂肪酸，諸如硬脂酸；高級脂肪醇，諸如鯨蠟醇或硬脂醇；脂肪，諸如雙棕櫚酸硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、二蘿酸硬脂醯基酯或二蘿酸甘油酯；C16-C18經烷基取代之二碳酸之鹼土金屬鹽，諸如硬脂醯反丁烯二酸鈉；水合植物油，諸如水合蓖麻油或水合棉子油或礦物質，諸如滑石。較佳潤滑劑為作為潤滑劑之硬脂酸鎂、硬脂酸或硬脂醯反丁烯二酸鈉，尤其較佳的係硬脂酸鎂。潤滑劑以0至5%(w/w)、較佳0至3%(w/w)、尤其較佳0.25至2%(w/w)、最佳約0.5%(w/w)之比例存在於根據本發明之醫藥製劑中。
如本文中所使用之術語「助滑劑」係指用作改良微粒(諸如粉末或顆粒)流動特徵之助流劑的非活性成分。在本發明中，複合物或含有複合物之混合物之在進一步加工(諸如囊封或製錠)過程中具流動特徵。用於本發明之助滑劑之非限制性實例包括膠態二氧化矽(Aerosil 200，Cab-O-Sil)、滑石、碳酸鎂及其組合。助滑劑以0至7.5% (w/w)、較佳0至2% (w/w)、尤其較佳0.5至2% (w/w)、最佳約1% (w/w)之比例存在於根據本發明之醫藥製劑中。
無機鹼金屬鹽(亦即由鹼金屬離子與無機酸陰離子製成之鹽)相對最近已經經發現適用於增強溶解且包括氯化鈉、硫酸鈉、碳酸鈉、酸性碳酸鈉、磷酸鈉、磷酸二氫鈉、氯化鉀、碳酸鉀及碳酸氫鉀。氯化鈉係尤其較佳的。
當將藉助於實例示出，膠囊調配物可包含例如100、99.5、99、90、80、75、70、60或50% (w/w)之複合物兼固態分散體，或由彼等值之任何組合所附之任何範圍。如上文所述，填充劑(與100% (w/w)之差值)之剩餘部分由至少一種醫藥學上可接受之賦形劑組成。
在例示性實施例中，藥物為含有填充劑之膠囊，該填充劑包含： 50至100%(w/w)之根據本發明之複合物； 0至20%(w/w)之崩解劑； 0至50%(w/w)之填充劑； 0至5%(w/w)之潤滑劑； 0至5%(w/w)之助滑劑； 0至20%(w/w)之無機鹼金屬鹽；及 基於錠劑之總重量，總計0至20%(w/w)之一或多種額外醫藥學上可接受之賦形劑。
舉例而言，填充劑可以例如5至50%(w/w)範圍，或7.5至50%(w/w)之範圍，或10至40%(w/w)之範圍存在於上述示例性實施例中。
無機鹼金屬鹽較佳存在於上述示例性實施例中，且可佔例如2.5至20%(w/w)，或5至17.5%(w/w)，或至少7.5%(w/w)(例如約10或15%(w/w))的量。
在一更佳實施例中，醫藥製劑選自錠劑及顆粒，且因此通常包含至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。至少一種醫藥學上可接受之賦形劑較佳選自填充劑、崩解劑、潤滑劑、無機鹼金屬鹽或其組合。因此，本發明亦關於醫藥製劑，其為包含視情況一或多種選自填充劑、崩解劑、助滑劑一種潤滑劑之醫藥學上可接受之賦形劑的錠劑。
在例示性實施例中，藥物為錠劑，該錠劑包含： i) 25至100% (w/w)之複合物； ii) 0至45% (w/w)之填充劑； iii) 0至20% (w/w)之崩解劑； iv) 0至5% (w/w)之潤滑劑； v) 0至7.5% (w/w)之助滑劑；及 vi) 總計0至20% (w/w)之一或多種額外醫藥學上可接受之賦形劑， 以錠劑之總重量計。
一或多種額外醫藥學上可接受之賦形劑可包括選自防腐劑、抗氧化劑、甜味劑、調味劑、染料、界面活性劑及浸潤劑的一或多種。
視醫藥劑型之其他組分而定，多種賦形劑可發揮超過一種功能。為清晰起見，尤其在計算重量百分比中，用於根據本發明之醫藥製劑之各醫藥學上可接受的賦形劑較佳僅與一種官能度相關聯，亦即被視為崩解劑或潤滑劑。
在另一例示性具體實例中，醫藥製劑為錠劑，該錠劑包含： i) 60至80% (w/w)之複合物； ii) 10至30% (w/w)之填充劑； iii) 4至15% (w/w)之崩解劑； iv) 0至3% (w/w)之潤滑劑； v) 0至5% (w/w)之助滑劑；及 vi) 總計0至10% (w/w)之一或多種額外醫藥學上可接受之賦形劑， 以錠劑之總重量計。
在又一例示性具體實例中，醫藥製劑為錠劑，該錠劑包含： i) 65至75% (w/w)之如請求項1至8中任一項的複合物； ii) 15至25% (w/w)之填充劑； iii) 5至10% (w/w)之崩解劑； iv) 0.25至2% (w/w)之潤滑劑； v) 0.5至2% (w/w)之助滑劑；及 vi) 總計0至10% (w/w)之一或多種額外醫藥學上可接受之賦形劑， 均以錠劑之總重量計。
較佳地，在彼等實施例中，填充劑為乳糖及/或微晶纖維素，崩解劑選自交聯普維酮、羧基甲基纖維素及其鹽及衍生物(尤其交聯羧甲纖維素鈉)，潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及硬脂醯反丁烯二酸鈉及/或助滑劑選自膠態二氧化矽及其衍生物。在一尤其較佳實施例中，填充劑為乳糖及微晶纖維素，崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉，潤滑劑為硬脂酸鎂且助滑劑為膠態二氧化矽。
較佳地，一或多種額外醫藥學上可接受之賦形劑之總數為0至10% (w/w)、0至7.5% (w/w)、0至5% (w/w)、0至2.5% (w/w)或0至1% (w/w)，例如0% (w/w)。
