TW201920194A - 大環ｍｃｌ-１抑制劑及使用方法 - Google Patents

大環ｍｃｌ-１抑制劑及使用方法 Download PDF

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Abstract

本揭露提供了具有式(I)之化合物
Figure TW201920194A_A0001
其中A2、A3、A4、A6、A7、A8、A15、RA、R5、R9、R10A、R10B、R11、R12、R13、R14、R16、W、X、和Y具有說明書中定義的任何值，並且提供了該等化合物的藥學上可接受的鹽，該等化合物和鹽可用作對疾病和病症進行治療之藥劑，所述疾病和病症包括癌症。還提供了包含具有式(I)之化合物之藥物組成物。

Description

大環MCL-1抑制劑及使用方法 背景技術
本揭露涉及髓細胞白血病細胞分化誘導蛋白(MCL-1)的抑制劑、含有本文所述之化合物之組成物、以及使用其治療方法。
細胞凋亡係一種程式性細胞死亡，對於正常發育和保持細胞穩態至關重要。細胞凋亡的失調被認為在各種疾病的發展中起重要作用。例如，凋亡傳訊的阻斷係腫瘤發生、腫瘤維持和化學抗性的共同需求(Hanahan,D.等人.Cell[細胞]2000,100,57)。凋亡途徑可以分為內在和外在兩類，這取決於死亡信號的起源。內在途徑(或線粒體凋亡途徑)由細胞內信號啟動，最終導致線粒體外膜透化(MOMP)、半胱天冬酶活化和細胞死亡。
內在線粒體凋亡途徑係高度可調節的，並且促凋亡(例如BAX、BAK、BAD、BIM、NOXA)與抗凋亡(例如BCL-2、BCL-XL、MCL-1)BCL-2家族成員之間的動態結合相互作用控制細胞死亡(Youle,R.J.等人.Nat.Rev.Mol.Cell Biol.[分子細胞生物學自然評論]2008,9,47)。BAK和BAX係在構象活化時引起MOMP的必需的介質，MOMP係不可逆的事件，隨後導致細胞色素c釋放、半胱天冬酶活化和細胞死亡。抗凋亡BCL-2家族成員(例如BCL-2、BCL-XL和MCL-1)可以結合並隔離其促凋亡對應物，從而阻止BAX/BAK活化並促進細胞存活。
BCL-2在它經常過表現的若干種血液惡性腫瘤的存活中起主導作用，而BCL-XL係一些血液瘤和實性瘤中的關鍵存活蛋白。在許多原發性腫瘤類型中，相關的抗凋亡蛋白MCL-1參與介導惡性細胞存活(Ashkenazi,A.等人.Nature Rev Drug Discovery[自然評論藥物發現]2017,16,273)。MCL-1基因擴增常見於人類癌症，包括乳腺癌和非小細胞肺癌(Beroukhim,R.等人.Nature[自然]2010,463,899)，並且在多發性骨髓瘤的模型中已經證明MCL-1蛋白可以介導存活(Derenn,S.等人，Blood[血液]2002,100,194)、急性髓細胞白血病(Glaser,S.等人.Genes Dev[基因與發育]2012,26,120)和MYC驅動的淋巴瘤(Kelly,G.等人，GenesDev[基因與發育]2014,28,58)。廣泛抑制基因轉錄的特定化合物(例如，CDK9抑制劑)至少部分地藉由下調MCL-1而對腫瘤細胞發揮其細胞毒性作用(Kotschy,A.等人Nature[自然]2016,538,477)；阿伏西地(alvocidib)(Kim,W.等人Blood[血液]2015,126,1343)和迪那西地(dinaciclib)(Gregory,G.等人.Leukemia[白血病]2015,29,1437)係兩個實例，這兩個實例已經在患有血液惡性腫瘤的患者中實現臨床概念驗證。文獻資料支援MCL-1作為抗癌療法(例如吉西他濱(gemcitabine)、長春新鹼和紫杉醇)的抗藥因子的作用(Wertz,I.E.等人Nature[自然]2011,471,110)。因此，在治療領域中對抑制MCL-1蛋白活性的化合物存在需求。
在實施方式中，本揭露提供了具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中A2係CR2、A3係N、A4係CR4a、並且A6係C；或A2係CR2、A3係N、A4係O或S、並且A6係C；或A2係CR2、A3係C、A4係O或S、並且A6係C；或A2係N、A3係C、A4係O或S、並且A6係C；或A2係N、A3係C、A4係CR4a、並且A6係N；RA係氫、CH3、鹵素、CN、CH2F、CHF2、或CF3；X係O、或N(Rx2)；其中Rx2係氫、C1-C3烷基、或未取代的環丙基；Y係(CH2)m、-CH=CH-(CH2)n-、-(CH2)p-CH=CH-、或-(CH2)q-CH=CH-(CH2)r-；其中0個、1個、2個、或3個CH2基團各自獨立地被O、N(Rya)、C(Rya)(Ryb)、C(O)、NC(O)Rya、或S(O)2替代；m係2、3、4、或5；n係1、2、或3；p係1、2、或3；q係1或2；並且r係1或2；其中q和r的總和係2或3； Rya，在每次出現時，獨立地是氫、C2-C6烯基、C2-C6炔基、G1、C1-C6烷基、或C1-C6鹵代烷基；其中該C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基、和C1-C6鹵代烷基視情況被獨立地選自以下群組的1個或2個取代基取代，該群組由以下項組成：側氧基、-N(Ryd)(Rye)、G1、-ORyf、-SRyg、-S(O)2N(Ryd)(Rye)、和-S(O)2-G1；並且Ryb係C2-C6烯基、C2-C6炔基、G1、C1-C6烷基、或C1-C6鹵代烷基；其中該C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基、和C1-C6鹵代烷基視情況被獨立地選自以下群組的1個或2個取代基取代，該群組由以下項組成：側氧基、-N(Ryd)(Rye)、G1、-ORyf、-SRyg、-S(O)2N(Ryd)(Rye)、和-S(O)2-G1；或Rya和Ryb與它們所附接的碳原子一起形成C3-C7單環環烷基、C4-C7單環環烯基、或4-7員單環雜環；其中該C3-C7單環環烷基、C4-C7單環環烯基、和4-7員單環雜環各自視情況被1個-ORm和0個、1個、2個、或3個獨立地選擇的Rs基團取代；Ryd、Rye、Ryf、和Ryg，在每次出現時，各自獨立地是氫、G1、C1-C6烷基、或C1-C6鹵代烷基；其中該C1-C6烷基和該C1-C6鹵代烷基視情況被選自以下群組的一個取代基取代，該群組由以下項組成：G1、-ORyh、-SRyh、-SO2Ryh、和-N(Ryi)(Ryk)；G1，在每次出現時，係哌基、哌啶基、吡咯啶基、硫代啉基、四氫哌喃基、啉基、氧雜環丁烷基、1,3-二氧戊環基、1,3-二基、1,4-二基、1,3-二氧雜環庚烷基、或1,4-二氧雜環庚烷基；其中每個G1視情況被1個-ORm和獨立地選自以下群組的0個、1個、2個、或3個取代基取代，該群組由以下項組成：G2、-(C1-C6伸烷基)-G2、和Rs；G2，在每次出現時，係C3-C7單環環烷基、C4-C7單環環烯基、氧雜環丁烷基、啉基、1,3-二氧戊環基、1,3-二基、1,4-二基、1,3-二氧雜環庚烷基、或1,4-二氧雜環庚烷基；其中每個G2視情況被1個-ORm和0個、1個、或2個獨立地選擇的Rt基團取代；R2獨立地是氫、鹵素、CH3、或CN； R4a，在每次出現時，獨立地是氫、鹵素、CN、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、GA、C1-C4烷基-GA、或C1-C4烷基-O-GA；其中每個GA獨立地是C6-C10芳基、C3-C7單環環烷基、C4-C7單環環烯基、或4-7員雜環；其中每個GA視情況被1個、2個、或3個Ru基團取代；R5獨立地是氫、鹵素、G3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基；其中該C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基各自視情況被一個G3取代；G3，在每次出現時，獨立地是C6-C10芳基、5-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、氧雜環丁烷基、2-氧雜螺[3.3]庚烷基、1,3-二氧戊環基、1,3-二 基、1,4-二基、1,3-二氧雜環庚烷基、2,3-二氫-1,4-二基、或1,4-二氧雜環庚烷基；其中每個G3視情況被1個、2個、或3個Rv基團取代；A7係N或CR7；A8係N或CR8；A15係N或CR15；R7、R12和R16各自獨立地是氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、-CN、-OR7a、-SR7a、或-N(R7b)(R7c)；R8、R13、R14、和R15各自獨立地是氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、-CN、-OR8a、-SR8a、-N(R8b)(R8c)、或C3-C4單環環烷基；其中該C3-C4單環環烷基視情況被獨立地選自以下群組的一個或兩個取代基取代，該群組由以下項組成：鹵素、C1-C3烷基、和C1-C3鹵代烷基；或R8和R13各自獨立地是氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、-CN、-OR8a、-SR8a、-N(R8b)(R8c)、或C3-C4單環環烷基；其中該C3-C4單環環烷基視情況被獨立地選自以下群組的一個或兩個取代基取代，該群組由以下項組成：鹵素、C1-C3烷基、和C1-C3鹵代烷基；並且 R14和R15與它們所附接的碳原子一起形成選自以下群組的單環，該群組由以下項組成；苯、環丁烷、環戊烷、和吡啶；其中該單環視情況被獨立地選自以下群組的1個、2個、或3個取代基取代，該群組由以下項組成：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、-CN、-OR8a、-SR8a、和-N(R8b)(R8c)；R9係-OH、-O-C1-C4烷基、-O-CH2-OC(O)(C1-C6烷基)、-NHOH、 ；或-N(H)S(O)2-(C1-C6烷基)； R10A和R10B各自獨立地是氫、C1-C3烷基、或C1-C3鹵代烷基；或R10A和R10B與它們所附接的碳原子一起形成環丙基；其中該環丙基視情況被獨立地選自以下群組的一個或兩個取代基取代，該群組由以下項組成：鹵素和CH3；W係-CH=CH-、C1-C4烷基、-O-CHF-、-L1-CH2-、或-CH2-L1-；其中L1，在每次出現時，獨立地是O、S、S(O)、S(O)2、S(O)2N(H)、N(H)、或N(C1-C3烷基)；R11係C6-C10芳基、或5-11員雜芳基；其中每個R11視情況被1個、2個、或3個獨立地選擇的Rw基團取代；Rw，在每次出現時，獨立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵代烷基、-CN、NO2、-OR11a、-SR11b、-S(O)2R11b、-S(O)2N(R11c)2、-C(O)R11a、-C(O)N(R11c)2、-N(R11c)2、-N(R11c)C(O)R11b、-N(R11c)S(O)2R11b、-N(R11c)C(O)O(R11b)、-N(R11c)C(O)N(R11c)2、G4、-(C1-C6伸烷基)-OR11a、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)N(R11c)2、-(C1-C6伸烷基)-SR11a、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2R11b、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2N(R11c)2、-(C1-C6伸烷基)-C(O)R11a、-(C1-C6伸烷基)-C(O)N(R11c)2、-(C1-C6伸烷基)-N(R11c)2、-(C1-C6伸烷基)-N(R11c)C(O)R11b、-(C1-C6伸烷基)-N(R11c)S(O)2R11b、-(C1-C6伸烷基)-N(R11c)C(O)O(R11b)、-(C1-C6伸烷基)-N(R11c)C(O)N(R11c)2、-(C1-C6伸烷基)-CN、或-(C1-C6伸烷基)-G4； R11a和R11c，在每次出現時，各自獨立地是氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6鹵代烷基、G4、-(C2-C6伸烷基)-OR11d、-(C2-C6伸烷基)-N(R11e)2、或-(C2-C6伸烷基)-G4；R11b，在每次出現時，獨立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6鹵代烷基、G4、-(C2-C6伸烷基)-OR11d、-(C2-C6伸烷基)-N(R11e)2、或-(C2-C6伸烷基)-G4；G4，在每次出現時，獨立地是苯基、單環雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、2,6-二氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸烷基、2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷基、3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷基、哌啶基、哌基、氮雜環丁烷基、啉基、二氫哌喃基、四氫吡啶基、二氫吡咯基、吡咯啶基、2,3-二氫二基、1,3-二氧戊環基、1,3-二基、1,4-二基、1,3-二氧雜環庚烷基、或1,4-二氧雜環庚烷基；其中每個G4視情況被1個-ORm和獨立地選自以下群組的0個、1個、2個、或3個取代基取代，該群組由以下項組成：G5、Ry、-(C1-C6伸烷基)-G5、-(C1-C6伸烷基)-L2-(C1-C6伸烷基)-G5、和-L2-(C1-C6伸烷基)s-G5；L2係O、C(O)、N(H)、N(C1-C6烷基)、NHC(O)、C(O)O、S、S(O)、或S(O)2；s係0或1；G5，在每次出現時，獨立地是苯基、單環雜芳基、C3-C7單環環烷基、C4-C7單環環烯基、哌、1,3-二氧戊環基、1,3-二基、1,4-二基、1,3-二氧雜環庚烷基、或1,4-二氧雜環庚烷基；其中每個G5視情況被1個獨立地選擇的-ORm或0個、1個、2個、或3個Rz基團取代；Rs、Rt、Ru、Rv、Ry、和Rz，在每次出現時，各自獨立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵代烷基、-CN、側氧基、NO2、P(O)(Rk)2、-OC(O)Rk、-OC(O)N(Rj)2、-SRj、-S(O)2Rk、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rk、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、-(C1 -C6伸烷基)-ORj、(C1-C6伸烷基)-OC(O)N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-SRj、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Rk、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Rj、-(C1-C6伸烷基)-C(O)N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)C(O)Rk、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)S(O)2Rk、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)C(O)O(Rk)、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)C(O)N(Rj)2、或-(C1-C6伸烷基)-CN；Rm係氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-(C2-C6伸烷基)-ORj、或-(C2-C6伸烷基)-N(Rj)2；Ryh、Ryi、Ryk、R7a、R7b、R7c、R8a、R8b、R8c、R11d、R11e、和Rj，在每次出現時，各自獨立地是氫、C1-C6烷基、或C1-C6鹵代烷基；並且Rk，在每次出現時，獨立地是C1-C6烷基、或C1-C6鹵代烷基；其中G1、G2、G3、G4、和G5中的至少一個係2,2-二甲基-1,3-二氧戊環基、2,3-二氫-1,4-二基、1,3-二氧戊環基、1,3-二基、1,4-二基、1,3-二氧雜環庚烷基、或1,4-二氧雜環庚烷基。
在實施方式中，本揭露提供了治療或預防受制於MCL-1的抑制的障礙之方法。此類方法包括單獨地或與藥學上可接受的載體組合地向受試者給予治療有效量的具有式(I)之化合物。
在實施方式中，一些方法涉及治療或預防癌症。也就是說，在實施方式中，本揭露提供了用於治療或預防癌症之方法，其中此類方法包括單獨地或與藥學上可接受的載體組合地向受試者給予治療有效量的具有式(I)之化合物。
在實施方式中，本揭露涉及用於在受試者中治療癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者給予治療有效量的具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽。在某些實施方式中，該癌症係多發性骨髓瘤。在某些實施方式中，該等方法進一步包括給予治療有效量的至少一種另外的治療劑。
在實施方式中，本揭露提供了單獨地或與至少一種另外的治療劑組合的、具有式(I)之化合物在製造用於治療或預防本文揭露的病症和障礙的藥物中之用途，其中有或沒有藥學上可接受的載體。
還提供了單獨地或與至少一種另外的治療劑組合的、包含具有式(I)之化合物或藥學上可接受的鹽之藥物組成物。
在實施方式中，本揭露提供了具有式(I)之化合物、或其藥學上可接受的鹽，
其中A2、A3、A4、A6、A7、A8、A15、RA、R5、R9、R10A、R10B、R11、R12、R13、R14、R16、W、X、和Y係以上發明內容和以下具體實施方式中所定義的。另外，還包括含有這類化合物的組成物以及使用這類化合物和組成物治療病症和障礙之方法。
本文包括的化合物可以含有在任何取代基或本文的式中出現一次以上的一個或多個變數。每次出現時變數的定義獨立於另一次出現時的定義。此外，僅當取代基的組合產生穩定化合物時才可允許此類組合。穩定化合物係可以從反應混合物中分離的化合物。
【定義】
值得注意的是，除非上下文另外清楚地說明，否則如在本說明書和所要求的申請專利範圍中所使用的，單數形式“一/一個/種”和“該”包括複數指示物。因此，例如，提及“一種化合物”包括單一化合物以及相同或不同的化合物中的一種或多種，提及“一種藥學上可接受的載體”意指單一的藥學上可接受的載體以及藥學上可接受的載體中的一種或多種等。
如在本說明書和隨附申請專利範圍中所使用的，下列術語具有所示含義，除非規定與此相反：如本文使用的術語“烯基”意指含有從2至10個碳並含有至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈。術語“C2-C6烯基”、和“C2-C4烯基”意指分別含有2-6個碳原子和2-4個碳原子的烯基基團。烯基的非限制性實例包括丁-1,3-二烯基、乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、和5-己烯基。除非另有說明，否則本文使用的術語“烯基”、“C2-C6烯基”、和“C2-C4烯基”係未取代的。
如本文使用的術語“烷基”意指飽和的直鏈或支鏈烴鏈基團。在一些情況下，烷基部分中的碳原子數由前綴“Cx-Cy”表示，其中x係取代基中碳原子數的最小值，並且y係最大值。因此，例如，“C1-C6烷基”意指含有從1至6個碳原子的烷基取代基，“C1-C4烷基”意指含有從1至4個碳原子的烷基取代基，並且“C1-C3烷基”意指含有從1至3個碳原子的烷基取代基。烷基的代表性實例包括但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級-丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-乙基丙基、和1,2,2-三甲基丙基。除非另外指明，本文所用的術語“烷基”、“C1-C6烷基”、“C1-C4烷基”、和“C1-C3烷基”係未取代的。
術語“伸烷基(alkylene)”或“伸烷基(alkylenyl)”係指衍生自直鏈或支鏈飽和烴鏈的二價基團，例如具有1-10個碳原子或1-6個碳原子(C1-C6伸烷基)或具有1-4個碳原子(C1-C4伸烷基)或具有1至3個碳原子(C1-C3伸烷基)或具有2至6個碳原子(C2-C6伸烷基)。伸烷基的實例包括但不限於：-CH2-、-CH2CH2-、-C((CH3)2)-CH2CH2CH2-、-C((CH3)2)-CH2CH2、-CH2CH2CH2CH2-、和-CH2CH(CH3)CH2-。
如本文使用的術語“C2-C6炔基”、和“C2-C4炔基”意指分別含有從2至6個碳原子和從2至4個碳原子、並含有至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴基團。C2-C6炔基、和C2-C4炔基的代表性實例包括但不限於：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、和1-丁炔基。除非另有說明，否則本文使用的術語“炔基”、“C2-C6炔基”、和“C2-C4炔基”係未取代的。
除非另有說明，否則如本文使用的術語“C6-C10芳基”意指苯基或二環芳基。二環芳基係萘基、或與C3-C6單環環烷基稠合的苯基、或與C4-C6單環環烯基稠合的苯基。芳基基團的非限制性實例包括：二氫茚基、茚基、萘基、二氫萘基、和四氫萘基。
如本文所用的術語“C3-C11環烷基”意指含有3-11個碳原子、零個雜原子和零個雙鍵的烴環基團。C3-C11環烷基基團可以是單一環(單環)或具有兩個或更多個環(多環或雙環的)。單環環烷基基團典型地含有從3至8個碳環原子(C3-C8單環環烷基)或3至7個碳環原子(C3-C7單環環烷基)，並且甚至更典型地3-6個碳環原子(C3-C6單環環烷基)。單環環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、和環辛基。多環環烷基基團含有兩個或更多個環，並且雙環環烷基含有兩個環。在某些實施方式中，多環環烷基基團含有2或3個環。多環和雙環環烷基基團內的環可以是橋連、稠合或螺旋取向的，或其組合。在螺環環烷基中，一個原子係兩個不同環所共有的。螺環環烷基的 實例係螺[4.5]癸烷。在橋連環烷基中，環共用至少兩個不相鄰的原子。橋連環烷基的實例包括但不限於：雙環[1.1.1]戊烷基、雙環[2.2.2]辛烷基、雙環[3.2.1]辛烷基、雙環[3.1.1]庚基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.2.2]壬基、雙環[3.3.1]壬基、雙環[4.2.1]壬基、三環[3.3.1.03,7]壬基(八氫-2,5-甲醇並環戊二烯基或降金剛烷基)、三環[3.3.1.13,7]癸基(金剛烷基)、和三環[4.3.1.13,8]十一烷基(高金剛烷基)。在稠環環烷基中，環共用一個共同的鍵。稠環環烷基的實例包括但不限於：萘烷(十氫萘基)。
如本文使用的術語“C3-C7單環環烷基”意指環丙基、環丁基、環戊基、環己基、和環庚基。
如本文使用的術語“C4-C11環烯基”係指單環或二環烴環基團。單環環烯基具有四個、五個、六個、七個或八個碳原子和零個雜原子。四員環系統具有一個雙鍵，五員或六員環系統具有一個或兩個雙鍵，七員或八員環系統具有一個、兩個或三個雙鍵。單環環烯基基團的代表性實例包括但不限於：環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基和環辛烯基。二環環烯基係與單環環烷基基團稠合的單環環烯基、或與單環環烯基基團稠合的單環環烯基。單環和二環環烯基環可以含有一個或兩個伸烷基橋，每個伸烷基橋由一個、兩個、或三個碳原子組成，並且各自連接環系統的兩個不相鄰碳原子。二環環烯基基團的代表性實例包括但不限於：4,5,6,7-四氫-3aH-茚、八氫萘基、和1,6-二氫-並環戊二烯。除非另有說明，否則單環和二環環烯基(包括示例性環)視情況被取代。單環環烯基和二環環烯基藉由環體系內所含的任何可取代的原子附接至母體分子部分。
如本文使用的術語“C3-C6單環環烷基”意指環丙基、環丁基、環戊基、和環己基。
如本文使用的術語“C3-C4單環環烷基”意指環丙基和環丁基。
如本文使用的術語“C4-C6單環環烯基”意指環丁烯基、環戊烯基、和環己烯基。
如本文使用的術語“鹵代”或“鹵素”意指Cl、Br、I、和F。
如本文使用的術語“鹵代烷基”意指如本文定義的烷基基團，其中一個、兩個、三個、四個、五個或六個氫原子被鹵素代替。術語“C1-C6鹵代烷基”意指如本文定義的C1-C6烷基基團，其中一個、兩個、三個、四個、五個或六個氫原子被鹵素代替。術語“C1-C4鹵代烷基”意指如本文所定義的C1-C4烷基基團，其中一個、兩個、三個、四個或五個氫原子被鹵素代替。術語“C1-C3鹵代烷基”意指如本文所定義的C1-C3烷基基團，其中一個、兩個、三個、四個或五個氫原子被鹵素代替。鹵代烷基的代表性實例包括但不限於：氯甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基、三氟丁基、和三氟丙基。除非另有說明，否則如本文使用的術語“鹵代烷基”、“C1-C6鹵代烷基”、“C1-C4鹵代烷基”、和“C1-C3鹵代烷基”係未取代的。
如本文所用的術語“5-11員雜芳基”意指單環雜芳基和雙環雜芳基。單環雜芳基係五員或六員烴環，其中至少一個碳環原子被獨立地選自以下群組的雜原子替代，該群組由以下項組成：O、N、和S。五員環含有兩個雙鍵。五員環可以具有選自O或S的一個雜原子；或一個、兩個、三個、或四個氮原子和視情況的一個氧或一個硫原子。六員環含有三個雙鍵和一個、兩個、三個或四個氮原子。單環雜芳基的實例包括但不限於：呋喃基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、1,3-唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1,3-噻唑基、噻吩基、三唑基、和三基。二環雜芳基由以下組成：與苯基稠合的單環雜芳基、或與單環C3-C6環烷基稠合的單環雜芳基、或與C4-C6單環環烯基稠合的單環雜芳基、或與單環雜芳基稠合 的單環雜芳基、或與4-7員單環雜環稠合的單環雜芳基。雙環雜芳基基團的代表性實例包括但不限於：苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并二唑基、酞基、2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基、6,7-二氫-吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-基、6,7-二氫-1,3-苯并噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、啶基、吡啶并咪唑基、喹啉基、2,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基、噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基和5,6,7,8-四氫喹啉-5-基。
如本文使用的術語“4-11員雜環”意指4-11個碳環原子的烴環基團，其中至少一個碳環原子被獨立地選自以下群組的原子替代，該群組由以下項組成：O、N、S、P(=O)、和Si。該4-11員雜環可以是單個環(單環)或具有兩個或更多個環(雙環或多環的)。在某些實施方式中，該單環雜環係四員、五員、六員、或七員烴環，其中至少一個碳環原子被獨立地選自以下群組的原子替代，該群組由以下項組成：O、N、S、P(=O)、和Si。在某些實施方式中，單環雜環係4-6員烴環，其中至少一個碳環原子被獨立地選自以下群組的原子替代，該群組由以下項組成：O、N、S、P(=O)、和Si。四員單環雜環含有0個或1個雙鍵、和被選自以下群組的原子替代的一個碳環原子，該群組由以下項組成：O、N、和S。五員單環雜環含有0個或1個雙鍵、和被自下組的原子替代的一個、兩個、或三個碳環原子，該群組由以下項組成：O、N、S、P(=O)、和Si。五員單環雜環的實例包括在環中含有以下的那些：1個O；1個S；1個N；1個P(=O)；1個Si；2個N；3個N；1個S和1個N；1個S和2個N；1個O和1個N；或1個O和2個N。5員雜環基團的非限制性實例包括：1,3-二氧戊環基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、咪唑啶基、唑烷基、咪唑啉基、異唑烷基、異四氫噻唑基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡咯啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、噻唑啉基、和四氫噻唑基。六員單環雜環含有零個、一個、或兩個雙鍵，和被選 自以下群組的雜原子替代的一個、兩個或三個碳環原子，該群組由以下項組成：O、N、S、P(=O)、和Si。六員單環雜環的實例包括在環中含有以下的那些：1個P(=O)；1個Si；1個O；2個O；1個S；2個S；1個N；2個N；3個N；1個S、1個O和1個N；1個S和1個N；1個S和2個N；1個S和1個O；1個S和2個O；1個O和1個N；和1個O和2個N。六員單環雜環的實例包括1,3-啶基(oxazinanyl)、四氫哌喃基、二氫哌喃基、1,6-二氫嗒基、1,2-二氫嘧啶基、1,6-二氫嘧啶基、二基、1,4-二噻烷基、六氫嘧啶基、啉基、哌基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、四氫噻喃基、硫代啉基、噻基、和三噻基。七員和八員單環雜環含有零個、一個、兩個、或三個雙鍵和被選自以下群組的雜原子替代的一個、兩個、或三個碳環原子，該群組由以下項組成：O、N、和S。單環雜環的實例包括但不限於：氮雜環丁烷基、氮雜環庚烷基、吖丙啶基、二氮雜環庚烷基、1,3-二基、1,3-二氧戊環基、1,3-二硫戊環基、1,3-二噻烷基、1,6-二氫嗒基、1,2-二氫嘧啶基、1,6-二氫嘧啶基、六氫嘧啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、異二氫吲哚基、異噻唑啉基、異四氫噻唑基、異唑啉基、異唑烷基、啉基、二唑啉基、二唑烷基、1,3-啶基、唑啉基、1,3-唑烷基、氧雜環丁烷基、哌基、哌啶基、哌喃基、吡唑啉基、吡唑啶基、吡咯啉基、吡咯啶基、1,2-二氫吡啶基、四氫呋喃基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、噻二唑啉基(thiadiazolinyl)、噻二唑啶基(thiadiazolidinyl)、噻唑啉基、四氫噻唑基、硫代啉基、噻喃基(thiopyranyl)、和三噻基。多環雜環基團含有兩個或更多個環，並且雙環雜環含有兩個環。在某些實施方式中，多環雜環基團含有2或3個環。多環和二環雜環基團內的環係橋連、稠合或螺旋取向的，或其組合。在螺環雜環中，一個原子係兩個不同環所共有的。螺環雜環的非限制性實例包括4,6-二氮雜螺[2.4]庚烷基、6-氮雜螺[3.4]辛烷、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基、和2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷。在稠環雜環中，環共用一個共 同的鍵。稠合二環雜環的的實例係與苯基基團稠合的4-6員單環雜環、或與單環C3-C6環烷基稠合的4-6員單環雜環、或與C4-C6單環環烯基稠合的4-6員單環雜環、或與4-6員單環雜環稠合的4-6員單環雜環。稠合二環雜環的實例包括但不限於：六氫哌喃并[3,4-b][1,4]-1(5H)-基、六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基、六氫-1H-咪唑并[5,1-c][1,4]基，六氫-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑基、六氫環戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-基、和3-氮雜二環[3.1.0]己烷基。在橋連雜環中，環共用至少兩個不相鄰的原子。此類橋連雜環的實例包括但不限於：氮雜二環[2.2.1]庚基(包括2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基)、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、八氫-2,5-環氧並環戊二烯、六氫-1H-1,4-甲橋環戊二烯并[c]呋喃，氮雜-金剛烷(1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷)、和氧雜-金剛烷(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸烷)。
如本文使用的術語“4-7員單環雜環”意指如上文定義的四員、五員、六員、七員單環雜環。
除非另有說明，否則苯基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、和雜環(包括示例性環)任選被取代；並且藉由環體系內所含的任何可取代的原子附接至母體分子部分。
如本文使用的術語“雜原子”意指氮、氧、和硫。
如本文使用的術語“側氧基”意指=O基團。
術語“放射性標記”意指本發明的化合物，其中至少一個原子係放射性原子或放射性同位素，其中該放射性原子或同位素自發地發射γ射線或高能粒子，例如α粒子或β粒子，或正電子。此類放射性原子的實例包括但不限於：3H(氚)、14C、11C、15O、18F、35S、123I、和125I。
當非氫基團代替一個部分的任何可取代原子的氫基時，該部分被描述為“被取代的”。因此，例如，被取代的雜環部分係其中至少一個非氫基 團代替雜環上的氫基團的雜環部分。應該認識到，如果在一個部分上存在一個以上的取代，則每個非氫基團可以相同的或不同的(除非另外指明)。
如果一個部分被描述為“視情況被取代”，則該部分可以是(1)未被取代的或(2)被取代的。如果一個部分被描述為任選被至多具體數目的非氫基團取代，則該部分可以是(1)未被取代的；或(2)被至多該具體數目的非氫基團取代的或被取代至多該部分上的可取代位置的最大數目，以較低者為准。因此例如，如果一個部分被描述為視情況被至多3個非氫基團取代的雜芳基，那麼具有少於3個可取代位置的任何雜芳基將視情況被多達僅僅與可取代位置一樣多的非氫基團取代。為了加以說明，四唑基(其僅僅具有一個可取代位置)將視情況被至多一個非氫基團取代。為了進一步加以說明，如果胺基氮被描述為視情況被至多2個非氫基團取代，則一級胺基氮將視情況被至多2個非氫基團取代，而二級胺基氮將任選低被至多僅僅1個非氫基團取代。
術語“治療”(“treat”、“treating”和“treatment”)係指緩解或消除疾病和/或其伴隨症狀的方法。在某些實施方式中，“治療”(“treat”、“treating”和“treatment”)係指改善至少一個可能不被受試者辨別的物理參數。在又另一個實施方式中，“治療”(“treat”、“treating”和“treatment”)係指在物理方面調節疾病或障礙(例如穩定可感受到的症狀)、在生理學方面調節疾病或障礙(例如穩定物理參數)或二者皆有。在另一個實施方式中，“治療”(“treat”、“treating”和“treatment”)係指減緩疾病或障礙的進展。
術語“預防”(“prevent”、“preventing”和“prevention”)係指預防疾病和/或其伴隨症狀發作或使受試者免於獲得疾病的方法。如本文中所使用，“預防”(“prevent”、“preventing”和“prevention”)還包括延遲疾病和/或其伴隨症狀的發作並且降低受試者獲得或發生疾病或障礙的風險。
短語“治療有效量”意指一定量的化合物或其藥學上可接受的鹽，當單獨地或與另一治療劑結合給予以用於治療具體受試者或受試者群體時，該量足以在一定程度上預防被治療的病症或障礙的一種或多種症狀的發展或將其減輕。“治療有效量”可根據化合物、疾病及其嚴重性以及待治療的受試者的年齡、體重、健康等情況而變化。例如，在人類或其他哺乳動物中，治療有效量可以實驗方式在實驗室或臨床環境中確定，或可為根據美國食品藥品管理局(United States Food and Drug Administration)或同等國外機構的指南針對所治療的具體疾病及受試者所需的量。
術語“受試者”在本文中定義為係指動物，例如哺乳動物，包括但不限於靈長類(例如人)、牛、綿羊、山羊、豬、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠等。在一個實施方式中，受試者係人。術語“人”、“患者”和“受試者”在本文中可互換使用。
化合物
本揭露的化合物具有如上所述的通式(I)。
變數基團的具體值如下所述。若適當，這類值可與上文或下文所定義的其他值、定義、申請專利範圍或實施方式中的任一者一起使用。
式(I)
在實施方式中，本揭露涉及具有式(I)之化合物、或其藥學上可接受的鹽， 其中A2係CR2、A3係N、A4係CR4a、並且A6係C；或A2係CR2、A3係N、A4係O或S、並且A6係C；或A2係CR2、A3係C、A4係O或S、並且A6係C；或A2係N、A3係C、A4係O或S、並且A6係C；或A2係N、A3係C、A4係CR4a、並且A6係N；RA係氫、CH3、鹵素、CN、CH2F、CHF2、或CF3；X係O、或N(Rx2)；其中Rx2係氫、C1-C3烷基、或未取代的環丙基；Y係(CH2)m、-CH=CH-(CH2)n-、-(CH2)p-CH=CH-、或-(CH2)q-CH=CH-(CH2)r-；其中0個、1個、2個、或3個CH2基團各自獨立地被O、N(Rya)、C(Rya)(Ryb)、C(O)、NC(O)Rya、或S(O)2替代；m係2、3、4、或5；n係1、2、或3；p係1、2、或3；q係1或2；並且r係1或2；其中q和r的總和係2或3； Rya，在每次出現時，獨立地是氫、C2-C6烯基、C2-C6炔基、G1、C1-C6烷基、或C1-C6鹵代烷基；其中該C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基、和C1-C6鹵代烷基視情況被獨立地選自以下群組的1個或2個取代基取代，該群組由以下項組成：側氧基、-N(Ryd)(Rye)、G1、-ORyf、-SRyg、-S(O)2N(Ryd)(Rye)、和-S(O)2-G1；並且Ryb係C2-C6烯基、C2-C6炔基、G1、C1-C6烷基、或C1-C6鹵代烷基；其中該C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基、和C1-C6鹵代烷基視情況被獨立地選自以下群組的1個或2個取代基取代，該群組由以下項組成：側氧基、-N(Ryd)(Rye)、G1、-ORyf、-SRyg、-S(O)2N(Ryd)(Rye)、和-S(O)2-G1；或Rya和Ryb與它們所附接的碳原子一起形成C3-C7單環環烷基、C4-C7單環環烯基、或4-7員單環雜環；其中該C3-C7單環環烷基、C4-C7單環環烯基、和4-7員單環雜環各自視情況被1個-ORm和0個、1個、2個、或3個獨立地選擇的Rs基團取代；Ryd、Rye、Ryf、和Ryg，在每次出現時，各自獨立地是氫、G1、C1-C6烷基、或C1-C6鹵代烷基；其中該C1-C6烷基和該C1-C6鹵代烷基視情況被選自以下群組的一個取代基取代，該群組由以下項組成：G1、-ORyh、-SRyh、-SO2Ryh、和-N(Ryi)(Ryk)；G1，在每次出現時，係哌基、哌啶基、吡咯啶基、硫代啉基、四氫哌喃基、啉基、氧雜環丁烷基、1,3-二氧戊環基、1,3-二基、1,4-二基、1,3-二氧雜環庚烷基、或1,4-二氧雜環庚烷基；其中每個G1視情況被1個-ORm和獨立地選自以下群組的0個、1個、2個、或3個取代基取代，該群組由以下項組成：G2、-(C1-C6伸烷基)-G2、和Rs；G2，在每次出現時，係C3-C7單環環烷基、C4-C7單環環烯基、氧雜環丁烷基、啉基、1,3-二氧戊環基、1,3-二基、1,4-二基、1,3-二氧雜環庚烷基、或1,4-二氧雜環庚烷基；其中每個G2視情況被1個-ORm和0個、1個、或2個獨立地選擇的Rt基團取代； R2獨立地是氫、鹵素、CH3、或CN；R4a，在每次出現時，獨立地是氫、鹵素、CN、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、GA、C1-C4烷基-GA、或C1-C4烷基-O-GA；其中每個GA獨立地是C6-C10芳基、C3-C7單環環烷基、C4-C7單環環烯基、或4-7員雜環；其中每個GA視情況被1個、2個、或3個Ru基團取代；R5獨立地是氫、鹵素、G3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基；其中該C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基各自視情況被一個G3取代；G3，在每次出現時，獨立地是C6-C10芳基、5-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、氧雜環丁烷基、2-氧雜螺[3.3]庚烷基、1,3-二氧戊環基、1,3-二 基、1,4-二基、1,3-二氧雜環庚烷基、2,3-二氫-1,4-二基、或1,4-二氧雜環庚烷基；其中每個G3視情況被1個、2個、或3個Rv基團取代；A7係N或CR7；A8係N或CR8；A15係N或CR15；R7、R12和R16各自獨立地是氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、-CN、-OR7a、-SR7a、或-N(R7b)(R7c)；R8、R13、R14、和R15各自獨立地是氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、-CN、-OR8a、-SR8a、-N(R8b)(R8c)、或C3-C4單環環烷基；其中該C3-C4單環環烷基視情況被獨立地選自以下群組的一個或兩個取代基取代，該群組由以下項組成：鹵素、C1-C3烷基、和C1-C3鹵代烷基；或R8和R13各自獨立地是氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、-CN、-OR8a、-SR8a、-N(R8b)(R8c)、或C3-C4單環環烷基；其中該C3-C4單環環烷基視情況被獨立地選自以下群組的一個或兩個取代基取代，該群組由以下項組成：鹵素、C1-C3烷基、和C1-C3鹵代烷基；並且 R14和R15與它們所附接的碳原子一起形成選自以下群組的單環，該群組由以下項組成：苯、環丁烷、環戊烷、和吡啶；其中該單環視情況被獨立地選自以下群組的1個、2個、或3個取代基取代，該群組由以下項組成：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、-CN、-OR8a、-SR8a、和-N(R8b)(R8c)；R9係-OH、-O-C1-C4烷基、-O-CH2-OC(O)(C1-C6烷基)、-NHOH、 ；或-N(H)S(O)2-(C1-C6烷基)； R10A和R10B各自獨立地是氫、C1-C3烷基、或C1-C3鹵代烷基；或R10A和R10B與它們所附接的碳原子一起形成環丙基；其中該環丙基視情況被獨立地選自以下群組的一個或兩個取代基取代，該群組由以下項組成：鹵素和CH3；W係-CH=CH-、C1-C4烷基、-O-CHF-、-L1-CH2-、或-CH2-L1-；其中L1，在每次出現時，獨立地是O、S、S(O)、S(O)2、S(O)2N(H)、N(H)、或N(C1-C3烷基)；R11係C6-C10芳基、或5-11員雜芳基；其中每個R11視情況被1個、2個、或3個獨立地選擇的Rw基團取代；Rw，在每次出現時，獨立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵代烷基、-CN、NO2、-OR11a、-SR11b、-S(O)2R11b、-S(O)2N(R11c)2、-C(O)R11a、-C(O)N(R11c)2、-N(R11c)2、-N(R11c)C(O)R11b、-N(R11c)S(O)2R11b、-N(R11c)C(O)O(R11b)、-N(R11c)C(O)N(R11c)2、G4、-(C1-C6伸烷基)-OR11a、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)N(R11c)2、-(C1-C6伸烷基)-SR11a、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2R11b、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2N(R11c)2、-(C1-C6伸烷基)-C(O)R11a、-(C1-C6伸烷基)-C(O)N(R11c)2、-(C1-C6伸烷基)-N(R11c)2、-(C1-C6伸烷基)-N(R11c)C(O)R11b、-(C1-C6伸烷基)-N(R11c)S(O)2R11b、-(C1-C6伸烷基)-N(R11c)C(O)O(R11n)、-(C1-C6伸烷基)-N(R11c)C(O)N(R11c)2、-(C1-C6伸烷基)-CN、或-(C1-C6伸烷基)-G4； R11a和R11c，在每次出現時，各自獨立地是氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6鹵代烷基、G4、-(C2-C6伸烷基)-OR11d、-(C2-C6伸烷基)-N(R11e)2、或-(C2-C6伸烷基)-G4；R11b，在每次出現時，獨立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6鹵代烷基、G4、-(C2-C6伸烷基)-OR11d、-(C2-C6伸烷基)-N(R11e)2、或-(C2-C6伸烷基)-G4；G4，在每次出現時，獨立地是苯基、單環雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、2,6-二氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸烷基、2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷基、3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷基、哌啶基、哌基、氮雜環丁烷基、啉基、二氫哌喃基、四氫吡啶基、二氫吡咯基、吡咯啶基、2,3-二氫二基、1,3-二氧戊環基、1,3-二基、1,4-二基、1,3-二氧雜環庚烷基、或1,4-二氧雜環庚烷基；其中每個G4視情況被1個-ORm和獨立地選自以下群組的0個、1個、2個、或3個取代基取代，該群組由以下項組成：G5、Ry、-(C1-C6伸烷基)-G5、-(C1-C6伸烷基)-L2-(C1-C6伸烷基)-G5、和-L2-(C1-C6伸烷基)s-G5；L2係O、C(O)、N(H)、N(C1-C6烷基)、NHC(O)、C(O)O、S、S(O)、或S(O)2；s係0或1；G5，在每次出現時，獨立地是苯基、單環雜芳基、C3-C7單環環烷基、C4-C7單環環烯基、哌、1,3-二氧戊環基、1,3-二基、1,4-二基、1,3-二氧雜環庚烷基、或1,4-二氧雜環庚烷基；其中每個G5視情況被1個獨立地選擇的-ORm或0個、1個、2個、或3個Rz基團取代；Rs、Rt、Ru、Rv、Ry、和Rz，在每次出現時，各自獨立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵代烷基、-CN、側氧基、NO2、P(O)(Rk)2、-OC(O)Rk、-OC(O)N(Rj)2、-SRj、-S(O)2Rk、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rk、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、-(C1-C6伸烷 基)-ORj、(C1-C6伸烷基)-OC(O)N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-SRj、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Rk、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Rj、-(C1-C6伸烷基)-C(O)N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)C(O)Rk、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)S(O)2Rk、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)C(O)O(Rk)、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)C(O)N(Rj)2、或-(C1-C6伸烷基)-CN；Rm係氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-(C2-C6伸烷基)-ORj、或-(C2-C6伸烷基)-N(Rj)2；Ryh、Ryi、Ryk、R7a、R7b、R7c、R8a、R8b、R8c、R11d、R11e、和Rj，在每次出現時，各自獨立地是氫、C1-C6烷基、或C1-C6鹵代烷基；並且Rk，在每次出現時，獨立地是C1-C6烷基、或C1-C6鹵代烷基；其中G1、G2、G3、G4、和G5中的至少一個係2,2-二甲基-1,3-二氧戊環基、2,3-二氫-1,4-二基、1,3-二氧戊環基、1,3-二基、1,4-二基、1,3-二氧雜環庚烷基、或1,4-二氧雜環庚烷基。
在式(I)之一個實施方式中，A2係CR2、A3係N、A4係CR4a、並且A6係C；或A2係CR2、A3係N、A4係O或S、並且A6係C；或A2係N、A3係C、A4係O或S、並且A6係C；或A2係CR2、A3係C、A4係O或S、並且A6係C；或A2係N、A3係C、A4係CR4a、並且A6係N。在式(I)之另一個實施方式中，A2係CR2、A3係N、A4係CR4a、並且A6係C。在式(I)之另一個實施方式中，A2係CH、A3係N、A4係CH、並且A6係C。在式(I)之另一個實施方式中，A2係CR2、A3係N、A4係CR4a、A6係C、R2係H、並且R4a係鹵素。在式(I)之另一個實施方式中，A2係CR2、A3係N、A4係CR4a、A6係C、R2係H、並且R4a係Cl。在式(I)之另一個實施方式中，A2係CR2、A3係N、A4係O或S、並且A6係C。在式(I)之另一個實施方式中，A2係N、A3係C、A4係O、並且A6係C。在式(I)之另一個實施方式中，A2係N、A3係C、A4係S、並且A6係C。在式(I)之另一個實施方式中，A2係N、A3係C、A4 係CR4a、並且A6係N。在式(I)之另一個實施方式中，A2係CR2、A3係C、A4係O或S、並且A6係C。
在式(I)之一個實施方式中，RA係氫、CH3、鹵素、CN、CH2F、CHF2、或CF3。在式(I)之另一個實施方式中，RA係氫。
在式(I)之一個實施方式中，X係O、或N(Rx2)；其中Rx2係氫、C1-C3烷基、或未取代的環丙基。在式(I)之另一個實施方式中，X係O。
在式(I)之一個實施方式中，Y係(CH2)m、-CH=CH-(CH2)n-、-(CH2)p-CH=CH-、或-(CH2)q-CH=CH-(CH2)r-；其中0個、1個、2個、或3個CH2基團各自獨立地被O、N(Rya)、C(Rya)(Ryb)、C(O)、NC(O)Rya、或S(O)2替代；並且m係2、3、4、或5。在式(I)之另一個實施方式中，Y係(CH2)m；其中1個、2個、或3個CH2基團各自獨立地被O、N(Rya)、C(Rya)(Ryb)、C(O)、或NC(O)Rya替代；並且m係3或4。在式(I)之另一個實施方式中，Y係(CH2)m；其中1個CH2基團獨立地被N(Rya)替代；並且m係3。在式(I)之另一個實施方式中，Y係(CH2)m；其中2個CH2基團各自獨立地被O替代，並且1個CH2基團被C(Rya)(Ryb)替代；並且 m係4。在式(I)之另一個實施方式中，Y係或。在式(I)之另一 個實施方式中，Y係或。在式(I)之另一個實施方式中，Y係
在式(I)之一個實施方式中，Rya，在每次出現時，獨立地是氫、C2-C6烯基、C2-C6炔基、G1、C1-C6烷基、或C1-C6鹵代烷基；其中該C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基、和C1-C6鹵代烷基視情況被獨立地選自以下群組的1個或2個取代基取代，該群組由以下項組成：側氧基、-N(Ryd)(Rye)、G1、-ORyf、-SRyg、-S(O)2N(Ryd)(Rye)、和-S(O)2-O1；並且Ryb係C2-C6烯基、C2-C6炔基、G1、C1-C6烷基、或C1-C6鹵代烷基；其中該C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基、和C1-C6鹵代烷基視情況被獨立地選自以下群組的1個或2個取代基取代，該群組由以下項組成：側氧基、-N(Ryd)(Rye)、G1、-ORyf、-SRyg、-S(O)2N(Ryd)(Rye)、和-S(O)2-G1；或Rya和Ryb與它們所附接的碳原子一起形成C3-C7單環環烷基、C4-C7單環環烯基、或4-7員單環雜環；其中該C3-C7單環環烷基、C4-C7單環環烯基、和4-7員單環雜環各自視情況被1個-ORm和0個、1個、2個、或3個獨立地選擇的Rs基團取代；並且Ryd、Rye、Ryf、和Ryg，在每次出現時，各自獨立地是氫、G1、C1-C6烷基、或C1-C6鹵代烷基；其中該C1-C6烷基、和C1-C6鹵代烷基視情況被選自以下群組的一個取代基取代，該群組由以下項組成：G1、-ORyh、-SRyh、-SO2Ryh、和-N(Ryi)(Ryk)。在式(I)之另一個實施方式中，Rya，在每次出現時，獨立地是氫、或C1-C6烷基；其中該C1-C6烷基視情況被獨立地選自以下群組的1個或2個取代基取代，該群組由以下項組成：-N(Ryd)(Rye)、G1、-ORyf、或C1-C6烷基；並且Ryb係C1-C6烷基；其中該C1-C6烷基視情況被獨立地選自以下群組的1個或2個取代基取代，該群組由以下項組成：-N(Ryd)(Rye)、G1、和-ORyf；並且Ryd、Rye、和Ryf，在每次出現時，各自獨立地是氫、或C1-C6烷基；其中該C1-C6烷基視情況被選自以下群組的一個取代基取代，該群組由以下項組成：G1、-ORyh、和SO2Ryh。在式(I)之另一個實施方式中，Rya，在每次出現時，獨立地是氫；並且Ryb係C1-C6烷基；其中該C1-C6烷基被1個G1取代。
在式(I)之一個實施方式中，G1，在每次出現時，係哌基、哌啶基、吡咯啶基、硫代啉基、四氫哌喃基、啉基、氧雜環丁烷基、1,3-二氧戊環基、1,3-二基、1,4-二基、1,3-二氧雜環庚烷基、或1,4-二氧雜環庚烷基；其中每個G1視情況被1個-ORm和獨立地選自以下群組的0個、1個、2個、或3個取代基取代，該群組由以下項組成：G2、-(C1-C6伸烷基)-G2、和Rs。在式(I)之另一個實施方式中，G1係視情況被1個-ORm和獨立地選自以下群組的0個、1個、2個、或3個取代基取代的哌基，該群組由以下項組成：G2、-(C1-C6伸烷基)-G2、和Rs。在式(I)之另一個實施方式中，G1係被1個Rs取代的哌基。在式(I)之另一個實施方式中，G1係被1個Rs取代的哌基；並且Rs係C1-C6烷基。在式(I)之另一個實施方式中，G1係被1個Rs取代的哌基；並且Rs係CH3。
在式(I)之一個實施方式中，G2，在每次出現時，係C3-C7單環環烷基、C4-C7單環環烯基、氧雜環丁烷基、啉基、1,3-二氧戊環基、1,3-二基、1,4-二基、1,3-二氧雜環庚烷基、或1,4-二氧雜環庚烷基；其中每個G2視情況被1個獨立地選擇的Rt基團取代。在式(I)之另一個實施方式中，G2，在每次出現時，係C3-C7單環環烷基。在式(I)之另一個實施方式中，G2，在每次出現時，係啉基。
在式(I)之一個實施方式中，R2獨立地是氫、鹵素、CH3、或CN。在式(I)之另一個實施方式中，R2獨立地是氫。
在式(I)之一個實施方式中，R4a，在每次出現時，獨立地是氫、鹵素、CN、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、GA、C1-C4烷基-GA、或C1-C4烷基-O-GA；其中每個GA獨立地是C6-C10芳基、C3-C7單環環烷基、C4-C7單環環烯基、或4-7員雜環；其中每個GA視情況被1個、2個、或3個Ru基團取代。在式(I)之另一個實施方式中，R4a，在每次出現時，獨立地是鹵素。
在式(I)之一個實施方式中，R5獨立地是氫、鹵素、G3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基；其中該C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基各自視情況被一個G3取代；並且G3，在每次出現時，獨立地是C6-C10芳基、5-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、氧雜環丁烷基、2-氧雜螺[3.3]庚烷基、1,3-二氧戊環基、1,3-二基、1,4-二基、1,3-二氧雜環庚烷基、2,3-二氫-1,4-二基、或1,4-二氧雜環庚烷基；其中每個G3視情況被1個、2個、或3個Rv基團取代。在式(I)之另一個實施方式中，R5獨立地是氫、G3、或C2-C6炔基；並且G3，在每次出現時，獨立地是C6-C10芳基、或C3-C11環烷基；其中每個G3視情況被1個、2個、或3個Rv基團取代。在式(I)之另一個實施方式中，R5獨立地是C1-C6烷基；其中該C1-C6烷基視情況被一個G3取代；並且G3，在每次出現時，獨立地是C6-C10芳基、5-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、氧雜環丁烷基、2-氧雜螺[3.3]庚烷基、1,3-二氧戊環基、1,3-二基、1,4-二基、1,3-二氧雜環庚烷基、2,3-二氫-1,4-二基、或1,4-二氧雜環庚烷基；其中每個G3視情況被1個、2個、或3個Rv基團取代。在式(I)之另一個實施方式中，R5獨立地是C1-C6烷基；其中該C1-C6烷基視情況被一個G3取代；並且G3，在每次出現時，獨立地是1,4-二基。在式(I)之另一個實施方式中，R5獨立地是G3；並且G3，在每次出現時，獨立地是C3-C11環烷基；其中每個G3視情況被1個、2個、或3個Rv基團取代。在式(I)之另一個實施方式中，R5獨立地是G3；並且G3，在每次出現時，獨立地是C4-C11環烯基；其中每個G3視情況被1個、2個、或3個Rv基團取代。在式(I)之另一個實施方式中，R5獨立地是G3；並且G3，在每次出現時，獨立地是2,3-二氫-1,4-二基；其中每個G3視情況被1個、2個、或3個Rv基團取代。
在式(I)之另一個實施方式中，R5獨立地是G3；並且G3，在每次出現時，獨立地是C6-C10芳基；其中每個G3視情況被1個Rv基團取代。在式(I)之另一個實施方式中，R5獨立地是G3；並且G3，在每次出現時，獨立地是苯基； 其中每個G3視情況被1個Rv基團取代；並且Rv係鹵素。在式(I)之另一個實施方式中，R5獨立地是G3；並且G3，在每次出現時，獨立地是苯基；其中G3視情況被1個Rv基團取代；並且Rv係F。
在式(I)之一個實施方式中，A7係N或CR7；A8係N或CR8；並且A15係N或CR15。在式(I)之另一個實施方式中，R7、R12和R16各自獨立地是氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、-CN、-OR7a、-SR7a、或-N(R7b)(R7c)；並且R8、R13、R14、和R15各自獨立地是氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、-CN、-OR8a、-SR8a、-N(R8b)(R8c)、或C3-C4單環環烷基；其中該C3-C4單環環烷基視情況被獨立地選自以下群組的一個或兩個取代基取代，該群組由以下項組成：鹵素、C1-C3烷基、和C1-C3鹵代烷基。在式(I)之另一個實施方式中，R7、R12和R16各自獨立地是氫。在式(I)之另一個實施方式中，A7係CH；A8係CR8；A15係CR15；並且R8和R15各自獨立地是氫、鹵素、C1-C4烷基、或-OR8a。在式(I)之另一個實施方式中，A7係CH；A8係CR8；A15係CR15；並且R8和R15各自獨立地是氫、鹵素、或C1-C4烷基。在式(I)之另一個實施方式中，A7係CH；A8係CR8；A15係CR15；並且R8和R15各自獨立地是氫、Cl、或CH3。
在式(I)之一個實施方式中，R8和R13各自獨立地是氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、-CN、-OR8a、-SR8a、-N(R8b)(R8c)、或C3-C4單環環烷基；其中該C3-C4單環環烷基視情況被獨立地選自以下群組的一個或兩個取代基取代，該群組由以下項組成：鹵素、C1-C3烷基、和C1-C3鹵代烷基；並且R14和R15與它們所附接的碳原子一起形成選自以下群組的單環，該群組由以下項組成：苯、環丁烷、環戊烷、和吡啶；其中該單環視情況被獨立地選自以下群組的1個、2個、或3個取代基取代，該群組由以下項組成：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、-CN、-OR8a、-SR8a、和-N(R8b)(R8c)。在式(I)之另一個實施方式中，R8和R13各自獨立地是氫，並且R14和R15與它們所附接的碳原子一起形成苯。
在式(I)之一個實施方式中，R9係-OH、-O-C1-C4烷基、 -O-CH2-OC(O)(C1-C6烷基)、-NHOH、；或-N(H)S(O)2-(C1-C6烷 基)。在式(I)之另一個實施方式中，R9係-OH。
在式(I)之一個實施方式中，R10A和R10B各自獨立地是氫、C1-C3烷基、或C1-C3鹵代烷基；或R10A和R10B與它們所附接的碳原子一起形成環丙基；其中該環丙基視情況被獨立地選自以下群組的一個或兩個取代基取代，該群組由以下項組成：鹵素和CH3。在式(I)之另一個實施方式中，R10A和R10B各自獨立地是氫。
在式(I)之一個實施方式中，RA係氫；R9係-OH；R10A和R10B各自獨立地是氫；並且R7、R12和R16各自獨立地是氫。
在式(I)之一個實施方式中，W係-CH=CH-、C1-C4烷基、-O-CHF-、-L1-CH2-、或-CH2-L1-；其中L1，在每次出現時，獨立地是O、S、S(O)、S(O)2、S(O)2N(H)、N(H)、或N(C1-C3烷基)。在式(I)之另一個實施方式中，W係-O-CHF-、或-L1-CH2-；其中L1，在每次出現時，獨立地是O。在式(I)之另一個實施方式中，W係-L1-CH2-；其中L1，在每次出現時，獨立地是O。
在式(I)之一個實施方式中，R11係C6-C10芳基、或5-11員雜芳基；其中每個R11視情況被1個、2個、或3獨立地選擇的Rw基團取代。在式(I)之另一個實施方式中，R11係C6-C10芳基、或5-11員雜芳基；其中每個R11視情況被1個或2個獨立地選擇的Rw基團取代。在式(I)之另一個實施方式中，W係-O-CH2-，並且R11係視情況被1個、2個、或3個獨立地選擇的Rw基團取代的嘧啶基。在式(I)之 另一個實施方式中，W係-O-CH2-；並且R11係視情況被1個、2個、或3個獨立地選擇的Rw基團取代的嘧啶基；並且Rw，在每次出現時，獨立地是C1-C6烷基、-OR11a、或G4。在式(I)之另一個實施方式中，W係-O-CH2-；並且R11係視情況被1個、2個、或3個獨立地選擇的Rw基團取代的嘧啶基；並且Rw，在每次出現時，獨立地是-OR11a或G4。
在式(I)之一個實施方式中，R11a和R11c，在每次出現時，各自獨立地是氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6鹵代烷基、G4、-(C2-C6伸烷基)-OR11d、-(C2-C6伸烷基)-N(R11e)2、或-(C2-C6伸烷基)-G4；並且R11b，在每次出現時，獨立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6鹵代烷基、G4、-(C2-C6伸烷基)-OR11d、-(C2-C6伸烷基)-N(R11e)2、或-(C2-C6伸烷基)-G4。在式(I)之另一個實施方式中，R11a係C1-C6烷基、或C1-C6鹵代烷基。在式(I)之另一個實施方式中，R11a係-(C2-C6伸烷基)-G4。
在式(I)之一個實施方式中，G4，在每次出現時，獨立地是苯基、單環雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、2,6-二氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸烷基、2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷基、3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷基、哌啶基、哌基、氮雜環丁烷基、啉基、二氫哌喃基、四氫吡啶基、二氫吡咯基、吡咯啶基、2,3-二氫二基、1,3-二氧戊環基、1,3-二基、1,4-二基、1,3-二氧雜環庚烷基、或1,4-二氧雜環庚烷基；其中每個G4視情況被1個-ORm和獨立地選自以下群組的0個、1個、2個、或3個取代基取代，該群組由以下項組成：G5、Ry、-(C1-C6伸烷基)-G5、-(C1-C6伸烷基)-L2-(C1-C6伸烷基)-G5、和-L2-(C1-C6伸烷基)s-G5；L2係O、C(O)、N(H)、N(C1-C6烷基)、NHC(O)、C(O)O、S、S(O)、或S(O)2；並且s係0或1。
