TW201920197A - 化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於抑制LRRK2激酶活性之新穎化合物、其製備方法、包含彼等之組成物及其於治療或防止與LRRK2激酶活性有關或以其為特徵之疾病的用途，例如帕金森氏症、阿茲海默症和肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)。

Description

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本發明係關於抑制LRRK2激酶活性之新穎化合物、其製備方法、包含彼等之組成物及其於治療或防止與LRRK2激酶活性有關或以其為特徵之疾病的用途，例如帕金森氏症、阿茲海默症和肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)。
帕金森氏症(PD)為一種神經退化性病症，其特徵為腦部中黑質區域中多巴胺神經元之選擇性退化和細胞死亡。帕金森氏症一般被認為是偶發的且病因不明，但在近15年來，對於此疾病的基因基礎及相關的發病機制之瞭解已有重大發展。其一發展領域為對富白胺酸重複激酶2(LRRK2)蛋白之瞭解。LRRK2基因中許多錯義的突變與家族研究中體染色體顯性帕金森氏症有強烈關聯(參見WO2006068492和WO2006045392；Trinh and Farrer 2013,Nature Reviews in Neurology 9：445-454；Paisan-Ruiz et al.,2013,J.Parkinson’s Disease 3：85-103)。LRRK2中的G2019S突變為最常見的錯義突變且係與偶發性帕金森氏症極為相近之臨床表型有關。LRRK2 G2019S突變亦出現在大約1.5%的偶發性帕金森氏症案例中(參見Gilks et al.,2005,Lancet,365：415-416)。除了LRRK2中已知的致病編碼突變之外，已辨識出另外的LRRK2胺基酸編碼變異，其亦與發生帕金森氏症之風險有關(參見Ross et al.,2011 Lancet Neurology 10：898-908)。再者，全基因組關聯研究(GWAS)已辨識出LRRK2為帕金森氏症易發性之基因座，其顯示LRRK2可能亦與在無造成LRRK2蛋白中胺基酸取代之突變下偶發性帕金森氏症病因有關。(參見Satake et al.,2009 Nature Genetics 41：1303-1307；Simon-Sanchez et al 2009 Nature Genetics 41：1308-1312)。
LRRK2為一ROCO蛋白家族的成員且所有此家族的成員係共享五個保守區。最常見的致病性突變G2019S係發生在LRRK2的高保守激酶區。在重 組LRRK2蛋白(參見Jaleel et al.,2007,Biochem J,405：307-317)及由G2019S PD病患衍生的細胞所純化的LRRK2蛋白(參見Dzamko et al.,2010 Biochem.J.430：405-413)之活體外酵素分析中，此突變使得LRRK2激酶活性增加。在不同殘基上造成胺基酸取代之頻率較低的LRRK2致病性突變R1441，已顯示係藉由降低LRRK2之GTP酶區的GTP水解速率，提高LRRK2激酶活性(參見Guo et al.,2007 Exp Cell Res.313：3658-3670；West et al.,2007 Hum.Mol Gen.16：223-232)。再者，LRRK2的Rab蛋白生理基質之磷酸化因LRRK2之一範圍的帕金森氏症致病突變而顯現增加(參見Steger et al.,2016 eLife 5 e12813)。因此，證據顯示，LRRK2的激酶和GTP酶之活性對於致病性為重要的，且LRRK2激酶區可能調控整個LRRK2功能(參見Cookson,2010 Nat.Rev.Neurosci.11：791-797)。
在細胞培養模型(參見Smith et al.,2006 Nature Neuroscience 9：1231-1233)和激酶抑制化合物保護對抗LRRK2-媒介的細胞死亡(參見Lee et al.,2010 Nat.Med.16：998-1000)中，有證據顯示，增加的LRRK2激酶活性係與神經元毒性有關。已有報告提出LRRK2係作為微膠質細胞媒介的α-共核蛋白(alpha-synuclein)清除的負調節劑(參見Maekawa et al.,2016BMC Neuroscience 17：77)，其顯示在治療帕金森氏症中可能利用抑制劑LRRK2提高神經毒性形式的α-共核蛋白的清除。
已發現衍生自LRRK2 G2019S帕金森氏症病患的誘導性多功能幹細胞(iPSC)展現神經突增生效應及增加魚藤酮的易感性，其可藉由G2019S突變的基因校正來改善或以LRRK2激酶活性的小分子抑制劑來治療細胞(參見Reinhardt et al.,2013 Cell Stem Cell 12：354-367)。已有報告提出，在死後帕金森氏症標本之黑質區中粒線體DNA損傷為脆弱多巴胺神經元之分子標記(參見Sanders et al 2014 Neurobiol.Dis.70：214-223)。iSPC中與LRRK2 G2019S突變有關的此增量之粒線體DNA損傷係藉由G2019S突變的基因校正來阻斷(參見Sanders et al.,2014 Neurobiol.Dis.62：381-386)。
另外的證據係與LRRK2功能和自噬作用-溶酶體途徑的功能障礙有關(參見See Manzoni and Lewis,2013 Faseb J.27：3234-3429)。LRRK2蛋白造成伴護蛋白媒介的自噬作用缺陷，其負面影響細胞降解α-共核蛋白之能力 (Orenstein et al.,2013 Nature Neurosci.16394-406)。在其他的細胞模型中，選擇性LRRK2抑制劑已顯示刺激巨自噬作用(參見Manzoni et al.,2013 BBA Mol.Cell Res.1833：2900-2910)。這些資料顯示，LRRK2之小分子抑制劑可能用於治療特徵為因異常的自噬作用/溶酶體降解作用途徑所導致之細胞蛋白穩態中有缺陷的疾病，包括與GBA突變有關的帕金森氏症形式(參見Swan and Saunders-Pullman 2013 Curr.Neurol.Neurosci Rep.13：368)，其他的α-共核蛋白病變、tau蛋白病變和阿茲海默症(參見Li et al.,2010 Neurodegen.Dis.7：265-271)及其他神經退化性疾病(參見Nixon 2013 Nat.Med.19：983-997)和高雪氏症(Gaucher disease)(參見Westbroek et al.,2011 Trends.Mol.Med.17：485-493)。作為自噬作用之促進劑，LRRK2激酶的小分子抑制劑亦可能用於治療其他疾病，包括糖尿病、肥胖症、運動神經元疾病、癲顯和某些癌症(參見Rubinsztein et al.,2012 Nat.Rev.Drug Discovery 11：709-730)、肺部疾病例如慢性阻塞性肺疾病和特發性肺纖維化(參見Araya et al.,2013 Intern.Med.52：2295-2303)以及自體免疫疾病，例如全身性紅斑性狼瘡(參見Martinez et al.,2016 Nature 533：115-119)。作為自噬作用和吞噬處理之促進劑，LRRK2激酶之小分子抑制劑亦可能在治療一定範圍的胞內細菌感染、寄生蟲感染和病毒感染中用於擴張宿主反應，其包括例如結核病(參見Rubinsztein et al.,2012 Nat.Rev.Drug Discovery 11：709-730；Araya et al.,2013 Intern.Med.52：2295-2303；Gutierrez,Biochemical Society Conference；Leucine rich repeat kinase 2：ten years along the road to therapeutic intervention,Henley Business School,UK 12 July 2016)、HIV、西尼羅病毒(West Nile Virus)和屈公病毒(chikungunya virus)(參見Shoji-Kawata et al.,2013 Nature 494：201-206)。LRRK2抑制劑，單獨或與直接針對感染物之藥物組合，可能具有治療此等疾病之用途。另外，相較於正常對象的纖維母細胞，在C型尼曼匹克氏症(NPC)病患的纖維母細胞中已觀察到明顯升高的LRRK2 mRNA量，其表示異常的LRRK2功能在溶酶體病症中可能扮演一角(參見Reddy et al.,2006PLOS One 1(1)：e19 doi：10.1371/journal.pone.0000019-supporting information Dataset S1)。此項觀察顯示，LRRK2抑制劑可能具有治療NPC之用途。
亦有報告提出PD-有關的LRRK2之G2019S突變形式促進微管-有關的Tau之磷酸化(參見Kawakami et al.,2012 PLoS ONE 7：e30834,doi 10.1371)，且疾病模型已提出其中LRRK2為Tau和α-共核蛋白之致病效應上游(參見Taymans & Cookson,2010,BioEssays 32：227-235)。支持此項，在基因轉殖小鼠模型中，LRRK2表現已與可溶性Tau之堆積增加和Tau磷酸化增加有關(參見Bailey et al.,2013 Acta Neuropath.126：809-827)。在基因轉殖小鼠模型中，提出PD致病突變蛋白LRRK2 R1441G之過度表現造成帕金森氏症的癥狀及Tau的過磷酸化(參見Li,Y.et al.2009,Nature Neuroscience 12：826-828)。因此，這些資料顯示，LRRK2之激酶催化活性的抑制劑可用於治療特徵為Tau過磷酸化的tau病變疾病，例如嗜銀顆粒病、皮克氏病、皮質基底核退化、漸進性上眼神經核麻痺症和遺傳性額顯葉失智症及與第17號染色體有關的帕金森氏症(FTDP-17)(參見Goedert,M and Jakes,R(2005)Biochemica et Biophysica Acta 1739,240-250)。此外，LRRK2抑制劑可能具有治療其他特徵為多巴胺量減少之疾病的用途，例如與藥物成癮有關的戒斷症候群/復發(參見Rothman et al.,2008,Prog.Brain Res,172：385)。
其他的研究已顯示，在基因轉殖小鼠模型(參見Winner et al.,2011 Neurobiol.Dis.41：706-716)及降低軸突長度及分枝細胞培養模型(參見Dachsel et al.,2010 Parkinsonism & Related Disorders 16：650-655)中，LRRK2之G2019S突變型的過度表現造成腦室下區(SVZ)神經元祖細胞增生和遷移缺陷。再者，於中風的嚙齒類模型中已提出，促進SVZ神經元祖細胞增生和遷移的試劑亦改善缺血性損傷後之神經學預後(參見Zhang et al.,2010 J.Neurosci.Res.88：3275-3281)。這些發現顯示，抑制異常的LRRK2活性可能具有對於目的為神經元損傷後刺激CNS功能恢復之治療用途，例如缺血性中風、創傷性腦損傷、脊椎損傷。
已辨識出臨床上與從輕度認知障礙(MCI)過渡到阿茲海默症有關的LRRK2突變(參見WO2007149798)。這些資料顯示，LRRK2激酶活性之抑制劑可能可用於治療例如阿茲海默症、其他失智症及相關神經退化病症等疾病。
在某些疾病組織和疾病模型中亦觀察到正常LRRK2蛋白的異常調節。 在某些偶發性PD案例中miR-205之LRRK2轉譯調控的正常機制為混亂的，其中PD腦部樣本的miR-205量明顯下降與這些樣本中升高的LRRK2蛋白量一致(參見Cho et al.,(2013)Hum.Mol.Gen.22：608-620)。因此，LRRK2抑制劑可用於治療偶發性PD病患，而該等病患係具有升高量的正常LRRK2蛋白。
在一狨猴的帕金森氏症實驗模型中，觀察到升高的LRRK2 mRNA與L-Dopa引發的運動困難程度相互關聯(參見Hurley,M.J et al.,2007Eur.J.Neurosci.26：171-177)。此項顯示，LRRK2抑制劑可能具有改善此等運動困難的用途。
已有報告提出在ALS病患肌肉切片樣本中明顯升高的LRRK2 mRNA量(參見Shtilbans et al.,2011 Amyotrophic Lateral Sclerosis 12：250-256)。其係顯示，升高的LRRK2激酶活性可能為ALS的特徵性特質。因此，此項觀察顯示，LRRK2抑制劑可能具有治療ALS之用途。
亦有證據指出，LRRK2激酶活性可能在媒介微膠前發炎反應中扮演一角(參見Moehle et al.,2012,J.Neuroscience 32：1602-1611)。此觀察顯示LRRK2抑制劑用於治療導致一定範圍神經退化疾病的異常神經發炎機制之可能用途，該等疾病包括帕金森氏症、阿茲海默症、多發性硬化症、HIV-引起的失智症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、缺血性中風、創傷性腦損傷和脊椎損傷。某些證據亦指出，LRRK2在活體外調節神經元祖細胞分化上扮演一角(參見Milosevic,J.et al.,2009 Mol.Neurodegen.4：25)。此項證據顯示，LRRK2抑制劑在CNS病症之細胞為基礎的治療中對於後續治療應用可能於活體外製造神經元祖細胞上具有用途。
已有報告提出，帶有LRRK2 G2019S突變的帕金森氏症病患展現非皮膚癌症頻率增加，包括腎癌、乳癌、肺癌和前列腺癌，以及急性骨髓性白血病(AML)。因為有證據顯示LRRK2中的G2019S突變增加LRRK2激酶區的催化性活性，所以LRRK2之小分子抑制劑可能具有治療癌症之用途，例如腎癌、乳癌、肺癌和前列腺癌(例如實體癌)和血液癌症(參見AML；Saunders-Pullman et al.,2010,Movement Disorders,25：2536-2541；Inzelberg et al.,2012 Neurology 78：781-786)。亦有報告提出在乳突狀腎癌和甲狀腺癌中 具有LRRK2增幅和過度表現，其中LRRK2和MET致癌基因間的協同性可能促進腫瘤細胞生長和存活(參見Looyenga et al.,2011 PNAS 108：1439-1444.)。
某些研究已顯示，僵直性脊椎炎(參見Danoy P,et al.,2010.PLoS Genet.；6(12)：e1001195)和麻瘋病感染(參見Zhang FR,et al.2009,N Engl J Med.361：2609-18.)之易發生性具有一共同的LRRK2變體之基因關聯性。這些發現顯示，LRRK2之抑制劑可能具有治療僵直性脊椎炎和麻瘋病感染的用途。
克隆氏症的三種全基因組關聯掃描之統合分析(Meta-analysis)鑑定出許多與疾病有關的基因座，包括含有LRRK2基因的基因座(參見Barrett et al.,2008,Nature Genetics,40：955-962)。亦出現LRRK2為一IFN-γ目標基因，其可能涉及與克隆氏症病因相關的訊號傳遞路徑之證據(參見Gardet et al.,2010,J.Immunology,185：5577-5585)。這些發現顯示LRRK2抑制劑可能具有治療克隆氏症之用途。
作為IFN-γ目標基因，LRRK2亦可能在其他免疫系統疾病，例如多發性硬化症和類風濕性關節炎之基礎下的T細胞機制中扮演一角。抑制劑之另外的可能用途係來自B淋巴細胞係構成主要的LRRK2表現細胞群族之發現(參見Maekawa et al.2010,BBRC 392：431-435)。此項顯示，LRRK2在治療B細胞耗竭之免疫系統疾病上可能為有效的，或可能在例如淋巴瘤、白血病、多發性硬化症(參見Rayet al.,2011 J.Immunol.230：109)、類風濕性關節炎、全身性紅斑性狼瘡、自體免疫溶血性貧血、純粹性紅血球再生不良、原發性血小板缺乏紫斑症(ITP)、伊凡斯症候群(Evans syndrome)、血管炎、大皰性皮膚病症、第1型糖尿病、薛格連氏症候群(sjogren's syndrome)、德維克病(Devic's disease)和發炎性肌肉病變(參見Engel et al.,2011 Pharmacol.Rev.63：127-156；Homam et al.,2010 J.Clin.Neuromuscular Disease 12：91-102)之疾病上為有效的。
在第一方面本發明係提供式(I)之化合物 或其醫藥上可接受鹽，其中X為CH或N；n為2、3、4或5；A為O或NRa，其中Ra為H；C1-4烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代，其中C1-3烷氧基視需要係經一至三個鹵基取代基取代；C3-6環烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代；或4至7-員雜環基環，其係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，且該雜環基環視需要係經一至三個獨立地由鹵基和C1-3烷氧基選出的取代基取代，該C1-3烷氧基視需要係經一至三個鹵基取代基取代；R1為1)H、鹵基、CN；2)C1-4烷基，其視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代，該C1-3烷氧基視需要係經一至三個鹵基取代基取代；3)C2-6烯基，其視需要係經一至三個鹵基或C1-3烷基取代，該C1-3烷基視需要係經一至三個鹵基取代基取代；4)C2-6炔基，其視需要係經一至三個C1-3烷基取代，該C1-3烷基視需要係經一至三個鹵基取代基取代；5)C1-4烷氧基，其視需要係經一至三個鹵基取代； 6)C3-6環烷基，其視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基、C1-3烷氧基和C1-3烷基組成之群中選出的取代基取代，其中C1-3烷氧基和C1-3烷基視需要係經一至三個鹵基取代基取代；7)-OC3-6環烷基，其視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基C1-3烷氧基和C1-3烷基組成之群中選出的取代基取代；8)4至7-員雜環基環，其係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，且該雜環基環視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基、C1-3烷氧基和C1-3烷基選出的取代基取代；9)-O-雜環基環，其係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，其中該雜環基環為4至7-員環，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基、C1-3烷氧基和C1-3烷基選出的取代基取代；或10)-SC1-4烷基，視需要係經一至三個鹵基取代基取代；R2為H、鹵基、CN；C1-4烷氧基，視需要係經一至三個鹵基取代基取代；C1-4烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代，該C1-3烷氧基視需要係經一至三個鹵基取代基取代；或C3-6環烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代；R3為1)H；2)-CO-Z其中Z係由下列組成之群中選出4至7-員雜環基環，其係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員；C3-6環烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基、C1-3烷基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代；及C1-6烷基，視需要係經一至三個獨立地由鹵基和C1-3烷氧基選出的取代基取代； 3)4至7-員雜環基環，其係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，且該雜環基環視需要係經一至三個獨立地由下列組成之群中選出的取代基取代鹵基；氰基；C1-3烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代；C1-3烷氧基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代；及4至7-員雜環基環，其係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，且該雜環基環視需要係經一至三個獨立地由鹵基和C1-3烷氧基選出的取代基取代；4)C1-6烷基，視需要經一至三個獨立地由下列組成之群中選出的取代基取代CN、羥基、鹵基；C1-4烷氧基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代；-CO-Q，其中Q為C1-4烷氧基、羥基或NRcRd，其中Rc和Rd各自獨立地為H或C1-4烷基； ；及4至7-員雜環基環，其係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，其中該雜環基環係經一至三個鹵基取代基取代；5)C3-7環烷基，視需要經一至三個獨立地由下列組成之群中選出的取代基取代鹵基、羥基；；C1-3烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代；C1-4烷氧基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基組成 之群中選出的取代基取代；及4至7-員雜環基環，其係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，其中該雜環基環視需要係經一至三個獨立地由鹵基、羥基、C1-3烷基和C1-3烷氧基選出的取代基取代；6)C-連接的7-9員橋接環基環，其視需要係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基、C1-3烷基和C1-3烷氧基選出的取代基取代；7)C-連接的7-10員螺烷烴環基環，其視需要係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基、C1-3烷基和C1-3；或8)C-連接的6-9員稠合環基環，其視需要係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基、C1-3烷基和C1-3烷氧基選出的取代基取代；R4和R5，每次出現時，各自獨立地係由下列組成之群中選出H、鹵基、羥基；C1-4烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、C1-4烷氧基、OC1-4鹵基烷基及具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員的4至7-員雜環基環組成之群中選出的取代基取代；C3-6環烷基，視需要係經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代；4至7-員雜環基環，其係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，且該雜環基環視需要係經一至三個獨立地由鹵基、羥基、C1-3烷基和C1-3烷氧基選出的取代基取代；及C1-4烷氧基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-4烷氧基組成之群中選出的取代基取代。
在本發明另一方面，本發明係提供一包括式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽及醫藥上可接受賦形劑之醫藥組成物。
本發明另一方面係提供式(I)之化合物或其醫藥上可接受鹽於治療或防止帕金森氏症、阿茲海默症和肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)中之用途。
現在將就文中所提供的說明和方法而更詳細的描述本發明之前述和其他方面。應了解，可以不同的形式具體實行本發明且不應視為受限於文中所陳述之實施例。而是提供這些實施例使得本揭示文得以詳盡和完整，並將本發明之範圍完全傳達給熟習本項技術者。
本發明說明書中所用的術語僅係就描述特定實施例之目的且不希望限制本發明。如本發明實施例和所附的申請專利範圍中之說明所用，除非內文中明確指出，否則單數形「一」和「此」希望係亦包括複數形式。又，如文中所用，「包括」及/或「包含」係指及涵蓋任何和所有可能的一或多個相關所列的項目之組合。進一步請瞭解，術語「包括」及/或「包含」當用於本說明書中時，指明存在的所述特質、整數、步驟、操作、元件及/或組份，但未排除存在或加入一或多項其他特質、整數、步驟、操作、元件、組份及/或其群組。
一般而言，文中所用的命名法和文中所述的有機化學、醫學化學、生物學中之實驗室製程為本項技術中所熟知及常用的。除非另有定義，否則文中所用的所有技術和科學術語一般係具有與熟習本揭示文所屬技術之一般技術者通常理解之相同意義。就文中所用的術語係具有多數個定義的情況下，除非另有說明，否則係以本章節中的定義為準。
A.定義
如文中所用，「烷基」係指具有所述碳原子數目之單價、飽和烴鏈。例如，C1-4烷基係指具有1至4個碳原子之烷基基團。烷基基團可為直鏈或支鏈。在某些實施例中，直鏈烷基基團可具有一至三條支鏈。烷基基團的實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基(正丙基和異丙基)、丁基、戊基和己基。如文中所用，「-SC1-4基」係指C1-4烷基基團經由一硫(S)原子與中心相連接。
如文中所用，「烷氧基」係指-O-烷基基團。例如，C1-6烷氧基基團係含有1至6個碳原子。C1-4烷氧基基團係含有1至4個碳原子。C1-3烷氧基 基團係含有1至3個碳原子。烷氧基基團的實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基。
如文中所用，「環烷基」係指具有所述碳原子數目之飽和單環烴環。例如，C3-6環烷基係含有3至6個碳原子作為環中原子成員。-OC3-6環烷基係指經由一氧原子與中心相連接之C3-6環烷基基團。C3-6環烷基的實例包括(但不限於)環丁基、環戊基和環己基。
如文中所用，「烯基」係指具有所述碳原子數目，含有至少一個雙鍵之直鏈或支鏈烴鏈。例如，C2-6烯基係指具有2至6個碳原子之烯基基團。示例的烯基基團包括(但不限於)乙烯基(亦即乙烯基)、丙-1-烯基(亦即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基和己烯基。
如文中所用，「炔基」係指具有所述碳原子數目，含有至少一個叁鍵之直鏈或支鏈烴鏈。例如，C2-6炔基係指具有2至6個碳原子之炔基基團。炔基基團的實例包括(但不限於)乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
如文中所用，「鹵素」係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。「鹵基」係指鹵素基：氟基(-F)、氯基(-Cl)、溴基(-Br)或碘基(-I)。
如文中所用，「鹵烷基」係指如上所定義之烷基基團，在烷基基團上的任何或全部碳原子係經一或多個獨立地選自F、Cl、Br或I之鹵素原子取代例如，C1-4鹵烷基係指經一或多個鹵素原子取代的C1-4烷基基團。-OC1-4鹵烷基係指經由一氧原子相連接的C1-4鹵烷基基團。示例的鹵烷基基團包括(但不限於)氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、三氟甲基和二氯甲基。
如文中所用，與基團有關的「經取代」係指一或多個與基團內成員原子(例如碳原子)相連接的氫原子係經由定義的取代基基群中選出之取代基所置換。應了解，術語「經取代」係包括此取代係依照經取代原子和取代基之允許價數且該取代係產生一穩定的化合物(亦即不會自發性例如藉由重排、環化或消除經歷轉變並且為足夠堅實從一反應混合物中分離出)之默示規定。當敘述一基團可能含有一或多個取代基時，基團內的一或多個(若適當)成員原子可經取代。此外，基團內的單一成員原子可經一個以上的取代基取代，只要此取代係依照此原子之允許價數即可。
如文中所用，「視需要經取代」係指一特定基團，例如烷基、烯基、 炔基、烷氧基、雜環基、環烷基、或可為未取代，或如另外定義經取代。
如文中所用，「雜環基」或「雜環基環」係指藉由從一飽和單環移除一氫原子所衍生的單價基，該環係由環碳原子及1或2個獨立地選自氮和氧之環雜原子所組成。環原子的數目可指定。例如，「4至7-員雜環基」或「4至7-員雜環基環」為如上所定義由四至七個環原子所組成之雜環基或雜環基環。可另外存有其他的環雜原子(氮或氧)。雜環基環可經由非環部分的原子與中心相連接。例如，「O-雜環基」或「O-雜環基環」為經由一氧原子與中心相連接之如上所定義的雜環基或雜環基環。在一實施例中，雜環基環係直接與中心相連。雜環基環之實例包括(但不限於)氧呾基、吖啶基、四氫呋喃基(包括，例如，四氫呋喃-2-基和四氫呋喃-3-基)、吡咯啶基(包括，例如，吡咯啶-1-基和吡咯啶-3-基)、四氫-2H-哌喃基或烷基(oxanyl)(包括，例如，四氫-2H-哌喃-3-基或烷(oxayn)-3-基和四氫-2H-哌喃-4-基或烷(oxam)-4-基)、哌啶基(包括，例如，哌啶-3-基和哌啶-4-基)和嗎福啉基(包括，例如，嗎福啉-2-基和嗎福啉-4-基)。
如文中所用，術語「含氧雜環基」或「含氧雜環基環」為藉由從一飽和單環移除一氫原子所衍生的單價基，該環係含有環碳原子和1個氧原子。環原子的數目可指定。例如，「4至7-員含氧雜環基」或「4至7-員含氧雜環基環」為如上所定義由四至七個環原子所組成之含氧雜環基或含氧雜環基環。含氧雜環基之實例包括(但不限於)氧呾基、四氫呋喃基(包括，例如，四氫呋喃-2-基和四氫呋喃-3-基)、四氫-2H-哌喃基或烷基(包括，例如，四氫-2H-哌喃-3-基或烷(oxayn)-3-基和四氫-2H-哌喃-4-基或烷-4-基)。
如文中所用，術語「含氮雜環基」或「含氮雜環基環」為藉由從一飽和單環移除一氫原子所衍生的單價基，該環係含有環碳原子和1個氮原子。環原子的數目可指定。例如，「4至7-員含氮雜環基」或「4至7-員含氮雜環基環」為如上所定義由四至七個環原子所組成之含氮雜環基或含氮雜環基環。含氮雜環基之實例包括(但不限於)吖啶基、吡咯啶基(包括，例如，吡咯啶-1-基和吡咯啶-3-基)及哌啶基(包括，例如，哌啶-3-基和哌啶-4-基)。
如文中所用，術語術語「橋接環基環」係指藉由從一橋接環(其中二個 非相連的環原子係藉由含有至少1個原子之橋相連接之環)移除一氫原子所衍生的單價基，其係由碳原子和0至2個獨立地選自氮和氧之雜原子所組成。在一實施例中，此橋接環基環為飽和的。環和橋中的原子數目可指定。例如，術語7-9員橋接環基環係指在環加上橋中具有總計7至9個原子之橋接環基環。術語「C-連接的7-9員橋接環基環」係指含有一個碳環原子經由該原子與中心相連接之如上所定義的7-9員橋接環基環。橋接環基環的實例包括(但不限於
如文中所用，術語「螺烷烴環基環」係指藉由從二個僅經由一個原子相連接的環移除一氫原子所衍生的單價基。此螺烷烴環基環係由碳原子和0至2個獨立地選自氮和氧之雜原子所組成但此螺原子必須為碳。在一實施例中，此螺烷烴環基環為飽和的。螺烷烴環基環中的原子數目可指定。例如，術語7-10員螺烷烴環基環係指在二個環上(包括螺原子)具有總計7至10個原子之螺烷烴環基環。術語「C-連接的7-10員螺烷烴環基環」係指含有一個碳環原子經由該原子與中心相連接之如上所定義的7-10員螺烷烴環基環。螺烷烴環基環和C-連接的螺烷烴環基環之實例包括(但不限於),
如文中所用，術語「稠合環基環」係指藉由從雙環(二環共享一鍵)移除一氫原子所衍生的單價基，其係由碳原子和0至2個獨立地選自氮和氧之雜原子所組成。稠合環基環中的原子數目可指定。在一實施例中，此稠合環基環為飽和的。例如，術語6-9員稠合環基環係指在二個環上具有總計6至9個原子之稠合雙環狀環。術語「C-連接的6-9員稠合環基環」係指含有至少一個碳環原子經由該原子與中心相連接之如上所定義的6-9員稠合雙環狀環。可另外存有一或二個其他的環雜原子(氮或氧)。稠合環基環之實例 包括(但不限於),,,
熟習技術者應瞭解，如文中所用，結構結構或(CR4R5)n係指 。
如文中所用，術語「離去基」係指在合成化學上帶有所指共價與其結合之基團，亦即在取代反應條件下可置換的原子或基團。離去基之實例包括(但不限於)甲磺酸基和4-甲基苯磺酸基。
如文中所用，術語「保護基團」係指在合成化學上帶有所指共價與其結合之基團，亦即選擇性阻斷一化合物中的反應位置，該化合物係具有多個反應位置使得化學反應可選擇性在另外未經保護的反應位置上進行。某些本發明之方法係依靠此等保護基團阻斷存在反應物上的反應性氮及/或氧原子。保護基團的實例包括(但不限於)四氫-2H-哌喃、Boc(第三丁氧基羰基)或((三甲基矽基)乙氧基)甲基)。
