TW201919675A - 使用羊副痘疹病毒(Parapoxvirus ovis；PPVO)及至少一種額外抗病毒藥之經B型肝炎病毒(HBV)感染之個體之組合療法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於使用羊副痘疹病毒(Parapoxvirus ovis；PPVO)及至少一種額外抗病毒藥，例如核苷抑制劑，諸如恩替卡韋(Entecavir)之經HBV感染之個體的新穎組合療法。根據本發明之方法及組合產品為安全的且適於在慢性經HBV感染之患者中誘導功能性治癒。

Description

使用羊副痘疹病毒(Parapoxvirus　ovis；PPVO)及至少一種額外抗病毒藥之經B型肝炎病毒(HBV)感染之個體之組合療法
本發明係關於使用羊副痘疹病毒(Parapoxvirus ovis；PPVO)及至少一種額外抗病毒藥，例如核苷抑制劑，諸如恩替卡韋(Entecavir)之經HBV感染之個體的新穎組合療法。根據本發明之該等方法及組合產品為安全的且適於在慢性經HBV感染之患者中誘導功能性治癒。
B型肝炎病毒(HBV)為嗜肝DNA病毒家族(肝去氧核糖核酸病毒科)之包膜的、部分雙股的DNA (dsDNA)病毒。慢性HBV感染為顯著全球健康問題，影響世界人口的5%以上(全世界超過350百萬人，美國1.25百萬個個體)。
由於在大部分發展中世界中之次優治療選項及新感染之持續速率，不管預防性HBV疫苗之可用性，慢性HBV感染之負擔仍為顯著未滿足的世界性醫學問題。當前治療不提供治癒且僅限於兩類藥劑(干擾素α及核苷/核苷酸類似物/病毒聚合酶之抑制劑)；耐藥性、低功效及耐受性問題限制其影響。
HBV之低治癒率至少部分地歸因於以下事實：難以用單一抗病毒劑實現病毒產生之完全遏制，且歸因於共價閉合環狀DNA (cccDNA)在經感染肝細胞之細胞核中之存在及持久性。然而，HBV DNA之持續性遏制減緩肝病進展且有助於預防肝細胞癌(hepatocellular carcinoma；HCC)。
經HBV感染之患者之當前療法目標係針對將血清HBV DNA降至低水平或不可偵測的水平，且最終減少或預防肝硬化及HCC發展。
當前，HBV中之最高功能性治癒率存在於用免疫調節劑干擾素-α (IFN-α)之療法之後。但即使用IFN-α進行48-52週之治療仍導致最多約3-7%持久HBsAg損失之反應者比率。
然而，定量HBsAg量測已與對治療之反應相關且已展示預測反應：在用核苷或核苷酸抑制劑治療結束時的低HBsAg滴定(約或＜ 100 IU/ml)與在停止療法之後的反應或更低復發風險相關。另外，定量HBsAg亦已展示預測對IFN-α治療之反應。
因此，HBsAg之下降或損失用作功能性治癒之預測因子且實施於國際EASL HBV治療準則(EASL臨床實踐準則2017年4月)中。
需要發展治療HBV感染及/或獲得慢性經HBV感染之個體之功能性治癒的新策略。此目標在本發明中使用檢驗HBV之免疫介導性功能性治癒之最佳實驗動物模型系統，即慢性感染有土撥鼠肝炎病毒(woodchuck hepatitis virus；WHV)的土撥鼠來解決。
本文提供治療有需要之個體之HBV感染之組合產品及方法。本發明之標的揭示於以下實施例中。
本發明之標的為包含選自包含以下之群之羊副痘疹病毒的組合物： - 視情況失活羊副痘疹病毒(PPVO)病毒粒子及/或其活性片段，及/或 - 表現PPVO及/或其至少一個活性片段之核酸載體或合成核酸分子，及/或 - 包含PPVO病毒粒子或其片段及/或表現PPVO及/或其至少一個活性片段之核酸載體及/或合成核酸分子之細胞， 用於與至少一種不同抗病毒藥組合使用以治療患有B型肝炎病毒(HBV)感染之個體。
如本文所用，可能首先使用至少一種抗病毒藥(例如，核苷/核苷酸類似物，諸如恩替卡韋(Entecavir)、替諾福韋(Tenofovir)等)或首先使用PPVO，且隨後(第二)PPVO與至少一種額外抗病毒藥組合使用以治療有需要之個體，且進一步隨後(第三)繼續用如本文所揭示之PPVO治療一段短時間(幾天至幾週)或幾個月或甚至無限地幾年作為維持療法。可替代地，治療可用至少一種抗病毒藥繼續。另外，根據本發明之組合治療可視需要重複，例如，至少一次、兩次、三次等。另外，組合療法可同時開始及/或同時停止。
本發明之標的為包含選自包含以下之群之羊副痘疹病毒的組合物： - 視情況失活羊副痘疹病毒(PPVO)病毒粒子及/或其活性片段，及/或 - 表現PPVO及/或其至少一個活性片段之核酸載體或合成核酸分子，及/或 - 包含PPVO病毒粒子或其片段及/或表現PPVO及/或其至少一個活性片段之核酸載體及/或合成核酸分子之細胞， 如前述實施例用於與至少一種不同抗病毒藥組合使用以治療患有B型肝炎病毒(HBV)感染之個體， 其中該不同抗病毒藥為抗HBV抗病毒藥。
本發明之標的為如本發明之以上實施例之包含羊副痘疹病毒(PPVO)之組合物，其用於與至少一種不同抗病毒藥組合使用以治療患有B型肝炎病毒(HBV)感染之個體，其中PPVO為重組病毒核酸或其至少一個活性片段，且/或其中PPVO為以重組方式產生的病毒粒子及/或其至少一個活性片段。
本發明之標的為如前述實施例中之任一者之包含羊副痘疹病毒(PPVO)之組合物，其用於與至少一種不同抗病毒藥組合使用以治療患有B型肝炎病毒(HBV)感染之個體，其中PPVO選自包含以下之PPVO病毒株的組：NZ2、NZ7、NZ10、D1701、OV/20、OV/7、OV/C2、OV/mi-90、OV-Torino、SA00、Bo29、orf11、希臘orf病毒株155及/或希臘orf病毒株176或分類學上相關之羊副痘疹病毒orf 病毒株。
本發明之標的為如前述實施例中之任一者之包含PPVO之組合物，其用於與至少一種不同抗病毒藥組合使用以治療患有HBV感染之個體，其中抗病毒藥選自：包含核苷酸/核苷類似物作為活性成分之藥物之群、衣殼組裝抑制劑或調節劑、衣殼/核心抑制劑或調節劑、衣殼化抑制劑或調節劑、RNAi、治療疫苗接種、Toll樣受體(Toll-like-receptor；TLR)促效劑及拮抗劑、表觀遺傳調節劑、進入抑制劑或調節劑、親環素抑制劑或調節劑、HBsAg分泌之抑制劑、HBsAg抑制劑、HBV進入抑制劑或調節劑、cccDNA抑制劑、免疫調節劑(干擾素及其他細胞介素)及/或檢查點抑制劑(例如PD-1)。
本發明之標的為如前述實施例中之任一者之包含PPVO之組合物，其用於與至少一種不同抗病毒藥組合使用以治療患有HBV感染之個體，其中包含核苷酸/核苷類似物作為活性成分之該藥物之群包含替諾福韋(Tenofovir)、反丁烯二酸替諾福韋地索普西(Tenofovir disoproxil fumarate；TDF)、替諾福韋艾拉酚胺(Tenofovir-Alafenamid；TAF)、恩替卡韋(Entecavir)、拉米夫定(Lamivudine)、替比夫定(Telbivudine)、阿丹弗(Adefovir)、安卓西他賓(Emtricitabine)及/或克來夫定(Clevudine)。