在式(I)之實施方式中，G4，在每次出現時，獨立地是苯基、單環雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌 喃基、啉基、2,6-二氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸烷基、2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷基、3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷基、哌啶基、氮雜環丁烷基、二氫哌喃基、四氫吡啶基、二氫吡咯基、吡咯啶基、2,3-二氫二基、1,3-二氧戊環基、1,3-二基、1,4-二基、1,3-二氧雜環庚烷基、或1,4-二氧雜環庚烷基；其中每個G4視情況被1個-ORm和獨立地選自以下群組的0個、1個、2個、3個或4個取代基取代，該群組由以下項組成：G5、Ry、-(C1-C6伸烷基)-G5、-(C1-C6伸烷基)-L2-(C1-C6伸烷基)-G5、和-L2-(C1-C6伸烷基)s-G5；並且L2係O、C(O)、N(H)、N(C1-C6烷基)、NHC(O)、C(O)O、S、S(O)、或S(O)2；並且s係0或1。在式(I)之另一個實施方式中，G4，在每次出現時，獨立地是苯基、單環雜芳基、C3-C11環烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、啉基、2,6-二氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸烷基、2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷基、3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷基、吡咯啶基、2,3-二氫二基、1,3-二氧戊環基、1,3-二基、1,4-二基、1,3-二氧雜環庚烷基、或1,4-二氧雜環庚烷基；其中每個G4視情況被1個-ORm和獨立地選自以下群組的0個、1個、2個、3個、或4個取代基取代，該群組由以下項組成：Ry、-(C1-C6伸烷基)-L2-(C1-C6伸烷基)-G5、和-L2-(C1-C6伸烷基)s-G5；L2係O或C(O)O；並且s係0或1。在式(I)之另一個實施方式中，G4，在每次出現時，獨立地是視情況被1個-ORm和獨立地選自以下群組的0個、1個、2個、3個、或4個取代基取代的苯基，該群組由以下項組成：Ry、-(C1-C6伸烷基)-L2-(C1-C6伸烷基)-G5、和-L2-(C1-C6伸烷基)s-G5；L2係O或C(O)O；並且s係0或1。在式(I)之另一個實施方式中，G4，在每次出現時，獨立地是視情況被-L2-(C1-C6伸烷基)s-G5取代的苯基。在式(I)之另一個實施方式中，G4，在每次出現時，獨立地是視情況被-L2-(C1-C6伸烷基)s-G5取代的苯基；L2係O；並且s係1。在式(I)之另一個實施方式中，G4，在每次出現時，獨立地是苯基、單環雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、哌啶基、哌基、氮雜環丁烷基、啉基、1,4-二基、或1,4-二氧 雜環庚烷基；其中每個G4視情況被1個-ORm和獨立地選自以下群組的0個、1個、2個、或3個取代基取代，該群組由以下項組成：Ry、-(C1-C6伸烷基)-L2-(C1-C6伸烷基)-G5、和-L2-(C1-C6伸烷基)s-G5；L2係O、或S(O)2；並且s係0或1。在式(I)之另一個實施方式中，G4，在每次出現時，獨立地是苯基；其中每個G4視情況被1個-ORm和獨立地選自以下群組的0個、1個、2個、或3個取代基取代，該群組由以下項組成：Ry、-(C1-C6伸烷基)-L2-(C1-C6伸烷基)-G5、和-L2-(C1-C6伸烷基)s-G5；L2係O、或S(O)2；並且s係0或1。在式(I)之另一個實施方式中，G4，在每次出現時，獨立地是單環雜芳基；其中每個G4視情況被1個-ORm和獨立地選自以下群組的0個、1個、2個、或3個取代基取代，該群組由以下項組成：Ry、-(C1-C6伸烷基)-L2-(C1-C6伸烷基)-G5、和-L2-(C1-C6伸烷基)s-G5；L2係O、或S(O)2；並且s係0或1。在式(I)之另一個實施方式中，G4，在每次出現時，獨立地是C3-C11環烷基；其中每個G4視情況被1個-ORm和獨立地選自以下群組的0個、1個、2個、或3個取代基取代，該群組由以下項組成：Ry、-(C1-C6伸烷基)-L2-(C1-C6伸烷基)-G5、和-L2-(C1-C6伸烷基)s-G5；L2係O、或S(O)2；並且s係0或1。在式(I)之另一個實施方式中，G4，在每次出現時，獨立地是C4-C11環烯基；其中每個G4視情況被1個-ORm和獨立地選自以下群組的0個、1個、2個、或3個取代基取代，該群組由以下項組成：Ry、-(C1-C6伸烷基)-L2-(C1-C6伸烷基)-G5、和-L2-(C1-C6伸烷基)s-G5；L2係O、或S(O)2；並且s係0或1。在式(1)之另一個實施方式中，G4，在每次出現時，獨立地是哌啶基、哌基、氮雜環丁烷基、啉基、1,4-二基、或1,4-二氧雜環庚烷基；其中每個G4視情況被1個-ORm和獨立地選自以下群組的0個、1個、2個、或3個取代基取代，該群組由以下項組成：Ry、-(C1-C6伸烷基)-L2-(C1-C6伸烷基)-G5、和-L2-(C1-C6伸烷基)s-G5；L2係O、或S(O)2；並且s係0或1。
在式(I)之一個實施方式中，G5，在每次出現時，獨立地是苯基、單環雜芳基、C3-C7單環環烷基、C4-C7單環環烯基、哌、1,3-二氧戊環基、1,3- 二基、1,4-二基、1,3-二氧雜環庚烷基、或1,4-二氧雜環庚烷基；其中每個G5視情況被1個獨立地選擇的-ORm或0個、1個、2個、或3個Rz基團取代。在式(I)之另一個實施方式中，G5，在每次出現時，獨立地是視情況被2個獨立地選擇的Rz基團取代的1,3-二氧戊環基。在式(I)之另一個實施方式中，G5，在每次出現時，獨立地是視情況被2個獨立地選擇的Rz基團取代的1,4-二基。
在式(I)之一個實施方式中，A2係CH；A3係N；A4係CH；A6係C；RA係氫；X係O；R9係-OH；R10A和R10B各自獨立地是氫；並且R7、R12和R16各自獨立地是氫。
在式(I)之一個實施方式中，A2係N；A3係C；A4係O；A6係C；RA係氫；X係O；R9係-OH；R10A和R10B各自獨立地是氫；並且 R7、R12和R16各自獨立地是氫。
在式(I)之一個實施方式中，A2係N；A3係C；A4係S；A6係C；RA係氫；X係O；R9係-OH；R10A和R10B各自獨立地是氫；並且R7、R12和R16各自獨立地是氫。
在式(I)之一個實施方式中，A2係N；A3係C；A4係S；A6係C；RA係氫；X係O；R9係-OH；R10A和R10B各自獨立地是氫；R7、R12和R16各自獨立地是氫；Y係(CH2)m；其中1個CH2基團獨立地被N(Rya)替代；並且m係3。
在式(I)之一個實施方式中， A2係N；A3係C；A4係S；A6係C；RA係氫；X係O；R9係-OH；R10A和R10B各自獨立地是氫；R7、R12和R16各自獨立地是氫；Y係(CH2)m；其中2個CH2基團各自獨立地被O替代，並且1個CH2基團被C(Rya)(Ryb)替代；並且m係4。
在式(I)之一個實施方式中，A2係CH；A3係N；A4係CH；A6係C；RA係氫；X係O；R9係-OH；R10A和R10B各自獨立地是氫；R7、R12和R16各自獨立地是氫；Y係(CH2)m；其中1個CH2基團獨立地被N(Rya)替代；m係3；並且 G1係被1個Rs取代的哌基。
在式(I)之一個實施方式中，A2係CH；A3係N；A4係CH；A6係C；RA係氫；X係O；R9係-OH；R10A和R10B各自獨立地是氫；R7、R12和R16各自獨立地是氫；Y係(CH2)m；其中2個CH2基團各自獨立地被O替代，並且1個CH2基團被C(Rya)(Ryb)替代；m係4；並且G1係被1個Rs取代的哌基。
在式(I)之一個實施方式中，A2係CH；A3係N；A4係CH；A6係C；RA係氫；X係O；R9係-OH；R10A和R10B各自獨立地是氫； R7、R12和R16各自獨立地是氫；Y係(CH2)m；其中1個CH2基團獨立地被N(Rya)替代；m係3；G1係被1個Rs取代的哌基；W係-L1-CH2-；並且L1獨立地是O。
在式(I)之一個實施方式中，A2係CH；A3係N；A4係CH；A6係C；RA係氫；X係O；R9係-OH；R10A和R10B各自獨立地是氫；R7、R12和R16各自獨立地是氫；Y係(CH2)m；其中2個CH2基團各自獨立地被O替代，並且1個CH2基團被C(Rya)(Ryb)替代；m係4；G1係被1個Rs取代的哌基；W係-L1-CH2-；並且L1獨立地是O。
在式(I)之一個實施方式中，A2係CH； A3係N；A4係CH；A6係C；RA係氫；X係O；R9係-OH；R10A和R10B各自獨立地是氫；R7、R12和R16各自獨立地是氫；Y係(CH2)m；其中1個CH2基團獨立地被N(Rya)替代；m係3；G1係被1個Rs取代的哌基；W係-L1-CH2-；L1獨立地是O；W係-O-CH2-，並且R11係視情況被1個、2個、或3個獨立地選擇的Rw基團取代的嘧啶基。
一個實施方式涉及具有式(I)之化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中A2係N、A3係C、A4係S、並且A6係C；RA係氫；X係O；Y係(CH2)m；其中3個CH2基團各自獨立地被O、或C(Rya)(Ryb)替代；m係4；Rya，在每次出現時，獨立地是氫；Ryb係C1-C6烷基；其中該C1-C6烷基視情況被1個G1取代； G1，在每次出現時，係哌基；其中每個G1視情況被Rs取代；R5獨立地是G3；G3，在每次出現時，獨立地是視情況被1個Rv基團取代的C6-C10芳基；A7係CR7；A8係CR8；A15係CR15；R7、R12和R16各自獨立地是氫；R8、R13、R14、和R15各自獨立地是氫、鹵素、C1-C4烷基；R9係-OH；R10A和R10B各自獨立地是氫；W係-L1-CH2-；其中L1獨立地是O；R11係5-11員雜芳基；其中每個R11視情況被1個、2個、或3個獨立地選擇的Rw基團取代；Rw，在每次出現時，獨立地是G4；G4，在每次出現時，獨立地是被-L2-(C1-C6伸烷基)s-G5取代的苯基；L2係O；s係1；G5，在每次出現時，獨立地是1,3-二氧戊環基、1,3-二基、1,4-二基、1,3-二氧雜環庚烷基、或1,4-二氧雜環庚烷基；其中每個G5視情況被1個獨立地選擇的-ORm或0個、1個、2個、或3個Rz基團取代；Rs、Rv、和Rz，在每次出現時，各自獨立地是C1-C6烷基；並且Rm係氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-(C2-C6伸烷基)-ORj、或-(C2-C6伸烷基)-N(Rj)2。
一個實施方式涉及具有式(I)之化合物、或其藥學上可接受的鹽， 其中A2係N、A3係C、A4係S、並且A6係C；RA係氫；X係O；Y係(CH2)m；其中3個CH2基團各自獨立地被O或C(Rya)(Ryb替代；m係4；Rya，在每次出現時，獨立地是氫；Ryb係C1-C6烷基；其中該C1-C6烷基視情況被G1取代；G1係哌基；其中每個G1視情況被Rs取代；R5獨立地是G3；G3，在每次出現時，獨立地是C6-C10芳基；其中每個G3視情況被1個Rv基團取代；A7係CR7；A8係CR8；A15係CR15；R7、R12和R16各自獨立地是氫；R8、R13、R14、和R15各自獨立地是鹵素或C1-C4烷基；R9係-OH；R10A和R10B各自獨立地是氫；W係-L1-CH2；其中L1，在每次出現時，獨立地是O；R11係5-11員雜芳基；其中每個R11視情況被1個獨立地選擇的Rw基團取代；Rw，在每次出現時，獨立地是G4； G4，在每次出現時，獨立地是苯基或C3-C11環烷基；其中每個G4視情況被獨立地選自以下群組的1個取代基的取代，該群組由以下項組成：-(C1-C6伸烷基)-L2-(C1-C6伸烷基)-G5、和-L2-(C1-C6伸烷基)s-G5；L2係O；s係1；G5，在每次出現時，獨立地是1,4-二基；並且Rs和Rv，在每次出現時，各自獨立地是C1-C6烷基、或鹵素。
一個實施方式涉及具有式(I)之化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中A2係N、A3係C、A4係S、並且A6係C；RA係氫；X係O；Y係(CH2)m；其中3個CH2基團各自獨立地被O或C(Rya)(Ryb替代；m係4；Rya，在每次出現時，獨立地是氫；Ryb係C1-C6烷基；其中該C1-C6烷基視情況被G1取代；G1係哌基；其中每個G1視情況被Rs取代；R5獨立地是G3；G3，在每次出現時，獨立地是C6-C10芳基；其中每個G3視情況被1個Rv基團取代；A7係CR7；A8係CR8；A15係CR15；R7、R12和R16各自獨立地是氫； R8、R13、R14、和R15各自獨立地是鹵素或C1-C4烷基；R9係-OH；R10A和R10B各自獨立地是氫；W係-L1-CH2；其中L1，在每次出現時，獨立地是O；R11係5-11員雜芳基；其中每個R11視情況被1個獨立地選擇的Rw基團取代；Rw，在每次出現時，獨立地是G4；G4，在每次出現時，獨立地是苯基；其中每個G4視情況被-L2-(C1-C6伸烷基)s-G5取代；L2係O；s係1；G5，在每次出現時，獨立地是1,4-二基；並且Rs和Rv，在每次出現時，各自獨立地是C1-C6烷基、或鹵素。
一個實施方式涉及具有式(I)之化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中A2係N、A3係C、A4係S、並且A6係C；RA係氫；X係O；Y係(CH2)m；其中3個CH2基團各自獨立地被O或C(Rya)(Ryb替代；m係4；Rya，在每次出現時，獨立地是氫；Ryb係C1-C6烷基；其中該C1-C6烷基視情況被G1取代；G1係哌基；其中每個G1視情況被Rs取代；R5獨立地是G3； G3，在每次出現時，獨立地是C6-C10芳基；其中每個G3視情況被1個Rv基團取代；A7係CR7；A8係CR8；A15係CR15；R7、R12和R16各自獨立地是氫；R8、R13、R14、和R15各自獨立地是鹵素或C1-C4烷基；R9係-OH；R10A和R10B各自獨立地是氫；W係-L1-CH2；其中L1，在每次出現時，獨立地是O；R11係5-11員雜芳基；其中每個R11視情況被1個獨立地選擇的Rw基團取代；Rw，在每次出現時，獨立地是G4；G4，在每次出現時，獨立地是C3-C11環烷基；其中每個G4視情況被-L2-(C1-C6伸烷基)s-G5取代；L2係O；s係1；G5，在每次出現時，獨立地是1,4-二基；並且Rs和Rv，在每次出現時，各自獨立地是C1-C6烷基、或鹵素。
一個實施方式涉及具有式(I)之化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中A2係N、A3係C、A4係S、並且A6係C；RA係氫；X係O；Y係(CH2)m；其中3個CH2基團各自獨立地被O或C(Rya)(Ryb替代； m係4；Rya，在每次出現時，獨立地是氫；Ryb係C1-C6烷基；其中該C1-C6烷基視情況被G1取代；G1係哌基；其中每個G1視情況被Rs取代；R5獨立地是G3；G3，在每次出現時，獨立地是C6-C10芳基；其中每個G3視情況被1個Rv基團取代；A7係CR7；A8係CR8；A15係CR15；R7、R12和R16各自獨立地是氫；R8、R13、R14、和R15各自獨立地是鹵素或C1-C4烷基；R9係-OH；R10A和R10B各自獨立地是氫；W係-L1-CH2；其中L1，在每次出現時，獨立地是O；R11係5-11員雜芳基；其中每個R11視情況被1個獨立地選擇的Rw基團取代；Rw，在每次出現時，獨立地是G4；G4，在每次出現時，獨立地是C3-C11環烷基；其中每個G4視情況被-(C1-C6伸烷基)-L2-(C1-C6伸烷基)-G5取代；L2係O；s係1；G5，在每次出現時，獨立地是1,4-二基；並且Rs和Rv，在每次出現時，各自獨立地是C1-C6烷基、或鹵素。
一個實施方式涉及具有式(I)之化合物、或其藥學上可接受的鹽， 其中A2係N、A3係C、A4係O或S、並且A6係C；RA係氫；X係O；Y係(CH2)m；其中3個CH2基團各自獨立地被O、或C(Rya)(Ryb)替代；m係4；Rya，在每次出現時，獨立地是氫；Ryb係C1-C6烷基；其中該C1-C6烷基視情況被G1取代；G1，在每次出現時，係哌基；其中每個G1視情況被1個Rs取代；R5獨立地是G3和C1-C6烷基；其中該C1-C6烷基視情況被一個G3取代；G3，在每次出現時，獨立地是C6-C10芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、1,4-二基、或2,3-二氫-1,4-二基；其中每個G3視情況被13個Rv基團取代；A7係CR7；A8係CR8；A15係CR15；R7、R12和R16各自獨立地是氫；R8、R13、R14、和R15各自獨立地是氫、鹵素、或C1-C4烷基；R9係-OH；R10A和R10B各自獨立地是氫；W係-L1-CH2-；其中L1，在每次出現時，獨立地是O；R11係5-11員雜芳基；其中每個R11視情況被1個或2個獨立地選擇的Rw基團取代；Rw，在每次出現時，獨立地是-OR11a或G4；R11a，在每次出現時，各自獨立地是-(C2-C6伸烷基)-G4； G4，在每次出現時，獨立地是苯基、單環雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、哌啶基、哌基、氮雜環丁烷基、啉基、1,4-二基、或1,4-二氧雜環庚烷基；其中每個G4視情況被1個-ORm、和獨立地選自以下群組的1個或2個取代基取代，該群組由以下項組成：Ry、-(C1-C6伸烷基)-L2-(C1-C6伸烷基)-G5、和-L2-(C1-C6伸烷基)s-G5；L2係O、或S(O)2；s係1；G5，在每次出現時，獨立地是1,3-二氧戊環基、或1,4-二基；其中每個G5被0個、1個、或2個Rz基團取代；Rs、Rv、Ry、和Rz，在每次出現時，各自獨立地是C1-C6烷基、或鹵素；並且Rm係C1-C6烷基；其中G3、G4、和G5中的至少一個係2,3-二氫-1,4-二基、1,3-二氧戊環基、1,4-二基、或1,4-二氧雜環庚烷基。
具有式(I)之示例性化合物包括但不限於：1 (7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(4-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基(metheno))-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；2 (7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(4-{[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸； 3 (7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；4 (7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(1,4-二-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；5 (7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(6-{[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；6 (7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(6-{[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；7 (7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(4-{[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；8 (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[4-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟哌啶-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸； 9 (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(1R,4r)-4-{[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；10 (7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(4-{[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；11 (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[1-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)環丁基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；12 (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[3-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)氮雜環丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；13 (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[3-({[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)氮雜環丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；14 (7R,16R)-19,23-二氯-10-[(2-{(1r,4r)-4-[(1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基]環己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸； 15 (7R,16R)-19,23-二氯-10-[(2-{(1s,4s)-4-[(1,4-二-2-基)甲氧基]環己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；16 (7R,16R)-19,23-二氯-10-{[6-(4-{[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}苯基)吡-2-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；17 (7R,16R)-19,23-二氯-1-環己基-10-{[2-(4-{[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；18 (7R,16R)-19,23-二氯-1-{[(2R)-1,4-二-2-基]甲基}-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；19 (7R,16R)-19,23-二氯-1-{[(2S)-1,4-二-2-基]甲基}-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；20 (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(2R)-2-{[(1,4-二-2-基)甲氧基]甲基}啉-4-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸； 21 (7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(3-{[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；22 (7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(3-{[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；23 (7R,16R)-19,23-二氯-10-{[4-(4-{[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-2-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；24 (7R,16R)-19,23-二氯-10-[(2-{[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；25 (7R,16R)-19,23-二氯-10-[(2-{[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；26 (7R,16R)-19,23-二氯-10-[(2-{4-[(1,4-二-2-基)甲烷磺醯基]哌-1-基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸； 27 (7R,16R)-19,23-二氯-1-(5,6-二氫-1,4-二-2-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；28 (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(1R,4s)-4-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；29 (7R,16R)-19,23-二氯-1-環丁基-10-[(2-{(1r,4r)-4-[(1,4-二-2-基)甲氧基]環己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；30 (7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(1,4-二氧雜環庚烷-6-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；31 (7R,16R)-19,23-二氯-10-{[6-(4-{[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；32 (7R,16R)-19,23-二氯-1-(環戊-1-烯-1-基)-10-[(2-{(1r,4r)-4-[(1,4-二-2-基)甲氧基]環己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸； 33 (7R,16R)-19,23-二氯-1-(環戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(1R,4s)-4-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；34 (7R,16R)-19,23-二氯-1-(環戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(4S)-4-({[(2R)-1,4-二 -2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；35 (7R,16R)-19,23-二氯-1-(環戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(4S)-4-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；36 (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[6-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲基}胺基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；37 (7R,16R)-19,23-二氯-1-(環戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(1S,4r)-4-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；38 (7R,16R)-19,23-二氯-1-(環戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(4R)-4-({[(2S)-1,4-二 -2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸； 39 (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(1S,4s)-4-({[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；40 (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(4S)-4-({[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；41 (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[6-({[(2R)-1,4-二-2-基]甲基}胺基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；42 (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(4R)-4-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；43 (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(4R)-4-({[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；44 (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(1S,4r)-4-{[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸； 45 (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(4S)-4-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；46 (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(1S,4r)-4-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；47 (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(1R,4r)-4-({[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；48 (7R,16R)-19,23-二氯-1-(環戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(4R)-4-({[(2R)-1,4-二 -2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；49 (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(1S,4r)-4-({[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；50 (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(1S,4s)-4-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸； 51 (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(1R,4r)-4-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；52 (7R,16R)-19,23-二氯-1-環丁基-10-({2-[(1R,4r)-4-{[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；53 (7R,16R)-19,23-二氯-10-{[3-{[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}-6-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；以及其藥學上可接受的鹽。
式(II)
一個實施方式涉及具有式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)之化合物、或其藥學上可接受的鹽，
其中A7、A8、A15、R5、R9、R10A、R10B、R11、R12、R13、R14、R16、W、X、和Y係如本文式(I)之實施方式中所述的。
具有式(IIa)、(IIb)、(IIc)、和(IId)之示例性化合物包括但不限於：實例1-53；以及其藥學上可接受的鹽。
式(III)
一個實施方式涉及具有式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)之化合物，或其藥學上可接受的鹽，
其中A8、A15、R5、R11、R13、R14、W、和Y係如本文式(I)之實施方式中所述的。
具有式IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、和(IIId)之示例性化合物包括但不限於：實例1-53；以及其藥學上可接受的鹽。
式(IV)
一個實施方式涉及具有式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)之化合物，或其藥學上可接受的鹽，
其中A8、A15、R5、R13、R14、Rw、和Y係如本文式(I)之實施方式中所述的。
一個實施方式涉及具有式(IVa)、(IVb)、(IVc)、和(IVd)之化合物，其中Rw係四氫呋喃基、四氫哌喃基、或被一個-L2-(C1-C6伸烷基)s-G5取代的苯基。
一個實施方式涉及具有式(IVa)、(IVb)、(IVc)、和(IVd)之化合物，其中Rw係被一個-L2-(C1-C6伸烷基)s-G5取代的苯基。
一個實施方式涉及具有式(IVa)、(IVb)、(IVc)、和(IVd)之化合物，其中Rw係被一個-L2-(C1-C6伸烷基)s-G5取代的苯基；並且R5係4-氟苯基或環丙基。
具有式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)之示例性化合物包括但不限於：實例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、17、18、19、20、21、22、24、25、26、27、28、29、30、32、33、34、35、36、37、38、 39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、和其藥學上可接受的鹽。
式(V)
一個實施方式涉及具有式(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)之化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中A8、A15、R5、R13、R14、Rw、和Y係如本文式(I)之實施方式中所述的。
一個實施方式涉及具有式(Va)、(Vb)、(Vc)、和(Vd)之化合物，其中Rw係四氫呋喃基、四氫哌喃基、或被一個-L2-(C1-C6伸烷基)s-G5取代的苯基。
一個實施方式涉及具有式(Va)、(Vb)、(Vc)、和(Vd)之化合物，其中Rw係被一個-L2-(C1-C6伸烷基)s-G5取代的苯基。
一個實施方式涉及具有式(Va)、(Vb)、(Vc)、和(Vd)之化合物，其中Rw係被一個-L2-(C1-C6伸烷基)s-G5取代的苯基；並且R5係4-氟苯基或環丙基。
具有式(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)之示例性化合物包括但不限於：實例4、和其藥學上可接受的鹽。
化合物名稱藉由使用命名法2016.1.1(文件版本N30E41，86668部分)或命名法2017.2.1(文件版本N40E41，96719部分)命名演算法、藉由作為CHEMDRAW® ULTRA v.12.0.2.1076或Professional Version 15.0.0.106的一部分的高級化學開發或結構=名稱(Struct=Name)命名演算法指定。
當由於空間應變或其他貢獻者造成的能量差異產生足夠高的旋轉障礙以允許單個構象異構物的分離時，本揭露的化合物可以作為阻轉異構物(atropisomer)存在(由圍繞單鍵的受阻旋轉產生)。參見例如，Bringmann,G.等人.，Atroposelective Synthesis of Axially Chiral Biaryl Compounds.[軸向手性二芳基化合物的非鏡像選擇性合成]Angew.Chem.,Int.Ed.[應用化學英文國際版]，2005,44：5384-5428。在一些情況下，旋轉的障礙足夠高以使得不同的阻轉異構物可以例如藉由手性固定相上的層析法分開和分離。應當理解，只有當化合物被測定為係純的(至少95%)或主要是(至少80%)一種異構物時，阻轉異構物的立體化學才包括在化合物名稱中。在沒有注意到化合物的阻轉異構物立體化學的情況下，應當理解，立體化學係未確定的，或者確定其係阻轉異構物的近似相等的混合物。此外，如果化合物名稱與表1中發現的結構之間存在差異，則以表1中所描繪的結構為准。
本揭露的化合物可以作為立體異構物形式存在，其中存在不對稱或手性中心。該等立體異構物根據手性碳原子周圍的取代基的組態係“R”或“S”。本文中使用的術語“R”和“S”係IUPAC 1974 Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry[IUPAC 1974中的部分E基礎立體化學建議]，於：Pure Appl.Chem.[純粹與應用化學]1976,45：13-30中定義的組態。本揭露考慮各種立體異構物及其混合物，並且該等具體地包括在本揭露的範圍內。立體異構物包括鏡像異構物和非鏡像異構物以及鏡像異構物或非鏡像異構物的混合物。本揭露的化合物的單獨的立體異構物可以從包含不對稱或手性中 心的可商購的起始材料經合成製備，或者藉由製備外消旋混合物，然後藉由熟習該項技術者熟知的拆分的方法經合成製備。該等拆分方法示例為：(1)將鏡像異構物的混合物與手性助劑附接，藉由沈澱或層析分離得到的非鏡像異構物的混合物，並可視情況從輔助劑中釋放光學純的產物，如下中所述：Furniss,Hannaford,Smith，和Tatchell，“Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry[沃格爾的實用有機化學教科書]”，第5版(1989)，Longman Scientific & Technical[朗曼科技公司]，埃塞克斯(Essex)CM20 2JE，英格蘭，或(2)在手性層析柱上直接分離光學鏡像異構物的混合物或(3)分步重結晶方法。應當理解，在手性化合物結構中的特定立體中心處的星號(*)表示在該立體中心處的立體化學組態的任意分配。此外，在這種化合物的名稱中的立體化學描述符之後的星號(*)表示在該立體中心處的立體化學組態的任意分配。
本揭露的化合物可以作為順式或反式異構物存在，其中環上的取代基可以按相對於彼此在環的相同側(順式)或相對於彼此在環的相對側(反式)的方式附接。例如，環丁烷可以按順式或反式組態存在，並且可以單一異構物或順式和反式異構物的混合物存在。本揭露的化合物的單獨的順式或反式異構物可以使用選擇性有機轉化從可商購的起始材料經合成製備，或藉由純化順式和反式異構物的混合物以單一異構物形式製備。此類方法係熟習該項技術者熟知的，並且可以包括藉由沈澱或層析法分離異構物。
應當理解，本揭露的化合物可以具有互變異構形式以及幾何異構物，並且該等也構成本揭露的一方面。
本揭露包括具有式(I)之所有藥學上可接受的同位素標記的化合物，其中一個或多個原子被具有相同原子序數但原子質量或質量數不同於在自然界占主導地位的原子質量或質量數的原子代替。適合包括在本揭露的化合物中的同位素的實例包括以下的同位素：氫例如2H和3H，碳例如11C、13C和14C， 氯例如36Cl，氟例如18F，碘例如123I和125I，氮例如13N和15N，氧例如15O、17O和18O，磷例如32P，和硫例如35S。具有式(I)之某些同位素標記的化合物，例如摻入放射性同位素的那些，可用於藥物和/或底物組織分佈研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)對於這一目的特別有用，因為它們容易結合並且檢測手段方便。用較重的同位素如氘(即2H)取代可以提供由更大的代謝穩定性引起的某些治療優點，例如增加的體內半衰期和減少的劑量需求，並且因此在一些情況下可能是較佳的。用正電子發射同位素(如11C、18F、15O和13N)進行取代可在正電子發射斷層掃描(PET)研究中使用，以檢查底物受體佔有率。具有式(I)之同位素標記的化合物通常可以藉由熟習該項技術者已知的常規技術，或藉由類似於所附實例中所述的那些方法之方法，使用適當的同位素標記的試劑代替先前採用的非標記試劑來製備。
因此，本說明書內的式圖只能表示可能的互變異構形式、幾何異構形式、或立體異構形式中的一者。應當理解，本揭露涵蓋任一互變異構物、幾何異構物或立體異構物形式及其混合物，且並不僅限於式圖示內利用的任一互變異構物、幾何異構物或立體異構物形式。
具有式(I)之示例性化合物包括但不限於：下表1中所示的化合物。應當理解，當本文中發現的化合物的名稱與表1中的結構之間存在差異時，應以表1中的結構為准。另外，應當理解，在結構中的特定立體中心處的星號(*)表示在該立體中心處的立體化學組態的任意分配。
一個實施方式涉及實例2、和其藥學上可接受的鹽：
即，在實施方式中，具有式(I)之化合物是(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(4-{[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸，或其藥學上可接受的鹽。
一個實施方式涉及實例9、和其藥學上可接受的鹽：
即，在實施方式中，具有式(I)之化合物是(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(1R,4r)-4-{[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸，或其藥學上可接受的鹽。
一個實施方式涉及實例28、和其藥學上可接受的鹽：
即，在實施方式中，具有式(I)之化合物是(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(1R,4s)-4-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸，或其藥學上可接受的鹽。
一個實施方式涉及實例39、和其藥學上可接受的鹽：
即，在實施方式中，具有式(I)之化合物是(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(1S,4s)-4-({[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸，或其藥學上可接受的鹽。
一個實施方式涉及實例44、和其藥學上可接受的鹽：
即，在實施方式中，具有式(I)之化合物是(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(1S,4r)-4-{[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸，或其藥學上可接受的鹽。
一個實施方式涉及實例49、和其藥學上可接受的鹽：
即，在實施方式中，具有式(I)之化合物是(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(1S,4r)-4-({[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸，或其藥學上可接受的鹽。
一個實施方式涉及實例51、和其藥學上可接受的鹽：
即，在實施方式中，具有式(I)之化合物是(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(1R,4r)-4-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸，或其藥學上可接受的鹽。
具有式(I)之化合物可以按藥學上可接受的鹽的形式使用。短語“藥學上可接受的鹽”係指在合理的醫學判斷範圍內適用於與人類和低等動物的組織相接觸，而沒有不適當的毒性、刺激、過敏反應等，並且與合理的效益/風險比率相稱的那些鹽。
藥學上可接受的鹽已經描述於S.M.Berge等人，J.Pharmaceutical Sciences[藥物科學雜誌]，1977,66：1-19中。
具有式(I)之化合物可以含有鹼性或酸性官能團或兩者，並且希望時，可以藉由使用適合的酸或鹼而被轉化為藥學上可接受的鹽。可以在最終分離和純化本揭露的化合物過程中原位製備該等鹽。
酸加成鹽的實例包括但不限於：乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(異硫化羥酸鹽)、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽(palmitoate)、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、穀胺酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽以及十一烷酸鹽。可以用於形成藥學上可接受的酸加成鹽的酸的實例包括下列無機酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸；以及下列有機酸，如乙酸、富馬酸、馬來酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸及檸檬酸。
可以在最終分離和純化本揭露的化合物過程中原位製備鹼加成鹽，藉由含羧酸部分與適合的鹼(如但不限於藥學上可接受的金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)反應，或與氨水或有機一級、二級或三級胺反應進行。藥學上可接受的鹽包括但不限於基於鹼金屬或鹼土金屬的陽離子，例如但不限於鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及鋁鹽等，以及無毒季銨及胺陽離子， 包括銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。其他可用於形成鹼加成鹽的有機胺的實例包含乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌等。
合成
本文所述的化合物(包括具有通式(I)之化合物和具體實例)可以藉由例如方案1-9中所描繪的反應途徑製備。除非另有說明，以下方案中使用的變數A2、A3、A4、A6、A7、A8、A15、RA、R5、R9、R10A、R10B、R11、R12、R13、R14、R15、R16、W、X、和Y具有發明內容和具體實施方式中所陳述的含義。
可以在方案的描述中使用的縮寫和具體實例具有下表中列出的含義。
具有式(5)之噻吩并嘧啶中間體的合成描述於方案1中。可以用高碘酸和碘處理具有式(1)之噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(其中RA係如本文所述的)，以提供具有式(2)之6-碘代噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。該反應典型地在 升高的溫度(例如從60℃至70℃)下、在溶劑系統(例如但不限於乙酸、硫酸和水)中進行。可以藉由用三氯氧化磷處理具有式(2)之6-碘代噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮來製備具有式(3)之4-氯-6-碘代噻吩并[2,3-d]嘧啶。該反應典型地在溶劑(例如但不限於N,N-二甲基苯胺)中、在升高的溫度下進行。具有式(4)之5-溴-4-氯-6-碘代噻吩并[2,3-d]嘧啶可以藉由在四氟硼酸-二甲醚錯合物的存在下，用N-溴丁二醯亞胺處理具有式(3)之4-氯-6-碘代噻吩并[2,3-d]嘧啶而製備。該反應典型地在環境溫度下、在溶劑(例如但不限於乙腈)中進行。可以藉由使具有式(4)之5-溴-4-氯-6-碘代噻吩并[2,3-d]嘧啶與具有式(6)之硼酸(其中R5係在本文所述的G3)(或等量的硼酸酯)在本文所述的、熟習該項技術者已知的、或文獻中廣泛可獲得的鈴木偶合條件下反應來製備具有式(5)之化合物。
具有式(9)之噻吩并嘧啶中間體的合成描述於方案2中。可以用高碘酸和碘處理具有式(1)之噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(其中RA係如本文所述的)，以提供具有式(7)之5,6-二碘代噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。該反應典型地在升高的溫度(例如從60℃至100℃)下、在溶劑系統(例如但不限於乙酸、硫酸和水)中進行。可以藉由用三氯氧化磷處理具有式(7)之5,6-二碘代噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮來製備具有式(8)之4-氯-5,6-二碘代噻吩并[2,3-d]嘧啶。該反應典型地在溶劑(例如但不限於N,N-二甲基苯胺)中、在升高的溫度下進行。 具有式(8)之4-氯-5,6-二碘代噻吩并[2,3-d]嘧啶可以用三級-丁基氯化鎂處理，以提供具有式(9)之化合物。該反應典型地在低溫下、在溶劑(例如但不限於四氫呋喃)中進行。
方案3描述了具有式(13)之呋喃并嘧啶中間體的合成。可以用二異丙基醯胺鋰、然後用碘，在溶劑(例如但不限於四氫呋喃)中處理4-氯呋喃并[2,3-d]嘧啶(10)(其中RA係如本文所述的)，以提供具有式(11)之4-氯-6-碘呋喃并[2,3-d]嘧啶。該反應典型地藉由首先用二異丙基醯胺鋰在低溫(例如-78℃)下孵育具有式(10)之化合物、然後添加碘、並隨後升溫至環境溫度來進行。可以藉由使具有式(11)之4-氯-6-碘呋喃并[2,3-d]嘧啶與具有式(6)之硼酸(或等量的硼酸酯)在本文所述的、熟習該項技術者已知的、或文獻中廣泛可獲得的鈴木偶合條件下反應來製備具有式(12)之化合物。具有式(12)之化合物可以用N-溴丁二醯亞胺處理，以提供具有式(13)之化合物。該反應典型地在環境溫度下、在溶劑(例如但不限於N,N-二甲基甲醯胺)中進行。
方案4
方案4描述了具有式(22)之吡咯并吡中間體的合成，其中RA和R5係如本文所述的。可以藉由使甲基4-溴-1H-吡咯-2-甲酸酯(14)與具有式(6)之硼酸(或等量的硼酸酯)在本文所述的、熟習該項技術者已知的、或文獻中廣泛可獲得的鈴木偶合條件下反應來製備具有式(15)之化合物。具有式(15)之化合物可以在氫氧化銨水溶液的存在下加熱，以提供具有式(16)之化合物。具有式(17)之化合物可以藉由在鹼(例如但不限於碳酸銫)的存在下用2-溴-1,1-二甲氧基乙烷處理具有式(16)之吡咯而製備。該反應典型地在溶劑(例如但不限於N,N-二甲基甲醯胺)中、在升高的溫度下(在從80℃至90℃的範圍內)進行。具有式(17)之化合物可以在溶劑(例如但不限於二氯甲烷)中用氯化氫處理，以提供具有式(18)之化合物。可以藉由使中間體(18)與三氯氧化磷在鹼(例如但不限於N,N-二異丙基乙基胺)的存在下反應來製備具有式(19)之化合物。該反應典型地在升高的溫度下(例如在從100℃至115℃的範圍內)進行。可以用N-氯代琥珀醯亞胺在溶劑系統(例如但不限於四氫呋喃)中處理具有式 (19)之化合物，以提供具有式(20)之化合物。該反應典型地在升高的溫度下進行。可以藉由使具有式(20)之化合物與N-碘代琥珀醯亞胺在升高的溫度下、在溶劑(例如但不限於N,N-二甲基甲醯胺)中反應來製備具有式(21)之化合物。可以用四甲基氟化銨處理具有式(21)之化合物，以提供具有式(22)之化合物。該反應典型地在環境溫度下、在溶劑(例如但不限於N,N-二甲基甲醯胺)中進行。
方案5描述了具有式(30)之丙酸酯中間體的合成。可以用三級-丁基氯二甲基甲矽烷處理2,5-二羥基苯甲醛(23)，以提供單矽烷化的中間體(24)。該反應典型地在環境溫度下、在鹼(例如但不限於咪唑)的存在下、在溶劑(例如但不限於二氯甲烷)中進行。單矽烷化的中間體可以與苄基溴反應，以提供2-(苄氧基)-5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)苯甲醛(25)。該反應典型地在鹼(例如但不限於碳酸鉀)的存在下並在溶劑(例如但不限於丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、或其混合物)中進行。該反應典型地在室溫下開始，然後加熱至升高 的溫度。可以用乙基2-乙醯氧基-2-(二乙氧基磷醯基)乙酸酯處理2-(苄氧基)-5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)苯甲醛(25)，以提供(E)/(Z)-乙基2-乙醯氧基-3-(2-(苄氧基)-5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)苯基)丙烯酸酯(26)。該反應典型地在鹼(例如但不限於碳酸銫)的存在下、在溶劑(例如但不限於四氫呋喃、甲苯、或其混合物)中進行。(E)/(Z)-乙基2-乙醯氧基-3-(2-(苄氧基)-5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)苯基)丙烯酸酯(26)可以與催化劑(R,R)-Rh EtDuPhos(1,2-雙[(2R,5R)-2,5-二乙基膦烷基]苯(1,5-環辛二烯)銠(I)三氟甲磺酸酯)在氫氣氣氛下、在溶劑(例如但不限於甲醇)中反應，以提供(R)-乙基2-乙醯氧基-3-(2-(苄氧基)-5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)苯基)丙酸酯(27)。該反應典型地在35℃、在50psi的氫氣下進行。乙基(R)-2-乙醯氧基-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-羥基苯基)丙酸酯(28)可以藉由使(R)-乙基2-乙醯氧基-3-(2-(苄氧基)-5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)苯基)丙酸酯(27)在氫解條件(例如在5%鈀碳的存在下)、在50psi的氫氣下、在溶劑(例如但不限於乙醇)中、在升高的溫度(例如但不限於35℃)下反應來提供。乙基(R)-2-乙醯氧基-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-羥基苯基)丙酸酯(28)可以與具有式(31)之化合物(其中R11係在本文所述的)在本文所述的、熟習該項技術者已知的、或文獻中廣泛可獲得的光延條件下反應，以提供具有式(29)之化合物。可以用乙醇在鹼(例如但不限於碳酸鉀或乙醇鈉)的存在下處理具有式(29)之化合物，以提供具有式(30)之化合物。
方案6
方案6描述了具有式(35)之丙酸酯中間體的合成。可以用溴化劑(例如N-溴丁二醯亞胺)處理(R)-乙基2-乙醯氧基-3-(2-羥基苯基)丙酸酯(32)(其可以使用與方案5中對於具有式(28)之化合物所述的那些方法類似的方法或使用本文所述的方法而製備)，以提供(R)-乙基2-乙醯氧基-3-(5-溴-2-羥基苯基)丙酸酯(33)。該反應典型地在溶劑(例如但不限於四氫呋喃)、在低溫(例如-30℃至0℃)、在升溫至環境溫度之前進行。(R)-乙基2-乙醯氧基-3-(5-溴-2-羥基苯基)丙酸酯(33)可以與具有式(31)之化合物(其中R11係在本文所述的)在本文或文獻中所述的光延條件下反應，以提供具有式(34)之化合物。具有式(34)之化合物可以用乙醇在鹼(例如但不限於碳酸鉀或乙醇鈉)的存在下、在環境溫度下處理，以提供具有式(35)之化合物。
方案7
方案7描述了具有式(46)之大環化合物(其係具有式(I)之化合物的代表)的合成。具有式(5)之中間體可以與具有式(36)之化合物(其中A7、R11、R12、R16係如本文所述的並且RE係烷基)在鹼(例如但不限於碳酸銫)的存在下反應，以提供具有式(37)之化合物。該反應典型地在升高的溫度(例如 但不限於65℃)下、在溶劑(例如但不限於三級-丁醇、N,N-二甲基甲醯胺、或其混合物)中進行。可以藉由使具有式(37)之化合物與具有式(38)之硼酸酯(或等量的硼酸)在本文或文獻中所述的鈴木偶合條件下反應來製備具有式(39)之化合物。可以用四丁基氟化銨在溶劑系統(例如二氯甲烷、四氫呋喃或其混合物)中處理具有式(39)之化合物，以提供具有式(40)之化合物。用鹼(例如但不限於碳酸銫)在溶劑(例如但不限於N,N-二甲基甲醯胺)中處理具有式(40)之化合物將提供具有式(41)之化合物。該反應典型地在升高的溫度下、或更較佳的是在環境溫度下進行。具有式(41)之化合物可以使用本文所述的或文獻中可獲得的程序去保護，以給出具有式(42)之化合物。例如，具有式(41)之化合物可以用甲酸在環境溫度下、在溶劑系統(例如但不限於二氯甲烷和甲醇)中處理，以提供具有式(42)之化合物。具有式(42)之化合物可以用對-甲苯磺醯氯在鹼(例如但不限於三乙基胺或DABCO(1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷))的存在下處理，以提供具有式(43)之化合物。該反應典型地在低溫下、在升溫至室溫之前、在溶劑(例如但不限於二氯甲烷)中進行。具有式(43)之化合物可以與具有式(44)之胺親核試劑，(其中兩個Rx與它們所附接的氮一起形成雜環)反應，以提供具有式(45)之中間體。該反應典型地在溶劑(例如但不限於N,N-二甲基甲醯胺)中、在環境溫度下、在加熱至35℃至40℃之前進行。具有式(46)之化合物可以藉由用氫氧化鋰處理具有式(45)之化合物而製備。該反應典型地在環境溫度下、在溶劑(例如但不限於四氫呋喃、甲醇、水、或其混合物)中進行。
方案8
方案8描述了具有式(39)之中間體的可替代的合成。可以藉由使具有式(37)之化合物與具有式(47)之硼酸酯(或等量的硼酸)在本文所述的或文獻中可獲得的鈴木偶合條件下反應來製備具有式(48)之化合物。具有式(48)之化合物可以與具有式(49)之化合物在本文所述的或文獻中可獲得的光延條件下反應，以提供具有式(39)之化合物。具有式(39)之化合物可以如方案7中所述或使用本文所述的方法進一步處理，以提供具有式(46)之大環化合物(其係具有式(I)之化合物的代表)。
方案9
方案9描述了具有式(56)之化合物的合成。可以藉由使具有式(9)之化合物與具有式(49)之硼酸酯(或等量的硼酸)在本文所述的或文獻中可獲得的鈴木偶合條件下反應來製備具有式(50)之化合物。具有式(50)之化合物可以用強鹼(例如但不限於二異丙基醯胺鋰)處理，然後添加碘，以提供具有式(51)之化合物。該反應典型地在溶劑(例如但不限於四氫呋喃)中、在降低的溫度下、在升溫至環境溫度之前進行。可以藉由使具有式(51)之化合物與具有式(6)之硼酸酯(或等量的硼酸)在本文所述的或文獻中已知的鈴木偶合條件下反應來製備具有式(52)之化合物。具有式(52)之化合物可以用三氯化鋁處理，以提供具有式(53)之化合物。該反應典型地在升高的溫度(例如從60℃至70℃)下、在溶劑(例如但不限於1,2-二氯乙烷)中進行。具有式(53)之化合物可以用具有式(54)之化合物在本文所述的或文獻中可獲得的光延條件下處理，以提供具有式(55)之化合物。具有式(55)之化合物可以與具有式(36)之化合物在鹼(例如但不限於碳酸銫)的存在下反應，以提供具有式(56)之化合物。該反應典型地 在升高的溫度下、在溶劑(例如三級-丁醇、N,N-二甲基甲醯胺、或其混合物)中進行。具有式(56)之化合物可以如本文隨後的步驟中所述的使用，以提供具有式(I)之化合物。
應該理解，如合成實例部分所示的合成方案和具體實例係說明性的，並且不被視為限制本揭露的範圍，本揭露的範圍如在所附申請專利範圍中所限定。合成方法和具體實例的所有可替代方案、修改和等同物包括在申請專利範圍的範圍內。
每個單獨步驟的最佳反應條件和反應時間可以根據所採用的具體反應物和所用反應物中存在的取代基而變化。在合成實例部分中提供具體程序。能以常規方式處理反應，例如，藉由根據本領域通常已知的方法從殘餘物中除去溶劑並進一步純化，該等方法如但不限於：結晶、蒸餾、提取、研磨和層析法。除非另有說明，起始材料和試劑係可商購的，或可由熟習該項技術者使用化學文獻中所述的方法從可商購的材料來製備。
反應條件的操作、合成路線的試劑和順序、可能與反應條件不相容的任何化學官能團的保護以及該方法的反應順序中適當點的去保護包括在本揭露的範圍內。適合的保護基團和用於使用這類適合的保護基團對不同的取代基進行保護和去保護的方法係熟習該項技術者熟知的；其實例可以發現於T.Greene和P.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis[有機合成中的保護基團](第3版)，John Wiley & Sons[約翰&威利父子公司]，紐約州(1999)，其藉由引用以其全文併入本文。本揭露的化合物的合成可以藉由與上述合成方案和具體實例中描述的那些方法類似的方法來完成。
起始材料(如果不可商購的話)可以藉由選自以下的程序進行製備：標準有機化學技術，與合成已知的、結構上相似的化合物類同的技術，或與以上所述方案或在合成實例部分中所述的程序類同的技術。
當需要化合物的光學活性形式時，它可以藉由使用光學活性的起始材料(例如藉由適合的反應步驟的不對稱誘導而製備的)進行本文所述的程序之一、或藉由使用標準程序(如層析分離、重結晶或酶拆分)拆分該化合物或中間體的立體異構物的混合物來獲得。
類似地，當需要化合物的純幾何異構物時，可以藉由使用純幾何異構物作為起始材料進行上述程序之一，或者藉由使用標準程序如層析分離拆分化合物或中間體的幾何異構物的混合物來製備。
藥物組成物
當用作藥物時，本揭露的化合物典型地以藥物組成物的形式給予。一個實施方式涉及藥物組成物，該藥物組成物包含與藥學上可接受的載體組合的、治療有效量的、根據申請專利範圍1所述的、具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽。短語“藥物組成物”係指適於給予用於醫學或獸醫學用途的組成物。
如本文使用的術語“藥學上可接受的載體”意指無毒、惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、封裝材料或配製助劑。
使用方法
可以向患有與MCL-1過表現或上調相關的障礙或病症的受試者給予具有式(I)之化合物、或其藥學上可接受的鹽、和包含具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物。術語“給予”係指使化合物與受試者接觸之方法。取決於障礙或病症的性質，可以會用具有式(I)之化合物預防性地、急性地和慢性地治療與MCL-1過表現或上調相關的障礙或病症。典型地，在該等方法的每種方法中宿主或受試者係人類，儘管其他哺乳動物也可以受益於具有化學式(I)之化合物的給予。
“MCL-1介導的障礙或病症”的特徵在於MCL-1參與障礙或病症的起始、一種或多種症狀或疾病標誌的表現、維持、嚴重性或進展。在實施方式中，本揭露提供了用於治療多發性骨髓瘤之方法。該方法包括向有需要的受試者給予治療有效量的具有式(I)之化合物或其較佳的實施方式的步驟，其中有或沒有藥學上可接受的載體。
在實施方式中，本揭露提供了用於在醫學中使用的本揭露的化合物、或包含本揭露的化合物之藥物組成物。在實施方式中，本揭露提供了用於對如上文所述的疾病和障礙進行治療的本揭露的化合物、或包含本揭露的化合物之藥物組成物。
一個實施方式涉及根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽在製備藥物中之用途。該藥物視情況可以包含至少一種另外的治療劑。在一些實施方式中，該藥物用於治療如上文所述的疾病和障礙。
本揭露還涉及根據式(I)之化合物的用途、或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療如上文所述的疾病和障礙的藥物中之用途。該藥物視情況可以包含至少一種另外的治療劑。
具有式(I)之化合物可作為唯一的活性劑給予，或者可與其他治療劑(包括其他化合物)共給予，所述其他治療劑顯示出相同或相似的治療活性並且確定對於這種組合給予係安全和有效的。術語“共給予”意指以單一藥物組成物或分離的藥物組成物向受試者給予兩種或更多種不同的治療劑或治療(例如，放射治療)。因此，共給予涉及同時給予包含兩種或更多種不同治療試劑的單一藥物組成物或在相同或不同時間向同一受試者給予兩種或更多種不同組成物。
【實例】
以下實例可以用於說明性目的並且不應被視為限制本揭露的範圍。
除非另有說明，否則所有試劑均為商業級，並且不經進一步純化按原樣使用。對於在惰性氣氛下進行的反應，使用市售無水溶劑。除非另外指明，所有其他情況下都使用試劑級溶劑。1H NMR光譜的化學位移(δ)以相對於為內標的四甲基矽烷(δ 0.00)或適當的殘留溶劑峰(即CHCl3(δ 7.27))的百萬分率(ppm)來報告。以單峰(s)、雙峰(d)、三峰(t)、四重峰(q)、五重峰(quin)、多重峰(m)和寬峰(br)給出多重性。
實例1 (7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(4-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例1A 噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
將2-胺基-3-氰基噻吩(50g)在甲酸(100mL)和H2SO4(22mL)中的混合物在密封管中在100℃加熱2小時。將混合物冷卻至20℃並用水(1L) 稀釋。將所得的沈澱藉由過濾收集、用水(2×1L)洗滌兩次，並在減壓下乾燥，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.16(br s,1H),8.09(s,1H),7.54(d,1H),7.35(d,1H)。
實例1B 5,6-二碘代噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
伴隨攪拌，向冰冷4-頸2L燒瓶(裝有機械攪拌器、回流冷凝器和熱電偶/JKEM)中添加乙酸(160mL)、硫酸(8mL)和水(80mL)。按順序地添加實例1A(40.0g)、高碘酸(30.0g)和碘(133g)，並且混合物變得輕微吸熱。將冰桶除去，並添加加熱套。將該反應混合物緩慢升溫至60℃並攪拌20分鐘。溫度上升到95℃。將加熱套除去，並使反應混合物冷卻至室溫。將所得的懸浮液倒入飽和亞硫酸鈉水溶液、過濾、並用水洗滌。將有機層在真空下乾燥，以提供標題化合物。
實例1C 4-氯-5,6-二碘代噻吩并[2,3-d]嘧啶
向250mL燒瓶(配備有磁力攪拌、加熱套、溫度探頭和通向氮氣鼓泡器的回流冷凝器)中裝入三氯氧化磷(57.3mL)和N,N-二甲基苯胺(17.64mL)。經5分鐘向混合物中添加實例1B(56.22g)。將所得懸浮液在105℃加熱30分鐘。冷卻後，將所得材料破碎並轉移至具有庚烷的漏斗。將材料用庚烷洗滌以除去大部分三氯氧化磷。將材料緩慢地鏟到快速攪拌的冰水(600mL)中 並攪拌30分鐘。將材料藉由過濾收集、用水和乙醚(200mL)洗滌、經Na2SO4乾燥、並過濾，以提供標題化合物，將其不經進一步純化而用於下一步驟。
實例1D 4-氯-5-碘代噻吩并[2,3-d]嘧啶
伴隨磁力攪拌在氮氣下向500mL 3-頸夾套燒瓶中裝入實例1C(23g)和四氫呋喃(200mL)。使用設置為-17℃的Huber冷凍器將所得懸浮液冷卻至-16℃。經40分鐘向混合物中滴加三級-丁基氯化鎂(40.8mL，2M於乙醚中)，保持溫度在-15℃和-16℃之間。將溫度緩慢地升至0℃並攪拌30分鐘。將該反應混合物冷卻至-20℃並經35分鐘藉由非常緩慢滴加(最初約1滴/分鐘)水(23mL)進行淬滅，維持溫度在約-20℃、並且然後經1小時緩慢地溫熱至環境溫度。停止攪拌並從剩餘的殘餘物中傾倒出上清液。向殘餘物中添加四氫呋喃(200mL)。將混合物短暫攪拌，並且靜置後，從剩餘的殘餘物中傾倒出上清液。將其重複兩次。將合併的有機物濃縮。將粗材料藉由矽膠層析法(用等度亞甲基氯洗提)純化。將標題化合物從最少量的熱庚烷中沈澱。
實例1E 4-氯-5-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
向實例1D(5g)、(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)硼酸(6.07g)和碳酸銫(10.99g)在脫氣的甲苯(50.0mL)和水(12.5mL)中的懸浮液裡添加雙(二-三級-丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(597mg)。將混合物加熱至 100℃過夜。冷卻至室溫後，將混合物用乙酸乙酯(200mL)稀釋。將有機層用水和鹽水洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上進行，用在庚烷中的0-20%乙酸乙酯洗提)純化，以提供標題化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ ppm 8.88(s,1H),7.35(s,1H),6.70(s,2H),3.85(s,3H),1.99(s,6H)。MS(ESI)m/z 305.1(M+H)+。
實例1F 4-氯-6-碘-5-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
向二異丙基胺(4.15mL)在四氫呋喃(50mL)中的混合物(冷卻至-78℃)裡滴加正丁基鋰(9.71mL，2.5M於己烷中)。將混合物攪拌1分鐘，然後將實例1E(3.7g)作為四氫呋喃(50mL)中的混合物進行添加。將所得混合物在-78℃攪拌15分鐘。一次性添加碘(6.16g)並將混合物溫熱至室溫。將該反應混合物用飽和水性氯化銨混合物(100mL)淬滅並用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。將合併的有機層用硫代硫酸鈉混合物和鹽水按順序地洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮到矽膠上。藉由矽膠柱快速層析法(用在庚烷中的0-20%乙酸乙酯洗提)純化提供粗產物，將其用庚烷研磨，以獲得標題化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ ppm 8.82(s,1H),6.72(s,2H),3.87(s,3H),1.94(s,6H)。MS(ESI)m/z 431.1(M+H)+。