如文中所用，術語「疾病」係指身體或某些器官狀態之任何變化，妨礙或擾亂功能及/或造成罹患者癥狀，例如不適、功能障礙、苦惱或甚至死亡。疾病亦可包括瘟熱、生病、微恙、弊病、病症、生病、疾患、抱怨、異常(interdisposition)及/或矯飾症(affectation)。
如文中所用，術語「治療」，就疾病而言係指：(1)改善疾病或此疾病之一或多個生物表徵，(2)干擾(a)導致或造成此疾病之生物級聯的一或多個點或(b)此疾病之一或多個生物表徵，(3)減輕一或多個徵狀或與此疾病有關的效應，或(4)延緩此疾病的進程或此疾病之一或多個生物表徵，及/或(5)減少嚴重的疾病或疾病之生物表徵的可能性。對症治療係指第(1)、(3)和(5)點。疾病改善治療係指如第(2)和(4)點中所定義的治療。
如文中所用，「防止」係指預防性投予一藥物供實質上減少一疾病或其生物表徵發生的可能性或嚴重度，或延緩此疾病或其生物表徵的發生。
如文中所用，「患者」係指哺乳動物患者(例如狗、貓、馬、牛、綿羊、山羊、猴子等)及人類患者，包括男性和女性患者，及包括新生兒、嬰兒、少年、青少年、成人和老年患者，及進一步包括各種種族和民族包括(但不限於)白人、黑人、亞洲人、美洲印第安人和西班牙裔。
如文中所用，「醫藥上可接受鹽(類)」係指保留主體化合物之所欲生物活性及具有最小不欲的毒性學效應之鹽類。這些醫藥上可接受鹽類可在化 合物之最終分離和純化期間原位製備，或分開地藉由純化的化合物之游離酸或游離鹼形式分別與適合的鹼或酸反應來製備。
如文中所用，「治療上有效量」係指在良好的醫療判斷範圍內，相較於未接受此量的對應患者，其得以治療或防止疾病，但其量夠低足以避免嚴重的副作用(以合理的利益/風險比例)之量。化合物之治療上有效量將隨所選的特定化合物(例如考慮化合物的效價、效能和半衰期)；所選的給藥路徑；所治療的疾病；所治療疾病的嚴重度；所治療病患之年齡、體型大小、重量和身體狀況；所治療病患之醫療史；治療期間；同時治療法的性質；所欲的治療效用；及其類似因素而變，但，然而可由熟習技術者按常規來決定。
B.化合物
在第一方面本發明係提供式(I)之化合物： 或其醫藥上可接受鹽，其中X為CH或N；n為2、3、4或5；A為O或NRa，其中Ra為H；C1-4烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代其中C1-3烷氧基視需要係經一至三個鹵基取代基取代；C3-6環烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代；或4至7-員雜環基環，其係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，且該雜環基環視需要係經一至三個獨立地由鹵基和C1-3烷氧基選出的取代基取代，該C1-3烷基視需要係經一至三個鹵基取代基取代； R1為1)H、鹵基、CN；2)C1-4烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代，該C1-3烷氧基視需要係經一至三個鹵基取代基取代；3)C2-6烯基，視需要係經一至三個鹵基或C1-3烷基取代，該C1-3烷基視需要係經一至三個鹵基取代基取代；4)C2-6炔基，視需要經一至三個C1-3烷基取代基取代，該C1-3烷基視需要係經一至三個鹵基取代基取代；5)C1-4烷氧基，視需要係經一至三個鹵基取代基取代；6)C3-6環烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基、C1-3烷氧基和C1-3烷基組成之群中選出的取代基取代，其中C1-3烷氧基和C1-3烷基視需要係經一至三個鹵基取代基取代；7)-OC3-6環烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基、C1-3烷氧基和C1-3烷基組成之群中選出的取代基取代；8)4至7-員雜環基環，其係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，且該雜環基環視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基、C1-3烷氧基和C1-3烷基組成之群中選出的取代基取代；9)-O-雜環基環其係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，其中該雜環基環為4至7-員環，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基、C1-3烷氧基和C1-3烷基組成之群中選出的取代基取代；或10)-SC1-4烷基，視需要係經一至三個鹵基取代基取代；R2為H、鹵基、CN；C1-4烷氧基，視需要係經一至三個鹵基取代基取代；C1-4烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代，該C1-3烷氧基視需要係經一至三個鹵基取代基取代；或 C3-6環烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代，；R3為1)H；2)-CO-Z，其中Z係由下列組成之群中選出4至7-員雜環基環，其係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員；C3-6環烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基、C1-3烷基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代；及C1-6烷基，視需要係經一至三個獨立地由鹵基和C1-3烷氧基選出之取代基取代；3)4至7-員雜環基環，其係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，而該雜環基環視需要係經一至三個獨立地由下列組成之群中選出的取代基取代鹵基；氰基；C1-3烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基選出之取代基取代；C1-3烷氧基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基選出之取代基取代；及4至7-員雜環基環，其係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，而該雜環基環視需要經一至三個獨立地由鹵基、C1-3烷基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代；4)C1-6烷基，視需要經一至三個獨立地由下列組成之群中選出的取代基取代CN、羥基、鹵基；C1-4烷氧基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基選出之取代基取代；-CO-Q，其中Q為C1-4烷氧基、羥基或NRcRd，其中Rc和Rd各自獨立 地為H或C1-4烷基； ；和4至7-員雜環基環，其係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，其中該雜環基環視需要係經一至三個鹵基取代基取代；5)C3-7環烷基，視需要經一至三個獨立地由下列組成之群中選出的取代基取代鹵基、羥基； ；C1-3烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代，；C1-4烷氧基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代；及4至7-員雜環基環，，其係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，其中該雜環基環視需要係經一至三個獨立地由鹵基、羥基、C1-3烷基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代；6)C-連接的7-9員橋接環基環，其視需要係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基、C1-3烷基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代；7)C-連接的7-10員螺烷烴環基環，其視需要係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基、C1-3烷基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代；或8)C-連接的6-9員稠合環基環，其視需要係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基、C1-3烷基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代；R4和R5，每次出現時，各自獨立地係由下列組成之群中選出H、鹵基、羥基；C1-4烷基，視需要經一至三個獨立地由下列組成之群中選出的取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、OC1-4鹵基烷基和具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員的4至7-員雜環基環； C3-6環烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-4烷氧基組成之群中選出的取代基取代；4至7-員雜環基環，其係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，其中該雜環基環視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基、C1-3烷基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代；及C1-4烷氧基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-4烷氧基組成之群中選出的取代基取代，在特定的實施例中，X為CH或N；n為2、3、4或5；而A為O或NRa，其中Ra為H或視需要經C1-3烷氧基取代之C1-4烷基。
在一實施例中，A為NRa而Ra為H或C1-4烷基，該C1-4烷基基團視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代，其中C1-3烷氧基視需要係經一至三個鹵基取代基取代。
在一實施例中，A為NRa而Ra為H或C1-4烷基，該C1-4烷基基團視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代。
在一實施例中，A為NRa而Ra為H、甲基或乙基。
在一實施例中，A為NRa而Ra為H。
在一實施例中，X為N。
在一實施例中，A為NRa，Ra為H而X為N。
在一實施例中，R1為：H、鹵基、CN；C1-4烷基，視需要係經一至三個鹵基基團取代；C1-4烷氧基，視需要係經一至三個鹵基基團取代；C2-6烯基；C2-6炔基；或C3-6環烷基。
在一實施例中，R1為H、鹵基、CN、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基或視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代之C1-4烷基。
在特定的實施例中，R1係由下列組成之群中選出：H、鹵基、CN、甲基、異丙基、第三丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、乙烯基、丙-1-烯-2-基、乙炔基和環丙基。
在特定的實施例中，R1係由下列組成之群中選出：H、鹵基、CN、甲基、甲氧基、三氟甲基、乙烯基和乙炔基。
在一實施例中，R1係由下列組成之群中選出：Br、Cl和CN。
在一實施例中，R1為Cl。
在一實施例中，R2為：H、鹵基、CN；C1-4烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代，該C1-3烷氧基視需要係經一至三個鹵基取代基取代；或C3-6環烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代在一實施例中，R2為：H、鹵基、CN；C1-4烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代；或C3-6環烷基。
在特定的實施例中，R2為H、鹵基、CN、C1-4鹵基烷基、經C1-3烷氧基取代之C1-4烷基和C3-6環烷基。
在一實施例中，R2係由下列組成之群中選出：H、鹵基、CN、甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、環丙基、甲氧基甲基和甲氧基乙基(例如1-甲氧基乙基)。
在一實施例中，R2係由下列組成之群中選出：H、鹵基、CN、甲基、二氟甲基、三氟甲基、環丙基和甲氧基乙基(例如1-甲氧基乙基)。
在一實施例中，R2係由Cl、CN和甲基組成之群中選出。
在一實施例中，R3為1)H； 2)-CO-Z，其中Z係由下列組成之群中選出：4至7-員雜環基環，其係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員；C3-6環烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基、C1-3烷基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代；及C1-6烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基和C1-3烷氧基選出之取代基取代；3)4至7-員雜環基環，其係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，而該雜環基環視需要經一至三個獨立地由下列組成之群中選出的取代基取代：鹵基；C1-3烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基選出之取代基取代；C1-3烷氧基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基選出之取代基取代；及4至7-員雜環基環，其係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，且該雜環基環視需要經一至三個獨立地由鹵基、C1-3烷基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代；4)C1-6烷基，視需要經一至三個獨立地由下列組成之群中選出的取代基取代：CN、羥基、鹵基；C1-4烷氧基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基選出之取代基取代；-CO-Q，其中Q為C1-4烷氧基、羥基、NH2或NRcRd，其中Rc和Rd獨立地為H或C1-4烷基； ；及4至7-員雜環基環，其係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，其中該雜環基環視需要係經一至三個鹵基取代基取代； 5)C3-7環烷基，視需要經一至三個獨立地由下列組成之群中選出的取代基取代：鹵基、羥基； ；C1-3烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代；C1-4烷氧基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代；及4至7-員雜環基環，其係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，其中該雜環基環視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基、C1-3烷基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代；6)C-連接的7-9員橋接環基環，視需要係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，其視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基、C1-3烷基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代；7)C-連接的7-10員螺烷烴環基環，視需要係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，其視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基、C1-3烷基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代；或8)C-連接的6-9員稠合環基環，視需要係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，其視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基、C1-3烷基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代；在特定的實施例中，R3為1)H；2)-CO-Z，其中Z係由下列組成之群中選出：C3-6環烷基及具有O作為雜原子環成員之4至6-員雜環基環；3)4至6-員雜環基環，其係具有一至二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，而該雜環基環視需要經一至三個獨立地由下列組成之群中選出的取代基取代鹵基；C1-3烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基選出之 取代基取代；C1-3烷氧基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基選出之取代基取代；及4至6-員雜環基環，係具有一至二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員；4)C1-4烷基，視需要經一至三個獨立地由下列組成之群中選出的取代基取代：CN、羥基、鹵基；C1-2烷氧基；-CO-Q，其中Q為C1-2烷氧基、羥基或NH2； ；及4至6-員雜環基環，其係具有一至二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，其中該雜環基環視需要係經一至三個鹵基取代基取代；5)C3-6環烷基，視需要經一至三個獨立地由下列組成之群中選出的取代基取代：鹵基、羥基；；C1-3烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基選出之取代基取代；C1-4烷氧基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基選出之取代基取代；及4至6-員雜環基環，其係具有一至二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，其中該雜環基環視需要係經一至三個鹵基取代基取代；6)C-連接的7-9員橋接環基環，視需要具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員；或7)C-連接的7-10員螺烷烴環基環，視需要具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員。
在一實施例中，R3為1)H； 2)-CO-Z，其中Z係由下列組成之群中選出：環丙基、氧呾基和四氫-2H-哌喃基；3)4至6-員雜環基環，其係由下列組成之群中選出：氧呾基、吖啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫-2H-哌喃基、哌啶基和嗎福啉基，其中該雜環基環視需要經一至三個獨立地由下列組成之群中選出的取代基取代：羥基、鹵基；C1-3烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基選出之取代基取代；C1-3烷氧基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基選出之取代基取代；及4至6-員雜環基環，其係具有一至二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員；4)C1-4烷基，視需要經一至三個獨立地由下列組成之群中選出的取代基取代：CN、羥基、鹵基；C1-2烷氧基；-CO-Q，其中Q為C1-2烷氧基、羥基或NH2； ；及4至6-員雜環基環，其係由下列組成之群中選出：氧呾基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、吡咯啶基、哌啶基和嗎福啉基，其中該雜環基環視需要係經一至三個鹵基取代基取代；5)C4-6環烷基，視需要經一至三個獨立地由下列組成之群中選出的取代基取代：鹵基、羥基； ；C1-3烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基選出之取代基取代；C1-4烷氧基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基選出 之取代基取代；及4至6-員雜環基環，其係具有一至二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，其中該雜環基環視需要係經一至三個鹵基取代基取代；；或 6)。
在一實施例中，R3為H。
在一實施例中，R3為-CO-Z，其中Z係由C3-6環烷基和4至6-員含氧雜環基環組成之群中選出。
在一實施例中，R3為4至6-員雜環基環，其係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，且該雜環基環視需要經一至三個獨立地由下列組成之群中選出的取代基取代：鹵基；氰基；C1-3烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基選出之取代基取代；及4至6-員雜環基環，其係具有一至二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員。
在一特定的實施例中，該具有一至二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員的4至6-員雜環基環係經由碳原子與吡唑環相連接。
在一實施例中，R3為具有O作為雜原子環成員之4至6-員雜環基環。
在一實施例中，R3係由下列組成之群中選出：氧呾基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基，其中該雜環基環視需要經一至三個獨立地由下列組成之群中選出的取代基取代：羥基、鹵基；C1-3烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基選出之取代基取代；C1-3烷氧基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基選出之取代基取代；及 4至6-員雜環基環，其係具有一至二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員。
在一實施例中，R3為4至6-員含氧雜環基環，該雜環視需要經一至三個獨立地由鹵基；氰基和C1-3烷基組成之群中選出的取代基取代，該烷基基團視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基選出之取代基取代。在一更特定的實施例中，R3係由氧呾基、四氫呋喃基和四氫-2H-哌喃基組成之群中選出，其中該氧呾基、四氫呋喃基或四氫-2H-哌喃基環視需要係經一至三個獨立地由鹵基；氰基和C1-3烷基組成之群中選出的取代基取代，該烷基基團視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基選出之取代基取代。甚至更特言之，R3係由下列組成之群中選出：氧呾-3-基、四氫呋喃-3-基、四氫-2H-哌喃-3-基和四氫-2H-哌喃-4-基其中該氧呾-3-基、四氫呋喃-3-基、四氫-2H-哌喃-3-基或四氫-2H-哌喃-4-基環視需要係經一至三個獨立地由鹵基和C1-3烷基組成之群中選出的取代基取代。甚至更特言之，R3係由下列組成之群中選出：氧呾-3-基、四氫呋喃-3-基、四氫-2H-哌喃-3-基及四氫-2H-哌喃-4-基，其中該氧呾-3-基、四氫呋喃-3-基、四氫-2H-哌喃-3-基或四氫-2H-哌喃-4-基環，視需要經一至三個獨立地由氟基和甲基組成之群中選出的取代基取代。
在一實施例中，R3為4至6-員雜環基環，其係具有一個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，其中該雜環基環視需要係經一具有一個獨立地由O和N選出之雜原子環成員的4至6-員雜環基環取代。
在一實施例中，R3為具有N作為雜原子環成員之4至6-員雜環基環。
在一實施例中，R3為4至6-員雜環基環，其係由下列組成之群中選出：吖啶基、吡咯啶基和哌啶基，其中該雜環基環視需要經一至三個獨立地由下列組成之群中選出的取代基取代：羥基、鹵基；C1-3烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基選出之取代基取代；C1-3烷氧基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基選出之取代基取代；及 4至6-員雜環基環，其係具有一至二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員。
在一實施例中，R3為4至6-員含氮雜環基環，其係經由一碳原子與吡唑環相連接，該含氮雜環基環視需要經一至三個獨立地由下列組成之群中選出的取代基取代：鹵基；C1-3烷基，該烷基基團視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基選出之取代基取代，及4至6-員雜環基環，其係具有一至二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員。
在一實施例中，R3為4至6-員含氮雜環基環，該雜環基環：係在氮環原子上經由C1-3烷基基團(該烷基基團視需要係經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基選出之取代基取代)，以及具有一至二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員的4至6-員雜環基環組成之群中選出的取代基取代；及視需要進一步經一或二個獨立地由鹵基和C1-3烷基選出之基團取代。
在一實施例中，R3為4至6-員含氮雜環基環，該雜環基環為：係在氮環原子上經由一具有一至二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員的4至6-員雜環基環取代；及視需要進一步經一或二個獨立地由鹵基和C1-3烷基選出之基團取代。
在一實施例中，R3為4至6-員含氮雜環基環，該雜環基環：係在氮環原子上經由一4至6-員含氧雜環基環取代；及視需要進一步經一或二個獨立地由鹵基和C1-3烷基選出之基團取代。
在一實施例中，R3為吖啶基或哌啶基環，而該吖啶基或哌啶基：在氮環原子上經一四氫-2H-哌喃基、四氫呋喃基或氧呾基環取代；及視需要進一步經一或二個獨立地由鹵基和C1-3烷基選出之基團取代。
在一實施例中，R3為吖啶-3-基，哌啶-3-基或哌啶-4-基環，該環：係在氮環原子上經一四氫-2H-哌喃-4-基、四氫-2H-哌喃-3-基、四氫呋喃-3-基或氧呾-3-基環取代；及 視需要進一步經一或二個獨立地由鹵基和C1-3烷基選出之基團取代。
在一實施例中，R3為由下列組成之群中選出的4至6-員雜環基環：氧呾基、吖啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、吡咯啶基、哌啶基和嗎福啉基，且該雜環基視需要係經一至三個獨立地由鹵基、甲基、甲氧基乙基和氧呾基選出之取代基取代。
在一實施例中，R3為由下列組成之群中選出的4至6-員雜環基：氧呾-3-基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫-2H-哌喃-3-基、四氫-2H-哌喃-4-基、吖啶-3-基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、嗎福啉-2-基和嗎福啉-4-基或其醫藥上可接受鹽類，其中該雜環基環視需要經一至三個獨立地由鹵基、C1-3烷基、甲氧基乙基和氧呾基組成之群中選出的取代基取代。
在一實施例中，R3為C1-6烷基，視需要經一至三個獨立地由下列組成之群中選出的取代基取代：CN、羥基、鹵基、C1-4烷氧基；-CO-Q，其中Q為C1-4烷氧基、羥基或NRcRd，其中Rc和Rd獨立地為H或C1-4烷基； ；及4-7員雜環基環，其係由下列組成之群中選出：嗎福啉基、吡咯啶基、四氫哌喃基或氧呾基，該雜環基環視需要係經一至三個鹵基取代基取代。
在一實施例中，R3為視需要經一CN基團取代之C1-6烷基。
在一實施例中，R3為2-氰基-2-丙基。
在一實施例中，R3為C4-6環烷基，視需要經一至三個獨立地由下列組成之群中選出的取代基取代：鹵基、羥基； ；C1-3烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基選出之取代基取代；C1-4烷氧基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基選出之取代基取代；及 4至6-員雜環基環，其係具有一至二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，其中該雜環基環視需要係經一至三個鹵基取代基取代；在一實施例中，R3為經羥基基團取代之C4-6環烷基。在一特定的實施例中，此羥基基團係位於環烷基基團與吡唑環連接點的末端位置(「對位」)。在一更特定的實施例中，R3為4-羥基環己基。
在一實施例中，R3為經4至6-員雜環基環取代之C4-6環烷基，而該4至6-員雜環基環係具有一至二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，其中該雜環基環視需要係經一至三個鹵基取代基取代。在一實施例中，此雜環基基團係藉由環氮與環烷基基團相連接。
在一實施例中，R3為C4-6環烷基，其視需要係經一至三個獨立地由羥基、嗎福啉基或選出之取代基取代。在一實施例中，R3為C4-6 環烷基，其係經由羥基、嗎福啉基或選出之取代基取代。在特定地 實施例中，該取代基為嗎福啉基，其與環烷基基團之連接係經由氮原子。
在一實施例中，R3為在4位置經羥基、嗎福啉-4-基或取代之環己基。
在另外的實施例中，R3為為在3位置經羥基、嗎福啉-4-基或取代之環丁基。
在一實施例中，R3為由和組成之群中選出之橋接或螺環狀環。
在一實施例中，R3為1)H；2)4至6-員雜環基環，其係由下列組成之群中選出：氧呾基、吖啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫-2H-哌喃基、哌啶基和嗎福啉基，且該雜環基環視需要係經一至三個獨立地由下列組成之群中選出的取代基取代：鹵基；氧呾基；及 C1-3烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基選出之取代基取代；3)2-氰基-2-丙基； C4-6環烷基，視需要經一至三個獨立地由羥基、嗎福啉基和選出之取代基取代；4)；或 5)。
在一實施例中，R3為
1)H；
2)4至6-員含氧雜環基環，該雜環基環視需要係經一至三個獨立地由鹵基、氰基和C1-3烷基組成之群中選出的取代基取代，該烷基基團視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基選出之取代基取代；
3)4至6-員含氮雜環基環，該雜環基環：係在氮環原子上經由C1-3烷基基團(該烷基基團視需要係經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基選出之取代基取代)，以及具有一至二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員的4至6-員雜環基環組成之群中選出的取代基取代；及視需要進一步經一或二個獨立地由鹵基和C1-3烷基選出之基團取代。
4)C1-6烷基，視需要經一CN基團取代；或
5)C4-6環烷基，視需要經一至三個獨立地由羥基、嗎福啉-4-基或選出之取代基取代。
在一實施例中，n為3。
在特定的實施例中，R4和R5，在每次出現時，獨立地係由下列組成之群中選出：H、鹵基、羥基；C1-4烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基和C1-4烷氧基選出之取代基取代；C3-6環烷基；及 C1-4烷氧基，視需要經一至三個獨立地由鹵基和C1-4烷氧基選出之取代基取代。
在一實施例中，R4和R5，在每次出現時，獨立地係由下列組成之群中選出：H、鹵基、C1-3烷基、甲氧基、乙氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、甲氧基甲基和環丙基.