本發明之標的為如前述實施例中之任一者之包含PPVO之組合物，其用於與至少一種不同抗病毒藥組合使用以治療患有HBV感染之個體，其中PPVO及至少一種不同抗病毒藥經調配以用於單獨/依序投與，或其中PPVO及至少一種如前述實施例中之任一者中所定義的不同藥物經調配以用於相伴/同時投與。
本發明之標的為如前述實施例中之任一者之包含PPVO之組合物，其用於與至少一種不同抗病毒藥組合使用以治療患有HBV感染之個體，其中PPVO及至少一種不同抗病毒藥經調配以用於單獨/依序投與，或其中PPVO及至少一種如前述實施例中之任一者中所定義的不同藥物經調配以用於相伴/同時投與。
本發明之標的為如前述實施例中之任一者之包含PPVO之組合物，其用於與至少一種不同抗病毒藥組合使用以治療患有HBV感染之個體，其中PPVO及至少一種不同抗病毒藥以選自包含以下之群之單一藥物單元或組合產品提供：錠劑、膠囊、口含錠、尤其耐酸膠囊、滴劑、貼劑、儲槽式投與形式、溶液、注射用溶液、輸注用溶液、稀釋液、乳膏、軟膏、油膏、散劑、還原用散劑、還原及輸注用散劑及/或噴霧劑。
本發明之標的為如前述實施例中之任一者之包含PPVO之組合物，其用於與至少一種不同抗病毒藥組合使用以治療患有HBV感染之個體，其中該個體選自以下患者之群：患有急性HBV感染、慢性HBV感染之患者、患有可偵測HBsAg之患者、患有可偵測HBV RNA之患者、患有可偵測HBV DNA之患者、患有可偵測cccDNA之患者、患有肝炎之患者、患有肝脂肪變性之患者、患有肝纖維化之患者、患有肝硬化之患者、患有肝癌之患者、患有肝細胞癌之患者、急性或無症狀或慢性感染患者、經歷抗病毒治療之患者、對用如前述實施例中之任一者之抗病毒藥之抗病毒治療不起反應的患者或對至少一種抗病毒藥具有獲得性耐藥性之患者及/或共同感染有至少一種選自包含以下之群之額外病原性病毒的患者：δ病毒科、逆轉錄病毒科、疱疹病毒科、痘病毒科、細小病毒科、腺病毒科、小核糖核酸病毒科、肝去氧核糖核酸病毒科、黃病毒科、正黏液病毒科、副黏液病毒科、乳多泡病毒科、多瘤病毒科、彈狀病毒科、冠狀病毒科、崩芽病毒科、沙粒病毒科、呼腸孤病毒科及披衣病毒科。
本發明之標的為如前述實施例中之任一者之包含PPVO之組合物，其用於與至少一種不同抗病毒藥組合使用以治療患有HBV感染之個體，其中PPVO之劑量在1 × 106 - 1 × 1010 個病毒顆粒範圍內且至少一種不同抗病毒藥之劑量根據製造商之說明書進行選擇。
本發明之標的為如前述實施例中所定義之包含PPVO之組合物，其用於與至少一種不同抗病毒藥組合使用以治療患有HBV感染之個體，其中將PPVO及至少一種不同抗病毒藥投與＜ 72週、較佳＜ 60週、更佳＜ 48週、＜ 36週、＜ 24週、＜ 12週、＜ 6週、＜ 4週、＜ 2週或＜ 1週。
本發明之標的為如前述實施例中任一者之組合物，其如前述實施例中之任一者用於與至少一種不同抗病毒藥組合使用以治療患有HBV感染之個體，其中PPVO失活。
本發明之標的為如前述實施例中之任一者之包含PPVO之組合物，其用於與至少一種不同抗病毒藥組合使用以治療患有HBV感染之個體，其中至少一種不同抗病毒藥為恩替卡韋。
本發明之標的為如前述實施例中之任一者之包含PPVO之組合物，其用於與至少一種不同抗病毒藥組合使用以治療患有HBV感染之個體，其中用該組合物且用至少一種不同抗病毒藥治療之患者為HBsAg及/或HBeAg陽性的患者，且其中HBsAg及/或HBeAg負荷減少或HBsAg及/或HBeAg損失在如前述實施例中之任一者中所定義的療程內發生。
本發明之標的為如前述實施例中之任一者之包含PPVO之組合物，其用於與至少一種不同抗病毒藥組合使用以治療患有HBV感染之個體，其中該組合物經調配以用於靜脈內、肌肉內、經口、非經腸、皮內及/或皮下投與。
本發明之標的為一種方法，其用有效量之PPVO及有效量之至少一種不同抗病毒藥治療有需要之經HBV感染之患者，其中PPVO選自包含以下之群： - 視情況失活羊副痘疹病毒(PPVO)病毒粒子及/或其活性片段，及/或 - 表現PPVO及/或其至少一個活性片段之核酸載體或合成核酸分子，及/或 - 包含PPVO病毒粒子或其片段及/或表現PPVO及/或其至少一個活性片段之核酸載體及/或合成核酸分子之細胞。本發明之標的為如前述實施例之治療方法，其中PPVO為重組病毒核酸或其至少一個活性片段，且/或其中PPVO為以重組方式產生的病毒粒子及/或其活性片段。
本發明之標的為如前述實施例之方法，其中不同抗病毒藥選自：包含核苷酸/核苷類似物作為活性成分之藥物之群、衣殼組裝抑制劑或調節劑、衣殼/核心抑制劑或調節劑、衣殼化抑制劑或調節劑、RNAi、治療疫苗接種、類鐸受體(TLR)促效劑及拮抗劑、表觀遺傳調節劑、進入抑制劑或調節劑、親環素抑制劑或調節劑、HBsAg分泌之抑制劑、HBsAg抑制劑、HBV進入抑制劑或調節劑、cccDNA抑制劑、免疫調節劑(例如，干擾素及其他細胞介素)及/或檢查點抑制劑(例如PD-1)。
本發明之標的為如前述實施例中之任一者的方法，其中包含核苷酸/核苷類似物作為活性成分之該藥物之群包含替諾福韋、反丁烯二酸替諾福韋地索普西(TDF)、替諾福韋艾拉酚胺(TAF)、恩替卡韋、拉米夫定、替比夫定、阿丹弗、安卓西他賓及/或克來夫定。
本發明之標的為如前述實施例中之任一者的方法，其中抗病毒藥為恩替卡韋。
本發明之標的為如前述實施例中之任一者的方法，其中PPVO及至少一種不同抗病毒藥單獨地進行投與。
本發明之標的為如前述實施例中之任一者的方法，其中PPVO及至少一種不同抗病毒藥相伴/同時投與。
本發明之標的為如前述實施例中之任一者的方法，其中將PPVO及至少一種不同抗病毒藥以選自包含以下之群之單獨的單一單元形式或組合產品提供：錠劑、膠囊、口含錠、尤其耐酸膠囊、滴劑、貼劑、儲槽式投與形式、溶液、注射用溶液、輸注用溶液、稀釋液、乳膏、軟膏、油膏、散劑、還原用散劑、還原及輸注用散劑及/或噴霧劑。
本發明之標的為如前述實施例中之任一者的方法，其中PPVO及/或至少一種不同抗病毒藥經調配以用於靜脈內、肌肉內、經口、非經腸、局部、皮內及/或皮下投與。
本發明之標的為如前述實施例中之任一者的方法，其中該個體選自以下患者之群：患有急性HBV感染、慢性HBV感染之患者、患有可偵測HBsAg之患者、患有可偵測HBV RNA之患者、患有可偵測HBV DNA之患者、患有可偵測cccDNA之患者、患有肝炎之患者、患有肝脂肪變性之患者、患有肝纖維化之患者、患有肝硬化之患者、患有肝癌之患者、患有肝細胞癌之患者、無症狀或急性或慢性感染患者、經歷抗病毒治療之患者、對用如前述實施例中之任一者的抗病毒藥之抗病毒治療不起反應的患者或對至少一種抗病毒藥具有獲得性耐藥性之患者及/或共同感染有至少一種選自包含以下之群之額外病原性病毒的患者：δ病毒科、逆轉錄病毒科、疱疹病毒科、痘病毒科、細小病毒科、腺病毒科、小核糖核酸病毒科、肝去氧核糖核酸病毒科、黃病毒科、正黏液病毒科、副黏液病毒科、乳多泡病毒科、多瘤病毒科、彈狀病毒科、冠狀病毒科、崩芽病毒科、沙粒病毒科、呼腸孤病毒科及披衣病毒科。
本發明之標的為如前述實施例中之任一者的方法，其中PPVO之劑量在1 × 106 - 1 × 1010 個病毒顆粒範圍內，且/或其中至少一種不同抗病毒藥之劑量根據製造商之說明書進行選擇。