實例1G 4-氯-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
向實例1F(3.3g)、(4-氟苯基)硼酸(2.144g)二-三級-丁基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯基]-2-基)膦(0.179g)和磷酸三鉀(3.25g)在脫氣四氫呋喃(60mL)和水(15mL)中的混合物裡添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.175g)。將混合物加熱至60℃過夜。冷卻至室溫後，將混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋。將有機層用鹽水洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱快速層析法(用在庚烷中的0-20%乙酸乙酯洗提)純化，以給出粗產物，將其用庚烷研磨，以獲得標題化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ ppm 8.84(s,1H),7.31-7.23(m,2H),7.02-6.93(m,2H),6.65(d,2H),3.83(s,3H),1.92(d,6H)。MS(ESI)m/z 399.1(M+H)+。
實例1H 4-氯-5-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
向實例1G(2.13g)在乙腈(50mL)中的懸浮液添加N-氯代琥珀醯亞胺(2.85g)。將混合物加熱回流1小時。將混合物在真空下濃縮並將殘餘物重新溶於乙酸乙酯(50mL)。將混合物用鹽水洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上進行，用在庚烷中的0-10%乙酸乙酯洗提)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.89(s,1H),7.28-7.18(m,2H),7.08-6.97(m,2H),3.96(s,3H),2.02(s,6H)。MS(ESI)m/z 469.1(M+H)+。
實例1I 2,6-二氯-4-(4-氯-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3,5-二甲基苯酚
向在1,2-二氯乙烷(200mL)中的實例1H(5g)裡添加三氯化鋁(4.28g)、並將混合物加熱至68℃持續6小時並冷卻至室溫。添加飽和水性NaHCO3(3mL)並將混合物攪拌2分鐘。添加飽和水性NH4Cl(15mL)。將混合物用乙酸乙酯稀釋，並將各層分離。將水層用乙酸乙酯萃取一次。將有機層合併並用水和鹽水洗滌、經Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 10.10(br s,1H),9.00(s,1H),7.35(m,2H),7.28(m,2H),1.96(s,6H)。MS(ESI)m/z 452.9(M-H)-。
實例1J (R)-3-(烯丙氧基)丙烷-1,2-二醇
向含有(S)-4-((烯丙氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(7.08g)的250mL圓底燒瓶中添加甲醇(100mL)和對-甲苯磺酸一水合物(0.782g)。將混合物加熱至50℃持續18小時、並在60℃持續4小時。將混合物冷卻至室溫、並添加碳酸鉀(1.704g)和MgSO4(5g)。將材料過濾並用乙酸乙酯洗滌。將混合物濃縮，並將殘餘物在矽膠上、使用在庚烷中的20%-80%乙酸乙酯作為洗提液進行層析分離，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 5.87(tdd,1H),5.25(dd,1H),5.13(dd,1H),4.62(d,1H),4.46(t,1H),3.94(ddd,2H),3.58(m,1H),3.39(m,1H),3.30(m,3H)。
實例1K (S)-1-(烯丙氧基)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙-2-醇
向實例1J(2.25g)和4,4'-(氯(苯基)亞甲基)雙(甲氧基苯)(DMTrCl)(6.06g)在二氯甲烷(68.1mL)中的混合物(冷卻至0℃)裡添加N,N-二異丙基乙基胺(3.27mL)。使混合物溫熱至室溫並攪拌30分鐘。將該反應混合物用飽和水性氯化銨混合物(50mL)淬滅。將有機層用鹽水洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上進行，用在庚烷中的0-50%乙酸乙酯洗提)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.45-7.40(m,2H),7.35-7.24(m,6H),7.24-7.17(m,1H),6.86-6.77(m,4H),5.95-5.79(m,1H),5.24(dq,1H),5.17(dq,1H),4.00(dt,2H),3.98-3.91(m,1H),3.78(s,6H),3.55(dd,1H),3.49(dd,1H),3.24-3.16(m,2H),2.40(bs,1H)。MS(ESI)m/z 457.1(M+Na)+。
實例1L (R)-5-(4-((1-(烯丙氧基)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-4-氯-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
將三苯基膦(1.561g)、實例1I(1.5g)、和實例1K(1.580g)吸收進18mL四氫呋喃中，並添加二-三級-丁基偶氮二甲酸酯(1.370g)並將該反應攪拌過夜。將材料過濾出並用1：1乙醚/乙酸乙酯沖洗，並將有機物濃縮。將 粗材料在矽膠上、使用在庚烷中的1%-40%乙酸乙酯作為洗提液進行層析分離，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 891.1(M+Na)+。
實例1M 2-(苄氧基)-5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)苯甲醛
向2L圓底燒瓶中裝入2,5-二羥基苯甲醛(30g)、咪唑(29.6g)和二氯甲烷(543mL)。將燒瓶置於水浴並添加固體三級-丁基氯二甲基矽烷(32.7g)。將該反應混合物在環境溫度下攪拌15分鐘，此時薄層層析法指示起始材料的完全消耗。將該反應混合物倒入具有200mL水的分液漏斗。將兩相混合物振盪，並將各層分離。將水層用100mL二氯甲烷洗滌並將有機層合併。將有機層經硫酸鈉乾燥、過濾、並濃縮，並將材料用於下一步驟。向1L三頸圓底燒瓶(配備有內部溫度探頭、回流冷凝器、和攪拌棒)中裝入在丙酮(297mL)中的5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-羥基苯甲醛(45g，178mmol)。添加固體K2CO3(27.1g)，然後滴加純苄基溴(21.21mL)。將混合物在環境溫度下攪拌10分鐘並加熱至55℃。將該反應混合物攪拌過夜。將該反應混合物冷卻至環境溫度，然後傾倒在冰水(200mL)上。然後將混合物轉移至1L分液漏斗。將粗產物用乙酸乙酯(3×250mL)萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾、並濃縮。將粗材料藉由矽膠層析法經330g柱用Grace Reveleris系統(0-5%乙酸乙酯/庚烷洗提梯度)純化。將含有所希望的產物的級分合併、濃縮和在真空下乾燥，以獲得標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 10.35(s,1H),7.51-7.47(m,2H),7.42-7.37(m,2H),7.35-7.31(m,1H),7.22(d,1H),7.15(dd,1H),7.11(d,1H),5.21(s,2H),0.93(s,9H),0.16(s,6H)。
實例1N 三級-丁基2-乙醯氧基-2-(二乙氧基磷醯基)乙酸酯
向3L夾套圓底燒瓶(配備有頂置式攪拌器)中裝入乙醛酸一水合物(15g)和亞磷酸二乙酯(20.82mL)並伴隨攪拌加熱至60℃夾套溫度。用氮氣掃氣對燒瓶頂部空間進行連續吹掃。攪拌過夜後，添加二氯甲烷(250mL)，將該反應冷卻至5℃的內部溫度、並滴加吡啶(13.05mL)。攪拌1小時後，在相同溫度下，經20分鐘滴加乙醯氯(11.47mL)。將該反應溫熱至20℃、攪拌1.5小時、並冷卻至5℃內部溫度。緩慢地添加吡啶(19.57mL)。一次性添加三級-丁醇(15.43mL)，然後經20分鐘滴加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環戊烷2,4,6-三氧化物(144mL，按乙酸乙酯重量計50%)。攪拌1小時後，將該反應溫熱至20℃並攪拌過夜。然後將反應器冷卻至5℃並緩慢地添加1N水性鹽酸(200mL)。將兩相混合物在20℃攪拌30分鐘、並倒入分液漏斗。添加二氯甲烷(400mL)和1N水性鹽酸(250mL)並將混合物分離。將水層用二氯甲烷(400mL)萃取、並將合併的有機層用水(300mL)和飽和水性氯化鈉溶液(300mL)的混合物洗滌。將合併的有機物經無水硫酸鎂乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠塞過濾(用1：1乙酸乙酯/庚烷洗提)純化，以在減壓下濃縮後給出標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 5.32(d,1H),4.29-4.18(m,4H),2.21(s,3H),1.37(tdd,6H)。MS(ESI)m/z 255.0(M-三級-丁基+2H)+。
實例1O (E)-三級-丁基2-乙醯氧基-3-(2-(苄氧基)-5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)苯基)丙烯酸酯
向烘乾的2L 3-頸圓底燒瓶(配備有頂置式攪拌器)中裝入無水氯化鋰(5.55g)。將燒瓶用氬氣掃氣吹掃10分鐘並添加無水四氫呋喃(350mL)。添加實例1N(40.6g)在四氫呋喃(50mL)中的溶液。滴加1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯)(19.72mL)在四氫呋喃(50mL)中的溶液。攪拌的混合物變得渾濁並在冰水浴中冷卻至15℃的內部溫度。經30分鐘添加實例1M(32g)在四氫呋喃(50mL)中的混合物。將該反應攪拌過夜、冷卻至5℃的內部溫度、並藉由添加按重量計1%水性檸檬酸(700mL)淬滅。添加乙酸乙酯(400mL)並將各層分離。將合併的有機層用飽和水性氯化鈉溶液(400mL)洗滌、經無水硫酸鎂乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將粗材料藉由快速柱層析法經Grace Reveleris系統(使用Teledyne Isco RediSep金330g柱(用0-25%乙酸乙酯/庚烷梯度洗提))純化，以給出標題化合物，為E-和Z-異構物的9：1混合物。E-異構物1H NMR(501MHz，氯仿-d)δ ppm 7.39(ddt,2H),7.36(ddd,2H),7.32-7.27(m,1H),6.88(dd,1H),6.85(d,1H),6.76(d,1H),6.71(ddd,1H),5.01(s,2H),2.22(s,3H),1.34(s,9H),0.97(s,9H),0.17(s,6H)。MS(ESI)m/z 515.9(M+NH4)+。藉由2D NOE實驗將異構物指定為E。Z-異構物：1H NMR(501MHz，氯仿-d)δ ppm 7.74(s,1H),7.45(ddt,2H),7.38(ddd,2H),7.35-7.30(m,1H),7.29-7.26(m,1H),6.83(d,1H),6.79(dd,1H),5.06(s,2H),2.30(d,3H),1.53(s,9H),0.99(s,9H),0.18(s,6H)。MS(ESI)m/z 515.9(M+NH4)+。藉由2D NMR實驗將異構物指定為Z。
實例1P (R)-三級-丁基2-乙醯氧基-3-(2-(苄氧基)-5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)苯基)丙酸酯
向600mL不銹鋼反應器中裝入(1,2-雙[(2R,5R)-2,5-二乙基膦烷基]苯(1,5-環辛二烯)銠(I)三氟甲磺酸酯(1.88g)，然後裝入實例1O(34.86g)在甲醇(350mL)中的溶液。將反應器用氮氣吹掃3次並用氫氣吹掃2次。將混合物以1200RPM、在120psi的氫氣下攪拌持續24小時，無外部加熱。將混合物在減壓下濃縮，懸浮於5：1庚烷/二氯甲烷(70mL)中並通過矽藻土墊過濾。將濾液在減壓下濃縮並經Grace Reveleris系統(使用750g Teledyne Isco Redisep gold柱(用乙酸乙酯/庚烷梯度(0-25%洗提))純化。將標題化合物在減壓下濃縮。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.45(d,2H),7.42-7.34(m,2H),7.34-7.28(m,1H),6.77(d,1H),6.70(d,1H),6.67(dd,1H),5.19(dd,1H),5.05(d,1H),5.01(d,1H),3.29(dd,1H),2.92(dd,1H),2.03(s,3H),1.40(s,9H),0.97(s,9H),0.16(s,6H)。MS(DCI)m/z 518.2(M+NH4)+。
實例1Q (R)-三級-丁基3-(2-(苄氧基)-5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)苯基)-2-羥基丙酸酯
向烘乾的250mL 3-頸燒瓶中裝入實例1P(27.46g)。燒瓶配備有磁力攪拌棒和橡膠隔片、並用氮氣真空吹掃兩次。添加無水乙醇(274mL)、並攪拌混合物。向攪拌的溶液滴加乙醇鈉(21% wt於乙醇中，1.024mL)。將該反應在環境溫度攪拌三小時並藉由添加乙酸(0.3mL)淬滅。將溶劑的本體藉由旋轉蒸發除去，並將材料用乙酸乙酯(300mL)稀釋。添加飽和水性碳酸氫鈉(300mL)。將各層分離，並將水層用乙酸乙酯(300mL)萃取。將合併的有機層用飽和水性氯化鈉洗滌、經MgSO4乾燥、用活性炭(0.5g)處理、並攪拌1小時，然後通過矽藻土過濾，以在減壓下濃縮後給出標題化合物。1H NMR (400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.48-7.42(m,2H),7.42-7.36(m,2H),7.36-7.29(m,1H),6.79(d,1H),6.75(d,1H),6.67(dd,1H),5.10-4.99(m,2fH),4.39(ddd,1H),3.16(dd,1H),2.91(d,1H),2.86(dd,1H),1.41(s,9H),0.99(s,9H),0.18(s,6H)。MS(DCI)m/z 476.2(M+NH4)+。
實例1R 三級-丁基(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-(苄氧基)-5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)苯基)丙酸酯
將實例1L(14.7g)、實例1Q(8.52g)、和碳酸銫(11.01g)添加至三頸燒瓶(配備有頂置式攪拌器和2.2g的4mm玻璃珠)。添加三級-丁醇(145mL)並將混合物加熱至65℃持續3小時。添加另外的碳酸銫(5.50g)，將該反應在65℃攪拌過夜。該反應混合物冷卻並用乙酸乙酯(300mL)稀釋。將所得溶液通過矽藻土過濾、並用200mL乙酸乙酯洗滌。將混合物濃縮、吸收進甲苯、並藉由矽膠層析法(使用在庚烷中的10%-30%乙酸乙酯作為洗提液)純化，以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 1293.3(M+H)+。
實例1S 三級-丁基(R)-2-((5-(4-(((S)-1-(烯丙氧基)-3-羥基丙-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-(苄氧基)-5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)苯基)丙酸酯
將在二氯甲烷(65mL)和甲醇(65mL)中的實例1R(17.11g)冷卻至0℃。添加甲酸(38mL)並將溶液在0℃攪拌15分鐘。將混合物緩慢地將添加至1L的劇烈攪拌的飽和水性碳酸氫鈉中。將所得混合物用乙酸乙酯(2 x 500mL)萃取。將合併的有機物用鹽水(100mL)洗滌、經Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮。將粗材料藉由矽膠層析法(使用在庚烷中的10%-30%乙酸乙酯作為洗提液)純化，以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 988.9(M+H)+。
實例1T (R)-三級-丁基2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺醯氧基)丙-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-(苄氧基)-5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)苯基)丙酸酯
將實例1S(13.04g)溶於二氯甲烷(125mL)並冷卻至0℃。添加對-甲苯磺醯氯(3.77g)、和1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(2.95g)，並將該反應在0℃攪拌30分鐘。將混合物用55mL二氯甲烷稀釋，並用55mL飽和水性NH4Cl淬滅。將各層分離，並將有機層用鹽水洗滌、經Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮。將粗材料藉由矽膠層析法(使用在庚烷中的10%-25%乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 1145.1(M+H)+。
實例1U (R)-三級-丁基2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺醯氧基)丙-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-(苄氧基)-5-羥基苯基)丙酸酯
向在四氫呋喃(120mL)中的實例1T(14.15g)裡添加乙酸(0.779mL)和四丁基氟化銨(13.60mL，1M於四氫呋喃中)。將反應混合物攪拌20分鐘。將混合物用20mL飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅。將混合物用20%乙酸乙酯/庚烷(150mL)稀釋。將各層分離，並將有機層用水和鹽水洗滌、經Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮。將粗材料藉由矽膠層析法(使用在庚烷中的10%-50%乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.90(s,1H),8.64(s,1H),7.70(d,2H),7.40(d,2H),7.30(m,7H),7.21(m,2H),7.05(t,1H),6.81(d,1H),6.57(m,1H),6.17(d,1H),5.65(m,1H),5.20(t,1H),5.00(m,2H),4.50(m,1H),4.25(m,2H),3.72(m,2H),3.56(m,2H),2.66(m,1H),2.39(s,3H),2.14(s,3H),1.82(s,3H),1.21(s,9H)。MS(ESI)m/z 1030.7(M+H)+。
實例1V 三級-丁基(7R,16R)-10-(苄氧基)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-{[(丙-2-烯-1-基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向在N,N-二甲基甲醯胺(1160mL)中的實例1U(11.88g)裡添加碳酸銫(18.79g)並將該反應攪拌2小時。將溶液倒入水(3600mL)中、並將水性溶液用乙酸乙酯(4 x 300mL)萃取。將合併的有機物用水(2 x 800mL)和鹽水(500mL)洗滌、經Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮。將粗材料藉由矽膠層析法(使用在庚烷中的10%-50%乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.75(s,1H),7.40(m,5H),7.20(m,4H),6.90(m,2H),5.98(m,1H),5.92(m,1H),5.68(s,1H),5.30(d,1H),5.19(d,1H),5.02(q,2H),4.81(m,1H),4.51(dd,1H),4.36(d,1H),4.03(m,2H),3.75(m,2H),3.58(m,1H),2.81(m,1H),2.05(s,3H),1.91(s,3H),1.09(s,9H)。MS(ESI)m/z 857.0(M+H)+。
實例1W 三級-丁基(7R,16R)-10-(苄氧基)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-16-(羥基甲基)-20,22-二甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將實例1V(8.75g)在四氫呋喃(120mL)和甲醇(80mL)中的溶液脫氣並用氮氣沖洗三次。添加四(三苯基磷)鈀(0)(1.179g)、並且然後添加1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(3.98g)，並將溶液脫氣且用氮氣沖洗一次。將該反應混合物攪拌過夜。將吡咯啶-1-二硫代羧酸、氨鹽(0.251g) 作為鈀清除劑添加，並將該反應攪拌30分鐘。添加乙酸乙酯(100mL)並將混合物通過矽藻土過濾，用更多乙酸乙酯洗滌。將粗材料濃縮並不經進一步純化而使用。MS(ESI)m/z 819.2(M+H)+。
實例1X 三級-丁基(7R,16S)-10-(苄氧基)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺醯基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將在二氯甲烷(95mL)中的實例1W(8.09g)冷卻至0℃。向混合物中添加對-甲苯磺醯氯(4,9g)、和1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(3.9g)。將該反應在0℃攪拌1小時。將混合物用50mL二氯甲烷稀釋，並用50mL飽和水性NH4Cl淬滅。添加水(50mL)並將各層分離。將有機層用鹽水洗滌、經Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮。將粗材料藉由矽膠層析法(使用在庚烷中的10%-35%乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 971.2(M+H)+。
實例1Y 三級-丁基(7R,16R)-10-(苄氧基)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向實例1X(2.98g)在N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中的環境溶液中添加1-甲基哌(10.20mL)。將該反應加熱至40℃持續24小時。添加另外的2mL1-甲基-哌並將該反應在35℃加熱過夜。將該反應冷卻至室溫，並藉由旋轉蒸發將溶劑除去。將粗材料在冰浴中冷卻、攪拌、並按順序地用乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)稀釋。將各層分離、並將水層用另外的乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取。將合併的有機物用鹽水(2 x 100mL)洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物用甲苯(5mL)稀釋並藉由正相MPLC(Biotage® Isolera，100g Biotage® Ultra SiO2柱)(用在二氯甲烷中的0-6%甲醇的梯度洗提)純化，以提供標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.74(s,1H),7.41(m,2H),7.39(m,2H),7.35(m,1H),7.20(m,4H),6.90(m,1H),6.81(m,1H),6.00(m,1H),5.67(s,1H),5.02(q,2H),4.75(m,1H),4.44(m,2H),3.60(m,1H),3.58(m,1H),2.80(m,1H),2.48(m,3H),2.40(m,4H),2.30(m,4H),2.15(s,3H),2.08(s,3H),1.89(s,3H),1.09(s,9H)。MS(ESI)m/z 899.4(M+H)+。
實例1Z 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-羥基-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
在20mL Barnstead Hast C壓力反應器中，將在四氫呋喃(11mL)中的實例1Y(1.943g)添加至5% Pd/C(1.801g)中。將反應器用氬氣吹掃。將混合物以1600rpm、在50psi的氫氣下、在25℃攪拌。17.3小時後，將該反應排氣。將混合物通過過濾漏斗(具有包裝有矽藻土的聚乙烯玻璃料)過濾。將混合物濃縮、並將粗材料吸收進乙醚和少量的二氯甲烷中。將混合物通過矽藻土過濾、用乙醚/二氯甲烷洗滌。將溶劑在旋轉蒸發器上除去、並將材料置於高真空過夜，以提供標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.11(s,1H),8.72(s,1H),7.20(m,4H),6.67(m,2H),5.96(m,1H),5.50(s,1H),4.69(m,1H),4.41(m,1H),4.37(m,1H),3.54(dd,1H),3.58(m,1H),2.62(m,2H),2.22-2.50(m,9H),2.18(s,6H),1.88(s,3H),1.09(s,9H)。MS(ESI)m/z 811.2(M+H)+。
實例1AA 甲基2-(4-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)苯基)嘧啶-4-甲酸酯
將甲基2-氯嘧啶-4-甲酸酯(3.57g)和4-(三級-丁基二甲基甲矽烷氧基)苯基硼酸(15.7g)的混合物懸浮於預先脫氣的1,4-二(140mL)中。將碳酸鉀(10.75g)溶解於預先脫氣的水(21.5mL)中、並添加至該反應混合物。然後添加1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(2.050g)，並將該反應混合物置於氬氣氣氛下、然後在80℃加熱7小時。將該反應混合物用250mL的二氯甲烷和200mL的水稀釋，並將各層分離。將水層用3 x 150mL的二氯甲烷萃取。將合併的有機層經MgSO4乾燥、過濾、並濃縮，以提供粗材料。藉由進行快速層析法(在Biotage®矽膠盒(KPSil 340g)上，從環己烷中的5%-20%乙酸乙酯洗提)純化，以提供標題化合物。LCMS(APCI)m/z 345.0(M+H)+。
實例1AB (2-(4-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
在-10℃，向實例1AA(14.06g)在四氫呋喃(100mL)和甲醇(200mL)中的溶液裡添加硼氫化鈉(5.40g)並將該反應在0℃攪拌30分鐘。將該反應在0℃用400mL飽和水性NH4Cl淬滅，並蒸發有機溶劑。將剩餘的混合物用300mL二氯甲烷稀釋。收集有機層並將水相用3 x 200mL二氯甲烷萃取。將有機層合併、用MgSO4乾燥、過濾並濃縮。將粗材料在矽膠柱(用在環己烷上的5%-20%乙酸乙酯洗提)純化，以提供標題化合物。LCMS(APCI)m/z 317.0(M+H)+。
實例1AC 4-(4-(羥基甲基)嘧啶-2-基)苯酚
藉由注射器向實例1AB(1.5g)在四氫呋喃(60mL)中的環境溶液裡添加四丁基氟化銨(5.21mL，1.0M於四氫呋喃中)。將該反應攪拌過夜並藉由添加甲醇(30mL)淬滅。將該混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(50g)(用在二氯甲烷中的0-5%甲醇的梯度洗提)純化，以給出標題化合物。1H NMR(300MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.92(s,1H),8.78(d,1H),8.23(d,2H),7.37(d,1H),6.86(d,2H),5.62(t,1H),4.59(d,2H)。
實例1AD (S)-(2-(4-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
向實例1AC(238mg)在N,N-二甲基甲醯胺(3.5mL)中的溶液裡添加(R)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基4-甲基苯磺酸鹽(371mg)和碳酸銫(460mg)。將混合物在50℃攪拌24小時。添加乙酸乙酯並將溶液用水洗滌、經Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠快速層析法(Biotage® 25g矽膠柱，用在己烷中的30%-80%乙酸乙酯洗提)純化，以給出標題化合物。
實例1AE 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(4-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向4mL小瓶(配備有攪拌棒)中裝入實例1Z(100mg)、實例1AD(78mg)、三苯基膦(68.0mg)和二-三級-丁基偶氮二甲酸酯(56.9mg)。將小瓶用隔膜加帽、然後排空並用氮氣回填。添加甲苯(1.2mL)，並將小瓶排空並用氮氣再次回填。將該反應混合物攪拌過夜。將混合物濃縮並藉由快速層析法(在AnaLogix IntelliFlash280系統(10g矽膠盒(用0-8%甲醇/二氯甲烷洗提)上)純化，提供標題化合物。MS(ESI)m/z 1107.4(M+H)+。
實例1AF (7R,16R)-19,23-二氯-10-[(2-{4-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例1AE(120mg)在二氯甲烷(0.7mL)中的溶液裡添加三氟乙酸(TFA)(0.700mL)。將混合物攪拌4小時、在真空中濃縮、並溶於乙腈。將溶液用飽和水性NaHCO3變成鹼性並過濾以除去固體。將濾液藉由反相製備型LC(使用Gilson 2020系統(Luna C-18,250 x 50mm柱，流動相A：在水中的0.1% TFA；B：乙腈；20%-75% B至A梯度，在70mL/分鐘)純化，以提供標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.85(s,1H),8.76(s,1H),8.35(d,2H),7.42(d,1H),7.19(m,4H),7.05(d,2H),6.90(d,1H),6.81(m,1H),6.24(m,1H),5.80(s,1H),5.21(q,2H),4.92(m,1H),4.41(m,2H),4.08(dd,1H),3.95(dd,1H),3.81(m,1H),3.48(m,1H),3.40(m,2H),3.21(m,1H),2.92-3.08(m,8H),2.82(m,2H),2.80(s,3H),1.99(s,3H),1.96(s,3H)。MS(ESI)m/z 1011.4(M+H)+。
實例1AG (7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(4-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例1AF(36mg)和2,2-二甲氧基丙烷(30.2mg)在二氯甲烷(1.2mL)中的溶液裡添加對-甲苯磺酸一水合物(5.52mg)。將混合物攪拌1小時。將混合物藉由反相製備型LC(使用Gilson 2020系統(Luna C-18，250 x 50mm柱，流動相A：在水中的0.1% TFA；B：乙腈；20%-75% B至A梯度，70mL/分鐘)純化，以提供標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.82(s,1H),8.76(s,1H),8.35(d,2H),7.42(d,1H),7.19(m,4H),7.06(d,2H),6.88(d,1H),6.80(m,1H),6.25(m,1H),5.78(s,1H),5.20(q,2H),4.90(m,1H),4.41(m,2H),4.08(dd,2H),3.79(dd,1H),3.62(m,1H),3.21(m,1H),2.88-3.12(m,10H),2.82(m,2H),2.80(s,3H),1.95(s,3H),1.95(s,3H),1.37(s,3H),1.30(s,3H)。MS(ESI)m/z 1051.3(M+H)+。
實例2 (7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(4-{[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例2A (R)-2-(4-((1,4-二-2-基)甲氧基)苯基)-4,4,5,5.-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
將(S)-(1,4-二-2-基)甲醇(160mg)溶於二氯甲烷(6mL)。將混合物冷卻至0℃。添加三乙基胺(0.217mL)。然後滴加甲烷磺醯氯(0.116mL)。使混合物溫熱至室溫。兩小時後，添加飽和水性碳酸氫鈉(3mL)。將各層分離，並將有機部分用鹽水(5mL)洗滌。將水性部分合併並用二氯甲烷(10mL)反萃取。將有機部分合併並經無水硫酸鈉乾燥、並過濾。將溶劑在真空下除去。向該材料添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(dioxaborolane)-2-基)苯酚(200mg)和N,N-二甲基甲醯胺(5mL)。添加碳酸銫(592mg)、並將混合物加熱至90℃持續16小時。將混合物冷卻並添加飽和水性氯化銨(2mL)。將混合物用乙酸乙酯(20mL)稀釋並用水(10mL)洗滌兩次。將有機部分用鹽水(10mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將混合物在真空下濃縮並藉由快速柱矽膠層析法(使用在庚烷中的30%-60%乙酸乙酯的梯度)純化，以提供標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 7.60(d,2H),6.94(d,2H),3.98(d,2H),3.88-3.74(m,3H),3.68-3.59(m,2H),3.52-3.46(m,1H),3.42-3.37(m,1H),1.27(s,12H)。MS(ESI)m/z 221.3(M-三級-丁基羧酸酯)+。
實例2B (R)-(2-(4-((1,4-二-2-基)甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
將實例2A(138mg)和(2-溴嘧啶-4-基)甲醇(94mg)溶於1,4-二(2mL)中。添加水性碳酸鈉(2M，0.65mL)。將混合物脫氣並用氮氣沖洗三次。添加二氯[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(35mg)，並將混合物脫氣並用氮氣沖洗一次。將混合物在75℃攪拌16小時。將混合物冷卻、用乙酸乙酯(10mL)稀釋、用水(10mL)洗滌、用鹽水(10mL)洗滌、並經無水硫酸鈉乾燥。將混合物濃縮並藉由快速柱矽膠層析法(使用在庚烷中的30%-60%乙酸乙酯的梯度)純化，以提供標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.81(d,1H),8.33(d,2H),7.42(d,1H),7.07(d,2H),5.65(t,1H),4.61(d,2H),4.04(d,2H),3.92-3.76(m,3H),3.69-3.61(m,2H),3.54-3.48(m,1H),3.45-3.40(m,1H)。MS(ESI)m/z 303.2(M+H)+。
實例2C 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(4-{[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲 基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由用實例2B取代實例1AE中的實例1AD而製備標題化合物。MS(ESI)m/z 1093.1(M+H)+。
實例2D (7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(4-{[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例2C取代實例1AF中的實例1AE而製備標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.42(bs,1H),8.84(d,1H),8.76(s,1H),8.32(d,2H),7.44(d,1H),7.21-7.15(m,4H),7.08(d,2H),6.91(d,1H),6.83(dd,1H),6.28(m,1H),5.79(d,1H),5.21(q,2H),4.93(m,1H),4.51-4.42(m,2H),4.05(m,2H),3.92-3.88(m,1H),3.87(dd,1H),3.78(dd,1H),3.71-3.62(m,3H),3.53(m,1H),3.24(m,4H),3.12-2.91(m,6H),2.89-2.81(m,2H),2.80(s,3H),1.99(s,3H),1.96(s,3H)。MS(ESI)m/z 1037.1(M+H)+。
實例3 (7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例3A (S)-2-(2-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
向2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯酚(1000mg)在N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中的溶液裡添加(R)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基4-甲基苯磺酸鹽(1431mg)和碳酸銫(1777mg)。在120℃將混合物攪拌24小時、冷卻、並用乙酸乙酯稀釋並用水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法(Biotage® 25g矽膠柱，用在己烷中的30%-80%乙酸乙酯洗提)純化，以給出標題化合物。1H NMR(500MHz，二 甲亞碸-d 6)δ ppm 7.39(m,2H),6.95(m,2H),4.31(m,1H),4.00(m,4H),1.34(s,6H),1.24(s,6H),1.21(s,6H)。
實例3B (S)-(2-(2-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
向(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(143mg)和實例3A(330mg)在四氫呋喃(5.712mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(3.26mL)的混合物中的溶液裡添加Pd(PPh3)4(114mg)。將反應加熱至75℃過夜。然後將反應冷卻至室溫並用水(20mL)和二氯甲烷(20mL)稀釋。將各層分離、並將水層用另外的二氯甲烷(2 x 25mL)萃取。將合併的有機物用無水硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮。經20分鐘，將粗產物藉由MPLC(Biotage® Isolera，10g二氧化矽柱，37mL/min流速，用在庚烷中的0-50%乙酸乙酯的梯度洗提)純化，以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 317.2(M+H)+。
實例3C 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將實例1Z(100mg)、實例3B(117mg)、三苯基膦(97.0mg)和二-三級-丁基偶氮二甲酸酯(85mg)在甲苯(2mL)中的溶液攪拌過夜。經25分鐘，將溶液藉由MPLC(Biotage® Isolera，10g二氧化矽，36mL/min流速，用在二氯甲烷中的0-6% CH3OH的梯度洗提)直接純化，以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 1107.5(M+H)+。
實例3D (7R,16R)-19,23-二氯-10-[(2-{2-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例3C取代實例1AF中的實例1AE而製備標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.43(s,1H),8.87(d,1H),8.77(s,1H),7.67(dd,1H),7.54(d,1H),7.51-7.45(m,1H),7.24-7.13(m,6H),7.09(t,1H),6.88(d,1H),6.84(dd,1H),6.28(dd,1H),5.79(d,1H),5.23(d,1H),5.17(d,1H),4.98-4.85(m,1H),4.55-4.39(m,2H),4.12(dd,1H),4.01(dd,1H),3.77(p,1H),3.67(dd,1H),3.27-3.16(m,2H),3.13-2.94(m,8H),2.85(qd,2H),2.80(s,3H),2.01(s,3H),1.95(s,3H)。MS(ESI)m/z 1011.3(M+H)+。
實例3E (7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例3D取代實例1AG中的實例1AF而製備標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.44(s,1H),8.88(d,1H),8.77(s,1H),7.59(dd,1H),7.52(d,1H),7.49-7.41(m,1H),7.24-7.12(m,6H),7.08(t,1H),6.89(d,1H),6.83(dd,1H),6.28(dd,1H),5.80(d,1H),5.24-5.11(m,2H),4.98-4.90(m,1H),4.53-4.39(m,2H),4.35-4.27(m,1H),4.10(dd,1H),4.04(dd,1H),4.00(dd,1H),3.86(dd,1H),3.64(dd,1H),3.13-2.94(m,8H),2.91-2.82(m,2H),2.80(s,3H),1.99(s,3H),1.97(s,3H),1.23(s,3H),1.15(s,3H)。MS(ESI)m/z 1051.4(M+H)+。
實例4 (7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(1,4-二-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例4A 6-碘代噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
將乙酸(312mL)、硫酸(9.37mL)和水(63mL)伴隨攪拌進行合併。按順序地添加噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(50g)、高碘酸(37.4g)和碘(75g)，並使混合物變得輕微吸熱。添加加熱套並將該反應混合物緩慢升溫至60℃。中途，使溫度上升到68℃-69℃。除去加熱套，並藉由自加熱約45分鐘將溫度維持在70℃。將該反應混合物冷卻至室溫。將所得懸浮液過濾、用5：1乙酸：水洗滌(三次)、並用二乙醚洗滌(五次)，以提供標題化合物，將其不經進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.80-12.41(m,1H),8.10(s,1H),7.66(s,1H)。MS(ESI)m/z 277.9(M-H)-。
實例4B 4-氯-6-碘代噻吩并[2,3-d]嘧啶
將三氯氧化磷(37mL)和N,N-二甲基苯胺(11.5mL)合併、並經幾分鐘添加實例4A(25g)。將該反應混合物在105℃攪拌1.5小時。將懸浮液冷卻至5℃-10℃、過濾、並用庚烷洗滌。將粗濾餅伴隨快速攪拌倒入冰水中。將混合物攪拌約30分鐘、過濾、並用水洗滌三次且用二乙醚洗滌三次。將材料 在濾床上乾燥過夜，以提供標題化合物，將其不經進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.89(s,1H),7.95(s,1H)。
實例4C 5-溴-4-氯-6-碘代噻吩并[2,3-d]嘧啶
將實例4B(20.5g)吸收進乙腈(173mL)中並添加N-溴丁二醯亞胺(13.54g)，然後添加四氟硼酸-二甲醚錯合物(2mL)。邊攪拌該反應混合物邊使溫度緩慢地上升，在30分鐘後達到25.5℃。將反應混合物在室溫攪拌過夜。添加另外的0.4當量的N-溴丁二醯亞胺，然後添加四氟硼酸-二甲醚錯合物(2mL)，並將該反應混合物攪拌另外的5小時。將該反應混合物在冰浴中冷卻至約5℃(內部)並過濾。將材料用乙腈洗滌(兩次)並在濾床上乾燥過夜。將標題化合物不經進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.93(s,1H)。
實例4D 5-溴-4-氯-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
將(三(二亞苄基丙酮)二鈀(0))(7.32g)、二-三級-丁基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯基]-2-基)膦(7.47g)、磷酸三鉀(181g)、(4-氟苯基)硼酸(89g)、和實例4C(200g)在三頸5L圓底燒瓶(裝有水冷凝器、熱電偶/JKEM、頂置式攪拌器和氬氣入口)中合併。將材料用氬氣沖洗40分鐘。將四氫呋喃(1705mL)和水(426mL)合併到3L圓底燒瓶。將內容物用氬氣鼓泡30分鐘。將溶劑混合物藉由插管引入含有固體的燒瓶中。觀察到溫度急劇升高到37℃。將溫度 設置為64℃(內部)、並將該反應混合物在64℃在輕微的正流氬氣下攪拌過夜(16小時)。將該反應混合物冷卻至38℃、並伴隨攪拌(頂置)添加200mL水。繼續攪拌2小時、並將材料過濾並用水洗滌。第二批從濾液中獲得並與第一批合併。將合併的材料吸收進熱四氫呋喃(2L)中，用20g硫代矽膠和20g炭攪拌30分鐘、並通過矽藻土墊過濾。將濾液濃縮，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.86(s,1H),7.75-7.58(m,2H),7.22(t,2H)。MS(ESI)m/z 344.8(M+H)+。
實例4E (R)-三級-丁基3-(2-(苄氧基)-5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)苯基)-2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸酯
含有實例1Q(24.03g)和實例4D(19.08g)的1L燒瓶配備有攪拌棒、用於內部溫度監測的熱電偶，並用橡膠隔片密封。將燒瓶用氬氣沖洗，並經由套管添加溫熱的三級-丁醇(262mL)。一次性添加碳酸銫(51.2g)。將該反應加熱至65℃的內部溫度。在65℃四小時後，使該反應冷卻至環境溫度、用甲基三級-丁基醚(100mL)稀釋、並通過矽藻土墊過濾。將濾墊用乙酸乙酯(2 x 100mL)洗滌。將溶劑蒸發、並將粗材料溶於乙酸乙酯(500mL)中。將混合物用水(300mL)和飽和水性氯化鈉溶液(300mL)洗滌、經無水硫酸鎂乾燥、過濾、並濃縮。將粗殘餘物在Grace Reveleris儀器(使用Teledyne Isco Redisep®金750g柱，用0-30%乙酸乙酯/庚烷梯度洗提)上純化。將所希望的級 分合併並濃縮，以給出標題化合物。1H NMR(501MHz，氯仿-d)δ ppm 8.49(s,1H),7.68-7.59(m,2H),7.48-7.44(m,2H),7.39-7.32(m,2H),7.32-7.27(m,1H),7.21-7.13(m,2H),6.91(d 1H),6.77(d,1H),6.65(dd,1H),5.76(dd,1H),5.07(d,1H),5.04(d,1H),3.49(dd,1H),3.26(dd,1H),1.40(s,9H),0.93(s,9H),0.11(s,3H),0.10(s,3H)。MS(ESI)m/z 765.2(M+H)+。
實例4F (3-氯-4-羥基-2-甲基苯基)硼酸
向5L 3頸夾套燒瓶(配備有頂置式攪拌器和用於內部溫度監測的熱電偶)中裝入已經在50℃在真空下乾燥過夜的實例1R(50g)、氯[(三-三級-丁基膦)-2-(2-胺基聯苯基)]鈀(II)(5.78g)、四羥基二硼(60.7g)、和乙酸鉀(55.4g)。將燒瓶用N2掃氣流吹掃2小時、並冷卻直到材料的內部溫度達到-6℃。向烘乾的2L圓底燒瓶中裝入無水甲醇(1129mL)和無水乙二醇(376mL)。將攪拌的溶劑藉由用氮氣進行表面下噴射來脫氣兩小時，並在冰/乙醇浴中冷卻至-8℃。經10分鐘，將溶劑混合物經由套管轉移至反應燒瓶。將該反應在-7℃攪拌2.5小時、藉由添加水(1L)淬滅、並在0℃攪拌1小時。將混合物通過大的矽藻土墊過濾，並用1：1水/甲醇(2 x 500mL)洗滌濾墊。將濾液在旋轉蒸發器上濃縮直至已經去除大約1.5L的溶劑。將混合物用乙酸乙酯(2 x 1L)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌、經無水硫酸鎂乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。將粗材料用二氯甲烷(200mL)處理、並將標題化合物藉由過濾收集。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6/氧化氘)δ ppm 7.19(d,1H),6.75(d1H),2.38(s,3H)。MS(ESI)m/z 412.9(M-H)-。
實例4G (R)-三級-丁基3-(2-(苄氧基)-5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)苯基)-2-(((1S)-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸酯
向1L 3頸燒瓶(配備有頂置式攪拌器)中裝入實例4E(30.2g)、4-(二-三級-丁基膦)-N,N-二甲基苯胺(1.15g)、(三(二亞苄基丙酮)二鈀(0))(1,806g)、和實例4F(14.70g)。將燒瓶用橡膠隔片密封並用氬氣沖洗15分鐘。向分離的500mL圓底燒瓶(配備有磁力攪拌棒)中裝入碳酸銫(25.7g)並用隔膜密封。將燒瓶用氬氣沖洗10分鐘並添加水(46.9mL)和1,4-二(235mL)。將燒瓶藉由表面下噴射(伴隨30分鐘攪拌)來脫氣，並將內容物經由套管轉移至該反應燒瓶。將該反應攪拌60小時並藉由添加吡咯啶-1-二硫代甲酸銨(1.296g)淬滅。該反應攪拌1小時，此時添加乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)。將兩相混合物通過矽藻土墊過濾、用乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)洗滌。將各層分離，並將水層用乙酸乙酯(200mL)萃取。將合併的有機層用飽和水性氯化鈉的溶液洗滌、經無水硫酸鎂乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將粗材料藉由快速柱層析法(使用Grace Reveleris系統，使用Teledyne Isco Redisep®金750g柱，採用0-30%乙酸乙酯/庚烷梯度洗提)純化。將純的級分進行收集並在減壓下濃縮，以給出標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 10.10(s,1H),8.61(s,1H),7.43-7.38(m,2H),7.36-7.24(m,5H),7.24-7.18(m,2H),6.92(d,1H),6.89(d,1H),6.80(d,Hz,1H),6.68(dd,1H),6.43(d,1H),5.34(t,1H),5.03(s,2H), 2.70-2.60(m,2H),1.91(s,3H),1.17(s,9H),0.89(s,9H),0.09(s,3H),0.08(s,3H)。MS(ESI)m/z 827.1(M+H)+。
實例4H (S)-3-(烯丙氧基)-2-羥基丙基4-甲基苯磺酸鹽
向1L 3頸圓底燒瓶(配備有磁力攪拌棒)中裝入實例1.J(45.8g)在二氯甲烷(500mL)中的溶液。按順序地添加4-二甲基胺基吡啶(0.572g)和N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(60.3mL)。分批添加固體4-甲基苯-1-磺醯氯(33g)並將該反應加熱至40℃的內部溫度過夜。在冷卻至環境溫度後，添加飽和氯化銨水溶液(300mL)。將各層分離、並將有機層用飽和氯化鈉(200mL)的溶液洗滌、經無水硫酸鎂乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將粗材料藉由快速柱層析法(在Grace Reveleris系統上，使用Teledyne Isco Redisep®金750g柱，採用0-40%乙酸乙酯/庚烷梯度洗提)純化，以給出標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.79(d,2H),7.35(d,2H),5.82(ddt,1H),5.22(dq,),5.16(dq,1H),4.10(dd,1H),4.04(dd,1H),3.98(dd,1H),3.94(dt,2H),3.47(dd,,1H),3.43(dd,1H),2.87(d,1H),2.44(s,3H)。MS(ESI)m/z 304.0(M+NH4)+。
實例4I (R)-三級-丁基2-(((1S)-5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺醯氧基)丙-2-基)氧基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-(苄氧基)-5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)苯基)丙酸酯
向烘乾的250mL 3-頸燒瓶中裝入實例4H(3.11g)和實例4G(5.0g)。燒瓶配備有磁力攪拌棒、用橡膠隔片密封、並用氬氣掃氣吹掃15分鐘。添加甲苯(30mL)並在溶解後將燒瓶在冰浴中冷卻至5℃的內部溫度。添加三苯基膦(3.17g)並將該反應混合物攪拌5分鐘，此時添加二-三級-丁基偶氮二甲酸酯(2.78g)。30分鐘後，將冷卻浴除去，並使燒瓶溫熱至環境溫度並攪拌過夜。將該反應混合物裝載到已經用庚烷平衡、包裝有矽膠的400mL Buchner漏斗。將矽膠塞用1：3乙酸乙酯/庚烷(600mL)的混合物洗提，將其濃縮。將粗產物藉由快速柱層析法(Teledyne Isco Combiflash® Rf儀器上，使用Teledyne Isco RediSep®金220g柱)純化。將純的級分合併並濃縮，以給出標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.62(s,1H),7.75(d,1H),7.46-7.33(m,5H),7.33-7.25(m,3H),7.22(t,2H),7.09(d,1H),6.96(d,1H),6.91(d,1H),6.67(dd,1H),6.39(d,1H),5.62(ddt,1H),5.31(dd,1H),5.06-4.99(m,3H),4.97(dq,1H),4.69(dt,1H),4.28(dd,1H),4.18(dd,1H),3.73(dq,2H),3.45(d,2H),2.58(qd,2H),2.38(s,3H),1.94(s,3H),1.15(s,9H),0.88(s,9H),0.08(s,3H),0.08(s,3H)。MS(ESI)m/z 1095.3(M+H)+。
實例4J (R)-三級-丁基2-(((1S)-5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺醯氧基)丙-2-基)氧基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-(苄氧基)-5-羥基苯基)丙酸酯
向100mL圓底燒瓶中裝入實例4I(3.58g)，並用隔膜密封並用氮氣吹掃10分鐘。添加四氫呋喃(23mL)然後添加乙酸(0.3mL)。將攪拌的均質溶液在冰浴中冷卻至5℃內部溫度並滴加四-N-丁基氟化銨(4.75mL，1M)在四氫呋喃中的溶液。1小時後，將該反應藉由添加飽和水性碳酸氫鈉(40mL)淬滅、並用甲基三級-丁基醚(160mL)稀釋。將各層分離，並將有機層用水和鹽水按順序地洗滌，然後經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由快速柱層析法(在Teledyne Isco Combiflash® Rf儀器上，使用Teledyne Isco RediSep®金80g柱，採用0-60%乙酸乙酯/庚烷梯度洗提)純化。將所希望的級分收集、合併並濃縮，以給出標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.78(s,1H),8.61(s,1H),7.80-7.70(m,2H),7.45-7.40(m,2H),7.40-7.33(m,4H),7.32-7.24(m,3H),7.24-7.19(m,2H),7.13(d,1H),7.01(d,1H),6.83(d,1H),6.57(dd,1H),6.17(d,1H),5.63(ddt,1H),5.21(dd,1H),5.04(dq,1H),4.98(ddt,3H),4.73(dt,1H),4.29(dd,1H),4.19(dd,Hz,1H),3.75(q,1H),3.74(q,1H),3.48(d,2H),2.59(dd,1H),2.50(d,1H),2.38(s,3H),1.93(s,3H),1.17(s,9H)。MS(ESI)m/z 981.1(M+H)+。
實例4K 三級-丁基(7R,16R,21S)-10-(苄氧基)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-(烯丙氧基甲基)-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向烘乾的3頸500mL圓底燒瓶中裝入實例4J(3.13g)、並配備磁力攪拌棒並用橡膠隔片密封。將燒瓶用氬氣流吹掃10分鐘。添加N,N-二甲基甲醯胺(319mL)並將材料在環境溫度伴隨攪拌進行溶解。添加碳酸銫(5.19g)並將懸浮液在環境溫度下攪拌3小時。添加乙酸乙酯(100mL)並將混合物通過矽藻土墊過濾。將溶劑在真空下濃縮、並將粗殘餘物用乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)處理。添加氯化鋰的1M水性溶液(50mL)、並將各層分離。將有機層經無水硫酸鎂乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將粗殘餘物藉由快速柱層析法(在Teledyne Isco Combiflash® Rf儀器上，使用Teledyne Isco RediSep®金120g柱，採用0-50%乙酸乙酯/庚烷梯度洗提)純化。將所希望的級分收集、合併並濃縮，以給出標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.70(s,1H),7.49-7.43(m,3H),7.43-7.36(m,3H),7.37-7.29(m,1H),7.26-7.14(m,6H),6.97-6.91(m,3H),6.88(dd,1H),5.97(dd,1H),5.89(ddt,1H),5.52(d,1H),5.27(dq,1H),5.16(dq,1H),5.04(d,1H),4.97(d,1H),4.50(hept,1H),4.46-4.41(m,1H),4.41-4.37(m,1H),4,06-3.97(m,1H),4.01-3.92(m,1H),3.76(dd,1H),3.68(dd,1H),3.62(dd,1H),2.71(d,1H),2.23(s,3H),1.01(s,9H)。MS(ESI)m/z 809.1(M+H)+。
實例4L 三級-丁基(7R,16R,21S)-10-(苄氧基)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-(羥基甲基)-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向烘乾的100mL圓底燒瓶中裝入實例4K(2.23g)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.318g)、1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(0.946g)和磁力攪拌棒，並用隔片密封。將燒瓶用氮氣流吹掃15分鐘。經由套管添加四氫呋喃(18mL)和甲醇(9mL)的混合物(藉由表面下噴射用氬氣進行脫氣30分鐘)。該反應在環境溫度下攪拌40小時，此時添加吡咯啶-1-二硫代甲酸銨(0.181g)並繼續攪拌1小時。將該反應混合物通過矽藻土塞過濾、並將濾墊用乙酸乙酯(25mL)和水(25mL)洗滌。將濾液層分離，並將水層用乙酸乙酯(25mL)萃取一次。將合併的有機層用飽和水性氯化鈉(50mL)的溶液洗滌、經無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。將粗殘餘物藉由快速柱層析法(在Teledyne Isco Combiflash® Rf儀器上，使用Teledyne Isco RediSep®金80g柱，採用0-50%乙酸乙酯/庚烷梯度洗提)純化。將純的級分收集、合併並濃縮，以給出標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.70(s,1H),7.50-7.43(m,2H),7.44-7.36(m,2H),7.37-7.30(m,1H),7.26-7.14(m,5H),6.98-6.90(m,2H),6.86(dd,1H),5.96(dd,1H),5.52(d,1H),5.04(d,1H),4.98(q,2H),4.48-4.31(m,3H),3.76(dd,1H),3.69(ddd,1H),3.56(dt,1H),2.77-2.66(m,1H),2.23(s,3H),1.02(s,9H)。MS(ESI)m/z 769.2(M+H)+。
實例4M 三級-丁基(7R,16R,21S)-10-(苄氧基)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺醯基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向50mL圓底燒瓶中裝入實例4L(1.81g)和磁力攪拌棒。添加二氯甲烷(16mL)、並將混合物攪拌至溶解。按順序地添加1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(0.660g)和對-甲苯磺醯氯(0.673g)。將該反應在環境溫度下攪拌1小時並藉由添加乙二胺(0.079mL)淬滅。將該反應混合物攪拌10分鐘並用二氯甲烷(20mL)稀釋。添加1.0M磷酸二氫鈉NaH2PO4(30mL)的溶液。將各層分離，並將水層用二氯甲烷(20mL)萃取。將合併的有機層經無水硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以給出標題化合物，將其不經進一步純化而使用。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.70(s,1H),7.84-7.77(m,2H),7.46(ddd,4H),7.44-7.37(m,2H),7.37-7.31(m,1H),7.20(d,3H),7.11-7.04(m,1H),6.94(d,1H),6.92(d,1H),6.87(dd,1H),5.97(dd,1H),5.48(d,1H),5.06(d,1H),4.99(d,1H),4.61-4.49(m,1H),4.39-4.32(m,3H),4.29(dd,1H),3.75(dd,1H),2.75-2.64(m,1H),2.40(s,3H),2.21(s,3H),1.01(s,9H)。MS(ESI)m/z 923.0(M+H)+。
實例4N 三級-丁基(7R,16R,21S)-10-(苄氧基)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將實例4M(2.17g)和磁力攪拌棒裝入烘乾的100mL圓底燒瓶中，然後用橡膠隔片密封。將燒瓶用氮氣掃氣吹掃10分鐘。按順序地添加二甲基甲醯胺(8mL)和1-甲基哌(8mL)。將該反應在環境溫度攪拌60小時和在30℃攪拌16小時。將該反應在冰浴中冷卻、並用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀釋。使該反應溫熱至環境溫度並進一步用水(80mL)和乙酸乙酯(80mL)稀釋。將各層分離，並將水層用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合併的有機層用水和0.5M氯化鋰的水溶液按順序地洗滌，經無水硫酸鎂乾燥、並濃縮。將粗殘餘物藉由快速柱層析法(在Teledyne Isco Combiflash® Rf儀器上，使用Teledyne Isco RediSep®金80g柱，採用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度洗提)純化，以產生標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.71(s,1H),7.47-7.43(m,3H),7.43-7.37(m,3H),7.37-7.29(m,2H),7.26-7.13(m,5H),6.93(d,J=2.9Hz,1H),6.91(d,J=3.7Hz,1H),6.82(dd,J=9.0,2.9Hz,2H),6.01(dd,J=5.9,2.3Hz,2H),5.53(d,J=2.7Hz,1H),5.06(d,J=12.1Hz,1H),4.98(d,J=12.1Hz,1H),4.48(d,J=13.2Hz,1H),4.44(dd,J=8.2,5.5Hz,1H),4.32(dd,J=13.0,8.4Hz,1H),3.78(dd,J=16.7,5.9Hz,1H),2.75-2.68(m,1H),2.60-2.55(m,1H),2.54(dd,J=13.0,7.8Hz,1H),2.31(d,J=29.0Hz,8H),2.24(s,3H),2.15(s,3H),1.01(s,9H)。MS(ESI)m/z 851.0(M+H)+。