在一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物及任何上述可應用的實施例，(CR4R5)n為CHR4CHR5CH2、CR4R5CHR5CH2或CHR4CR4R5CH2，其中R4和R5係如上所定義。
在特定的實施例中，R4和R5，在每次出現時，獨立地係由下列組成之群中選出：H、F、甲基、乙基、甲氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和甲氧基甲基。
在一實施例中，A-(CR4R5)n-O為A-CHR4CHR5CH2-O，其中：R4和R5二者為H；或R4為H而R5為氟、C1-4烷基或C1-4烷氧基，其中該烷基或烷氧基視需要係經一、二或三個氟基取代；或R4為環丙基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，其中該烷基或烷氧基視需要係經一、二或三個氟基或C1-4烷氧基基團取代，而R5為H；或R4為C1-4烷基或C1-4烷氧基，其中該烷基或烷氧基基團視需要係經一、二或三個氟基取代而R5為氟；或R4和R5二者為甲基。
在一實施例中，A-(CR4R5)n-O為A-CHR4CHR5CH2-O，其中：R4和R5二者為H；或R4為H和R5為甲基，甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基或氟；或R4為甲基、乙基、異丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、甲氧基甲基或環丙基，而R5為H；或R4為甲基或氟甲基，而R5為氟；或R4和R5二者為甲基。
在一實施例中，A-(CR4R5)n-O為A-CHR4CHR5CH2-O，其中：R4和R5二者為H；或 R4為H，而R5為甲氧基或氟；或R4為甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基或甲氧基甲基，而R5為H；或R4為甲基，而R5為氟；或R4和R5二者為甲基。
在特定的實施例中，A為NH，X為N，而n為3。
在特定的實施例中，式(I)化合物係具有式(IA)之結構 其中R1、R2、R3、R4、R5係如上述有關式(I)所定義。
在一實施例中，式(I)化合物係具有式(IA)之結構，其中R1、R2和R3係如上述有關式(I)所定義且其中：R4和R5二者為H；或R4為H，而R5為氟、C1-4烷基或C1-4烷氧基，其中該烷基或烷氧基視需要係經一、二或三個氟基取代；或R4為環丙基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，其中該烷基或烷氧基視需要係經一、二或三個氟基或C1-4烷氧基基團取代，而R5為H；或R4為C1-4烷基或C1-4烷氧基，其中該烷基或烷氧基基團視需要係經一、二或三個氟基取代，而R5為氟；或R4和R5二者為甲基。
在一實施例中，式(I)化合物係具有式(IA)之結構，其中R1、R2和R3係如上述有關式(I)所定義且其中：R4和R5二者為H；或R4為H，而R5為甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或氟；或R4為甲基、乙基、異丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、甲氧基甲基或環丙基，而R5為H；或 R4為甲基或氟甲基，而R5為氟；或R4和R5二者為甲基。
在一實施例中，式(I)化合物係具有式(IA)之結構，其中R1、R2和R3係如上述有關式(I)所定義且其中：R4和R5二者為H；或R4為H，而R5為甲氧基或氟；或R4為甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基，或 甲氧基甲基，而R5為H；或R4為甲基，而R5為氟；或R4和R5二者為甲基。
在有關式(IA)之特定的實施例中：R1係由下列組成之群中選出：H、鹵基、CN、甲基、異丙基、第三丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、乙烯基、丙-1-烯-2-基、乙炔基和環丙基；R2係由下列組成之群中選出：H、鹵基、CN、甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、環丙基、甲氧基甲基和甲氧基乙基；及R3為
1)H；
2)4至6-員含氧雜環基環，該雜環基環視需要係經一至三個獨立地由鹵基；氰基和C1-3烷基組成之群中選出的取代基取代，該烷基基團視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基選出之取代基取代；
3)4至6-員含氮雜環基環，該雜環基環：係在氮環原子上經由C1-3烷基基團(該烷基基團視需要係經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基選出之取代基取代)，以及具有一至二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員的4至6-員雜環基環組成之群中選出的取代基取代；及視需要進一步經一或二個獨立地由鹵基和C1-3烷基選出之基團取代。
4)C1-6烷基，視需要經一CN基團取代；或
5)C4-6環烷基，視需要經一至三個獨立地由羥基、嗎福啉-4-基或選出之取代基取代。
在有關式(IA)之更特定的實施例中： R1係由下列組成之群中選出：Br、Cl和CN；R2係由下列組成之群中選出：H、Cl、CN和甲基；及R3為
1)H；
2)4至6-員含氧雜環基環，該雜環基環視需要經一至三個獨立地由鹵基；氰基和C1-3烷基組成之群中選出的取代基取代，該烷基基團視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基選出之取代基取代；
3)4至6-員含氮雜環基環，該雜環基環：係在氮環原子上經由C1-3烷基基團(該烷基基團視需要係經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基選出之取代基取代)，以及具有一至二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員的4至6-員雜環基環組成之群中選出的取代基取代；及視需要進一步經一或二個獨立地由鹵基和C1-3烷基選出之基團取代。
4)C1-6烷基，視需要經一CN基團取代；或
5)C4-6環烷基，視需要經一至三個獨立地由羥基、嗎福啉-4-基或選出之取代基取代。
在有關式(IA)之甚至更特定的實施例中：R1係由下列組成之群中選出：Br、Cl和CN；R2係由下列組成之群中選出：H、Cl、CN和甲基；及R3為1)H；2)4至6-員含氧雜環基環，該雜環基環視需要經一至三個獨立地由鹵基；氰基和C1-3烷基組成之群中選出的取代基取代，該烷基基團視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基選出之取代基取代；3)4至6-員含氮雜環基環，該雜環基環係在氮環原子上經由4至6-員雜環基環取代，及視需要進一步經一或二個獨立地由鹵基和C1-3烷基選出之基團取代；或 4)C4-6環烷基，視需要經一至三個獨立地由羥基、嗎福啉-4-基或選出之取代基取代。
在一實施例中，式(I)化合物係具有式(IA)之結構，其中R1為Br、Cl或CN；R2為Cl、CN或甲基；R3為1)H2)4至6-員雜環基環，其係由下列組成之群中選出：氧呾基、吖啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫-2H-哌喃基、哌啶基和嗎福啉基，其中該雜環基環視需要經一至三個獨立地由鹵基、甲基和氧呾基選出之取代基取代；3)2-氰基-2-丙基； 4)C4-6環烷基，視需要經一至三個獨立地由羥基、嗎福啉基和選出之取代基取代；5)；或6)；R4為H、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基，或甲氧基甲基；及R5為H、F、甲基，或甲氧基。
在一實施例中，本發明係關於式(I)或式(IA)之化合物，及任何上述適用之實施例，其中R1為Br、Cl或CN，R2為Cl、CN或甲基，及R3為1)4至6-員雜環基環，其係由下列組成之群中選出：氧呾基、吖啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫-2H-哌喃基、哌啶基和嗎福啉基，其中該雜環基環視需要經一至三個獨立地由鹵基、甲基、甲氧基乙基和氧呾基選出之取代基取代；2)2-氰基-2-丙基； 3)C4-6環烷基，視需要經一至三個獨立地由羥基、嗎福啉基和選出之取代基取代；4)；或 5)；R4為H、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或甲氧基甲基；而R5為H、F、甲基，或甲氧基。
在一實施例中，本發明係關於式(IA)化合物： 其中R1係由下列組成之群中選出：Br、Cl和CN；R2係由下列組成之群中選出：HCl、CN和甲基；R3為1)H；2)4至6-員含氧雜環基環，該雜環基環視需要經一至三個獨立地由鹵基；氰基和C1-3烷基組成之群中選出的取代基取代，該烷基基團視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基選出之取代基取代；3)4至6-員含氮雜環基環，該雜環基環係在氮環原子上經一4至6-員雜環基環取代，且視需要進一步係經一或二個獨立地由鹵基和C1-3烷基選出之基團取代；或 4)C4-6環烷基，視需要經一至三個獨立地由羥基、嗎福啉-4-基或選出之取代基取代；及R4和R5二者為H；或R4為H，而R5為甲氧基或氟；或R4為甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基，或 甲氧基甲基，而R5為H；或R4為甲基，而R5為氟；或R4和R5二者為甲基；或其醫藥上可接受鹽。
在一特定的實施例中，本發明係關於由下列選出之化合物： 或其醫藥上可接受鹽。
在另外的實施例中，本發明係關於由下列選出之化合物： 或其醫藥上可接受鹽。
在一實施例中，本發明係關於由下列選出之化合物： 或其醫藥上可接受鹽。
在一實施例中，本發明係關於由下列選出之化合物： 或其醫藥上可接受鹽。
在一實施例中，本發明係關於由下列選出之化合物： 或其醫藥上可接受鹽。
在一實施例中，本發明係關於 或其醫藥上可接受鹽。
在一實施例中，本發明係關於 或其醫藥上可接受鹽。
存一實施例中，本發明係關於 或其醫藥上可接受鹽。
在一實施例中，本發明係關於(11R)-14-氯-4,11-二甲基-5-(烷-4-基)-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.03,7]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯之晶體形式，當使用產生1.5406Å波長的Kα放射線之銅陽極測量時，其係具有在8.7、10.1、10.5、13.9、15.9、17.4、18.2、18.7、19.6、25.3和27.0(±0.2°)之特徵XRPD波峰。在一特定的實施例中，此等波峰係以PANalytical X’Pert Pro粉末繞射儀PW3040/60模型使用X’Celerator偵測器，以放射線：Cu Kα，發電機電壓：40kV，發電機電流：45mA，起始角度：2.0° 2θ，端點角度：40.0° 2θ，步距：0.0167° 2θ，每步時間：31.75秒來鑑定。
在一特定的實施例中，本發明係關於其中R3為H之式(I)化合物。
在一特定實施例中，本發明係關於由下列選出之化合物： 或其醫藥上可接受鹽。
在一實施例中，本發明係關於： 或其醫藥上可接受鹽。
在一實施例中，本發明係提供式(I)化合物或其鹽，其為實例E1-E452中之任一化合物或其鹽。
應了解，文中所指的式(I)化合物或其鹽係包括游離鹼或酸之式(I)化合物，或其鹽，例如其醫藥上可接受鹽。因此，在一實施例中，本發明係關於式(I)化合物。在另外的實施例中，本發明係關於式(I)化合物之鹽。在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物之醫藥上可接受鹽。在另外的實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其鹽。在另一實施例中，本發明係關於 式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽。
因為其可能的醫藥用途，應了解，式(I)化合物之鹽較佳地為醫藥上可接受的。
如文中所用，術語「醫藥上可接受」係指該等化合物(包括鹽類)、物質、組成物和劑型，其在良好的醫療判斷範圍內係適用於與人類和動物的組織接觸而無過度的毒性、刺激性或其他問題或併發症，具相稱的合理利益/風險比率。
醫藥上可接受鹽係在本發明範圍內。醫藥上可接受鹽包括，除了其他之外，該等描述於Berge et al,J.Pharm,Sci.,66、1-19,1977中，或該等P L Gould,International Journal of Pharmaceutics,33(1986)、201-217；Bighley et al,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,Marcel Dekker Inc,New York 1996，第13冊，第453-4975頁中，或該等PH Stahl和CG Wermuth,editors,Handbook of Pharmaceutical Salts；Properties、Selection and Use、Second Edition Stahl/Wermuth：Wiley- VCH/VHCA,2011(參見http：//www.wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/productCd-3906390519.html)。
非醫藥上可接受鹽類亦在本發明之範圍內，例如用作製備式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽之中間物。
非醫藥上可接受鹽類可用於，例如用作製備式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽之中間物。
式(I)化合物含有一鹼性基團且因此能藉由以適合的酸處理，形成醫藥上可接受的酸加成鹽。適合的酸包括醫藥上可接受的無機酸和醫藥上可接受的有機酸。示例的醫藥上可接受酸加成鹽包括(但不限於)4-乙醯胺基苯甲酸鹽、乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、丁酸鹽、依地酸鈣、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽(十二烷酸鹽)、己酸鹽、辛酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、環己基代磺醯胺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、2,5-二羥基苯甲酸鹽、二琥珀酸鹽、十二烷基硫酸鹽、依地酸鹽(乙二胺四乙酸鹽)、依托酸鹽(月桂基硫酸鹽)、乙基-1,2-二磺酸鹽(乙二磺酸鹽)、乙磺酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、黏酸鹽、龍膽酸鹽(2,5-二羥基苯甲酸鹽)、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、麩胺 酸鹽、戊二酸鹽、甘油磷酸鹽、甘醇酸鹽、己基間苯二酚鹽、馬尿酸鹽、海巴明(N,N'-二(去氫樅基)-乙二胺)、氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、氫碘酸鹽、羥基萘甲酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘-1,5-二磺酸鹽(萘二磺酸鹽)、萘-2-磺酸鹽(萘磺酸鹽)、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、對-胺基苯磺酸鹽、對-胺基水楊酸鹽、帕莫酸鹽(pamoate)(恩波酸鹽(embonate))、泛酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯乙酸鹽、苯乙基巴比妥酸鹽、磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽、焦麩胺酸鹽、丙酮酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、胺基磺酸鹽、硫酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)(8-氯茶鹼酸鹽)、硫氰酸鹽、三乙基碘、十一烷酸鹽、十一烯酸鹽和戊酸鹽。在特定的實施例中，某些此等鹽類可形成溶劑化物。在特定的實施例中，某些此等鹽類可為晶體。
此等酸加成鹽類可藉由將式(I)化合物(其例如係含有一鹼性胺或其他鹼性功能基團)與適當的酸，視需要在一適合的溶劑例如有機溶劑中反應來形成，得到該鹽，其可藉由各種方法，包括結晶和過濾加以分離。
應了解，若式(I)化合物含有二或多個鹼性基團，則鹽形成的化學計量可包括1、2或多當量的酸。此鹽類應含有1、2或多個酸反離子，例如，二鹽酸鹽。
式(I)化合物之醫藥上可接受鹽的化學計量和非化學計量形式係包括在本發明範圍內，其係包括低於化學計量鹽類，例如其中反離子含有一個以上的酸性質子。
特定的式(I)化合物含有一酸性基團且因此能藉由以適合的鹼處理，形成醫藥上可接受的鹼加成鹽。適合的鹼包括醫藥上可接受的無機鹼和醫藥上可接受的有機鹼。示例的醫藥上可接受酸加成鹽包括(但不限於)鋁、2-胺基-2-(羥甲基)-1,3-丙二醇(TRIS，胺丁三醇(tromethamine))、精胺酸、苯乙芐胺(benethamine)(N-苯甲基苯乙胺)、苄乙二胺(benzathine)(N,N’-二苯甲基乙二胺)、雙-(2-羥乙基)胺、鉍、鈣、氯普鲁卡因、膽鹼、氯苄咪唑(clemizole)(1-對氯苯甲基-2-吡咯啶-1’-基甲基苯并咪唑)、環己胺、二苯甲基乙二胺、二 乙胺、二乙基三胺、二甲胺、二甲基乙醇胺、多巴胺、乙醇胺、乙二胺、L-組胺酸、鐵、異喹啉、勒吡啶(lepidine)、鋰、離胺酸、鎂、葡甲胺(N-甲基葡萄糖胺)、哌、哌啶、鉀、普鲁卡因、奎寧、喹啉、鈉、鍶、第三丁基胺及鋅。
此等鹼加成鹽類可藉由將式(I)化合物(其例如係含有一酸性功能基團)與適當的鹼，視需要在一適合的溶劑例如有機溶劑中反應來形成，得到該鹽，其可藉由各種方法，包括結晶和過濾加以分離。
鹽類可在式(I)化合物之最終分離和純化期間原位製備。若鹼性的式(I)化合物經分離為一鹽，則此化合物之對應的游離鹼形式可藉由任何本項技術中已知的方法來製備，包括以無機或有機鹼處理此鹽。同樣地，若經分離之含有一酸性功能基的式(I)化合物為一鹽類，則此化合物之對應的游離酸形式可藉由任何本項技術中已知的方法來製備，包括以無機或有機酸處理此鹽。
特定的式(I)化合物或其鹽類可以立體異構物形式存在(例如其可含有一或多個不對稱碳原子)。個別的立體異構物(鏡像異構物和非對映異構物)及彼等之混合物係包括在本發明之範圍內。不同的異構物形式可藉由習用的方法彼此分離或解析，或任何所指的異構物可藉由習用的合成方法或藉由立體特異性或非對稱合成來製得。
特定的式(I)化合物能以互變異構物的形式存在。例如，特定的化合物 具有胺-亞胺互變異構形(例如和)且可以一或多種互變異構形式 存在。在某些情況下，僅有一對互變異構形式(例如，)係落在所繪的 式(I)中。其他的替代互變異構物(例如，)亦形成部分的本發明。
本發明亦包括同位素標定之化合物和鹽類，其係與式(I)化合物或其鹽類相同，但事實上一或多個原子被具有與自然界最常見的原子量或質量數不同之原子量或質量數的原子所置換。可併入式(I)化合物或其鹽類中之同位素的實例有氫、碳、氮、氟之同位素，例如3H、11C、14C和18F。此等同位素標定的式(I)化合物或其鹽類可用於藥物及/或物質組織分布分析中。例 如，11C和18F同位素可用於PET(正子發射斷層攝影)。PET可用於腦部造影。同位素標定的式(I)化合物及其鹽類一般可藉由進行下文所揭示的製程，以容易取得的同位素標定試劑取代非同位素標定的試劑來製備。在一實施中，式(I)化合物或其鹽類為非同位素標定的。
特定的式(I)之化合物或其鹽類可以固體或液體形式存在。在固態中，特定的式(I)化合物可以晶體或非晶體形式存在，或為其混合物。就晶體形式之式(I)化合物或其鹽類而言，熟習本項技術者應了解可形成醫藥上可接受的溶劑化物，其中溶劑分子係在結晶期間併入晶格中。溶劑化物可包括非水性溶劑，例如乙醇、異丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺和乙酸乙酯，或其可包括水作為併入晶格中的溶劑。其中水為溶劑併入晶格中之溶劑化物典型地稱為「水合物」。水合物包括化學計量的水合物以及含有可變水量的組成物。
熟習本項技術者進一步應了解，以晶體形式存在(包括其各種溶劑化物)的特定式(I)化合物或其鹽類，可具有多型性(亦即生成不同晶體結構之能力)。這些不同的晶型典型地係稱為「多晶型物」。多晶型物係具有相同的化學組成但晶體固態之堆疊、幾何排列及其他描述性質不同。多晶型物，因此可具有不同的物理性質，例如形狀、密度、硬度、變形性、安定性及溶解性質。多晶型典型地係具有不同的熔點、IR光譜及X-光粉末繞射圖譜，其可用來辨識。熟習技術者應了解，例如藉由改變或調整用於製造化合物之反應條件或反應物，可製造不同的多晶型物。例如，改變溫度、壓力或溶劑可產生多晶型物。此外，在特定的條件下一多晶型物可自發地轉變為另一種多晶型物。
熟習技術者亦應了解，本發明可包括各種氘化形式的式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽類。與碳原子相連接之各可用的氫原子可獨立地以氘原子置換。本項技術之一般技術者應知道如何合成氘化形式的式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽類。市售的氘化起始物可用於製備氘化形式的式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽類，或其可使用習用的技術，應用氘化試劑(例如氘化鋰鋁)來合成。
C.使用方法
式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽類為LRRK2激酶之抑制劑且因此咸信可用於治療或防止與LRRK2激酶活性有關或以其為特徵的下列神經性疾病：帕金森氏症、阿茲海默症、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、失智症(包括路易體失智症和血管性失智症、HIV-引發的失智症)、老化有關的記憶功能障礙、輕度認知障礙、嗜銀顆粒病、皮克氏病、皮質基底核退化、漸進性上眼神經核麻痺症、遺傳性額顯葉失智症及與第17號染色體有關的帕金森氏症(FTDP-17)、與藥物成癮有關的戒斷症候群/復發、L-Dopa引發的運動困難、缺血性中風、創傷性腦損傷、脊椎損傷和多發性硬化症。可能藉由抑制LRRK2加以治療的其他疾病包括(但不限於)溶酶體病症(例如，C型尼曼匹克氏症、高雪氏症)、克隆氏症、發炎性腸疾病(IBD)、癌症(包括甲狀腺癌、腎癌(包括乳突狀腎癌)、乳癌、肺癌和前列腺癌、白血病(包括急性骨髓性白血病(AML))和淋巴瘤)、類風濕性關節炎、全身性紅斑性狼瘡、自體免疫溶血性貧血、純粹性紅血球再生不良、原發性血小板缺乏紫斑症(ITP)、伊凡斯症候群(Evans syndrome)、血管炎、大皰性皮膚病症、第1型糖尿病、肥胖症、癲癇、肺疾病例如慢性阻塞性肺疾病、特發性肺纖維化、薛格連氏症候群、德維克病和發炎性肌肉病變、僵直性脊椎炎、細菌感染(包括痲瘋病)、病毒感染(包括結核病、HIV、西尼羅病毒和屈公病毒)及寄生蟲感染。
本發明一方面係提供式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽類於治療上的用途。在一實施例中，本發明係提供式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽於治療或防止上述病症之用途(亦即上文所列的神經疾病和其他疾病)。在一實施例中，本發明係提供式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽類於治療或防止帕金森氏症之用途。在一實施例中，本發明係提供式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽供用於治療帕金森氏症。在另外的實施例中，本發明係提供式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽於治療或防止阿茲海默症之用途。在一實施例中，本發明係提供式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽供用於治療阿茲海默症。在另外的實施例中，本發明係提供式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽供用於治療結核病。
本發明另一方面係提供式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽於製造醫藥品供治療或防止上述病症之用途(亦即上文所列的神經疾病和其他疾病)。本發 明另一方面係提供式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽於製造醫藥品供治療或防止帕金森氏症之用途。本發明另一方面係提供式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽於製造醫藥品供治療帕金森氏症之用途。在另外的實施例中，本發明係提供式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽於製造醫藥品供治療或防止阿茲海默症之用途。在一實施例中，本發明係提供式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽於製造醫藥品供治療阿茲海默症之用途。在另外的實施例中，本發明係提供式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽於製造醫藥品供治療結核病之用途。
本發明另一方面係提供治療或防止上文所列病症之方法(亦即選自上文所列的神經疾病和其他疾病)，其係包括投予一有此需要的患者一治療上有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽。本發明另一方面係提供治療或防止帕金森氏症之方法，其係包括投予一有此需要的患者一治療上有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽。本發明另一方面係提供治療帕金森氏症之方法，其係包括投予一有此需要的患者一治療上有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽。在一實施例中，此患者為人類。
在本發明內文中，治療帕金森氏症係指治療偶發性帕金森氏症及/或家族性帕金森氏症。在一實施例中，治療帕金森氏症係指治療家族性帕金森氏症。
在一實施例中，家族性帕金森氏症病患為該等表現至少一項下列LRRK2激酶突變之病患：G2019S突變、N1437H突變、R1441G突變、R1441C突變、R1441H突變、Y1699C突變、S1761R突變，或I2020T突變。在另外的實施例中，家族性帕金森氏症病患係表現與帕金森氏症有關的LRRK2基因座上的其他編碼突變(例如G2385R)或非編碼單一核苷酸多態性。在一更特定的實施例中，家族性帕金森氏症係包括表現LRRK2激酶中至少G2019S突變或R1441G突變之病患。在一實施例中，治療帕金森氏症係指治療家族性帕金森氏症，其係包括表現帶有至少G2019S突變之LRRK2激酶的病患。在另外的實施例中，家族性帕金森氏症病患係表現異常高量的野生型LRRK2激酶。
在另外的實施例中，家族性帕金森氏症病患為該等表現一或多項下列 LRRK2激酶突變之病患：G2019S突變、N1437H突變、R1441G突變、R1441C突變、R1441H突變、Y1699C突變、S1761R突變，或I2020T突變。在另外的實施例中，家族性帕金森氏症病患係表現與帕金森氏症有關的LRRK2基因座上的其他編碼突變(例如G2385R)或非編碼單一核苷酸多態性。在一更特定的實施例中，家族性帕金森氏症係包括表現LRRK2激酶中G2019S突變或R1441G突變之病患。在一實施例中，治療帕金森氏症係指治療家族性帕金森氏症，其係包括表現帶有至少G2019S突變之LRRK2激酶的病患。在另外的實施例中，家族性帕金森氏症病患係表現異常高量的正常LRRK2激酶。
治療帕金森氏症可為癥狀性或可為疾病調節性的。在一實施例中，治療帕金森氏症係指癥狀性治療。在一實施例中，治療帕金森氏症係指疾病調節性治療。在一實施例中，治療治療帕金森氏症係指癥狀性治療和疾病調節性治療二者。
本發明化合物亦可用於治療藉由一或多項與疾病進程有關的細微特質，例如家族史、嗅覺缺乏、便秘、認知缺陷、步態或從分子、生化、免疫學或造影技術得來的疾病惡化之生物指標，經鑑定為易發展為嚴重帕金森氏症之病患。在本文中，治療可為癥狀性或疾病調節性的。在另外的實施例中，治療可為癥狀性和疾病調節性的。
本發明另一方面係提供治療或防止阿茲海默症之方法，其係包括投予一有此需要的患者一治療上有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽。本發明另一方面係提供治療阿茲海默症之方法，其係包括投予一有此需要的患者一治療上有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽。本發明另一方面係提供治療結核病之方法，其係包括投予一有此需要的患者一治療上有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽。在一實施例中，此患者為人類。
在本發明內文中，治療阿茲海默症係指治療偶發性阿茲海默症及/或家族性阿茲海默症。治療阿茲海默症可為癥狀性及/或疾病調節性的。在一實施例中，治療阿茲海默症可為癥狀性或可為疾病調節性的。在一實施例中，治療阿茲海默症係指癥狀性治療。
本發明另一方面係提供治療或防止肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)之方法，其係包括投予一有此需要的患者一治療上有效量之式(I)化合物或其 醫藥上可接受鹽。本發明另一方面係提供治療肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)之方法，其係包括投予一有此需要的患者一治療上有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽。在一實施例中，此患者為人類。
在本發明內文中，治療肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、失智症(包括路易體失智症和血管性失智症、HIV-引發的失智症)、老化有關的記憶功能障礙、輕度認知障礙、嗜銀顆粒病、皮克氏病、皮質基底核退化、漸進性上眼神經核麻痺症、遺傳性額顯葉失智症及與第17號染色體有關的帕金森氏症(FTDP-17)、多發性硬化症、溶酶體病症(例如，C型尼曼匹克氏症、高雪氏症)、克隆氏症、發炎性腸疾病(IBD)、癌症(包括甲狀腺癌、腎癌(包括乳突狀腎癌)、乳癌、肺癌和前列腺癌、白血病(包括急性骨髓性白血病(AML))和淋巴瘤)、類風濕性關節炎、全身性紅斑性狼瘡、自體免疫溶血性貧血、純粹性紅血球再生不良、原發性血小板缺乏紫斑症(ITP)、伊凡斯症候群(Evans syndrome)、血管炎、大皰性皮膚病症、第1型糖尿病、肥胖症、癲癇、肺疾病例如慢性阻塞性肺疾病、特發性肺纖維化、薛格連氏症候群、德維克病、發炎性肌肉病變、僵直性脊椎炎可為癥狀性及/或疾病調節性的。在一實施例中，治療這些疾病可為癥狀性或疾病調節性的。在特定的實施例中，治療這些疾病係指癥狀性治療。
本發明亦提供LRRK2抑制劑於活體外製造神經元祖細胞中，供以細胞為基礎的CNS病症治療中之後續應用的用途。
當式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽係希望用於治療帕金森氏症時，其可與聲稱可用於治療帕金森氏症疾病的醫藥品組合使用。此等其他的治療劑之適合實例包括L-dopa和多巴胺促效劑(例如普拉克索(pramipexole)、羅匹尼羅(ropinirole))。因此，在一實施例中，本發明係提供式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽與一由L-dopa和多巴胺促效劑(例如普拉克索、羅匹尼羅)組成之列表中選出的活性醫藥成份之組合。
當式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽係希望用於治療阿茲海默症時，其可與聲稱可用於阿茲海默症之疾病調整或癥狀治療的醫藥品組合使用。此等其他的治療劑之適合實例可為癥狀藥劑，例如該等已知調整膽鹼性神經傳遞之試劑，例如M1毒蕈鹼受體促效劑或異位調節劑、M2毒蕈鹼拮抗劑、 乙醯膽鹼酯酶抑制劑(例如四氫胺丫啶(aminoacridine)、鹽酸多奈呱齊(donepezil hydrochloride)、利伐斯的明(rivastigmine)和加蘭他明(galantamine))、菸鹼受體促效劑或異位調節劑(例如α7促效劑或異位調節劑或α4β2促效劑或異位調節劑)、PPAR促效劑(例如PPARγ促效劑)、5-HT4受體部分促效劑、5-HT6受體拮抗劑，例如SB-742457或5HT1A受體拮抗劑和NMDA受體拮抗劑或調節劑，或疾病調節劑，例如β或γ-分泌酶抑制劑，例如司馬西特(semagacestat)、粒線體安定劑、Tau病變之微管安定劑或調節劑，例如Tau聚集抑制劑(例如伸甲基藍和REMBERTM)、NSAIDS例如tarenflurbil、雷米普利(tramiprosil)；或抗體例如bapineuzumab或索拉珠單抗(solanezumab)；蛋白聚糖，例如tramiprosate。因此，在一實施例中，本發明係提供式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽與下列組成之列表中選出的活性醫藥成份之組合：M1毒蕈鹼受體促效劑、M2毒蕈鹼拮抗劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑(例如四氫胺丫啶、鹽酸多奈呱齊、利伐斯的明和加蘭他明)、菸鹼受體促效劑(例如α7促效劑或α4β2促效劑)、PPAR促效劑(例如PPARγ促效劑)、5-HT4受體部分促效劑、5-HT6受體拮抗劑(例如SB-742457)、5HT1A受體拮抗劑和NMDA受體拮抗劑β或γ-分泌酶抑制劑(例如司馬西特(semagacestat))、粒線體安定劑、微管安定劑或調節劑或Tau聚集抑制劑(例如伸甲基藍和REMBERTM)、NSAIDS例如tarenflurbil、雷米普利(tramiprosil)；或抗體(例如bapineuzumab或索拉珠單抗)和蛋白聚糖(例如tramiprosate)。
當式(I)化合物或或其醫藥上可接受鹽係希望用於治療細菌感染、寄生蟲感染或病毒感染時，其可與聲稱可用於癥狀治療直接以感染為標靶之醫藥品組合使用。
當式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽係與其他治療劑組合使用時，此化合物可藉由任何方便的路徑先後或同時給藥。
在另一方面，本發明亦提供包括式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽與一或多種另外的治療劑或試劑之組合。
有關上述之組合可方便地以醫藥調配物之使用形式來呈現，且因此包括如上所定義的組合與醫藥上可接受載劑或賦形劑之醫藥調配物係包括本 發明另一態樣。此等組合之個別組份可以分開或組合的醫藥調配物先後或同時給藥。
當式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽係與有效對抗相同的疾病狀態之第二治療劑組合使用時，各化合物之劑量可能與單獨使用時不同。熟習本項技術者應能容易瞭解適當的劑量。
D.組成物
式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽可在投予一患者前調配成醫藥組成物。根據一方面，本發明係提供包括式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽和一醫藥上可接受賦形劑之醫藥組成物。根據另外方面，本發明係提供製備包括式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽與一醫藥上可接受賦形劑混合之醫藥組成物。
醫藥組成物可以每單位劑量包含預定量之活性成份的單位劑型存在。依照所欲治療的疾病、給藥路徑和該患者的年齡、體重和狀況，此一單位可包含例如，例如0.1mg、0.5mg，或1mg至50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、500mg、750mg或1g的本發明化合物，或醫藥組成物可以每單位劑量包含預定量之活性成份的單位劑型存在。在其他的實施例中，單位劑量組成物為該等包含文中所述之每日劑量或亞劑量，或其適當分量的活性成份之組成物。再者，此等醫藥組成物可以任何熟習本項技術者熟知的方法來製備。
式(I)化合物之治療上有效量將依照許多因子而定，包括，例如意欲接受者之年齡和重量、需要治療的確切症狀和其嚴重度、調配物的性質和給藥路徑，及最後將由開立藥物處方的醫師自行裁決。然而，式(I)化合物用於治療文中所述疾病之治療上有效量一般係在每天0.1至100mg/每kg接受者體重之範圍內，及更通常係在每天1至10mg/kg體重之範圍內。因此，例如，對於70kg成年哺乳動物，每天的實際量通常應為70至700mg，且此量可以每日單一劑量，或以每天數個亞劑量，例如每天二、三、四、五或六個劑量來給予。或給劑可間歇性進行，例如每二天一次、每週一次或每月一次。醫藥上可接受鹽或溶劑化物等可為式(I)化合物之治療上有效量的一定比例。可預期類似的劑量對於治療其他有關上述之症狀應為適合的。
本發明化合物之醫藥組成物可含有一或多種式(I)化合物。在某些實施例中，醫藥組成物可含有一種以上的本發明化合物。例如，在某些實施例中，醫藥組成物可含有二或多種的式(I)化合物。此外，醫藥組成物可視需要進一步含有一或多種另外的醫藥活性化合物。
在特定的實施例中，此等醫藥組成物可含有式(I)化合物或式(IA)化合物物或其醫藥上可接受鹽以及一醫藥上可接受賦形劑。
在特定的實施例中，本發明係關於包括0.01至1000mg的一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽以及0.01至5g的一或多種醫藥上可接受賦形劑之醫藥組成物。
如文中所用，「醫藥上可接受賦形劑」係指涉及給藥形式或醫藥組成物之相容性的醫藥上可接受物質、組成物或媒劑。當混合時，各賦形劑應與醫藥組成物之其他的成份為相容的，而得以避免當投予一患者時實質上降低本發明化合物效用之相互作用和可能產生不為醫藥上可接受的醫藥組成物之相互作用。
本發明化合物及醫藥上可接受的一或多種賦形劑可調配成適合以所欲的給藥路徑投予該患者之劑型。例如，劑型係包括該等適合(1)口服給藥(包括頰內或舌下)例如錠劑、膠囊、囊片、丸劑、口含錠、散劑、糖漿、酏劑、懸浮液、溶液、乳液、袋劑和藥包；(2)非經腸給藥(包括皮下、肌肉內、靜脈內或皮內)，例如無菌溶液、懸浮液和重建用散劑；(3)透皮給藥，例如透皮貼片；(4)直腸給藥，例如栓劑；(5)鼻吸入，例如乾粉、氣霧、懸浮液和溶液；及(6)局部給藥(包括頰內、舌下和透皮)例如乳霜、軟膏、乳液、糊劑、噴霧、泡沫和凝膠之劑型。此等組成物可藉由任何本項技術中已知的方法來製備，例如藉由將式(I)化合物與載劑或賦形劑結合。
適合口服給藥之醫藥組成物可以離散的單位存在，例如膠囊或錠劑；散劑或顆粒；水性或非水性液體之溶液或懸浮液；可食用泡沫或發泡物；或水包油液體乳化液或油包水液體乳化液。
適合的醫藥上可接受賦形劑依照所選的特定劑型可不同。此外，適合的醫藥上可接受賦形劑可就其在組成物中的所擔任之特定功能來選擇。例如，特定的醫藥上可接受賦形劑可就其促進產生一均勻劑型之能力做選擇。 特定的醫藥上可接受賦形劑可就其幫助產生穩定的劑型之能力做選擇。特定的醫藥上可接受賦形劑可就其一旦投予該患者後促進本發明化合物從一身體的器官或部份攜帶或轉運至身體的另外器官或部份之能力做選擇。特定的醫藥上可接受賦形劑可就其增進病患遵從性之能力做選擇。
適合的醫藥上可接受賦形劑包括下列類型之賦形劑：稀釋劑、填充劑、結著劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、成粒劑、塗覆劑、濕潤劑、溶劑、共溶劑、懸浮劑、乳化劑、甜味劑、調味劑、風味遮蔽劑、調色劑、抗結塊劑、保濕劑、螯合劑、塑化劑、黏度增加劑、抗氧化劑、防腐劑、安定劑、界面活性劑和緩衝劑。熟習技術者應了解，特定的醫藥上可接受賦形劑可用作一種以上的功能，且依照賦形劑存在調配物中的多寡和存在調配物中其他的成份，可作為替代的功能。
熟習技術者具有本項技術之知識和技術使其能選擇用於本發明中適量之適合的醫藥上可接受賦形劑。此外，有許多描述醫藥上可接受賦形劑之可供熟習技術者取得的資源並可用於選擇醫藥上可接受賦形劑。實例包括Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited)和The Handbook of Pharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association和the Pharmaceutical Press)。
本發明之醫藥組成物係使用熟習本項技術已知的技術和方法所製備。某些常用於本項技術的方法係描述於Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)。