本發明之標的為如前述實施例中之任一者的方法，其中將PPVO及至少一種不同抗病毒藥投與＜ 72週、較佳＜ 60週、更佳＜ 48週、＜ 36週、＜ 24週、＜ 12週、＜ 6週、＜ 4週、＜ 2週或＜ 1週。
本發明之標的為一種減少有需要之經HBV感染之患者的HBV病毒負荷之方法，其包含投與有效量之PPVO及有效量之至少一種如前述實施例中之任一者中所定義的不同抗病毒藥。
本發明之標的為一種減少有需要之經HBV感染之患者的HBsAg負荷之方法，其包含投與有效量之PPVO及有效量之至少一種如前述實施例中之任一者中所定義的不同抗病毒藥。
本發明之標的為一種減少有需要之經HBV感染之患者的肝臟損傷、肝硬化及/或肝纖維化之方法，其包含投與有效量之PPVO及有效量之至少一種如前述實施例中之任一者中所定義的不同抗病毒藥。
本發明之標的為一種誘導有需要之經HBV感染之患者的肝臟組織再生之方法，其包含投與有效量之PPVO及有效量之至少一種如前述實施例中之任一者中所定義的不同抗病毒藥。
本發明之標的為一種減少與治療經HBV感染之患者相關之副作用、尤其減少選自包含以下之群之副作用的方法：發熱、組織發炎、心理障礙及/或血液障礙，其中該等副作用由用干擾素及/或核苷酸/核苷類似物治療而引起，其包含投與有效量之PPVO及有效量之至少一種如前述實施例中之任一者中所定義的不同抗病毒藥。
本發明之標的為一種減少經HBV感染之患者的HBeAg負荷之方法，其包含投與有效量之PPVO及有效量之至少一種如前述實施例中之任一者中所定義的不同抗病毒藥。
本發明之標的為一種使有需要之經HBV感染之患者的免疫反應恢復及/或再活化之方法，其包含投與有效量之PPVO及有效量之至少一種如前述實施例中之任一者中所定義的不同抗病毒藥。
本發明之標的為一種在經HBV感染之患者中減少HBV DNA之量、消除HBV DNA及/或使HBV DNA、尤其cccDNA沉默之方法，其包含投與有效量之PPVO及有效量之至少一種如前述實施例中之任一者中所定義的不同抗病毒藥。
本發明之標的為一種防止經HBV感染之患者的cccDNA重新形成之方法，其包含投與有效量之PPVO及有效量之至少一種如前述實施例中之任一者中所定義的不同抗病毒藥。
本發明之標的為一種抑制或減少經HBV感染之患者的HBV蛋白表現之方法，其包含投與有效量之PPVO及有效量之至少一種如實施例中之任一者中所定義的不同抗病毒藥。
本發明之標的為一種遏制經HBV感染之患者的HBV複製之方法，其包含投與有效量之PPVO及有效量之至少一種如前述實施例中之任一者中所定義的不同抗病毒藥。
本發明之標的為一種根除經HBV感染之患者的HBV之方法，其包含投與有效量之PPVO及有效量之至少一種如前述實施例中之任一者中所定義的不同抗病毒藥。
本發明之標的為一種破壞經HBV感染之患者對HBV感染之免疫耐受性的方法，其包含投與有效量之PPVO及有效量之至少一種如前述實施例中之任一者中所定義的不同抗病毒藥。
本發明之標的為一種破壞經HBV感染之患者對HBsAg及/或HBeAg之耐受性的方法，其包含投與有效量之PPVO及有效量之至少一種如前述實施例中之任一者中所定義的不同抗病毒藥。
本發明之標的為一種誘導經HBV感染之患者之HBsAg特異性抗體的方法，其包含投與有效量之PPVO及有效量之至少一種如前述實施例中之任一者中所定義的不同抗病毒藥。
本發明之標的為一種誘導經HBV感染之患者之HBeAg特異性抗體的方法，其包含投與有效量之PPVO及有效量之至少一種如前述實施例中之任一者中所定義的不同抗病毒藥。
本發明之標的為一種減慢或抑制經HBV感染之患者之脂肪變性進展的方法，其包含投與有效量之PPVO及有效量之至少一種如前述實施例中之任一者中所定義的不同抗病毒藥。
本發明之標的為一種如前述實施例中之任一者的方法，其中將PPVO及至少一種不同抗病毒藥投與＜ 72週、較佳＜ 60週、更佳＜ 48週、＜ 24週、＜ 12週、＜ 6週、＜ 4週、＜ 2週或＜ 1週。
本發明之標的為一種醫藥套組產品，其包含第一容器，該第一容器包含包括PPVO、較佳失活PPVO之醫藥組合物，及第二容器，該第二容器包含包括至少一種如前述實施例中之任一者中所定義之不同抗病毒藥的醫藥組合物或包括呈組合調配物形式之PPVO、較佳失活PPVO及至少一種如前述實施例中之任一者中所定義之不同抗病毒藥的醫藥組合物、及視情況存在之使用說明書、醫藥學上可接受之還原用介質、針筒及/或微針等。
本發明之標的為一種如前述實施例之醫藥套組產物，其中包含PPVO、較佳失活PPVO之組合物及包含至少一種不同抗病毒藥之醫藥組合物經調配為錠劑、膠囊、口含錠、尤其耐酸膠囊、滴劑、貼劑、儲槽式投與形式、溶液、注射用溶液、輸注用溶液、稀釋液、乳膏、軟膏、油膏、散劑、還原用散劑、還原及輸注用散劑及/或噴霧劑等。
實驗
在慢性B型肝炎之土撥鼠動物模型中，用免疫調節劑AIC649肌肉內治療8週已展示誘導唯一的二相反應型態，其中土撥鼠肝炎病毒(WHV) DNA及表面抗原(WHsAg)減少(Paulsen等人(2015))。
在本實例中，在土撥鼠中探究單獨或與恩替卡韋(ETV)組合之AIC649之抗病毒活性以及不同給藥途徑及較長治療時間。目標為進一步探究AIC649之安全性及潛能以誘導慢性B型肝炎病毒感染之功能性治癒。
在土撥鼠中，經36週之時段，AIC649經靜脈內、且隨後肌肉內、單獨或與經口給出初始12週之直接作用抗病毒ETV組合地投與。AIC649單一療法、ETV單一療法或AIC649 + ETV組合療法之功效與安慰劑對照組進行比較。
針對抗病毒作用之測定評估病毒血症、抗原血症之治療誘導之變化、免疫參數以及WHsAg抗體血清轉化之誘導。針對安全性之測定評估每天觀測結果、體重及體溫變化、血液學及臨床化學方法變化以及屍檢及病理組織學。 證實由先前觀測到之AIC649單一療法誘導之二相反應型態。用AIC649單獨治療已導致WHV DNA以及WHsAg自治療前含量明顯減少。在AIC649 + ETV組合組中觀測到顯著且甚至更強及持久的抗病毒作用：WHV DNA及WHsAg在幾個月內保持顯著遏制或甚至不可偵測。在接受AIC649之兩組中觀測到細胞介導免疫反應以及抗WHsAg抗體反應，但在ETV單一療法組中觀測不到。肝病標記物之變化在各組之間可比較，但研究期間脂肪變性之進展似乎在單獨AIC649及AIC649 + ETV組合組中更慢。觀測到的WHsAg之持久損失及伴有細胞介導之免疫反應的抗WHsAg抗體之誘導支持以下假設：AIC649誘導對WHV之生理學上「協同」、復原的免疫反應。作為ETV之組合搭配物之AIC649大大增強治療功效。AIC649誘導經HBV感染之患者之功能性治癒的潛能意外地受此臨床前研究支持。
實驗 1
在本研究中，在慢性經WHV感染之土撥鼠中探究單獨或與恩替卡韋(ETV)組合之AIC649之抗病毒活性以及不同給藥途徑及較長治療時間。目標為進一步探究AIC649之安全性及潛能以誘導慢性B型肝炎病毒感染之功能性治癒。
方法