實例4O 三級-丁基(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-羥基-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向20mL Bamstead Hastelloy C反應器中裝入鈀碳(0.55g，5%重量鈀，濕)。添加實例4N在四氫呋喃(2.5mL)中的溶液並將反應器用氬氣吹掃。將混合物在25℃下在50psi的氫氣下攪拌48小時。將混合物過濾、在減壓下濃縮並藉由快速柱層析法(在Teledyne Isco Combiflash® Rf儀器上，使用Teledyne Isco RediSep®金40g柱，採用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度洗提)純化，以產生標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.03(s,1H),8.67(s,1H),7.32-7.04(m,7H),6.88(d,1H),6.78-6.51(m,2H),5.91(dd,1H),5.33(d,1H),4.43-4.32(m,2H),4.24(dd,1H),3.65(dd,1H),2.57(d,1H),2.53-2.47(m,3H),2.36-2.25(m,8H),2.24(s,3H),2.10(s,3H),1.01(s,9H)。MS(ESI+)m/z 761.5(M+H)+。
實例4P 1,4-二-2-甲醯胺
在1L回收燒瓶中，將在四氫呋喃(200mL)中的1,4-二-2-甲酸(11.0g)冷卻至3℃並一次性添加二(1H-咪唑并1-1-基)甲酮(16g)。將混合物攪拌冷卻5分鐘、並在室溫攪拌2小時。然後將混合物在冰水浴冷卻15分鐘、添加濃氫氧化銨(16mL)、並將該反應攪拌1小時。除去冷卻浴並將該反應另外攪拌1小時。將混合物濃縮並置於真空中過夜。將材料吸收進150mL乙酸乙酯和40mL 6N水性HCl中。將各層分離、並將水層用4 x 200mL乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾、並濃縮。將粗產物不經進一步純化而使用。
實例4Q 甲基1,4-二-2-碳醯亞胺
將實例4P(12.0g)添加至二氯甲烷(225mL)、並將混合物使用冰水浴冷卻15分鐘。一次性添加三甲基氧鎓四氟硼酸(12.0g)。使反應達到室溫過夜。添加飽和水性碳酸氫鈉(240mL)並將各層分離。將水層用乙酸乙酯(3 x 180mL)萃取。將合併的乙酸乙酯層經硫酸鈉乾燥、過濾、並濃縮。將粗產物不經進一步純化而使用。
實例4R 1,4-二-2-甲脒，鹽酸鹽
將實例4Q(7.8g)溶於甲醇(115mL)、並使用冰水浴冷卻15分鐘。添加鹽酸銨(4.5g)。將該反應冷卻攪拌五分鐘，在室溫攪拌30分鐘、並最後在70℃過夜。將該反應冷卻並濃縮、並將殘餘物在二氯甲烷(50mL)中攪拌45分鐘、並通過矽藻土過濾。將濾液濃縮，以給出標題化合物，將其不經進一步純化而用於下一步驟。MS(DCI)m/z 131.0(M+H)+。
實例4S (4-(二甲氧基甲基)-2-(1,4-二-2-基)嘧啶
向實例4R(4.6g)在乙醇(115mL)中的混合物裡添加(E)-4-(二甲基胺基)-1,1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮(5.4g)和乙醇鈉(21wt.%，21mL)、並將混合物在70℃攪拌18小時。將混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(150mL)和飽和水性氯化銨(70mL)稀釋、將各層分離、並將水層用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮，以提供標題化合物，將其在矽膠上、使用在庚烷中的15%乙酸乙酯作為洗提液進行層析分離，以給出標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.81(d,1H),7.47(d,1H),5.29(d,1H),4.92(dd,1H),4.20(dd,1H),4.05(d,1H),3.95(m,1H),3.79(m,2H),3.74(d,1H),3.42(s,6H)。
實例4T (2-(1,4-二-2-基)嘧啶-4-基)甲醇
將實例4S(2.4g)在2M HCl/在1,4-二(1：1，80mL)中的混合物加熱至50℃持續16小時。將該反應混合物冷卻至0℃、並添加濃氫氧化鈉(4.5mL)以調節pH至8。添加硼氫化鈉(0.75g)。在0℃將混合物攪拌一小時。將混合物用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(用在二氯甲烷中的0.5-10%甲醇洗提)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.72(d,1H),7.32(d,1H),4.89(dd,1H),4.78(d,2H),4.19(dd,1H),4.05(dd,1H),3.93(m,1H),3.84-3.71(m,3H),3.48(dd,1H)。
實例4U (2-(1,4-二-2-基)嘧啶-4-基)甲磺酸甲酯
向在二氯甲烷(1.6mL)中的實例4T(65mg)添加三乙基胺(60μL)、並將混合物在冰水浴中冷卻15分鐘。滴加甲烷磺醯氯(33μL)。將該反應混合物冷卻攪拌5分鐘、並在室溫攪拌2小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液、並將溶液用二氯甲烷萃取兩次。將萃取物用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥、過濾、並濃縮。將粗產物不經進一步純化而使用。
實例4V 三級-丁基(7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(1,4-二-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向在二甲基甲醯胺(0.5mL)中的實例4U(59mg)裡添加實例4O(120mg)、然後添加碳酸銫(103mg)，並將該反應攪拌過夜。將粗混合物在Reveleris prep LC(具有250 x 50mm LunaTM柱，使用在0.1%水性TFA中的10%-80%乙腈)上經30分鐘進行層析分離、以給出作為非鏡像異構物的混合物的標題化合物。MS(ESI)m/z 939.5(M+H)+。
實例4W (7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(1,4-二-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向在二氯甲烷(700μL)中的實例4V(68mg)裡添加三氟乙酸(700μL)。將反應攪拌5小時。將溶液濃縮、溶於1mL二甲基甲醯胺和0.5mL水中、並藉由製備型液層析法(在LunaTM 250 x 50mm柱上，使用在0.1%水性TFA中的5%-75%乙腈)經30分鐘純化，以給出作為兩種非鏡像異構物的混合物的標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.88(d,1H),8.79(s,1H),7.60(d,1H),7.21(m,5H),7.00(d,1H),6.89(m,2H),6.19(dd,1H),5.70(d,1H),5.20(dd,2H),4.75(d,1H),4.61(dd,1H),4.50(d,1H),4.40(dd,1H),4.02(d,1H),3.98-3.75(m,6H),3.61(m,1H),3.41(m,2H),3.12(m,4H),2.90(d,1H),2.82(s,3H),2.80(m,1H),2.48(m,2H),2.21(s,3H)。MS(ESI+)m/z 883.3(M+H)+。
實例5 (7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(6-{[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例5A 2-((1,4-二-2-基)甲氧基)-5-溴吡啶
在20℃在氮氣流下，向(1,4-二-2-基)甲醇(2.4g)在二甲亞碸(24mL)中的溶液裡添加5-溴-2-氯吡啶(3.91g)和氫化鈉(0.81g)。將該反應混合物在氮氣氣氛下在60℃攪拌10小時。將該反應用水(40mL)在25℃稀釋並用乙酸乙酯(3 x 40mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(5 x 20mL)洗滌並經硫酸鈉乾燥。過濾後，將濃縮濾液，以給出殘餘物，將其藉由矽膠柱層析法(用石油醚：乙酸乙酯=100：1至20：1洗提)純化，以給出標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.15(d,1H),7.63(dd,1H),6.70(d,1H)4.38-4.49(m,2H),3.78-3.85(m,2H),3.59-3.71(m,6H),3.52(dd,2H),3.35(s,3H)。
實例5B (6-((1,4-二-2-基)甲氧基)吡啶-3-基)硼酸
在20℃在氮氣流下，向實例5A(4g)在1,4-二(200mL)中的溶液裡添加乙酸鉀(2.58g)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷(2.15g)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(5g)。將該反應混合物在100℃在氮氣氣氛下攪拌12小時。將該反應混合物冷卻並通過矽藻 土過濾。將過濾物濃縮，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.51(br s,1H),7.92(br d,1H),6.77(br d,1H),4.35(br s,2H),4.06-3.76(m,5H),3.62-3.45(m,2H)。
實例5C 2-(6-((1,4-二-2-基)甲氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酸
在20℃向2-氯嘧啶-4-甲酸(0.81g)在1,4-二(120mL)和水(60mL)中的溶液裡添加碳酸氫鈉(0.85g)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.58g)和實例5B(8.1g)。將該反應混合物在80℃攪拌12小時、冷卻至20℃並過濾。將濾液濃縮，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,D2O)δ ppm 8.39(br s,1H),7.70-7.43(m,2H),6.85(br s,1H),4.36-3.38(m,9H)。
實例5D 甲基2-(6-((1,4-二-2-基)甲氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酸酯
在20℃向實例5C(2.8g)在甲醇(84mL)中的溶液裡添加H2SO4(0.7mL)。將該反應在80℃、在氮氣氣氛下攪拌2小時，冷卻，用水(150mL)稀釋並用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(用石油醚：乙酸乙酯=100：1至10：1洗提)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.27(d,1H),8.99(d,1H),8.65(dd,1H),7.82(d,1H),6.89(d,1H),4.43(m,1H),4.06-3.96(m,4 H),3.94-3.63(m,5H),3.55(dd,1H)。
實例5E (R)-(2-(6-((1,4-二-2-基)甲氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲醇
在0℃在氮氣流下向實例5D(1.8g)在二甲基甲醯胺(27mL)/甲醇(27mL)/水(2.7mL)中的溶液裡添加硼氫化鈉(0.14g)。將該反應混合物在氮氣氣氛下在25℃攪拌10小時。將該反應藉由添加水(30mL)淬滅並用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(用石油醚：乙酸乙酯=100：1至100：13洗提)純化，以提供兩種鏡像異構物的混合物。將鏡像異構物混合物經Thar SFC80製備型SFC儀器(柱：Chiralpak AD-H 250*30mm i.d.5μm，流動相：A為CO2並且B為乙醇(0.1%氫氧化銨)；梯度：B%=45%；流速：85g/分鐘；波長：220nm；柱溫度：40℃；系統背壓：100巴；循環時間：20分鐘；注射量：25mg/注射)分離，以提供標題化合物。標題化合物的立體化學係任意分配的。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.23(d,1H),8.73(d,1H),8.61(dd,1H),7.17(d,1H),6.91(d,1H),4.81(br s,2H),4.47-4.37(m,2H),4.05(dtd,1H),3.94-3.64(m,5H),3.61-3.54(m,2H)。
實例5F 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(6-{[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲 基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將在4-mL小瓶中的實例1Z(40mg)、實例5E(30mg)和Ph3P(38.9mg)的混合物用氮氣吹掃20分鐘。添加四氫呋喃(1mL)。將懸浮液攪拌2分鐘並超音波處理2分鐘。添加甲苯(1mL)。將混合物攪拌3分鐘並添加(E)-N 1,N 1,N 2,N 2-四甲基二氮烯-1,2-二甲醯胺(29.8mg)。將該反應混合物在50℃加熱過夜、冷卻、用二氯甲烷稀釋、裝載到矽膠柱上、並用在二氯甲烷中的0-10%甲醇洗提，以提供標題化合物。
實例5G (7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(6-{[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
將在二氯甲烷(4.5mL)中的實例5F(48mg)用三氟乙酸(1.5mL)處理過夜並濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯並用碳酸氫鈉水溶液、和鹽水/水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由反相HPLC(經ACCQPrep HP125系統(柱：LunaTM 10μm C18(2)100Å，250 x 50mm)，用在5mM乙酸銨中的40%-70%乙腈洗提)純化，以提供標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.11(d,1H),8.86(d,1H),8.72(s,1H),8.58(dd,1H),7.54(d,1H),7.25-7.08(m,3H),6.98(d,1H),6.87(d,1H),6.73(dd,1H),6.19(t,1H),5.84(d,1H),5.30-5.13(m,2H),4.88(d,1H),4.49-4.26(m,4H),3.90(ddt,1H),3.82(dd,1H),3.77 (dd,1H),3.70-3.58(m,3H),3.56-3.46(m,2H),3.55-3.40(m,5H),3.02-2.90(m,1H),2.74-2.59(m,2H),2.47-2.24(m,3H),2.16(s,2H),1.97(d,5H)。MS(ESI)m/z 1036.0(M-H)-。
實例6 (7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(6-{[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例6A (S)-(2-(6-((1,4-二-2-基)甲氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲醇
在0℃在氮氣流下向實例5D(1.8g)在二甲基甲醯胺(27mL)/甲醇(27mL)/水(2.7mL)中的溶液裡添加硼氫化鈉(0.14g)。將該反應混合物在氮氣氣氛下在25℃攪拌10小時。將該反應藉由添加水(30mL)淬滅並用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(用石油醚：乙酸乙酯=100：1至100：13洗提)純化，以提供兩個鏡像異構物的混合物。將鏡像異構物混合物經Thar SFC80製備型SFC儀器(柱：Chiralpak AD-H 250*30mm i.d.5μm；流動相：A為CO2並且B為乙 酸乙酯(0.1%氫氧化銨)；梯度：B%=45%；流速：85g/分鐘；波長：220nm；柱溫度：40℃；系統背壓：100巴；循環時間：20分鐘；注射量：25mg/注射)分離，以提供標題化合物。標題化合物的立體化學係任意分配的。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.23(d,1H),8.73(d,1H),8.61(dd,1H),7.17(d,1H),6.91(d,1H),4.81(s,2H),4.49-4.37(m,2H),4.05(dtd,1H),3.95-3.63(m,5H),3.61-3.54(m,2H)。
實例6B 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(6-{[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
如實例5F中所述，標題化合物藉由用實例6A替代實例5E而製備。
實例6C (7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(6-{[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如實例5G中所述，標題化合物藉由用實例6B替代實例5F而製備。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.03(d,1H),8.78(d,1H),8.66(s,1H),8.50(dd,1H),7.46(d,1H),7.16-7.08(m,2H),7.06(ddd,2H),6.90(d,1H),6.80(d,1H),6.66(dd,1H),6.15(dd,1H),5.77(d,1H),5.18(d,1H),5.11(d,1H),4.79(p,1H),4.37(d,2H),4.24(qd,2H),3.83(dddd,1H),3.75(dd,1H),3.69(dd,1H),3.63-3.51(m,3H),3.47-3.39(m,1H),3.34(dd,1H),2.93-2.85(m,1H),2.62(dd,1H),2.56(dd,1H),2.37(s,7H),2.14(s,3H),1.90(d,6H)。
實例7 (7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(4-{[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例7A (S)-2-(4-((1,4-二-2-基)甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
標題化合物藉由用(R)-(1,4-二-2-基)甲醇取代實例2A中的(S)-(1,4-二-2-基)甲醇而製備。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 7.59(d,2H),6.92(d,2H),3.96(d,2H),3.87-3.73(m,3H),3.67-3.58(m,2H),3.51-3.46(m,1H),3.41-3.35(m,1H),1.26(s,12H)。MS(ESI)m/z 338.1(M+NH4)+。
實例7B (S)-(2-(4-((1,4-二-2-基)甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
標題化合物藉由用實例7A取代實例2B中的實例2A而製備。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.81(d,1H),8.33(d,2H),7.41(d,1H),7.07(d,2H),5.65(t,1H),4.61(d,2H),4.04(d,2H),3.92-3.76(m,3H),3.69-3.61(m,2H),3.54-3.48(m,1H),3.45-3.40(m,1H)。MS(ESI)m/z 303.2(M+H)+。
實例7C 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(4-{[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲 基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯 將實例1Z(50mg)、實例7B(37mg)、和三苯基膦(49mg)溶於甲苯(0.3mL)和四氫呋喃(0.3mL)中。添加(E)-N 1,N 1,N 2,N 2-四甲基二氮烯-1,2-二甲醯胺(32mg)，並將溶液攪拌並在50℃加熱90分鐘。將溶液冷卻、並將溶劑在真空下除去。將材料不經進一步純化而用於下一步驟。MS(ESI)m/z 1093.5(M+H)+。
實例7D (7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(4-{[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
將實例7C(66mg)溶於二氯甲烷(0.3mL)。添加三氟乙酸(0.35mL)、並將溶液攪拌過夜。將溶劑在真空下除去。將材料吸收進二甲基甲醯胺(1mL)和水(1mL)中。將溶液用最少1M水性NaOH中和並藉由反相(使用在水(w/10mM乙酸銨)中的30%-100%乙腈，經40min，經Grace Reveleris(配備有LunaTM柱：C18(2)，100A，250 x 50mm)純化。將產物級分合併、冷凍、並置於冷凍乾燥器上。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.81(d,1H),8.69(s, 1H),8.33(d,2H),7.47(d,1H),7.20-7.17(m,2H),7.13-7,10(m,2H),7.06(d,2H),6.84(d,1H),6.69(dd,1H),6.20(m,1H),5.92(s,1H),5.19(q,2H),4.92(m,1H)4.48-4.38(m,2H),4.04(d,2H),3.92-3.86(m,1H),3.84(d,1H),3.80-3.74(m,1H),3.70-3.57(m,3H),3.53-3.45(m,2H),2.96(d,2H),2.71-2.62(m,3H),2.46(m,2H)2.36(m,4H)2.15(s,3H),1.94(s,3H),1.92(s,3H)。MS(ESI)m/z 1037.6(M+H)+。
實例8 (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[4-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟哌啶-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例8A (S)-三級-丁基4-(((1,4-二-2-基)甲氧基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸酯
在0℃向三級-丁基4-氟-4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸酯(200mg)在二甲基甲醯胺(2.8mL)中的溶液裡添加氫化鈉(43mg，60%油分散體)、並將該反應攪拌15分鐘。添加(S)-(1,4-二-2-基)甲基4-甲基苯磺酸鹽(410mg)、並將該反應溫熱至室溫過夜。將該反應用飽和水性氯化銨稀釋並用乙酸 乙酯萃取三次。將合併的有機層用水和鹽水洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco Combiflash® Rf+ 24g金矽膠柱上，用在庚烷中的0-45%乙酸乙酯洗提)純化，以給出標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6 )δ ppm 3.82-3.36(m,12H),3.26(dd,1H),2.99(br s,2H),1.78-1.66(m,2H),1.63-1.46(m,2H),1.39(s,9H)。
實例8B (S)-4-(((1,4-二-2-基)甲氧基)甲基)-4-氟哌啶
向實例8A(90mg)在二氯甲烷(500μL)中的溶液裡添加三氟乙酸(260μL)、並將該反應靜置2小時。將反應濃縮，以給出標題化合物，將其不經進一步純化而用於下一步驟。
實例8C (S)-(2-(4-(((1,4-二-2-基)甲氧基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
在80℃將實例8B(89mg)、(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(30mg)和N,N-二異丙基乙基胺(190μL)在乙腈(540μL)中的溶液攪拌2.5小時並在室溫過夜。將該反應用水稀釋並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco Combiflash® Rf+ 12g金矽膠柱上，用在二氯甲烷中的10%-80%乙酸乙酯洗提)純化，以給出 標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6 )δ ppm 8.33(d,1H),6.70(d,1H),5.44-5.36(m,1H),4.47-4.31(m,4H),3.74-3.37(m,10H),3.30-3.13(m,3H),1.86-1.73(m,2H),1.70-1.48(m,2H)。
實例8D 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[4-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟哌啶-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向含有在甲苯(120μL)和四氫呋喃(120μL)中的實例1Z(40mg)、實例8C(25mg)和三苯基膦(39mg)的小瓶裡添加N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺(26mg)並將該反應在50℃攪拌2小時。將該反應用乙酸乙酯稀釋、經矽藻土過濾並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco Combiflash® Rf+ 4g金矽膠柱上，用在二氯甲烷中的0-7%甲醇洗提)純化，以給出標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6 )δ ppm 8.74(s,1H),8.36(s,1H),7.28-7.13(m,5H),6.92-6.77(m,2H),6.73(d,1H),6.02(dd,1H),5.67(dd,1H),5.03-4.83(m,2H),4.80-4.69(m,1H),4.53-4.34(m,3H),3.75-3.35(m,12H),3.29-3.17(m,3H),2.86(d,1H),2.80(s,3H),2.73-2.59(m,2H),2.43-2.21(m,4H),2.15(s,3H),2.09(s,3H),1.90(s,3H),1.87-1.75(m,2H),1.73-1.50(m,2H),1.06(s,9H)。
實例8E (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[4-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟哌啶-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例8D(44mg)在二氯甲烷(190μL)中的溶液裡添加三氟乙酸(190μL)、並將該反應攪拌5小時。將該反應在氮氣流下濃縮並吸收進水和乙腈中。將混合物藉由RP-HPLC(在Gilson PLC 2020上，使用LunaTM柱(250 x 50mm，10mm)(5%-85%，經30分鐘，用含有10mM乙酸銨的水中的乙腈))純化，以在冷凍乾燥後給出標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.73(s,1H),8.33(d,1H),7.23-7.09(m,5H),6.81(d,1H),6.76-6.69(m,2H),6.25-6.17(m,1H),5.84-5.79(m,1H),5.01-4.81(m,3H),4.49-4.35(m,4H),3.73-3.36(m,12H),3.30-3.17(m,5H),2.98-2.88(m,1H),2.76-2.61(m,3H),2.59-2.33(m,6H),2.25(s,3H),1.97(s,6H),1.86-1.74(m,2H),1.71-1.50(m,2H)。MS(ESI)m/z 1074.1(M-H)-。
實例9 (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(1R,4r)-4-{[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例9A 苯基(乙烯基)硒烷
經25分鐘，向1,2-二苯基二硒烷(7g)在四氫呋喃(75mL)中的溶液裡在0℃添加乙烯基溴化鎂(49.3mL，1M於四氫呋喃中)，並將該反應溫熱至室溫並攪拌過夜。將該反應緩慢地用水(在水浴冷卻下)稀釋，並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco Combiflash® Rf+ 120g金矽膠柱上，用庚烷洗提)純化，以給出標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 7.57-7.49(m,2H),7.36-7.27(m,3H),6.91-6.79(m,1H),5.83-5.75(m,1H),5.60-5.50(m,1H)。
實例9B (乙烯基硒醯基)苯
向實例9A(1.2g)在四氫呋喃(120mL)中的溶液裡添加磷酸氫二鉀(3.4g)和六水合過氧化苯二甲酸鎂(8.1g)，並將該反應攪拌3小時。將該反應用乙酸乙酯稀釋並用10%水性碳酸鈉洗滌，然後鹽水洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，以給出標題化合物，將其不經進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ ppm 8.01-7.91(m,2H),7.74-7.60(m,3H),7.08-6.90(m,1H),6.76-6.68(m,1H),6.48-41(m,1H)。
實例9C 2-((1r,4r)-4-((1,4-二-2-基)甲氧基)環己基)-4-(((三級-丁基二苯基矽基)氧基)甲基)嘧啶
向實例14G(480mg)在二氯甲烷(6.1mL)中的溶液裡在室溫添加氫化鈉(66mg，60%油分散體)、並將該反應攪拌10分鐘。添加實例9B(400mg)在二氯甲烷(3mL)中的溶液、並將該反應攪拌5小時。將該反應用飽和水性氯化銨淬滅並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco Combiflash® Rf+ 24g金矽膠柱上，用在庚烷中的20%-75%乙酸乙酯洗提)純化，以給出作為異構物的混合物的標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6 )δ ppm 8.75(d,1H),7.68-7.60(m,4H),7.51-7.38(m,7H),4.72(s,2H),3.73-3.66(m,2H),3.64-3.50(m,3H),3.47-3.38(m,2H),3.28-3.17(m,2H),2.74-2.63(m,1H),2.06-1.96(m,2H),1.94-1.85(m,2H),1.59-1.46(m,2H),1.29-1.19(m,2H),1.05(s,9H)。
實例9D (2-((1R,4r)-4-(((R)-1,4-二-2-基)甲氧基)環己基)嘧啶-4-基)甲醇
向實例9C(370mg)在四氫呋喃(2.2mL)和甲醇(1.1mL)中的溶液裡添加氟化銫(500mg)、並將該反應攪拌過夜。將該反應濃縮，並將殘餘物吸收進乙酸乙酯、經矽藻土過濾並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco Combiflash® Rf+ 12g金矽膠柱上，用在二氯甲烷中的0-6.5%甲醇洗提)純化，以給出鏡像異構物的混合物(160mg)。將混合物藉由手性SFC(使用Chiralpak AD-H柱(30 x 250mm，5微米))純化，以給出高鏡像異構物過量(>95%)的標題化合物。標題化合物的分析型SFC(使用Chiralpak AD-H柱(5%-50%甲醇，經10分鐘))給出4.43分鐘的保留時間。1H NMR(500MHz,二甲亞碸-d 6 )δ ppm 8.68(d,1H),7.35(d,1H),5.56(br s,1H),4.49(s,2H),3.75-3.66(m,2H),3.65-3.51(m,3H),3.49-3.34(m,3H),3.29-3.20(m,2H),2.78-2.67(m,1H),2.11-2.00(m,2H),1.98-1.88(m,2H),1.66-1.50(m,2H),1.33-1.18(m,2H)。[ ]D=-7°(c 1.0,CHCl3)。
實例9E
標題化合物由實例9D中所述的SFC分離獲得。標題化合物的分析型SFC(使用Chiralpak AD-H柱(5%-50%甲醇，經10分鐘))給出4.93分鐘的保留時間。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6 )δ ppm 8.68(d,1H),7.35(d,1H),5.56(br s,1H),4.50(s,2H),3.75-3.66(m,2H),3.65-3.51(m,3H),3.49-3.20(m,5H),2.78-2.67(m,1H),2.11-2.00(m,2H),1.98-1.88(m,2H),1.66-1.50(m,2H),1.33-1.16(m,2H)。
實例9F 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(1R,4r)-4-{[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將實例9D(30mg)和實例1Z(26mg)與甲苯/四氫呋喃共沸三次。將殘餘物吸收進甲苯(80μL)，並且添加四氫呋喃(80μL)和三苯基膦(25mg)，然後添加N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺(17mg)。將該反應加熱至50℃持續7小時並在室溫攪拌過夜。將該反應混合物用乙酸乙酯稀釋、經矽藻土過濾並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco Combiflash® Rf+ 4g金矽膠柱上，用在二氯甲烷中的1.5%-10%甲醇洗提)純化，以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 1099.6(M+H)+。
實例9G (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(1R,4r)-4-{[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲 基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例9F(33mg)在二氯甲烷(150μL)中的溶液裡添加三氟乙酸(150μL)、並將該反應攪拌過夜。將該反應在氮氣流下濃縮並吸收進水和乙腈中。將混合物藉由RP-HPLC(在Gilson PLC 2020上，使用LunaTM柱(250 x 50mm，10mm，30%-80%，經30分鐘，採用含有10mM乙酸銨的水中的乙腈))純化，以在冷凍乾燥後給出粗材料。將粗材料藉由正相MPLC(在Teledyne Isco Combiflash® Rf+ 4g金矽膠柱，用在二氯甲烷中的10%-25%甲醇洗提)純化，以給出標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.66(d,1H),8.60(s,1H),7.60(d,1H),7.16-7.07(m,2H),7.04-6.94(m,2H),6.76-6.63(m,2H),6.17(dd,1H),6.08(d,1H),5.10(s,3H),4.59-4.48(m,3H),4.36(d,1H),3.81-3.74(m,2H),3.73-3.63(m,4H),3.61-3.43(m,3H),3.42-3.33(m,2H),3.06(dd,1H),2.93-2.67(m,9H),2.57(s,3H),2.20-2.12(m,5H),2.06-1.97(m,5H),1.79-1.66(m,2H),1.42-1.27(m,2H)，沒有觀察到可交換的CO2H。MS(ESI)m/z 1041.0(M-H)-。
實例10 (7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(4-{[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四 氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例10A 三級-丁基(R)-4-((1,4-二-2-基)甲氧基)哌啶-1-甲酸酯
將(S)-(1,4-二-2-基)甲醇(160mg)溶於二氯甲烷(6mL)。將混合物冷卻至0℃。添加三乙基胺(0.217mL)。滴加甲烷磺醯氯(0.116mL)。使混合物溫熱至室溫。兩小時後，添加飽和水性碳酸氫鈉(3mL)。將各層分離、並將有機層用鹽水(5mL)洗滌。將水層合併並用二氯甲烷(10mL)反萃取。將有機層合併、經無水硫酸鈉乾燥並過濾。將溶劑在真空下除去。將材料吸收進四氫呋喃(1mL)並添加至已經預攪拌15分鐘的三級-丁基4-羥基哌啶-1-甲酸酯(300mg)和氫化鈉(60%，71.5mg)在四氫呋喃(7mL)中的溶液。將溶液在室溫攪拌過夜並用幾滴飽和水性氯化銨淬滅。將溶劑在真空下除去。將殘餘物吸收進乙酸乙酯(10mL)、用水(2mL)洗滌、用鹽水(2mL)洗滌、用無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將材料不經進一步純化而使用。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 4.70(d,1H),4.19(q,1H),3.814-3.74(m,2H),3.68-3.59(m,4H),3.52-3.45(m,1H),3.20(s,2H),2.95(m,2H),1.71-1.65(m,2H),1.28-1.20(m,2H),1.40(s,9H),1.41(m,1H)。
實例10B (R)-4-((1,4-二-2-基)甲氧基)哌啶
將實例10A(448mg)溶於二氯甲烷(1mL)。添加三氟乙酸(2mL)，並將溶液在室溫攪拌30分鐘。將溶劑在真空下除去、並將材料不經純化作為三氟乙酸鹽用於下一步驟。
實例10C (R)-(2-(4-((1,4-二-2-基)甲氧基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
將(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(170mg)、實例10B(469mg)和三乙基胺(595mg)溶於乙腈(6.5mL)。將溶液加熱至80℃持續四小時。將溶液冷卻、在真空下濃縮並藉由快速柱矽膠層析法(使用在庚烷中的30%-100%乙酸乙酯的梯度)純化。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.70(d,1H),6.67(d,1H),5.36(t,1H),4.70(d,1H),4.34(d,2H),4.26(dt,2H),3.70(m,2H),3.65-3.50(m, 2H),3.48-3.35(m,1H),3.21(m,2H),1.75(m,4H),1.29(m,4H)。MS(ESI)m/z 310.3(M+H)+。
實例10D 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(4-{[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
標題化合物藉由用實例10C取代實例7C中的實例7B而製備。MS(ESI)m/z 1100.3(M+H)+。
實例10E (7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(4-{[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四 氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
標題化合物藉由用實例10D取代實例7D中的實例7C而製備。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.69(bs,1H),8.31(d,1H),7.22-7.15(m,2H),7.15-7.08(m,2H),6.79-6.64(m,4H),6.13(m,1H),5.88(bs,1H),4.92(m,4H),4.43(m,2H),4.16(m,2H),3.71(m 2H),3.65-3.58(m,2H),3.57-3.52(m,2H),3.47-3.42(m,2H),2.93(m,1H),2.68(m,4H),2.47(m,4H),2.40-2.28(m,4H),2.17(s,3H),2.00(s,3H),1.92-1.90(m,4H),1.88-1.78(m,2H),1.43-1.32(m,2H)。MS(ESI)m/z 1044.2(M+H)+。
實例11 (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[1-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)環丁基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例11A 1-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)環丁烷甲腈
將1-(羥基甲基)環丁烷甲腈(2g)溶於二氯甲烷(36mL)並添加咪唑(2.45g)和三級-丁基二甲基氯矽烷(3.53g)。將所得混合物在室溫下攪拌4小時。將混合物濃縮到矽膠上並藉由快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，使用Teledyne Isco RediSep® Rf金80g矽膠柱，採用0-15%乙酸乙酯/庚烷洗提)純化，以提供標題化合物。MS(APCI)m/z 226.5(M+H)+。
實例11B 1-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)環丁烷甲脒
在0℃，將三甲基鋁在甲苯(15.37mL)中的2M溶液緩慢地添加至氯化銨(1.645g)在甲苯(38.0mL)中的磁力攪拌的懸浮液中。添加後，除去冰水浴並將混合物在室溫攪拌2小時，直至氣體逸出停止。將實例11A(3.85g)作為甲苯(20mL)溶液添加，並將混合物在80℃、在氮氣下攪拌12小時、用冰水浴冷卻、小心地用100mL的甲醇淬滅、並在室溫攪拌2小時。將材料藉由過濾除去並用甲醇洗滌。將合併的濾液濃縮，以提供粗標題化合物。MS(APCI)m/z 243.4(M+H)+。
實例11C 2-(1-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)環丁基)-4-(二甲氧基甲基)嘧啶
將實例11B(4.12g)和4-(二甲基胺基)-1,1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮(5.89g)吸收進乙醇(24mL)，並添加溫和地溫熱該反應的乙醇鈉(33.1g)的21%乙醇溶液。將混合物在80℃加熱15小時、並冷卻回室溫。將混合物濃縮，添加飽和水性碳酸氫鈉(150mL)並將混合物攪拌2分鐘。將混合物倒入250mL 的分液漏斗並用三部分的二氯甲烷萃取。將有機層合併並將所得溶液經無水硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮到矽膠上。藉由快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，使用Teledyne Isco RediSep® Rf金40g矽膠柱，採用5%-80%乙酸乙酯/庚烷洗提)純化，提供標題化合物。MS(APCI)m/z 353.4(M+H)+。
實例11D (1-(4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-基)環丁基)甲醇
向實例11C(11.3g)在100mL四氫呋喃中的攪拌的混合物中添加96mL的1莫耳四正丁基氟化銨，並將混合物拌在室溫攪拌1小時。將混合物濃縮到矽膠上並藉由快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，使用Teledyne Isco RediSep® Rf金220g矽膠柱，採用30%-100%乙酸乙酯/庚烷洗提)純化，提供標題化合物。MS(APCI)m/z 239.4(M+H)+。
實例11E (R)-(1,4-二-2-基)甲磺酸甲酯
在0℃，攪拌(S)-(1,4-二-2-基)甲醇(500mg)和三乙基胺(1.7mL)在10mL二氯甲烷中的混合物並滴加甲烷磺醯氯(0.5mL)。在完成添加後，將冷卻浴除去並將混合物在室溫攪拌1小時。將混合物濃縮到矽膠上並藉由快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，使用Teledyne Isco RediSep® Rf金40g矽膠柱，採用30%-100%乙酸乙酯/庚烷洗提)純化，提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 4.24-4.13(m,2H),3.81-3.71(m,3H),3.67-3.56(m,2H),3.51-3.42(m,1H),3.33-3.27(m,1H),3.19(s,3H)。
實例11F (S)-2-(1-(((1,4-二-2-基)甲氧基)甲基)環丁基)-4-(二甲氧基甲基)嘧啶
向實例11D(400mg)和實例11E(659mg)在16mL乙腈中的攪拌的溶液中緩慢地添加氫化鈉(81mg，60%於礦物油中)並將混合物在45℃攪拌過夜。冷卻至室溫後，添加幾滴飽和水性氯化銨並將混合物濃縮到矽膠上。藉由快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，使用Teledyne Isco RediSep® Rf金40g矽膠柱，採用10%-100%乙酸乙酯/庚烷洗提)進行純化給出了標題化合物。MS(APCI)m/z 339.4(M+H)+。
實例11G (S)-2-(1-(((1,4-二-2-基)甲氧基)甲基)環丁基)嘧啶-4-甲醛
向實例11F(480mg)在四氫呋喃(9mL)中的攪拌的混合物中添加6莫耳水性HCl(8.5mL)並將混合物在55℃攪拌5小時。冷卻至室溫後，將混合物倒入含有飽和水性碳酸氫鈉的分液漏斗。將混合物用五部分的二氯甲烷萃取，並將有機層合併並經無水硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮到矽膠上。藉由快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，使用Teledyne Isco RediSep® Rf金24g矽膠柱，採用20%-100%乙酸乙酯/庚烷洗提)純化，提供標題化合物。MS(APCI)m/z 293.3(M+H)+。
實例11H (S)-(2-(1-(((1,4-二-2-基)甲氧基)甲基)環丁基)嘧啶-4-基)甲醇
向在7mL的四氫呋喃硼中的實例11G(315mg)裡一次性添加氫化鈉(82mg)，然後添加2mL的甲醇。將混合物在室溫攪拌30分鐘並藉由小心添加5mL的飽和水性氯化銨溶液淬滅並攪拌另外的15分鐘。所得混合物倒入含有15mL水的分液漏斗並用3部分的二氯甲烷萃取。將合併的有機層經無水硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮到矽膠上。藉由快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，使用Teledyne Isco RediSep® Rf金24g矽膠柱，採用溶劑A=2：1乙酸乙酯：乙醇；溶劑B=庚烷，10%-80% A至B洗提)純化，提供標題化合物。MS(APCI)m/z 295.3(M+H)+。
實例11I 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[1-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)環丁基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向4mL小瓶(配備有攪拌棒)中裝入實例11H(54.5mg)、實例1Z(75mg)和三苯基膦(51.0mg)。將小瓶用隔片加帽、並抽真空並用氮回填兩次。添加甲苯(1mL)並將混合物用冰浴冷卻。向攪拌的混合物中一次性添加(E)-二-三級-丁基二氮烯-1,2-二甲酸酯(42.7mg)。將小瓶用隔片加帽，並將攪拌的混合物排空並用氮氣回填兩次。在0℃繼續攪拌10分鐘，並除去冷卻浴並將混合物在室溫攪拌過夜。將混合物濃縮到矽膠上並藉由快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，使用Teledyne Isco RediSep® Rf金12g矽膠柱，採用0-20%甲醇/二氯甲烷洗提)純化，提供標題化合物。MS(APCI)m/z 1087.4(M+H)+。
實例11J (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[1-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)環丁基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例11I(77mg)在二氯甲烷(0.75mL)中的溶液裡添加三氟乙酸(0.75mL)並將該反應混合物在室溫攪拌5小時並濃縮。將粗殘餘物重新溶於2mL的乙腈並藉由反相製備型LC(使用Gilson 2020系統(LunaTM、C-18，250 x 50mm柱，流動相A：在水中的0.1%三氟乙酸；B：乙腈；5%-75% B至A梯度，75mL/分鐘，30分鐘梯度))直接純化，以提供作為三氟乙酸鹽的標題化 合物。將獲得的材料用飽和水性碳酸氫鈉和二氯甲烷處理並倒入分液漏斗。將混合物在這兩個相之間分配。除去有機層並將水層用另外兩部分的二氯甲烷洗滌。將有機層合併、經無水硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以獲得標題化合物。MS(APCI)m/z 1029.3(M+H)+。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.75(d,1H),8.73(s,1H),7.42(d,1H),7.24-7.08(m,4H),6.86(d,1H),6.74(dd,1H),6.24(dd,1H),5.82(d,1H),5.11(q,2H),4.87(m,1H),4.44(d,2H),3.86(s,2H),3.67-3.45(m,5H),3.41-3.32(m,2H),3.26(dd,1H),3.16-3.05(m,1H),3.01-2.90(m,1H),2.77-2.60(m,2H),2.57-2.36(m,11H),2.24(s,3H),2.18-2.06(m,2H),2.04-1.89(m,7H),1.87-1.69(m,1H)。
實例12 (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[3-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)氮雜環丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例12A 三級-丁基(S)-3-(((1,4-二-2-基)甲氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯
將三級-丁基3-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯(400mg)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)並冷卻至0℃。添加氫氧化鈉(123mg，50%)並將該反應混合物在0℃攪拌1小時。滴加溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的(S)-(1,4-二-2-基)甲基4-甲基苯磺酸鹽(873mg)。將混合物溫熱至環境溫度並在室溫攪拌1小時。將混合物用水和二氯甲烷稀。將各相分離，並將有機相用水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。殘餘物的純化在矽膠柱(12g，在二氯甲烷中的0-30%甲醇)上進行。將純的級分合併並在減壓下除去溶劑，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 232.1(M-三級-Bu)+。
實例12B (S)-3-(((1,4-二-2-基)甲氧基)甲基)氮雜環丁烷2,2,2-三氟乙酸酯
將實例12A(178mg)溶於二氯甲烷(10mL)並添加三氟乙酸(0.48mL)。將混合物在室溫攪拌3小時。藉由LC/MS分析等分試樣，表明完全轉化。將該反應混合物在室溫下濃縮並用二氯甲烷共蒸餾三次，以提供粗標題化合物，將其不經進一步純化而直接用於下一步驟。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 4.54(d,1H),4.39-4.31(m,2H),4.19-4.13(m,1H),4.09-4.04(m,1H),3.95-3.76(m,5H),3.71-3.63(m,2H),3.61(d,1H),3.54-3.46(m,2H)。MS(ESI)m/z 188.2(M+H)+。
實例12C (S)-(2-(3-(((1,4-二-2-基)甲氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
將(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(50mg)、實例12B(93mg)、和三乙基胺(0.19mL)溶於二(4mL)。將該反應混合物在微波中加熱至80℃並攪拌2小時。將混合物冷卻並用二氯甲烷稀釋。將有機層用水洗滌、經硫酸鈉乾燥、並濃縮。純化在矽膠柱(12g，在二氯甲烷中的0-20%甲醇)上進行。將純的級分合併並在減壓下除去溶劑，以提供標題化合物。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 8.23(d,1H),6.44(d,1H),4.57(d,2H),4.23(dd,2H),3.90(dd,2H),3.81-3.68(m,8H),3.63-3.59(m,1H),3.51(dd,1H),3.45(dd,1H),3.41(dd,1H),3.01-2.94(m,1H)。MS(ESI)m/z 296.2(M+H)+。
實例12D (S)-(2-(3-(((1,4-二-2-基)甲氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)甲磺酸甲酯
將實例12C(0.03g)和三乙基胺(0.04mL)溶於二氯甲烷(0.90mL)並藉由冰浴冷卻至0℃。添加甲烷磺醯氯(8.27μL)並將該反應混合物溫熱至環境溫度並在室溫攪拌30分鐘。將鹽水添加至該反應混合物，並將各相分離。將水相用二氯甲烷洗滌、經硫酸鈉乾燥、過濾、並濃縮，以產生粗標題化合物，將其直接用於下一步驟。MS(ESI)m/z 374.1(M+H)+。
實例12E 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[3-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)氮雜環丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
在氬氣氛下合併實例12D(33mg)、實例1Z(40mg)、碳酸銫(36mg)、和N,N-二甲基甲醯胺(200μL)。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。向該反應混合物滴加碳酸氫鈉水溶液(5%)和二氯甲烷。將各相分離，並將水層用二氯甲烷萃取兩次。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥、過濾、並濃縮。純化在矽膠柱(4g，在二氯甲烷中的0-20%甲醇)上進行。將純的級分合併並在減壓下除去溶劑，以提供標題化合物。MS(APCI)m/z 1087.4(M+H)+。
實例12F (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[3-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)氮雜環丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
添加溶於二氯甲烷(470μL)和三氟乙酸(470μL)中的實例12E(51mg)。將該反應混合物在室溫攪拌5小時。將該反應混合物濃縮、溶於甲醇、用水稀釋、並冷凍乾燥。將粗材料藉由HPLC(Waters X-Bridge C8 19 x 150mm 5μm柱，梯度5%-100%乙腈+在水中的0.2%氫氧化銨+0.2%氫氧化銨)純化，以提供標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.72(s,1H),8.29(d,1H),7.21-7.12(m,4H),6.80-6.71(m,3H),6.16(b,1H),5.83(b,1H),4.97-4.86(m,3H),4.46-4.40(m,2H),4.07(t,2H),3.75-3.17(m,16H),2.95-2.85(m,3H),2.72-2.36(m,8H),2.18(s,3H),1.99(s,3H),1.96(s,3H)。MS(APCI)m/z 1030.3(M+H)+。
實例13 (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[3-({[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)氮雜環丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例13A 三級-丁基(R)-3-(((1,4-二-2-基)甲氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯
如實例12A中所述，標題化合物藉由用(S)-(1,4-二-2-基)甲基4-甲基苯磺酸鹽取代(R)-(1,4-二-2-基)甲基4-甲基苯磺酸鹽而製備。MS(ESI)m/z 232.1(M-三級-Bu)+。
實例13B (R)-3-(((1,4-二-2-基)甲氧基)甲基)氮雜環丁烷2,2,2-三氟乙酸酯
如實例12B中所述，標題化合物藉由用實例13A取代實例12A而製備。MS(ESI)m/z 188.1(M+H)+。
實例13C ((R)-(2-(3-(((1,4-二-2-基)甲氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
如實例12C中所述，標題化合物藉由用實例13B取代實例12B而製備。1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ ppm 8.24(d,1H),6.44(d,1H),4.57(d,2H),4.23(dd,2H),3.90(dd,2H),3.81-3.67(m,8H),3.61(ddd,1H),3.53-3.49(m,1H),3.45(dd,1H),3.41(dd,1H),3.01-2.95(m,1H)。MS(ESi)m/z 296.4(M+H)+。
實例13D (R)-(2-(3-(((1,4-二-2-基)甲氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)甲磺酸甲酯
如實例12D中所述，標題化合物藉由用實例13C取代實例12C而製備。MS(ESI)m/z 374.4(M+H)+。
實例13E 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[3-({[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)氮雜環丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
如實例12E中所述，標題化合物藉由用實例13D取代實例12D而製備。MS(APCI)m/z 1086.4(M+H)+。
實例13F (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[3-({[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)氮雜環丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
將實例13E(35mg)溶於二氯甲烷(325μL)中並添加三氟乙酸(325μL)中。將該反應混合物在室溫攪拌5小時。將該反應混合物在室溫濃縮。將殘餘物溶於甲醇、用水稀釋、並冷凍乾燥。將粗材料藉由HPLC(Waters X-Bridge C8 19 x 150mm 5μm柱，梯度5%-100%乙腈+在水中的0.2%氫氧化銨+0.2%氫氧化銨)純化，以提供標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.72(s,1H),8.29(d,1H),7.21-7.12(m,4H),6.80-6.71(m,3H),6.17(b,1H),5.82(b,1H),4.97-4.86(m,3H),4.46-4.43(m,2H),4.07(t,2H),3.75-3.16(m,16H),2.94-2.84(m,2H),2.72-2.66(m,1H),2.54-2.32(m,8H),2.18(s,3H),1.97(s,3H),1.95(s,3H)。MS(APCI)m/z 1030.3(M+H)+。
實例14 (7R,16R)-19,23-二氯-10-[(2-{(1r,4r)-4-[(1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基]環己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例14A 4-(((三級-丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2-氯嘧啶
向(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(3.8g)和三級-丁基氯二苯基矽烷(7.23g)在N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中的溶液裡添加咪唑(3.58g)。將混合物在氮氣下在室溫攪拌過夜。將混合物用水(50mL)和乙酸乙酯(400mL)稀釋。將有機層分離、用水和鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。過濾並蒸發溶劑給出粗產物，將其裝載到RediSep®金220g柱上並用在庚烷中的20%乙酸乙酯洗提，以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 383.2(M+H)+。
實例14B 4-(((三級-丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)嘧啶
向4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(7.30g)和實例14A(10.5g)在四氫呋喃(120mL)中的溶液裡添加Pd(Ph3P)4(四(三苯基膦)鈀(0)，1.58g)和水性飽和NaHCO3(60mL)。將混合 物在氮氣下在70℃攪拌過夜。將混合物在真空下濃縮並將殘餘物用水(120mL)和乙酸乙酯(600mL)稀釋。將有機層分離、用水和鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥、並過濾。蒸發溶劑給出粗產物，將其裝載到RediSep®金220g柱上並用在庚烷中的20%乙酸乙酯洗提，以給出11.8g產物。MS(ESI)m/z 487.2(M+H)+。
實例14C 4-(((三級-丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)嘧啶
向實例14B(10g)在四氫呋喃(120mL)中的溶液裡添加Pd/C(10%，1.5g)。將混合物在氫氣(25psi)下在室溫攪拌4小時。將混合物過濾並在真空下濃縮，以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 489.2(M+H)+。
實例14D 4-(4-(((三級-丁基二苯基矽基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)環己酮
向實例14C(10g)在丙酮(70mL)和水(30mL)中的溶液裡添加吡啶鎓甲苯磺酸(1.5g)。將該混合物在回流下攪拌16小時。將混合物在真空下濃縮並將殘餘物用水(120mL)和乙酸乙酯(600mL)稀釋。將有機層分離、用水和鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。過濾並蒸發溶劑給出粗產物，將其裝載到RediSep®金220g柱上並用在庚烷中的20%乙酸乙酯洗提，以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 445.3(M+H)+。