在一方面，本發明係關於固體的口服劑型，例如包括治療上有效量之本發明化合物和稀釋劑或填充劑的錠劑或膠囊。適合的稀釋劑和填充劑包括乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇、山梨醇、澱粉(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉和預明膠化澱粉)、纖維素及其衍生物(例如微晶纖維素)、硫酸鈣和磷酸氫鈣。口服固體劑型可進一步包括一結著劑。適合的結著劑包括澱粉(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉和預明膠化澱粉)、明膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉、海藻酸、黃著膠、關華豆膠、聚維酮(povidone)和纖維素及其衍生物(例如微晶纖維素)。口服固體劑型可進一步包括一崩解劑。適合的崩解劑包括交鏈聚 維酮(crospovidone)、甘醇酸澱粉鈉、交鏈羧甲基纖維素(croscarmelose)、海藻酸和羧甲基纖維素鈉。口服固體劑型可進一步包括一潤滑劑。適合的潤滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和滑石。
在另外的實施例中，本發明係關於用於治療神經退化疾病之包括文中所述的化合物或其醫藥上可接受鹽和醫藥上可接受賦形劑的醫藥組成物。在另外的實施例中，本發明係關於用於治療帕金森氏症、阿茲海默症或肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)之包括文中所述的化合物或其醫藥上可接受鹽和醫藥上可接受賦形劑的醫藥組成物。
E.製備化合物的方法
用於製備文中所述的式(I)化合物之方法係依照所欲的化合物而定。此等因素如選擇特定取代基和各種可能的取代基位置，在製備特定本發明化合物所依循的路徑中皆扮演一角。該等因素已為本項技術之一般技術者所理解。
一般而言，本發明化合物可藉由本項技術中已知的標準技術及藉由其類似的方法來製備。所有下列通用實驗流程中所述的起始物和試劑為市面上可取得的或可藉由熟習本項技術者已知的方法來製備。
熟習技術者應了解，若文中所述的取代基與文中所述的合成方法不相容，則取代基可經適合反應條件的適合保護基團保護。保護基團可於反應順序中適合的點移除，以提供所欲的中間物或目標化合物。適合的保護基團和供使用此等保護基團之不同取代基的加保護和去保護方法已為熟習本項技術者熟知；其實例可參見T.Greene和P.Wuts,Protecting Groups in Chemical Synthesis(3rd ed.)、John Wiley & Sons、NY(1999)。在某些情況下，取代基可經特別選擇以便於在所用的反應條件下具反應性。在這些情況下，此等反應條件係將所選的取代基轉變為可用作中間化合物之另外的取代基或為目標化合物所欲的取代基。
通用流程1和2係提供用於製備本發明化合物之示例合成方法。
通用流程1
通用流程1係提供用於製備代表式(I)化合物之化合物11的示例合成方法。在流程1中，R1、R2、R3、R4、R5、A、X和n係如式I中所定義。Hal1、Hal2和Hal3為鹵基基團，例如Cl、Br、I。LG1和LG2為離去基，例如OMs(甲磺酸基)或OTs(4-甲基苯磺酸基)。
步驟(i)可為藉由將化合物1與化合物2在鹼性條件下(例如，在適合的鹼，例如三甲基胺之存在下)在適合的溶劑中(例如四氫呋喃或Tween 20/水溶液)於適合的溫度，例如0℃至100℃反應，而得到中間物3之取代反應。
中間物4可於步驟(ii)中藉由將中間物3與一適合的試劑例如MsCl(甲磺醯氯)，於適合的鹼例如三乙胺之存在下，在適合的溶劑例如二氯甲烷中，在適合的溫度例如-20℃至40℃下反應所製得。
步驟(iii)可為藉由將化合物5與化合物6使用適合的鹼例如K2CO3，於適合的溶劑例如N,N-二甲基甲醯胺中，在適合的溫度例如0℃至100℃反應，而得到中間物7之取代反應。
中間物8可於步驟(iv)中藉由中間物7於一適合的鹼例如KOH之存在下，在適合的溶劑例如水中，在適合的溫度例如20℃至100℃下之水解反應來製得。
中間物9可於步驟(v)中藉由將中間物4與中間物8使用一適合的鹼例 如K2CO3，在一適合的溶劑例如DMF(N,N-二甲基甲醯胺)中，於適合的溫度例如20℃至100℃下反應所製得。
步驟(vi)可為中間物9在適合的金屬例如Fe和適合的試劑例如NH4Cl之存在下，在適合的溶劑例如EtOH中，於適合的溫度例如室溫至100℃下之還原反應，而得到中間物10。
步驟(vii)可為中間物10之分子內偶合反應，其係使用適合的催化劑例如Pd2(dba.)3，在一適合的鹼例如K3PO4和適合的配體例如2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯之存在下，於適合的溶劑例如二烷中，在適合的溫度例如90℃至120℃下得到中間物11。
化合物11亦可直接藉由中間物9之還原性環化作用，在適合的金屬例如Fe和適合的試劑例如NH4Cl之存在下，在適合的溶劑(例如EtOH或EtOH/水中)，於適合的溫度例如室溫至100℃下來製得。
通用流程2係提供用於製備代表式(I)化合物之化合物11的示例合成方法。在流程2中，R1、R2、R3、R4、R5、Ra、X和n係如式I中所定義。Hal1、Hal2和Hal3為鹵基基團，例如Cl、Br、I，PG1和PG2為適合的保護基團例如THP(四氫-2H-哌喃)、Boc(第三丁基氧基羰基)或SEM((三甲基 矽基)乙氧基)甲基)。
步驟(ix)為一保護反應，其係涉及藉由將化合物4以適合的試劑例如DHP，於一適合的酸例如TsOH之存在下，在適合的溶劑例如二氯甲烷中，在適合的溫度例如20℃至60℃下反應，得到中間物12。
中間物14可在步驟(x)中藉由中間物12與化合物13於一適合的鹼例如NaH之存在下，於適合的溶劑例如DMF(N、N-二甲基甲醯胺)中，在適合的溫度例如20℃至100℃下反應來製得。步驟(x)可替代性為一烏耳曼反應(Ulmann reaction)，藉由中間物12與化合物13於一適合的催化劑例如CuI、適合的鹼例如K2CO3和適合的配體之存在下，於適合的溶劑例如甲苯中，在適合的溫度例如90℃至120℃下反應，得到中間物14。
步驟(xi)為一去保護反應，其係涉及將中間物14以一適合的酸例如HCl，於適合的溶劑例如1,4-二烷中，在適合的溫度例如25℃至40℃下處理，得到中間物15。
步驟(xii)可為一取代反應，係藉由將化合物1與中間物15使用一適合的鹼例如DIPEA，於適合的溶劑例如i-PrOH中，在適合的溫度例如20℃至100℃下反應，得到中間物16。
中間物9可在步驟(xiii)中藉由中間物16與化合物6使用適合的鹼例如Cs2CO3，於適合的溶劑例如DMF中，在適合的溫度例如20℃至100℃下反應來製得，接著步驟(viii)之還原性環化作用，得到化合物11。
步驟(xiv)可為中間物16在一適合的金屬例如Fe和適合的試劑例如NH4Cl之存在下，在適合的溶劑例如EtOH中，於適合的溫度例如20℃至100℃下之還原性環化反應，而得到化合物17(當R3=H時，其為化合物11)。
化合物11亦可在步驟(xv)中藉由中間物17與一適合的醯化劑例如環丙碳基氯，於一適合的鹼例如Et3N之存在下，在適合的溶劑例如二氯甲烷中，在適合的溫度例如0℃至40℃下反應來製得。
上述流程中所述的起始物和試劑為市面上可取得的或可容易地從市售化合物使用熟習本項技術者已知的方法來製備。
在一實施例中，本發明可藉由下列編號的段落來描述：
段落1.式(I)化合物 或其醫藥上可接受鹽，其中X為CH或N；n為2、3、4或5；A為O或NRa，其中Ra為H；C1-4烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代，其中C1-3烷氧基視需要係經一至三個鹵基取代基取代；C3-6環烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代；或4至7-員雜環基環，其係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，且該雜環基環視需要經一至三個獨立地由鹵基和C1-3烷基中選出的取代基取代，該C1-3烷基視需要係經一至三個鹵基取代基取代；R1為1)H、鹵基、CN；2)C1-4烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代，該C1-3烷氧基視需要係經一至三個鹵基取代基取代；3)C2-6烯基，視需要經一至三個鹵基或C1-3烷基取代，該C1-3烷基視需要係經一至三個鹵基取代基取代；4)C2-6炔基，視需要經一至三個C1-3烷基取代基取代，該C1-3烷基視需要係經一至三個鹵基取代基取代；5)C1-4烷氧基，視需要係經一至三個鹵基取代基取代； 6)C3-6環烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基和C1-3烷基組成之群中選出的取代基取代，其中C1-3烷氧基和C1-3烷基視需要係經一至三個鹵基取代基取代；7)OC3-6環烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基、C1-3烷氧基和C1-3烷基組成之群中選出的取代基取代；8)4至7-員雜環基環，其係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，而該雜環基環視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基和C1-3烷基組成之群中選出的取代基取代；9)O-雜環基環，其係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，其中該雜環基環為一4至7-員環，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基、C1-3烷氧基和C1-3烷基組成之群中選出的取代基取代；或10)SC1-4烷基，視需要係經一至三個鹵基取代基取代；R2為H、鹵基、CN；C1-4烷氧基，視需要係經一至三個鹵基取代基取代；C1-4烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代，該C1-3烷氧基視需要係經一至三個鹵基取代基取代；或C3-6環烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代；R3為1)H；2)-CO-Z，其中Z係由下列組成之群中選出4至7-員雜環基環，其係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員；C3-6環烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基、C1-3烷基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代；及C1-6烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基和C1-3烷氧基中選出的取代基取代，； 3)4至7-員雜環基環，其係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，而該雜環基環視需要經一至三個獨立地由下列組成之群中選出的取代基取代鹵基；C1-3烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基中選出的取代基取代，；C1-3烷氧基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基中選出的取代基取代；及4至7-員雜環基環，其係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，而該雜環基環視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代；4)C1-6烷基，視需要經一至三個獨立地由下列組成之群中選出的取代基取代CN、羥基、鹵基；C1-4烷氧基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基中選出的取代基取代；-CO-Q，其中Q為C1-4烷氧基、羥基、NH2或NRcRd，其中Rc和Rd獨立地為H或C1-4烷基； ；及4至7-員雜環基環，其係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，其中該雜環基環視需要係經一至三個鹵基取代基取代；5)C3-7環烷基，視需要經一至三個獨立地由下列組成之群中選出的取代基取代鹵基、羥基； ；C1-3烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代；C1-4烷氧基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代；及 4至7-員雜環基環，其係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，其中該雜環基環視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基、C1-3烷基，和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代；6)C-連接的7-9員橋接環基環，其視需要係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基、C1-3烷基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代；7)C-連接的7-10員螺烷烴環基環，視需要係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基、C1-3烷基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代；或8)C-連接的6-9員稠合環基環，其係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基、C1-3烷基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代；R4和R5，每次出現時，各自獨立地係由下列組成之群中選出H、鹵基、羥基；C1-4烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、C1-4烷氧基、OC1-4鹵基烷基和具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員的4至7-員雜環基環組成之群中選出的取代基取代；C3-6環烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-4烷氧基組成之群中選出的取代基取代；4至7-員雜環基環，其係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，其中該雜環基環視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基、C1-3烷基，和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代；及C1-4烷氧基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-4烷氧基組成之群中選出的取代基取代。
段落2.根據段落1之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中X為CH或N；n為2、3、4或5；A為O或NRa，其中Ra為H或視需要經C1-3烷氧基取代之C1-4烷基；R1為H、鹵基、CN、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-4烷基(其視 需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代)；R2為H、鹵基、CN、C1-4鹵基烷基、視需要經C1-3烷氧基取代之C1-4烷基和C3-6環烷基；R3為1)H；2)-CO-Z，其中Z係由下列組成之群中選出C3-6環烷基和具有O作為雜原子環成員之4至6-員雜環基環；3)4至6-員雜環基環，其係具有一至二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，且該雜環基環視需要係經一至三個由下列組成之群中選出的取代基取代鹵基；C1-3烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基中選出的取代基取代；C1-3烷氧基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基中選出的取代基取代；及4至6-員雜環基環，其係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員；4)C1-4烷基，視需要經一至三個獨立地由下列組成之群中選出的取代基取代CN、羥基、鹵基；C1-2烷氧基；-CO-Q，其中Q為C1-2烷氧基、羥基或NH2；；及4至6-員雜環基環，其係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，其中該雜環基環視需要係經一至三個鹵基取代基取代；5)C3-6環烷基，視需要經一至三個獨立地由下列組成之群中選出的取代基取代鹵基、羥基； ；C1-3烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基中選出的取代基取代；C1-4烷氧基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基中選出的取代基取代；及4至6-員雜環基環，其係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，其中該雜環基環視需要係經一至三個鹵基取代基取代；6)C-連接的7-9員橋接環基環，視需要係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員；或7)C-連接的7-10員螺烷烴環基環，視需要係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員；R4和R5，每次出現時，各自獨立地係由下列組成之群中選出H、鹵基、羥基；C1-4烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基和C1-4烷氧基中選出的取代基取代；C3-6環烷基；及C1-4烷氧基，視需要經一至三個獨立地由鹵基和C1-4烷氧基中選出的取代基取代。
段落3.根據段落1至2任一項中之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中R1係由H、鹵基、CN、甲基、甲氧基、三氟甲基、乙烯基和乙炔基組成之群中選出。
段落4.根據段落1至3任一項中之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中R2係由H、鹵基、CN、甲基、二氟甲基、三氟甲基、環丙基和甲氧基乙基組成之群中選出。
段落5.根據段落1至4任一項中之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中R3為1)H；2)-CO-Z，其中Z係由環丙基、氧呾基和四氫-2H-哌喃基組成之群中選出； 3)4至6-員雜環基環，其係由下列組成之群中選出：氧呾基、吖啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫-2H-哌喃基、哌啶基和嗎福啉基，其中該雜環基環視需要係經一至三個獨立地由下列組成之群中選出的取代基取代羥基、鹵基；C1-3烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基中選出的取代基取代；C1-3烷氧基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基中選出的取代基取代；及4至6-員雜環基環，其係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員；4)C1-4烷基，視需要經一至三個獨立地由下列組成之群中選出的取代基取代CN、羥基、鹵基；C1-2烷氧基；-CO-Q，其中Q為C1-2烷氧基、羥基或NH2； ；及4至6-員雜環基環，其係由下列組成之群中選出：氧呾基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、吡咯啶基、哌啶基和嗎福啉基，其中該雜環基環視需要係經一至三個鹵基取代基取代；5)C4-6環烷基，視需要經一至三個獨立地由下列組成之群中選出的取代基取代鹵基、羥基；C1-3鹵基烷基； ；C1-3烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基中選出的取代基取代；C1-4烷氧基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基中選出的取代基取代；及 4至6-員雜環基環，其係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，其中該雜環基環視需要係經一至三個鹵基取代基取代；6)；或7)。
段落6.根據段落1至5任一項中之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中R3為1)H；2)4至6-員雜環基環，其係由下列組成之群中選出：氧呾基、吖啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫-2H-哌喃基、哌啶基和嗎福啉基，而該雜環基環視需要係經一至三個獨立地由下列組成之群中選出的取代基取代鹵基；氧呾基；及C1-3烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基中選出的取代基取代；3)2-氰基-2-丙基； 4)C4-6環烷基，視需要經一至三個獨立地由羥基、嗎福啉基和中選出的取代基取代；5)；或6)。
段落7.根據段落1至6任一項中之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中R4和R5，每次出現時，各自獨立地係由下列組成之群中選出：H、鹵基、C1-3烷基、甲氧基、乙氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、甲氧基甲基和環丙基。
段落8.根據段落1至7任一項中之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中R4和R5，每次出現時，各自獨立地係由下列組成之群中選出：H、F、甲基、 乙基、甲氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基，和甲氧基甲基。
段落9.根據段落1至8任一項中之化合物或其醫藥上可接受鹽其中A為NH，X為N而n為3。
段落10. 根據段落1至9任一項中之化合物，其係具有式(IA)之結構 或其醫藥上可接受鹽，其中R1為Br、Cl或CN；R2為Cl、CN或甲基；R3為1)H 2)4至6-員雜環基環，其係由下列組成之群中選出：氧呾基、吖啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫-2H-哌喃基、哌啶基和嗎福啉基，其中該雜環基環視需要係經一至三個獨立地由鹵基、甲基、甲氧基乙基和氧雜環丁基中選出的取代基取代；3)2-氰基-2-丙基； 4)C4-6環烷基，視需要經一至三個獨立地由羥基、嗎福啉基和中選出的取代基取代；5)；或6)；R4為H、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或甲氧基甲基；及R5為H、F、甲基或甲氧基。
段落11.一種由下列選出之化合物 或其醫藥上可接受鹽。
段落12.根據段落1至10任一項中之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中R3為H。
段落13.一種由下列選出之化合物 或其醫藥上可接受鹽。
段落14.一種根據段落1至13之式(I)、式(IA)之化合物或其醫藥上可接受鹽係供治療用。
段落15.一種根據段落1至13之式(I)、式(IA)之化合物或其醫藥上可接受鹽係用於治療帕金森氏症、阿茲海默症或肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)。
段落16.一種治療帕金森氏症、阿茲海默症或肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)之方法，其係包括將一治療上有效量之根據段落1至13的式(I)式(IA)化合物或其醫藥上可接受鹽投予一有此需要的患者。
段落17.如段落29之方法，其中該患者為人類。
段落18.根據段落1至13任一項中之式(I)、式(IA)化合物或其醫藥上可接受鹽之用途，其係用於製造醫藥品供治療帕金森氏症、阿茲海默症和肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)。
段落19.一種醫藥組成物，其係包括根據段落1至13任一項中之式(I)、式(IA)化合物或其醫藥上可接受鹽以及一醫藥上可接受賦形劑。
段落20.一種用於治療帕金森氏症、阿茲海默症或肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)之醫藥組成物，其中該組成物係包括根據段落1至13任一項中之式(I)、式(IA)化合物或其醫藥上可接受鹽以及一醫藥上可接受賦形劑。
實例 通用實驗製程
下列說明和實例係具體說明本發明。並不希望這些實例限制本發明之 範圍，而是提供熟習本項技術者製備和使用本發明化合物、組成物及方法之指南。在描述本發明特定的實施例之同時，熟習技術者應了解在不悖離本發明之精神和範圍下，可作各種改變和修正。
本申請書中所描述的化合物之化學名稱係依照IUPAC命名法之準則。
以微波照射加熱反應混合物係在Smith Creator(購自Personal Chemistry,Forboro/MA，目前為Biotage所有)、Emrys Optimizer(構自Personal Chemistry)或Explorer(由CEM Discover,Matthews/NC所提供)微波上進行。
習用的技術可用於文中供後續處理反應和純化實例的產物。
下列實例中有關有機層或相的乾燥之參照可指於硫酸鎂或硫酸鈉上乾燥溶液並依照習用技術將乾燥劑濾出。產物一般可藉由於減壓下蒸發將溶劑移除來製得。
實例中化合物的純化可藉由習用的方法，例如使用適合溶劑之層析及/或再結晶來進行。層析法已為熟習技術者所知並包括例如管柱層析、快速層析、HPLC(高效液相層析)和MDAP(質量導向自動製備，亦稱為質量導向LCMS純化)。MDAP係描述於，例如W.Goetzinger et al,Int.J.Mass Spectrom.2004,238,153-162中。
Analtech Silica Gel GF和E.Merck Silica Gel 60 F-254薄層板係用於薄層層析(TLC)。快速和重力層析二者係於E.Merck Kieselgel 60(230-400個網眼)矽膠上進行。製備式HPLC係使用Gilson Preparative System使用Luna 5u C18(2)100A逆相管柱，以10-80梯度(0.1% TFA水溶液/乙腈)或10-80梯度(水/乙腈)溶離來進行。在本申請書中用於純化的CombiFlash系統係購自Isco,Inc。CombiFlash純化係使用預充填的SiO2管柱、帶有254nm之UV波長的偵測器和混合的溶劑來進行。
術語「CombiFlash」、「Biotage®」、「Biotage 75」和「Biotage SP4®」當用於文中時係指使用預充填矽膠濾心之市售自動純化系統。
標題化合物一般/典型地係以LCMS及/或NMR來定性。1H NMR或19F NMR光譜係使用Bruker Avance 400MHz光譜儀來記錄。CDCl3為氘代氯仿，DMSO-d 6 為六氘代二甲基亞碸，而CD3OD為四氘代甲醇。化學位移係記述為來自內標四甲基矽烷(TMS)或NMR溶劑的百萬分之一(ppm)低場區。NMR 數據的縮寫係如下：s=單峰，d=二重峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰，dd=雙二重峰，dt=雙三重峰，td=三雙重峰，dq=雙四重峰，br=廣波峰。J係指以Hertz(Hz)所測量的NMR偶合常數。
所有的測量值係以攝氏溫度(℃)記述。所有其他縮寫係如ACS Style Guide(American Chemical Society,Washington,DC,1986)中所述。
絕對立體化學可藉由熟習本項技術者已知的方法來測定，例如X-光或振動圓二色譜(VCD)。
當描述一鏡像異構物或非對應異構物以及對掌中心的絕對立體化學為未知時，在對掌中心使用「*」係指對掌中心的絕對立體化學為未知的，亦即該所描繪的化合物可能為單一R鏡像異構物或單一S鏡像異構物。當一鏡像異構物或非對應異構物之對掌中心的絕對立體化學為已知時，係在對掌中心酌情使用粗黑楔型符號()或虛楔型符號()，而非使用「*」。
LCMS條件：
儀器：HPLC：Agilent 1200和MS：Agilent 6120
1)酸性條件：
管柱：Agilent SB-C18 4.6 x 30mm-1.8微米
移動相：含0.05 % FA的水/0.05% CH3CN
偵測：MS和光電二極體陣列偵測器(PDA)
2)鹼性條件：
(A)
管柱：XBridgeTM C18 4.6 x 50mm-3.5微米
移動相：含10mmol NH4HCO3的水/CH3CN
偵測：MS和光電二極體陣列偵測器(PDA)
(B)
管柱：Welch Ultimate XB-C18 5μm 4.6*33mm
移動相：含0.02% NH4OAc的水/CH3CN
偵測：MS和光電二極體陣列偵測器(PDA)
MDAP條件：
1)酸性條件：
儀器：Waters儀器
管柱：Sunfire Prep C18管柱(5um,19 x 50mm)
移動相：含0.05% TFA的水/乙腈
2)鹼性條件：
儀器：Waters儀器
管柱：Xbridge Prep C18管柱(5um,19 x 50mm)
移動相：含0.04%氨的水/乙腈
Prep-HPLC條件
儀器：Waters儀器
管柱：Xbridge Prep C18管柱OBD(10um,19 x 250mm)
移動相：含0.08%氨的水/乙腈
對掌-HPLC分離儀器：
1.Gilson Gx-281 Prep LC(Gilson 806 Manometric Module、Gilson 811D 動力混拌器、Gilson Gx-281製備式液體處理器、Gilson 306泵浦*2、Gilson 156偵測器)，2.Agilent 1200 series Prep LC(Agilent G1361A製備式泵浦*2、Agilent G2260A Prep ALS、Agilent G1315D DAD偵測器、Agilent G1364B Prep FC)，3.Thar SFC Prep 80(TharSFC ABPR1、TharSFC SFC Prep 80 CO2泵浦TharSFC共溶劑泵浦、TharSFC冷卻熱交換器及循環浴、TharSFC質量流量計、TharSFC靜態混拌器、TharSFC注射模組、Gilson UV偵測器、TharSFC分溶液收集模組)。
對掌-HPLC分離條件：
1.對掌方法A：AD-H、0.46cm I.D.×15cm L；移動相：庚烷：乙醇(0.1%二乙胺)=60：40；流速：0.5mL/min；波長：254nm；溫度：25℃.
2.對掌方法B：AS-H、0.46cm I.D.×15cm L；移動相：庚烷：乙醇(0.1%二乙胺)=80：20；流速：0.5mL/min；波長：254nm；溫度：25℃.
3.對掌方法C：OJ-H、0.46cm I.D.×15cm L；移動相：庚烷：乙醇(0.1%二乙胺)=80：20；流速：0.5mL/min；波長：254nm；溫度：25℃。
4.對掌方法D：ID-H、0.46cm I.D.x15cm L；移動相：庚烷：i-PrOH(0.1%二乙胺)=80：20；流速：0.5mL/min；波長：254nm；溫度：25℃。
5.對掌方法E：IC-H、0.46cm I.D.x15cm L；移動相：庚烷：乙醇(0.1%二乙胺)=60：40；流速：0.5mL/min；波長：254nm；溫度：25℃。
6.對掌方法F：OD-H、0.46cm I.D.×15cm L；移動相：庚烷：乙醇(0.1%二乙胺)=60：40；流速：0.5mL/min；波長：254nm；溫度：25℃。
7.對掌方法G：OZ-H、0.46cm I.D.×15cm L；移動相：庚烷：乙醇(0.1%二乙胺)=60：40；流速：0.5mL/min；波長：254mm；溫度：25℃。
縮寫和資源來源
文中係使用下列縮寫和資源：
atm-壓力
Ac-乙醯基
Aq.-水溶液
Boc-第三丁基氧基羰基
Boc2O-二碳酸二第三丁酯
Bn-苯甲基
CAN-硝酸銨鈰
conc.-濃
CyNMe2-(CN)N(CH3)2
DAST-N,N-二乙基胺基三氟化硫
DCM-二氯甲烷
DEAD-疊氮二羧酸二乙酯
DHP-3,4-二氫-2H-哌喃
DIPEA-N、N-二異丙基乙基胺
DIAD-疊氮二羧酸二異丙酯
DMAP-4-二甲基胺基吡啶
DMF-N、N-二甲基甲醯胺
DMSO-二甲基亞碸
EA-乙酸乙酯
Et-乙基
EtOAc-乙酸乙酯
EtOH-乙醇
Et3N-三乙胺
FCC-快速管柱層析
HCl-氯化氫
HOAc/AcOH-乙酸
hrs-小時
HATU-1-[雙(二甲基胺基)伸甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽
IBX-2-碘氧苯甲酸
i-PrOH-異丙醇
LDA-二異丙基醯胺鋰
LiHMDS-雙(三甲基矽基)醯胺鋰
LiAlH4-氫化鋰鋁
mCBPA-間-氯過氧苯甲酸
Me-甲基
MeOH-甲醇
CH3OH-甲醇
Ms-甲磺酸酯
MsCl-甲磺醯氯
NMM-4-甲基嗎福啉
NMP-1-甲基-2-吡咯酮
n-Bu-正丁基
n-BuLi-正丁基鋰
t-Bu-第三丁基
Pd2(dba)3-叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)
Pd(dppf)Cl2-[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)
PE-石油醚
Ph3P/PPh3-三苯基膦
PMB-對甲氧基苯甲基
POCl3-磷醯氯
p-TsOH-對甲苯磺酸
rt-室溫
RT-滯留時間
Ru-phos-2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯基
sat.-飽和
SEM-2-(三甲基矽基)乙氧基甲基
SEMCl-2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯
SFC-超臨界流體層析
TBAI-四丁基碘化銨
TEA-三乙胺
TFA-三氟乙酸
TFAA-三氟乙酸酐
THF-四氫呋喃
THP-四氫哌喃基
TLC-薄層層析
TMSCF3-三氟甲基三甲基矽烷
Tween 20-聚山梨醇酯20
說明D1
1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑(D1)
將1H-吡唑(10.5g、154.23mmol)、四氫-2H-哌喃-4-基甲磺酸酯(41.7g、231.35mmol)和Cs2CO3(75.4g、231.35mmol)溶於DMF(600mL)之混合物於100℃攪拌24hrs。將反應過濾並以EtOAc(1000mL)稀釋濾液。將混合物以食鹽水(6×200mL)清洗，以無水Na2SO4乾燥，過濾和濃縮。藉由C18管柱層析純化粗產物(CH3CN：H2O=30：70)，得到標題化合物為灰白色固體(12.6 g，產率53.7%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)：7.52(br、1H)、7.44(br、1H)、6.27(br、1H)、4.41~4.33(m、1H)、4.12~4.10(m、2H)、3.58~3.52(m、2H)、2.11~2.03(m、4H).
說明D2
5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑(D2)
於D1(8.5g、55.85mmol)之THF(100mL)溶液中於-78℃氬氣下加入n-BuLi(1.6M溶於HF,53mL,83.76mmol)歷時30min。然後逐滴加入CH3I(15.8g,111.70mmol)。將反應於-78℃攪拌30min。將混合物倒入冰水(150mL)中並以EtOAc(2×100mL)萃取。將組合的有機層以無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由C18管柱層析純化粗產物(CH3CN：H2O=40：60)，得到標題化合物為灰白色固體(5.7g，產率61.4%)。LC-MS：167.2[M+H]+.
說明D3
3,4-二溴-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑(D3)
於D2(5.7g,34.29mmol)和乙酸鈉(5.7g,68.58mmol)之AcOH(50mL)溶液中加入Br2(17.6mL,342.92mmol)。將反應於85℃攪拌16hrs。加入Sat.Na2SO3(200mL)並將混合物於室溫攪拌1小時。然後以EtOAc(2×150mL)萃取混合物並將組合的有機層以食鹽水(2×100mL)清洗，以無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。然後將殘餘物以己烷清洗，得到標題化合物為黃色固體(5.407g，產率48.7%)。LC-MS：324.9[M+H]+.
說明D4
3-溴-5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑(D4)
於D3(5.407g,16.69mmol)溶於95% H2SO4(50mL)之溶液中於0℃逐滴加入97% HNO3(50mL)。將反應於0℃攪拌0.5小時，然後緩慢加熱至室溫 並維持1小時。將混合物倒入冰水(300mL)中並以EtOAc(200mL)萃取。將有機層以H2O(2×50mL)清洗，以無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物為灰白色固體(1.127g，產率23.3%)。
說明D5
5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-3-醇(D5)
於D4(560mg、1.93mmol)溶於H2O(20mL)之混合物中加入KOH(2.24g)。將反應於100℃攪拌18hrs。以EtOAc(2×10mL)清洗混合物。將水層以2N HCl中和至pH=3並以DCM(2×20mL)萃取。將組合的有機層以無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物為黃色固體(380mg，產率86.6%)。
說明D6
第三丁基-(3-((5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙基)胺甲酸酯(D6)
將D5(120mg、0.53mmol)、(3-溴丙基)胺甲酸第三丁基酯(187mg、0.79mmol)和Cs2CO3(346mg、1.06mmol)溶於DMF(10mL)之混合物於80℃加熱16hrs。將混合物倒入冰水(50mL)中並以EtOAc(2×30mL)萃取。將組合的有機層以食鹽水(5×30mL)清洗，以無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物，將其用於下個步驟無進一步純化。LC-MS：285[M+H-100]+.
說明D7
3-((5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-胺，HCl鹽(D7)
將D6(204mg、0.53mmol)溶於4M HCl/MeOH(15mL)之溶液加熱至35℃並攪拌2hrs。將反應濃縮，得到標題化合物，將其用於下個步驟無進 一步純化。LC-MS：285.3[M+H]+.
說明D8
2,5-二氯-N-(3-((5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙基)嘧啶-4-胺(D8)
於D7(151mg、0.53mmol)之DMF(20mL)溶液中於室溫加入Et3N(0.4mL,2.65mmol)及然後逐滴加入2,4,5-三氯嘧啶(138mg、0.75mmol)。將反應於室溫攪拌10min。將混合物倒入冰水(50mL)中並以EtOAc(2×30mL)萃取。將組合的有機層以食鹽水(5×20mL)清洗，以無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=2：1)，得到標題化合物為黃色固體(154mg，產率67.6%)。LC-MS：431.3[M+H]+.
說明D9
N-(3-((4-胺基-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-2,5-二氯嘧啶-4-胺(D9)
於D8(154mg、0.36mmol)之EtOH/H2O(20mL/5mL)溶液中加入NH4Cl(96mg、1.79mmol)和Fe(102mg、1.79mmol)。將反應於80℃攪拌2hrs。將混合物過濾並將濾液濃縮。以EtOAc(30mL)稀釋殘餘物並以H2O(2×20mL)清洗。將有機層以無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物為黃色固體(121mg，產率84.4%)。LC-MS：401.3[M+H]+.