在土撥鼠中，經36週之時段，AIC649經靜脈內、且隨後肌肉內、單獨或與經口給出初始12週之直接作用抗病毒ETV組合地投與。參見圖1：研究設計
AIC649單一療法、ETV單一療法或AIC649 + ETV組合療法之功效與安慰劑對照組進行比較(N = 5個動物/組)。針對抗病毒作用之測定評估病毒血症、抗原血症之治療誘導之變化、免疫參數以及WHsAg抗體血清轉化之誘導。針對安全性之測定評估每天觀測結果、體重及體溫變化、血液學及臨床化學方法變化以及屍檢及病理組織學。
動物
此研究中所用所有20隻土撥鼠(10隻雄性，10隻雌性)為籠養的，且在3日大時用含有土撥鼠肝炎病毒(WHV)病毒株WHV7-11之cWHV7P2a接種物接種(Fletcher等人(2015): PLOSPath,11 , e1005103)。飼養且維持接種cWHV7P2a之幼鼠直至其為大約15至17個月大。在整個預研究及研究時間中，土撥鼠成對或單獨地圈養且隨意獲得食物及水。所有土撥鼠經口接受每天50 mg/kg之芬苯達唑(fenbendazole) (苯硫噠唑(panacur))維持10天以治療梨形鞭毛蟲屬(Giardia)之可能感染。 針對生物化學及血液異常篩選土撥鼠。土撥鼠亦針對WHsAg、抗WHsAg (抗WHs)及WHV DNA之抗體進行測試。基於在經歷有患有WHV(亦即，WHV DNA 和WHsAg陽性，9-12月齡及其後之抗WHs陰性)之新生兒實驗性感染的過去30年之發展的接受標準，所有土撥鼠證實為建立的WHV之慢性載體。在20隻所接受之土撥鼠中之16隻中，超音波檢查證實具有低血清γ-麩胺醯基轉移酶(GGT)活性之土撥鼠中不存在肝臟腫瘤。三隻其他土撥鼠略微適當地升高血清GGT活性，但在初始超音波檢查期間不存在肝臟腫瘤。所有土撥鼠植入有微晶片(尾部之背側底部)，其已編程有動物標識號(DASHost軟體, Biomedical Data Systems Inc.)。將動物人工地隨機分成1至4個治療組，按性別、體重、治療前血清標記物(WHsAg、WHV DNA水平、抗WHsAg抗體滴度)、全血計數(CBC)、GGT及山梨糖醇脫氫酶(SDH)之血清水平分層。
AIC649 ( 及媒劑 AIC)
ETV ( 及媒劑 ETV)
動物程序
程序根據描述於表1中之時間表進行： 表1：程序之時間表及分析 aPTT=活化的部分凝血活酶時間；DNA=去氧核糖核酸；PT=凝血酶原時間；WHV=土撥鼠肝炎病毒 a) 肝臟活檢體分析包括：WHV DNA RI、WHV cccDNA、WHV RNA (南方及北方墨點法)、組織學、WHcAg、WHsAg、抗WHsAg-Ab b) DNA及血清學包括：WHV DNA (Slot blot & PCR)、WHsAg、抗WHsAg-Ab c) 在用覆蓋全部WHsAg、WHcAg、WHVxAg之肽刺激PBMC之後測定之T細胞反應 d) 在-80℃下儲存樣品以分析細胞分化標記物及細胞介素。 · 針對所有動物每天評估死亡率。 · 每週評估體重/體溫及臨床標誌。 · 在治療前時段期間針對血清學取血液樣品，自隨機分組(T0)每週至第24週及自第25週至第36週每隔一週。 · 在期治療前間、在T0時及在第4、8、12、16、21、24、30及36週時針對血液學及臨床化學方法取血液樣品。 · 在T0時及在第12、21、24、30及36週針對aPTT及PT評估取血液樣品。 · 在T0時及在第6、12、21、24、30及36週針對T細胞反應之評估取血液樣品。 · 在治療前期間及在第6、12、21、24、30及36週針對細胞分化標記物及細胞介素量測之評估取血液樣品。在投與「媒劑ETV」、「媒劑AIC」、ETV及/或AIC649之後，在治療期期間之血液收集進行大約16小時 · 在2週長的治療前時段期間及在第6、12、16、24及36週取肝臟活檢體。
在治療期期間血液取樣之時序
大約在治療後16 h時取用於分析細胞介素及細胞標記物之血液樣品。
在經口給藥(ETV/媒劑ETV)之後且在靜脈內給藥(AIC649/媒劑AIC)之前以使血液收集且靜脈內給藥在相同感覺缺失事件期間進行，用於分析血清學、病毒學、血液學(包括aPTT及PT)或臨床化學方法之血液樣品及T細胞反應大約花費0.5至1.0 h。對於靜脈內注射AIC649或媒劑AIC，使用氯胺酮/甲苯噻嗪肌肉內注射液，10:1混合物，25至50 mg/kg氯胺酮/1.0至5.0 mg/kg甲苯噻嗪及/或異氟醚吸入劑(亦即，藉由鼻錐1至3%)麻醉動物。進行肌肉內注射AIC649或AIC媒劑而無感覺缺失。
臨床觀測結果及實驗室研究 臨床觀測結果標誌 死亡率 針對所有動物每天評估死亡率。體溫及體重
每週一起進行體溫及體重評估。動物標識號及體溫使用手持晶片讀取器(Biomedical Data Systems Inc.)自尾部之背側底部中植入的微晶片讀取。資料報導為個別值且按組概述為平均±SD。
血液學
未凝固的全血在EDTA管中收集。樣品在冷封裝上運輸用於同一天遞送至實驗室進行分析。第二天使用具有針對土撥鼠之程式設定之自動細胞計數系統(庫爾特(coulter))分析樣品(Bellezza, C.A.,等人, 2002, Elsevier. 第309-328頁.)。
全血計數包括以下參數：
臨床化學方法
收集及冷凍血清以在樣品週內在乾冰上運輸。解凍樣品一次以用於分析。aPTT及PT在檸檬酸鹽血漿上測定。使用自動分析儀(Hitachi)針對土撥鼠使用建立臨床化學方法分析來分析樣品(Peek, S.F.,等人: Hepatology, 2001. 33(1): 第254-66頁)。
評估以下臨床化學參數：
病理組織學
來自所終止動物之組織固定在10%磷酸鹽緩衝之福馬林中且遞送以用於組織病理學評估。
在屍檢時收集及固定的器官及組織樣品之選擇經過處理、包埋的石蠟、以大約2至4微米之標稱厚度切割且用蘇木精(hematoxylin)及伊紅(eosin)染色。切片經處理且染色且藉由光顯微鏡檢驗。
所評估器官
收集以下器官以用於組織學評估： 腎上腺、主動脈、骨骼(股骨)及關節、帶有骨髓之骨骼(胸骨)、骨髓塗片(固定在甲醇中且藉由May Grünwald-Giemsa方法染色)、大腦、支氣管(主莖)、盲腸、結腸、十二指腸、附睾、眼睛、膽囊、心臟、回腸、注射部位(樣品取自所注射區域)、空腸、腎及輸尿管、喉、肝臟、肺、淋巴結(下頜)、淋巴結(腸系膜)、乳腺、食道、光學神經、卵巢及輸卵管、胰腺、副甲狀腺、派伊爾氏淋巴集結(Peyer's patch)、腦下腺、前列腺、直腸、唾液腺(下頜、腮腺、舌下)坐骨神經、儲精囊、骨骼肌、皮膚、脊髓(頸部、胸部、腰部)、脾、胃、睪丸、胸腺、甲狀腺、舌片、氣管、輸尿管、膀胱、子宮(角+子宮頸)陰道、所有剖檢病變。
功效 / 病毒評估 血清中 WHV 抗原 / 抗體 血清WHV DNA
血清中之WHV DNA水平使用槽-墨點雜交以標準化32P標記之WHV DNA片段探針在硝化纖維素膜上定量為基因組當量(ge's)。分析之定量下限(LLOQ)為大約107 ge/mL血清。低於槽-墨點LLOQ之樣品亦使用定量即時PCR分析(Menne, S.,等人, Antimicrob Agents Chemother, 2008. 52(10): 第3617-32頁)評估，其中LLOQ大約為5.0至7.0 × 102 WHV ge/mL血清。