當然，錠劑可經包覆以改良味道及/或外觀及/或以保護錠劑不受外部影響，諸如水分。任何包衣不應計入如上文所列之構成錠劑之醫藥活性成分及原料藥的100% (w/w)的總數中。對於薄膜衣，可使用例如大分子物質，諸如改質纖維素，包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯醇(PVA)、聚甲基丙烯酸酯、聚乙二醇及玉米蛋白。包衣之厚度較佳小於100 µm。
本發明亦提供一種用於製備複合物之方法，其包含噴霧乾燥、共沈澱或凍乾，較佳為共沈澱、噴霧乾燥、最佳為噴霧乾燥。因此，本發明亦關於一種用於製備複合物之方法，該方法包含噴霧乾燥、共沈澱或凍乾，較佳為共沈澱及噴霧乾燥、更佳為噴霧乾燥。
在例示性實施例中，該方法包含： (a) 將3-氟-4-[7-甲氧基-3-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苯甲腈及待形成之聚合物基質之聚合物及視情況存在的一或多種醫藥學上可接受之賦形劑溶解於溶劑中， (b) 噴霧乾燥藉由步驟(a)製備之溶液以形成複合物 (c) 及視情況乾燥複合物，較佳在減壓下。
當然，溶解可包含溶解溶劑中之API及聚合物，其可藉由首先溶解API以形成API溶液及其次添加且溶解聚合物至API之溶液中或反過來(亦即藉由首先將聚合物溶解於溶劑中且接著添加聚合物)而連續完成。或者，可分開製備API及聚合物之溶液且接著將兩種溶液聯合成一種溶液。
可用於製備顆粒之合適噴霧乾燥技術為吾人所熟知且例如由K. Masters描述於「Spray-drying Handbook」,John Wiley & Sons, New York, 1984中。在一較佳實施例中，液體之霧化藉由使用噴嘴而執行。合適噴霧乾燥器之實例包括來自Buchi之實驗室等級噴霧乾燥器，諸如Mini Spray Dryer 290或MOBILE MINOR™，或來自GEA Niro之Pharma Spray Dryer PharmaSD®。
噴霧乾燥條件隊產物特性、溶劑含量、粒徑、形態及降解API及聚合物之程度具有主要影響。溫度為最重要的製程參數，此係由於化合物聚合物之曝露於高溫可引起降解。對於噴霧乾燥器，必須控制兩處溫度：入口溫度及出口溫度。前者為獨立製程參數且其可由操作員設定，後者為依賴型例如依賴於液體進料速率、霧化氣體體積流動速率(若使用)、乾燥氣體體積流動速率及所選擇之入口溫度。程序參數可藉由基於熟習此項技術者之公共常識之常規實驗而容易地實現。
根據本發明之適當實施例，選擇噴霧乾燥製程之參數，其方式使得所達成之出口溫度落入約25℃至約50℃之範圍內、較佳約25℃及40℃之範圍內，且更佳地，出口溫度為約30℃。
可用於任選乾燥步驟之合適乾燥技術包括此項技術中已知之普通技術，諸如轉筒乾燥、傳動乾燥及塔盤乾燥。此類技術可在空氣或氮氣氛圍下在常壓或減壓(例如在真空下)下進行。在減壓下乾燥係較佳的。
所製備之複合物可用於醫藥製劑之製備，諸如錠劑或膠囊。一種用於製備醫藥製劑例示性方法，該醫藥製劑為包含複合物之錠劑，該方法包含 (a) 執行如上所述之方法以形成複合物； (b) 視情況將複合物與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑之混合物造粒，較佳藉由滾筒壓實； (c) 混合複合物與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑； (d) 將藉由步驟(b)製備之混合物或藉由步驟(c)製備之顆粒製錠；及 (e) 視情況對藉由步驟(d)製備之錠劑進行薄膜包衣。
應理解混合複合物與賦形劑及造粒混合物可為同一步驟之部分，亦即同時出現。
術語「滾筒壓實」係指迫使精細粉末進入兩個抗衡旋轉滾筒之間且壓成固體壓塊或帶狀物之方法。可使用熟習此項技術者已知之任何合適滾輪壓實機進行滾筒壓實。合適滾筒壓實機包括例如美國Fitzpatrick Company之Fitzpatrick® Chilsonator IR220滾筒壓實機。程序參數(尤其捲筒力)可藉由基於熟習此項技術者之公共常識之常規實驗而容易地實現。合適捲筒力可例如在2至16 kN/cm之範圍內、更佳在4至12 kN/cm之範圍內且最佳在4至8 kN/cm之範圍內。
製錠兼壓縮成錠劑可使用常用偏心壓機或轉輪壓機進行。
一種用於製備醫藥製劑之例示性方法，該醫藥製劑為包含複合物之膠囊，該方法包含 (a) 執行方法以形成複合物； (b) 視情況混合複合物與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及視情況將所得混合物造粒，較佳藉由滾筒壓實； (c) 將藉由步驟(b)製備之混合物或顆粒或藉由步驟(a)製備之複合物填充至膠囊中。
如在上文介紹性部分中所述，已經發現3-氟-4-[7-甲氧基-3-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苯甲腈展現作為ATM激酶抑制劑之寶貴特性，該ATM激酶抑制劑用於癌症治療中。其當前正於臨床試驗中進行研究。
因此，本發明提供如上所述之用於治療癌症的複合物兼醫藥製劑。