說明D10
苯甲基(3-(苯甲基氧基)-2-羥丙基)胺甲酸第三丁酯(D10)
於BnNH2(69.4g,0.65mol)溶於2% Tween 20/水(1L)之溶液中於5~10℃逐滴加入2-((苯甲基氧基)甲基)環氧乙烷(90g,0.54mol)。將反應於室溫攪拌至隔夜。於0-5℃於混合物中逐滴加入Boc2O(164.8g,0.756mol)。將反應於室溫攪拌至隔夜。加入CH2Cl2並以食鹽水(500mL)清洗有機層，以無水Na2SO4乾燥及濃縮。藉由快速管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE： EtOAc=10：1)，得到標題化合物為黃色油狀物(90g，產率45%)。LC-MS：394.3[M+Na]+.
說明D11
苯甲基(3-(苯甲基氧基)-2-甲氧基丙基)胺甲酸第三丁酯(D11)
於D10(5.9g,15.9mmol)之DMF(10mL)溶液中於0~5℃加入CH3I(6.78g,47.8mmol)和NaH(0.69g,17.4mmol、60%)。將反應於0~5℃攪拌3hrs。將混合物倒入冰水(100mL)中並以EtOAc(100mL)萃取。將組合的有機層以食鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=3：1)，得到標題化合物為黃色油狀物(3.6g，產率59%)。 LC-MS：386.3[M+H]+.
說明D12
(3-羥基-2-甲氧基丙基)胺甲酸第三丁酯(D12)
將D11(3.6g)和Pd/C(1g)溶於MeOH(40mL)之溶液於50℃氫氣下攪拌至隔夜。將混合物過濾，以MeOH(2×20mL)清洗濾餅並將組合的濾液濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=3：1)，得到標題化合物為油狀物(318mg，產率16.6%)。
說明D13
3-((第三-丁氧基羰基)胺基)-2-甲氧基丙基甲磺酸酯(D13)
於D12(318mg、1.55mmol)之CH2Cl2(20mL)溶液中加入Et3N(470mg,4.65mmol)及攪拌30min後於0~5℃加入MsCl(266.5mg、2.32mmol)。將反應於25℃攪拌3hrs。將混合物倒入冰水(50mL)中並以EtOAc(2×50mL)萃取。將組合的有機層以食鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥並濃縮，得到標題化合物為黃色油狀物(400mg，產率91%)。LC-MS：306.2[M+Na]+.
說明D14
(2-甲氧基-3-((5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙基)胺甲酸第三丁酯(D14)
於D13(350mg、1.23mmol)之DMF(20mL)溶液中加入K2CO3(256mg、1.85mmol)和D5(141mg、0.61mmol)。將反應於80℃攪拌至隔夜。將混合物倒入冰水(100mL)中並以EtOAc(2×80mL)萃取。將有機層以食鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥及濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=10：1)，得到標題化合物為黃色油狀物(130mg，產率50%)。LC-MS：437.3[M+Na]+.
說明D15
2-甲氧基-3-((5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-胺，TFA鹽(D15)
於D14(130mg)之CH2Cl2(20mL)溶液中加入TFA(4mL)。將反應於室溫攪拌1小時。將混合物濃縮，得到標題化合物為黃色油狀物(150mg粗物質)。LC-MS：316.3[M+H]+.
說明D16
2,5-二氯-N-(2-甲氧基-3-((5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙基)嘧啶-4-胺(D16)
於D15(97mg、0.31mmol)之2% Tween/水(2%、10mL)溶液中加入Et3N(1mL)和2,4,5-三氯嘧啶(57.4mg、0.31mmol)。將反應於室溫攪拌1小時。將懸浮液過濾並得到黃色固體(120mg，產率93.7%)。LC-MS：461.1[M+H]+.
說明D17
3-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)丁-1-醇(D17)
於2,4,5-三氯嘧啶(1.83g,10mmol)溶於2% Tween 20/水(50mL)之溶液中於0℃加入3-胺基丁-1-醇(880mg、10mmol)並攪拌4hrs。將反應濃縮及過濾。以CAN清洗固體，得到標題化合物為白色固體(1.5g，產率64%)。 LC-MS：236.1[M+H]+.
說明D18
3-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)丁基甲磺酸酯(D18)
於D17(1.5g,6.4mmol)之CH2Cl2(20mL)溶液中加入Et3N(3mL)和MsCl(2.6g,12.7mmol)。將反應於室溫攪拌3hrs。將混合物濃縮並將殘餘物倒入水中及以CH2Cl2萃取。將有機層濃縮，得到標題化合物為黃色固體(1.8g，產率90%)。LC-MS：314.1[M+H]+.
說明D19
2,5-二氯-N-(4-((5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丁-2-基)嘧啶-4-胺(D19)
於D18(1.0g,2.46mmol)之DMF(40mL)溶液中加入K2CO3(340mg,2.46mmoL)和D5(190mg,0.82mmol)。將反應於80℃攪拌至隔夜。將混合物倒入水中並以EtOAc(3×100mL)萃取。將組合的有機層以食鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥及濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=3：1)，得到標題化合物為黃色固體(250mg，產率68%)。LC-MS：445.1[M+H]+.
說明D20
3,4,5-三溴-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吡唑(D20)
於3,4,5-三溴-1H-吡唑(21g,69mmol)之THF(200mL)溶液中於0℃加入四氫-2H-哌喃-3-醇(8.5g,83mmol)、PPh3(36g,138mmol)、DIAD(27g,138mmol)。將生成的混合物於0℃攪拌3hrs。將混合物倒入水(100mL)中並以EtOAc(3×100mL)萃取。將組合的有機層以食鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=10：1)，得到標題化合物為油狀物(10g，產率50%)。
說明D21和D22
3,4-二溴-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吡唑(D21)
3,4-二溴-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吡唑(D22)
於D20(1.0g,2.6mmol)之THF(10mL)溶液中於-70℃氬氣下加入n-BuLi(1.6M溶於THF,1.6mL,2.6mmol)歷時30min，及然後逐滴加入CH3I(0.8g,5.2mmol)。將反應於-70℃攪拌2hrs。將混合物倒入冰和sat.NH4Cl溶液中並以EtOAc(2×100mL)萃取。將組合的有機層以食鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥及濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=10：1)，得到標題化合物之混合物為黃色固體(900mg，產率60%)。D21：LC-MS：324.9[M+H]+.D22：LC-MS：310.9[M+H]+.
說明D23和D24
3-溴-5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吡唑(D23)
3-溴-4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吡唑(D24)
於經攪拌的D21和D22(900mg,2.8mmol)溶於95% H2SO4(10mL)之溶液中於0℃逐滴加入97% HNO3(9mL)。將混合物於0℃攪拌3hrs。將反應混合物倒入冰中並以EtOAc(3×50mL)萃取。將組合的有機層以食鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥並真空濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=10：1)，得到標題化合物之混合物為黃色固體(800mg，產率90%)。 D23：LC-MS：290.1[M+H]+.D24：LC-MS：276.0[M+H]+.
說明D25和D26
5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吡唑-3-醇(D25)
4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吡唑-3-醇(D26)
將D23、D24(400mg,1.4mmol)和KOH(1.2g)溶於H2O(10mL)之混合物於120℃攪拌至隔夜。以EtOAc(2×20mL)清洗混合物。以6N HCl中和水層至pH=3並以EtOAc(2×20mL)萃取。將組合的有機層以食鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥並真空濃縮，得到標題化合物之混合物為黃色固體(200mg，產率56%)。
說明D27
N-(3-溴丙基)-2,5-二氯嘧啶-4-胺(D27)
於3-溴丙-1-胺溴酸鹽(5.6g,25mmol)溶於i-PrOH(40mL)之溶液中於0℃加入Et3N(7.74g,76mmol)和2,4,5-三氯嘧啶(4.69g,25mmol)。將反應於室溫攪拌至隔夜。將混合物倒入水(100mL)中並以EtOAc(100mL)萃取。將組合的有機層以食鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=10：1)，得到標題化合物為白色固體(4g,55%產率)。LC-MS：286.1[M+H]+.
說明D28和D29
2,5-二氯-N-(3-((5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙基)嘧啶-4-胺(D28)
2,5-二氯-N-(3-((4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙基)嘧啶-4-胺(D29)
將D25和D26(500mg,2.2mmol)、D27(753mg,2.6mmol)和K2CO3(607 mg,4.4mmol)溶於DMF(5mL)之溶液於80℃攪拌16hrs。將混合物倒入水H2O(10mL)中並以EtOAc(3×10mL)萃取。將組合的有機層以食鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=1：1)得到標題化合物之混合物為黃色固體(500mg，產率58%)。
說明D30
5-氯-3-甲基-4-硝基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(D30)
於5-氯-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑(12.5g,77.4mmol)和Cy2NMe(21.2g/23.2mL,108.5mmol)溶於THF(230mL)之溶液中於0℃氬氣下經由注射器在5分鐘內加入SEMCl(15.5g/16.5mL,93.0mmol)。將反應於0℃氬氣下攪拌15min及然後於室溫攪拌1小時。以水稀釋混合物(200mL)，接著加入食鹽水(100mL)。以EtOAc(2×150mL)萃取生成物。將組合的有機物以食鹽水(200mL)清洗，以無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=10：1)，得到標題化合物為淡黃色油狀物(11.5g，產率50%)。
說明D31
(3-((3-甲基-4-硝基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)氧基)丙基)胺甲酸第三丁酯(D31)
將D30(22.9g,77.4mmol)和N-Boc-丙醇胺(27.1g,154.7mmol)之混合物於真空下乾燥15分鐘。於氬氣下加入無水甲苯(390mL)，接著依序加入CuI(2.21g,11.6mmol)、1,10-鄰二氮菲(4.18g,23.2mmol)和Cs2CO3(40.4g,124mmol)。將反應於90℃氬氣下攪拌至隔夜。將冷卻的混合物經由一矽藻土墊過濾並以EtOAc(1L)清洗濾餅。將組合的濾液濃縮至乾並將深色的殘餘油狀物藉由層析於矽膠上純化(PE：EtOAc=15：1至5：1)，得到標題化合物為橙色油狀物(11.8g，產率35%)。LC-MS：453.3[M+Na]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.29(s,2H),5.10(br,1H),4.43(t,J=5.8Hz,2H),3.66(t,J=8.4 Hz,2H),3.39~3.37(m,2H),2.50(s,3H),2.06~2.02(m,2H),1.44(s,9H),0.94(t,J=8.4Hz,2H),0.00(s,9H)。
說明D32
3-((5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-胺，HCl鹽(D32)
於D31(11.8g,27.4mmol)溶於MeOH(20mL)之溶液中於室溫氬氣下加入HCl/MeOH(5M、240mL)。將反應攪拌於40℃氬氣下至隔夜。將淡黃色懸浮液濃縮至乾。將殘餘物懸浮於MeOH(30mL)中，攪拌15分鐘。收集濾餅並真空乾燥，得到標題化合物為淡黃色固體(5.43g，產率83%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 13.22(s,1H),8.02(br,3H),4.32(t,J=6.0Hz,2H),2.95(br,2H),2.50(s,3H),2.09~2.03(m,2H).
說明D33
2,5-二氯-N-(3-((5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)氧基)丙基)嘧啶-4-胺(D33)
於D32(4.87g,20.6mmol)之i-PrOH(150mL)懸浮液中加入DIPEA(13.6mL,82.3mmol)。將反應於0℃氬氣下攪拌10分鐘並經由注射器加入2,4,5-三氯嘧啶(4.15g,22.6mmol)。讓混合物升溫至室溫並於氬氣下攪拌至隔夜。將混合物濃縮至乾。將殘餘物懸浮於水中(100mL)，過濾。以水(100mL)清洗濾餅，於紅外燈下以50℃乾燥2hrs並收集，得到標題化合物為灰白色固體(7.08g，產率99%)。LC-MS：347.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 12.90(br,1H),8.14(s,1H),7.98(br,1H),4.28(t,J=5.6Hz,2H),3.56~3.51(m,2H),2.47(s,3H),2.05(t,J=6.2Hz,2H)。
說明D34
2,5-二氯-N-(3-((5-甲基-4-硝基-1-(氧呾-3-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙基)嘧啶-4-胺(D34)
於D33(200mg,0.576mmol)和氧呾-3-基4-甲基苯磺酸酯(263mg,1.15mmol)之DMF(3.0mL)懸浮液中於室溫氬氣下加入Cs2CO3(563mg,1.73mmol)。將反應於90℃氬氣下攪拌至隔夜。以水(25mL)稀釋混合物、以EtOAc(3×25mL)萃取。將組合的有機物以食鹽水(20mL)清洗，以無水Na2SO4乾燥，過濾。將濾液濃縮並藉由製備式-TLC純化粗產物(CH2Cl2：EtOAc=3：1)，得到標題化合物為白色固體(50mg，產率21%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.00(s,1H),5.98(s,1H),5.40(t,J=7.0Hz,1H),5.15(t,J=6.2Hz,2H),4.94(t,J=6.8Hz,2H),4.54(t,J=5.4Hz,2H),3.79(dd,J=11.8,5.4Hz,2H),2.58(s,3H),2.26~2.20(m,2H).
說明D35
3-氯-4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑(D35)
將5-氯-4-硝基-1H-吡唑(12.0g,81.34mmol)、四氫-2H-哌喃-4-基甲磺酸酯(14.660g,81.34mmol)和Cs2CO3(53.004g,162.68mmol)溶於DMF(300mL)之混合物於100℃攪拌16hrs。將混合物過濾並以EtOAc(300mL)稀釋濾液。以食鹽水清洗混合物，以無水Na2SO4乾燥並濃縮，得到標題化合物為黃色固體(4.5g，產率24%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.07(s,1H),4.54~4.46(m,1H),3.98~3.94(m,2H),3.47~3.40(m,2H),2.03~1.89(m,4H).
說明D36
4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-3-醇(D36)
將D35(1.0g,4.32mmol)和KOH(2.0g)溶於H2O(30mL)之混合物於100℃攪拌2天。以EtOAc(2×15mL)清洗混合物。以6N HCl中和水層至pH=3並以EtOAc(2×50mL)萃取。將組合的有機層，以無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物為黃色固體(730mg，產率79%)。LC-MS：214.3[M+H]+.
說明D37
(3-((4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙基)胺甲酸第三丁酯(D37)
將D36(426mg,2.00mmol)、(3-溴丙基)胺甲酸第三丁酯(476mg,2.00mmol)和K2CO3(553mg,4.00mmol)溶於DME(20mL)之混合物於60℃攪拌3hrs。將混合物倒入冰水(100mL)中並以EtOAc(2×60mL)萃取。將組合的有機層以食鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥及濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=2：1)，得到標題化合物為黃色固體(623mg，產率84%)。
說明D38
(3-((4-胺基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙基)胺甲酸第三丁酯(D38)
將D37(623mg,1.68mmol)、Fe(300mg)和NH4Cl(300mg)溶於EtOH/H2O(20mL/5mL)之混合物於100℃攪拌2hrs。將混合物過濾並濃縮。以EtOAc(60mL)稀釋殘餘物。以食鹽水清洗混合物，乾燥並濃縮，得到標題化合物為黑色油狀物(256mg，產率45%)。
說明D39
N-{3-[(4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-1-( 烷-4-基)-1H-吡唑-3-基)氧基]丙基}胺甲酸第三丁酯(D39)
於D38(256mg,0.75mmol)溶於THF(18mL)之溶液中於0℃氮氣下加入LiHMDS(0.9mL,0.90mmol)。將反應於0℃攪拌0.5小時。然後逐滴加入Boc2O(197mg,0.90mmol)之THF(2mL)溶液。將反應於0℃攪拌0.5小時及然後於室溫攪拌16hrs。將混合物倒入aq.NH4Cl(60mL)中並以EtOAc(2×50mL)萃取。將組合的有機層以食鹽水清洗，乾燥並濃縮。藉由層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=1：1)，得到標題化合物為白色固體 (204mg，產率62%)。LC-MS：463.3[M+Na]+.
說明D40
N-{3-[(4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-5-氯-1-( 烷-4-基)-1H-吡唑-3-基)氧基]丙基}胺甲酸第三丁酯(D40)
於D39(164mg,0.37mmol)之THF(20mL)溶液中於50℃氮氣下加入LDA(2M溶於THF,1.85mL,3.70mmol)。將反應於-20℃攪拌0.5h。然後逐滴加入C2Cl6(438mg,1.85mmol)之THF(4mL)溶液。將反應於-20℃攪拌0.5小時。將混合物倒入aq.NH4Cl(60mL)中並以EtOAc(2×50mL)萃取。將組合的有機層以食鹽水清洗，乾燥並真空濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=2：1)，得到標題化合物為白色固體(83mg，產率62%)。
說明D41
N-(3-((4-胺基-5-氯-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-2,5-二氯嘧啶-4-胺(D41)
將D40(83mg,0.17mmol)溶於4M HCl/二烷(15mL)之溶液於室溫攪拌2hrs。將反應濃縮並以i-PrOH(19mL)稀釋殘餘物。加入Et3N(0.5mL)和2,4,5-三氯嘧啶(32mg,0.17mmol)並將生成的混合物於室溫攪拌1小時。將混合物倒入H2O(50mL)中並以EtOAc(2×30mL)萃取。將組合的有機層以食鹽水清洗，乾燥並濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=2：1)，得到標題化合物為白色固體(60mg，產率81%)。LC-MS：421.0[M+H]+.
說明D42
3-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-2-氟丙-1-醇(D42)
於2,4,5-三氯嘧啶(887mg,4.83mmol)和3-胺基-2-氟丙-1-醇(450mg,4.83mmol)溶於i-PrOH(10mL)之溶液中於0℃加入DIPEA(1.013mL,5.80mmol)。於0℃攪拌10min後，將混合物以水(10mL)進行驟冷，以DCM(3×20mL)萃取，以無水Na2SO4乾燥並濃縮，得到標題化合物(570mg，產率49.1%)。LC-MS：240.0[M+H]+.
說明D43
3-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-2-氟丙基甲磺酸酯(D43)
於D42(270mg、1.125mmol)溶於DCM(2mL)之溶液中於25℃加入MsCl(0.105mL,1.350mmol)和DIPEA(0.295mL,1.687mmol)。將反應於25℃攪拌1小時。將混合物以水(4mL)進行驟冷，以DCM(2×5mL)萃取，以無水Na2SO4乾燥並濃縮，得到標題化合物(358mg，產率100%)。LC-MS：318.0[M+H]+.
說明D44
2,5-二氯-N-(2-氟-3-((5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙基)嘧啶-4-胺(D44)
於D5(275mg,1.210mmol)之DMF(5mL)溶液中於25℃加入K2CO3(152mg,1.100mmol)和D43(350mg,1.100mmol)。將混合物於60℃攪拌2hrs。將混合物以水(10mL)進行驟冷，以DCM(3×20mL)萃取，以無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=5：1至1：1)，得到標題化合物(50mg,0.111mmol，產率10.1%)。LC-MS：449.1[M+H]+.
說明D45
3-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)戊-1-醇(D45)
於3-胺基戊-1-醇(500mg,4.85mmol)溶於i-PrOH(6mL)之溶液中於0℃ 逐滴加入Et3N(1.23g,12.1mmol)和2,4,5-三氯嘧啶(930mg,5.07mmol)。將反應於0℃攪拌2hrs。將混合物過濾並以Et2O(10mL)清洗。以H2O(2×8mL)清洗濾液，以無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由快速管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=10：1至3：1)，得到標題化合物為灰白色固體(900mg，產率74%)。LC-MS：250.0[M+H]+.
說明D46
3-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)戊基甲磺酸酯(D46)
於D45(0.40g,1.60mmol)之CH2Cl2(10mL)溶液中於0℃加入Et3N(486mg,4.8mmol)和MsCl(366mg,3.2mmol)。將反應於25℃攪拌2hrs。將混合物倒入飽和的NH4Cl水溶液(10mL)中並以CH2Cl2(2×10mL)萃取。將有機層以食鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥並濃縮。然後藉由快速管柱層析於矽膠上純化(PE：EtOAc=10：1至4：1)，得到標題化合物為黃色油狀物(0.5g，產率95%)。LC-MS：328.2[M+H]+.
說明D47
2,5-二氯-N-(1-((5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)戊-3-基)嘧啶-4-胺(D47)
於D46(433mg,1.32mmol)之DMF(4mL)溶液中加入K2CO3(304mg,2.2mmol)和D5(200mg,0.880mmol)。將反應於80℃攪拌30min。將冷卻的混合物倒入飽和的NH4Cl水溶液(15mL)中並以Et2O(2×10mL)萃取。將有機層以食鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由快速管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=8：1至3：1)，得到標題化合物為灰白色固體(230mg，產率56%)。LC-MS：459.3[M+H]+.
說明D48
4-(3-溴-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)四氫-2H-哌喃-3-醇(D48)
於3-溴-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑(4g,19.42mmol)之DMF(100mL)溶液中於室溫加入K2CO3(8.05g,58.25mmol)和3,7-二氧雜雙環[4.1.0]庚烷(5.83g,58.26mmol)。將反應於80℃攪拌10hrs。將混合物倒入水中(200mL)並以EtOAc(3×200mL)萃取。將組合的有機層以食鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由快速管柱層析純化粗產物(PE：EtOAc=1：1)，得到標題化合物為黃色油狀物(2g，產率33%)。
說明D49
3-溴-1-(3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑(D49)
於D48(2g,6.53mmol)之CH2Cl2(50mL)溶液中加入DAST(2.11g)。將反應於25℃攪拌1小時。將混合物倒入NaHCO3中(sat.,100mL)並以CH2Cl2(3×200mL)萃取。將有機層濃縮及藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=1：1)，得到標題化合物為黃色油狀物(1g，產率50%)。
說明D50
1-(3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-醇(D50)
於D49(1g,3.25mmol)之H2O(30mL)溶液中加入KOH(910.5mg,16.23mmol)。將反應於120℃攪拌10hrs。以EtOAc(50mL)清洗混合物並將水層以2N HCl中和至pH=3~4。以EtOAc(2×200mL)萃取混合物。將組合的有機層濃縮，得到標題化合物為黃色固體(400mg，產率50%)。LC-MS：246.3[M+H]+.
說明D51
(4-((1-(3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)氧基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯(D51)
於D50(400mg,1.63mmol)之DMF(10mL)溶液中加入K2CO3(689mg,4.9mmol)和3-((第三-丁氧基羰基)胺基)丁基甲磺酸酯(654mg,2.45mmol)。將反應於80℃攪拌2hrs。將混合物倒入水中(100mL)並以EtOAc(3×100mL)萃取。將組合的有機層以食鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥及濃縮。藉由快速管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=1：1)，得到標題化合物為黃色固體(400mg，產率65%)。LC-MS：439.2[M+Na]+.
說明D52
4-((1-(3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)氧基)丁-2-胺，TFA鹽(D52)
於D51(400mg)之CH2Cl2(20mL)溶液中加入TFA(3mL)。將反應於室溫攪拌1小時。將混合物濃縮，得到標題化合物為黃色油狀物(250mg，產率83%)。LC-MS：317.3[M+H]+.
說明D53
2,5-二氯-N-(4-((1-(3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)氧基)丁-2-基)嘧啶-4-胺(D53)
於D52(250mg,0.79mmol)之i-PrOH(10mL)溶液中加入Et3N(240mg,2.4mmol)和2,4,5-三氯嘧啶(145mg,0.79mmol)。將反應於30℃攪拌1小時。將混合物倒入水(50mL)中並以EtOAc(100mL)萃取。將有機層以食鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥及濃縮，得到標題化合物為黃色固體(330mg，產率89%)。LC-MS：463.2[M+H]+.
說明D54
(4-((5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯(D54)
將D5(600mg,2.64mmol)、3-((第三-丁氧基羰基)胺基)丁基甲磺酸酯(847.5mg,3.17mmol)和K2CO3(729.7mg,5.28mmol)之DMF(50mL)溶液於100℃攪拌2hrs。將混合物倒入冰水中並以EtOAc(3×100mL)萃取。將組合的有機層以食鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥及濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=3：1)，得到標題化合物為灰白色固體(820mg，產率78%)。LC-MS：421.3[M+Na]+.
說明D55
4-((5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丁-2-胺，TFA鹽(D55)
於D54(820mg,2.1mmol)之CH2Cl2(20mL)溶液中加入TFA(5mL)。將混合物於室溫攪拌2hrs。將混合物真空濃縮，得到標題化合物為灰白色固體(800mg，產率98%)。LC-MS：299.4[M+H]+.
說明D56
5-溴-2-氯-N-(4-((5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丁-2-基)嘧啶-4-胺(D56)
於D55(300mg,0.76mmol)、Et3N(153.8mg,1.52mmol)溶於i-PrOH(30mL)之溶液中加入5-溴-2,4-二氯嘧啶(346.4mg,1.52mmol)。將混合物於室溫攪拌至隔夜。將混合物過濾並將濾餅乾燥，得到標題化合物為灰白色固體(280mg，產率75%)。LC-MS：491.1[M+H]+.
說明D57
3-(苯甲基胺基)-2-甲基丁酸乙酯(D57)
於2-甲基-3-側氧丁酸乙酯(15.0g,104.04mmol)之MeOH(200mL)溶液 中於0℃加入BnNH2(16.7g,156.07mmol)。將反應於0℃攪拌1小時。然後加入氰基硼氰化鈉(13.1g,208.08mmol)。將反應於室溫攪拌至隔夜。濃縮混合物及藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=3：1)，得到標題化合物為白色固體(16.5g，產率67%)。
說明D58
3-(苯甲基胺基)-2-甲基丁-1-醇(D58)
於D57(16.5g,70.12mmol)之THF(200mL)溶液中於0℃加入LiAlH4(5.3g,140.23mmol)。將反應於室溫攪拌2hrs並於0℃逐滴加入H2O(11mL)。將混合物以無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物為澄清油狀物(10.5g，產率77%)。
說明D59
(4-羥基-3-甲基丁-2-基)胺甲酸第三丁酯(D59)
於D58(2.0g,10.35mmol)之MeOH(30mL)溶液中加入Pd(OH)2。將生成的混合物於60℃氫氣下攪拌16hrs。將反應冷卻至0℃，然後逐滴加入Et3N(3.0mL,20.70mmol)和Boc2O(2.2g,10.35mmol)之MeOH(2mL)溶液。將反應於室溫攪拌2小時。將混合物過濾並將濾液濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=2：1)，得到標題化合物為白色固體(1.5g，產率71%)。
說明D60
3-((第三-丁氧基羰基)胺基)-2-甲基丁基甲磺酸酯(D60)
於D59(1.5g,7.38mmol)之CH2Cl2(20mL)溶液中於0℃加入Et3N(2.3g,22.14mmol)和MsCl(1.3g,11.07mmol)。將反應於0℃攪拌0.5小時。將混合物倒入冰水中(20mL)並以CH2Cl2(2×20mL)萃取。將有機層以aq. NaHCO3(2×30mL)清洗，乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物為白色固體(2.3g，粗)。
說明D61
(3-甲基-4-((5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯(D61)
將D60(1.486g,5.28mmol)、D5(400mg,1.76mmol)和K2CO3(730mg,5.28mmol)溶於DMF(20mL)之混合物於80℃攪拌4hrs。將混合物倒入冰水中(60mL)並以EtOAc(2×30mL)萃取。將組合的有機層以食鹽水(3×20mL)清洗，乾燥及濃縮。將殘餘物藉由管柱層析於矽膠上純化(PE：EtOAc=1：1)，得到標題化合物為黃色油狀物(240mg，產率33%)。
說明D62
3-甲基-4-((5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丁-2-胺，HCl鹽(D62)
將D61(240mg,0.58mmol)溶於HCl/MeOH(3M in MeOH、6mL)之混合物於室溫攪拌1小時。將混合物真空濃縮，得到標題化合物為黃色固體(182mg，粗)。
說明D63
2,5-二氯-N-(3-甲基-4-((5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丁-2-基)嘧啶-4-胺(D63)
於D62(182mg,0.58mmol)之i-PrOH(15mL)溶液中加入Et3N(294mg,2.90mmol)和2,4,5-三氯嘧啶(213mg,1.16mmol)。將反應於室溫攪拌1小時。將反應倒入冰水中(30mL)並以EtOAc(2×30mL)萃取。將有機層乾燥，過濾 並濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=1：1)，得到標題化合物為黃色固體(220mg，產率82%)。
說明D64
3-(苯甲基胺基)-4-甲氧基丁-1-醇(D64)
於3-(苯甲基胺基)-4-甲氧基丁酸甲酯(其可從WO2016014463A來製備)(4.0g,16.9mmol)溶於無水THF(60mL)之溶液中於0℃氬氣下分次加入LiAlH4(3.23g,85mmol)。將反應於25℃攪拌2hrs。將反應藉由加入水進行驟冷(12mL，以80mL THF稀釋)。將生成物乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(CH2Cl2：CH3OH=50：1至10：1)，得到標題化合物為黃色油狀物(2.0g，產率51%)。LC-MS：210.1[M+H]+.
說明D65
3-胺基-4-甲氧基丁-1-醇，TFA鹽(D65)
將D64(2.0g,9.56mmol)、Pd(OH)2(1g)和TFA(2mL)溶於CH3OH(200mL)之混合物於50℃氫氣下攪拌16hrs。將混合物過濾並濃縮，得到化合物為黃色油狀物(1.3g，粗)。LC-MS：120.1[M+H]+.
說明D66
3-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基丁-1-醇(D66)
於D65(977mg,8.19mmol)之i-PrOH(20mL)溶液中於0℃逐滴加入DIPEA(3.17g,24.6mmol)和2,4,5-三氯嘧啶(1.66g,9.03mmol)。將反應於25℃攪拌15hrs。將混合物濃縮及藉由快速管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=3：1)，得到標題化合物為白色固體(880mg，產率40%)。LC-MS：266.0[M+H]+.
說明D67
3-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基丁基甲磺酸酯(D67)
於D66(0.88g,3.31mmol)之CH2Cl2(20mL)溶液中於0℃加入Et3N(1000mg,9.93mmol)和MsCl(455mg,3.97mmol)。將反應於25℃攪拌1小時。將混合物倒入水中並以CH2Cl2萃取。將組合的有機層以食鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥及濃縮，得到標題化合物為黃色油狀物(0.74g，產率65%)。LC-MS：344.0[M+H]+.