實例14E (1r,4r)-4-(4-(((三級-丁基二苯基矽基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)環己醇
向實例14D(2.2g)在四氫呋喃(20mL)中的溶液裡添加硼氫化鈉(0.56g)。將混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物用水(20mL)和乙酸乙酯(300mL)稀釋。將有機層分離、並用水和鹽水洗滌、並經硫酸鈉乾燥。過濾並蒸發溶劑給出粗產物，將其裝載到RediSep®金120g柱上並用在庚烷中的40%乙酸乙酯洗提，以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 447.3(M+H)+。
實例14F 2-((1r,4r)-4-(烯丙氧基)環己基)-4-(((三級-丁基二苯基矽基)氧基)甲基)嘧啶
在室溫下，向NaH(60%油分散體，660mg)在四氫呋喃(20mL)中的懸浮液中滴加實例14E(600mg)在四氫呋喃(5mL)中的溶液，並將所得懸浮液在氮氣下在室溫攪拌1小時。向混合物中添加烯丙基溴(406mg)。將混合物在室溫攪拌4小時。將混合物用水性氯化銨淬滅、用乙酸乙酯(300mL)萃取、用水和鹽水洗滌、並經硫酸鈉乾燥。過濾並蒸發溶劑給出粗產物，將其裝載到RediSep®金40g柱上並用在庚烷中的20%乙酸乙酯洗提，以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 487.0(M+H)+。
實例14G 3-(((1r,4r)-4-(4-(((三級-丁基二苯基矽基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)環己基)氧基)丙烷-1,2-二醇
向實例14F(340mg)在三級-丁醇(5mL)和水(5mL)中的溶液中在0℃添加AD-Mix-α(1.4g)。在0℃將所得懸浮液攪拌4小時、並在室溫過夜。將混合物用亞硫酸鈉淬滅並用乙酸乙酯萃取(三次，100mL)。將合併的有機相用鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。過濾並蒸發溶劑，給出標題化合物。MS(ESI)m/z 521.2(M+H)+。
實例14H 2-((1r,4r)-4-((1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)環己基)-4-(((三級-丁基二苯基矽基)氧基)甲基)嘧啶
向實例14G(460mg)在二氯甲烷(10mL)中的溶液裡添加二甲氧基甲烷(672mg)和對-甲苯磺酸水合物(168mg)。將所得混合物在室溫攪拌4天。將混合物用乙酸乙酯(300mL)稀釋、用水和鹽水洗滌、並經硫酸鈉乾燥。過濾並蒸發溶劑給出粗產物，將其裝載到RediSep®金40g柱上並用在庚烷中的20%乙酸乙酯洗提，以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 533.2(M+H)+。
實例14I (2-((1r,4r)-4-((1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)環己基)嘧啶-4-基)甲醇
向實例14H(50mg)在四氫呋喃(2mL)中的溶液裡添加氟化銫(120mg)和甲醇(1mL)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。在真空下蒸發溶劑，並將殘餘物用庚烷(30mL)研磨，以除去非極性材料。將殘餘物用乙酸乙酯(30mL)研磨。蒸發溶劑，給出標題化合物。MS(ESI)m/z 295.3(M+H)+。
實例14J 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-[(2-{(1r,4r)-4-[(1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基]環己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向含有實例1Z(50mg)、實例14I(28mg)和三苯基膦(52.5mg)的4mL小瓶中添加甲苯(500μL)和四氫呋喃(500μL)，然後添加(E)-N 1,N 1,N 2,N 2-四甲基二氮烯-1,2-二甲醯胺(34.5mg)。將混合物用氬氣吹掃3分鐘並在50℃攪拌4小時。將混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋、裝載到40g柱上、並用在庚烷 (1L)中的30%乙酸乙酯洗提然後用在二氯甲烷(1L)中的5%(在甲醇中的7N氨)洗提，以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 1085.5(M+H)+。
實例14K (7R,16R)-19,23-二氯-10-[(2-{(1r,4r)-4-[(1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基]環己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例14J(89mg)在二氯甲烷(3mL)中的溶液裡添加三氟乙酸(3mL)。將混合物在室溫下攪拌6小時。將混合物在真空下濃縮並將殘餘物溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)並裝載到HPLC(Gilson 2020系統，LunaTM C-18，250 x 50mm柱，流動相A：在水中的0.1%三氟乙酸；B：乙腈；20%-75% B至A梯度，70mL/分鐘，在35分鐘內)，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.69(s,1H),8.67(d,1H),7.39(d,1H),7.13(dtt,6H),6.80(d,1H),6.70(dd,1H),6.18(dd,1H),5.78(d,1H),5.05(q,3H),4.85(s,3H),4.75(s,1H),4.40(d,3H),4.07(p,1H),3.92-3.84(m,1H),2.91(dd,1H),2.79-2.58(m,4H),2.18(s,4H),2.08-2.01(m,3H),1.57(qd,3H),1.25(qd,3H)。MS(ESI)m/z 1029.3(M+H)+。
實例15 (7R,16R)-19,23-二氯-10-[(2-{(1s,4s)-4-[(1,4-二-2-基)甲氧基]環己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例15A 2-((1r,4r)-4-((1,4-二-2-基)甲氧基)環己基)-4-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)嘧啶
在0℃，向實例14G(740mg)在二氯甲烷(10mL)中的攪拌溶液添加NaH(102mg)。將混合物攪拌10分鐘。將實例9B(400mg)在二氯甲烷(5mL)中的溶液添加至混合物中，並將混合物在室溫攪拌3小時。將混合物用水性氯化銨淬滅、用乙酸乙酯萃取(兩次，200mL)、用水和鹽水洗滌、並經硫酸鈉乾燥。過濾並蒸發溶劑給出粗產物，將其藉由柱層析法(用在庚烷中的20%乙酸乙酯洗提)純化，以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 547.3(M+H)+。
實例15B (2-((1r,4r)-4-((1,4-二-2-基)甲氧基)環己基)嘧啶-4-基)甲醇
向實例15A(430mg)在四氫呋喃(5mL)中的溶液裡添加甲醇(5mL)和氟化銫(0.6g)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。在真空下蒸發溶劑，並首先將殘餘物用50mL的庚烷研磨並用乙酸乙酯(3 x 30mL)研磨。將合併的乙酸乙酯萃取物在真空下濃縮，以給出粗產物，將其裝載到RediSep®金220g柱上並用在二氯甲烷(500mL)中的5%甲醇洗提，以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 309.2(M+H)+。
實例15C 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-[(2-{(1s,4s)-4-[(1,4-二-2-基)甲氧基]環己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向含有實例1Z(50mg)、實例15B(28mg)和三苯基膦(52.5mg)的4mL小瓶中添加甲苯(500μL)和四氫呋喃(500μL)，然後添加(E)-N 1,N 1,N 2,N 2-四甲基二氮烯-1,2-二甲醯胺(34.5mg)。將混合物用氬氣吹掃3 分鐘並在50℃攪拌4小時。將混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋，並裝載到40g柱並用在庚烷(1L)中的30%乙酸乙酯洗提、然後用5%(在甲醇中的7N氨)於二氯甲烷(1L)中洗提，以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 1099.5(M+H)+。
實例15D (7R,16R)-19,23-二氯-10-[(2-{(1s,4s)-4-[(1,4-二-2-基)甲氧基]環己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例15C(82mg)在二氯甲烷(3mL)中的溶液裡添加三氟乙酸(3mL)。將混合物在室溫下攪拌6小時。將混合物在真空下濃縮並將殘餘物溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)並裝載到HPLC(Gilson 2020系統，LunaTM C-18，250 x 50mm柱，流動相A：在水中的0.1%三氟乙酸；B：乙腈；20%-75%B至A梯度，70mL/分鐘，35分鐘內)，以給出標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.69-8.59(m,2H),7.35(d,1H),7.20-7.01(m,4H),6.76(d,1H),6.66(dd,1H),6.12(dd,1H),5.75(d,1H),5.02(q,2H),4.88-4.76(m,1H),4.37(d,2H),3.69-3.62(m,2H),3.52(dddd,4H),2.93-2.80(m,1H),2.77-2.57(m,2H),2.36(d,4H),2.13(s,3H),1.98(dd,2H),1.52(qd,2H),1.29-1.08(m,2H)。MS(ESI)m/z 1043.5(M+H)+。
實例16 (7R,16R)-19,23-二氯-10-{[6-(4-{[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}苯基)吡-2-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例16A (R)-2-(4-((1,4-二-2-基)甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
向溶於二甲基甲醯胺(6.3mL)中的(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯酚(418mg)和(R)-(1,4-二-2-基)甲基4-甲基苯磺酸鹽(724mg)中添加碳酸銫(1.24g)，並將該反應混合物在環境溫度攪拌90分鐘、並且然後在80℃攪拌5小時。向該反應混合物中添加鹽酸銨水溶液(5mL)，並將水相用乙酸乙酯萃取兩次。將有機相用水洗滌兩次、用鹽水洗滌一次、經MgSO4乾燥、過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne-Isco-Combiflash®系統上(用在正庚烷中的0-30%乙酸乙酯洗提))純化，以給出標題化合物。MS(APCI)m/z 321.2(M+H)+。
實例16B (R)-(6-(4-((1,4-二-2-基)甲氧基)苯基)吡-2-基)甲醇
將(6-氯吡-2-基)甲醇(52.6mg)、實例16A(106mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(3mg)、(1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧雜-8磷雜金剛烷(2.9mg)和磷酸三鉀(141mg)的混合物用氬氣吹掃30分鐘。將四氫呋喃(1.25mL)和水(0.3mL)的溶液脫氣並添加。將該反應混合物在Biotage®微波單元中在65℃攪拌8小時。向該反應混合物中添加乙酸乙酯，並將混合物經由藻土墊過濾。向濾液中添加乙酸乙酯和水。將水相用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，並且然後經MgSO4乾燥、過濾、並隨後在真空中濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne-Isco-Combiflash®系統上(用在庚烷中的40%-100%乙酸乙酯洗提))純化，以提供標題化合物。MS(APCI)m/z 303.2(M+H)+。
實例16C 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[6-(4-{[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}苯基)吡-2-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向4mL小瓶(配備有攪拌棒)中裝入實例1Z(40mg)、實例16B(17.9mg)、三苯基膦(25.9mg)和四甲基偶氮二甲醯胺(17mg)，並將混 合物用氬氣吹掃15分鐘。添加四氫呋喃(0.5mL)和甲苯(0.5mL)的溶液，並將該反應混合物在室溫攪拌48小時。將在該反應混合物中的材料過濾出，並向有機相中添加乙酸乙酯。將有機相用水和鹽水溶液洗滌。將有機相用硫酸鈉乾燥、過濾、並隨後在真空中濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne-Isco-Combiflash®系統上(用在乙酸乙酯中的10%-35%乙醇洗提))純化，以提供標題化合物。MS(APCI)m/z 1093.4(M+H)+。
實例16D (7R,16R)-19,23-二氯-10-{[6-(4-{[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}苯基)吡-2-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例16C(35mg)在二氯甲烷(250μL)中的溶液裡添加三氟乙酸(99μL)。將該反應混合物在環境溫度攪拌過夜。然後將該反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷，並添加飽和水性NaHCO3-溶液。將水相用二氯甲烷萃取兩次。將合併的有機相經由DryDisk®乾燥、並在真空中濃縮。將殘餘物藉由HPLC(Waters X-Bridge C8 19 x 150mm 5μm柱，梯度5%-100%乙腈+在水中的0.2%氫氧化銨+0.2%氫氧化銨)純化，以提供標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.15(s,1H),8.73(s,1H),8.64(s,1H),8.12(m,2H),7.20(m,2H),7.13(m,2H),7.09(m,2H),6.95(d,1H),6.76(m,1H),6.20(m,1H), 5.80(d,1H),5.27(d,1H),5.25(d,1H),4.86(m,1H),4.45(m,2H),4.04(m,2H),3.89(m,1H),3.84(m,1H)3.77(m,1H),3.70-3.60(m,3H),3.51(m,1H),3.42(m,1H),2.95(m,1H),2.66(m,2H),2.55-2.25(m,8H),2.16(s,3H),1.97(s,3H),1.95(s,3H)。MS(ESI)m/z 1037.3(M+H)+。
實例17 (7R,16R)-19,23-二氯-1-環己基-10-{[2-(4-{[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例17A 4-氯-5-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
向實例1E(4g)在乙腈(50mL)中的懸浮液裡添加N-氯代琥珀醯亞胺(3.86g)和四氟硼酸二乙醚錯合物(4.68g)。將該反應混合物在15℃在氮氣下攪拌16小時。將該反應混合物用水(30mL)稀釋並用乙酸乙酯(200mL)萃取三次。將有機層經Na2SO4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法 (石油醚：乙酸乙酯從200：1至20：1)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.01(s,1H),8.02(s,1H),3.88(s,3H),2.01(s,6H)。
實例17B 6-溴-4-氯-5-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
向實例17A(3.0g)在冷卻至-78℃的四氫呋喃(50mL)中的溶液裡添加二異丙基醯胺鋰(2M於四氫呋喃/庚烷/乙基苯中，6.02mL)，並將混合物在-78℃攪拌90分鐘。經10分鐘，分三次添加1,2-二溴四氯乙烷(3.14g)並在-78℃繼續攪拌1小時。將混合物溫熱至-30℃，添加水(60mL)，並將混合物用乙酸乙酯(40mL)萃取兩次。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。藉由矽膠層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(10g Chromabond®柱，用0-20%庚烷/乙酸乙酯洗提))純化，提供標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 10.22(bs,1H),9.00(s,1H),1.96(s,6H)。MS(ESI)m/z 450.95(M+H)+。
實例17C 4-(6-溴-4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,6-二氯-3,5-二甲基苯酚
經5分鐘、在15℃，向實例17B(4.35g)在1,2-二氯乙烷(60mL)中的溶液裡分三次添加AlCl3(3.84g)、並將混合物在環境溫度攪拌10分鐘。經5分鐘，滴加三氯化硼(1M於二氯甲烷-24.03mL中)，並將混合物攪拌2小時。 將混合物溫熱至5℃、並添加水(50mL)。將混合物用二氯甲烷(40mL)萃取兩次，並將合併的有機萃取物用HCl(1M水性溶液-30mL)洗滌兩次、經硫酸鎂乾燥、過濾、並濃縮，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 436.8(M+H)+。
實例17D (R)-5-(4-((1-(烯丙氧基)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-溴-4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶。
如實例1L中所述，標題化合物藉由用實例17C取代實例1I而製備。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.85(s,1H),7.47-7.41(m,2H),7.36-7.30(m,5H),7.30-7.24(m,3H),7.23-7.15(m,1H),5.82(ddt,1H),5.19(dq,1H),5.11(dq,1H),4.74(p,1H),3.97(dt,2H),3.86-3.81(m,2H),3.79(s,6H),3.59-3.49(m,2H),2.01(s,3H),2.01(s,3H)。MS(ESI)m/z 877.0[M+H]+。
實例17E (R)-三級-丁基2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-溴代噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-(苄氧基)-5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)苯基)丙酸酯
如實例1R中所述，標題化合物藉由用實例17D取代實例1L而製備。1H NMR(501MHz，氯仿-d)δ ppm 8.51(s,1H),7.46-7.39(m,2H),7.39-7.32(m,2H),7.35-7.28(m,4H),7.28-7.22(m,2H),7.22-7.15(m,1H),6.83-6.75(m,4H),6.69(d,1H),6.60(dd,1H),6.40(d,1H),5.77(ddt,1H),5.39(t,1H),5.13(dq,1H),5.07(dq,1H),4.98(d,1H),4.94(d,1H),4.60(p,1H),3.90(ddt,2H),3.78(s,6H),3.83-3.72(m,2H),3.59-3.50(m,2H),2.67(d,2H),2.13(s,3H),1.93(s,3H),1.31(s,1H),1.35-1.23(m,1H),1.28(s,2H),1.26(s,9H),0.93(s,9H),0.10(s,3H),0.09(s,3H)。MS(ESI)m/z 1275[M+H]+。
實例17F (R)-三級-丁基2-((5-(4-(((S)-1-(烯丙氧基)-3-羥基丙-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-溴代噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-(苄氧基)-5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)苯基)丙酸酯
如實例1S中所述，標題化合物藉由用實例17E取代實例1R而製備。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.47(d,1H),7.39-7.31(m,2H),7.31-7.23(m,2H),7.27-7.17(m,1H),6.68(d,1H),6.57(dd,1H),6.35(d,1H),5.78(ddt,1H),5.39(t,1H),5.16(dt,1H),5.08(dd,1H),4.96(d,1H),4.92(d,1H),4.53-4.44(m,1H),3.91(dddd,3H),3.81(ddd,1H),3.79-3.70(m,2H),2.66(dd,1H),2.58(dd,1H),2.31(dd,1H),2.09(s,3H),1.91(s,3H),1.22(s,9H),0.88(s,9H),0.06(s,3H),0.05(s,3H)。MS(DCI)m/z 973.2[M+H]+。
實例17G (R)-三級-丁基2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺醯氧基)丙-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-溴代噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-(苄氧基)-5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)苯基)丙酸酯
如實例1T中所述，標題化合物藉由用實例17F取代實例1S而製備。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.46(s,1H),7.77-7.68(m,2H),7.36-7.28(m,2H),7.28-7.17(m,5H),6.66(d,1H),6.56(dd,1H),6.34(d,1H),5.75-5.61(m,1H),5.35(t,1H),5.13-5.00(m,2H),4.95(d,1H),4.91(d,1H),4.51(p,1H),4.41(dd,1H),4.33(dd,1H),3.87-3.73(m,2H),3.66(dd,1H),3.61(dd,1H),2.64(dd,1H),2.57(dd,1H),2.38(s,3H),2.06(s,3H),1.87(s,3H),1.22(s,9H),0.88(s,9H),0.06(s,3H)。MS(ESI)m/z 1127.3[M+H]+。
實例17H (R)-三級-丁基2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺醯氧基)丙-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-溴代噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-(苄氧基)-5-羥基苯基)丙酸酯
如實例1U中所述，標題化合物藉由用實例17G取代實例1T而製備。1H NMR(501MHz，氯仿-d)δ ppm 8.51(s,1H),7.82-7.75(m,2H),7.44-7.38(m,2H),7.37-7.29(m,4H),7.32-7.25(m,1H),6.73(d,1H),6.64(dd,1H),5.96(d,1H),5.76(ddt,1H),5.52(dd,1H),5.16(dq,1H),5.12(dt,1H),5.01(s,1H),4.99(s,2H),4.69-4.61(m,1H),4.48(dd,1H),4.41(dd,1H),3.97-3.82(m,2H),3.78(dd,1H),3.74(dd,1H),2.99(dd,1H),2.43(s,3H),2.39(dd,1H),2.18(s,3H),1.97(s,3H),1.31(s,9H)。MS(ESI)m/z 1112.8[M+H]+。
實例17I 三級-丁基(7R,16R)-10-(苄氧基)-1-溴-19,23-二氯-20,22-二甲基-16-{[(丙-2-烯-1-基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
如實例1V中所述，標題化合物藉由用實例17H取代實例1U而製備。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.59(s,1H),7.47-7.40(m,2H),7.42-7.34(m,2H),7.37-7.28(m,1H),6.80-6.70(m,2H),6.03-5.88(m,2H),5.82(d,1H),5.35(dq,1H),5.24(dq,1H),5.09-5.01(m,1H),5.04-4.94(m,2H),4.63(dd,1H),4.35(dd,1H),4.23-4.07(m,2H),3.91(dd,1H),3.82(dd,1H),3.48(dd,1H),2.91(dd,1H),2.19(s,3H),1.98(s,3H),1.20(s,9H)。MS(ESI)m/z 841.1[M+H]+。
實例17J 三級-丁基(7R,16R)-10-(苄氧基)-1-溴-19,23-二氯-16-(羥基甲基)-20,22-二甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
如實例1W中所述，標題化合物藉由用實例17I取代實例1V而製備。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.57(s,1H),7.46-7.40(m,2H),7.37(ddd,2H),7.35-7.26(m,1H),6.75(d,1H),6.71(dd,1H),5.86(dd,1H),5.82(d,1H),5.12(dddd,1H),5.01(d,1H),4.97(d,1H),4.61(dd,1H),4.23(dd,1H),4.06(ddd,1H),3.93(ddd,1H),3.35(dd,1H),2.98(dd,1H),2.34(dd,1H),2.21(s,3H),1.95(s,3H),1.22(s,9H)。MS(ESI)m/z 801.0[M+H]+。
實例17K 三級-丁基(7R,16S)-10-(苄氧基)-1-溴-19,23-二氯-20,22-二甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺醯基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
如實例1X中所述，標題化合物藉由用實例17J取代實例1W而製備。1H NMR(501MHz，氯仿-d)δ 8.57(s,1H),7.89-7.83(m,2H),7.45-7.40(m,2H), 7.40-7.33(m,4H),7.35-7.28(m,1H),6.76(d,1H),6.69(dd,1H),5.86(dd,1H),5.77(d,1H),5.09-4.98(m,2H),4.98(d,1H),4.52(dd,1H),4.43(dd,1H),4.37(dd,1H),4.22(dd,1H),3.38(dd,1H),2.93(dd,1H),2.45(s,3H),2.17(s,3H),1.92(s,3H),1.20(s,9H)。MS(ESI)m/z 955.0[M+H]+。
實例17L 三級-丁基(7R,16S)-10-(苄氧基)-1-溴-19,23-二氯-20,22-二甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺醯基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
如實例1Y中所述，標題化合物藉由用實例17K取代實例1X而製備。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.68(s,1H),7.41-7.35(m,2H),7.35-7.28(m,2H),7.31-7.22(m,1H),6.87(d,1H),6.79(dd,1H),5.97(dd,1H),5.59(d,1H),5.01(d,1H),4.93(d,1H),4.70(tt,1H),4.51-4.38(m,2H),3.58-3.49(m,1H),2.78-2.65(m,1H),2.66(d,2H),2.41(s,4H),2.28(s,4H),2.11(s,3H),1.98(s,3H),1.93(s,3H),1.03(s,9H)。MS(ESI)m/z 883.4[M+H]+。
實例17M 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(環己-1-烯-1-基)-10-羥基-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將實例17L(400mg)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(35.4mg)、1-環己烯基-硼酸頻哪醇酯(160mg)、和碳酸銫在氬氣氣氛下在二/水(脫氣的，4mL/9mL)中合併。將該反應混合物加熱至90℃並攪拌45分鐘。將反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將水相用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌、經無水硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物在矽膠柱(12g，二氯甲烷中的0-10%甲醇)上純化。將所希望的級分合併，並將溶劑在減壓下除去，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 885.3(M+H)+。
實例17N 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-環己基-10-羥基-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
如實例1Z中所述，標題化合物藉由用實例17M取代實例1Y而製備。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6 )δ ppm 9.06(s,1H),8.65(s,1H),6.70(dd,1H),6.64(d,1H),5.94(dd,1H),5.49(d,1H),4.68(q,1H),4.50-4.46(m,1H),4.40(d,1H),3.50(dd,1H),2.71-2.65(m,2H),2.57(d,1H),2.51-2.25(m,9H),2.17(bs,3H),2.02(s,3H),1.99(s,3H),1.83(d,1H),1.74-1.58(m,4H),1.49-1.42(m,1H),1.39-1.32(m,1H),1.24-1.08(m,3H),1.07(s,9H)。MS(ESI)m/z 797.3(M+H)+。
實例17O 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-環己基-10-{[2-(4-{[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將實例17N(29mg)、實例7B(35mg)、三苯基膦(46mg)、和N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺(30mg)合併並用氬氣沖洗15分鐘。將四氫呋喃(1.0mL)和甲苯(1.0mL)混合、用氬氣沖洗15分鐘、並與固體反應物混合。在室溫，將該反應混合物攪拌過週末。將該反應混合物濃縮。純化在矽膠柱(4g，在二氯甲烷中的0-30%甲醇)上進行。將純的級分合併並在減壓下除去溶劑，以提供標題化合物。MS(APCI)m/z 1081.4(M+H)+。
實例17P (7R,16R)-19,23-二氯-1-環己基-10-{[2-(4-{[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
將實例17O(43mg)溶於二氯甲烷(1.0mL)，並添加三氟乙酸(0.5mL)。將該反應混合物在室溫攪拌6小時。將該反應混合物濃縮。將殘餘物溶於甲醇、用水稀釋、並冷凍乾燥。藉由HPLC(Waters X-Bridge C8 19 x 150mm 5μm柱，梯度5%-100%乙腈+在水中的0.2%氫氧化銨+0.2%氫氧化銨)純化，提供標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.81(d,1H),8.63(s,1H),8.35-8.32(m,2H),7.44(d,1H),7.08-7.06(m,2H),6.86(d,1H),6.75-6.73(m,1H),6.21(b,1H),5.84(b,1H),5.23(d,1H),5.16(d,1H),4.89-4.88(m,1H),4.52-4.46(m,2H),4.06-4.02(m,2H),3.91-3.87(m,1H),3.86-3.83(m,1H),3.79-3.77(m,1H),3.69-3.58(m,3H),3.51(td,1H),3.44-3.41(m,1H),2.89-2.86(m,1H),2.73-2.67(m,2H),2.56-2.47(m,8H),2.20-2.16(m,1H),2.15(s,3H),2.04(s,3H),1.89(s,3H),1.77-1.75(m,1H),1.72-1.65(m,3H),1.58-1.56(m,1H),1.44-1.31(m,2H),1.21-1.05(m,3H)。MS(APCI)m/z 1025.1(M+H)+。
實例18 (7R,16R)-19,23-二氯-1-{[(2R)-1,4-二-2-基]甲基}-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例18A 6-溴-4-氯-5-(3,5-二氯-2,6-二甲基-4-((三異丙基矽基)氧基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
將實例17C(4.18g)和二異丙基乙基胺(4.16mL)在二氯甲烷(50mL)中的混合物在環境溫度攪拌5分鐘。在冷卻至15℃後，添加三異丙基氯矽烷(2.83mL)，並在環境溫度下繼續攪拌24小時。將混合物在真空中濃縮，添加水(40mL)和NaHCO3(飽和水性溶液，10mL)，並將混合物用乙酸乙酯(20mL)萃取兩次。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。從乙醇(20mL)中沈澱提供了標題化合物。MS(ESI)m/z 593.1(M+H)+。
實例18B (R)-三級-丁基2-乙醯氧基-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-羥基苯基)丙酸酯
將在乙醇(30mL)中的實例1P(4.5g)添加至100mL壓力瓶中的5% Pd/C(濕JM#9)(0.22g)中。將混合物在50psi的氫氣(g)下在35℃攪 拌10小時。將該反應混合物冷卻至環境溫度並過濾。將濾液濃縮，以獲得標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 6.70(d,1H),6.66-6.60(m,2H),5.59(s,1H),5.18(dd,1H),3.12(dd,1H),3.02(dd,1H),2.11(s,3H),1.43(s,9H),0.97(s,9H),0.17(d,6H)。MS(ESI)m/z 427.8[M+NH4]+ 。
實例18C 2-甲氧基苯甲脒鹽酸鹽
向乾燥的12L五-頸燒瓶(配備有機械攪拌器、帶有通向氮氣調節器的管道的氣體入口、帶有通向鼓泡器的管道的氣體入口適配器、和內部溫度探頭(J-KEM控制))中裝入氯化銨(86g)。將材料在氮氣下與無水甲苯(2L)混合。將混合物在冰/甲醇浴中冷卻至-12.3℃。向混合物中經由套管添加在甲苯(800mL)中的2.0M三甲基鋁。在添加三甲基鋁後，混合物立即開始冒煙並放出氣體。在添加過程中，該反應混合物的溫度升至-0.4℃高，並且該添加總共經歷約60分鐘。添加所有三甲基鋁後，將混合物在20℃攪拌3小時。向混合物中添加作為液體的2-甲氧基苯甲腈(107g)(已經在約45℃的浴中熔化)。添加2-甲氧基苯甲腈後，使用由J-KEM控制的加熱套將反應混合物在90℃加熱過夜。該反應燒瓶裝有韋氏(vigreux)冷凝器。在50%乙酸乙酯/庚烷中的薄層層析法指示主要的基線產物。將該反應混合物在冰/甲醇浴中冷卻至-8.7℃，並經由另外的漏斗向混合物中添加4L的甲醇。該添加放出氣體並放熱。該反應混合物的溫度達到7.9℃高，並且該添加總共經歷約一小時。添加所有甲醇後，將混合物在20℃攪拌三小時。將該反應混合物在臺式過濾器的濾紙上進行過濾。將收集的材料用另外的甲醇(2L)洗滌。將濾液濃縮。將粗材料與500mL的乙酸乙酯混合。將混合物超音波處理30分鐘，並攪拌另外的30分鐘。將固體材料過 濾出並用更多的乙酸乙酯洗滌。將收集的材料空氣乾燥一小時、並然後在高真空乾燥兩小時，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.23(bs,2H),7.69(bs,1H),7.63(ddd,1H),7.55(dd,1H),7.25(dd,1H),7.12(td,1H),3.87(s,3H)。MS(DCI)m/z 151.0(M+H)+。
實例18D 4-(二甲氧基甲基)-2-(2-甲氧基苯基)嘧啶
向烘箱乾燥的5L三頸燒瓶(配備有機械攪拌器、通向回流冷凝器的氮氣入口和通向鼓泡器的氮氣出口、以及內部溫度探頭(J-KEM控制))中裝入實例18C(126.9g)和(E)-4-(二甲基胺基)-1,1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮(177g)。添加無水甲醇(1360mL)。在室溫、在氮氣下、經20分鐘，向混合物中分批添加固體甲醇鈉(257g)。在添加過程中，該反應的溫度從18.6℃升至35.7℃。一旦放熱停止，將該反應混合物加熱至65℃過夜。將該反應混合物冷卻、並濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯(800mL)混合，並小心添加水(1L)。將兩相混合物超音波處理約30分鐘，以溶解所有材料。將各層分離，並將有機層用飽和水性NH4Cl混合物洗滌。將合併的水性萃取物用乙酸乙酯萃取一次。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮。將殘餘物溶於少量的二氯甲烷(30mL)並裝載到已經用40%乙酸乙酯/庚烷平衡的3L布氏(Buchner)漏斗的2.0L二氧化矽塞上。將所希望的產物用40%至50%乙酸乙酯/庚烷洗提。將含有所希望的產物的級分合併、並濃縮，以提供標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.93(d,1H),7.54(dd,1H),7.50-7.43(m,2H),7.16(dd,1H),7.06(td,1H),5.31(s,1H),3.76(s,3H),3.38(s,6H)。MS(DCI)m/z 261.0(M+H)+。
實例18E (2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲醇
將在二(4M混合物)中的110mL HCl中的實例18D(14.7g)以及110mL水的混合物在50℃加熱14小時。將混合物冷卻至0℃、並分批添加研磨的NaOH(17.60g)。使用10% K2CO3水性混合物，將pH調節至8。分批添加硼氫化鈉(4.27g)。將混合物在0℃攪拌45分鐘。將混合物用150mL飽和水性NH4Cl小心地淬滅，並在0℃攪拌30分鐘。將混合物用乙酸乙酯萃取(5 x 150mL)、用鹽水洗滌、經MgSO4乾燥、過濾、並濃縮。將殘餘物在30mL乙醇中研磨，以給出第一批標題化合物。將濾液濃縮並將殘餘物在矽膠柱(120g，在庚烷中的55%-100%乙酸乙酯，乾式裝載)上純化，以給出第二批標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.84(d,1H),7.49(m,2H),7.44(ddd,1H),7.13(dd,1H),7.04(td,1H),5.65(t,1H),4.60(dd,2H),3.75(s,3H)。MS(DCI)m/z 217.0(M+H)+。
實例18F (R)-三級-丁基2-乙醯氧基-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向烘乾的500mL圓底燒瓶中添加實例18B(14.7g)、三苯基膦(27.4g)、實例18E(20g)和四氫呋喃(105mL)。將該反應燒瓶在冰浴中冷卻。添加固體(E)-N,N,N',N'-四甲基二氮烯-1,2-二甲醯胺(18g)，並將該反應 混合物溫熱升至環境溫度並攪拌過夜。將混合物過濾和並將濾餅用四氫呋喃洗滌。將濾液濃縮。將殘餘物吸收進在庚烷中的200mL 15%乙酸乙酯中、振盪、並通過200g矽膠過濾。將濾液濃縮並藉由矽膠層析法(在Grace Reveleris X2 MPLC系統上，使用Teledyne Isco RediSep® Rf金330g二氧化矽柱，採用20%-50%乙酸乙酯/庚烷)純化。將含有所希望的產物的級分合併、並濃縮，以獲得標題化合物。1H NMR(501MHz，氯仿-d)δ ppm 8.89(d,1H),7.70(dd,1H),7.63(d,1H),7.47-7.41(m,1H),7.09(tt,1H),7.05(d,1H),6.79-6.73(m,2H),6.70(dd,1H),5.25(dd,1H),5.20(d,2H),3.88(s,3H),3.40(dd,1H),3.00(dd,1H),2.06(s,3H),1.47(s,9H),0.99(s,9H),0.18(s,6H)。MS(ESI)m/z 609.2[M+H]+。
實例18G (R)-三級-丁基3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-羥基丙酸酯
向實例18F(24.4g)在無水乙醇(210mL)中的混合物裡添加乙醇鈉溶液(21%於乙醇中，0.78mL)、並將混合物在室溫攪拌2小時。添加乙酸(0.24mL)，並將溶液濃縮並藉由矽膠層析法(在Grace Reveleris X2 MPLC系統上，使用Teledyne Isco RediSep® Rf金330g二氧化矽柱，採用30%-60%乙酸乙酯/庚烷)純化。將含有所希望的產物的級分合併、並濃縮，以獲得標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.88(d,1H),7.70(dd,1H),7.58(dt,1H),7.44(ddd,1H),7.09(td,1H),7.05(dd,1H),6.78(d,1H),6.75(d,1H),6.68(dd,1H),5.20(s,2H),4.44(ddd,1H),3.88(s,3H),3.24(dd,1H),2.95(dd,1H),2.92(d,1H),1.47(s,9H),0.98(s,9H),0.18(s,6H)。MS(ESI)m/z 567.2[M+H]+。
實例18H 三級-丁基(R)-2-((6-溴-5-(3,5-二氯-2,6-二甲基-4-((三異丙基矽基)氧基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
將實例18A(5.3g)、實例18G(26.4g)和碳酸銫(6.62g)在三級-丁醇(75mL)中的混合物在70℃攪拌7小時。冷卻至10℃後，添加水(200mL)，並將混合物用乙酸乙酯(70mL)萃取兩次。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。藉由矽膠層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(220g Chromabond®柱，用0-60%庚烷/乙酸乙酯洗提))純化，提供標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.86(d,1H),8.64(s,1H),7.49(dd,1H),7.48-7.42(m,2H),7.14(dd,1H),7.02(td,1H),6.95(d,1H),6.70(dd,1H),6.53(d,1H),5.45(dd,1H),5.16(d,1H),5.05(d,1H),3.75(s,3H),2.78(dd,1H),2.61-2.56(m,1H),2.08(s,3H),1.97(s,3H),1.39(h,3H),1.18(s,9H),1.05(dd,18H),0.98(d,1H),0.90(s,9H),0.90(d,1H),0.10(d,6H)。
實例18I (R)-2-((6-溴-5-(3,5-二氯-4-羥基-2,6-二甲基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向實例18H(9.3g)在冷卻至15℃的N,N-二甲基甲醯胺(70mL)中的溶液裡添加溶於3.7mL水的碳酸鉀(0.077g)，並將該反應混合物在環境溫度攪拌4小時。添加水(100mL)和NaHCO3(飽和水性溶液，30mL)，並將所得混合物用乙酸乙酯(80mL)萃取兩次。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。藉由矽膠層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(220g Chromabond®柱，用5%-70%庚烷/乙酸乙酯洗提))純化，提供標題化合物。MS(ESI)m/z 967.2(M+H)+。
實例18J (S)-2,3-二羥基丙基4-甲基苯磺酸鹽
向(S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基4-甲基苯磺酸鹽(9g)在36mL甲醇中的攪拌的混合物中緩慢地添加42mL 1M水性HCl混合物，並將該反應混合物在環境溫度下攪拌過夜。將混合物在減壓下濃縮，以除去大部分甲醇。將混合物小心地倒入225mL飽和水性碳酸氫鈉混合物中。將混合物用三部分的乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用飽和水性鹽水洗滌、經無水硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮到矽膠上。藉由矽膠快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco 系統上，使用Teledyne Isco RediSep® Rf金330g矽膠柱，採用在庚烷中的10%-80%的2：1乙酸乙酯：乙醇洗提)純化，提供標題化合物，在其凝固之前快速進行下一步驟。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 2.42(s,3H),3.18-3.27(m,1H),3.29-3.34(m,1H),3.61(ttd,1H),3.84(dd,1H),3.97-4.05(m,1H),4.68(t,1H),5.10(d,1H),7.48(d,2H),7.73-7.85(m,2H)。LC/MS(APCI)m/z 247.3(M+H)+。
實例18K (S)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-2-羥基丙基4-甲基苯磺酸鹽
在0℃，向實例18J(6.3g)在128mL二氯甲烷中的攪拌的混合物中一次性添加4,4'-二甲氧基三苯甲基氯(9.10g)。經15分鐘，向混合物中滴加N,N-二異丙基乙基胺(4.69mL)。在0℃，將該反應混合物攪拌一小時、並用飽和水性氯化銨(100mL)淬滅。將各層分離、並將水層用兩部分的二氯甲烷萃取。將合併的有機萃取物經無水硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮到矽膠上。藉由快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，使用Teledyne Isco RediSep® Rf金330g矽膠柱(用0-50%乙酸乙酯/庚烷洗提))純化，提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 2.39(s,3H),2.84(dd,1H),2.94(dd,1H),3.74(s,6H),3.76-3.81(m,1H),3.96(dd,1H),4.02-4.09(m,1H),5.28(d,1H),6.82-6.92(m,4H),7.12-7.18(m,4H),7.19-7.25(m,1H),7.28(d,4H),7.45(d,2H),7.71-7.79(m,2H)。
實例18L 三級-丁基(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(甲苯磺醯氧基)丙-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-溴代噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
將實例18I(7.3g)、實例18K(4.55g)、三苯基膦(2.96g)和二-三級-丁基偶氮二甲酸酯(2.6g)一起添加至反應燒瓶中、並用氮氣沖洗10分鐘。添加新鮮脫氣的甲苯(60mL)，並將該反應混合物在環境溫度攪拌90分鐘。將混合物在Telos Bulk Sorbent上濃縮並藉由矽膠層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(330g RediSep® Gold和120 Chromabond®柱(用0-70%庚烷/乙酸乙酯洗提))純化兩次，提供標題化合物。MS(ESI)m/z1497.4(M+H)+。
實例18M 三級-丁基(R)-2-((5-(4-((R)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-2-((甲苯磺醯氧基)甲基)丙基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-溴代噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羥基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
將冷卻至5℃的四氫呋喃(20mL)中的實例18L(2.24g)用四丁基氟化銨(1M於四氫呋喃中，3mL)處理20分鐘。添加水(60mL)，並將混合物用乙酸乙酯(40mL)萃取兩次。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。藉由矽膠層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(80g Chromabond®柱，用0-100%庚烷/乙酸乙酯洗提))純化，提供標題化合物。MS(ESI)m/z 1383.2(M+H)+。
實例18N 三級-丁基(7R,16S)-16-{[雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-1-溴-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將實例18M(2.0g)和碳酸銫(2.35g)在二甲基甲醯胺(150mL)中的混合物在環境溫度下攪拌2小時。冷卻至5℃後，將該反應混合物倒入水(300mL)和乙酸乙酯(100mL)中。將各層分離，並將水層用乙酸乙酯(50mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。藉由矽膠層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(40g Chromabond®柱， 用0-70%庚烷/乙酸乙酯洗提))純化，提供標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.90(d,1H),8.76(s,1H),7.56(d,1H),7.53(dd,1H),7.46(m,3H),7.37-7.29(m,6H),7.27-7.21(m,1H),7.15(dd,1H),7.05(td,1H),6.98(d,1H),6.95-6.87(m,5H),6.05(dd,1H),5.69(d,1H),5.21(d,1H),5.14(d,1H),4.89(m,1H),4.59(dd,1H),4.40(d,1H),3.75(s,9H),3.63(dd,1H),3.45-3.30(m,3H),2.90(m,1H),2.07(s,3H),2.00(s,3H),1.10(s,9H)。MS(ESI)m/z 1211.4(M+H)+。
實例18O 三級-丁基(7R,16R)-1-溴-19,23-二氯-16-(羥基甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向實例18N(856mg)在甲醇(3mL)和二氯甲烷(3mL)中的溶液裡添加甲酸(2.2mL)並將混合物在環境溫度下攪拌1小時。將該反應混合物冷卻至5℃，添加水(40mL)，並將混合物用二氯甲烷(30mL)萃取兩次。將合併的有機萃取物用NaHCO3(飽和水性溶液，30mL)和水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。藉由矽膠層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(25g Chromabond®柱，用0-100%庚烷/乙酸乙酯洗提))純化，提供標題化合物。MS(ESI)m/z 909.2(M+H)+。
實例18P 三級-丁基(7R,16S)-1-溴-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺醯基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
如實例1X中所述，標題化合物藉由用實例18O取代實例1W而製備。MS(ESI)m/z 1063.2(M+H)+。
實例18Q 三級-丁基(7R,16R)-1-溴-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
如實例1Y中所述，標題化合物藉由用實例18P取代實例1Y而製備。MS(ESI)m/z 1063.2(M+H)+。
實例18R 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-{[(2R)-1,4-二-2-基]甲基}-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
使用裝有NiCl2二甲氧基乙烷加合物(1.107mg)、4,4'-二-三級-丁基-2,2'-聯吡啶(1.35mg)和二甲氧基乙烷(0.5mL)的乾燥的微波小瓶製備預催化劑儲備溶液，並將溶液超音波處理5分鐘。在手套箱中，向乾燥的5mL微波小瓶(其在70℃、在真空下乾燥24小時並儲存在手套箱中)中添加實例18Q(50mg)、(S)-2-溴甲基)-1,4-二(40mg)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)(5.65mg)、和Na2CO3(8mg)。添加乾燥的二甲氧基乙烷(0.5mL，用氮氣脫氣)和三(三甲基矽基)矽烷(20μL)，將預催化劑儲備溶液(0.5mL)注射到小瓶中，並將該反應混合物在25℃攪拌20小時下暴露於藍光(34W Blue LED KESSIL Light，EvoluChemTM PhotoRedOx Box)。將水(5mL)添加至混合物，並將混合物用二氯甲烷萃取兩次。將合併的有機萃取物經硫酸鎂乾燥、過濾並在真空中濃縮。藉由層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(4g Chromabond®矽膠柱，用0-10%二氯甲烷/甲醇洗提))純化，提供標題化合物和相應的去溴類似物的混合物。MS(ESI)m/z 1013.4(M+H)+。
實例18S (7R,16R)-19,23-二氯-1-{[(2R)-1,4-二-2-基]甲基}-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例18R(120mg)在二氯甲烷(1mL)中的溶液裡添加三氟乙酸(0.1mL)。將混合物攪拌20小時並在真空中濃縮。藉由HPLC(Gemini NX C18 21.2 x 150mm 5μm柱，梯度5%-100%乙腈+在水中的0.2%氫氧化銨+0.1%氫氧化銨)純化，提供標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 13.0(s,1H),8.86(d,1H),8.63(s,1H),7.54(dd,1H),7.46(ddd,1H),7.15(dd,1H),7.04(td,1H),6.87(d,1H),6.74(s,1H),6.19(sb,1H),5.81(s,1H),5.20(d,1H),5.12(d,1H),4.91(s,1H),4.49(m,2H),3.76(s,3H),3.69(m,1H),3.61-3.49(m,4H),3.40-3.30(m,8H),3.08(dd,1H),2.87(dd,1H),2.72(m,2H),2.55-2.35(m,4H),2.16(s,3H),2.03(s,3H),1.88(s,3H)。MS(ESI)m/z 957.4(M+H)+。
實例19 (7R,16R)-19,23-二氯-1-{[(2S)-1,4-二-2-基]甲基}-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例19A 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-{[(2S)-1,4-二-2-基]甲基}-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
如實例18R中所述，標題化合物藉由用(R)-2-溴甲基)-1,4-二替代(S)-2-溴甲基)-1,4-二而製備。MS(ESI)m/z 1013.4(M+H)+。
實例19B (7R,16R)-19,23-二氯-1-{[(2S)-1,4-二-2-基]甲基}-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸 乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如實例18S中所述，標題化合物藉由用實例19A替代實例18R而製備。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.86(d,1H),8.66(s,1H),7.56-7.51(m,2H),7.46(ddd,1H),7.15(dd,1H),7.04(td,1H),6.89(d,1H),6.77(dd,1H),6.23(s,1H),5.82(s,1H),5.20(d,1H),5.12(d,1H),4.89(m,1H),4.50(m,2H),3.76(s,3H),3.72(m,1H),3.64-3.49(m,5H),3.42-3.25(m,7H),3.09(dd,1H),2.91(dd,1H),2.72(m,2H),2.55.-2.35(m,4H),2.17(s,3H),2.02(s,3H),1.90(s,3H)。MS(ESI)m/z 957.4(M+H)+。
實例20 (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(2R)-2-{[(1,4-二-2-基)甲氧基]甲基}啉-4-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例20A (R)-(4-(4-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)啉-2-基)甲醇
將(R)-啉-2-基甲醇、三氟乙酸(210mg)、4-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-氯嘧啶(200mg)和N,N-二異丙基乙基胺(800μL)在乙腈(1.9mL)中的溶液加熱至80℃過夜。將該反應冷卻、用水稀釋並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco Combiflash® Rf+ 12g金矽膠柱上，用在二氯甲烷中的0-70%乙酸乙酯洗提)，以給出標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6 )δ ppm 8.38(d,1H),6.70(d,1H),4.85-4.74(m,1H),4.60-4.50(m,3H),4.43-4.34(m,1H),3.95-3.86(m,1H),3.55-3.35(m,4H),2.99-2.85(m,1H),2.72-2.58(m,1H),0.91(s,9H),0.09(s,6H)。
實例20B (R)-2-((烯丙氧基)甲基)-4-(4-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)啉
向實例20A(200mg)和3-溴丙-1-烯(100μL)在四氫呋喃(3mL)中的溶液裡添加氫化鈉(48mg，60%油分散體)、並在鼓泡平息後將該反應溫熱至40℃。4小時後，將該反應冷卻、用飽和水性氯化銨稀釋並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco Combiflash® Rf+ 12g金矽膠柱上，用在二氯甲烷中的0-25%乙酸乙酯洗提)，以給出標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6 )δ ppm 8.38(d,1H),6.70(d,1H),5.97-5.81(m,1H),5.31-5.21(m,1H),5.20-5.10(m,1H),4.55(s,2H),4.53-4.45(m,1H),4.42-4.32(m,1H),4.01-3.94(m,2H),3.93-3.86(m,1H),3.62-3.38(m,4H),2.99-2.86(m,1H),2.77-2.66(m,1H),0.91(s,9H),0.09(s,6H)。
實例20C 3-(((R)-4-(4-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)啉-2-基)甲氧基)丙烷-1,2-二醇
在0℃向實例20B(190mg)在三級-丁醇(2.5mL)和水(2.5mL)中的溶液裡添加AD-Mix α(1.1g)、並將該反應在0℃攪拌4小時。將該反應溫熱至室溫並攪拌過夜。將該反應用固體亞硫酸鈉淬滅、用水稀釋並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，以給出作為非鏡像異構物的混合物的標題化合物，將其不經進一步純化而用於下一步驟。
實例20D (2R)-2-(((1,4-二-2-基)甲氧基)甲基)-4-(4-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)啉
在室溫向實例20C(210mg)在二氯甲烷(3.3mL)中的溶液裡添加氫化鈉(36mg，60%油分散體)、並將該反應攪拌10分鐘。添加實例9B(220mg)在二氯甲烷(1.7mL)中的溶液、並將該反應攪拌5小時。將該反應用飽和水性氯化銨淬滅並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco Combiflash® Rf+ 12g金 矽膠柱上，用在二氯甲烷中的0-50%乙酸乙酯洗提)純化，以給出作為非鏡像異構物的混合物的標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6 )δ ppm 8.38(d,1H),6.70(d,1H),4.55(s,2H),4.51-4.42(m,1H),4.41-4.30(m,1H),3.96-3.81(m,2H),3.76-3.35(m,11H),3.30-3.19(m,1H),3.00-2.85(m,1H),2.78-2.62(m,1H),0.91(s,9H),0.09(s,6H)。
實例20E (2-((2R)-2-(((1,4-二-2-基)甲氧基)甲基)啉代)嘧啶-4-基)甲醇
向實例20D(110mg)在四氫呋喃(860μL)和甲醇(430μL)中的溶液裡添加氟化銫(200mg)、並將該反應攪拌5.5小時。將該反應混合物濃縮、並將殘餘物用超音波處理吸收進乙酸乙酯中、經矽藻土過濾、並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco Combiflash® Rf+ 4g金矽膠柱上，用在二氯甲烷中的10-100%乙酸乙酯洗提)純化，以給出作為非鏡像異構物的混合物的標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6 )δ ppm 8.35(d,1H),6.75(d,1H),5.45-5.36(m,1H),4.51-4.43(m,1H),4.41-4.32(m,3H),3.95-3.86(m,1H),3.74-3.36(m,12H),3.30-3.21(m,1H),2.97-2.86(m,1H),2.74-2.64(m,1H)。