視情況，癌症治療進一步包含放射線療法。因此，本發明亦係關於視情況與放射線療法一起用於治療癌症之本發明的醫藥製劑。合適放射線療法治療描述於WO 2012/028233 A1中且以引用之方式併入本文中。
視情況，在替代方案中或除了放射線療法以外，癌症治療亦可包含化學療法。因此，本發明亦關於如請求項23之用於治療癌症的醫藥製劑，其中該治療進一步包含化學療法。
可用於化學療法中與3-氟-4-[7-甲氧基-3-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苯甲腈組合之合適醫藥活性成分包括例如順鉑及依託泊苷或其組合，僅列舉一個例子。
因此，本發明亦提供治療對其有需要之患者體內之癌症的方法，該方法包含向患者投與根據本發明之醫藥製劑，視情況與放射線療法或化學療法或兩者組合。在例示性實施例中，本發明提供治療對其有需要之患者體內的選自以下癌症的方法：結腸、肺、頭部及頸部、胰臟及其組織學次型，該方法包含向該患者投與於根據本發明之複合物或醫藥製劑中，與選自依託泊苷及鉑之至少一種額外治療劑組合的3-氟-4-[7-甲氧基-3-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苯甲腈或其醫藥學上可接受之鹽。
在下文中，將參照其例示性實施例描述本發明，該等例示性實施例不應被視為限制本發明。
實例1： 藉由噴霧乾燥使用訂製實驗室等級噴霧乾燥器而製備包含10或20%(w/w)化合物及90或80%(w/w)聚合物基質之固態分散體。所用聚合物為：乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、Eudragit® L100、HPMCAS-L及HPMCAS-M。將10或20 g固體溶解於二氯甲烷/甲醇80/20(w/w)之混合物中直至2.5或5.0%(w/w)之固體含量且進行噴霧乾燥，使用以下條件： 霧化：具有150 psi霧化壓力之加壓噴嘴；乾燥氣體流動速率：500 g/min；液體進料速率：40 g/min；入口溫度：105℃；出口溫度：40℃；二次乾燥：真空乾化2至4天。
對所有上述樣品進行溶解測試，使用以下測試條件：在37℃下將噴霧乾燥粉末分散成於0.01 M HCl中之200 µg化合物/mL(時間點-30分鐘)。在分散後30分鐘，將於磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中之模擬腸液之濃縮溶液(SIF；細節參見Galia等人, Evaluation of Various Dissolution Media for Predicting In Vivo Performance of Class I and II Drugs. Pharm. Research,第15卷第5號.1998)粉末添加至樣品中直至所得濃度及於PBS中之於0.5%(w/w)SIF粉末中的100 µg化合物/mL為pH 6.5的pH(時間點0分鐘)。
在相應時間點，樣品經離心且使用HPLC分析清液層之等分試樣。再分散樣品之剩餘部分。取樣時間點：-25、-15、-5分鐘。在0分鐘之緩衝變化。在4、10、20、40、90及1200分鐘進一步取樣。
所得溶解曲線說明於圖1中。於HPMCAS中之固態分散體在胃介質中顯示最高過飽和，但在轉移至腸緩衝液後即刻快速沈澱。在HPMCAS之不同等級之間未觀察到差異。於Eudragit® L中之固態分散體未顯示獨立於載藥量之過飽和。於CAP中之固態分散體在胃介質中顯示比結晶化合物更少的游離藥物，但在轉移至腸介質後即刻顯示相當的過飽和。過飽和獨立於載藥量且在20小時後保持穩定。
於CAP中之固態分散體之X射線繞射測試分析未顯示結晶材料跡象。
實例2： 使用與實例1中相同之裝置對較佳基於CAP之固態分散體進行進一步實驗。藉由噴霧乾燥製備包含15、18、20、25或30%(w/w)化合物及85、82、80、75、70%(w/w)CAP之固態分散體。使用實例1中所描述之條件而將固體溶解於二氯甲烷/甲醇90/10(w/w)之混合物中且進行噴霧乾燥。
所得分散液在＜5%相對濕度下具有介於146-149℃之間的玻璃轉移溫度，且在75%相對濕度下具有介於80-84℃之間的玻璃轉移溫度。於CAP中之固態分散體之X射線繞射測試分析未顯示獨立於載藥量的結晶材料跡象。所達成之過飽和可用於比較所有載藥量且與實例1示出之CAP固態分散體原型類似。
實例3： 使用中試規模商業噴霧乾燥器(GEA Niro PSD-1)而進行進一步製程最佳化。藉由噴霧乾燥製備兩個單獨批次之包含20%(w/w)化合物及80%(w/w)CAP之固態分散體。將3000 g固體溶解於二氯甲烷/甲醇90/10(w/w)之混合物中直至3.9%(w/w)之固體含量且進行噴霧乾燥，使用以下條件： 霧化：具有450 psi霧化壓力之加壓噴嘴；乾燥氣體流動速率：1850 g/min；液體進料速率：210 g/min；入口溫度：95℃；出口溫度：35℃；二次乾燥：在40℃/15%相對濕度下塔盤乾燥18小時，或在40℃/15%相對濕度下塔盤乾燥13小時隨後在40℃/30%相對濕度下2小時。