血清WHsAg
血清中之WHsAg含量使用建立的ELISA定量，其中LLOQ為大約5 ngWHsAg/mL血清(Cote, P.J.,等人, Viral Immunol, 1993. 6(2):第161-9頁)。
血清抗WHs抗體
血清中之抗WHs抗體含量使用建立的ELISA技術定量(Cote, P.J.,等人, Viral Immunol, 1993. 6(2):第161-9頁)。使用1:100樣品稀釋之分析之LLOQ為大約100標準單位/mL血清。樣品分級如下： · 100至200標準單位/mL 視為痕量 · 200至300標準單位/mL 視為極少量 · 300至500標準單位/mL 視為少量 · 500至2000標準單位/mL 視為中等含量 · ＞ 2000標準單位/mL視為高含量(例如，如可期望在用WHsAg-礬痘苗3倍免疫接種年幼的土撥鼠之後)。
應當注意解釋此分析之結果，因為在未治療的慢性感染動物中，存在顯著過量之循環WHsAG，使得不可能偵測未結合的抗WHs Ab。因此，抗WHsAg偵測之陰性結果展示缺乏未結合的WHs特異性抗體，而不是缺乏總WHs特異性抗體。
T 細胞增殖反應
PBMC自全血分離且分別在DMSO (陰性對照)、脂多糖(LPS，陽性對照)、重組人類IL-2(陽性對照)或覆蓋全部WHcAg、WHsAg或WHxAg之肽之池存在下培養5天。使用CellTiter-Glo® 分析，在各測試中之活細胞之數目使用與所存在ATP之量、且因此活細胞之數目成比例之發光信號良好地評估。在5天之後評估培養物，且刺激指數(SI)相對於陰性對照衍生為T細胞對特定抗原/刺激反應的量度： SI=測試發光/陰性對照發光
細胞介素及細胞標記物
與治療相關之免疫反應使用PCR藉由血液及肝臟中IFN-α、IFN-γ、TNF-α、介白素6 (IL-6)、CD3、CD4、CD8、CD14、CD56及CD79B之RNA轉錄物含量變化來判定。簡言之，在上文所指示之時間點將全血收集至PAXgene血液管(Qiagen, Redwood City, CA)中。在-70℃下儲存樣品直至使用。使用RNeasy微型套組(Qiagen)進一步自如上文所指示收集之肝臟活檢體樣品分離總RNA，其中對管柱DNA酶I消化使用無核糖核酸酶之DNA酶(Qiagen)。
在使用寡聚(dT)用高容量cDNA逆轉錄套組(Applied Biosystems)使mRNA逆轉錄之後，使用TaqMan基因表現主要混合物(Applied Biosystems)及土撥鼠特異性引物及探針(表2)在7500即時PCR系統儀器(Applied Biosystems)上擴增互補(c)DNA樣本。使用土撥鼠18S rRNA表現來校正靶基因表現。使用式2ΔCt 將靶基因之轉錄水準計算為相對於在第-1週(肝)或T0(血液)之治療前水準的倍數變化。 表2：用於分析血液及肝臟中基因表現之寡核苷酸 F：正向引子；R：反向引子；P：探針。
肝臟活檢體
使用安裝在連接於超音波儀器之成像歧管上的16-規格拋棄式活檢針套組對麻醉動物進行超音波引導的肝穿刺活檢。在各取樣時，獲得2至3個核心，每個16-規格× 1至2 cm。在進行活檢之後，動物用長效苄星青黴素(benzathine penicillin)預防地肌肉內治療。
病毒核酸
針對如文獻(Menne, S.,等人, Antimicrob Agents Chemother, 2008. 52(10): 第3617-32頁)中所描述之WHV DNA RI、WHV cccDNA及WHV RNA (南方及北方墨點雜交)定量分析肝臟活檢體。
疾病進展
使用針對土撥鼠肝臟切片發展之標準(Peek, S.F.,等人, Hepatology, 2001. 33(1):第254-66頁. Tennant, B.C.,等人. Hepatology, 1998. 28(1): 第179-91頁.)以及使用對人類肝臟樣品進行評分的METAVIR等級針對肝病進展(組織學)評估活檢體。另外，評估用H&E染色之福馬林固定、石蠟包埋的切片。
免疫組織化學
WHcAg及WHsAg表現(免疫組織化學)在肝臟活檢體樣品中進行評估。如文獻(Peek, S.F.,等人, Hepatology, 2001. 33(1): 第254-66頁. Tennant, B.C.,等人. Hepatology, 1998. 28(1): 第179-91頁. Cote, P.J.,等人Hepatology, 2000. 31(1):第190-200頁)中所描述製備及染色以及評估福馬林固定、石蠟包埋的切片。
統計分析
協作組統計比較針對以下參數進行：平均體重、體溫、病毒血清學及肝臟參數、血液學參數、臨床化學物質、PBMC增殖反應及肝臟組織學及免疫組織化學評分。
藉由使用具有相等差異之未配對斯圖登氏t測試(Student's t - test)，將來自用AIC649加ETV (第4組)治療之土撥鼠的結果與在T0時或治療前的數值，以及與用「媒劑AIC」加「媒劑ETV」 (第1組)與AIC649加「媒劑ETV」 (第2組)且與「媒劑AIC」加ETV (第3組)治療之土撥鼠的結果進行比較。
若指示，對於幾何平均值，計算且算術平均化血清WHV DNA及血清WHsAg之對數變換資料，且使用斯圖登氏t測試進行測試。P值＜0.05視為統計顯著。
結果
證實由先前觀測到(Paulsen等人(2015): PLOSOne, 10, e0144383)之AIC649單一療法誘導的二相反應型態。用AIC649單獨治療已導致WHV DNA以及WHsAg自治療前含量明顯減少。在AIC649 + ETV組合組中觀測到顯著且令人驚奇地甚至更強及持久的抗病毒作用：在數月內WHV DNA及WHsAg在反應動物中保持顯著遏制或甚至不可偵測(圖2及3)。細胞介導之免疫反應(圖4)以及抗WHsAg抗體反應(圖5)在接受AIC649之兩組中觀測到，但在ETV單一療法組中觀測不到。大多數肝病標記物之變化可在各組之間比較，但研究期間脂肪變性之進展及GGT之增加(圖6)似乎在單獨AIC649及AIC649 + ETV組合組中更慢。免疫參數之分析揭示AIC649治療誘導慢性WHV載體土撥鼠之肝臟中之細胞介素及細胞標記物(圖7)。AIC649治療具有良好耐受性。