實例20F 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(2R)-2-{[(1,4-二-2-基)甲氧基]甲基}啉-4-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將含有在甲苯(110μL)和四氫呋喃(110μL)中的實例20E(42mg)、實例1Z(35mg)、三苯基膦(34mg)和N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺(22mg)的小瓶在50℃攪拌4小時。將該反應冷卻、用乙酸乙酯稀釋、經矽藻土過濾並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco Combiflash® Rf+ 4g金矽膠柱上，用在二氯甲烷中的0.5%-9%甲醇洗提)純化，以給出作為非鏡像異構物的混合物的標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6 )δ ppm 8.74,(s,1H),8.39(d,1H),7.29-7.12(m,5H),6.90-6.74(m,3H),6.06-5.99(m,1H),5.69-5.63(m,1H),5.04-4.85(m,2H),4.79-4.68(m,1H),4.56-4.34(m,4H),3.97-3.87(m,1H),3.75-3.36(m,14 H),3.30-3.21(m,1H),3.02-2.57(m,8H),2.44-2.20(m,4H),2.14(s,3H),2.10(s,3H),1.06(s,9H)。
實例20G (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(2R)-2-{[(1,4-二-2-基)甲氧基]甲基}啉-4-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例20F(41mg)在二氯甲烷(190μL)中的溶液裡添加三氟乙酸(190μL)、並將該反應攪拌4小時。將該反應在氮氣流下濃縮並吸收進水和乙腈中。將混合物藉由RP-HPLC(在Gilson PLC 2020上，使用LunaTM柱(250 x 50mm，10mm，5%-85%，經30分鐘，使用含有10mM乙酸銨的水中的乙腈))純化，以在冷凍乾燥後給出作為非鏡像異構物的混合物的標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.73(s,1H),8.35(d,1H),7.23-7.09(m,5H),6.83-6.68(m,3H),6.25-6.16(m,1H),5.85-5.77(m,1H),5.03-4.81(m,3H),4.54-4.33(m,3H),3.95-3.86(m,1H),3.74-3.22(m,11H),3.00-2.87(m,2H),2.77-2.59(m,2H),2.48-2.35(m,2H),2.22(s,3H),2.02-1.93(m,6H)。MS(ESI)m/z 1060.4(M+H)+。
實例21 (7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(3-{[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例21A (R)-2-(3-((1,4-二-2-基)甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
標題化合物藉由用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯酚取代實例2A中的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯酚而製備。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 7.30(m,1H),7.26(d,1H),7.15(d,1H),7.07(dd,1H),3.96(d,2H),3.86-3.80(m,2H),3.77-3.75(m,1H),3.69-3.58(m,2H),3.50(td,1H),3.42(t,1H),1.29(s,12H)。MS(ESI)m/z 338.1(M+NH4)+。
實例21B (R)-(2-(3-((1,4-二-2-基)甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
標題化合物藉由用實例21A取代實例2B中的實例2A而製備。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.88(d,1H),7.99(d,1H),7.92(t,1H),7.50(d,1H),7.43(t,1H),7.11(dd,1H),5.68(t,1H),4.64(d,2H),4.04(d,2H),3.91-3.77(m,3H),3.69-3.62(m,2H),3.53(dd,1H),3.45(t,1H)。MS(ESI)m/z 303.1(M+H)+。
實例21C 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(3-{[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
標題化合物藉由用實例21B取代實例7C中的實例7B而製備。MS(ESI)m/z 1095.4(M+H)+。
實例21D (7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(3-{[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
標題化合物藉由用實例21C取代實例7D中的實例7C而製備。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.89(d,1H),8.74(s,1H),8.00(d,1H),7.94(d,1H),7.54(d,1H),7.44(t,1H),7.23-7.10(m,5H),6.90(d,1H),6.76(dd,1H),6.24(m,1H),5.81(d,1H),5.24(q,2H),4.86(m,1H),4.45(m,2H),4.04(d,2H),3.92-3.84(m, 2H),3.79-3.75(m,1H),3.69-3.61(m,3H),3.54-3.45(m,2H),2.98(d,2H),2.73-2.61(m,3H),2.48-2.28(m,6H),2.18(s,3H),1.99(s,3H),1.95(s,3H)。MS(ESI)m/z 1037.5(M+H)+。
實例22 (7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(3-{[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例22A (S)-2-(3-((1,4-二-2-基)甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
標題化合物藉由用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯酚取代4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯酚、和用(R)-(1,4-二 -2-基)甲醇取代實例2A中的(S)-(1,4-二-2-基)甲醇而製備。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 7.30(m,1H),7.26(d,1H),7.15(d,1H),7.06(dd,1H),3.96 (d,2H),3.86-3.79(m,2H),3.77-3.75(m,1H),3.67-3.59(m,2H),3.50(td,1H),3.42(t,1H),1.29(s,12H)。MS(ESI)m/z 337.9(M+NH4)+。
實例22B (S)-(2-(3-((1,4-二-2-基)甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
標題化合物藉由用實例22A取代實例2B中的實例2A而製備。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.88(d,1H),7.99(d,1H),7.92(dd,1H),7.50(d,1H),7.43(t,1H),7.11(dd,1H),5.67(t,1H),4.64(d,2H),4.04(d,2H),3.91-3.82(m,2H),3.81-3.76(m,1H),3.70-3.61(m,2H),3.53(dd,1H),3.45(t,1H)。MS(ESI)m/z 303.1(M+H)+。
實例22C 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(3-{[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
標題化合物藉由用實例22B取代實例7C中的實例7B而製備。MS(ESI)m/z 1093.3(M+H)+。
實例22D (7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(3-{[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
標題化合物藉由用實例22C取代實例7D中的實例7C而製備。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.89(d,1H),8.73(s,1H),8.00(d,1H),7.94(s,1H),7.54(d,1H),7.43(t,1H),7.22-7.12(m,5H),6.89(d,1H),6.75(dd,1H),6.24(m,1H),5.83(s,1H),5.23(q,2H),4.87(m,1H),4.45(bs,2H),4.04(d,2H),3.93-3.84(m,2H),3.79-3.75(m,1H),3.70-3.60(m,3H),3.54-3.45(m,2H),2.98(d,2H),2.73-2.61(m,3H),2.48-2.31(m,6H),2.17(s,3H),1.98(s,3H),1.96(s,3H)。MS(ESI)m/z 1037.5(M+H)+。
實例23 (7R,16R)-19,23-二氯-10-{[4-(4-{[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-2-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫 -18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例23A (R)-(4-(4-((1,4-二-2-基)甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)甲醇
將(4-氯嘧啶-2-基)甲醇(36.6mg)、實例16A(70mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(2mg)、(1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧雜-8磷雜金剛烷(1.9mg)和磷酸三鉀(93mg)的混合物用氬氣吹掃30分鐘。將四氫呋喃(0.87mL)和水(0.22mL)的溶液脫氣並添加。將反應混合物在Biotage® Initiator微波單元中在65℃攪拌8小時。向該反應混合物中添加乙酸乙酯，並將混合物經由藻土墊過濾。向濾液中添加乙酸乙酯和水。將水相用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌並且然後經硫酸鎂乾燥、過濾、並且隨後在真空中濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne-Isco-Combiflash®系統上(用在庚烷中的40%-100%乙酸乙酯洗提))純化，以提供標題化合物。MS(APCI)m/z 303.2(M+H)+。
實例23B 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[6-(4-{[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-2-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向4mL小瓶(配備有攪拌棒)中裝入實例1Z(35mg)、實例23A(15.7mg)、三苯基膦(22.7mg)和四甲基偶氮二甲醯胺(14.9mg)，並用氬氣吹掃30分鐘。添加四氫呋喃(0.5mL)和甲苯(0.5mL)的溶液，並將反應混合物在環境溫度攪拌19小時。向反應混合物中添加三苯基膦(11.3mg)和四甲基偶氮二甲醯胺(7.5mg)，並在環境溫度繼續攪拌28小時。向反應混合物添加三苯基膦(11.3mg)和四甲基偶氮二甲醯胺(7.5mg)，並在環境溫度繼續攪拌17小時。將反應混合物中的材料過濾出，並向有機相中添加二氯甲烷。將材料用二氯甲烷洗滌。將合併的有機相用水和鹽水溶液洗滌。將有機相經由DryDisk®乾燥、並隨後在真空中濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne-Isco-Combiflash®系統上(用在二氯甲烷中的0-20%甲醇洗提))純化，以提供標題化合物。MS(APCI)m/z 1093.3(M+H)+。
實例23C (7R,16R)-19,23-二氯-10-{[4-(4-{[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-2-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫 -18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例23B(38mg)在二氯甲烷(270μL)中的溶液裡添加三氟乙酸(268μL)。將反應混合物在環境溫度攪拌24小時。然後將該反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷，並添加飽和水性NaHCO3-溶液。將水相用二氯甲烷萃取兩次。將合併的有機相經由DryDisk®乾燥、並在真空中濃縮。將殘餘物藉由HPLC(Waters X-Bridge C8 19 x 150mm 5μm柱，梯度5%-100%乙腈+在水中的0.2%氫氧化銨+0.2%氫氧化銨)純化，以提供標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.75(d,1H),8.72(s,1H),8.17(m,2H),7.92(d,1H),7.19(m,2H),7.13(m,2H),7.05(m,2H),6.83(d,1H),6.68(m,1H),6.20(m,1H),5.81(s,1H),5.24(s,2H),4.86(m,1H),4.41(m,2H),4.03(m,2H),3.89(m,1H),3.84(m,1H)3.77(m,1H),3.70-3.60(m,3H),3.51(m,1H),3.43(m,1H),2.98(m,1H),2.63(m,2H),2.55-2.25(m,8H),2.14(s,3H),1.96(s,3H),1.91(s,3H)。MS(ESI)m/z 1037.1(M+H)+。
實例24 (7R,16R)-19,23-二氯-10-[(2-{[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21- 伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例24A (S)-2-((1,4-二-2-基)甲氧基)-4-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)嘧啶
將(R)-(1,4-二-2-基)甲醇(91mg)、4-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-氯嘧啶(200mg)、和三乙基胺(0.4mL)溶於乙腈(2.5mL)中、並加熱至80℃持續3小時。在室溫添加氫化鈉(111mg，50%)，並將混合物在室溫攪拌過夜。將該反應混合物濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。有機層用硫酸鈉乾燥，濾過並濃縮。純化在矽膠柱(4g，在二氯甲烷中的0-20%甲醇)上進行。將純的級分合併並在減壓下除去溶劑，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 341.2(M+H)+。
實例24B (S)-(2-((1,4-二-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)甲醇
將實例24A(66.5mg)溶於四氫呋喃(1mL)中並藉由冰浴冷卻至0℃。添加四丁基氟化銨(1M於四氫呋喃中，0.39mL)並將混合物在0℃攪拌2小時。將反應混合物在乙酸乙酯和鹽水之間分配。將有機層用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥、過濾、並濃縮。純化在矽膠柱(4g，在二氯甲烷中的0-50%甲醇)上進行。將純的級分合併並在減壓下除去溶劑，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 227.1(M+H)+。
實例24C 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-[(2-{[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將實例24B(42mg)、實例1Z(25mg)、三苯基膦(32mg)、和N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺(21mg)合併並用氬氣沖洗15分鐘。將四氫呋喃(0.2mL)和甲苯(0.2mL)混合、用氬氣沖洗15分鐘、並添加至固體反應物中。在室溫，將該反應混合物攪拌過週末。將該反應混合物濃縮。純化在矽膠柱(4g，在二氯甲烷中的0-30%甲醇)上進行。將純的級分合併並在減壓下除去溶劑，以提供標題化合物。MS(APCI)m/z 1017.3(M+H)+。
實例24D (7R,16R)-19,23-二氯-10-[(2-{[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
添加溶於二氯甲烷(1.0mL)和三氟乙酸(0.24mL)的實例24C(70mg)。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物在25℃濃縮。將殘餘物溶於甲醇、用水稀釋並冷凍乾燥。將粗材料藉由HPLC(Waters X-Bridge C8 19 x 150mm 5μm柱，梯度5%至100%乙腈+在水中的0.2%氫氧化銨+0.2%氫氧化銨)純化，以提供標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.73(s,1H),8.58(d,1H),7.25(d,1H),7.22-7.18(m,2H),7.16-7.12(m,2H),6.83(d,1H),6.75-6.73(m,1H),6.19(b,1H),5.81(b,1H),5.10(d,1H),5.02(d,1H),4.90-4.86(m,1H),4.47-4.41(m,2H),4.31-4.25(m,2H),3.90-3.85(m,1H),3.78(ddd,2H),3.67-3.57(m,3H),3.49(td,1H),3.42-3.38(m,1H),2.96-2.92(m,1H),2.72-2.65(m,2H),2.55-2.49(m,8H),2.19(s,3H),1.98(s,3H),1.96(s,3H)。MS(APCI)m/z 961.3(M+H)+。
實例25 (7R,16R)-19,23-二氯-10-[(2-{[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21- 伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例25A
如實例24A中所述，標題化合物藉由用(S)-(1,4-二-2-基)甲醇取代(R)-(1,4-二-2-基)甲醇而製備。MS(ESI)m/z 341.2(M+H)+。
實例25B (R)-(2-((1,4-二-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)甲醇
如實例24B中所述，標題化合物藉由用實例25A取代實例24A而製備。MS(ESI)m/z 227.1(M+H)+。
實例25C 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-[(2-{[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
如實例24C中所述，標題化合物藉由用實例25B取代實例24B而製備。MS(APCI)m/z 1017.3(M+H)+。
實例25D (7R,16R)-19,23-二氯-10-[(2-{[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
添加溶於二氯甲烷(1.0mL)和三氟乙酸(0.23mL)的實例25C(67mg)。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物在25℃濃縮。將殘餘物溶於甲醇、用水稀釋並冷凍乾燥。將粗材料藉由HPLC(Waters X-Bridge C8 19 x 150mm 5μm柱，梯度5%-100%乙腈+在水中的0.2%氫氧化銨+0.2%氫氧化銨)純化，以提供標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.73(s,1H),8.58(d,1H),7.25(d,1H),7.22-7.18(m,2H),7.16-7.12(m,2H),6.83(d,1H),6.75-6.73(m,1H),6.19(b,1H),5.81(b,1H),5.10(d,1H),5.02(d,1H),4.90-4.86(m,1H),4.47-4.41(m,2H),4.32-4.25(m,2H),3.90-3.86(m,1H),3.78(ddd,2H),3.67-3.56(m,3H),3.49(td,1H),3.42-3.38(m,1H),2.96-2.92(m,1H),2.72-2.63(m,2H),2.55-2.42(m,8H),2.18(s,3H),1.98(s,3H),1.96(s,3H)。MS(APCI)m/z 961.2(M+H)+。
實例26 (7R,16R)-19,23-二氯-10-[(2-{4-[(1,4-二-2-基)甲烷磺醯基]哌-1-基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例26A 三級-丁基4-(((1,4-二-2-基)甲基)磺醯基)哌-1-甲酸酯
將三級-丁基哌-1-甲酸酯(102mg)溶於二氯甲烷(3mL)中。添加三乙基胺(151mg)，然後添加(1,4-二-2-基)甲烷磺醯氯(100mg)。將溶液在室溫混合過夜。將溶劑在真空下除去、並將殘餘物吸收進乙酸乙酯(10mL)。將溶液用0.1M水性HCl(3mL)洗滌。將溶液用鹽水洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、並過濾。在真空下除去溶劑，並將材料不經進一步純化而使用。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 3.94(m,1H),3.80(d,2H),3.74-3.63(m,2H), 3.57-3.48(m,1H),3.45(m,4H),3.35-3.30(m,1H),3.27-3.23(m,2H),3.18(m,4H),1.47(s,9H)。MS(ESI)m/z 251.2(M-三級-丁基羧酸酯)+。
實例26B 1-(((1,4-二-2-基)甲基)磺醯基)哌
標題化合物藉由用實例26A取代實例10B中的實例10A而製備。將材料分離為三氟乙酸鹽，並將其不經進一步純化而用於下一步驟。
實例26C (2-(4-(((1,4-二-2-基)甲基)磺醯基)哌-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
標題化合物藉由用實例26B取代實例10C中的實例10B而製備。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.37(d,1H),6.77(d,1H),5.43(t,1H),4.37(d,2H),3.93-3.85(m,1H),3.80(m,4H),3.72(m,2H),3.64-3.55(m,2H),3.48-3.43(m,1H),3.29-3.19(m,7H)。MS(ESI)m/z 359.2(M+H)+。
實例26D 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-[(2-{4-[(1,4-二-2-基)甲烷磺醯基]哌-1-基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
標題化合物藉由用實例26C取代實例7C中的實例7B而製備。MS(ESI)m/z 1149.5(M+H)+。
實例26E (7R,16R)-19,23-二氯-10-[(2-{4-[(1,4-二-2-基)甲烷磺醯基]哌-1-基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
標題化合物藉由用實例26D取代實例7D中的實例7C而製備。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.72(s,1H),8.38(d,1H),7.22-7.11(m,4H),6.83-6.77(m,2H),6.74(dd,1H),6.18(m,1H),5.82(s,1H),4.95(q,2H),4.89(m,1H),4.44(m,2H),3.92-3.87(m,1H),3.83(m,4H),3.76-3.68(m,3H),3.65-3.53(m,6H),3.49-3.44(m,4H),2.96(d,2H),2.75-2.65(m,3H),2.47(m,2H),2.42-2.32(m,4H),2.18(s,3H),1.97(bs,6H)。MS(ESI)m/z 1093.4(M+H)+。
實例27 (7R,16R)-19,23-二氯-1-(5,6-二氫-1,4-二-2-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例27A 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(5,6-二氫-1,4-二-2-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫 -18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向微波小瓶(配備有攪拌棒)中裝入實例18Q(50mg)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3-二氫-1,4-二(20mg)、1'-雙(二-三級-丁基膦)二茂鐵-二氯化鈀二氯甲烷錯合物(3mg)和CsCO3(45mg)，並用氮氣脫氣10分鐘。添加新鮮脫氣的二(0.8mL)和水(0.2mL)。將小瓶加帽，並將反應混合物在Biotage® Initiator微波中加熱至90℃持續90分鐘。添加水(2mL)和二氯甲烷(4mL)，將有機層經由Chromabond® PTS盒分離，將水層用二氯甲烷(2mL)再萃取，並將合併的有機層在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(5g Chromabond®柱，用0-10%二氯甲烷/甲醇洗提))純化，提供標題化合物。MS(ESI)m/z 997.4(M+H)+。
實例27B (7R,16R)-19,23-二氯-1-(5,6-二氫-1,4-二-2-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如實例18S中所述，標題化合物藉由用實例27A替代實例18R而製備。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.86(d,1H),8.66(s,1H),7.54(dd,1H),7.52(d,1H),7.46(ddd,1H),7.15(dd,1H),7.05(td,1H),6.90(d,1H),6.78(dd,1H), 6.24(s,1H),5.78(s,1H),5.47(s,1H),5.21(d,1H),5.13(d,1H),4.87(m,1H),4.50(m,2H),4.13(m,1H),4.07(m,1H),4.01(m,2H),3.76(s,3H),3.64(dd,1H),2.91(dd,1H),2.71(m,2H),2.55.-2.45(m,6H),2.39(s,2H),2.17(s,3H),2.05(s,3H),1.97(s,3H)。MS(ESI)m/z 941.4(M+H)+。
實例28 (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(1R,4s)-4-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例28A (S)-8-(((1,4-二-2-基)甲氧基)甲基)-8-氟-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷
在0℃、在氮氣下，向實例39D(1.7g)在二甲基甲醯胺(20mL)中的溶液裡添加氫化鈉(1.1g，60%油分散體)。10分鐘後，將(S)-(1,4-二-2-基)甲基4-甲基苯磺酸鹽(3.8g)在二甲基甲醯胺(20mL)中的溶液添加至反應中。將該反應在50℃下攪拌12小時。如上所述的設置兩個另外的反應。將 所有三個反應合併。將反應倒入冰水中並用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，以給出殘餘物，將其藉由矽膠柱層析法(用石油醚：乙酸乙酯=100：1至20：3洗提)純化，以給出標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 4.03-3.87(m,4H),3.85-3.66(m,5H),3.65-3.37(m,6H),2.02-1.80(m,4H),1.79-1.55(m,4H)。
實例28B (S)-4-(((1,4-二-2-基)甲氧基)甲基)-4-氟環己酮
在0℃，向實例28A(1.8g)在四氫呋喃(54mL)中的溶液裡添加水性HCl(54mL，6M)。將反應在25℃在氮氣氣氛下攪拌16小時。如上所述的設置兩個另外的反應。將所有三個反應合併。藉由在0℃添加固體NaOH，將合併的混合物的pH調節至8、並將混合物用乙酸乙酯萃取八次。將合併的有機物用無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，以給出標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.89-3.20(m,11H),2.76-2.57(m,2H),2.40-2.17(m,4H),1.99-1.77(m,2H)。
實例28C 4-((((S)-1,4-二-2-基)甲氧基)甲基)-4-氟環己-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯
在0℃、在氮氣流下，向二異丙基胺(1.8g)在乾燥四氫呋喃(150mL)中的攪拌溶液中添加正丁基鋰(7.3mL，1M)。5分鐘後，將實例28B(3g)在乾燥四氫呋喃(150mL)中的溶液添加至反應混合物中。在0℃將混合物 攪拌15分鐘。在-78℃、在氮氣氣氛下，將1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲烷磺醯胺(5.6g)在四氫呋喃(150mL)中的溶液添加至混合物中，並將該反應溫熱至20℃並在氮氣氣氛下攪拌16小時。將反應倒入冰水並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機相合併並用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥、過濾、並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(用石油醚：乙酸乙酯=3：1至1：1洗提)純化，以給出標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 5.68(br s,1H),3.86-3.37(m,11H),2.70-2.27(m,4H),2.17-2.06(m,1H),1.99-1.78(m,1H)。
實例28D 2-(4-((((S)-1,4-二-2-基)甲氧基)甲基)-4-氟環己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
在20℃、在氮氣下向實例28C(3.4g)在1,4-二(102mL)中的溶液裡添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(2.9g)、乙酸鉀(1.6g)和[1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵]氯化鈀(II)(0.7g)。將混合物在80℃攪拌12小時。將反應冷卻至20℃。如上所述的設置一個另外的小瓶，並將這兩種混合物合併。將混合物過濾並濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(用石油醚：乙酸乙酯=100：1至20：1洗提)純化，以給出標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 6.44(br d,1H),3.85-3.36(m,11H),2.42-2.11(m,5H),1.95-1.84(m,1H),1.82-1.64(m,1H),1.33-1.20(m,15 H)。
實例28E (2-(4-((((S)-1,4-二-2-基)甲氧基)甲基)-4-氟環己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
在15℃、在氮氣氣氛下向實例28D(1.9g)和(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(0.6g)在二(30mL)中的溶液裡添加四(三苯基膦)鈀(0)(0.2g)和飽和水性碳酸氫鈉(10mL)。將混合物在氮氣下在100℃攪拌16小時。將反應混合物冷卻、用乙酸乙酯萃取三次，並將合併的有機相用鹽水洗滌兩次、經無水硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型-HPLC(在Gilson 281半製備型HPLC上，使用Nano-micro Kromazil C18柱(100 x 30mm，5微米)，用在含有0.075%三氟乙酸的水中的乙腈(14%-100%，經10分鐘)洗提)純化，以給出標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.63(d,1H),7.22(br s,1H),7.07(d,1H),4.74(s,2H),3.91-3.38(m,12H),2.79(br d,2H),2.70-2.45(m,2H),2.14(qd,1H),1.98-1.81(m,1H)。
實例28F (2-((1R,4s)-4-((((S)-1,4-二-2-基)甲氧基)甲基)-4-氟環己基)嘧啶-4-基)甲醇
在25℃、在氫氣(15psi)下，向實例28E(0.35g)和三乙基胺(0.2mL)在乾四氫呋喃(10mL)中的溶液裡添加10% Pd/C(0.1g)、並將懸 浮液攪拌16小時。如上所述的設置一個另外的反應。將這兩個反應合併。將混合物過濾並濃縮，以得到粗產物。將粗材料藉由手性SFC(在Thar SFC80製備型SFC上，使用Chiralpak AS-H柱(250 x 30mm，5微米)，用含有0.1%氫氧化銨的異丙醇)純化，以給出標題化合物。實例28F的分析型SFC(在Thar analytical SFC上，使用Chiralpak AS-3(0.46 x 10cm，3微米)柱，採用含有0.05%異丙基胺的異丙醇，從5%-40%，在5分鐘內，並且流速為4.0mL/分鐘)給出了1.31分鐘的保留時間。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.63(d,1H),7.10(d,1H),4.74(s,2H),3.88-3.38(m,11H),2.98-2.83(m,1H),2.15-1.91(m,7H),1.69-1.44(m,2H)。
實例28G (2-((1R,4s)-4-((((S)-1,4-二-2-基)甲氧基)甲基)-4-氟環己基)嘧啶-4-基)甲醇
標題化合物由實例28F中所述的SFC分離獲得。實例28G的分析型SFC(在Thar analytical SFC上，使用Chiralpak AS-3(0.46 x 10cm，3微米)柱，採用含有0.05%異丙基胺的異丙醇，從5%-40%，在5分鐘內，並且流速為4.0mL/分鐘)給出了1.05分鐘的保留時間。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.69-8.57(m,1H),7.11(d,1H),4.74(s,2H),3.87-3.36(m,11H),3.16-3.00(m,1H),2.17-1.51(m,8H)。
實例28H 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(1R,4s)-4-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將含有在甲苯(120μL)和四氫呋喃(120μL)中的實例28F(50mg)、實例1Z(40mg)、三苯基膦(39mg)和N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺(26mg)的小瓶在50℃攪拌過夜。將該反應冷卻、用乙酸乙酯稀釋、經矽藻土過濾並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco Combiflash® Rf+ 4g金矽膠柱上，用在二氯甲烷中的0-9.5%甲醇洗提)純化，以給出標題化合物。
實例28I (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(1R,4s)-4-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例28H(56mg)在二氯甲烷(250μL)中的溶液裡添加三氟乙酸(250μL)、並將反應攪拌過夜。將該反應在氮氣流下濃縮並吸收進水和乙腈中。將混合物藉由RP-HPLC(在Gilson PLC 2020上，使用LunaTM柱(250 x 50mm，10mm，5%-80%，經30分鐘，使用含有10mM乙酸銨的水中的乙腈)) 純化，以在冷凍乾燥後給出標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.75-8.67(m,2H),7.44(d,1H),7.24-7.08(m,5H),6.84(d,1H),6.76-6.66(m,1H),6.25-6.14(m,1H),5.87-5.78(m,1H),5.20-5.00(m,2H),4.94-4.80(m,1H),4.50-4.37(m,2H),3.76-3.22(m,10H),3.00-2.77(m,4H),2.75-2.58(m,3H),2.45(br s,4H),2.23(s,3H),2.03-1.74(m,12H),1.69-1.40(m,4H)。MS(ESI)m/z 1073.0(M-H)-。
實例29 (7R,16R)-19,23-二氯-1-環丁基-10-[(2-{(1r,4r)-4-[(1,4-二-2-基)甲氧基]環己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例29A 三級-丁基(7R,16R)-10-(苄氧基)-19,23-二氯-1-環丁基-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
在手套箱中，向5mL微波小瓶(其在70℃、在真空下乾燥24小時並儲存在手套箱中)中添加實例17L(200mg)、環丁基三氟硼酸鉀(80mg)、Cs2CO3(150mg)、[Ni(dtbbpy)]Cl2(9mg)、和Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)(25mg)。添加新鮮脫氣的二(1mL)，並將反應混合物暴露於藍光(34W藍色LED KESSIL光，EvoluChemTM PhotoRedOx Box)，並且在25℃攪拌20小時。將反應混合物濃縮，添加水(20mL)，並將混合物用乙酸乙酯(10mL)萃取兩次。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌兩次、經MgSO4乾燥、過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(4g Chromabond®矽膠柱，用0-10%二氯甲烷/甲醇洗提)純化，並隨後藉由SFC(Viridis PFP 250 x 19mm 5μm柱；梯度：在甲醇中的5%-50%液體CO2+0.2%氫氧化銨)純化，提供標題化合物。MS(ESI)m/z 859.3(M+H)+。
實例29B 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-環丁基-10-羥基-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向Tinyclave不銹鋼反應器(Buechi公司)中裝入在四氫呋喃(10mL)中的實例29A(165mg)，並添加Pd/C(50%，用水潤濕，50mg)。將反應器用氫氣吹掃三次，並首先在氫氣下、在50psi的壓力下攪拌24小時並且然後在100psi的壓力下攪拌96小時。將反應排氣，將混合物經過濾漏斗(包裝有矽藻土)過濾，並然後將濾液在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(4g Chromabond®矽膠柱，用0-10%二氯甲烷/甲醇洗提))純化，提供標題化合物。MS(ESI)m/z 769.3(M+H)+。
實例29C (2-((1R,4r)-4-(((R)-1,4-二-2-基)甲氧基)環己基)嘧啶-4-基)甲磺酸甲酯
在5℃的溫度下，向實例9D(45mg)在二氯甲烷(1mL)中的溶液添加三乙基胺(0.06mL)和甲烷磺醯氯(0.017mL)。將反應溫熱至環境溫度並攪拌1小時。添加二氯甲烷(3mL)和水(4mL)，將有機層經由Chromabond® PTS盒分離，將水層用二氯甲烷(2mL)再萃取，並將合併的有機層在真空中濃縮，以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 387.2(M+H)+。
實例29D 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-環丁基-10-[(2-{(1r,4r)-4-[(1,4-二-2-基)甲氧基]環己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向實例29B(57mg)和實例29C(40mg)在N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中的溶液裡添加CsCO3(61.5mg)。將混合物在環境溫度攪拌2小時。添加乙酸乙酯(10mL)和水(20mL)、並將水層用乙酸乙酯(10mL)再萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(4g Chromabond®矽膠柱，用0-10%二氯甲烷/甲醇洗提))的粗產物的純化提供了標題化合物。MS(ESI)m/z 1059.4(M+H)+。
實例29E (7R,16R)-19,23-二氯-1-環丁基-10-[(2-{(1r,4r)-4-[(1,4-二-2-基)甲氧基]環己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如實例18S中所述，標題化合物藉由用實例29D替代實例18R而製備。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.70(d,1H),8.65(s,1H),7.40(d,1H),6.84(d,1H),6.75(dd,1H),6.23(m,1H),5.78(d,1H),5.12(d,1H),5.04(d,1H),4.86(m,1H),4.48(m,2H),3.71(m,2H),3.65-3.52(m,4H),3.44(m,2H),3.38-3.26(m,5H),3.17(t,1H),2.86(dd,1H),2.76(m,1H),2.72(m,2H),2.55.-2.45(m,8H),2.20(s,3H),2.13-1.99(m,4H),1.98(s,3H),1.95-1.93(m,2H),1.88(s,3H),1.92-1.81(m,1H),1.74(m,1H),1.59(m,2H),1.26(m,2H)。MS(ESI)m/z 1003.4(M+H)+。
實例30 (7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(1,4-二氧雜環庚烷-6-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例30A 3,5-二氫-2H-1,4-二氧雜環庚-6-基1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸酯
在0℃，向1,4-二氧雜環庚烷-6-酮(300mg)和九氟丁基磺醯氟(900mg)在乾二甲基甲醯胺(5mL)中的溶液裡添加2-甲基-N-(三(吡咯啶-1-基)亞正膦基)-丙-2-胺(930mg)。將反應混合物在20℃攪拌1小時。如上所述的 設置兩個另外的小瓶。將所有三個反應合併，並將混合物用飽和水性氯化銨溶液淬滅並用石油醚萃取三次。將合併的有機層用水和鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮，以給出標題化合物，將其不經進一步純化而直接用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 6.93(s,1H),4.42(s,2H),4.21-4.15(m,2H),3.90-3.84(m,2H),3.27-3.15(m,1H)。
實例30B 2-(2,3-二氫-5H-1,4-二氧雜環庚-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
在N2氣氛下，向實例30A(400mg)在二甲氧基乙烷(5mL)中的溶液裡添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(280mg)、乙酸鉀(300mg)、(1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物)(37mg)和(1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵)(28mg)。將混合物在80℃、在氮氣氣氛下攪拌12小時。如上所述的設置兩個其他小瓶。將所有三個反應合併，並將反應混合物在減壓下濃縮，以給出標題化合物，將其不經進一步純化而直接用於下一步驟。
實例30C (2-(3,5-二氫-2H-1,4-二氧雜環庚-6-基)嘧啶-4-基)甲醇
向實例30B(680mg)和(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(400mg)在1,4-二(4mL)中的溶液裡添加四[三苯基膦]鈀(0)(140mg)和飽和碳酸氫鈉水溶液(1mL)。將混合物在氮氣下在110℃攪拌12小時。將反應液體冷卻至25℃、並過濾。將濾液用乙酸乙酯萃取三次。將有機相合併並用鹽水洗滌兩次。 將有機相經硫酸鎂乾燥、過濾、並濃縮，以給出粗產物，將其藉由矽膠柱層析法(用二氯甲烷：甲醇=1：5至1：3洗提)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.52(d,1H),8.00(s,1H),6.99(d,1H),4.90(s,2H),4.69(br d,2H),4.34-4.30(m,2H),4.03-3.97(m,2H),3.49(br s,1H)。
實例30D (2-(1,4-二氧雜環庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲醇
向10% Pd/C(153mg)在四氫呋喃(20mL)中的混合物裡添加實例30C(300mg)。將反應混合物在25℃、在15psi的H2下攪拌12小時。將反應過濾、並將濾液在減壓下濃縮，以給出粗產物。將粗產物藉由矽膠柱層析法(石油醚：乙酸乙酯60：40-40：60)純化，以給出標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.69(d,1H),7.45(d,1H),4.65(s,2H),4.23-4.13(m,4H),3.87-3.79(m,4H),3.70-3.60(m,1H)。
實例30E 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(1,4-二氧雜環庚烷-6-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將含有在甲苯(120μL)和四氫呋喃(120μL)中的實例30D(31mg)、實例1Z(40mg)、三苯基膦(39mg)和N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺(26mg)的小瓶在50℃攪拌過夜。將該反應用乙酸乙酯稀釋、經矽藻土過濾並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco Combiflash® Rf+ 4g金矽膠柱上，用在二氯甲烷中的1.5-10%甲醇洗提)純化，以給出標題化合物。
實例30F (7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(1,4-二氧雜環庚烷-6-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例30E(45mg)在二氯甲烷(230μL)中的溶液裡添加三氟乙酸(230μL)、並將反應攪拌過夜。將該反應在氮氣流下濃縮並吸收進水和乙腈中。將混合物藉由RP-HPLC(在Gilson PLC 2020上，使用LunaTM柱(250 x 50mm，10mm，5%-85%，經30分鐘，使用含有10mM乙酸銨的水中的乙腈))純化，以在冷凍乾燥後給出標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.78-8.68(m,2H),7.47(d,1H),7.26-7.08(m,5H),6.85(d,1H),6.79-6.68(m,1H),6.27-6.17(m,1H),5.87-5.76(m,1H),5.20-5.00(m,2H),4.93-4.80(m,1H),4.52-4.36(m,2H),4.17-4.02(m,4H),3.81-3.53(m,8H),3.01-2.87(m,1H),2.75-2.59(m,2H),2.49-2.37(br s,4H),2.24(s,3H),1.97(s,6H)。MS(ESI)m/z 944.25(M-H)-。
實例31 (7R,16R)-19,23-二氯-10-{[6-(4-{[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例31A (R)-(6-(4-((1,4-二-2-基)甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
將(6-氯嘧啶-4-基)甲醇(102mg)、實例16A(200mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(5.7mg)、(1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧雜-8磷雜金剛烷(5.5mg)和磷酸三鉀(265mg)的混合物用氬氣吹掃30分鐘。將四氫呋喃(2.5mL)和水(0.62mL)的溶液脫氣並添加。將反應混合物在Biotage® Initiator微波單元中在65℃攪拌3小時。向反應混合物中添加乙酸乙酯並將混合物通過矽藻土墊過濾。向濾液中添加乙酸乙酯和水。將水相用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌並且然後經硫酸鎂乾燥、過濾、並隨後在真空中濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne-Isco-Combiflash®系 統上(用在庚烷中的40%-100%乙酸乙酯洗提))純化，以提供標題化合物。MS(APCI)m/z 303.2(M+H)+。
實例31B 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[6-(4-{[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向4mL小瓶(配備有攪拌棒)中裝入實例1Z(35mg)、實例31A(15.7mg)、三苯基膦(22.7mg)和四甲基偶氮二甲醯胺(14.9mg)，並用氬氣吹掃30分鐘。添加四氫呋喃(0.5mL)和甲苯(0.5mL)的溶液，並將反應混合物在環境溫度攪拌19小時。向反應混合物添加三苯基膦(22.7mg)和四甲基偶氮二甲醯胺(14.9mg)，並在環境溫度繼續攪拌21小時。將在反應混合物中的材料過濾出，並向有機相中添加二氯甲烷。將材料用二氯甲烷洗滌。將合併的有機相用水和鹽水溶液洗滌。將有機相經由DryDisk®乾燥、並隨後在真空中濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne-Isco-Combiflash®系統上(用在二氯甲烷中的0-20%甲醇洗提))純化，以提供標題化合物。MS(APCI)m/z 1093.3(M+H)+。
實例31C (7R,16R)-19,23-二氯-10-{[6-(4-{[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例31B(44mg)在二氯甲烷(270μL)中的溶液裡添加三氟乙酸(310μL)。將反應混合物在環境溫度攪拌24小時。然後將該反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷，並添加飽和碳酸氫鈉水溶液。將水相用二氯甲烷萃取兩次。將合併的有機相經由DryDisk®乾燥、並在真空中濃縮。將殘餘物藉由HPLC(Waters X-Bridge C8 19 x 150mm 5μm柱，梯度5%至100%乙腈+在水中的0.2%氫氧化銨+0.2%氫氧化銨)純化，以提供標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.14(d,1H),8.73(s,1H),8.18(m,2H),8.00(s,1H),7.20(m,2H),7.14(m,2H),7.09(m,2H),6.88(d,1H),6.75(m,1H),6.18(m,1H),5.80(s,1H),5.20(d,1H),5.15(d,1H),4.87(m,1H),4.41(m,2H),4.05(m,2H),3.89(m,1H),3.84(m,1H)3.77(m,1H),3.70-3.60(m,3H),3.51(m,1H),3.42(m,1H),3.05(m,1H),2.65(m,2H),2.55-2.25(m,8H),2.18(s,3H),1.97(s,3H),1.95(s,3H)。MS(ESI)m/z 1037.4(M+H)+。
實例32 (7R,16R)-19,23-二氯-1-(環戊-1-烯-1-基)-10-[(2-{(1r,4r)-4-[(1,4-二-2-基)甲氧基]環己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例32A (R)-三級-丁基2-乙醯氧基-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-羥基苯基)丙酸酯
在氮氣氣氛下，向實例1P(12g)在四氫呋喃(300mL)中的溶液裡添加Pd/C(0.210g)。將懸浮液脫氣並用氫氣吹掃三次。將反應混合物在50psi的氫氣下、在50℃攪拌10小時。將混合物冷卻、過濾並濃縮，以給出殘餘物，將其藉由矽膠柱層析法(用石油醚：乙酸乙酯=100：1至100：5洗提)純化，以給出標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 6.71-6.69(m,1H),6.64-6.61(m,2H),5.55(s,1H),5.19-5.15(dd,1H),3.14-3.02(m,2H),2.12(s,3H),1.43(s,9H),0.97(s,9H),0.17(s,6H)。
實例32B (R)-三級-丁基2-乙醯氧基-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)苯基)丙酸酯
在0℃，向實例32A(8.8g)在四氫呋喃(280mL)中的溶液裡添加氫化鈉(0.120g，60%分散體)。15分鐘後，將(2-(氯甲氧基)乙基)-三甲基矽烷(0.810g)滴加至混合物中。將反應在25℃在氮氣氣氛下攪拌12小時。如上所述的設置一個另外的小瓶，並將這兩種混合物合併。將反應用水淬滅並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌兩次、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，以給出殘餘物，將其藉由矽膠柱層析法(石油醚：乙酸乙酯=100：1至100：5)純化，以給出標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 6.97-6.95(m,1H),6.67-6.64(m,2H),5.20-5.12(m,3H),3.79-3.75(m,2H),3.20-3.15(dd,1H),2.97-2.91(dd,1H),2.05(s,3H),1.43(s,9H),0.99-0.94(m,11H),0.17-0.16(m,6H),0.03-0.00(m,9H)。
實例32C (R)-三級-丁基3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)苯基)-2-羥基丙酸酯
在0℃、在氮氣流下，向實例32B(9g)在乙醇(280mL)中的溶液裡添加乙醇鈉(6.3mg)。15分鐘後，將反應混合物在25℃攪拌1小時。將反應用水淬滅並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌兩次、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，以給出殘餘物，將其藉由矽膠柱層析法(石油醚：乙酸乙酯=100：1至100：5)純化，以給出標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 6.96(d,1H),6.70-6.63(m,2H),5.18(s,2H),4.36-4.31(m,1H),3.79-3.75(m,2H),3.04-2.90(m,3H),1.43(s,9H),0.99-0.95(m,11H),0.17(s,6H),0.04-0.01(m,9H)。
實例32D 4-氯-5-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
向實例1E(25g)在乙腈(300mL)中的懸浮液添加N-氯代琥珀醯亞胺(24g)和HBF4．Et2O(29g)。將反應混合物在15℃、在氮氣氣氛下攪拌16小時。如上所述的設置另一個反應，並將這兩種反應混合物合併。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(石油：乙酸乙酯，從200：1至20：1)純化，以給出標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6 )δ ppm 9.01(s,1H),8.02(s,1H),3.88(s,3H),2.01(s,6H)。
實例32E 4-氯-5-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-6-碘代噻吩并[2,3-d]嘧啶
在-78℃、在氮氣下，向實例32D(20g)在四氫呋喃(200mL)中的懸浮液裡添加二異丙基醯胺鋰(38.1mL，2M)，並將反應攪拌0.5小時。添加在四氫呋喃(100mL)中的碘(19.4g)，並將反應混合物在相同溫度下攪 拌0.5小時。將反應混合物在氮氣氣氛下溫熱至15℃持續1小時。如上所述的設置兩個其他小瓶。將三個反應合併，並將所得混合物用飽和水性硫代硫酸鈉處理並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法(石油醚：乙酸乙酯，從100：1至40：1)純化，以給出標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6 )δ ppm 8.96(s,1H),3.90(s,3H),1.95(s,6H)。
實例32F 2,6-二氯-4-(4-氯-6-碘代噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3,5-二甲基苯酚
在0℃，向實例32E(7.5g)在二氯乙烷(100mL)中的溶液裡添加氯化鋁(6.0g)並在68℃加熱6小時。如上所述的設置兩個另外的小瓶。將三個反應合併，並將所得混合物用飽和水性碳酸氫鈉和飽和水性氯化銨在0℃淬滅。將混合物用乙酸乙酯/四氫呋喃=1：1萃取三次，並將合併的有機相用鹽水洗滌、經無水硫酸鎂乾燥、過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(正己烷/乙酸乙酯/四氫呋喃=20：1：1至10：1：1)純化，以給出標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.85(s,1H),6.23(s,1H),2.00(s,6H)。
實例32G 2,6-二氯-4-(4-氯-6-(環戊-1-烯-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3,5-二甲基苯酚
向實例32F(2.3g)和2-(環戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(1.3g)在水(5mL)和二(50mL)中的懸浮液添加碳酸銫(3g)和四(三苯基膦)鈀(0)(0.535g)。將反應混合物在氮氣氣氛下加熱至80℃持續2小時。將所得混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(正己烷/乙酸乙酯=100：1至15：1)純化，以給出標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6 )δ ppm 10.13(br s,1H),8.71-9.01(m,1H),6.10(d,1H),2.39(td,2H),2.08-2.17(m,2H),1.94(s,6H),1.80(quin,2H)。
實例32H (R)-5-(4-((1-(烯丙氧基)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-4-氯-6-(環戊-1-烯-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
在0℃，向實例32G(6.6g)和實例1K(9.4g)在四氫呋喃(80mL)中的懸浮液裡添加三苯基膦(8.1g)和(E)-二-三級-丁基二氮烯-1,2-二甲酸酯(7.1g)。將反應混合物溫熱至25℃並攪拌12小時。將反應濃縮，以給出殘餘物，將其藉由矽膠柱層析法(用石油醚：乙酸乙酯=94：6洗提)純化，以給出標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.79(s,1H),7.47(d,2H),7.35(d,4H),7.31-7.25(m,3H),7.19(dd,2H),6.87-6.77(m,5H),5.95(br s,1H),5.88-5.74(m,1H),5.26-5.07(m,2H),4.81-4.70(m,1H),3.96(d,2H),3.90-3.83(m,2H),3.81-3.77(m,7H),3.53(d,2H),2.42-2.32(m,2H),2.19(br t,2H),2.01(d,6H),1.89-1.77(m,3H)。
實例32I (R)-三級-丁基2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-(環戊-1-烯-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)苯基)丙酸酯
在25℃、在氮氣流下，向實例32H(4.8g)和實例32C(3.3g)在三級-丁醇(60mL)中的懸浮液裡添加碳酸銫(6.6g)。將反應混合物在65℃攪拌16小時。將反應用水淬滅並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌兩次、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，以給出殘餘物，將該殘餘物藉由矽膠柱層析法(用石油醚：乙酸乙酯=95：5洗提)進行純化，以給出標題化合物，將其不經進一步純化而直接用於下一步驟。
實例32J (R)-三級-丁基2-((5-(4-(((S)-1-(烯丙氧基)-3-羥基丙-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-(環戊-1-烯-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)苯基)丙酸酯
在0℃，向實例32I(3.5g)在甲醇(25mL)和二氯甲烷(25mL)中的溶液裡添加甲酸(4.1mL)。將反應在25℃攪拌16小時。如上所述的設置三個另外的小瓶，並將所有四種反應混合物合併。在0℃，將合併的混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機相用鹽水洗滌兩次、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，以得到粗產物。將粗產物藉由矽膠柱層析法(用石油醚：乙酸乙酯=97：3至90：10洗提)純化，以給出標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.48(s,1H),7.35-7.24(m,2H),7.21-7.14(m,1H),6.91(d,1H),6.87-6.79(m,1H),6.61(dd,1H),6.38(d,1H),5.94-5.77(m,2H),5.34(t,1H),5.23(dd,1H),5.19-5.09(m,3H),4.59-4.50(m,1H),4.04-3.93(m,3H),3.92-3.79(m,5H),3.78-3.70(m,5H),2.58(d,2H),2.51(dd,1H),2.45-2.36(m,2H),2.27-2.15(m,5H),2.00(s,3H),1.92-1.80(m,5H),1.27(s,11H),1.02-0.82(m,14 H),0.10(d,6H),0.01(s,9H)。
實例32K (R)-三級-丁基2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺醯氧基)丙-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-(環戊-1-烯-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)苯基)丙酸酯