噴霧乾燥產率(在二次乾燥之前)介於99-101%之間。僅在15%相對濕度下乾燥之批次具有100 ppm之二氯甲烷及＜100 ppm(定量極值(LOQ))之甲醇的殘餘含量。在15及30%相對濕度下乾燥之批次具有二氯甲烷及甲醇二者皆＜100 ppm(LOQ)。兩批次皆顯示如在實例1及2中使觀察之相當過飽和。兩批次在＜5%相對濕度下之玻璃轉化溫度皆為145℃。於CAP中之固態分散體之X射線繞射測試分析未顯示結晶材料跡象。藉由Karl Fischer滴定法確定含水量介於2.5與2.8%之間。藉由雷射繞射確定體積加權粒徑分佈為7/23/49 µm(d10 /d50 /d90 )。
實例4： 藉由噴霧乾燥使用訂製實驗室等級噴霧乾燥器而製備包含20%(w/w)化合物及80%(w/w)聚合物基質之固態分散體。所用聚合物為：CAP、HPMCAS-H、HPMCAS-M及HPMCP HP50。將8-13 g之間固體溶解於二氯甲烷/甲醇90/10(w/w)之混合物中直至3%(w/w)之固體含量且進行噴霧乾燥，使用以下條件： 霧化：具有140 psi霧化壓力之加壓噴嘴；乾燥氣體流動速率：450 g/min；液體進料速率：35 g/min；入口溫度：介於81-91℃之間；出口溫度：35℃；二次乾燥： 在40℃下對流塔盤乾燥15小時。
噴霧乾燥產率介於93-98%之間。所得分散液在＜5%相對濕度下具有介於113-114℃之間的玻璃轉移溫度，且在75%相對濕度下具有介於58-62℃之間的玻璃轉移溫度。
根據實例1進行溶解實驗。所得溶解曲線說明於圖2中。於HPMCP中之固態分散體在胃介質中顯示最高過飽和，隨後在至腸緩衝液時快速沈澱。於HPMCAS-M中之固態分散體在胃介質中顯示比來自實例1之類似調配物更高的過飽和，但同樣在轉移至腸緩衝液後即刻沈澱。於HPMCAS-H中之固態分散體在介質中出人意料地顯示比M及L等級更低的過飽和，且在轉移至腸緩衝液後維持過飽和直至45分鐘。
實例5 於CAP之共沈澱： 藉由共沈澱製備包含16%(w/w)化合物及84%(w/w)聚合物基質(CAP)之固態分散體。在70℃在攪拌下製備於DMSO中之16 mg/ml化合物及64 mg/ml聚合物(類似20%(w/w)之化合物與聚合物)之澄清溶液。隨後將溶液冷卻至環境溫度且保持澄清。在劇烈攪拌下將1.3 ml之澄清DMSO溶液傾入至於燒杯中之檸檬酸pH 4.0之15 ml的渦旋中。過濾所得懸浮液且用20 ml鹽酸溶液pH 2.0洗滌所得餅狀物。藉由真空過濾乾燥經洗滌之餅狀物且隨後在50℃下在氮氣沖洗下乾燥。基質中理論濃度之20%(w/w)化合物與最終濃度之16%(w/w)之間的差值由沈澱以及洗滌步驟期間之化合物損耗產生。
溶解測試條件：將共沈澱分散至於FaSSIF-V1溶液pH 6.5中之6.7 mg/ml中。在37℃下自生物溶解介質(Na-牛磺膽酸鹽3.0 mM、Lecitihin 0.75 mM、NaCl 105.9 mM、NaH2 PO4 28.4 mM、NaOH 8.7 mM，pH 6.5)獲得FaSSIF粉末。在相應時間點，過濾懸浮體之等分試樣且使用HPLC而分析濾液。取樣時間點為：5、10、15、20、30、45、60、90及120分鐘。
所得溶解曲線說明於圖4中。與於FaSSIF中之化合物之約0.25 µg/ml的溶解度相比，共沈澱示出5 µg/ml之良好過飽和同時少量再結晶降至約3 µg/ml。
實例6 對PVAc-PVCap-PEG及HPMCAS-L之熱熔擠壓： 藉由熱熔擠壓製備包含10%(w/w)化合物及90%(w/w)聚合物基質之固態分散體。所用聚合物為：HPMCAS-L及PVAc-PVCap-PEG。將約10g之含有10%(w/w)化合物及90%(w/w)聚合物基質之物理混合物與Turbula T2F摻混10分鐘。隨後100 rpm下使用具有圓錐形、共轉雙螺旋之Haake Minilab擠壓所得摻混物。對PVAc-PVCap-PEG使用170℃之擠壓溫度且對HPMCAS-L使用180℃之擠壓溫度。在50Hz之振盪下使用具有兩個10 mm氧化鋯研磨滾珠之Pulverisette 23進行帶狀物之研磨。
對所有上述樣品進行溶解測試，使用以下測試條件：在37℃下將研磨帶狀物分散至來自生物溶解介質(Na-牛磺膽酸鹽3.0 mM、Lecitihin 0.75 mM、NaCl 105.9 mM、NaH2 PO4 28.4 mM、NaOH 8.7 mM，pH 6.5)之於1.3 ml FaSSIF-V1 pH 6.5中之200 µg化合物/mL中。在相應時間點，樣品經離心且使用HPLC分析清液層之等分試樣。再分散樣品之剩餘部分。取樣時間點為：5、10、15、20、30、45、60、90及120分鐘。
所得溶解曲線說明於圖4中。兩者固態分散體皆顯示強過飽和，與HPMCAS-L(在5分鐘時約15 µg/ml)相比，PVAc-PVCap-PEG之該過飽和甚至更顯著(在5分鐘時約50 µg/ml)。PVAc-PVCap-PEG顯示相當強的再結晶，但在120分鐘後FaSSIF中之約15µg/ml之殘餘溶解度相當高。HPMCAS-L比PVAc-PVCap-PEG更佳地穩定過飽和且在約4 µg/ml在120分鐘後結束。
強過飽和相當出人意料，此係由於粉末X射線繞射及偏光顯微術分析證明在所用條件下，未獲得純非晶形固態分散體。
實例7 基於溶劑之對PVP-VA64的篩檢 藉由在96孔板中溶劑蒸發二氯甲烷/甲醇90/10(v/v)之混合物製備含有20%(w/w)化合物及80%(w/w)聚合物基質之500 µg薄膜。