圖1研究設計 治療/組合(0-12週)： AIC649或「媒劑AIC」：靜脈內治療，一週兩次維持12週 ETV或「媒劑ETV」：每天一次經口治療維持12週 維持： 13-24週：AIC649或「媒劑AIC」：肌肉內治療，一週兩次維持12週 25-36週：AIC649或「媒劑AIC」：肌肉內治療，一週一次維持12週 ETV=恩替卡韋 圖2AIC649 與恩替卡韋之組合導致協同減少慢性 WHV 載體土撥鼠之病毒血症水平。 AIC649、ETV或媒劑AIC、媒劑ETV根據研究設計進行投與。在所指示時間點對土撥鼠進行抽血且血清進行WHV DNA負荷之測定。在實驗開始時n=5個/組(死亡：第1組：第21週1個動物；第2組：第12週、第26週各1個動物；第3組：第4週、第14週、第21週、第29週各1個動物；第4組：無)。水平點線表示在T0時所有組之平均病毒基因組當量(ge/ml) (6.36 × 1010 病毒ge/ml)。在0週時豎直點線指示治療開始或治療方案改變(第12週及第24週)。(A)在第1組(媒劑)中之個別土撥鼠之血清WHV DNA濃度(由不同符號標識)，(B)第2組(僅AIC649)；(C)第3組(僅ETV)，(D)第4組(ETV + AIC649)。 圖3AIC649 與恩替卡韋之組合導致協同減少慢性 WHV 載體土撥鼠之抗原血症水平。 AIC649、ETV或媒劑AIC、媒劑ETV根據研究設計進行投與。在所指示時間點對土撥鼠進行抽血且血清進行WHsAg負荷之測定。在實驗開始時n=5個/組(死亡：第1組：第21週1個動物；第2組：第12週、第26週各1個動物；第3組：第4週、第14週、第21週、第29週各1個動物；第4組：無)。水平點線表示WHsAg之偵測極限。在0週時豎直點線指示治療開始或治療方案改變(第12週及第24週)。(A)在第1組(媒劑)中之個別土撥鼠之血清WHsAg濃度(由不同符號標識)，(B)第2組(僅AIC649)；(C)第3組(僅ETV)，(D)第4組(AIC649 + ETV)。 圖4僅 AIC649 治療刺激慢性 WHV 載體土撥鼠之細胞介導免疫 - 與 ETV 組合甚至更明顯。 AIC649、ETV或媒劑AIC、媒劑ETV根據研究設計進行投與。在所指示時間點對土撥鼠進行抽血且PBMC用WHsAg肽刺激。在T0時將數值標準化至個別基線，且以與基線在倍數變化給出。在實驗開始時n=5個/組(死亡：第1組：第21週1個動物；第2組：第12週、第26週各1個動物；第3組：第4週、第14週、第21週、第29週各1個動物；第4組：無)。每組給出幾何平均值。在0週時豎直點線指示治療開始或治療方案改變(第12週及第24週)。()第1組(媒劑)，()第2組(僅AIC649)；()第3組(僅ETV)，()第4組(ETV + AIC649)。 圖5僅 AIC649 治療刺激慢性 WHV 載體土撥鼠之抗 WHsAg 抗體之發展 - 與 ETV 組合甚至更明顯。 AIC649、ETV或媒劑AIC、媒劑ETV根據研究設計進行投與。在所指示時間點對土撥鼠進行抽血且定量血清中之抗WHs抗體含量。在T0時將數值標準化至個別基線，且以%為單位給出。 在實驗開始時n=5個/組(死亡：第1組：第21週1個動物；第2組：第12週、第26週各1個動物；第3組：第4週、第14週、第21週、第29週各1個動物；第4組：無)。 每組給出幾何平均值。在0週時豎直點線指示治療開始或治療方案改變(第12週及第24週)。()第1組(媒劑)，()第2組(僅AIC649)；()第3組(僅ETV)，()第4組(ETV + AIC649)。 圖6AIC649 治療似乎減緩慢性 WHV 載體土撥鼠之 GGT 之增加。 ETV或媒劑AIC、媒劑ETV根據研究設計進行投與。在所指示時間點對土撥鼠進行抽血且定量血清中之GGT含量。在T0時將數值標準化至個別基線，且以%為單位給出。在實驗開始時n=5個/組(死亡：第1組：第21週1個動物；第2組：第12週、第26週各1個動物；第3組：第4週、第14週、第21週、第29週各1個動物；第4組：無)。每組給出幾何平均值。水平點線表示基線(100%)。在0週時豎直點線指示治療開始或治療方案改變(第12週及第24週)。()第1組(媒劑)，()第2組(僅AIC649)；()第3組(僅ETV)，()第4組(ETV + AIC649)。 圖7AIC649 治療但非安慰劑治療誘導慢性 WHV 載體土撥鼠中之肝臟中之 IFN- γ 。 AIC649、ETV或媒劑AIC、媒劑ETV根據研究設計進行投與。在所指示時間點取肝臟活檢體且進行細胞介素轉錄物含量之測定。 在第-1週將數值標準化至個別基線。在實驗開始時n=5個/組(死亡：第1組：第21週1個動物；第2組：第12週、第26週各1個動物；第3組：第4週、第14週、第21週、第29週各1個動物；第4組：無)。僅當獲得每時刻點至少3個數值時繪製結果。在第2組(僅ETV)中，此為僅在第-1週之情況，因此，為曲線可用於此組。結果以組+/- SEM之平均倍數變化給出。在0週時豎直點線指示治療開始或治療方案改變(第12週及第24週)。()第1組(媒劑)，()第2組(僅AIC649)；()第3組(僅ETV)，()第4組(ETV + AIC649)。結論 • 不存在與AIC649治療相關之毒理學關聯性之發現。 • 用AIC649治療使肝臟中及血液中之ETV對病毒核酸之遏制增加及延長數月，且AIC649似乎刺激對WHV抗原之免疫反應：偵測到對WHV抗原的細胞介導之免疫反應，抗WHV抗體及細胞介素誘導亦如此。 • 對WHsAg的細胞介導之反應與循環WHsAg之損失或減少相關。 • 單獨AIC649誘導WHsAg減少，儘管循環WHV DNA含量明顯少量減少。 • AIC649治療導致肝臟WHc或WHs抗原表現之持久損失，其與ETV組合更頻繁且更明顯，但在無AIC649治療之情況下不發生。 • 病毒參數如WHV DNA及WHsAg指示AIC649與ETV之間可能的協同相互作用。 觀測到的WHsAg之持久損失及伴有細胞介導之免疫反應的抗WHsAg抗體之誘導支持以下假設：AIC649誘導對WHV之生理學上「協同」、復原的免疫反應。 作為ETV之組合搭配物之AIC649大大增強治療功效。AIC649誘導經HBV感染之患者之功能性治癒的潛能受此臨床前研究支持。

Claims (48)

  1. 一種包含羊副痘疹病毒(Parapoxvirus ovis)之組合物，該羊副痘疹病毒選自包含以下之群： 視情況失活羊副痘疹病毒(PPVO)病毒粒子及/或其活性片段，及/或 表現PPVO及/或其至少一個活性片段之核酸載體或合成核酸分子，及/或 包含PPVO病毒粒子或其片段及/或表現PPVO及/或其至少一個活性片段之核酸載體及/或合成核酸分子之細胞， 其用於與至少一種不同抗病毒藥組合使用以治療患有B型肝炎病毒(HBV)感染之個體。
  2. 如請求項1之包含羊副痘疹病毒之組合物，該羊副痘疹病毒選自包含以下之群： 視情況失活羊副痘疹病毒(PPVO)病毒粒子及/或其活性片段，及/或 表現PPVO及/或其至少一個活性片段之核酸載體或合成核酸分子，及/或 包含PPVO病毒粒子或其片段及/或表現PPVO及/或其至少一個活性片段之核酸載體及/或合成核酸分子之細胞， 其用於與至少一種不同抗病毒藥組合使用以治療患有B型肝炎病毒(HBV)感染之個體， 其中該不同抗病毒藥為抗HBV抗病毒藥。
  3. 如請求項1或2之包含羊副痘疹病毒(PPVO)之組合物，其用於與至少一種不同抗病毒藥組合使用以治療患有B型肝炎病毒(HBV)感染之個體，其中該PPVO為重組病毒核酸或其至少一個活性片段，且/或其中該PPVO為以重組方式產生的病毒粒子及/或其至少一個活性片段。