在0℃，向實例32J(4.6g)和三乙基胺(2.6mL)在二氯甲烷(100mL)中的溶液裡添加對-甲苯磺醯氯(2.6g)並將反應在25℃攪拌40小時。如上所述的設置一個另外的小瓶。將這兩種混合物合併，並倒入水中並用二氯甲烷 萃取三次。將合併的有機相用鹽水洗滌兩次、經無水硫酸鎂乾燥、過濾並在減壓下濃縮，以提供粗產物，將其藉由矽膠柱層析法(用石油醚：乙酸乙酯=97：3至90：10洗提)純化，以給出標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.47(s,1H),7.81(d,2H),7.34(d,2H),6.92(d,1H),6.61(dd,1H),6.39(d,1H),5.91(br s,1H),5.82-5.67(m,1H),5.35-5.27(m,1H),5.21-5.06(m,4H),4.67-4.57(m,1H),4.51-4.37(m,2H),4.14(q,1H),3.94-3.79(m,3H),3.78-3.66(m,4H),2.62-2.49(m,2H),2.46-2.37(m,5H),2.23(br t,2H),2.16(s,3H),1.99(s,3H),1.92-1.81(m,2H),1.33-1.15(m,12H),0.93(s,11H),0.10(d,6H),0.00(s,9H)。
實例32L (R)-三級-丁基2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺醯氧基)丙-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-(環戊-1-烯-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羥基-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)苯基)丙酸酯
在0℃，向實例32K(4.6g)在二氯甲烷(46mL)中的溶液裡添加四-N-丁基氟化銨(5.2mL，1M)。添加後，將反應在25℃、在氮氣氣氛下攪拌16小時。如上所述的設置一個另外的小瓶。將這兩種混合物合併、倒入水中並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌兩次、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，以給出殘餘物，將其藉由矽膠柱層析法(石油醚：乙酸乙酯=100：1至100：5)純化，以給出標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.47(s,1H),7.80(d,2H),7.34(d,2H),6.92(d,1H),6.65(dd,1H),6.02(d,1H),5.89(br s, 1H),5.83-5.68(m,1H),5.39(dd,1H),5.22-5.09(m,5H),4.70(t,1H),4.51-4.41(m,2H),3.98-3.67(m,7H),2.83(dd,1H),2.49-2.34(m,6H),2.28-2.15(m,5H),2.00-1.81(m,5H),1.33(s,10H),0.99-0.91(m,2H),0.04-0.03(m,9H)。
實例32M 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(環戊-1-烯-1-基)-20,22-二甲基-16-{[(丙-2-烯-1-基)氧基]甲基}-10-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
在氮氣氣氛下，在0℃向實例32L(3.6g)在二甲基甲醯胺(40mL)中的溶液裡添加碳酸銫(5.6g)，並將反應在25℃攪拌16小時。如上所述的設置一個另外的小瓶。將這兩種混合物合併、用水淬滅並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌兩次、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，以給出殘餘物，將其藉由矽膠柱層析法(石油醚：乙酸乙酯=100：1至100：5)純化，以給出標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.55(s,1H),6.95(d,1H),6.74(dd,1H),6.03-5.90(m,1H),5.87(dd,1H),5.79-5.67(m,2H),5.34(qd,1H),5.28-5.20(m,1H),5.15(s,2H),5.03-4.92(m,1H),4.68(dd,1H),4.37-4.29(m,1H),4.21-4.06(m,2H),3.91-3.70(m,4H),3.49(dd,1H),2.87-2.77(m,1H),2.35(dt,2H),2.13(s,3H),2.09-1.99(m,5H),1.79(m,2H),1.13(s,10H),0.01-0.00(m,9H)。
實例32N 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(環戊-1-烯-1-基)-16-(羥基甲基)-20,22-二甲基-10-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
在氮氣氣氛下，向實例32M(2.3g)在四氫呋喃(50mL)和甲醇(50mL)中的脫氣溶液添加1,3-二甲基嘧啶-2,4,6,(1H,3H,5H)-三酮(2.5g)和四(三苯基膦)鈀(0)(2.3g)，並將反應在30℃攪拌18小時。如上所述的設置一個另外的小瓶。將這混合物合併、倒入水中並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機相用鹽水洗滌兩次、經無水硫酸鎂乾燥、過濾並在減壓下濃縮，以提供粗產物，將其藉由矽膠柱層析法(用石油醚：乙酸乙酯=100：6至100：10洗提)純化，以給出標題化合物，將其直接用於下一步驟。
實例32O 三級-丁基(7R,16S)-19,23-二氯-1-(環戊-1-烯-1-基)-20,22-二甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺醯基)氧基]甲基}-10-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫 -18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
在0℃、在氮氣氣氛下，向實例32N(1.3g)和三乙基胺(1.1mL)在二氯甲烷(50mL)中的溶液裡添加甲苯磺醯氯(1.2g)並將反應在25℃攪拌12小時。如上所述的設置三個另外的小瓶。將混合物合併、用水淬滅並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌兩次、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，以給出殘餘物，將其藉由矽膠柱層析法(石油醚：乙酸乙酯=100：1至100：5)純化，以給出標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.55(s,1H),7.86(d,2H),7.37(d,2H),6.96(d,1H),6.69(dd,1H),5.81(dd,1H),5.76-5.68(m,2H),5.15(s,2H),5.03-4.87(m,1H),4.58(dd,1H),4.46-4.36(m,2H),4.20(d,1H),3.76(t,3H),3.41(dd,1H),2.84(br d,1H),2.47(s,3H),2.36(br s,2H),2.13(s,3H),1.98(s,5H),1.90-1.73(m,3H),1.29(br d,2H),1.14(s,9H),1.00-0.92(m,3H),0.00(s,9H)。
實例32P 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(環戊-1-烯-1-基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
在0℃、在氮氣氣氛下，向實例32O(1.6g)在N,N-二甲基甲醯胺(16mL)中的溶液裡添加1-甲基哌(16mL)並將反應在55℃攪拌12小時。如上所述的設置兩個其他小瓶。將三種反應混合物合併、並濃縮為殘餘物。將 殘餘物溶於乙酸乙酯並用鹽水洗滌兩次。將有機相經無水硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以給出粗產物。將粗產物藉由矽膠柱層析法(用石油醚：乙酸乙酯=1：1洗提)純化，以提供標題化合物。
實例32Q 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(環戊-1-烯-1-基)-10-羥基-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
在0℃、在氮氣氣氛下，向實例32P(2.1g)在二氯甲烷(75mL)中的溶液裡添加HCl(1.1mL，1M於甲醇中)並將反應在25℃攪拌2小時。如上所述的設置兩個另外的小瓶。將三種反應混合物合併，在0℃用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌兩次、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，以給出標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.57(s,1H),6.76-6.61(m,2H),5.94(dd,1H),5.73(br s,1H),5.64(d,1H),4.89(q,1H),4.67-4.52(m,1H),4.31(br d,1H),3.66-3.49(m,1H),2.91(dd,1H),2.83-2.67(m,3H),2.66-2.43(m,6H),2.43-2.27(m,5H),2.17-1.99(m,8H),1.81(m,2H),1.11(s,9H)。
實例32R (2-((1r,4r)-4-((1,4-二-2-基)甲氧基)環己基)嘧啶-4-基)甲醇
在室溫，向實例9C(750mg)在四氫呋喃(10mL)中的攪拌溶液裡添加氟化銫(2g)和甲醇(3mL)，並將反應攪拌3天。將反應用乙酸乙酯稀釋、用水和鹽水洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗產物藉由正相矽膠層析法(用在二氯甲烷中的30%乙酸乙酯洗提、然後用在二氯甲烷中的甲醇中的5% 7N氨洗提)純化，以給出作為異構物的混合物的標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.60(d,1H),7.09(d,1H),4.77-4.66(m,2H),3.86-3.67(m,5H),3.66-3.57(m,2H),3.53(dd,1H),3.49-3.39(m,2H),3.37-3.26(m,1H),2.93-2.82(m,1H),2.23-2.13(m,2H),2.12-2.05(m,2H),1.76-1.61(m,2H),1.48-1.35(m,2H)。
實例32S 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(環戊-1-烯-1-基)-10-[(2-{(1r,4r)-4-[(1,4-二-2-基)甲氧基]環己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將含有在甲苯(130μL)和四氫呋喃(130μL)中的實例32R(47mg)、實例32Q(40mg)、三苯基膦(40mg)和N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺(26mg)的小瓶在50℃攪拌過夜。將該反應用乙酸乙酯稀釋、經矽藻土過濾並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco Combiflash® Rf+ 4g金矽膠柱上，用在二氯甲烷中的0-10%甲醇洗提)純化，以給出作為非鏡像異構物的混合物的標題化合物。
實例32T (7R,16R)-19,23-二氯-1-(環戊-1-烯-1-基)-10-[(2-{(1r,4r)-4-[(1,4-二-2-基)甲氧基]環己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例32S(48mg)在二氯甲烷(230μL)中的溶液裡添加三氟乙酸(230μL)、並將反應攪拌過夜。將該反應在氮氣流下濃縮並吸收進水和乙腈中。將混合物藉由RP-HPLC(在Gilson PLC 2020上，使用LunaTM柱(250 x 50mm，10mm，5%-85%，經30分鐘，使用含有10mM乙酸銨的水中的乙腈))純化，以在冷凍乾燥後給出標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.69(d,1H),8.64(s,1H),7.40(d,1H),6.82(d,1H),6.77-6.69(m,1H),6.24-6.15(m,1H),5.85-5.80(m,1H),5.79-5.72(m,1H),5.16-4.98(m,2H),4.94-4.80(m,1H),4.56-4.39(m,2H),3.75-3.66(m,2H),3.65-3.19(m,12H),2.92-2.61(m,6H),2.45(br s,4H),2.36-2.26(m,2H),2.22(s,3H),2.10-1.83(m,10H),1.80-1.67(m,2H),1.65-1.50(m,2H),1.36-1.15(m,2H)。MS(ESI)m/z 1013.0(M-H)-。
實例33 (7R,16R)-19,23-二氯-1-(環戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(1R,4s)-4-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例33A 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(環戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(1R,4s)-4-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將含有在甲苯(130μL)和四氫呋喃(130μL)中的實例28F(52mg)、實例32Q(40mg)、三苯基膦(40mg)和N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺(26mg)的小瓶在50℃攪拌過夜。將該反應用乙酸乙酯稀釋、經矽藻土過濾 並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco Combiflash® Rf+ 4g金矽膠柱上，用在二氯甲烷中的1-10%甲醇洗提)純化，以給出標題化合物。
實例33B (7R,16R)-19,23-二氯-1-(環戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(1R,4s)-4-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例33A(46mg)在二氯甲烷(210μL)中的溶液裡添加三氟乙酸(210μL)、並將反應攪拌過夜。將該反應在氮氣流下濃縮並吸收進水和乙腈中。將混合物藉由RP-HPLC(在Gilson PLC 2020上，使用LunaTM柱(250 x 50mm，10mm，5%-85%，經30min，用含有10mM乙酸銨的水中的乙腈))純化，以在冷凍乾燥後給出標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.70(d,1H),8.64(s,1H),7.42(d,1H),6.82(d,1H),6.75-6.69(m,1H),6.23-6.15(m,1H),5.86-5.81(m,1H),5.79-5.73(m,1H),5.18-5.01(m,2H),4.92-4.85(m,1H),4.55-4.43(m,2H),3.75-3.35(m,10H),3.31-3.21(m,1H),2.91-2.60(m,6H),2.44(br s,6H),2.36-2.25(m,2H),2.21(s,3H),2.03(s,3H),1.98-1.66(m,9H),1.66-1.42(m,4H)。MS(ESI)m/z 1044.9(M-H)-。
實例34 (7R,16R)-19,23-二氯-1-(環戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(4S)-4-({[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例34A 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(環戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(4S)-4-({[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將含有在甲苯(130μL)和四氫呋喃(130μL)中的實例40A(52mg)、實例32Q(40mg)、三苯基膦(40mg)和N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺(26mg)的小瓶在50℃攪拌過夜。將該反應用乙酸乙酯稀釋、經矽藻土過濾 並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco Combiflash® Rf+ 4g金矽膠柱上，用在二氯甲烷中的1-8.5%甲醇洗提)純化，以給出標題化合物。
實例34B (7R,16R)-19,23-二氯-1-(環戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(4S)-4-({[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例34A(47mg)在二氯甲烷(210μL)中的溶液裡添加三氟乙酸(210μL)、並將反應攪拌過夜。將該反應在氮氣流下濃縮並吸收進水和乙腈中。將混合物藉由RP-HPLC(在Gilson PLC 2020上，使用LunaTM柱(250 x 50mm，10mm，10%-95%，經30分鐘，用含有10mM乙酸銨的水中的乙腈))純化，以在冷凍乾燥後給出標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.72(d,1H),8.63(s,1H),7.40(d,1H),7.16-7.08(m,1H),6.84-6.78(m,1H),6.74-6.68(m,1H),6.23-6.15(m,1H),5.86-5.81(m,1H),5.79-5.73(m,1H),5.19-5.02(m,2H),4.90-4.84(m,1H),4.54-4.43(m,2H),3.76-3.35(m,12H),3.32-3.25(m,1H),2.91-2.81(m,1H),2.76-2.61(m,4H),2.48-2.26(m,8H),2.20(s,3H),2.07-1.66(m,14 H)。MS(ESI)m/z 1045.1(M-H)-。
實例35 (7R,16R)-19,23-二氯-1-(環戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(4S)-4-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例35A 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(環戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(4S)-4-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將含有在甲苯(130μL)和四氫呋喃(130μL)中的實例45A(52mg)、實例32Q(40mg)、三苯基膦(40mg)和N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺(26mg)的小瓶在50℃攪拌過夜。將該反應用乙酸乙酯稀釋、經矽藻土過濾 並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco Combiflash® Rf+ 4g金矽膠柱上，用在二氯甲烷中的0.5-9%甲醇洗提)純化，以給出標題化合物。
實例35B (7R,16R)-19,23-二氯-1-(環戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(4S)-4-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例35A(50mg)在二氯甲烷(2 30μL)中的溶液裡添加三氟乙酸(230μL)、並將反應攪拌過夜。將該反應在氮氣流下濃縮並吸收進水和乙腈中。將混合物藉由RP-HPLC(在Gilson PLC 2020上，使用LunaTM柱(250 x 50mm，10mm，10%-95%，經30分鐘，用含有10mM乙酸銨的水中的乙腈))純化，以在冷凍乾燥後給出標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.73(d,1H),8.65(s,1H),7.39(d,1H),7.16-7.08(m,1H),6.83(d,1H),6.77-6.70(m,1H),6.25-6.19(m,1H),5.84-5.79(m,1H),5.78-5.75(m,1H),5.20-5.04(m,2H),4.90-4.81(m,1H),4.54-4.43(m,2H),3.75-3.39(m,12H),3.32-3.25(m,1H),2.92-2.84(m,1H),2.76-2.61(m,4H),2.48-2.26(m,8H),2.22(s,3H),2.06-1.68(m,14 H)。MS(ESI)m/z 1043.0(M-H)-。
實例36 (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[6-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲基}胺基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例36A (S)-N-((1,4-二-2-基)甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺
將2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(325mg)溶於二甲亞碸(5mL)。添加(S)-(1,4-二-2-基)甲胺鹽酸鹽(246mg)，然後添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(753mg)。將溶液加熱至120℃持續六小時並冷卻。將溶液添加至水(15mL)和鹽水(3mL)中。將溶液用二氯甲烷(20mL)萃取三次。將萃取物合併、經無水硫酸鈉乾燥、過濾、並濃縮。將殘餘物 藉由快速矽膠柱層析法(使用在二氯甲烷中的0%至10%甲醇的梯度)純化。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.22(d,1H),7.52(dd,1H),6.95(t,1H),6.47(d,1H),3.73(dd,2H),3.66-3.61(m,2H),3.55(td,1H),3.46(td,1H),3.31(m,2H),3.23(dd,1H),1.31(s,3H),1.25(s,6H),1.07(s,3H)。MS(ESI)m/z 321.3(M+H)+,319.1(M-H)-。
實例36B (S)-(2-(6-(((1,4-二-2-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲醇
標題化合物藉由用實例36A取代實例2B中的實例2A而製備。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.99(d,1H),8.75(d,1H),8.26(dd,1H),7.34(d,1H),7.13(t,1H),6.61(d,1H),5.60(t,1H),4.57(d,2H),3.76(td,2H),3.72-3.63(m,2H),3.58(td,1H),3.48(td,1H),3.38(m,2H),3.27(m,1H)。MS(ESI)m/z 303.1(M+H)+。
實例36C 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[6-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲基}胺基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲 基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
標題化合物藉由用實例36B取代實例7C中的實例7B而製備。MS(ESI)m/z 1095.4(M+H)+。
實例36D (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[6-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲基}胺基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
標題化合物藉由用實例36C取代實例7D中的實例7C而製備。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.00(s,1H),8.75(s,2H),8.26(dd,1H),7.36(d,1H),7.24-7.11(m,5H),6.87(d,1H),6.75(m,1H),6.62(m,1H),6.24(m,1H),5.80(s,1H),5.17(q,2H),4.85(m,1H),4.45(m,2H),3.78-3.72(m,2H),3.68-3.59(m,4H),3.58-3.53(m,2H),3.51-3.45(m,2H),2.98(d,2H),2.72-2.62(m,3H),2.50-2.32(m,6H),2.18(s,3H),2.00(s,3H),1.95(s,3H)。MS(ESI)m/z 1037.5(M+H)+。
實例37 (7R,16R)-19,23-二氯-1-(環戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(1S,4r)-4-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例37A 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(環戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(1S,4r)-4-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將含有在甲苯(100μL)和四氫呋喃(100μL)中的實例28G(33mg)、實例32Q(30mg)、三苯基膦(25mg)和N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺(17mg)的小瓶在50℃攪拌過夜。將該反應用乙酸乙酯稀釋、經矽藻土過濾 並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco Combiflash® Rf+ 12g金矽膠柱上，用在二氯甲烷中的0-9%甲醇洗提)純化，以給出標題化合物。
實例37B (7R,16R)-19,23-二氯-1-(環戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(1S,4r)-4-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例37A(21mg)在二氯甲烷(100μL)中的溶液裡添加三氟乙酸(100μL)、並將反應攪拌過夜。將該反應在氮氣流下濃縮並吸收進水和乙腈中。將混合物藉由RP-HPLC(在Gilson PLC 2020上，使用LunaTM柱(250 x 50mm，10mm，30%-80%，經30分鐘，用含有10mM乙酸銨的水中的乙腈))純化，以在冷凍乾燥後給出標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.71(d,1H),8.63(s,1H),7.43(d,1H),6.83(d,1H),6.77-6.64(m,1H),6.23-6.13(m,1H),5.89-5.80(m,1H),5.79-5.72(m,1H),5.19-5.00(m,2H),4.96-4.82(m,1H),4.58-4.37(m,2H),3.74-3.21(m,12H),3.04-2.92(m,1H),2.91-2.81(m,1H),2.78-2.61(m,2H),2.41(br s,6H),2.35-2.26(m,2H),2.21(s,3H),2.03(s,3H),2.00-1.58(m,12H)。MS(ESI)m/z 1045.1(M-H)-。
實例38 (7R,16R)-19,23-二氯-1-(環戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(4R)-4-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例38A 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(環戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(4R)-4-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將含有在甲苯(130μL)和四氫呋喃(130μL)中的實例42A(52mg)、實例32Q(40mg)、三苯基膦(40mg)和N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺(26mg)的小瓶在50℃攪拌過夜。將該反應用乙酸乙酯稀釋、經矽藻土過濾 並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco Combiflash® Rf+ 4g金矽膠柱上，用在二氯甲烷中的0.5-8.5%甲醇洗提)純化，以給出標題化合物。
實例38B (7R,16R)-19,23-二氯-1-(環戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(4R)-4-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例38A(49mg)在二氯甲烷(220μL)中的溶液裡添加三氟乙酸(220μL)、並將反應攪拌過夜。將該反應在氮氣流下濃縮並吸收進水和乙腈中。將混合物藉由RP-HPLC(在Gilson PLC 2020上，使用LunaTM柱(250 x 50mm，10mm，30%-80%，經30分鐘，用含有10mM乙酸銨的水中的乙腈))純化，以在冷凍乾燥後給出標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.72(d,1H),8.64(s,1H),7.40(d,1H),7.16-7.08(m,1H),6.81(d,1H),6.76-6.68(m,1H),6.23-6.13(m,1H),5.86-5.81(m,1H),5.79-5.73(m,1H),5.20-5.02(m,2H),4.91-4.82(m,1H),4.56-4.40(m,2H),3.78-3.38(m,12H),3.33-3.24(m,1H),2.92-2.81(m,1H),2.78-2.62(m,4H),2.60-2.25(m,8H),2.19(s,3H),2.09-1.65(m,14 H)。MS(ESI)m/z 1042.9(M-H)-。
實例39 (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(1S,4s)-4-({[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例39A 8-亞甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷
在-78℃，向溴化甲基三苯基鏻(68.6g)在四氫呋喃(200mL)中的溶液裡添加正丁基鋰(77mL，2.5M於四氫呋喃中)。將反應混合物在-78℃攪拌10分鐘、在0℃攪拌30分鐘、並冷卻至-78℃。添加1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(50g)在四氫呋喃(200mL)中的溶液。將反應混合物在25℃攪拌16小時並過濾。將濾液濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(用石油醚：乙酸乙酯=5：1洗提)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 4.67(s,2H),3.97(s,4H),2.31-2.27(m,4H),1.72-1.64(m,3H)。
實例39B 8-(溴甲基)-8-氟-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷
在0℃，向實例39A(10g)和1-溴吡咯啶-2,5-二酮(13.85g)在二氯甲烷(150mL)中的混合物裡添加三乙胺三氫氟酸鹽(15.68g)。在20℃將反應混合物攪拌2小時、倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(500mL)中、並用二氯甲烷(500mL)萃取。將合併的有機萃取物用0.1M水性HCl(2 x 200mL)和5%碳酸氫鈉水溶液(2 x 200mL)洗滌、經MgSO4乾燥、過濾、並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(用石油醚：乙酸乙酯=3：1洗提)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.99-3.92(m,4H),3.48(d,2H),2.10-2.05(m,2H),1.91-1.64(m,6H)。
實例39C (8-氟-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)乙酸甲酯
在25℃，向實例39B(10g)和碘化鉀(0.656g)在二甲基甲醯胺(100mL)中的混合物裡添加乙酸鉀(38.8g)。將混合物在135℃加熱16小時、冷卻、倒入水中並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水(2 x 100mL)洗滌。將有機相經硫酸鈉乾燥、過濾、並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(用石油醚：乙酸乙酯=3：1至1：1洗提)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 4.11(d,2H),3.99-3.93(m,4H),2.10(s,3H),1.97-1.63(m,8H)。
實例39D (8-氟-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)甲醇
在0℃，向實例39C(25g)在四氫呋喃(200mL)和水(100mL)中的溶液裡添加氫氧化鋰一水合物(6.78g)。將反應混合物在25℃攪拌16小時、倒入H2O(500mL)、並用乙酸乙酯(3 x 500mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(2 x 100mL)洗滌。將有機層合併、經硫酸鎂乾燥、過濾、並濃縮。將殘餘 物藉由矽膠柱層析法(用石油醚：乙酸乙酯=3：1洗提)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.99-3.93(m,4H),3.64-3.57(m,2H),2.03-2.01(m,2H),1.89-1.86(m,3H),1.68-1.63(m,4H)。
實例39E (R)-8-(((1,4-二-2-基)甲氧基)甲基)-8-氟-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷
如實例28A中所述，標題化合物藉由用(R)-(1,4-二-2-基)甲基4-甲基苯磺酸鹽替代(S)-(1,4-二-2-基)甲基4-甲基苯磺酸鹽而製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 4.01-3.89(m,4H),3.84-3.67(m,5H),3.65-3.38(m,6H),2.03-1.83(m,4H),1.80-1.57(m,4H)。
實例39F (R)-4-(((1,4-二-2-基)甲氧基)甲基)-4-氟環己酮
如實例28B中所述，標題化合物藉由用實例39E替代實例28A而製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.89-3.29(m,11H),2.67(dt,2H),2.41-2.20(m,4H),2.04-1.75(m,2H)。
實例39G 4-((((R)-1,4-二-2-基)甲氧基)甲基)-4-氟環己-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯
如實例28C中所述，標題化合物藉由用實例39F替代實例28B而製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 5.67(br s,1H),3.87-3.32(m,11H),2.68-2.26(m,4H),2.16-2.06(m,1H),1.99-1.78(m,1H)。
實例39H 2-(4-((((R)-1,4-二-2-基)甲氧基)甲基)-4-氟環己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
如實例28D中所述，標題化合物藉由用實例39G替代實例28C而製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 6.43(br d,1H),3.84-3.38(m,11H),2.42-2.12(m,4H),1.97-1.83(m,1H),1.82-1.57(m,1H),1.26(s,17H)。
實例39I (2-(4-((((R)-1,4-二-2-基)甲氧基)甲基)-4-氟環己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
如實例28E中所述，標題化合物藉由用實例39H替代實例28D而製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.63(d,1H),7.21(br s,1H),7.07(d,1H),4.73(s,2H),3.87-3.39(m,11H),2.78(br d,2H),2.70-2.45(m,2H),2.20-2.08(m,1H),1.99-1.80(m,1H)。
實例39J (2-((1R,4S)-4-((((R)-1,4-二-2-基)甲氧基)甲基)-4-氟環己基)嘧啶-4-基)甲醇
如實例28F中所述，標題化合物藉由用實例39I替代實例28E而製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.63(d,1H),7.10(d,1H),4.74(d,2H),3.88-3.39(m,11H),2.98-2.85(m,1H),2.20-1.92(m,6H),1.69-1.42(m,3H)。MS(ESI)m/z 341.1(M+H)+。
實例39K 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(1S,4s)-4-({[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
如實例5F中所述，標題化合物藉由用實例39J替代實例5E而製備。
實例39L (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(1S,4s)-4-({[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基) 甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如實例5G中所述，標題化合物藉由用實例39K替代實例5F而製備。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ 8.77-8.70(m,2H),7.43(d,1H),7.25-7.10(m,4H),6.87(d,1H),6.76(dd,1H),6.24(dd,1H),5.78(d,1H),5.11(q,2H),4.90-4.83(m,1H),4.45(d,2H),3.78-3.52(m,12H),3.03-2.79(m,4H),2.73-2.65(m,3H),2.24(s,3H),2.00(s,3H),1.97-1.78(m,9H),1.16-1.14(m,2H)。MS(ESI)m/z 1075.5(M+H)+。
實例40 (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(4S)-4-({[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例40A (2-((S)-4-((((R)-1,4-二-2-基)甲氧基)甲基)-4-氟環己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
將外消旋實例39I藉由SFC(在Thar SFC80製備型SFC(柱：Chiralpak AD-H，250 x 30mm i.d.5μm；流動相：A為CO2並且B為甲醇(0.1% NH3-H2O)；梯度：B%=45%；流速：85g/分鐘；波長：220nm；柱溫度：40℃；系統背壓：100巴；循環時間：22分鐘；注射量：25mg/注射)分離，以提供標題化合物。1H NMRδ ppm 8.63(d,1H),7.22(br s,1H),7.07(d,1H),4.73(d,2H),3.92-3.38(m,12H),2.92-2.41(m,4H),2.21-2.02(m,1H),1.98-1.77(m,1H)。
實例40B (2-((R)-4-((((R)-1,4-二-2-基)甲氧基)甲基)-4-氟環己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
標題化合物由實例40A中所述的SFC分離獲得。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.63(d,1H),7.21(br s,1H),7.08(d,1H),4.73(s,2H),3.92-3.37(m,12H),2.90-2.43(m,4H),2.18-2.04(m,1H),1.98-1.77(m,1H)。
實例40C 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(4S)-4-({[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
如實例5F中所述，標題化合物藉由用實例40A替代實例5E而製備。MS(ESI)m/z 1129.5(M+H)+。
實例40D (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(4S)-4-({[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如實例5G中所述，標題化合物藉由用實例40C替代實例5F而製備。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.74(t,2H),7.40(d,1H),7.25-7.10(m,5H),6.85(d,1H),6.75(dd,1H),6.23(dd,1H),5.79(d,1H),5.13(q,2H),4.89-4.82(m,1H),4.44(d,2H),3.78-3.44(m,15H),2.96(d,2H),2.72-2.62(m,3H),2.44-2.27(m,6H),2.21(s,3H),2.08-1.92(m,14H),1.88-1.66(m,2H)。MS(ESI)m/z 1073.5(M+H)+。
實例41 (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[6-({[(2R)-1,4-二-2-基]甲基}胺基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲 基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例41A (R)-N-((1,4-二-2-基)甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺
標題化合物藉由用(R)-(1,4-二-2-基)甲胺鹽酸鹽取代實例36A中的(S)-(1,4-二-2-基)甲胺鹽酸鹽而製備。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.22(d,1H),7.52(dd,1H),6.95(t,1H),6.47(d,1H),3.73(dd,2H),3.66-3.60(m,2H),3.55(td,1H),3.45(td,1H),3.31(m,2H),3.23(dd,1H),1.31(s,3H),1.25(s,6H),1.07(s,3H)。MS(ESI)m/z 321.3(M+H)+。
實例41B (R)-(2-(6-(((1,4-二-2-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲醇
標題化合物藉由用實例41A取代實例2B中的實例2A而製備。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.95(d,1H),8.71(d,1H),8.22(dd,1H),7.30(d,1H),7.09(t,1H),6.57(d,1H),5.56(t,1H),4.53(d,2H),3.73(td,2H),3.68-3.58(m,2H),3.54(td,1H),3.44(td,1H),3.34(m,2H),3.23(m,1H)。MS(ESI)m/z 303.3(M+H)+。
實例41C 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[6-({[(2R)-1,4-二-2-基]甲基}胺基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
標題化合物藉由用實例41B取代實例7C中的實例7B而製備。MS(ESI)m/z 1095.4(M+H)+。
實例41D (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[6-({[(2R)-1,4-二-2-基]甲基}胺基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲 基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
標題化合物藉由用實例41C取代實例7D中的實例7C而製備。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.93(s,1H),8.67(s,2H),8.19(dd,1H),7.29(d,1H),7.15-7.04(m,5H),6.80(d,1H),6.68(dd,1H),6.54(d,1H),6.17(dd,1H),5.74(d,1H),5.10(q,2H),4.78(m,1H),4.37(m,2H),3.72-3.65(m,2H),3.63-3.54(m,2H),3.50(td,2H),3.40(td,2H),3.31(m,2H),3.20(dd,1H),2.90(d,2H),2.60(m,2H),2.37(m,6H),2.14(s,3H),1.92(s,3H),1.88(s,3H)。MS(ESI)m/z 1037.5(M+H)+。
實例42 (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(4R)-4-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例42A (2-((R)-4-((((S)-1,4-二-2-基)甲氧基)甲基)-4-氟環己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
將外消旋實例28E藉由SFC(在Thar SFC80製備型SFC(柱：Chiralpak AD-H，250 x 30mm i.d.5μm；流動相：A為CO2並且B為甲醇(0.1%氫氧化銨)；梯度：B%=45%；流速：85g/min；波長：220nm；柱溫度：40℃；系統背壓：100巴；循環時間：22分鐘；注射量：25mg/注射)分離，以提供標題化合物。1H NMR δ ppm 8.63(d,1H),7.22(br s,1H),7.07(d,1H),4.73(d,2H),3.92-3.38(m,12H),2.92-2.41(m,4H),2.21-2.02(m,1H),1.98-1.77(m,1H)。
實例42B 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(4R)-4-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
如實例5F中所述，標題化合物藉由用實例42A替代實例5E而製備。
實例42C (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(4R)-4-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如實例5G中所述，標題化合物藉由用實例42B替代實例5F而製備。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ 8.74(t,2H),7.40(d,1H),7.24-7.11(m,5H),6.85(d,1H),6.75(dd,1H),6.23(dd,1H),5.78(d,1H),5.20-5.06(m,2H),4.89-4.82(m,1H),4.45(d,2H),3.76-3.68(m,3H),3.66-3.53(m,9H),3.01-2.90(m,1H),2.68(dd,3H),2.45(s,1H),2.39(s,2H),2.20(s,3H),2.00(s,4H),1.95(s,3H),1.86-1.68(m,1H)。MS(ESI)m/z 1073.5(M+H)+。
實例43 (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(4R)-4-({[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例43A 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(4R)-4-({[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4- 甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將含有在甲苯(150μL)和四氫呋喃(150μL)中的實例40B(63mg)、實例1Z(50mg)、三苯基膦(49mg)和N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺(32mg)的小瓶在50℃攪拌2.5小時並在室溫過夜。將該反應用乙酸乙酯稀釋、經矽藻土過濾並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco Combiflash® Rf+ 4g金矽膠柱上，用在二氯甲烷中的0.5%-9.5%甲醇洗提)純化，以給出標題化合物。
實例43B (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(4R)-4-({[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例43A(49mg)在二氯甲烷(300μL)中的溶液裡添加三氟乙酸(300μL)、並將該反應攪拌5小時。將該反應在氮氣流下濃縮並吸收進水和乙腈中。將混合物藉由RP-HPLC(在Gilson PLC 2020上，使用LunaTM柱(250 x 50mm，10mm，30%-80%，經30分鐘，使用含有10mM乙酸銨的水中的乙腈))純化，以在冷凍乾燥後給出殘餘物，將該殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco Combiflash® Rf+ 4g金矽膠柱上，用在二氯甲烷中的10%-25%甲醇洗提)進一 步純化，以給出標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.77-8.70(m,2H),7.40(d,1H),7.24-7.09(m,5H),6.84(d,1H),6.78-6.70(m,1H),6.27-6.19(m,1H),5.84-5.78(m,1H),5.21-5.03(m,2H),4.91-4.80(m,1H),4.50-4.38(m,2H),3.77-3.39(m,12H),3.32-3.24(m,1H),3.00-2.90(m,1H),2.78-2.60(m,4H),2.58-2.37(m,6H),2.23(s,3H),2.07-1.91(m,8H),1.85-1.66(m,2H)。MS(ESI)m/z 1073.1(M-H)-。
實例44 (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(1S,4r)-4-{[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例44A 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(1S,4r)-4-{[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲 基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
實例9E(74mg)和實例1Z(65mg)與甲苯和四氫呋喃共沸三次。將殘餘物吸收進甲苯(200μL)和四氫呋喃(200μL)中，並添加三苯基膦(63mg)和N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺(41mg)。將反應加熱至50℃持續6小時。將該反應用乙酸乙酯稀釋、經矽藻土過濾並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco Combiflash® Rf+ 4g金矽膠柱上，用在二氯甲烷中的1-10%甲醇洗提)純化，以給出標題化合物。
實例44B (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(1S,4r)-4-{[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例44A(85mg)在二氯甲烷(390μL)中的溶液裡添加三氟乙酸(390μL)、並將反應攪拌過夜。將該反應在氮氣流下濃縮並吸收進水和乙腈中。將混合物藉由RP-HPLC(在Gilson PLC 2020上，使用LunaTM柱(250 x 50mm，10mm，30%-80%，經30分鐘，用含有10mM乙酸銨的水中的乙腈))純化，以在冷凍乾燥後給出標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.72-8.67(m,2H),7.44(d,1H),7.23-7.09(m,5H),6.81(d,1H),6.71(dd,1H), 6.18-6.11(m,1H),5.87-5.80(m,1H),5.17-5.00(m,2H),4.94-4.83(m,1H),4.49-4.36(m,2H),3.75-3.66(m,2H),3.65-3.52(m,6H),3.48-3.22(m,6H),2.97-2.88(m,1H),2.82-2.60(m,3H),2.56-2.28(br m,4H),2.18(s,3H),2.09-2.00(m,2H),1.99-1.91(m,8H),1.66-1.52(m,2H),1.33-1.18(m,2H)。
實例45 (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(4S)-4-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例45A (2-((S)-4-((((S)-1,4-二-2-基)甲氧基)甲基)-4-氟環己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
將外消旋實例28E藉由SFC(在Thar SFC80製備型SFC(柱：Chiralpak AD-H，250 x 30mm i.d.5μm；流動相：A為CO2並且B為甲醇(0.1%NH3-H2O)；梯度：B%=45%；流速：85g/分鐘；波長：220nm；柱溫度：40℃；系統背壓：100巴；循環時間：22分鐘；注射量：25mg/注射)分離，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.63(d,1H),7.22(br s,1H), 7.07(d,1H),4.73(br s,2H),3.95-3.33(m,12H),2.88-2.39(m,4H),2.20-2.04(m,1H),1.99-1.79(m,1H)。
實例45B 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(4S)-4-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
如實例5F中所述，標題化合物藉由用實例45A替代實例5E而製備。MS(ESI)m/z 1129.6(M+H)+。
實例45C (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(4S)-4-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如實例5G中所述，標題化合物藉由用實例45B替代實例5F而製備。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.77-8.71(m,2H),7.40(d,1H),7.25-7.10(m,5H),6.85(d,1H),6.75(dd,1H),6.24(dd,1H),5.78(d,1H),5.21-5.05(m,2H),4.85(q,1H),4.45(d,2H),3.78-3.50(m,11H),2.96(d,2H),2.72-2.64(m, 3H),2.48-2.29(m,9H),2.23(s,3H),2.00(s,4H),1.95(s,3H),1.88-1.65(m,1H)。MS(ESI)m/z 1073.4(M+H)+。
實例46 (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(1S,4r)-4-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例46A 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(1S,4r)-4-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
如實例5F中所述，標題化合物藉由用實例28G替代實例5E而製備。MS(ESI)m/z 1131.54(M+H)+。
實例46B (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(1S,4r)-4-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如實例5G中所述，標題化合物藉由用實例46A替代實例5F而製備。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.76-8.69(m,2H),7.45(d,1H),7.24-7.09(m,4H),6.84(d,1H),6.73(dd,1H),6.17(d,1H),5.83(d,1H),5.10(q,2H),4.89(s,1H),4.44(d,2H),3.73-3.51(m,13H),3.51-3.41(m,3H),3.05-2.87(m,3H),2.68(t,3H),2.36(s,2H),2.18(s,3H),1.94(dd,9H),1.85-1.78(m,2H),1.72-1.62(m,2H)。MS(ESI)m/z 1073.1(M-H)-。
實例47 (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(1R,4r)-4-({[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基) 甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例47A (2-((1R,4r)-4-((((R)-1,4-二-2-基)甲氧基)甲基)-4-氟環己基)嘧啶-4-基)甲醇
如實例28F中所述，標題化合物藉由用實例39I替代實例28E而製備。
實例47B 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(1R,4r)-4-({[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
如實例5F中所述，標題化合物藉由用實例47A替代實例5E而製備。MS(ESI)m/z 1133.5(M+H)+。
實例47C (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(1R,4r)-4-({[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如實例5G中所述，標題化合物藉由用實例47B替代實例5F而製備。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.73(d,2H),7.44(d,1H),7.24-7.09(m,4H),6.85(d,1H),6.74(dd,1H),6.20(dd,1H),5.81(d,1H),5.10(q,2H),4.88(d,1H),4.44(d,2H),3.73-3.38(m,5H),3.01-2.90(m,3H),2.75-2.61(m,3H),2.46(s,2H),2.38(s,2H),2.19(s,3H),1.97(d,9H),1.82(d,2H),1.66(q,2H)。MS(ESI)m/z 1075.6(M+H)+。
實例48 (7R,16R)-19,23-二氯-1-(環戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(4R)-4-({[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例48A 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(環戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(4R)-4-({[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將實例40B(43mg)和實例32P(50mg)與甲苯和四氫呋喃共沸三次。將殘餘物吸收進甲苯(160μL)和四氫呋喃(160μL)中，並添加三苯基膦(50mg)和N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺(33mg)。將反應混合物加熱至50℃過夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋、經矽藻土過濾、並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco Combiflash® Rf+ 4g金矽膠柱上，用在二氯甲烷中的0-7%甲醇洗提)純化，以給出標題化合物。
實例48B (7R,16R)-19,23-二氯-1-(環戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(4R)-4-({[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟環己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基 哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例48A(59mg)在二氯甲烷(270μL)中的溶液裡添加三氟乙酸(270μL)、並將反應混合物攪拌過夜。將該反應混合物在氮氣流下濃縮並吸收進水和乙腈中。將混合物藉由RP-HPLC(在Gilson PLC 2020上，使用Luna®柱(250 x 50mm，10mm，30%-80%，經30分鐘，使用含有10mM乙酸銨的水中的乙腈))純化，以在冷凍乾燥後給出標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.72(d,1H),8.64(s,1H),7.40(d,1H),7.17-7.08(m,1H),6.82(d,1H),6.77-6.68(m,1H),6.24-6.15(m,1H),5.87-5.80(m,1H),5.79-5.73(m,1H),5.20-5.02(m,2H),4.93-4.81(m,1H),4.57-4.41(m,2H),3.77-3.38(m,16H),3.33-3.23(m,1H),2.93-2.82(m,1H),2.78-2.60(m,3H),2.58-2.26(m,8H),2.21(s,3H),2.07-1.86(m,8H),1.81-1.65(m,2H)。MS(ESI)m/z 1043.2(M-H)-。
實例49 (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(1S,4r)-4-({[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例49A 4-(((三級-丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2-氯嘧啶