使此等薄膜直接在96孔板中經受於FaSSIF中之非沈降溶解。在200 µl來自生物溶解介質(Na-牛磺膽酸鹽3.0 mM、Lecitihin 0.75 mM、NaCl 105.9 mM、NaH2 PO4 28.4 mM、NaOH 8.7 mM，pH 6.5)之FaSSIF-V1 pH 6.5之情況下，溶解在37℃下發生。在60及120分鐘後，取出100 µl樣品且藉由經由來自PALL之Acroprep Advance 96 Filter Plate之離心過濾。使用HPLC分析濾液。
在60分鐘後7.5 µg/ml及120分鐘後4 µg/ml之濃度之情況下，與以同一方式製備之不含聚合物之純化合物的60分鐘後2 µg/ml及120分鐘後1 µg/ml相比，可達成良好過飽和。
實例8 基於熔融之對PVP的篩檢 藉由在直接DSC坩堝中溶劑蒸發二氯甲烷/甲醇90/10(V/V)之混合物製備含有20%(w/w)化合物及80%(w/w)聚合物基質之550µg薄膜。自室溫直至155℃將相應薄膜進一步以20 K/min回火於DSC1中。溫度保持10分鐘且隨後以冷卻至25℃。
使此等薄膜直接在DSC坩堝中經受於FaSSIF中之非沈降溶解。在110 µl來自生物溶解介質(Na-牛磺膽酸鹽3.0 mM、Lecitihin 0.75 mM、NaCl 105.9 mM、NaH2 PO4 28.4 mM、NaOH 8.7 mM，pH 6.5)之FaSSIF-V1 pH 6.5之情況下，溶解在37℃下發生。在60及120分鐘後，取出55 µl樣品且藉由經由來自PALL之Acroprep Advance 96 Filter Plate之離心過濾。使用HPLC分析濾液。
在60分鐘後7 µg/ml及120分鐘後4 µg/ml之濃度之情況下，與以同一方式製備之不含聚合物之純化合物的60分鐘以及120分鐘後2 µg/ml相比，可達成良好過飽和。
實例9：例示性錠劑調配物(w/o包衣) 使用以錠劑重量之指示重量百分包含以下成分之組合物比生產錠劑。將摻混物預壓實成0.5之固體分數、研磨且經由800 µm篩網篩分。壓縮所得顆粒以達成具有1.5至3.5 MPa之拉伸強度之錠劑。
在如實例1中所描述之溶解檢定中，所有錠劑調配物均達成遠低於固態分散體之化合物可溶性的化合物可溶性。然而，且出人意料地，當此類錠劑經磨碎且懸浮於用於口服之合適媒劑中且藉由管飼給予大鼠時，所得化合物之電漿濃度與投與由固態分散體製得之類似懸浮體後所得的濃度類似。
實例10：例示性膠囊調配物 HPMC膠囊配備有以錠劑重量之指示重量百分比包含以下成分之組合物。調配物之崩解低於6分鐘。
實例11：例示性膠囊調配物 HPMC膠囊配備有以錠劑重量之指示重量百分比包含以下成分之組合物。在填充前壓實填充劑以達成介於0.4與0.5 g/cm³之間之容積密度。
實例12：例示性錠劑中試規模壓縮 在中試規模裝置上以10、50及100 mg化合物每錠之強度製造包含於80% CAP中之化合物之固態分散體的錠劑。使用二氧化矽及硬脂酸鎂之二分之一指示量，將如實例6錠劑#7中所闡述之固態分散體與賦形劑之約4.2 kg摻混物摻混於50 L牽引混合器中。藉由使用6 kN之捲筒力、2 rpm捲筒速度、2 mm間隙及0.8 mm之篩網大小在中試規模裝置上滾筒壓實而造粒摻混物。將顆粒與二氧化矽及硬脂酸鎂之剩餘部分摻混且在中試規模輪轉壓機上壓縮。選擇合適壓機力以壓縮包含10、50或100 mg化合物之錠劑至2或3 MPa之拉伸強度。舉例而言，使用3 kN、10.2 kN及15.0 kN之壓機力以產生圓形10 mg錠劑、橢圓形50 mg錠劑及橢圓形100 mg錠劑至2 MPa之拉伸強度。所有錠劑均具有可接受之外觀、崩解極快(所有均低於1分鐘)、在粉碎後可接受之質量損失(低於0.1%)及針對10 mg錠劑之低於2%及針對50及100 mg錠劑的低於1%的可接受之重量相對標準差。
實例13：例示性錠劑包衣 將包含10、50或100 mg之化合物之錠劑包衣於Vector LDCS鍋包衣機中。包衣溶液由於去離子水中之20%(w/w)Opadry II 85F組成。將溶液噴灑至於以22 rpm旋轉之1.3 L盤中之錠劑核的約1 kg床上。介於9-11 g/min之間之噴霧速率及15-16分鐘的噴霧時間，同時用40-41 CFM之乾燥氣流乾燥、74℃之入口溫度及43-44℃之出口溫度產生2.4-3.2%的包衣重量。包衣錠劑含有比在包衣前少的2.3-2.6%殘餘水。在包衣後未觀察到調配物之物理或化學降解。儘管包衣錠劑比無包衣錠劑芯崩解地略慢，但崩解仍極快(針對10 mg低於1分鐘，針對50及100 mg低於2分鐘)。
通常認為具有1.7 MPa之拉伸強度之錠劑核對於包衣、容積處理、等係足夠的(Pitt, K. G.及M. G. Heasley (2013). 「Determination of the tensile strength of elongated tablets.」Powder Technology 238: 169-175)。出人意料地，如實例10中所闡述之將錠劑壓縮至2 MPa在包衣後顯示表面缺陷。壓縮至3 MPa之拉伸強度足以避免任何疵點。