  4. 如請求項1至3中任一項之包含羊副痘疹病毒(PPVO)之組合物，其用於與至少一種不同抗病毒藥組合使用以治療患有B型肝炎病毒(HBV)感染之個體，其中該PPVO選自包含以下之PPVO病毒株的群：NZ2、NZ7、NZ10、D1701、OV/20、OV/7、OV/C2、OV/mi-90、OV-Torino、SA00、Bo29、orf11、希臘orf病毒株155及/或希臘orf病毒株176或分類學上相關之羊副痘疹病毒orf 病毒株。
  5. 如請求項1至4中任一項之包含PPVO之組合物，其用於與至少一種不同抗病毒藥組合使用以治療患有HBV感染之個體，其中該抗病毒藥選自：包含核苷酸/核苷類似物作為活性成分之藥物之群、衣殼組裝抑制劑或調節劑、衣殼/核心抑制劑或調節劑、衣殼化抑制劑或調節劑、RNAi、治療疫苗接種、類鐸受體(Toll-like-receptor；TLR)促效劑及拮抗劑、表觀遺傳調節劑、進入抑制劑或調節劑、親環素抑制劑或調節劑、HBsAg分泌之抑制劑、HBsAg抑制劑、HBV進入抑制劑或調節劑、cccDNA抑制劑、免疫調節劑、尤其干擾素及其他細胞介素及/或檢查點抑制劑，尤其PD-1。
  6. 如請求項1至5中任一項之包含PPVO之組合物，其用於與至少一種不同抗病毒藥組合使用以治療患有HBV感染之個體，其中包含核苷酸/核苷類似物作為活性成分之該藥物之群包含替諾福韋(Tenofovir)、反丁烯二酸替諾福韋地索普西(Tenofovir disoproxil fumarate；TDF)、替諾福韋艾拉酚胺(Tenofovir-Alafenamid；TAF)、恩替卡韋(Entecavir)、拉米夫定(Lamivudine)、替比夫定(Telbivudine)、阿丹弗(Adefovir)、安卓西他賓(Emtricitabine)及/或克來夫定(Clevudine)。
  7. 如請求項1至6中任一項之包含PPVO之組合物，其用於與至少一種不同抗病毒藥組合使用以治療患有HBV感染之個體，其中PPVO及該至少一種不同抗病毒藥經調配以用於單獨/依序投與，或其中該PPVO及該至少一種如前述請求項中任一項中所定義的不同藥物經調配以用於相伴/同時投與。
  8. 如請求項1至6中任一項之包含PPVO之組合物，其用於與至少一種不同抗病毒藥組合使用以治療患有HBV感染之個體，其中PPVO及該至少一種不同抗病毒藥經調配以用於單獨/依序投與，或其中該PPVO及該至少一種如前述請求項中任一項中所定義的不同藥物經調配以用於相伴/同時投與。
  9. 如請求項1至8中任一項之包含PPVO之組合物，其用於與至少一種不同抗病毒藥組合使用以治療患有HBV感染之個體，其中該PPVO及該至少一種不同抗病毒藥以選自包含以下之群之單一藥物單元或組合產品提供：錠劑、膠囊、口含錠、尤其耐酸膠囊、滴劑、貼劑、儲槽式投與形式、溶液、注射用溶液、輸注用溶液、稀釋液、乳膏、軟膏、油膏、散劑、還原用散劑、還原及輸注用散劑及/或噴霧劑。
  10. 如請求項1至9中任一項之包含PPVO之組合物，其用於與至少一種不同抗病毒藥組合使用以治療患有HBV感染之個體，其中該個體選自以下患者之群：患有急性HBV感染、慢性HBV感染之患者、患有可檢測HBsAg之患者、患有可檢測HBV RNA之患者、患有可檢測HBV DNA之患者、患有可檢測cccDNA之患者、患有肝炎之患者、患有肝脂肪變性之患者、患有肝纖維化之患者、患有肝硬化之患者、患有肝癌之患者、患有肝細胞癌之患者、急性或無症狀或慢性感染患者、經歷抗病毒治療之患者、對用如請求項1至9中任一項之抗病毒藥之抗病毒治療不起反應的患者或對至少一種抗病毒藥具有獲得性耐藥性之患者及/或共同感染有至少一種選自包含以下之群之額外病原性病毒的患者：δ病毒科、逆轉錄病毒科、疱疹病毒科、痘病毒科、細小病毒科、腺病毒科、小核糖核酸病毒科、肝去氧核糖核酸病毒科、黃病毒科、正黏液病毒科、副黏液病毒科、乳多泡病毒科、多瘤病毒科、彈狀病毒科、冠狀病毒科、崩芽病毒科、沙粒病毒科、呼腸孤病毒科及披衣病毒科。
  11. 如請求項1至10中任一項之包含PPVO之組合物，其用於與至少一種不同抗病毒藥組合使用以治療患有HBV感染之個體，其中PPVO之劑量在1 × 106 - 1 × 1010 個病毒顆粒範圍內且該至少一種不同抗病毒藥之劑量根據製造商之說明書進行選擇。
  12. 如請求項1至11中任一項之包含PPVO之組合物，其用於與至少一種不同抗病毒藥組合使用以治療患有HBV感染之個體，其中將PPVO及該至少一種不同抗病毒藥投與≤ 72週、較佳≤ 60週、更佳≤ 48週、≤ 36週、≤ 24週、≤ 12週、≤ 6週、≤ 4週、≤ 2週或≤ 1週。
  13. 如前述請求項中任一項之組合物，其根據請求項1至12中任一項用於與至少一種不同抗病毒藥組合使用以治療患有HBV感染之個體，其中該PPVO失活。
  14. 如請求項1至13中任一項之包含PPVO之組合物，其用於與至少一種不同抗病毒藥組合使用以治療患有HBV感染之個體，其中該至少一種不同抗病毒藥為恩替卡韋。
  15. 如請求項1至14中任一項之包含PPVO之組合物，其用於與至少一種不同抗病毒藥組合使用以治療患有HBV感染之個體，其中用該組合物且用至少一種不同抗病毒藥治療之該患者為HBsAg及/或HBeAg陽性的患者，且其中該HBsAg及/或HBeAg負荷減少或HBsAg及/或HBeAg損失在如前述請求項中任一項中所定義的療程內發生。
  16. 如請求項1至15中任一項之包含PPVO之組合物，其用於與至少一種不同抗病毒藥組合使用以治療患有HBV感染之個體，其中該組合物經調配以用於靜脈內、肌肉內、經口、非經腸、局部、皮內及/或皮下投與。
  17. 一種用有效量之PPVO及有效量之至少一種不同抗病毒藥治療有需要之經HBV感染之患者的方法，其中該PPVO選自包含以下之群： 視情況失活羊副痘疹病毒(PPVO)病毒粒子及/或其活性片段，及/或 表現PPVO及/或其至少一個活性片段之核酸載體或合成核酸分子，及/或 包含PPVO病毒粒子或其片段及/或表現PPVO及/或其至少一個活性片段之核酸載體及/或合成核酸分子之細胞。
  18. 如請求項17之治療方法，其中該PPVO為重組病毒核酸或其至少一個活性片段，且/或其中該PPVO為以重組方式產生的病毒粒子及/或其活性片段。
  19. 如請求項17或請求項18之方法，其中該不同抗病毒藥選自：包含核苷酸/核苷類似物作為活性成分之藥物之群、衣殼組裝抑制劑或調節劑、衣殼/核心抑制劑或調節劑、衣殼化抑制劑或調節劑、RNAi、治療疫苗接種、類鐸受體(TLR)促效劑及拮抗劑、表觀遺傳調節劑、進入抑制劑或調節劑、親環素抑制劑或調節劑、HBsAg分泌之抑制劑、HBsAg抑制劑、HBV進入抑制劑或調節劑、cccDNA抑制劑、免疫調節劑、尤其干擾素及其他細胞介素及/或檢查點抑制劑，尤其PD-1。
  20. 如請求項17至19中任一項之方法，其中包含核苷酸/核苷類似物作為活性成分之該藥物之群包含替諾福韋、反丁烯二酸替諾福韋地索普西(TDF)、替諾福韋艾拉酚胺(TAF)、恩替卡韋、拉米夫定、替比夫定、阿丹弗、安卓西他賓及/或克來夫定。
  21. 如請求項17至20中任一項之方法，其中該抗病毒藥為恩替卡韋。