向含有在N,N-二甲基甲醯胺(40mL)中的(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(5.00g)的燒瓶裡添加三級-丁基氯二苯基矽烷(9.51g)然後添加咪唑(4.71g)。將所得混合物在環境溫度攪拌過夜。將混合物用水(100mL)稀釋、並用乙酸乙酯(3 x 150mL)萃取。將有機層分離、用水和鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由快速層析法(在AnaLogix IntelliFlash280系統(100g矽膠盒，用0-30%乙酸乙酯/己烷洗提)上)純化，以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 383.2(M+H)+。
實例49B 乙基4-(4-(((三級-丁基二苯基矽基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)環己-3-烯甲酸酯
向250mL燒瓶(配備有攪拌棒)中裝入實例49A(4.00g)、乙基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)環己-3-烯甲酸酯(3.80g)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.764gl)和磷酸鉀(5.54g)。將燒瓶加帽、然後排空並用氮氣回填兩次。添加1,4-二(55mL)然後添加水(13.75mL)，並將攪拌的混合物排空並用氮氣再次回填兩次。將混合物在80℃攪拌16小時。 將混合物冷卻至環境溫度，倒入含有水和鹽水的分液漏斗中、並用乙酸乙酯萃取三次。將有機物合併、並濃縮。將殘餘物藉由快速層析法(在AnaLogix IntelliFlash280系統(100g矽膠盒，用0-30%乙酸乙酯/己烷洗提)上)純化，以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 501.2(M+H)+。
實例49C (4-(4-(((三級-丁基二苯基矽基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)環己-3-烯-1-基)甲醇
在0℃，向實例49B(2.081g)在四氫呋喃(5mL)中的溶液裡添加二異丁基鋰-三級丁氧基氫化鋁(0.25M於四氫呋喃/己烷中，66.5mL)。將混合物在0℃攪拌25分鐘。藉由添加飽和水性羅氏鹽(Rochelle's salt)溶液(20mL)，將反應混合物在0℃淬滅。將混合物在環境溫度下攪拌15分鐘。將混合物用乙酸乙酯萃取三次，並將有機物濃縮。將殘餘物藉由快速層析法(在AnaLogix IntelliFlash280系統上，使用Teledyne Isco RediSep® Rf金100g矽膠柱(用0-100%乙酸乙酯/己烷洗提))純化，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 459.4(M+H)+。
實例49D ((1r,4r)-4-(4-(((三級-丁基二苯基矽基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)環己基)甲醇
將實例49C(2.095g)和四氫呋喃(14.5mL)添加至在25mL Hast C反應器中的Ra-Ni 2800水漿(2.0g)中，並將混合物在50psi的氫氣下攪拌一小時。將反應混合物過濾並濃縮。將殘餘物藉由快速層析法(在AnaLogix IntelliFlash280系統上，使用Teledyne Isco RediSep® Rf金100g矽膠柱(用20%-100%乙酸乙酯/己烷洗提))純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.75(d,1H),7.64(dt,4H),7.43(dddd,7H),4.72(s,2H),4.37(s,1H),3.28-3.15(m,2H),2.65(tt,1H),1.96-1.77(m,4H),1.58-1.31(m,3H),1.05(s,9H),1.04-0.93(m,2H)。MS(ESI)m/z 461.3(M+H)+。
實例49E (S)-(1,4-二-2-基)三氟甲磺酸甲酯
將(R)-(1,4-二-2-基)甲醇(1.5g)和吡啶(1.078mL)在二氯甲烷(52.4mL)中的攪拌的混合物排空並用氮氣回填兩次。使用甲醇/冰冷卻浴將反應混合物冷卻至-10℃。接著滴加作為二氯甲烷(7.49mL)溶液的三氟甲磺酸酐(3.76g)。繼續在-10℃攪拌2分鐘。除去冷卻浴，並將混合物攪拌15分鐘。將混合物用二氯甲烷稀釋、用1M HCl水性溶液和鹽水洗滌、經無水硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以給出標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 4.51-4.40(m,2H),3.97-3.88(m,1H),3.88-3.70(m,4H),3.63(ddd,1H),3.46(dd,1H)。
實例49F 2-((1R,4r)-4-((((R)-1,4-二-2-基)甲氧基)甲基)環己基)-4-(((三級-丁基二苯基矽基)氧基)甲基)嘧啶
向實例49D(200mg)在無水四氫呋喃(2.90mL)中的攪拌的混合物裡添加氫化鈉(26.0mg)。將混合物攪拌5分鐘，然後用冰浴冷卻至0℃。滴加實例49E(272mg)在四氫呋喃(0.97mL)中的混合物。在0℃繼續攪拌5分鐘，除去冷卻浴，並將混合物在環境溫度下在氮氣下攪拌5小時。添加飽和水性氯化銨溶液(15滴)以淬滅氫化鈉。將混合物濃縮到矽膠上並藉由快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，使用Teledyne Isco RediSep® Rf金12g矽膠柱(用20%-100%乙酸乙酯/己烷洗提))純化，以提供標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.76(d,1H),7.69-7.61(m,4H),7.52-7.39(m,7H),4.73(d,2H),3.69(dd,2H),3.66-3.58(m,2H),3.55(td,1H),3.43(td,1H),3.36(dd,1H),3.29(dd,1H),3.25(dd,1H),3.22(d,2H),2.73-2.61(m,1H),1.97-1.87(m,2H),1.84-1.74(m,2H),1.59-1.44(m,3H),1.06(s,9H),1.05-0.96(m,2H)。MS(APCI)m/z 561.4(M+H)+。
實例49G (2-((1R,4r)-4-((((R)-1,4-二-2-基)甲氧基)甲基)環己基)嘧啶-4-基)甲醇
向實例49F(198mg)在四氫呋喃(1.12mL)中的攪拌的混合物裡添加四-N-丁基氟化銨(1.0M於四氫呋喃中，1.06mL)，並將混合物攪拌10分鐘。將混合物濃縮到矽膠上並藉由快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，使用Teledyne Isco RediSep® Rf金24g矽膠柱(溶劑A=2：1乙酸乙酯：乙醇，溶劑B=庚烷，用10%-100% A至B洗提))純化，以提供標題化合物。1H NMR (501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.69(d,1H),7.36(dt,1H),5.56(t,1H),4.51(dd,2H),3.76-3.67(m,2H),3.67-3.60(m,2H),3.56(td,1H),3.44(td,1H),3.37(dd,1H),3.32-3.26(m,2H),3.26-3.22(m,2H),2.70(tt,1H),1.98-1.88(m,2H),1.87-1.78(m,2H),1.62-1.47(m,3H),1.05(qd,2H)。MS(APCI)m/z 323.2(M+H)+。
實例49H 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(1S,4r)-4-({[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向4mL小瓶(配備有攪拌棒)中裝入實例1Z(120mg)、實例49G(96mg)、和三苯基膦(82mg)。將小瓶用隔片加帽、並排空並用氮氣回填兩次。添加甲苯(1.48mL)、並將混合物用冰浴冷卻。在一個固體部分中添加(E)-二-三級-丁基二氮烯-1,2-二甲酸酯(68.2mg)，並將小瓶用隔片加帽、排空並用氮氣回填兩次。將混合物在0℃攪拌10分鐘，除去冷卻浴、並將混合物攪拌7小時。將反應混合物濃縮並藉由快速層析法(在AnaLogix IntelliFlash280系統上，使用Teledyne Isco RediSep® Rf金25g矽膠柱(用1%-20%甲醇/二氯甲烷經35分鐘洗提))純化，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 1113.3(M+H)+。
實例49I (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(1S,4r)-4-({[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例49H(107mg)在二氯甲烷(0.6mL)中的溶液裡添加三氟乙酸(0.9mL)。將混合物攪拌2小時。將混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由反相製備型LC(使用Phenomenex® LunaTM C-18 250 x 50mm柱，70mL/分鐘流速，在水中的在10mM乙酸銨中的10%至95%乙腈，經35分鐘)純化。在冷凍乾燥後獲得標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.73(s,1H),8.70(d,1H),7.41(d,1H),7.23-7.16(m,2H),7.16-7.11(m,2H),6.84(d,1H),6.73(dd,1H),6.21(dd,1H),5.81(d,1H),5.17-4.98(m,2H),4.92-4.84(m,1H),4.46-4.40(m,2H),7.72-3.68(m,2H),3.67-3.17(m,12H),2.98-2.91(m,1H),2.79-2.60(m,3H),2.48-2.32(m,6H),2.21(s,3H),1.97(s,3H),1.96(s,3H),1.94-1.92(m,2H),1.86-1.77(m,2H),1.62-1.49(m,3H),1.12-0.98(m,2H)，沒有觀察到可交換的CO2H。MS(ESI)m/z 1157.6(M+H)+。
實例50 (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(1S,4s)-4-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例50A 1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基甲基4-甲基苯磺酸鹽
在0℃，向1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基甲醇(5.0g)、4-二甲基胺基吡啶(0.177g)和三乙基胺(8.09mL)在100mL的二氯甲烷中的攪拌的溶液裡一次性添加對-甲苯磺醯氯(6.64g)。在0℃繼續攪拌5分鐘、除去冷卻浴、並將混合物攪拌4小時，然後濃縮到矽膠上。藉由快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，使用Teledyne Isco RediSep® Rf金220g矽膠柱(用10%-60%乙酸乙酯/庚烷洗提))純化，提供標題化合物。MS(APCI)m/z 327.3(M+H)+。
實例50B (S)-8-(((1,4-二-2-基)甲氧基)甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷
向(S)-(1,4-二-2-基)甲醇(2.71g)在15mL的N,N-二甲基甲醯胺中的攪拌的混合物裡一次性添加氫化鈉(0.55g)。將燒瓶用隔片加帽、並攪拌15分鐘。實例50A(2.5g)作為2mL的N,N-二甲基甲醯胺中的溶液添加。將混合物在45℃攪拌4小時。冷卻至室溫後，將混合物藉由添加30mL的飽和水性氯化銨淬滅。將混合物倒入分液漏斗、用水稀釋、並用三部分的乙酸乙酯萃取。將有機層合併、用鹽水洗滌兩次、經無水硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮到矽膠上。藉由快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，使用Teledyne Isco RediSep® Rf金220g矽膠柱(用20%-100%乙酸乙酯/庚烷洗提))純化，提供標題化合物。MS(APCI)m/z 273.6(M+H)+。
實例50C (S)-4-(((1,4-二-2-基)甲氧基)甲基)環己酮
向實例50B(1.8g)在20mL的四氫呋喃中的溶液裡添加30mL的6莫耳HCl的水性溶液。將反應混合物在室溫攪拌16小時。將混合物倒入125mL分液漏斗並用50mL的水稀釋。將水層用三部分的二氯甲烷萃取。將有機層合併、經無水硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮到矽膠上。藉由快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，使用Teledyne Isco RediSep® Rf金40g矽膠柱(用0-60%乙酸乙酯/庚烷洗提))，提供標題化合物。MS(APCI)m/z 229.3(M+H)+。
實例50D (S)-4-((((S)-1,4-二-2-基)甲氧基)甲基)環己-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯
在-78℃，向實例50C(1.31g)在35mL的四氫呋喃中的攪拌的溶液裡緩慢地添加4.3mL的二異丙基醯胺鋰在四氫呋喃中的2莫耳溶液。將混合物在-78℃攪拌30分鐘，並經20分鐘緩慢地添加N,N-雙(三氟甲基磺醯基)苯胺(2.67g)在18mL的四氫呋喃中的溶液。將乾冰從冷卻浴中除去，以將反應緩慢地溫熱至室溫。在室溫繼續攪拌16小時。將反應混合物冷卻回0℃、並添加20mL的飽和水性碳酸氫鈉來淬滅。將混合物倒入250mL分液漏斗中、用水稀釋、並用三部分的二氯甲烷萃取。將有機層合併、經無水硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮到矽膠上。藉由快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，使用Teledyne Isco RediSep® Rf金80g矽膠柱(用10%-60%乙酸乙酯/庚烷洗提，然後用100%乙酸乙酯洗提))純化，提供標題化合物。MS(APCI)m/z 360.6(M+H)+。
實例50E 2-(4-((((S)-1,4-二-2-基)甲氧基)甲基)環己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
向100mL圓底燒瓶(配備有攪拌棒)中裝入實例50D(1.260g)、雙(頻哪醇)二硼(1.154g)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.256g)和乙酸鉀(0.686g)。將燒瓶加帽、並排空、並用氮氣回填兩次。添加二(30mL)，並將攪拌的混合物排空並用氮氣回填兩次、並在80℃攪拌4小時。冷卻至室溫後，將混合物通過矽藻土墊過濾，並將濾餅用乙酸乙酯洗滌。然後將混合物濃縮到矽膠上。藉由快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，使用Teledyne Isco RediSep® Rf金80g矽膠柱(用0-60%乙酸乙酯/庚烷洗提))，提供標題化合物。MS(APCI)m/z 338.1(M+H)+。
實例50F 2-(4-((((S)-1,4-二-2-基)甲氧基)甲基)環己-1-烯-1-基)-4-(((三級-丁基二苯基矽基)氧基)甲基)嘧啶
向100mL燒瓶(配備有攪拌棒)中裝入實例14A(525mg)、實例50E(556mg)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(100mg)和磷酸鉀(727mg)。將燒瓶用隔片加帽、並排空並用氮氣回填兩次。添加二(7.3mL)、然後添加水(1.8mL)，並將攪拌的混合物排空和用氮氣再次回填兩次，然後在80℃加熱4小時。冷卻至室溫後，將混合物倒入含有水和鹽水的分液漏斗中，並將混合物用乙酸乙酯萃取三次。將有機層合併、經無水硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮到矽膠上。藉由快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，使用Teledyne Isco RediSep® Rf金40g矽膠柱(用10%-70%乙酸乙酯/庚烷洗提))純化，提供標題化合物。MS(APCI)m/z 559.4(M+H)+。
實例50G 順式-4-((((S)-1,4-二-2-基)甲氧基)甲基)環己基)-4-(((三級-丁基二苯基矽基)氧基)甲基)嘧啶
將實例50F(675mg)溶於2.5mL的四氫呋喃中並裝載到RS10高壓反應器上。添加鈀碳(5%，100mg，濕)，並將反應器用氬氣吹掃。將混合物在1200RPM、在45psi的氫氣下、在40℃攪拌24小時。冷卻至室溫後，將獲得的溶液濃縮到矽膠上並藉由快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，使用Teledyne Isco RediSep® Rf金80g矽膠柱(用10%-100%乙酸乙酯/庚烷洗提))純化，提供標題化合物，其係順式異構物和較快洗提的異構物。洗提實例50H，其為反式異構物和較慢洗提的異構物。MS(APCI)m/z 561.4(M+H)+。
實例50H 反式-4-((((S)-1,4-二-2-基)甲氧基)甲基)環己基)-4-(((三級-丁基二苯基矽基)氧基)甲基)嘧啶
標題化合物還可如實例50G中所述獲得。MS(APCI)m/z 561.4(M+H)+。
實例50I 順式-4-((((S)-1,4-二-2-基)甲氧基)甲基)環己基)嘧啶-4-基)甲醇
向實例50G(68mg)在四氫呋喃(0.4mL)中的攪拌的混合物裡添加0.4mL的四-N-丁基氟化銨在四氫呋喃中的1莫耳溶液，並將混合物在室溫攪拌10分鐘、然後濃縮到矽膠上。藉由快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，使用Teledyne Isco RediSep® Rf金12g矽膠柱(用溶劑A=2：1乙酸乙酯：乙醇，溶劑B=庚烷，10%-80% A至B洗提))純化，提供標題化合物。MS(APCI)m/z 323.4(M+H)+。
實例50J 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(1S,4s)-4-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
實例50J根據實例11I所述的程序、用實例50I取代實例11H而合成。MS(APCI)m/z 1114.1(M+H)+。
實例50K (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(1S,4s)-4-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例50K根據實例11J所述的程序、用實例50J取代實例11I而合成。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.76-8.64(m,2H),7.37(d,1H),7.22-7.05(m,4H),6.81(d,1H),6.70(dd,1H),6.19(dd,1H),5.77(d,1H),5.06(q,2H),4.83(p,1H),4.40(d,2H),3.68-3.47(m,6H),3.30-3.15(m,5H),3.00-2.86(m,2H),2.74-2.57(m,2H),2.53-2.34(m,9H),2.19(s,3H),2.03-1.88(m,8H),1.82-1.71(m,1H),1.71-1.56(m,2H),1.58-1.44(m,2H),1.44-1.32(m,2H)。MS(APCI)m/z 1058.0(M+H)+。
實例51 (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(1R,4r)-4-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例51A 反式-4-((((S)-1,4-二-2-基)甲氧基)甲基)環己基)嘧啶-4-基)甲醇
實例51A根據實例50I所述的程序、用實例50H取代實例50G而合成。MS(APCI)m/z 323.4(M+H)+。
實例51B 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(1R,4r)-4-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
實例51B根據實例11I所述的程序、用實例51A取代實例11H而合成。MS(APCI)m/z 1114.3(M+H)+。
實例51C (7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[(1R,4r)-4-({[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}甲基)環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例51C根據實例11J所述的程序、用實例51B取代實例11I而合成。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.73(s,1H),8.70(d,1H),7.41(d,1H),7.24-7.16(m,2H),7.16-7.10(m,2H),6.84(d,1H),6.74(dd,1H),6.22(dd,1H),5.80(d,1H),5.19-5.02(m,2H),4.86(p,1H),4.44(d,2H),3.70(dt,2H),3.66-3.61(m,2H),3.61-3.52(m,1H),3.47-3.41(m,2H),3.39-3.34(m,2H),3.28-3.22(m,2H),2.99-2.91(m,1H),2.80-2.60(m,3H),2.56-2.35(m,9H),2.23(s,3H),2.03-1.91(m,7H),1.88-1.77(m,2H),1.65-1.48(m,4H),1.15-0.97(m,2H)。MS(APCI)m/z 1060.0(M+H)+。
實例52 (7R,16R)-19,23-二氯-1-環丁基-10-({2-[(1R,4r)-4-{[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例52A (R)-三級-丁基2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-溴代噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)苯基)丙酸酯
如實例1R中所述，標題化合物藉由用實例17D取代實例1L並用實例32C取代實例1Q而製備。
實例52B (R)-三級-丁基2-((5-(4-(((S)-1-(烯丙氧基)-3-羥基丙-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-溴代噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)苯基)丙酸酯
如實例1S中所述，標題化合物藉由用實例52A取代實例1R而製備。MS(ESI)m/z 10128(M-H)-。
實例52C (R)-三級-丁基2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺醯氧基)丙-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-溴代噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)苯基)丙酸酯
如實例1T中所述，標題化合物藉由用實例52B取代實例1S而製備。MS(ESI)m/z 1185.0(M+NH4)+。
實例52D (R)-三級-丁基2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺醯氧基)丙-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-溴代噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羥基-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)苯基)丙酸酯
如實例1U中所述，標題化合物藉由用實例52C取代實例1T而製備。MS(ESI)m/z 1051.4(M-H)-。
實例52E 三級-丁基(7R,16R)-1-溴-19,23-二氯-20,22-二甲基-16-{[(丙-2-烯-1-基)氧基]甲基}-10-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
如實例1V中所述，標題化合物藉由用實例52D取代實例1U而製備。MS(ESI)m/z 880.8(M-H)-。
實例52F 三級-丁基(7R,16R)-1-溴-19,23-二氯-16-(羥基甲基)-20,22-二甲基-10-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
如實例1W中所述，標題化合物藉由用實例52E取代實例1V而製備。MS(ESI)m/z 843.1(M+H)+。
實例52G 三級-丁基(7R,16S)-1-溴-19,23-二氯-20,22-二甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺醯基)氧基]甲基}-10-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
如實例1X中所述，標題化合物藉由用實例52F取代實例1W而製備。MS(ESI)m/z 997.0(M+H)+。
實例52H 三級-丁基(7R,16R)-1-溴-19,23-二氯-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
如實例1Y中所述，標題化合物藉由用實例52G取代實例1X而製備。MS(ESI)m/z 925.4(M+H)+。
實例512I 三級-丁基(7R,16R)-1-溴-19,23-二氯-10-羥基-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
如實例32Q中所述，標題化合物藉由用實例52H取代實例32P而製備。MS(ESI)m/z 796.0(M+H)+。
實例52J 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-溴-10-({2-[(1R,4r)-4-{[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向在手套箱中的微波小瓶中裝入實例52I(200mg)和實例9D(116mg)。添加脫氣的四氫呋喃(1mL)和甲苯(1mL)。在分離的小瓶中，將N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺(152mg)和三苯基膦(231mg)溶於脫氣的四氫呋喃(1mL)和甲苯(1mL)中。將所得溶液攪拌5分鐘。將溶液合併，並將混合物在環境溫度攪拌4小時並在50℃攪拌20小時。將粗混合物濃縮並將殘餘物藉由矽膠層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(12g RediSep® Gold柱，用0-20%二氯甲烷/甲醇洗提))純化，以提供標題化合物。MS(APCI)m/z 1083.3(M+H)+。
實例52K 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-環丁基-10-({2-[(1R,4r)-4-{[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
在微波小瓶中，將實例52J(45mg)和二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)-咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)(3mg)用氮氣脫氣10分鐘。添加甲苯(1mL，用氮氣脫氣)。將混合物冷卻至5℃，添加二環丁基鋅(0.5mL，0.25莫耳於四氫呋喃中)，並將混合物在環境溫度攪拌20小時。添加水(5mL)，將混合物用乙酸乙酯(20mL)萃取兩次，並將合併的有機層用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(4g Chromabond®矽膠柱，用0-10%二氯甲烷/甲醇洗提))純化，提供標題化合物。MS(APCI)m/z 1059.4(M+H)+。
實例52L (7R,16R)-19,23-二氯-1-環丁基-10-({2-[(1R,4r)-4-{[(2R)-1,4-二-2-基]甲氧基}環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如實例18S中所述，標題化合物藉由用實例52K替代實例18R而製備。藉由HPLC(Waters XBridge C8 150 x 19mm 5μm柱，梯度5%-100%乙腈+在水中的0.2%氫氧化銨+0.2%氫氧化銨)純化，提供標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.70(d,1H),8.60(s,1H),7.43(d,1H),6.79(d,1H),6.69(m,1H),6.15(bs,1H),5.92(bs,1H),5.11(d,1H),5.03(d,1H),4.93(s,1H),4.48(m,2H),3.71(m,2H),3.63-3.54(m,2H),3.44-3.24(m,6H),2.83(d,1H),2.76(m,1H),2.74-2.67(m,2H),2.55-2.30(m,9H),2.18(s,3H),2.11-1.93(m,8H),1.86(m,1H),1.81(s,3H),1.73(m,1H),1.63-1.54(m,2H),1.31-1.21(m,5H)。MS(APCI)m/z 1003.4(M+H)+。
實例53 (7R,16R)-19,23-二氯-10-{[3-{[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}-6-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲 基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例53A 3-羥基-6-(2-甲氧基苯基)吡啶甲酸
將2-(2-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(524mg)、甲基6-氯-3-羥基吡啶甲酸酯(400mg)和1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(139mg)合併，並用氬氣沖洗5分鐘。添加1,4-二 (11mL，用氬氣脫氣)和碳酸鈉水溶液(2M，3.20mL，用氬氣脫氣)。將反應混合物在120℃、在Biotage® Initiator微波反應器中加熱4小時。將反應混合物用二氯甲烷稀釋並用水洗滌。將水層用二氯甲烷洗滌(兩次)並用水性鹽酸(1M)酸化至pH 2。將水層用二氯甲烷萃取(三次)。將有機層藉由PTS-盒乾燥、並濃縮，以產生標題化合物。MS(ESI)m/z 246.4(M+H)+。
實例53B 甲基3-羥基-6-(2-甲氧基苯基)吡啶甲酸酯
將實例53B(600mg)添加至甲醇(5.0mL)。小心地滴加硫酸(3.0mL)。將反應混合物在100℃在CEM微波反應器中攪拌16小時。將反應混合物小心地倒入冰水中。將水層用二氯甲烷萃取(七次)。將有機層藉由PTS- 盒乾燥。純化在矽膠柱(12g，在二氯甲烷中的0-30%甲醇)上進行。將純的級分合併並在減壓下除去溶劑，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 260.2(M+H)+。
實例53C 甲基(S)-3-((1,4-二-2-基)甲氧基)-6-(2-甲氧基苯基)吡啶甲酸酯
將實例53B(150mg)和碳酸銫(566mg)懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)。添加(S)-(1,4-二-2-基)甲基4-甲基苯磺酸鹽(284mg)。將反應混合物在25℃攪拌2天。添加另外的(S)-(1,4-二-2-基)甲基4-甲基苯磺酸鹽(284mg)和碳酸銫(566mg)，並將反應混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物用水稀釋並將各相分離。將水層用二氯甲烷萃取(三次)並用乙酸乙酯萃取(三次)。將合併的有機相經硫酸鎂乾燥、過濾、並濃縮。純化在矽膠柱(4g，在二氯甲烷中的0-23%甲醇)上進行，然後是第二次純化(4g，在正庚烷中的0-50%乙酸乙酯)。將所希望的級分合併，並將溶劑在減壓下除去，以提供標題化合物。MS(APCI)m/z 360.2(M+H)+。
實例53D (S)-(3-((1,4-二-2-基)甲氧基)-6-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)甲醇
將實例53C(67mg)溶於四氫呋喃(2.0mL)並藉由冰浴冷卻至0℃。滴加氫化鋁鋰(1M於四氫呋喃中，0.38mL)。將反應混合物攪拌10分鐘，同時溫熱至室溫。將該反應混合物用二氯甲烷和水稀釋。將各相分離。將有機相經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。殘餘物的純化在矽膠柱(4g，在二氯甲烷中的0-30%甲醇)上進行。將純的級分合併並在減壓下除去溶劑，以提供標題化合物。MS(APCI)m/z 332.1(M+H)+。
實例53E 三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[3-{[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}-6-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將實例53D(20mg)、實例1Z(25mg)、三苯基膦(28mg)和N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺(19mg)合併，並用氬氣沖洗15分鐘。添加甲苯(0.7mL，用氬氣沖洗)，並將反應混合物在室溫攪拌過夜。將該反應混合物濃縮。純化在矽膠柱(4g，在二氯甲烷中的0-30%甲醇)上進行。將純的級分合併並在減壓下除去溶劑，以提供標題化合物。MS(APCI)m/z 1122.2(M+H)+。
實例53F (7R,16R)-19,23-二氯-10-{[3-{[(2S)-1,4-二-2-基]甲氧基}-6-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
將實例53E(57mg)溶於二氯甲烷、添加三氟乙酸(0.39mL)、並將反應混合物在室溫攪拌過夜。將所有揮發物蒸發並將粗材料藉由HPLC(Waters XSelect CSH C18 30 x 150mm 5μm柱，梯度5%-100%乙腈+在水中的0.1% TFA+0.1% TFA)純化，以提供標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.71(s,1H),7.82(d,1H),7.71(dd,1H),7.53(d,1H),7.34(ddd,1H),7.21-7.18(m,2H),7.14-7.11(m,3H),7.04-6.99(m,2H),6.74(dd,1H),6.17(dd,1H),5.78(b,1H),5.14(d,1H),5.08(d,1H),4.95-4.91(m,1H),4.48-4.40(m,2H),4.10(qd,2H),3.88-3.84(m,1H),3.82(s,3H),3.81-3.80(m,1H),3.75-3.72(m,1H),3.63-3.57(m,2H),3.48-3.40(m,3H),2.88(dd,1H),2.71-2.63(m,2H),2.52-2.29(m,8H),2.18(s,3H),1.94(s,3H),1.92(s,3H)。MS(APCI)m/z 1066.1(M+H)+。
生物學實例 示例性MCL-1抑制劑結合MCL-1
使用時間分辨螢光共振能量轉移(TR-FRET)測定證明了實例1至151的示例性MCL-1抑制劑結合MCL-1的能力。Tb-抗GST抗體購自英傑公司(Invitrogen)(目錄號PV4216)。
探針合成 試劑
除非另有說明，否則所有試劑均從供應商處獲得時使用。肽合成試劑(包括二異丙基乙基胺(DIEA)、二氯甲烷(DCM)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、N-羥基苯并三唑(HOBt)和哌啶)獲得自應用生物系統公司(Applied Biosystems,Inc.(ABI)，福斯特市(Foster City)，加利福尼亞州)，或美國生物分析公司(American Bioanalytical，納蒂克(Natick)，麻塞諸塞州(MA))。
預裝載的9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)胺基酸盒(Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Asp(tBu)-OH、Fmoc-Glu(tBu)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmor-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH)獲得自ABI，或Anaspec公司(聖約瑟(San Jose)、加利福尼亞州(CA))。
肽合成樹脂(Fmoc-Rink醯胺MBHA樹脂)和Fmoc-Lys(Mtt)-OH獲得自諾瓦生物公司(Novabiochem，聖地牙哥，加利福尼亞州(CA))。
單異構物6-羧基螢光素琥珀醯亞胺酯(6-FAM-NHS)獲得自Anaspec公司。
三氟乙酸(TFA)獲得自奧克伍德產品公司(Oakwood Products，West Columbia(西哥倫比亞)，南卡羅來納州(SC))。
苯甲硫醚、苯酚、三異丙基矽烷(TIS)、3,6-二氧雜-1,8-辛二硫醇(DODT)和異丙醇獲得自奧德里奇化學公司(Aldrich Chemical Co.，密爾沃基(Milwaukee)，威斯康辛州(WI))。
在應用生物系統公司(Applied Biosystems)Voyager DE-PRO MS上記錄基質輔助雷射解吸電離質譜(MALDI-MS)。
在Finnigan SSQ7000(芬尼根公司(Finnigan Corp.)，聖約瑟(San Jose)、加利福尼亞州(CA))上以正離子和負離子模式兩者記錄電噴霧質譜(ESI-MS)。
固相肽合成(SPPS)的通用程序
在ABI 433A肽合成儀(使用250μmol規模的FastmocTM偶合循環)上用至多250μmol預裝載的Wang樹脂/容器來合成肽。使用含有1mmol標準Fmoc-胺基酸的預裝載盒(螢光團的附接位置除外，其中將1mmol Fmoc-Lys(Mtt)-OH置於盒中)，進行電導率回饋監測。藉由在標準偶合條件下在盒中使用1mmol乙酸完成N-末端乙醯化。
從賴胺酸中除去4-甲基三苯甲基(Mtt)
將來自合成器的樹脂用二氯甲烷洗滌三次並保持濕潤。經30分鐘，將150mL的95：4：1的二氯甲烷：三異丙基矽烷：三氟乙酸流過樹脂床。混合物變成深黃色，然後褪色成淡黃色。經15分鐘，將100mL的N,N-二甲基甲醯胺(DMF)流過床。然後將樹脂用DMF洗滌三次並過濾。茚三酮測試顯示出對一級胺的強烈信號。
將樹脂用6-羧基螢光素-NHS(6-FAM-NHS)標記
將樹脂用在1% DIEA/DMF中的2當量的6-FAM-NHS處理、並在環境溫度下攪拌或振盪過夜。完成後，將樹脂排出、用DMF洗滌三次、用(1× 二氯甲烷和1×甲醇)洗滌三次並乾燥，以提供橙色樹脂，其藉由茚三酮測試為陰性。
樹脂結合肽的裂解和去保護的通用程序
藉由在環境溫度下在由80% TFA、5%水、5%苯甲硫醚、5%苯酚，2.5% TIS和2.5% EDT(1mL/0.1g樹脂)組成的裂解混合物中振盪3小時，將肽從樹脂上切割。將樹脂藉由過濾除去、用TFA沖洗兩次。將TFA從濾液中蒸發，並將產物用乙醚(10mL/0.1g樹脂)沈澱、藉由離心回收、用乙醚(10mL/0.1g樹脂)洗滌兩次、並乾燥，以給出粗肽。
純化肽的通用程序
將粗肽在Gilson製備型HPLC系統(在Unipoint®分析軟體(吉爾森公司(Gilson,Inc.)，米德爾頓(Middleton)，威斯康辛州(WI))上運行)，在徑向壓縮柱(含有兩個25×100mm區段，其包裝有Delta-PakTM C18 15μm顆粒、具有100Å孔徑)上純化，並用下面列出的梯度方法之一洗提。每次注射純化一毫升至兩毫升的粗肽溶液(10mg/mL，於90%DMSO/水中)。將含有來自每次運行的一種或多種產物的峰合併、並進行冷凍乾燥。所有製備型運行以20mL/min進行，並且洗提液為緩衝液A：0.1% TFA-水和緩衝液B：乙腈。
分析型HPLC的通用程序
分析型HPLC於Hewlett-Packard 1200系列系統(具有二極體陣列檢測器和Hewlett-Packard 1046A螢光檢測器(運行HPLC 3D ChemStation軟體版本A.03.04(惠普公司(Hewlett-Packard.Hewlett-Packard.)(在4.6×250mm YMC柱上，其包裝有ODS-AQ 5μm顆粒、具有120Å孔徑))進行，並在起始條件下預平衡7分鐘後用下面列出的梯度方法之一進行洗提。洗提液係緩衝液A：0.1% TFA-水和緩衝液B：乙腈。所有梯度的流速為1mL/分鐘。
探針F-Bak的合成
如下所述合成肽探針F-bak(其結合MCL-1)。探針F-Bak在N-末端乙醯化、在C-末端醯胺化、並具有胺基酸序列GQVGRQLAIIGDKINR(SEQ ID NO：1)。它在具有6-FAM的賴胺酸殘基(K)上發螢光。探針F-Bak可以縮寫如下：乙醯基-GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)INR-NH2。
為了製備探針F-Bak，使用通用肽合成程序延長Fmoc-Rink醯胺MBHA樹脂，以提供受保護的樹脂結合肽(1.020g)。如上所述，將Mtt基團除去、用6-FAM-NHS標記、並切割和去保護，以提供粗產物。將該產物藉由RP-HPLC純化。藉由分析型RP-HPLC測試主峰上的級分，並將純級分進行分離和冷凍乾燥，並且主峰提供標題化合物(0.0802g)；MALDI-MS m/z=2137.1[(M+H)+]。
肽探針F-Bak的可替代的合成
在可替代的方法中，受保護的肽在0.25mmol Fmoc-Rink醯胺MBHA樹脂(諾瓦生物公司(Novabiochem))(在運行FastmocTM偶合循環的Applied Biosystems 433A自動肽合成儀上，使用預裝載的1mmol胺基酸盒，螢光素(6-FAM)-標記的賴胺酸除外，其中將1mmol Fmoc-Lys(4-甲基三苯甲基)稱重至該盒)上組裝。藉由將1mmol乙酸置於盒中並如上所述進行偶合來摻入N-末端乙醯基。用在15分鐘內流過樹脂的95：4：1的DCM：TIS：TFA(v/v/v)的溶液完成4-甲基三苯甲基的選擇性除去，然後用二甲基甲醯胺流淬滅。單異構物6-羧基螢光素-NHS與賴胺酸側鏈在DMF中的1% DIEA中反應，並藉由茚三酮測試驗證實完全反應。將肽從樹脂上切割，藉由用80：5：5：5：2.5：2.5 TFA/水/苯酚/苯甲硫醚/三異丙基矽烷：3,6-二氧雜-1,8-辛二硫醇(v/v/v/v/v/v)處理來使側鏈去保護，並藉由用二乙醚沈澱來回收粗肽。藉由反相高效液相層析法純化粗肽，藉由分析型反相高效液相層析法和基質輔助雷射解吸質譜法(m/z=2137.1((M+H)+)來證實其純度和身份。
時間分辨-螢光共振能量轉移(TR-FRET)測定
使用時間分辨螢光共振能量轉移(TR-FRET)結合測定證明了示例性MCL-1抑制劑實例1至實例3與探針F-Bak競爭結合MCL-1的能力。
方法
對於該測定，使用聲學分配器從10mM測試化合物在100% DMSO中製備稀釋系列，並直接將160nL轉移至低體積的384孔測定板中。然後向每個孔中加入8μL蛋白質/探針/抗體混合物，得到下列最終濃度：測試化合物：11個三倍稀釋液，從25μM開始
蛋白質：GST-MCL-1 1nM
抗體 Tb-抗GST 1nM
探針：F-Bak 100nM
然後將樣品在振盪器上混合1分鐘並在室溫下孵育另外的2小時。對於每個測定板，分別包括探針/抗體和蛋白質/抗體/探針混合物作為陰性和陽性對照。使用340/35nm激發濾光片和520/525(F-Bak)和495/510nm(Tb標記的抗his抗體)發射濾光片在Envision(鉑金埃爾默公司(Perkin Elmer))上測量螢光。解離常數(Ki)使用Wang方程(Wang,1995,FEBS Lett.[歐洲生物化學學會聯盟通訊]360：111-114)確定。TR-FRET測定可以在不同濃度的人血清(HS)或胎牛血清(FBS)的存在下進行。在沒有HS和10% HS的存在下測試化合物。
結果
結合測定的結果(Ki，以納莫耳計)提供於下表2中，並證明了本揭露的化合物結合MCL-1蛋白的能力。
NT=未測試，NV=無效
示例性MCL-1抑制劑在腫瘤細胞活力測定中證明體外功效
可以使用多種細胞系和小鼠腫瘤模型在基於細胞的殺傷測定中確定示例性MCL-1抑制劑的體外功效。例如，可以在一組培養的致瘤細胞系和非致瘤細胞系以及原代小鼠或人細胞群上評估它們對細胞活力的活性。在用AMO-1和NCI-H929人多發性骨髓瘤腫瘤細胞系的細胞活力測定中證實了示例性MCL-1抑制劑的MCL-1抑制活性。
方法
在一組示例性條件中，將NCI-H929或AMO-1(ATCC，馬納薩斯(Manassas)，維吉尼亞州(VA))在384孔組織培養板(康寧公司(Corning)，康寧(Corning)，紐約)(總體積為25μL RPMI組織培養基，補充有10%胎牛血清(西格瑪-奧德里奇公司(Sigma-Aldrich)，聖路易斯(St.Louis)，密蘇里州(MO))中以每孔4,000個細胞塗鋪，並用Labcyte Echo的3倍連續稀釋的目標化合物(終濃度為10μM至0.0005μM)處理。每種濃度一式兩份地進行至少3次獨立測試。根據製造商的建議(普洛麥格公司(Promega Corp.)，麥迪森市(Madison)，威斯康辛州(WI))，使用CellTiter-Glo®發光細胞活力測定法 確定化合物在處理24小時後與活細胞數成比例的發光信號。使用發光方案在Perkin Elmer Envision中讀板。為了產生劑量響應曲線，藉由將星形孢菌素(10μM)和僅DMSO對照孔的平均值分別設定為0%和100%活力，將資料標準化為百分比活力。化合物的IC50值係藉由使用線性回歸(Y=(100*xn)/(Kn+xn)，其中Y係測量的響應、x係化合物濃度、n係希爾斜率(Hill Slope)、且K係IC50，並且較低和較高的漸近線分別限定為0和100))將Accelrys Assay Explorer 3.3的標準化資料擬合到S形曲線模型而生成的。
結果
對於示例性MCL-1抑制劑，在10% FBS的存在下進行的AMO-1和H929細胞活力測定(IC50，以納莫耳計)的結果提供於下表3中。結果證明了本揭露的化合物在體外有效地抑制人腫瘤細胞生長的能力。
NT=未測試，NV=無效
在源自人多發性骨髓瘤細胞系AMO-1的異種移植模型中證明了本揭露的某些示例性化合物抑制小鼠中腫瘤細胞生長的能力。
異種移植模型方法的功效的評估
AMO-1細胞獲得自德國微生物和細胞培養收藏中心(Deutsche Sammlung von Microorganismen und Zellkulturen，DSMZ，布倫瑞克(Braunschweig)，德國)。將細胞在RPMI-1640培養基(英傑公司(Invitrogen)，卡爾斯巴德(Carlsbad)，加利福尼亞州(CA))中以單層培養，該培養基補充有10%胎牛血清(FBS，Hyclone公司，洛根(Logan)，猶他州(UT))。為了產生異種移植物，將5 x 106個活細胞分別皮下接種到免疫缺陷雌性SCID/bg小鼠(查理斯河實驗室(Charles River Laboratories)，威爾明頓(Wilmington)，麻塞諸塞州(MA))的右脅腹中。注射體積為0.2mL並且由S MEM和Matrigel(BD公司，佛蘭克林湖(Franklin Lakes)，新澤西州(NJ))的1：1混合物組成。腫瘤尺寸匹配在大約200mm3。將MCL-1抑制劑配製在5% DMSO、20% cremaphor EL和75% D5W中用於注射並腹膜內注射。注射量不超過200μL。可替代的，將MCL-1抑制劑配製在5% DMSO、10% cremaphor和85% D5W中用於注射並靜脈內注射。注射量不超過200μL。治療在腫瘤尺寸匹配後24小時內開始。在治療開始時，小鼠體重大約21g。每週對腫瘤體積進行兩到三次估計。藉由電子卡尺測量腫瘤的長度(L)和寬度(W)，並根據以下等式計算體積：V=L x W2/2。當腫瘤體積達到3,000mm3或發生皮膚潰瘍時，對小鼠實施安樂死。每籠飼養8隻小鼠。食物和水可以隨意獲得。在開始實驗之前使小鼠適應動物設施至少一周的時間段。將動物在12小時光照的光照階段：12小時的黑暗時間安排(06：00開燈)下測試。
為了指示治療劑的功效，使用治療響應的振幅(TGI最大)、持久性(TGD)參數。TGI最大係實驗過程中最大的腫瘤生長抑制。藉由100*(1-Tv/Cv)(其中Tv和Cv分別是治療組和對照組的平均腫瘤體積)計算腫瘤生長抑制。TGD或腫瘤生長延遲係相對於對照組達到1cm3體積所需的治療腫瘤的延長的時間。 藉由100*(Tt/Ct-1)(其中Tt和Ct分別是處理組和對照組的達到1cm3的中值時間段)計算TGD。
結果
如表4-6中所示，本揭露的化合物在多發性骨髓瘤的AMO-1異種移植物模型中是有效的，導致在腹膜內(IP)或靜脈內(IV)給藥後顯著的腫瘤生長抑制和腫瘤生長延遲。
(a)IP配製物=5% DMSO、20% cremophor EL、75% D5W
*=與對照處理相比，p<0.05
每個處理組7隻小鼠
(a)IP配製物=5% DMSO、20% cremophor EL、75% D5W
*=與對照處理相比，p<0.05
每個處理組7隻小鼠
(a)IP配製物=5% DMSO、10% cremophor EL、85% D5W
*=與對照處理相比，p<0.05
每個處理組7隻小鼠
應當理解，上述具體實施方式及所附實例僅僅是說明性的，且不應視為對本揭露的範圍的限制，本揭露的範圍僅由所附申請專利範圍及其等同物限定。對於所揭露的實施方式的各種變化和修改對於熟習該項技術者將是顯而易見的。在此引用的所有公開物、專利和專利申請都出於所有目的以其全部內容而特此結合。

Claims (20)

  1. 一種具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中A2係CR2、A3係N、A4係CR4a、並且A6係C；或A2係CR2、A3係N、A4係O或S、並且A6係C；或A2係CR2、A3係C、A4係O或S、並且A6係C；A2係N、A3係C、A4係O或S、並且A6係C；或A2係N、A3係C、A4係CR4a、並且A6係N；RA係氫、CH3、鹵素、CN、CH2F、CHF2、或CF3；X係O、或N(Rx2)；其中Rx2係氫、C1-C3烷基、或未取代的環丙基；Y係(CH2)m、-CH=CH-(CH2)n-、-(CH2)p-CH=CH-、或-(CH2)q-CH=CH-(CH2)r-；其中0個、1個、2個、或3個CH2基團各自獨立地被O、N(Rya)、C(Rya)(Ryb)、C(O)、NC(O)Rya、或S(O)2替代；m係2、3、4、或5；n係1、2、或3；p係1、2、或3；q係1或2；並且 r係1或2；其中q和r的總和係2或3；Rya，在每次出現時，獨立地是氫、C2-C6烯基、C2-C6炔基、G1、C1-C6烷基、或C1-C6鹵代烷基；其中該C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基、和C1-C6鹵代烷基視情況被獨立地選自以下群組的1個或2個取代基取代，該群組由以下項組成：側氧基、-N(Ryd)(Rye)、G1、-ORyf、-SRyg、-S(O)2N(Ryd)(Rye)、和-S(O)2-G1；並且Ryb係C2-C6烯基、C2-C6炔基、G1、C1-C6烷基、或C1-C6鹵代烷基；其中該C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基、和C1-C6鹵代烷基視情況被獨立地選自以下群組的1個或2個取代基取代，該群組由以下項組成：側氧基、-N(Ryd)(Rye)、G1、-ORyf、-SRyg、-S(O)2N(Ryd)(Rye)、和-S(O)2-G1；或Rya和Ryb與它們所附接的碳原子一起形成C3-C7單環環烷基、C4-C7單環環烯基、或4-7員單環雜環；其中該C3-C7單環環烷基、C4-C7單環環烯基、和4-7員單環雜環各自視情況被1個-ORm和0個、1個、2個、或3個獨立地選擇的Rs基團取代；Ryd、Rye、Ryf、和Ryg，在每次出現時，各自獨立地是氫、G1、C1-C6烷基、或C1-C6鹵代烷基；其中該C1-C6烷基和該C1-C6鹵代烷基視情況被選自以下群組的一個取代基取代，該群組由以下項組成：G1、-ORyh、-SRyh、-SO2Ryh、和-N(Ryi)(Ryk)；G1，在每次出現時，係哌基、哌啶基、吡咯啶基、硫代啉基、四氫哌喃基、啉基、氧雜環丁烷基、1,3-二氧戊環基、1,3-二基、1,4-二基、1,3-二氧雜環庚烷基、或1,4-二氧雜環庚烷基；其中每個G1視情況被1個-ORm和獨立地選自以下群組的0個、1個、2個、或3個取代基取代，該群組由以下項組成：G2、-(C1-C6伸烷基)-G2、和Rs；G2，在每次出現時，係C3-C7單環環烷基、C4-C7單環環烯基、氧雜環丁烷基、啉基、1,3-二氧戊環基、1,3-二基、1,4-二基、1,3-二氧雜環庚烷基、 或1,4-二氧雜環庚烷基；其中每個G2視情況被1個-ORm和0個、1個、或2個獨立地選擇的Rt基團取代；R2獨立地是氫、鹵素、CH3、或CN；R4a，在每次出現時，獨立地是氫、鹵素、CN、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、GA、C1-C4烷基-GA、或C1-C4烷基-O-GA；其中每個GA獨立地是C6-C10芳基、C3-C7單環環烷基、C4-C7單環環烯基、或4-7員雜環；其中每個GA視情況被1個、2個、或3個Ru基團取代；R5獨立地是氫、鹵素、G3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基；其中該C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基各自視情況被一個G3取代；G3，在每次出現時，獨立地是C6-C10芳基、5-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、氧雜環丁烷基、2-氧雜螺[3.3]庚烷基、1,3-二氧戊環基、1,3-二基、1,4-二基、1,3-二氧雜環庚烷基、2,3-二氫-1,4-二基、或1,4-二氧雜環庚烷基；其中每個G3視情況被1個、2個、或3個Rv基團取代；A7係N或CR7；A8係N或CR8；A15係N或CR15；R7、R12和R16各自獨立地是氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、-CN、-OR7a、-SR7a、或-N(R7b)(R7c)；R8、R13、R14、和R15各自獨立地是氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、-CN、-OR8a、-SR8a、-N(R8b)(R8c)、或C3-C4單環環烷基；其中該C3-C4單環環烷基視情況被獨立地選自以下群組的一個或兩個取代基取代，該群組由以下項組成：鹵素、C1-C3烷基、和C1-C3鹵代烷基；或R8和R13各自獨立地是氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、-CN、-OR8a、-SR8a、-N(R8b)(R8c)、或C3-C4單環環烷基；其中該C3-C4單環環烷基視情況被獨立 地選自以下群組的一個或兩個取代基取代，該群組由以下項組成：鹵素、C1-C3烷基、和C1-C3鹵代烷基；並且R14和R15與它們所附接的碳原子一起形成選自以下群組的單環，該群組由以下項組成：苯、環丁烷、環戊烷、和吡啶；其中該單環視情況被獨立地選自以下群組的1個、2個、或3個取代基取代，該群組由以下項組成：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、-CN、-OR8a、-SR8a、和-N(R8b)(R8c)；R9係-OH、-O-C1-C4烷基、-O-CH2-OC(O)(C1-C6烷基)、-NHOH、 ；或-N(H)S(O)2-(C1-C6烷基)； R10A和R10B各自獨立地是氫、C1-C3烷基、或C1-C3鹵代烷基；或R10A和R10B與它們所附接的碳原子一起形成環丙基；其中該環丙基視情況被獨立地選自以下群組的一個或兩個取代基取代，該群組由以下項組成：鹵素和CH3；W係-CH=CH-、C1-C4烷基、-O-CHF-、-L1-CH2-、或-CH2-L1-；其中L1，在每次出現時，獨立地是O、S、S(O)、S(O)2、S(O)2N(H)、N(H)、或N(C1-C3烷基)；R11係C6-C10芳基、或5-11員雜芳基；其中每個R11視情況被1個、2個、或3個獨立地選擇的Rw基團取代；Rw，在每次出現時，獨立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵代烷基、-CN、NO2、-OR11a、-SR11b、-S(O)2R11b、-S(O)2N(R11c)2、-C(O)R11a、-C(O)N(R11c)2、-N(R11c)2、-N(R11c)C(O)R11b、-N(R11c)S(O)2R11b、-N(R11c)C(O)O(R11b)、-N(R11c)C(O)N(R11c)2、G4、-(C1-C6伸烷基)-OR11a、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)N(R11c)2、-(C1-C6伸烷基)-SR11a、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2R11b、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2N(R11c)2、-(C1-C6伸烷基)-C(O)R11a、-(C1-C6伸烷基)-C(O)N(R11c)2、-(C1-C6伸烷基)-N(R11c)2、-(C1-C6伸烷基)-N(R11c)C(O)R11b、-(C1-C6伸烷 基)-N(R11c)S(O)2R11b、-(C1-C6伸烷基)-N(R11c)C(O)O(R11b)、-(C1-C6伸烷基)-N(R11c)C(O)N(R11c)2、-(C1-C6伸烷基)-CN、或-(C1-C6伸烷基)-G4；R11a和R11c，在每次出現時，各自獨立地是氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6鹵代烷基、G4、-(C2-C6伸烷基)-OR11d、-(C2-C6伸烷基)-N(R11e)2、或-(C2-C6伸烷基)-G4；R11b，在每次出現時，獨立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6鹵代烷基、G4、-(C2-C6伸烷基)-OR11d、-(C2-C6伸烷基)-N(R11e)2、或-(C2-C6伸烷基)-G4；G4，在每次出現時，獨立地是苯基、單環雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、2,6-二氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸烷基、2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷基、3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷基、哌啶基、哌基、氮雜環丁烷基、啉基、二氫哌喃基、四氫吡啶基、二氫吡咯基、吡咯啶基、2,3-二氫二基、1,3-二氧戊環基、1,3-二基、1,4-二基、1,3-二氧雜環庚烷基、或1,4-二氧雜環庚烷基；其中每個G4視情況被1個-ORm和獨立地選自以下群組的0個、1個、2個、或3個取代基取代，該群組由以下項組成：G5、Ry、-(C1-C6伸烷基)-G5、-(C1-C6伸烷基)-L2-(C1-C6伸烷基)-G5、和-L2-(C1-C6伸烷基)s-G5；L2係O、C(O)、N(H)、N(C1-C6烷基)、NHC(O)、C(O)O、S、S(O)、或S(O)2；s係0或1；G5，在每次出現時，獨立地是苯基、單環雜芳基、C3-C7單環環烷基、C4-C7單環環烯基、哌、1,3-二氧戊環基、1,3-二基、1,4-二基、1,3-二氧雜環庚烷基、或1,4-二氧雜環庚烷基；其中每個G5視情況被1個獨立地選擇的-ORm或0個、1個、2個、或3個Rz基團取代；Rs、Rt、Ru、Rv、Ry、和Rz，在每次出現時，各自獨立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵代烷基、-CN、側氧基、NO2、P(O)(Rk)2、-OC(O)Rk、 -OC(O)N(Rj)2、-SRj、-S(O)2Rk、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rk、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-ORj、(C1-C6伸烷基)-OC(O)N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-SRj、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Rk、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Rj、-(C1-C6伸烷基)-C(O)N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)C(O)Rk、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)S(O)2Rk、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)C(O)O(Rk)、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)C(O)N(Rj)2、或-(C1-C6伸烷基)-CN；Rm係氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-(C2-C6伸烷基)-ORj、或-(C2-C6伸烷基)-N(Rj)2；Ryh、Ryi、Ryk、R7a、R7b、R7c、R8a、R8b、R8c、R11d、R11e、和Rj，在每次出現時，各自獨立地是氫、C1-C6烷基、或C1-C6鹵代烷基；並且Rk，在每次出現時，獨立地是C1-C6烷基、或C1-C6鹵代烷基；其中G1、G2、G3、G4、和G5中的至少一個係2,2-二甲基-1,3-二氧戊環基、2,3-二氫-1,4-二基、1,3-二氧戊環基、1,3-二基、1,4-二基、1,3-二氧雜環庚烷基、或1,4-二氧雜環庚烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中RA係氫。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R9係-OH。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R10A和R10B各自獨立地是氫。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R7、R12和R16各自獨立地是氫。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X係O。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中RA係氫；X係O；R9係-OH；R10A和R10B各自獨立地是氫；並且R7、R12和R16各自獨立地是氫。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A2係CH；A3係N；A4係CH；並且A6係C。
  9. 如申請專利範圍第7項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A2係N；A3係C；A4係O；並且A6係C。
  10. 如申請專利範圍第7項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A2係N； A3係C；A4係S；並且A6係C。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Y係(CH2)m；其中1個CH2基團獨立地被N(Rya)替代；並且m係3。
  12. 如申請專利範圍第10項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Y係(CH2)m；其中2個CH2基團各自獨立地被O替代，並且1個CH2基團被C(Rya)(Ryb)替代；並且m係4。
  13. 如申請專利範圍第11項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中G1係被1個Rs取代的哌基。
  14. 如申請專利範圍第12項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中G1係被1個Rs取代的哌基。
  15. 如申請專利範圍第13項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中W係-L1-CH2-；並且L1獨立地是O。
  16. 如申請專利範圍第14項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中W係-L1-CH2-；並且L1獨立地是O。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中W係-O-CH2-，並且R11係視情況被1個、2個、或3個獨立地選擇的Rw基團取代的嘧啶基。
  18. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自由以下各項組成之群組：表1之實例1-實例53：
  19. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含與藥學上可接受的載體組合的、治療有效量的、如申請專利範圍第1項所述之、具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽。
  20. 一種用於在受試者中治療多發性骨髓瘤之方法，該方法包括向有需要的受試者給予治療有效量的、如申請專利範圍第1項所述之、具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽。
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