圖1示出如實例1中所描述之固態分散體之各種實施例的溶解曲線。實心球：於鄰苯二甲酸乙酸纖維素(CAP)中之10%化合物；空心球：於CAP中之20%化合物；實心三角形：與Eudragit® L100中之10%化合物；空心三角形：於Eudragit® L100中之20%化合物；實心方形：於HPMCAS-M中之20%化合物；空心方形：於HPMCAS-L中之20%化合物；實心；菱形：結晶化合物；
圖2示出如實例4中所描述之固態分散體之各種實施例的溶解曲線。空心球：於CAP中之20%化合物；實心三角形：於HPMCAS-M中之20%化合物；空心三角形：於HPMCAS-H中之20%化合物；實心方形：於HPMCP HP50中之20%化合物；實心菱形：結晶化合物。
圖3示出如實例5中所描述之在pH 6.5下於FaSSIF中之含有於CAP中的16%(w/w)的化合物之共沈澱之溶解曲線。
圖4示出如實例6中所描述之含有於PVAc-PVCap-PEG(空心符號)或HPMCAS-L(實心符號)中之10%化合物的熱熔擠出物的溶解曲線。

Claims (24)

  1. 一種複合物，其包含或由3-氟-4-[7-甲氧基-3-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苯甲腈或其醫藥學上可接受之鹽於聚合物基質中之固態分散體組成。
  2. 如請求項1之複合物，其中該固態分散體為固溶體。
  3. 如請求項1或2之複合物，其中該聚合物基質包含或由聚合物組成，該聚合物含有離子基，諸如羧基，且在約pH 5至約pH 6.2範圍內之特定pH值以下不溶且以上可溶，或其中該聚合物基質包含或由兩親媒性聚合物或親水性聚合物組成。
  4. 如請求項3之複合物，其中該聚合物為鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯(PVAP)及/或乙酸偏苯三酸纖維素(CAT)、乙酸偏苯三酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAT)、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)或聚乙烯吡咯啶酮(PVP)。
  5. 如請求項1或2之複合物，其中該聚合物基質包含或由乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素及/或乙酸鄰苯二甲酸纖維素組成。
  6. 如請求項1或2之複合物，其中以該複合物之總重量計，3-氟-4-[7-甲氧基-3-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苯甲腈以4至50% (w/w)、較佳10至30% (w/w)、更佳15至25% (w/w)之範圍且最佳以約20% (w/w)存在於該聚合物基質中。
  7. 如請求項1或2之複合物，其中該複合物之平均粒徑的d50 值在1 µm 300 µm、較佳20 µm至200 µm且更佳30 µm至100 µm範圍內。
  8. 一種包含如請求項1至7中任一項之複合物之顆粒，其中該顆粒之粒徑的特徵在於，d50 值為1000 µm或更小、較佳500 µm或更小且更佳400 µm或更小，例如介於200 µm與300 µm之間。
  9. 一種醫藥製劑，其包含如請求項1至7中任一項之複合物或如請求項8之顆粒。
  10. 如請求項9之醫藥製劑，其為口服醫藥製劑。
  11. 如請求項9或10之醫藥製劑，其為立即釋放製劑。
  12. 如請求項9或10之醫藥製劑，其為包含該複合物及視情況存在之一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的膠囊。
  13. 如請求項12之醫藥製劑，其為膠囊，以該膠囊中所含有之所有材料總重量計，該膠囊含有40至100% (w/w)之如請求項1至8中任一項之複合物；及0至60% (w/w)之至少一種醫藥學上可接受之賦形劑，較佳選自填充劑、崩解劑及潤滑劑。
  14. 如請求項9之醫藥製劑，其為錠劑，該錠劑包含視情況存在之一或多種選自填充劑、崩解劑、助滑劑及潤滑劑之醫藥學上可接受的賦形劑。
  15. 如請求項14之醫藥製劑，其為錠劑，該錠劑包含： i) 25至100% (w/w)之如請求項1至7中任一項之複合物； ii) 0至45% (w/w)之填充劑； iii) 0至20% (w/w)之崩解劑； iv) 0至5% (w/w)之潤滑劑； v) 0至7.5% (w/w)之助滑劑；及 vi) 總計0至20% (w/w)之一或多種額外醫藥學上可接受之賦形劑， 均以該錠劑之總重量計。
  16. 如請求項14之醫藥製劑，其為錠劑，該錠劑包含： i) 60至80% (w/w)之如請求項1至7中任一項之複合物； ii) 10至30% (w/w)之填充劑； iii) 4至15% (w/w)之崩解劑； iv) 0至3% (w/w)之潤滑劑； v) 0至5% (w/w)之助滑劑；及 vi) 總計0至10% (w/w)之一或多種額外醫藥學上可接受之賦形劑， 均以該錠劑之總重量計。
  17. 如請求項14之醫藥製劑，其為錠劑，該錠劑包含： i) 65至75% (w/w)之如請求項1至7中任一項之複合物；; ii) 15至25% (w/w)之填充劑； iii) 5至10% (w/w)之崩解劑； iv) 0.25至2% (w/w)之潤滑劑； v) 0.5至2% (w/w)之助滑劑；及 vi) 總計0至10% (w/w)之一或多種額外醫藥學上可接受之賦形劑， 均以該錠劑之總重量計。