說明D68
2,5-二氯-N-(1-甲氧基-4-((5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丁-2-基)嘧啶-4-胺(D68)
將D67(742mg,2.15mmol)、K2CO3(894mg,6.48mmol)和D5(440mg,1.95mmol)溶於DMSO(20mL)之混合物於75℃攪拌30min。將混合物倒入水中並以EtOAc萃取。將組合的有機層以食鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥及濃縮。藉由快速管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=4：1至1：1)，得到標題化合物為灰白色固體(247mg，產率24%)。LC-MS：475.1[M+H]+.
說明D69
3-甲基-4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(D69)
於3-甲基-4-硝基-1H-吡唑(50g,393mmol)之EtOAc(500mL)溶液中於室溫加入DHP(49.6g,590mmol)和pTsOH.H2O(3.66g,20mmol)。將反應於室溫攪拌至隔夜。加入Et3N(6mL)並將有機層以食鹽水清洗(2×300mL)。將有機層以無水Na2SO4乾燥及真空濃縮，得到標題化合物為無色油狀物，將其用於下個步驟無進一步純化(65g,78%)。LC-MS：233.9[M+Na]+.
說明D70
5-氯-3-甲基-4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(D70)
於D69(65g,308mmol)溶於無水THF(500mL)之溶液中於-70℃氮氣下加入LiHMDS(370mL,1M in THF)。將反應於-70℃攪拌45min及然後逐滴加入C2Cl6(218g,924mmol)之THF(400mL)溶液。將反應於室溫攪拌30min。加入NH4Cl溶液(sat.)並以EtOAc(3×400mL)萃取混合物。將組合的有機層以食鹽水清洗(500mL)，以無水Na2SO4乾燥及真空濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=8：1至6：1)，得到標題化合物為黃色固體(69g，產率91%)。LC-MS：267.8[M+Na]+.
說明D71
(4-((3-甲基-4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯(D71)
於(4-羥丁-2-基)胺甲酸第三丁酯(1g,5.3mmol)之DMF(20mL)溶液中於0℃加入NaH(0.53、13.25mmol)。攪拌1小時後，加入D70(1.04g、4.2mmol)。將反應於0℃攪拌6小時及然後以EtOAc稀釋。將有機層以食鹽水清洗，以Na2SO4乾燥及濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=20：1至10：1)，得到標題化合物(1.2g，產率70%)。
說明D72
(4-((3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-胺，HCl鹽(D72)
於D71( 1.19g)之CH3OH(20mL)溶液中於室溫加入con.HCl(1.2mL)。將混合物於室溫攪拌2hrs。真空移除有機溶劑，得到粗產物，將其用於下個步驟無進一步純化(920mg，粗)。
說明D73
2,5-二氯-N-(4-((3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)嘧啶-4-胺(D73)
於D72(1.92g，粗)之i-PrOH(50mL)溶液中於室溫加入2,4,5-三氯嘧啶(1.97g,10.7mmol)和Et3N(2.7mL,27mmol)。將反應於室溫攪拌至隔夜。真空移除有機溶劑。將粗產物藉由管柱層析於矽膠上純化(PE：EtOAc=1：1)，得到標題化合物(1.1g)。
說明D74
2-(3-(3-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)丁氧基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸乙酯(D74)
於2-溴-2-甲基丙酸乙酯(975mg,5mmol)之DMF(60mL)溶液中加入D73(361mg,1mmol)和K2CO3 (690mg,5mmol)。然後將反應加熱至80℃並攪拌至隔夜。將混合物以冰水稀釋並以EtOAc(2×100mL)萃取。將有機層以食鹽水清洗，乾燥及濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EA=2：1)，得到標題化合物為澄清油狀物(980mg，產率68%)。LC-MS：475.2[M+H]+.
說明D75
3-(3-(3-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)丙氧基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)環丁酮(D75)
於D33(1.5g,4.32mmol)溶於無水DMF(20mL)之溶液中於0℃氬氣下加入NaH(207mg,5.17mmol)。將反應於室溫攪拌0.5小時。加入3-溴環丁酮(1.3g,8.73mmol)並將反應於室溫攪拌2.5hrs。加入水並以EtOAc(3×20mL)萃取生成物。將組合的有機物以水(4×30mL)和食鹽水(20mL)清洗，以無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(CH2Cl2：MeOH=100：1)，得到標題化合物為白色固體(690mg，產率38%)。LC-MS：415.3[M+H]+.
說明D76
2,5-二氯-N-(3-((5-甲基-1-(3-嗎福啉并環丁基)-4-硝基-1H-吡唑-3-基)氧基)丙基)嘧啶-4-胺(D76)
於D75(100mg,0.241mmol)、嗎福啉(60mg,0.689mmol)、AcOH(20mg,0.33mmol)和4Å分子篩(100mg)溶於無水CH2Cl2(4mL)之混合物中於0℃氬氣下加入NaBH3CN(32mg,0.509mmol)。將反應於室溫氬氣下攪拌至隔夜。將混合物過濾並以NaHCO3水溶液處理濾液。將水層後續處理和濃縮後，以製備式-TLC純化殘餘物，得到標題化合物為白色固體(100mg，產率85%)。LC-MS：486.2[M+H]+.
說明D77
((2R)-4-((3-甲基-4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯(D77)
於NaH(96.8g,2.42mol溶於DMF(500mL)之溶液中於0℃加入(R)-(4-羥丁-2-基)胺甲酸第三丁酯(249.8g,1.32mol))。將混合物於0℃攪拌1小時並加入D70(260g,1.1mol)及於室溫攪拌4hr。將反應混合物倒入冰水中並以EtOAc(3×1L)萃取。將組合的有機層以食鹽水清洗，以Na2SO4乾燥及濃縮。將殘餘物以PE：EtOAc=3：1形成漿液，得到標題化合物為黃色固體(350g，粗)。
說明D78
(R)-4-((3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-胺，HCl鹽(D78)
將D77(350g粗，0.88mol)之4N HCl(1L)溶液於室溫攪拌4hrs。將反應混合物真空濃縮。將殘餘物於EtOAc中形成漿液，得到目標產物為黃色固體(250g，產率80%，二個步驟)。LC-MS：215.4[M+H]+.
說明D79
(R)-2,5-二氯-N-(4-((3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)嘧啶-4-胺(D79)
於D78(250g,0.88mol)和Et3N(178.1g,1.76mol)溶於MeOH(1L)之溶液中加入2,4,5-三氯嘧啶(194.4g,1.06mol)。將混合物於室溫攪拌至隔夜。將混合物真空濃縮，倒入sat.NaCl(aq)中並以EtOAc(3×1L)萃取。將組合的有機層以食鹽水清洗，以Na2SO4乾燥並真空濃縮，將粗產物以CH2Cl2/己烷=1：1(1L)形成漿液並過濾，得到標題化合物為黃色固體(180g，產率55%)。
說明D80
2,5-二氯-N-((R)-4-((5-甲基-4-硝基-1-((S)-四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丁-2-基)嘧啶-4-胺(D80)
將D79(200mg,0.56mmol)、(R)-四氫呋喃-3-基甲磺酸酯(458mg,2.78mmol)和Cs2CO3(543mg,1.7mmol)溶於DMA(15mL)之溶液加熱至80℃並攪拌16hrs。將冷卻的混合物倒入水中(60mL)並以EtOAc(3×100mL)萃取。將組合的有機層以水、食鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥並真空濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=5：1至2：1)，得到標題化合物為黃色油狀物(150mg，產率62.2%)。LC-MS：431.2[M+H]+.
說明D81
2,5-二氯-N-((R)-4-((5-甲基-4-硝基-1-((R)-四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丁-2-基)嘧啶-4-胺(D81)
將D79(200mg,0.56mmol)、(S)-四氫呋喃-3-基甲磺酸酯(276mg,1.67mmol)和Cs2CO3(543mg,1.7mmol)溶於DMA(10mL)之溶液加熱至80℃並攪拌16hrs。將冷卻的混合物倒入水(60mL)中並以EtOAc(3×50mL)萃取。 組合的有機層以水、食鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥並真空濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=5：1至2：1)，得到標題化合物為黃色油狀物(130mg，產率54%)。LC-MS：431.2[M+H]+.
說明D82
1,4-二氧雜螺環[4.5]癸-8-基甲磺酸酯(D82)
於1,4-二氧雜螺環[4.5]癸-8-醇(12g,76mmol)、TEA(11.5g,114mmol)溶於DCM(110mL)之溶液中於0~5℃逐滴加入MsCl(11.3g,98.7mmol)。然後將溶液於室溫攪拌1小時。加入水(50mL)，將組合的有機層以飽和的NaHCO3、食鹽水清洗，以Na2SO4乾燥並濃縮，得到標題化合物為略帶黃色固體(18.5g，產率100%)。
說明D83
2,5-二氯-N-(3-((5-甲基-4-硝基-1-(1,4-二氧雜螺環[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙基)嘧啶-4-胺(D83)
將D33(1.5g,4.32mmol)、D82(2.05g,8.68mmol)和K2CO3(1.79g,12.95mmol)溶於DMSO(20mL)之混合物於100℃攪拌16hrs。加入水(30mL)並以EtOAc(3×20mL)萃取生成物。將組合的有機物以食鹽水(50mL)清洗，以無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=10：1至3：1)，得到標題化合物為白色固體(1.4g，產率67%)。LC-MS：487.1[M+H]+.
說明D84
14-氯-5-{1,4-二氧雜螺環[4.5]癸-8-基}-4-甲基-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯(D84)
將D83(1.4g,2.87mmol)、Fe(805mg,14.4mmol)和NH4Cl(1.53g,28.6mmol)溶於EtOH(50mL)和H2O(10mL)之混合物於100℃攪拌16hrs。將反 應混合物過濾並將濾液濃縮。將殘餘物再溶解於CH2Cl2(100mL)及然後以無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物為白色固體(500mg，產率42%)。LC-MS：421.3[M+H]+.
說明D85
4-{14-氯-4-甲基-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯-5-基}環己-1-酮(D85)
於D84(750mg,1.78mmol)之CH2Cl2(20mL)溶液中加入TFA(678mg,5.95mmol)。將反應於80℃攪拌5hrs。將混合物濃縮並將殘餘物再溶解於CH2Cl2(100mL)。加入Aq.NaHCO3直到pH=8並以CH2Cl2(3×50mL)萃取混合物。將組合的有機物以食鹽水(100mL)清洗，以無水Na2SO4乾燥並濃縮，得到標題化合物為白色固體(600mg，產率90%)。LC-MS：377.3[M+H]+.
說明D86
4-氟-3-側氧丁酸乙酯(D86)
於EtOAc(2.74g,31.1mmol)溶於無水THF(30mL)之溶液中於-78℃氬氣下逐滴加入LDA(17mL,34mmol)。將反應於-78℃攪拌1小時。於-78℃逐滴加入2-氟乙酸乙酯(3.0g,28.3mmol)及讓混合物升溫至室溫並於氬氣下攪拌至隔夜。將混合物以aq.HCl(1M)進行驟冷並以Et2O萃取。將有機層以食鹽水(50mL)清洗，以無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=10：1~5：1)，得到標題化合物為黃色油狀物(4.2g，定量)。1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 4.91(d,J=47.6Hz,2H),4.23(q,J=7.2Hz,2H),3.60(d,J=3.6Hz,2H),1.29(t,J=7.2Hz,3H).
說明D87
4-氟-3-((4-甲氧基苯甲基)胺基)丁酸乙酯(D87)
於D86(1.0g,6.76mmol)和HOAc(609mg,10.14mmol)溶於EtOH(10 mL)之溶液中於0℃逐滴加入(4-甲氧基苯基)甲胺(1.39g,10.1mmol)。將混合物於室溫攪拌2.5hrs。冷卻至0℃後，於混合物中加入HOAc(1.42g,23.65mmol)和NaBH3CN(1.34g,20.3mmol)。將反應於室溫另再攪拌3hrs。將反應以Na2CO3進行驟冷並以EtOAc(2×20mL)萃取。將組合的有機層以乾燥Na2SO4，過濾並濃縮。藉由層析於矽膠上純化粗產物(CH2Cl2：CH3OH=200：1至80：1)，得到標題化合物為黃色油狀物(1.4g，產率77%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.24(d,J=8.4Hz,2H),6.86(d,J=8.8Hz,2H),4.53~4.48(m,1H),4.42~4.35(m,1H),4.14(q,J=7.1Hz,2H),3.79(s,3H),3.78(s,2H),3.33~3.24(m,1H),2.54~2.52(m,2H),1.26(t,J=7.0Hz,3H).
說明D88
4-氟-3-((4-甲氧基苯甲基)胺基)丁-1-醇(D88)
於LiAlH4(118mg,3.11mmol)溶於無水THF(5mL)之懸浮液中於-60℃氬氣下逐滴加入D87(0.70g,2.60mmol)溶於無水THF(5mL)之溶液。將反應於-60℃攪拌3hrs。將混合物以水/THF(0.5mL/5mL)於-60℃緩慢進行驟冷。攪拌30mins後，將混合物經由矽藻土過濾。將濾液濃縮，得到標題化合物為黃色油狀物(410mg，產率69%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.24(d,J=8.4Hz,2H),6.87(d,J=8.4Hz,2H),4.63~4.49(m,1H),4.46~4.32(m,1H),3.88~3.73(m,7H),3.13~3.01(m,1H),1.76~1.69(m,2H).
說明D89
3-胺基-4-氟丁-1-醇(D89)
於D88(2.0g,8.80mmol)和HOAc(1mL)之MeOH(50mL)溶液中加入Pd(OH)2/C(300mg)。將反應於35℃氫氣下攪拌48hrs。將混合物經由矽藻土過濾並將濾液濃縮，得到標題化合物為黃色油狀物(1.0g，粗).
說明D90
3-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-4-氟丁-1-醇(D90)
於D89(650mg,ca.6.07mmol)之i-PrOH(10mL)溶液中於0℃加入Et3N(1.84g,18.2mmol)和2,4,5-三氯嘧啶(1.23g,6.68mmol)。將反應以aq.NH4Cl(18mL)進行驟冷並以EtOAc(2×18mL)萃取。將有機層以食鹽水(20mL)清洗，以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=10：1~3：1)得到標題化合物為白色固體(650mg，產率42%)。LC-MS：254.0[M+H]+.
說明D91
2,5-二氯-N-(1-氟-4-((5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丁-2-基)嘧啶-4-胺(D91)
於D90(300mg,1.18mmol)、D5(282mg,1.24mmol)和PPh3(619mg,2.36mmol)溶於無水THF(12mL)之溶液中於0℃氬氣下逐滴加入DEAD(411mg,2.36mmol)。將反應於26℃氬氣下攪拌至隔夜。以aq.HCl(0.5M、30mL)稀釋反應並以EtOAc(2×20mL)萃取。將組合的有機物以食鹽水(30mL)清洗，以無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物懸浮於甲醇(12mL)中，於室溫攪拌30min，過濾及收集濾餅，乾燥，得到標題化合物為白色固體(480mg，產率87.8%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.03(s,1H),5.85(d,J=8.0Hz,1H),4.76~4.69(m,2H),4.60(dd,J=15.6,3.6Hz,1H),4.46(t,J=5.6Hz,2H),4.21~4.17(m,1H),4.13~4.09(m,2H),3.50(t,J=12.0Hz,2H),2.63(s,3H),2.32~2.18(m,4H),1.75~1.70(m,2H).
說明D92
2,5-二氯-N-(4-((5-甲基-4-硝基-1-(1,4-二氧雜螺環[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丁-2-基)嘧啶-4-胺(D92)
將D73(4.5g,12.5mmol)、D82(14.7g,62.5mmol)、NaI(1.8g,12.0mmol) 和K2CO3(5.2g,37.5mmol)溶於DMA(50mL)之溶液加熱至80℃並攪拌16hrs。將混合物倒入水(200mL)中並以EtOAc(3×150mL)萃取。將組合的有機層以食鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥並真空濃縮。藉由快速管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=5：1至2：1)，得到標題化合物為略帶黃色的油狀物(2.5g，產率40%)。LC-MS：501.1[M+H]+.
說明D93
14-氯-5-{1,4-二氧雜螺環[4.5]癸-8-基}-4,11-二甲基-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯D93)
將D92(2.6g,5.2mmol)、Fe(2.6g,46.4mmol)和NH4Cl(5.2g,97.2mmol)溶於EtOH和H2O(50mL,3：1)之溶液加熱至90℃歷時16hrs。加入Sat.NaHCO3(5mL)並將混合物攪拌10min，過濾，以DCM清洗並濃縮。加入DCM(25mL)並將混合物攪拌30min，過濾及濃縮，得到標題化合物為黃色固體(2.0g，產率89%)。LC-MS：435.3[M+H]+.
說明D94
4-{14-氯-4,11-二甲基-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯-5-基}環己-1-酮(D94)
於D93(2.5g,5.76mmol)之DCM(50mL)溶液中加入TFA(10mL)並將反應於60℃攪拌5hrs。然後將混合物冷卻至室溫度並加入水(100mL)。加入Sat.NaHCO3直到pH>7並將有機層以食鹽水清洗，以Na2SO4乾燥，過濾及濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EA=5：1~1：1)，得到標題化合物(1.3g，產率58%)。LC-MS：391.2[M+H]+.
說明D95
反式-4-(3-(3-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)丙氧基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-3-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯(D95)
於順式-3-氟-4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(858mg,2.88mmol)之DMSO(6.0mL)溶液中加入D33(500mg,1.44mmol)和K2CO3(598mg,4.33mmol)。將反應於85℃攪拌5天。以水稀釋混合物並以EtOAc萃取三次。將組合的有機物以食鹽水清洗，乾燥、過濾及濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=1：1，接著CH2Cl2：MeOH=20：1)，得到標題化合物為黃色固體(385mg，產率48%)。LC-MS：548.3[M+H]+.
說明D96
反式-4-{14-氯-4-甲基-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯-5-基}-3-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯(D96)
於D95(385mg,0.702mmol)和Fe(391mg,7.00mmol)溶於EtOH/H2O(10.0mL/2.0mL)之混合物中加入NH4Cl(374mg,7.00mmol)。將反應於100℃攪拌至隔夜。以aq.NaHCO3稀釋混合物並過濾。以EtOAc萃取濾液3次。將組合的有機物乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(CH2Cl2：MeOH=10：1)，得到標題化合物為黃色油狀物(125mg，產率36%)。LC-MS：482.4[M+H]+.
說明D97
反式-14-氯-5-(3-氟哌啶-4-基)-4-甲基-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯，TFA鹽(D97)
於D96(730mg，約1.51mmol)之CH2Cl2(20mL)溶液中加入TFA(10mL)。將反應於室溫攪拌0.5小時。將混合物濃縮，得到標題化合物為棕色油狀物(1.197g，粗)。LC-MS：382.3[M+H]+.
說明D98
(R)-4-(3-(3-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)丁氧基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(D98)
將D79(1.0g,2.78mmol)、4-溴哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.2g,62.5mmol)和Cs2CO3(2.7g,8.33mmol)溶於DMA(50mL)之溶液加熱至80℃並攪拌8hrs。將反應混合物倒入水(250mL)並以EtOAc(3×100mL)萃取。將組合的有機層以食鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥並真空濃縮。將粗產物藉由快速管柱層析純化(PE：EtOAc=5：1至3：1)，得到產物為白色固體(700mg產率46%)。LC-MS：544.3[M+H]+.
說明D99
4-[(11R)-14-氯-4,11-二甲基-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯-5-基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(D99)
將D98(700mg,1.29mmol)、Fe(700mg,12.5mmol)和NH4Cl(1.4g,26.1mmol)溶於EtOH和H2O(30mL,3：1)之溶液加熱至90℃歷時16hrs。加入水(5mL)和NaHCO3(200mg)並將混合物攪拌10min，過濾，以DCM清洗並濃縮。將殘餘物再溶解於DCM(50mL)並將混合物攪拌10min，過濾及濃縮，得到標題化合物為黃色固體(600mg，產率97%)。LC-MS：478.3[M+H]+.
說明D100
(11R)-14-氯-4,11-二甲基-5-(哌啶-4-基)-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯，HCl鹽(D100)
將D99(600mg,1.1mmol)之EtOH/HCl(25mL)溶液於室溫攪拌16hrs。將混合物濃縮，得到標題化合物為黃色固體(500mg，產率94%)。LC-MS： 378.3.[M+H]+.
說明D102
3-(二苯甲基胺基)-2-氟丁酸甲酯(D102)
於3-(二苯甲基胺基)-2-羥丁酸甲酯(16.7g,53.29mmol)之THF(220mL)溶液中於室溫逐滴加入DAST(12.0g,74.60mmol)之THF(20mL)溶液。將反應於室溫攪拌至隔夜。將混合物倒入sat.NaHCO3(200mL)並以EtOAc(3×80mL)萃取。將組合的有機層以水(80mL)、食鹽水(50mL)清洗，以Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=80：1)，得到標題化合物為黃色固體(9.9g，產率59%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.26~7.05(m,10H),4.77(dd,J=49.1,3.7Hz,1H),3.83(d,J=13.4Hz,2H),3.56(s,3H),3.31~3.23(m,2H),3.18(ddd,J=14.0,7.0,3.9Hz,1H),1.20(d,J=7.0Hz,3H).
說明D103
3-(二苯甲基胺基)-2-氟丁-1-醇(D103)
於LiBH4(2.1g,94.2mmol)溶於THF(110mL)之懸浮液中於-10℃逐滴加入D102(9.9g,31.4mmol)之THF(20mL)溶液。將反應升溫至室溫並攪拌至隔夜。將混合物倒入sat.NH4Cl(200mL)中並以EA(3×100mL)萃取。將組合的有機層以水(100mL)、食鹽水(50mL)清洗，以Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析純化粗產物(PE：EtOAc=10：1)，得到標題化合物為無色油狀物(8.0g，產率89%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.41~7.07(m,10H),4.41~4.20(m,1H),3.91(d,J=13.3Hz,2H),3.82~3.51(m,3H),3.29(d,J=13.3Hz,2H),2.93(dqd,J=30.3,7.0,3.8Hz,1H),1.17(d,J=8.9Hz,3H).
說明D104
3-胺基-2-氟丁-1-醇(D104)
於D103(1.5g,5.22mmol)之MeOH(180mL)溶液中加入Pd/C(10%,0.3g)。將混合物於45℃在1atm氫氣下攪拌至隔夜。過濾混合物並濃縮濾液，得到標題化合物為無色油狀物(0.425g，產率76%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.44~4.19(m,1H),4.02~3.65(m,2H),3.35~3.12(m,1H),2.21(m,3H),1.28~1.14(d,J=6.4Hz,3H).
說明D105
3-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-2-氟丁-1-醇(D105)
於D104(425mg,3.96mmol)之i-PrOH(10mL)溶液中加入2,4,5-三氯嘧啶(728mg,3.96mmol)。將混合物冷卻至0℃並加入DIPEA(2.3mL,14.28mmol)。將反應於0℃攪拌5min，然後升溫至室溫並攪拌至隔夜。將混合物以DCM(30mL)稀釋並以水(30mL)清洗。將水層進一步以DCM(2×30mL)萃取。將組合的有機層以食鹽水(30mL)清洗，以Na2SO4乾燥，濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=4：1)，得到標題化合物為白色固體(800mg，產率80%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.02(s,1H),5.41(m,1H),4.66~4.26(m,2H),3.76~3.62(m,1H),3.47(m,1H),3.06~3.02(m,1H),1.36(d,J=6.8Hz,3H).
說明D106
2,5-二氯-N-(3-氟-4-((5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丁-2-基)嘧啶-4-胺(D106)
於D105(290mg,1.14mmol)之THF(20mL)溶液中加入D5(259mg,1.14mmol)和Ph3P(598mg,2.28mol)。冷卻至0℃後，於0℃逐滴加入DEAD(397mg,2.28mmol)。將反應於0℃攪拌1小時，然後升溫至室溫並攪拌2hrs。將混合物以EA(30mL)稀釋並以水(30mL)清洗。進一步以EA(2×20mL)萃取水層。將組合的有機層以水(30mL)、食鹽水(30mL)清洗，以Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(DCM：MeOH=4：1)及然後 進行製備式-TLC(PE：EtOAc=1：2)，得到標題化合物為白色固體(170mg，產率32%)。LC-MS：463.1[M+H]+.
說明D107
5-溴-2-氯-N-(3-((5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)氧基)丙基)嘧啶-4-胺(D107)
於D32(500mg,2.11mmol)之i-PrOH(15ml)溶液中加入DIPEA(1.4mL,8.451mmol)。於氬氣下0℃下攪拌10min後，經由注射器加入5-溴-2,4-二氯嘧啶(0.27mL,2.324mmol)。將反應逐漸升溫至室溫並於氬氣下攪拌至隔夜。將混合物濃縮及將殘餘物懸浮於i-PrOH(1ml)和水(5mL)並於室溫攪拌0.5小時，過濾，乾燥及濃縮，得到標題化合物為灰白色固體(780g，產率944%)。LC-MS：393.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 12.93(br,1H),8.22(s,1H),7.80(t,J=5.2Hz,1H),4.28(t,J=6.0Hz,2H),3.53(q,J=6.5Hz,2H),2.47(s,3H),2.07~2.01(m,2H).
說明D108
5-溴-2-氯-N-(3-((5-甲基-4-硝基-1-(氧呾-3-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙基)嘧啶-4-胺(D108)
於3-溴氧呾(1.245g,9.09mmol)之DMSO(15.0mL)溶液中加入D107(890mg,2.27mmol)和K2CO3(942mg,6.82mmol)。將反應攪拌於100℃至隔夜。將冷卻的混合物以水(150mL)稀釋並以EtOAc(3X80mL)萃取。將組合的有機層以食鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥並過濾。將濾液濃縮及藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=4：1)，得到標題化合物為黃色固體(537mg，產率52%)。LC-MS：449.1[M+H]+.
說明D109
(R)-2,5-二氯-N-(4-((5-甲基-4-硝基-1-(氧呾-3-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丁-2-基)嘧啶-4-胺(D109)
將D79(10.0g,27.66mmol)、3-溴氧呾(13.7g,99.67mmol)和K2CO3(11.5g,82.98mmol)溶於DMSO(100mL)之溶液加熱至80℃並攪拌16hrs。將混合物倒入冰水(300mL)中並以EtOAc(5×200mL)萃取。將有機層以食鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=1：3)，得到標題化合物(6.5g，粗)。LC-MS：417.2[M+H]+.
說明D110
3-(3-((R)-3-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)丁氧基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(D110)
將D79(1.0g,2.78mmol)、3-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.3g,8.33mmol)和Cs2CO3(2.7g,8.33mmol)溶於DMA(25mL)之溶液加熱至80℃並攪拌48hrs。將混合物倒入水中(150mL)並以EtOAc(3×150mL)萃取。將組合的有機層以食鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由快速管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=5：1至3：1)，得到標題化合物為白色固體(1.6g，產率100%)。LC-MS：544.2[M+H]+.
說明D111
3-[(11R)-14-氯-4,11-二甲基-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環-[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯-5-基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(D111)
將D110(1.6g,2.95mmol)、Fe(1.6mg,28.5mmol)和NH4Cl(3.2g,59.8mmol)溶於EtOH和H2O(50mL,3：1)之溶液加熱至90℃歷時16hrs。加入水(5mL)和sat.NaHCO3(500mg)並將混合物攪拌10min，過濾，以DCM清洗及濃縮。將殘餘物再溶解於DCM(50mL)並將混合物攪拌30min，過濾及濃縮，得到標題化合物為略帶黃色的固體(1.3g，產率92%)。LC-MS：478.3[M+H]+.
說明D112
(11R)-14-氯-4,11-二甲基-5-(哌啶-3-基)-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯，HCl鹽(D112)
將D111(1.3g,3.45mmol)之EtOH/HCl(100mL)溶液於室溫攪拌5hrs。將混合物濃縮，得到標題化合物為黃色固體(800mg，產率80%)。LC-MS：378.3[M+H]+.
說明D113
2-氯-4-((3-((5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(D113)
於D7(100mg,0.35mmol)之i-PrOH(10mL)溶液中加入Et3N(106.77mg)和2,4-二氯嘧啶-5-甲腈(61.2mg,0.35mmol)。將反應於30℃攪拌1小時。將混合物倒入水(50mL)中並以CH2Cl2(3×50mL)萃取。將有機層以無水Na2SO4乾燥及濃縮，得到標題化合物為無色油狀物(100mg，產率66%)。LC-MS：422.2[M+H]+.
說明D114
(3-((1-(3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)氧基)-2-甲氧基丙基)胺甲酸第三丁酯(D114)
於D50(350mg,1.43mmol)之DMF(10mL)溶液中加入K2CO3(591mg,4.28mmol)和D13(606mg,2.14mmol)。將反應於80℃攪拌5hrs。將混合物倒入水中(50mL)並以EtOAc(3×50mL)萃取。將有機層濃縮及藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=1：1)，得到標題化合物為黃色固體(300mg，產率50%)。LC-MS：465.3[M+Na]+.
說明D115
3-((1-(3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)氧基)-2-甲氧基丙-1-胺，TFA鹽(D115)
於D114(300mg)之CH2Cl2(15mL)溶液中加入TFA(5mL)。將反應於25℃攪拌0.5小時。將混合物濃縮，得到標題化合物為黃色油狀物(200mg，產率87%)。LC-MS：333.3[M+H]+.
說明D116
2,5-二氯-N-(3-((1-(3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)氧基)-2-甲氧基丙基)嘧啶-4-胺(D116)
於D115(200mg,0.6mmol)之i-PrOH(10mL)溶液中加入Et3N(182.69mg)和2,4,5-三氯嘧啶(111mg,0.6mmol)。將反應於30℃攪拌1小時。將反應濃縮並藉由製備式-TLC純化粗產物，得到標題化合物為黃色固體(250mg，產率86%)LC-MS：479.2[M+H]+.
說明D117
2,5-二氯-N-(4-((5-甲基-1-(2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-4-硝基-1H-吡唑-3-基)氧基)丁-2-基)嘧啶-4-胺(D117)
於2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基甲磺酸酯(582mg,3mmol)之DMSO(20mL)溶液中加入K2CO3(414mg,3mmol)和D73(361mg,1mmol)。將反應於80℃攪拌至隔夜。將混合物倒入水中(100mL)並以EtOAc(2×80mL)萃取。將有機層以食鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥及真空濃縮。藉由快速管柱層析於矽膠上純化產物(PE：EtOAc=4：1)，得到標題化合物為黃色固體(160mg，產率34%)。LC-MS：459.2[M+H]+.