  22. 如請求項17至21中任一項之方法，其中PPVO及該至少一種不同抗病毒藥單獨/依序投與。
  23. 如請求項17至21中任一項之方法，其中PPVO及該至少一種不同抗病毒藥相伴/同時投與。
  24. 如請求項17至23中任一項之方法，其中將PPVO及該至少一種不同抗病毒藥以選自包含以下之群之單獨的單一單元形式或組合產品提供：錠劑、膠囊、口含錠、尤其耐酸膠囊、滴劑、貼劑、儲槽式投與形式、溶液、注射用溶液、輸注用溶液、稀釋液、乳膏、軟膏、油膏、散劑、還原用散劑、還原及輸注用散劑及/或噴霧劑。
  25. 如請求項17至24中任一項之方法，其中PPVO及/或該至少一種不同抗病毒藥經調配以用於靜脈內、肌肉內、經口、非經腸、局部、皮內及/或皮下投與。
  26. 如請求項17至25中任一項之方法，其中該個體選自以下患者之群：患有急性HBV感染、慢性HBV感染之患者、患有可檢測HBsAg之患者、患有可檢測HBV RNA之患者、患有可檢測HBV DNA之患者、患有可檢測cccDNA之患者、患有肝炎之患者、患有肝脂肪變性之患者、患有肝纖維化之患者、患有肝硬化之患者、患有肝癌之患者、患有肝細胞癌之患者、無症狀或急性或慢性感染患者、經歷抗病毒治療之患者、對用如前述請求項中任一項之抗病毒藥之抗病毒治療不起反應的患者或對至少一種抗病毒藥具有獲得性耐藥性之患者、共同感染有至少一種選自包含以下之群之額外病原性病毒的患者：δ病毒科、逆轉錄病毒科、疱疹病毒科、痘病毒科、細小病毒科、腺病毒科、小核糖核酸病毒科、肝去氧核糖核酸病毒科、黃病毒科、正黏液病毒科、副黏液病毒科、乳多泡病毒科、多瘤病毒科、彈狀病毒科、冠狀病毒科、崩芽病毒科、沙粒病毒科、呼腸孤病毒科及披衣病毒科。
  27. 如請求項17至26中任一項之方法，其中PPVO之劑量在1 × 106 - 1 × 1010 個病毒顆粒範圍內，且/或其中該至少一種不同抗病毒藥之劑量根據製造商之說明書進行選擇。
  28. 如請求項17至27中任一項之方法，其中將PPVO及該至少一種不同抗病毒藥投與≤ 72週、較佳≤ 60週、更佳≤ 48週、≤ 36週、≤ 24週、≤ 12週、≤ 6週、≤ 4週、≤ 2週或≤ 1週。
  29. 一種減少有需要之經HBV感染之患者的HBV病毒負荷之方法，其包含投與有效量之PPVO及有效量之至少一種如前述請求項中任一項中所定義的不同抗病毒藥。
  30. 一種減少有需要之經HBV感染之患者的HBsAg負荷之方法，其包含投與有效量之PPVO及有效量之至少一種如前述請求項中任一項中所定義的不同抗病毒藥。
  31. 一種減少有需要之經HBV感染之患者的肝臟損傷、肝硬化及/或肝纖維化之方法，其包含投與有效量之PPVO及有效量之至少一種如前述請求項中任一項中所定義的不同抗病毒藥。
  32. 一種誘導有需要之經HBV感染之患者的肝臟組織再生之方法，其包含投與有效量之PPVO及有效量之至少一種如前述請求項中任一項中所定義的不同抗病毒藥。
  33. 一種減少與治療經HBV感染之患者相關之副作用、尤其減少選自包含以下之群之副作用的方法：發熱、組織發炎、心理障礙及/或血液障礙，其中該等副作用由用干擾素及/或核苷酸/核苷類似物治療而引起，該方法包含投與有效量之PPVO及有效量之至少一種如前述請求項中任一項中所定義的不同抗病毒藥。
  34. 一種減少經HBV感染之患者的HBeAg負荷之方法，其包含投與有效量之PPVO及有效量之至少一種如前述請求項中任一項中所定義的不同抗病毒藥。
  35. 一種使有需要之經HBV感染之患者的免疫反應恢復及/或再活化之方法，其包含投與有效量之PPVO及有效量之至少一種如前述請求項中任一項中所定義的不同抗病毒藥。
  36. 一種在經HBV感染之患者中減少HBV DNA之量、消除HBV DNA及/或使HBV DNA、尤其cccDNA沉默之方法，其包含投與有效量之PPVO及有效量之至少一種如前述請求項中任一項中所定義的不同抗病毒藥。
  37. 一種防止經HBV感染之患者的cccDNA重新形成之方法，其包含投與有效量之PPVO及有效量之至少一種如前述請求項中任一項中所定義的不同抗病毒藥。
  38. 一種抑制或減少經HBV感染之患者的HBV蛋白表現之方法，其包含投與有效量之PPVO及有效量之至少一種如前述請求項中任一項中所定義的不同抗病毒藥。
  39. 一種遏制經HBV感染之患者的HBV複製之方法，其包含投與有效量之PPVO及有效量之至少一種如前述請求項中任一項中所定義的不同抗病毒藥。
  40. 一種根除經HBV感染之患者的HBV之方法，其包含投與有效量之PPVO及有效量之至少一種如前述請求項中任一項中所定義的不同抗病毒藥。
  41. 一種破壞經HBV感染之患者對HBV感染之免疫耐受性的方法，其包含投與有效量之PPVO及有效量之至少一種如前述請求項中任一項中所定義的不同抗病毒藥。
  42. 一種破壞經HBV感染之患者對HBsAg及/或HBeAg之耐受性的方法，其包含投與有效量之PPVO及有效量之至少一種如前述請求項中任一項中所定義的不同抗病毒藥。
  43. 一種誘導經HBV感染之患者之HBsAg特異性抗體的方法，其包含投與有效量之PPVO及有效量之至少一種如前述請求項中任一項中所定義的不同抗病毒藥。
  44. 一種誘導經HBV感染之患者之HBeAg特異性抗體的方法，其包含投與有效量之PPVO及有效量之至少一種如前述請求項中任一項中所定義的不同抗病毒藥。
  45. 一種減慢或抑制經HBV感染之患者之脂肪變性進展的方法，其包含投與有效量之PPVO及有效量之至少一種如前述請求項中任一項中所定義的不同抗病毒藥。
  46. 如前述請求項17至45中任一項之方法，其中將PPVO及該至少一種不同抗病毒藥投與≤ 72週、較佳≤ 60週、更佳≤ 48週、≤ 24週、≤ 12週、≤ 6週、≤ 4週、≤ 2週或≤ 1週。
  47. 一種醫藥套組產品，其包含第一容器，該第一容器包含包括PPVO、較佳失活PPVO之醫藥組合物，及第二容器，該第二容器包含包括至少一種如前述請求項中任一項中所定義之不同抗病毒藥的醫藥組合物或包括呈組合調配物形式之PPVO、較佳失活PPVO及至少一種如前述請求項中任一項中所定義之不同抗病毒藥的醫藥組合物、及視情況存在之使用說明書、醫藥學上可接受之還原用介質、針筒及/或微針。
  48. 如請求項47之醫藥套組產品，其中包含PPVO、較佳失活PPVO之該等組合物及包含至少一種不同抗病毒藥之該醫藥組合物經調配為錠劑、膠囊、口含錠、尤其耐酸膠囊、滴劑、貼劑、儲槽式投與形式、溶液、注射用溶液、輸注用溶液、稀釋液、乳膏、軟膏、油膏、散劑、還原用散劑、還原及輸注用散劑及/或噴霧劑。
TW107131294A 2017-09-07 2018-09-06 使用羊副痘疹病毒(Parapoxvirus ovis；PPVO)及至少一種額外抗病毒藥之經B型肝炎病毒(HBV)感染之個體之組合療法 TW201919675A (zh)

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