  18. 如請求項14、15、16或17之醫藥製劑，其中該填充劑為乳糖及/或微晶纖維素；該崩解劑選自交聯普維酮、羧基甲基纖維素及其鹽及衍生物，具體言之，交聯羧甲纖維素鈉；該潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及硬脂醯反丁烯二酸鈉且/或該助滑劑選自膠態二氧化矽及其衍生物。
  19. 一種用於製備如請求項1至7中任一項之複合物的方法，該方法包含噴霧乾燥、共沈澱或凍乾，較佳為共沈澱及噴霧乾燥，更佳為噴霧乾燥。
  20. 一種用於製備如請求項1至7中任一項之複合物的方法，該方法包含： (a) 將3-氟-4-[7-甲氧基-3-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苯甲腈及待形成之該聚合物基質中的該聚合物及視情況存在的一或多種醫藥學上可接受之賦形劑溶解於溶劑中， (b) 噴霧乾燥藉由步驟(a)製備之該溶液以形成該複合物 (c) 及視情況乾燥該複合物，較佳在減壓下進行。
  21. 一種用於製備醫藥製劑之方法，該醫藥製劑為包含如請求項1至7中任一項之複合物的錠劑，該方法包含 (a)執行如請求項19或20之方法以形成該複合物； (b)視情況將該複合物與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑之混合物造粒，較佳藉由滾筒壓實進行； (c)混合該複合物與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑； (d)將藉由步驟(b)製備之該混合物或藉由步驟(c)製備之該顆粒製錠；及 (e)藉由步驟(d)製備之該等錠劑視情況薄膜包衣。
  22. 一種用於製備醫藥製劑之方法，該醫藥製劑為包含如請求項1至7中任一項之複合物的膠囊，該方法包含 (a) 執行如請求項19或20之方法以形成該複合物； (b) 視情況混合該複合物與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及視情況將所得混合物造粒，較佳藉由滾筒壓實進行； (c) 將藉由步驟(b)製備之該混合物或顆粒或藉由步驟(a)製備之該複合物填充至膠囊中。
  23. 一種如請求項9至18中任一項之醫藥製劑視情況與放射線療法一起用於治療癌症的用途。
  24. 如請求項23之醫藥製劑用於治療癌症的用途，其中該治療進一步包含化學療法。
TW107127912A 2017-08-11 2018-08-10 醫藥製劑 TW201919621A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
??17186010.9 2017-08-11
EP17186010 2017-08-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201919621A true TW201919621A (zh) 2019-06-01

Family

ID=59713785

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW107127912A TW201919621A (zh) 2017-08-11 2018-08-10 醫藥製劑

Country Status (15)

Country Link
US (1) US11478459B2 (zh)
EP (1) EP3664778B1 (zh)
JP (1) JP7224337B2 (zh)
KR (1) KR20200040269A (zh)
CN (1) CN110913840A (zh)
AU (1) AU2018314837A1 (zh)
BR (1) BR112020002818A2 (zh)
CA (1) CA3072392A1 (zh)
ES (1) ES2925801T3 (zh)
IL (1) IL272352B2 (zh)
MX (1) MX2020001604A (zh)
RU (1) RU2020109657A (zh)
SG (1) SG11202001129VA (zh)
TW (1) TW201919621A (zh)
WO (1) WO2019030302A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3765019A1 (en) * 2018-03-14 2021-01-20 Merck Patent GmbH Compounds and uses thereof to treat tumors in a subject
EP3999509A4 (en) 2019-07-17 2023-07-19 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of somatostatin modulators
JP7796115B2 (ja) * 2020-09-09 2026-01-08 クリネティックス ファーマシューティカルズ，インク． ソマトスタチン調節因子の製剤