說明D118
3-(3-(3-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)丙氧基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(D118)
於D33(1.0g,2.88mmol)之DMF(10mL)溶液中加入K2CO3(636mg,4.60mmol)和3-溴二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(825mg,4.61mmol)。將反應於25℃攪拌16hrs。將混合物倒入aq.NH4Cl(40mL)中並以EtOAc(2×40mL)萃取。將組合的有機物以食鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥及真空濃縮。藉由快速管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=10：1至3：1)，得到標題化合物為黃色固體(1.0g，產率78%)。LC-MS：445.2[M+H]+.
說明D119
3-(3-(3-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)丙氧基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(D119)
於D118(1.0g,2.25mmol)之MeOH(15mL)溶液中於0℃緩慢加入NaBH4(170mg,4.49mmol)。將反應於25℃攪拌2hrs。將混合物倒入aq.HCl(0.5M,20mL)並以EtOAc(3×15mL)萃取。將組合的有機層以食鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=10：1至2：1)，得到標題化合物為黃色油狀物(700mg，產率69.9%)。LC-MS：447.1[M+H]+.
說明D120
2,5-二氯-N-(3-((1-(4-氟四氫-2H-哌喃-3-基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)氧基)丙基)嘧啶-4-胺(D120)
於D119(700mg,1.565mmol)之CH2Cl2(14mL)溶液中於0℃緩慢加入DAST(1.0g,6.26mmol)。將反應於25℃攪拌至隔夜。將混合物倒入aq. Na2CO3(15mL)並以CH2Cl2(2×20mL)萃取。將組合的有機層以食鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=10：1至4：1)得到目標產物為黃色油狀物(230mg，產率32.7%)。LC-MS：449.1[M+H]+.
說明D121
4,4-二氟-3-側氧丁酸乙酯(D121)
於氫化鈉(60%、1440mg,36.0mmol)溶於THF(30mL)之漿液中加入乙酸乙酯(2.94mL,30.0mmol)，接著加入2,2-二氟乙酸乙酯(3.60mL,36.0mmol)。將反應於40℃攪拌至隔夜。然後將混合物冷卻至0℃並以HCl(2N)溶液進行驟冷直到pH=6~7。將混合物於室溫攪拌20min，以EtOAc(40mL)稀釋，以aq.NaHCO3(2×40mL)和食鹽水(2×40mL)清洗。將有機層以無水Na2SO4乾燥並濃縮，得到粗產物為黃色油狀物，將其用於下個步驟無進一步純化。
說明D122
3-(苯甲基亞胺基)-4,4-二氟丁酸乙酯(D122)
於苯基甲胺(3.45mL,31.6mmol)之EtOH(40mL)溶液中加入D121(3.500g,21.07mmol)和乙酸(1.809mL,31.6mmol)。將反應於室溫攪拌1小時。然後將混合物以EtOAc(100mL)稀釋，以aq.NaHCO3(2×80mL)和食鹽水(2×80mL)清洗。將有機層以無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=1：0至5：1)，得到標題化合物為黃色油狀物(2860mg，產率53.2%)。1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ 7.32~7.18(m,5H),5.94(t,J=53.4Hz,1H),4.45(d,J=6.6Hz,2H),4.13(d,J=5.4Hz,2H),4.06(q,J=7.2,2H),1.19(t,J=7.2Hz,3H)。
說明D123
3-(苯甲基胺基)-4,4-二氟丁-1-醇(D123)
於LiAlH4(5.88mL,11.75mmol,2M溶於THF)之漿液中於0℃逐滴加入D122(1.0g,3.92mmol)之THF(2mL)溶液。持續於室溫將反應攪拌3hrs及然後以食鹽水(2mL)進行驟冷。將混合物過濾並將濾液以EtOAc(50mL)稀釋，以食鹽水(20mL)清洗。將有機層以無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由C18層析純化粗產物(5-95% CH3CN之水溶液)，得到標題化合物為無色油狀物(370mg，產率43.9%)。1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ 7.38~7.29(m,5H),5.84(td,J=56.1,3.0Hz,1H),3.98(dd,J=84.7,12.8Hz,2H),3.83(m,2H),3.13(m,1H),3.00(br,1H),1.76(m,2H)。
說明D124
3-胺基-4,4-二氟丁-1-醇(D124)
於D123(508mg,2.360mmol)之甲醇(5mL)溶液中加入Pd/C(126mg,0.118mmol)。將反應於室溫氫氣下攪拌至隔夜。將混合物過濾並濃縮濾液，得到標題化合物為無色油狀物，將其用於下個步驟無純化。
說明D125
3-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-4,4-二氟丁-1-醇(D125)
於D124(296mg,2.366mmol)之DMF(6mL)溶液中加入2,4,5-三氯嘧啶(0.325mL,2.84mmol)和DIPEA(0.618mL,3.55mmol)。將反應於室溫攪拌至隔夜。將混合物以EtOAc(50mL)稀釋、以水(3×30mL)和食鹽水(30mL)清洗。將有機層以無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=1：0至0：1)，得到標題化合物為白色固體(500mg，產率73.6%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.27(s,1H),7.85(d,J=8.6Hz,1H),6.09(td,J=55.7,3.7Hz,1H),4.68(m,1H),4.63(t,J=4.9Hz,1H),3.46(m,2H),1.87(m,2H)。
說明D126
3-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-4,4-二氟丁基甲磺酸酯(D126)
於D125(500mg,1.838mmol)之THF(4mL)溶液中加入DIPEA(0.480mL,2.76mmol)，接著加入甲磺醯氯(0.171mL,2.205mmol)。將反應於室溫攪拌30min。然後將混合物以水(0.2mL)進行驟冷，以EtOAc(40mL)稀釋，以水(2×30mL)和食鹽水(30mL)清洗。將有機層以無水Na2SO4乾燥並濃縮，得到粗產物為黃色油狀物，將其用於下個步驟無進一步純化。
說明D127
2,5-二氯-N-(1,1-二氟-4-((5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丁-2-基)嘧啶-4-胺(D127)
於D126(280mg,0.800mmol)之DMF(2mL)溶液中加入D5(182mg,0.800mmol)和Cs2CO3(287mg,0.880mmol)。將反應於一密閉系統中加熱至60℃並攪拌1小時。冷卻至室溫後，將混合物以EtOAc(20mL)稀釋，以水(3×20mL)和食鹽水(20mL)清洗。將有機層以無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=1：0至0：1)，得到標題化合物為白色固體(112mg，產率18.76%)。LC-MS：481.1[M+H]+.
說明D128
4-(3-(3-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)丁氧基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-3-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯(D128)
將D73(723mg,2.0mmol)、3-氟-4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.97g,10.0mmol)和Cs2CO3(1.96g,6.0mmol)溶於DMSO(30mL)之溶液於85℃攪拌至隔夜。將混合物倒入sat.NaCl(aq.)中並以EtOAc(3×30mL) 萃取。將組合的有機層以食鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥及真空濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=1：1)，得到標題化合物為黃色固體(280mg，產率25%)。
說明D129
4-{14-氯-4,11-二甲基-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯-5-基}-3-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯(D129)
將D129(571mg,1.1mmol)、Fe(285mg,5.1mmol)和NH4Cl(273mg,5.1mmol)溶於EtOH/H2O(24mL,5：1)之溶液回流至隔夜。將混合物過濾並將濾液濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=2：1)，得到標題化合物為白色固體(175mg，產率34.6%)。
說明D130
14-氯-5-(3-氟哌啶-4-基)-4,11-二甲基-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯，TFA鹽(D130)
將D129(175mg,0.35mmol)和TFA(2.5mL)溶於DCM(15mL)之溶液於室溫攪拌5hrs。將混合物濃縮得到粗產物(135mg)，將其直接用於下個步驟。
說明D131
4-(3-((R)-3-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)丁氧基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-3-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯(D131)
將D79(1.08mg,3.0mmol)、3-氟-4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(3.57g,12.0mmol)和K2CO3(1.66g,12.0mmol)溶於DMSO(30mL)之溶 液於85℃攪拌3天。將混合物倒入水中並以EtOAc(3×50mL)萃取。將組合的有機層以無水Na2SO4乾燥及真空濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=2：1)，得到標題化合物為黃色固體(1.2g，產率71.0%)。
說明D132
4-[(11R)-14-氯-4,11-二甲基-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯-5-基]-3-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯(D132)
將D131(5.3g,9.5mmol)、Fe(2.6g,47.5mmol)和NH4Cl(2.6g,47.5mmol)溶於EtOH/H2O(60mL,5：1)之溶液回流至隔夜。將混合物過濾並將濾液濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=2：1)，得到標題化合物為白色固體(4.0g，產率85.1%)。
說明D133
(11R)-14-氯-5-(3-氟哌啶-4-基)-4,11-二甲基-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯，TFA鹽(D133)
將D132(4.0g,8.1mmol)和TFA(25mL)溶於DCM(50mL)之溶液於周圍溫度下攪拌3小時。真空移除溶劑並將所欲粗產物(3.1g，粗)直接用於下個步驟。
說明D134
(R)-3-(3-(3-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)丁氧基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)環丁-1-酮(D134)
於D79(1g,2.8mmol)之DMF(50mL)溶液中於0℃加入NaH(124mg,3.1mmol)。攪拌30min後，加入3-溴環丁-1-酮(834.3mg,5.6mmol)並將混合物於室溫攪拌4hrs。然後將混合物倒入冰水中並以EtOAc(3×100mL)萃 取。將組合的有機層以食鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥及真空濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=2：1)，得到標題化合物為灰白色固體(850mg，產率71%)。LC-MS：429.2[M+H]+.
說明D135
3-[(11R)-14-氯-4,11-二甲基-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯-5-基]環丁-1-酮(D135)
於D134(850mg,1.98mmol)之i-PrOH(50mL)溶液中加入Fe(554.4mg,9.9mmol)和NH4Cl(529.3mg,9.9mmol)之H2O(5mL)中溶液。將反應於95℃攪拌至隔夜。將混合物過濾及以CH2Cl2/MeOH(10：1,3×100mL)清洗濾餅。將組合的濾液濃縮。將殘餘物倒入sat.NaHCO3(aq.)中並以CH2Cl2(3×100mL)萃取。將組合的有機層以食鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥並真空濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(EtOAc)，得到標題化合物為灰白色固體(320mg，產率45%)。LC-MS：363.3[M+H]+.
說明D136
3-(3-溴-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)環戊酮(D136)
於經攪拌的3-溴-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑(6.0g,29.1mmol)和ScCl3(441mg,2.91mmol)之CH2Cl2(60mL)溶液中於室溫加入環戊-2-烯酮(5.74g,69.9mmol)。將反應於25℃攪拌16hrs。將混合物倒入食鹽水(50mL)並以CH2Cl2(2×50mL)萃取。將組合的有機層以食鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析純化粗產物(PE：EtOAc=10：1至4：1)，得到標題化合物為白色固體(6.8g，產率81%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.26~5.21(m,1H),2.86(dd,J=18.4,5.6Hz,1H),2.73~2.62(m,2H),2.54(s,3H),2.52~2.33(m,3H).
說明D137
4-(3-(3-溴-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)環戊基)嗎福啉(D137)
於經攪拌的D136(500mg,1.736mmol)和AcOH(36mg,0.607mmol)溶於CH2Cl2(10mL)之溶液中於0℃加入嗎福啉(163mg,1.909mmol)和NaBH3CN(218mg,3.471mmol)。將反應於室溫攪拌16hrs。以aq.NaHCO3(10nmL)和食鹽水(10mL)清洗混合物。將有機層以無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化粗產物(PE：EtOAc=10：1至1：1)，得到標題化合物為黃色油狀物(318mg，產率51%)。LC-MS：361.2[M+H]+.
說明D138
5-甲基-1-(3-嗎福啉并環戊基)-4-硝基-1H-吡唑-3-醇(D138)
將D137(2.0g,5.57mmol)和KOH(3.1g,55.6mmol)溶於DME/水(20mL/30mL)之溶液於一密閉容器中於120℃攪拌16hrs。藉由濃縮移除溶劑，接著凍乾。將固體懸浮於申醇(20mL)，於室溫攪拌30min。將生成的懸浮液經由矽藻土過濾。濃縮濾液並藉由管柱層析純化粗產物(CH2Cl2：CH3OH=40：1至10：1)，得到標題化合物為黃色固體(1.2g，產率72%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 7.15(br,1H),4.60~4.57(m,1H),4.76~3.53(m,5H),3.32~2.50(m,4H),2.21(s,3H),2.17~1.98(m,2H),1.99~1.60(m,4H).
說明D139
(3-((5-甲基-1-(3-嗎福啉環戊基)-4-硝基-1H-吡唑-3-基)氧基)丙基)胺甲酸第三丁酯(D139)：
將D138(300mg,1.01mmol)、(3-溴丙基)胺甲酸第三丁酯(482mg,2.02mmol)和Cs2CO3(823mg,2.52mmol)於DMF(6mL)中的混合物於100℃攪拌2hrs。將反應以水(10mL)進行驟冷並以乙醚(2×10mL)萃取。將有機層以食鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(CH2Cl2：CH3OH=300：1至30：1)，得到標題化合物為黃色油狀物(220 mg，產率48%)。LC-MS：454.3[M+H]+.
說明D140
3-((5-甲基-1-(3-嗎福啉并環戊基)-4-硝基-1H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-胺，TFA鹽(D140)
於D139(220mg,0.485mmol)之CH2Cl2(2mL)溶液中於0℃逐滴加入TFA(0.5mL)。將反應於室溫攪拌2hrs。濃縮混合物，得到標題化合物，將其用於下個步驟無進一步純化。
說明D141
2,5-二氯-N-(3-((5-甲基-1-(3-嗎福啉并環戊基)-4-硝基-1H-吡唑-3-基)氧基)丙基)嘧啶-4-胺(D141)
於D140(170mg,0.481mmol)之i-PrOH(2mL)溶液中於0℃逐滴加入Et3N(487mg,4.81mmol)和2,4,5-三氯嘧啶(93mg,0.505mmol)。將反應於室溫攪拌2hrs。將混合物倒入水中(6mL)並以EtOAc(2×8mL)萃取。將組合的有機層以無水Na2SO4乾燥及真空濃縮。藉由快速管柱層析純化粗產物(PE：EtOAc=10：1至0：1)，得到標題化合物為黃色油狀物(170mg，產率70%)。LC-MS：500.2[M+H]+.
說明D142
8-氯-3-甲基-2,4,10,11,12,13-六氫-5,9-(次氮基(azeno))吡唑并[3,4-b][1,4,6,10]氧雜三氮環十三碳烯(D142)
於D33(150mg,0.432mmol)之EtOH/H2O(50mL/5.0mL)溶液中於室溫加入Fe(125mg,2.24mmol)和NH4Cl(140mg,2.62mmol)。將反應於100℃氬氣下攪拌至隔夜。將熱反應懸浮液經由一矽藻土墊過濾並將濾液濃縮。藉 由層析於矽膠上純化粗產物(CH2Cl2：MeOH=10：1)，得到標題化合物為黃色固體(142mg)。LC-MS：281.3[M+H]+.
說明D143
3,4,5-三溴-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑(D143)
於3,4,5-三溴-1H-吡唑(10.500g,34.45mmol)、PPh3(18.072g,68.90mmol)和四氫-2H-哌喃-4-醇(4：222g,41.34mmol)溶於THF(250mL)之溶液中於0℃加入DIAD(13.6mL,68.90mmol)。將混合物於0℃攪拌0.5小時及於室溫攪拌5hrs。然後將反應倒入冰水(200mL)中並以EtOAc(2×200mL)萃取。將有機層乾燥，過濾及濃縮。將殘餘物藉由管柱層析於矽膠上純化(PE：EtOAc=3：1)，得到標題化合物化合物為白色固體(9.8g，產率73%)。
說明D144
3,4-二溴-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-5-甲醛(D144)
於D143(10.0g,25.71mmol)之THF(200mL)溶液中於-78℃於氬氣下加入n-BuLi(1.6M in THF、24.1mL,38.57mmol)歷時30min。然後逐滴加入N-甲醯基嗎福啉(5.9g,51.42mmol)。將反應於-78℃攪拌1小時。將反應倒入aq NH4Cl(200mL)中並以EtOAc(2×100mL)萃取。將組合的有機層乾燥，過濾及濃縮。將殘餘物藉由管柱層析於矽膠上純化(PE：EtOAc=10：1)，得到標題化合物為灰白色固體(5.2g，產率60%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.83(s,1H),5.27~5.21(m,1H),4.13~4.07(m,2H),3.57~3.51(m,2H),2.87~2.18(m,2H),1.91~1.87(m,2H).
說明D145
3,4-二溴-5-(二氟甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑(D145)
於經攪拌的D144(5.2g,15.38mmol)之CH2Cl2(100mL)溶液中於0℃加入DAST(4.1mL,30.77mmol)。將反應於室溫攪拌2hrs。將反應倒入冰中。以CH2Cl2(2×50mL萃取)混合物並將組合的有機層以aq.NaHCO3(2×100mL)清洗，乾燥，過濾及濃縮，得到標題化合物為灰色固體(5.3g，產率96%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.87~6.61(s,1H),4.61~4.53(m,1H),4.13~4.09(m,2H),3.54~3.45(m,2H),2.37~2.37(m,2H),1.88~1.92(m,2H).
說明D146
1-(4,4-二氟環己基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-醇(D146)
標題化合物D146係使用類似該等用於製備D25之製程，由4,4-二氟環己醇開始所製備。LC-MS：262.3[M+H]+.
說明D147
4-硝基-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-醇(D147)
標題化合物D147係使用類似該等用於製備D36之製程，由四氫呋喃-3-基甲磺酸酯開始所製備。
說明D148
4-硝基-3-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙氧基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑(D148)
將D147(1.00g,5.02mmol)、2-(3-溴丙氧基)四氫-2H-哌喃(1.12g,5.02mmol)和K2CO3(1.39g,10.04mmol)溶於DMF(20mL)之混合物加熱至80℃歷時3hrs。將反應混合物倒入冰水(60mL)中並以EtOAc(2×30rmL)萃取。將有機層以食鹽水(3×40mL)清洗，乾燥，過濾及濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=1：1)，得到標題化合物為黃色固體(1.526g，產率89%)。
說明D149
5-氯-4-硝基-3-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙氧基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑(D149)
於D148(1.526g,4.47mmol)之THF(20mL)溶液中於-60℃氮氣下加入LiHMDS(1.0M in THF、5.36mL,5.36mmol)。將反應於-60℃攪拌0.5h。然後，逐滴加入C2Cl6(2.116g,8.94mmol)之THF(2mL)溶液。將反應於-60℃攪拌0.5小時。將反應混合物倒入aq.NH4Cl(50mL)並以EtOAc(2×30mL)萃取。將組合的有機層以食鹽水(2×30mL)清洗，乾燥及真空濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=1：1)，得到標題化合物為白色固體(1.149g，產率68%)。
說明D150
3-((5-氯-4-硝基-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇(D150)
將D149(1.149g,3.06mmol)之HCl/MeOH(3M溶於MeOH,15mL)於50℃加熱1小時。將反應混合物倒入冰和aq.NaHCO3(50mL)，及然後以EtOAc(2×50mL)萃取。將有機層乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物為黃色油狀物(734mg，產率82%)。
說明D151
3-((5-氯-4-硝基-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙基甲磺酸酯(D151)
於D150(734mg,2.52mmol)溶於CH2Cl2(20ml)和Et3N(510mg,5.04mmol)之溶液中於0℃加入MsCl(432mg,3.77mmol)。將反應於0℃攪拌0.5h。將反應倒入冰水中並以CH2Cl2(2×20mL)萃取。將有機層以aq.NaHCO3(30mL)清洗，以無水Na2SO4乾燥，過濾及濃縮，得到標題化合物為白色固體(870mg，粗)。
說明D152
2-(3-((4-硝基-5-氯-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙基)異吲哚啉-1,3-二酮(D152)
將D151(870mg,2.35mmol)、1,3-二氧代異吲哚啉-2-鉀(872mg,4.71mmol)、K2CO3(325mg,2.35mmol)和TBAI(89mg,0.24mmol)溶於CH3CN/DMF(20mL/10mL)之混合物於100℃攪拌4hrs。將反應倒入冰水(40mL)中並以EtOAc(2×30mL)萃取。將有機層以食鹽水(3×30mL)清洗，乾燥，過濾並濃縮，得到化合物。將粗產物藉由管柱層析於矽膠上純化(PE：EtOAc=1：1)，得到標題化合物為黃色固體(756mg，產率72%)。
說明D153
2-(3-((4-胺基-5-氯-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙基)異吲哚啉-1,3-二酮(D153)
於D152(756mg,1.80mmol)溶於conc.HCl(15mL)之溶液中加入SnCl2(681mg,3.59mmol)。將反應於60℃攪拌20min。將反應倒入冰和aqNaHCO3(40mL)。以EtOAc(2×50mL)萃取混合物。將有機層乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物為黃色油狀物(423mg，產率60%)。
說明D154
3-(3-胺基丙氧基)-5-氯-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-胺(D154)
於D153(430mg,1.10mmol)之EtOH(10mL)溶液中加入水合肼(0.5mL)。將反應於50℃攪拌2hrs。將混合物倒入冰水(20mL)中並以CH2Cl2(2×20mL)萃取。將有機層乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物為黃色油狀物(314mg，粗)。
說明D155
N-(3-((4-胺基-5-氯-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-2,5-二氯嘧啶-4-胺(D155)
於D154(283mg,1.09mmol)溶於i-PrOH(15mL)和Et3N(221mg,2.18mmol)之溶液中加入2,4,5-三氯嘧啶(189mg,1.03mmol)溶於i-PrOH(1mL)之溶液。將反應於室溫攪拌0.5小時。將反應倒入冰水中(20mL)並以EtOAc(2×20mL)萃取。將有機層乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由管柱層析於矽膠上純化(PE：EtOAc=1：2)，得到標題化合物為澄清油狀物(280mg，產率63%)。
說明D156
5-氯-4-硝基-3-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙氧基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑(D156)
標題化合物D156係使用類似該等用於製備D149之製程，由D36開始所製備。
說明D157
5-環丙基-4-硝基-3-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙氧基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑(D157)
將D156(832mg,2.13mmol)、三環己基膦(59mg,0.21mmol)、環丙基硼酸(367mg,4.27mmol)、Pd(dppf)Cl2(154mg,0.21mmol)和K3PO4(907mg,4.27mmol)溶於二烷(20mL)之混合物於100℃攪拌16hrs。將反應混合物過濾並藉由管柱層析於矽膠上純化(PE：EtOAc=2：1)，得到標題化合物為黃色固體(431mg，產率51%)。
D158之說明
(R)-3-(3-(3-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)丁氧基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)吖啶-1-羧酸第三丁酯(D158)
於D79(540mg,1.50mmol)和K2CO3(622mg,4.5mmol)溶於DMSO(10mL)之溶液中加入3-碘吖啶-1-羧酸第三丁酯(637mg,2.25mmol)。將反應於75℃攪拌2hrs。將混合物冷卻至室溫，以EtOAc和水萃取。將有機層以無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由製備式-TLC純化粗產物(PE：EA=1：1)，得到標題化合物為無色油狀物(490mg，產率63.4%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.96(s,1H),5.67(d,J=8.0Hz,1H),4.97~4.93(m,1H),4.59~4.55(m,1H),4.49(t,2H),4.42~4.38(m,1H),4.33~4.25(m,3H),4.17~4.09(m,2H),3.82~3.78(m,1H),2.58(s,3H),2.24~2.19(m,1H),2.15~2.07(m,1H),1.62(s,2H),1.46(s,9H),1.44(s,3H),1.38(d,J=6.4Hz,2H)。
說明D159
3-[(11R)-14-氯-4,11-二甲基-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯-5-基]吖啶-1-羧酸第三丁酯(D159)
於D158(380mg,0.74mmol)溶於AcOH/MeOH(11.4mL/114mL)之溶液中加入Zn(482mg,7.38mmol)。將混合物於75℃氬氣下攪拌3hrs。將混合物蒸發至乾並以PE：EtOAc=10：1稀釋粗產物及過濾固體，得到標題化合物為褐紅色固體(1.4g，產率100%，含一些ZnOAc)。
說明D160
(11R)-5-(吖啶-3-基)-14-氯-4,11-二甲基-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯，HCl鹽(D160)
將D159(1.35g,0.7mmol)溶於HCl/MeOH(3M、20mL)並將反應於室 溫攪拌1.5hrs。將混合物濃縮並將粗產物直接用於下個步驟無純化。
說明D161
2,5-二氯-N-(4-((1-(2,2-二乙氧基乙基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)氧基)丁-2-基)嘧啶-4-胺(D161)
於D73(1.0g,2.7mmol)之DMSO(50mL)溶液中加入K2CO3(1.2g,8.3mmol)和2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(2.7g,13.8mmol)。將反應於90℃攪拌4hrs。將混合物倒入冰水中並以EtOAc(3×100mL)萃取。將組合的有機層以食鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥並濃縮，得到標題化合物為灰白色固體，將其用於下個步驟無進一步純化(960mg)。
說明D162
14-氯-5-(2,2-二乙氧基乙基)-4,11-二甲基-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯(D162)
於D161(960mg,2.0mmol)之EtOH(50mL)溶液中加入Fe(560mg,10mmol)和NH4Cl(535mg,10mmol)之H2O(5mL)溶液。將反應於90℃攪拌至隔夜。將混合物過濾，以CH2Cl2：MeOH(10：1)(3×100mL)清洗濾餅並將組合的濾液濃縮。將殘餘物倒入sat.NaHCO3(aq)並以CH2Cl2(3×100mL)萃取。將組合的有機層以食鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥及濃縮。將粗產物以MeCN形成漿液，得到標題化合物，將其直接用於下個步驟(770mg)。
說明D163
2-{14-氯-4,11-二甲基-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3 , 7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯-5-基}乙醛，TFA鹽(D163)
於D162(770mg)之DCM(15mL)溶液中於室溫加入TFA(15mL)。將反應於室溫攪拌至隔夜。將混合物濃縮，得到標題化合物，將其直接用於下個步驟(810mg)。
說明D164
4-(3-(3-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)丙氧基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)四氫-2H-哌喃-3-醇(D164)
在一可密閉容器中於D33(800mg,2.30mmol)之DMSO(12mL)溶液中加入K2CO3(1.27g,9.19mmol)和3,7-二氧雜雙環[4.1.0]庚烷(1.84g,18.4mmol)。將容器密封並將反應於95℃攪拌至隔夜。將冷卻的反應混合物倒入水(120mL)並以EtOAc(3×80ml)萃取生成物。將組合的有機物以食鹽水(50mL)清洗，以無水Na2SO4乾燥並過濾。濃縮濾液並將藉由矽膠層析純化殘餘物(CH2Cl2：EtOAc=5：1~2：1)，得到標題化合物為灰白色固體(266mg，產率25%)。LC-MS：447.2[M+H]+.
說明D165
4-(3-(3-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)丙氧基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)二氫-2H-哌喃-3(4H)-酮(D165)
於經攪拌的D164(266mg,0.595mmol)之DMSO(4.0mL)溶液中於室溫氬氣下加入IBX(250mg,0.893mmol)。將反應於55℃攪拌至隔夜。將反應混合物倒入水(100mL)中並以EtOAc(3×60ml)萃取。將組合的有機物以食鹽水(50mL)清洗，以無水Na2SO4乾燥，過濾。濃縮濾液及藉由層析於矽膠上純化粗產物(CH2Cl2：EtOAc=5：1~3：1)，得到標題化合物為灰白色固體(115mg，產率43%)。LC-MS：445.2[M+H]+.
說明D166
2,5-二氯-N-(3-((1-(3,3-二氟四氫-2H-哌喃-4-基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3- 基)氧基)丙基)嘧啶-4-胺(D166)
於D165(115mg,0.258mmol)溶於CH2Cl2(15mL)之懸浮液中於0℃氬氣下經由注射器加入DAST(208mg,1.29mmol)。讓反應逐漸升溫至室溫並攪拌2天。將混合物倒入sat.NaHCO3(30mL)並以CH2Cl2(3×30mL)萃取。將組合的有機物以食鹽水(50mL)清洗，以無水Na2SO4乾燥，過濾。濃縮濾液及藉由層析於矽膠上純化粗產物(CH2Cl2：EtOAc=5：1)，得到標題化合物為灰白色固體(103mg，產率85%)。LC-MS：467.2[M+H]+.
說明D167
5-(3-溴-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)二氫-2H-哌喃-3(4H)-酮(D167)
於經攪拌的5-溴-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑(1.85g,8.98mmol)溶於無水CH2Cl2(20mL)之懸浮液中於室溫氬氣下加入2H-哌喃-3(6H)-酮(1.77g,18.0mmol)和ScCl3(123mg,0.813mmol)。然後將反應於25℃氬氣下攪拌至隔夜。將反應混合物濃縮至約10mL的體積並將生成的黃色懸浮液直接載入矽膠管柱上(PE：EtOAc=5：1~1：1)，得到標題化合物為灰白色固體(1.98g，產率72%)。LC-MS：306.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.88~4.81(m,1H),4.21~4.10(m,3H),4.03(dd,J=11.6,8.0Hz,1H),3.24(dd,J=16.4,8.6Hz,1H),2.95(dd,J=16.4,6.0Hz,1H),2.71(s,3H).
說明D168
5-(3-溴-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)四氫-2H-哌喃-3-醇(D168)
於經攪拌的D167(1.98g,6.51mmol)溶於MeOH/THF(30mL/30mL)之懸浮液中於0℃氬氣下一次加入NaBH4(124mg,3.28mmol)。將反應於0℃氬氣下攪拌1小時。藉由於0℃加入飽和的NH4Cl(50mL)水溶液將反應進行驟冷。以水(20mL)稀釋生成物並以EtOAc(3 X 50mL)萃取。將組合的有 機物以食鹽水(50mL)清洗，以無水Na2SO4乾燥並過濾。濃縮濾液及將殘餘物真空乾燥，得到所欲粗產物為淡黃色固體(2.07g，粗)。LC-MS：308.2[M+H]+.