LT4243797T (lt) 2020-11-16 2026-06-10 Orcosa Inc. Greitos infuzijos platforma ir kompozicijos, skirtos žmonių terapiniam gydymui
US11672761B2 (en) 2020-11-16 2023-06-13 Orcosa Inc. Rapidly infusing platform and compositions for therapeutic treatment in humans
SMT202600064T1 (it) * 2021-06-04 2026-03-09 Vertex Pharma Forme farmaceutiche solide e regimi di dosaggio comprendenti (2r,3s,4s,5r)-4-[[3-(3,4-difluoro-2-metossi-fenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil) tetraidrofuran-2-carbonil]ammino]piridin-2-carbossammide

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102010035744A1 (de) * 2010-08-28 2012-03-01 Merck Patent Gmbh Imidazolonylchinoline
US9545407B2 (en) * 2014-08-07 2017-01-17 Pharmacyclics Llc Formulations of a bruton's tyrosine kinase inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
WO2019030302A1 (en) 2019-02-14
CN110913840A (zh) 2020-03-24
IL272352B1 (en) 2023-06-01
CA3072392A1 (en) 2019-02-14
ES2925801T3 (es) 2022-10-19
US11478459B2 (en) 2022-10-25
MX2020001604A (es) 2020-07-13
JP2020529464A (ja) 2020-10-08
KR20200040269A (ko) 2020-04-17
EP3664778B1 (en) 2022-05-25
IL272352B2 (en) 2023-10-01
SG11202001129VA (en) 2020-03-30
RU2020109657A3 (zh) 2022-01-20
US20200237733A1 (en) 2020-07-30
BR112020002818A2 (pt) 2020-08-04
AU2018314837A1 (en) 2020-03-26
EP3664778A1 (en) 2020-06-17
RU2020109657A (ru) 2021-09-14
JP7224337B2 (ja) 2023-02-17
IL272352A (en) 2020-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6934932B2 (ja) アンドロゲン受容体アンタゴニストの固体医薬組成物
JP7224337B2 (ja) ３－フルオロ－４－［７－メトキシ－３－メチル－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］－ベンゾニトリル含む医薬製剤
KR102225416B1 (ko) 엔잘루타마이드 제제
TW200304377A (en) Glycogen phosphorylase inhibitor
KR20120029428A (ko) 아픽사반의 투여 형태
KR20080093464A (ko) 지프라시돈 나노입자
MX2012004954A (es) Dispersion solida de rifaximina.
JP2021524845A (ja) 高い活性薬剤ローディングを有する固体剤形
US20230119567A1 (en) Pharmaceutical formulation
IL260085A (en) Preparations containing a derivative of phenylaminopyrimidine
US20180125784A1 (en) Delayed release pharmaceutical formulation and methods of making and using same
JP2018516942A (ja) 生体利用率が改善された含プランルカスト固形製剤の組成物及びその製造方法
JP2008511609A (ja) 低−溶解性薬物の速放及び徐放を組み合わせた制御放出型投薬形態
RU2809144C2 (ru) Фармацевтический состав
HK40104430A (zh) 药物制剂