說明D169
1-(5-羥基四氫-2H-哌喃-3-基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-醇(D169)
於D168(2.07g,6.51mmol)溶於水(50mL)之懸浮液中加入KOH(5.0g,89.1mmol)。將反應於105℃氬氣下攪拌3hrs。將冷卻的混合物以Et2O(2×50mL)萃取。以濃HCl酸化水層直到pH=2。以EtOAc(3×50mL)萃取混合物並將組合的有機物以食鹽水(30mL)清洗，以無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗產物懸浮於CH2Cl2(10mL)，攪拌15分鐘，過濾。以紅外線燈乾燥濾餅並收集，得到標題化合物為黃色固體(1.01g,2步驟之產率63%)。LC-MS：244.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.41(s,1H),5.11(d,J=5.2Hz,1H),4.42~4.36(m,1H),3.89~3.81(m,2H),3.72~3.66(m,1H),2.93(t,J=10.4Hz,1H),2.58(s,3H),2.22~2.19(m,1H),1.85(q,J=11.6Hz,1H).
說明D170
(3-((1-(5-羥基四氫-2H-哌喃-3-基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)氧基)丙基)胺甲酸第三丁酯(D170)
於D169(400mg,1.64mmol)之DMF(5.0mL)溶液中於室溫氬氣下加入K2CO3(680mg,4.92mmol)和(3-溴丙基)胺甲酸第三丁酯(587mg,2.47mmol)。將反應攪拌於85℃氬氣下攪拌3hrs。將冷卻的反應混合物倒入水(60mL)中並以EtOAc(3×40mL)萃取生成物。將組合的有機物以食鹽水(30mL)清洗，以無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=5：1~1：1)，得到標題化合物為淡黃色油狀物(331mg，產率50%)。LC-MS：401.3[M+H]+.
說明D171
(3-((1-(5-氟四氫-2H-哌喃-3-基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)氧基)丙基)胺甲酸第三丁酯(D171)
於D170(331mg,0.827mmol)之CH2Cl2(10mL)溶液中於0℃氬氣下經由注射器加入DAST(660mg,4.09mmol)。將反應於室溫氬氣下攪拌至隔夜。以CH2Cl2(20mL)和sat.NaHCO3(30mL)稀釋混合物。將生成物於室溫攪拌1小時並將有機層分層。以CH2Cl2(2×30mL)萃取水層並將組合的有機物以食鹽水(30mL)清洗，以無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=5：1~2：1)，得到標題化合物為淡黃色油狀物(338mg)。LC-MS：425.3[M+H]+.
說明D172
(R)-2,5-二氯-N-(4-((5-甲基-4-硝基-1-(1,4-二氧雜螺環[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丁-2-基)嘧啶-4-胺(D172)
將D79(2.5g,6.9mmol)、D82(8.1g,34.3mmol)和K2CO3(2.8g,37.5mmol)溶於DMA(50mL)之溶液加熱至80℃並攪拌16hrs。將混合物倒入水(300rmL)中並以EtOAc(3×100mL)萃取。將組合的有機層以食鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥及濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=5：1~1：1)，得到標題化合物為略帶黃色油狀物(1.3g，產率37%)。LC-MS：501.1[M+H]+.
說明D173
(R)-4-(3-(3-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)丁氧基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)環己酮(200mg,0.44mmol)(D173)
於D172(1.3g,2.85mmol)之DCM(25mL)溶液中加入TFA(5mL)並將反應於60℃攪拌5hrs。將冷卻的混合物加入水(100mL)和sat.NaHCO3直到 pH>7。以sat.NaHCO3、食鹽水清洗有機層，以無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化產物(PE：EA=5：1~1：1)，得到標題化合物(800mg，產率67%)。
說明D174
(R)-2,5-二氯-N-(4-((1-(4,4-二氟環己基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)氧基)丁-2-基)嘧啶-4-胺(D174)
於D173(200mg,0.44mmol)之DCM(20mL)溶液中於-60℃氮氣下逐滴加入DAST(211mg,1.32mmol)。將反應於室溫攪拌16hrs。以MeOH(5mL)稀釋混合物，攪拌10min及然後濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EA=10：1~1：1)，得到標題化合物(60mg，產率28%)。LC-MS：479.2[M+H]+.
說明D175
(R)-4-(3-(3-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)丁氧基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)環己醇(D175)
於D173(760mg,1.66mmol)之MeOH(20mL)溶液中於5~10℃加入NaBH4(75mg,1.97mmol)。將反應於室溫攪拌4hrs。將混合物倒入水中(100mL)並以EtOAc(2×100mL)萃取。將有機層以食鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥及濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EA=5：1)，得到標題化合物(410mg，產率53%)。LC-MS：459.2[M+H]+.
說明D176
(R)-2,5-二氯-N-(4-((1-(4-(二氟甲氧基)環己基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)氧基)丁-2-基)嘧啶-4-胺(D176)
於D175(250mg,0.54mmol)之CH3CN(20mL)溶液中加入CuI(20.5mg,0.108mmol)。於50℃攪拌10min後，逐滴加入2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸 (146mg,0.82mmol)之MeCN(0.5mL)溶液。將反應於50℃攪拌2hrs。將混合物濃縮並藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=3：1)，得到標題化合物(110mg，粗)。LC-MS：509.2[M+H]+.
說明D177
(R)-3-(3-(3-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)丁氧基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)環丁醇(D177)
於D134(770mg,1.8mmol)之MeOH(20mL)溶液中於5~10℃加入NaBH4(102mg,2.6mmol)。將反應於室溫攪拌4hrs。將混合物濃縮及藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=2：1)，得到標題化合物為白色固體(700mg，產率95%)。LC-MS：431.1[M+H]+.
說明D178
3-(3-(3-((2,5-二氯嘧啶-4-基)(甲基)胺基)丁氧基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)環丁醇(D178)
於D177(215mg,0.5mmol)之DMF(20mL)溶液中加入CH3I(85.2mg,0.6mmol)和NaH(0.39g,9.9mmol)。將反應於室溫攪拌5hrs。將混合物倒入水(50mL)並以EtOAc(2×100mL)萃取。將組合的有機層以食鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥並真空濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=1：1)，得到標題化合物為黃色油狀物(100mg)。LC-MS：445.2[M+H]+.
說明D179
7-氧雜-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羧酸第三丁酯(D179)
將3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(18.3g,1.0mol)和m-CPBA(34.5g,2.0mol)溶於CH2Cl2(200mL)之溶液於室溫攪拌至隔夜。將反應混合物過濾並以CH2Cl2(300mL)萃取。將組合的有機層以食鹽水清洗，以Na2SO4乾燥 並真空濃縮，得到目標產物(17.7g，產率89%)。將粗產物直接用於下個步驟。
說明D180
4-(3-((R)-3-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)丁氧基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-3-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯(D180)
將D79(4.8g,13.1mmol)、D179(13g,65.5mmol)和K2CO3(5.5g,39.3mmol)溶於DMSO(50mL)之溶液於90℃攪拌至隔夜。將反應混合物倒入冰-水中並以EtOAc(3×50mL)萃取。將組合的有機層以食鹽水清洗，以Na2SO4乾燥並真空濃縮。將粗產物藉由管柱層析於矽膠上純化(PE：EtOAc=1：1)，得到目標產物為淡黃色固體(1.42g，產率19%)。
說明D181
4-(3-((R)-3-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)丁氧基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-3-側氧哌啶-1羧酸第三丁酯(D181)
將D180(1.42g,2.53mmol)和戴斯馬汀過碘烷(Dess-Martin periodinane)(2.15g,5.06mmol)溶於CH2Cl2(30mL)之溶液於室溫攪拌2hrs。以CH2Cl2(3×50mL)萃取反應混合物。將組合的有機層以食鹽水清洗，以Na2SO4乾燥並真空濃縮，得到目標產物(1.33g粗)。將粗產物直接用於下個步驟。
說明D182
4-(3-((R)-3-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)丁氧基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1- 基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸第三丁酯(D182)：
於D181(1.42g,2.53mmol)之CH2Cl2(50mL)溶液中於-78℃逐滴加入DAST(816mg,5.06mmol)。將混合物於室溫攪拌3hrs。將反應混合物倒入冰-水中並以CH2Cl2(3×50mL)萃取。將組合的有機層以食鹽水清洗，以Na2SO4乾燥及真空濃縮，得到目標產物(1.5g粗)。將粗產物直接用於下個步驟。
說明D183
3-甲基四氫-2H-哌喃-4-醇(D183)
於3-甲基二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(1.0g,8.9mmol)溶於MeOH(20mL)之溶液中於0~5℃緩慢加入NaBH4(410mg,10.7mmol)。將反應溶液於相同的溫度攪拌1hr。於10min內逐滴加入水(3mL)。將反應溶液真空濃縮，得到殘餘物。加入CH2Cl2(15mL)並過濾，濃縮濾液，得到標題化合物(780mg,76%產率)為無色油狀物。
說明D184
3,4,5-三溴-1-(3-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑(D184)
於D183(0.95g,8.3mmol)之THF(50mL)溶液中於0~5℃ N2下加入3,4,5-三溴-1H-吡唑(2.8g,9.1mmol)、PPh3(4.3g,16.6mmol)和DEAD(3.6g,20.7mmol)。將反應溶液於rt攪拌16hrs。將反應溶液倒入水(50mL)中並以EtOAc(100mL×2)萃取。將組合的有機層以食鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥並真空濃縮。藉由矽膠管柱層析純化粗產物(PE：EtOAc從50：1至10：1)， 得到標題化合物為黃色油狀物(2.4g，產率71.6%)。LC-MS 403.0(M+H)+.
說明D185
3,4-二溴-5-甲基-1-(3-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑(D185)
於D184(2.4g,6.0mmol)之THF(50mL)溶液中於-50℃ N2下逐滴加入n-BuLi(4.1mL,6.6mmol)。將混合物溶液於-60℃攪拌1hr。逐滴加入CH3I(1.8g,12.66mmol)。將反應溶液於相同的溫度另再攪拌2hrs。加入水(10mL)並以EtOAc(100mL×2)萃取。將組合的有機層以食鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥及真空濃縮。藉由矽膠管柱層析純化粗產物(PE：EtOAc從20：1至10：1)，得到標題化合物為無色油狀物(1.5g，產率89%)。LC-MS 339.0(M+H)+.
說明D186
3-溴-5-甲基-1-(3-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-4-硝基-1H-吡唑(D186)
於H2SO4(10mL)和HNO3(5mL)之溶液中於0~10℃加入D185(2.6g,7.7mmol)。將反應於0℃攪拌1hr。將反應溶液倒入冰-水(100mL)並以EtOAc(50mL×3)萃取。將組合的有機層以NaHCO3水溶液、食鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥及真空濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱層析純化(PE：EtOAc從10：1至5：1)，得到標題化合物為略帶黃色油狀物(1.0g，產率42%)。LC-MS 304.1(M+H)+.
說明D187
5-甲基-1-(3-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-4-硝基-1H-吡唑-3-醇(D187)
於D186(1.0g,3.2mmol)之H2O(25mL)溶液中加入KOH(3.7g,65.5mmol))。將反應加熱至120℃歷時12hrs。將反應冷卻至室溫並以EtOAc(15mL)萃取。將水層以2N HCl中和至pH=4~5並以EtOAc(25×4mL)萃取。將組合的有機層以無水Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮，得到標題化合物為黃色油狀物(450mg，產率57%)。LC-MS 242.3(M+H)+.
說明D188
(R)-(4-((4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯(D188)
將D36、(R)-3-((第三-丁氧基羰基)胺基)丁基甲磺酸酯(2.7g,10.1mmol)和K2CO3(2.3g,16.8mmol)溶於DMF(100mL)之溶液於100℃攪拌2hrs。將反應混合物倒入冰-水中並以EtOAc(3×200mL)萃取。將組合的有機層以食鹽水清洗，以Na2SO4乾燥及真空濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EtOAc=3：1)得到目標產物為灰白色固體(1.4g，產率45%)。
說明D189
(R)-(4-((5-碘-4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯(D189)
於D188(1.4g,3.6mmol)之THF(50mL)溶液中於-60℃ N2下加入LiHMDS(10.8mL,1M、10.8mmol)。將其於-60℃ N2下攪拌1hr後，於-60℃加入I2(1.1g,4.32mmol)之THF(5mL)溶液。將混合物於-60℃攪拌2hrs。將反應混合物倒入sat.NH4Cl(aq)並以EtOAc(3×200mL)萃取。將組合的有機層以食鹽水清洗，以Na2SO4乾燥及真空濃縮。將粗產物藉由管柱層析於矽膠上純化(PE：EtOAc=5：1)，得到目標產物為灰白色固體(1.7g，產率85%)。
說明D190
(R)-(4-((4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯(D190)
將D189(1.7g,3.33mmol)、2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(2.56g,13.32mmol)和CuI(1.3g,6.66mmol)溶於DMF(50mL)之混合物於80℃ N2下攪拌6hrs。將反應混合物倒入sat.NaCl(aq)並以EtOAc(3×200mL)萃取。將組合的有機層以食鹽水清洗，以Na2SO4乾燥並真空濃縮。將粗產物藉由管柱層析於矽膠上純化，得到目標產物為灰白色固體(1g，產率62.5%)。
說明D191
2-(2-甲基-1,3-二氧戊環-2基)乙醯肼(D191)
於2-(2-甲基-1、3-二氧戊環-2基)乙酸乙酯(20.0g,114.8mmol)之EtOH(100mL)溶液中於室溫加入肼(11.5g,229.6mmol)。將混合物於80℃攪拌至隔夜。將混合物真空濃縮，得到黃色油狀物(20.5g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.68(s,1H),4.00-3.97(m,4H),3.48(s,1H),2.61(s,2H),1.41(s,3H).
說明D192
N'-(3,3-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基)乙醯肼(D192)
於3,3-二甲基二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(1.0g,7.81mmol)之MeOH(5mL)溶液中於室溫加入D191(1.25g,7.81mmol)。將混合物於室溫攪拌1hr。將NaBH3CN(1.48g,23.4mmol)加入混合物中並將混合物於室溫攪拌1hr。將混合物過濾並以NH4Cl溶液清洗，以Na2SO4乾燥。將有機層真空濃縮，得到黃色油狀物(960mg，產率45%)。
說明D193
1-(3,3-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-醇(D193)
於D192(1.80g,6.61mmol)之EtOH(10mL)溶液中於室溫加入TFA(1.51g,13.2mmol)。將混合物於90℃攪拌至隔夜。將混合物濃縮及藉由管柱層析於矽膠上純化(PE：EtOAc from 10：1至2：1)，得到目標產物為黃色油狀物(1.18g，產率85%)。
說明D194
1-(3,3-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-醇(D194)
於D193(500mg,2.38mmol)之H2SO4(5mL)溶液中於0℃緩慢加入KNO3(720mg,7.14mmol)。將混合物於0℃攪拌30分鐘。將反應混合物緩慢倒入冰水中並以EtOAc(2×30mL)萃取。將組合的有機層以食鹽水清洗及以Na2SO4乾燥，真空濃縮，得到黃色固體(450mg，產率74%)。
說明D195
2-(3-羥丙基)異吲哚啉-1,3-二酮(D195)
於異苯并呋喃-1,3-二酮(50g,0.337mol)溶於甲苯(300mL)之溶液中加入3-胺基丙-1-醇(25.3g,0.377mol)。將混合物於120℃攪拌至隔夜。將混合物濃縮並將EA加殘餘物中。將混合物倒入NaOH(1M,200mL)，攪拌10min，以EA萃取，以水和食鹽水清洗，以Na2SO4乾燥並蒸發，得到2-(3-羥丙基)異吲哚啉-1,3-二酮為白色固體(41g，產率：55%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.78(dt,J=7.0,3.5Hz,2H),7.74~7.61(m,2H),3.86~3.73(m,2H),3.55(t,J=5.6Hz,2H),2.41(s,1H),1.82(dt,J=12.1,6.0Hz,2H).
說明D196
2-甲醯基-3,3-二甲基丁酸乙酯(D196)
於3,3-二甲基丁酸乙酯(1.3g,1.0mol)溶於無水THF(50mL)之溶液中於-70℃加入LDA(7.5mL)。將混合物溶液於-70℃攪拌30min。緩慢加入化合物甲酸乙酯(2.2g,30mmol)溶於無水THF(10mL)之溶液。將混合物溶液於-70℃攪拌2hrs並升溫至室溫至隔夜。將混合物倒入NH4Cl(sat.)並以CH2Cl2(50mL×3)萃取。將組合的有機層以食鹽水清洗，以Na2SO4乾燥，真空濃縮。將粗產物用於下個步驟無純化。
說明D197
5-(第三丁基)-2-巰基嘧啶-4-醇(D197)
於D196(1.7g，粗)溶於H2O(50mL)之溶液中於室溫加入硫脲(2.2g,30mmol)。將混合物溶液回流2hrs。將反應溶液冷卻至rt並以HCl(6M)調整PH=2。收集固體並用於下個步驟無純化。LC-MS：185.2(M+H)+.1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 12.29(s,1H),12.15(s,1H),6.99(d,J=5.6Hz,1H),1.19(s,9H).
說明D198
5-(第三丁基)嘧啶-2,4-二醇(D198)
於D197(1.7g,9.24mmol)之HCl(50mL,6M)溶液中於室溫加入2-氯乙酸(2.62g,27.7mmol)。將混合物溶液回流48hrs。將反應溶液冷卻至rt，錯濾並以水清洗，得到標題化合物為白色固體。LC-MS：169.2(M+H)+.1HNMR(400MHz、DMSO-d 6 )：δ 10.88(s、1H)、10.58(s、1H)、6.98(d、J=5.0Hz、1H)、1.18(s、9H).
說明D199
5-(第三丁基)-2,4-二氯嘧啶(D199)
於D198(1.1g,6.57mrmol)溶於甲苯(50mL)之溶液中於室溫加入POCl3(3.0g,19.6mmol)和DIEA(2.08g,16.35mmol)。將混合物溶液回流至.隔夜。將反應溶液倒入冰-水中並以EtOAc(50ml×3)萃取。將組合的有機層以NaHCO3(sat.)、食鹽水清洗，以Na2SO4乾燥並真空濃縮。將粗產物藉由FCC(PE)純化，得到產物為無色油狀物。LC-MS：205.2(M+H)+.1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.58(s,1H),1.49(s,9H).
說明D200
3-(三氟甲基)二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(D200)
於二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(1.0g,10.0mmol)和吡咯啶(0.71g、10.0mmol)溶於THF(20mL)之溶液中於室溫加入DMAP(1.46g,12.0mmol)。將混合物於室溫攪拌30分鐘。然後將5-(三氟甲基)二苯并噻吩-鎓三氟甲磺酸酯(4.97g,12.0mmol)加入混合物中。將混合物於室溫攪拌至隔夜。TLC顯示反應完成。將混合物真空濃縮，得到黃色油狀物(500mg，產率29%)。
說明D201
2-(2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基)-N'-(3-(三氟甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯肼(D201)
於D200(500mg,2.98mmol)之McOH(40mL)溶液中於室溫加入D191(550mg,3.27mmol)。將混合物於室溫攪拌至隔夜。將NaBH3CN(938.7mg,14.9mmol)和AcOH(18.0mg,0.30mmol)加入混合物中並將混合物於室溫攪拌1h。將混合物過濾並以NH4Cl溶液和食鹽水清洗，以EA(3×20mL)萃取及以Na2SO4乾燥。真空濃縮溶劑，得到黃色油狀物(220mg，產率 23%)。
說明D202
5-甲基-1-(3-(三氟甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-3-醇(D202)
於D201(220mg,0.70mmol)之EtOH(5mL)溶液中於室溫加入TFA(159.6mg,1.40mmol)。將混合物於90℃攪拌至隔夜。將混合物濃縮及藉由管柱層析於矽膠上純化(PE：EtOAc從5：1至2：1)，得到目標產物為黃色油狀物(130g，產率74%)。
說明D203
5-甲基-4-硝基-1-(3-(三氟甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-3-醇(D203)
於D202(130mg,0.52mmol)之H2SO4(5mL)溶液中於0℃緩慢加入KNO3(63mg,0.62mmol)。將混合物於0℃攪拌30分鐘。將反應混合物緩慢倒入冰水中並以萃EtOAc(2×20mL)取。將組合的有機層以食鹽水清洗及以Na2SO4乾燥，真空濃酸，得到黃色固體(140mg，產率90%)。
實例E1
14-氯-4-甲基-5-( 烷-4-基)-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯(E1)
於D9(121mg,0.30mmol)之i-PrOH(5mL)溶液中加入HCl(0.03mL,0.3mmol)。將反應於100℃攪拌16hrs。將反應混合物濃縮及以EtOAc(20mL)稀釋殘餘物並以飽和的NaHCO3水溶液(20mL)清洗。然後將有機層濃縮及將殘餘物藉由製備式-HPLC純化，得到標題化合物為白色固體(29mg，產率26.4%)。LC-MS：367.5[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.81(s,1H),6.26(s,1H),5.55(s,1H),4.40(br,2H),4.12~4.10(m,3H),3.48~3.36(m,4H), 2.29~2.21(m,5H),1.92(br,2H),1.80~1.74(m,2H)。
實例E2
14-氯-10-甲氧基-4-甲基-5-( 烷-4-基)-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環111.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯(E2)
於D16(120mg,0.26mmol)之EtOH(20mL)溶液中加入Fe(72mg)。然後加入NH4Cl(68.9mg)之H2O(2mL)溶液。將反應於100℃攪拌至隔夜。過濾混合物及以EtOH(2×50mL)清洗濾餅。將組合的濾液濃縮，得到標題化合物為白色固體(40mg，產率38.9%)。LC-MS：395.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.85(s,1H),6.07(s,1H),5.68(br,1H),4.50(d,J=7.6Hz,1H),4.34~4.29(m,1H),4.12~4.06(m,3H),3.90(d,J=2.0Hz,1H),3.52(t,J=11.6Hz,2H),3.40(s,3H),3.36~3.27(m,2H),2.32~2.20(m,5H),1.81~1.75(m,2H)。
實例E3和E4
鏡像異構物1-2：14-氯-10-甲氧基-4-甲基-5-( 烷-4-基)-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯(E3-E4)
標題化合物E3(11mg)和E4(6mg)係由E2(27mg)之對掌分離(對掌法A)所製得為白色固體。
E3：LC-MS：395.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.75(s,1H),6.57(s,1H),5.73(br,1H),4.44~4.21(m,2H),4.05~3.98(m,3H),3.87~3.81(m,1H),3.47~3.41(m,2H),3.35(s,3H),3.29~3.21(m,2H),2.25~2.14(m,5H),1.75~1.68(m,2H)。對掌RT=4.48min；ee%=100%.
E4：LC-MS：395.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.83(s,1H),6.67(s,1H),5.79(br,1H),4.51~4.28(m,2H),4.12~3.06(m,3H),3.94~3.88(m,1H),3.54~3.48(m,2H),3.42(s,3H),3.36~3.28(m,2H),2.31~2.19(m,5H), 1.82~1.75(m,2H)。對掌RT=5.41min；ee%=100%.
實例E5
14-氯-4,11-二甲基-5-( 烷-4-基)-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3 , 7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯(E5)
於D19(250mg,0.56mmol)溶於EtOH(20mL)和H2O(4mL)之溶液中加入Fe(157mg,2.8mmol)和NH4Cl(150mg,3.8mmol)。將反應於100℃攪拌至隔夜。將混合物倒入水並以EtOAc(3×50mL)萃取。濃縮有機層。以CH3CN清洗粗產物，得到標題化合物為白色固體(97mg，產率46.0%)。LC-MS：379.5[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.79(s,1H),6.62(s,1H),5.25~5.23(m,1H),4.50~4.47(m,1H),4.37~4.30(m,1H),4.12~4.04(m,4H),3.54~3.48(m,2H),2.32~2.18(m,5H),1.99~1.75(m,4H),1.33(d,J=6.4Hz,3H).
實例E6和E7
(11R)-14-氯-4,11-二甲基-5-( 烷-4-基)-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯(E6)
(11S)-14-氯-4,11-二甲基-5-( 烷-4-基)-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3、7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯(E7)
標題化合物E6(141mg)和E7(148mg)係由E5(410mg，對掌法A)之對掌分離所製得為白色固體。
E6：LC-MS：379.5[M+H]+.1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 7.82(s、1H)、6.10(s,1H),5.14~5.12(m,1H),4.50~4.47(m,1H),4.37~4.31(m,1H),4.12~4.01(m,4H),3.54~3.48(m,2H),2.33~2.21(m,5H),1.89~1.66(m,4H),1.31~1.25(m,3H)。對掌RT=4.84min；ee=100%.
E7：LC-MS：379.5[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.82(s,1H), 6.06(s,1H),5.13~5.11(m,1H),4.50~4.37(m,2H),4.12~4.00(m,4H),3.54~3.48(m,2H),2.33~2.20(m,5H),1.89~1.66(m,4H),1.33~1.25(m,3H)。對掌RT=6.02min；ee=98.5%.
將實例6之化合物進行篩查。鑑定二種晶型；一非溶劑化晶型稱為A型，其係藉由攪拌實例6化合物之水中懸浮液，同時在40-5℃間的溫度下循環72小時所得來。A型展現在223℃之尖峰吸熱及微不足道的失重高達225℃。於室溫7天期間緩慢蒸發實例6之1,4-二烷溶液後，接著於減壓下快速蒸發剩餘的溶液24小時，分離出1,4-二烷溶劑化物(B型)為帶有A型之混合物。
實例E8和E9
14-氯-4-甲基-5-( 烷-3-基)-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯(E8)
14-氯-5-( 烷-3-基)-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯(E9)
於D28和D29(500mg,1.1mmol)溶於EtOH(10mL)之溶液中加入Fe(325mg,5.5mmol)和NH4Cl(58mg,1.1mmol)之H2O(1mL)溶液。將反應於100℃攪拌至隔夜。將混合物過濾及以H2O(50mL)稀釋濾液。以EtOAc(60mL)萃取混合物。將有機層以食鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥並濃縮。以CH3CN和己烷清洗粗產物，得到標題化合物E8(50mg，產率13.0%)和E9(41mg，產率10.6%)為白色固體。
E8：LC-MS：365.5[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.29(s,1H),7.75(s,1H),7.29(br,1H),4.18(br,2H),4.04(m,1H),3.83(m,2H),3.48~3.30(m,2H),2.14(s,3H),2.02~1.93(m,3H),1.70(m,5H).
E9：LC-MS：351.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.82(s,1H),7.21(s,1H),6.30(br,1H),5.55(br,1H),4.38(m,2H),4.10~4.04(m,2H),3.88~3.85(m,1H),3.68~3.63(m,1H),3.54~3.49(m,3H),2.18~2.03(m,2H),1.95~1.93(m,2H),1.82~1.71(m,2H)
實例E10和E11
鏡像異構物1-2：14-氯-4-甲基-5-( 烷-3-基)-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環-[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯(E10和11)
標題化合物E10(7.8mg)和E11(9.6mg)係由E8之對掌分離(對掌法A)所製得為灰白色固體。
E10：LC-MS：365.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.80(s,1H),6.36(s,1H),5.58~5.55(m,1H),4.39~4.37(m,2H),4.07~4.00(m,1H),3.96~3.93(m,2H),3.71~3.66(m,1H),3.54~3.46(m,2H),3.45~3.40(m 1H),2.25~2.17(m,3H),2.06~2.03(m,1H),1.94~1.90(m,2H),1.89~1.80(m,3H)。對掌RT=2.885min；ee=100%.
E11：LC-MS：365.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.81(s,1H),6.43(s,1H),5.58~5.55(m,1H),4.39~4.37(m,2H),4.07~4.01(m,1H),3.96~3.93(m,2H),3.71~3.66(m,1H),3.53~3.49(m,2H),3.46~3.40(m 1H),2.25~2.17(m,3H),2.06~2.03(m,1H),1.91(m,2H),1.83~1.80(m,3H)。對掌RT=5.694min；ee=100%.
實例E12
14-氯-4-甲基-5-(氧呾-3-基)-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯(E12)
於D34(49mg,0.122mmol)之EtOH/H2O(20mL/2mL)溶液中加入Fe(35mg,0.627mmol)和NH4Cl(52mg,0.972mmol)。將反應於100℃氬氣下攪拌至隔夜。將熱的混合物經由一矽藻土墊過濾並將濾液濃縮。將殘餘物溶於EtOAc(20mL)，以食鹽水(10mL)清洗，以無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由製備式-TLC純化粗產物(CH2Cl2：MeOH=15：1)，得到黃色固體。將此固體懸浮於PE(5mL)和Et2O(幾滴)。以超音波處理生成物，過濾並將濾餅於紅外線燈下乾燥，收集，得到標題化合物為淡黃色固體(16mg，產率39%)。 LC-MS：337.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.82(s,1H),6.31(br,1H),5.59(t,J=5.8Hz,1H),5.32~5.25(m,1H),5.19(t,J=6.4Hz,2H),4.91(t,J=6.8Hz,2H),4.47(t,J=4.8Hz,2H),3.53(dd,J=10.8,6.0Hz,2H),2.16(s,3H),1.94(t,J=4.4Hz,2H).
實例E13
4,14-二氯-5-( 烷-4-基)-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯(E13)
於D41(60mg,0.14mmol)之i-PrOH(5mL)溶液中加入conc.HCl(0.012mL,0.14mmol)。將反應於80℃攪拌6hrs。將混合物濃縮及以EtOAc(20mL)稀釋殘餘物。以水(20mL)清洗混合物。將組合的有機層以無水Na2SO4乾燥並真空濃縮。以CH3CN和己烷清洗粗產物，得到標題化合物為灰白色固體(23mg，產率42%)。LC-MS：385.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.85(s,1H),6.25(s,1H),5.57(s,1H),4.39~4.30(m,3H),4.12~4.08(m,2H),3.55~3.49(m,4H),2.29~2.19(m,2H),1.96~1.94(m,2H),1.85~1.82(m,2H).
實例E14和E15
14-氯-5-( 烷-4-基)-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯-4-甲腈(E14)
4-氯-5-( 烷-4-基)-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯-14-甲腈(E15)
將E13(110mg,0.29mmol)、Pd2(dba)3(28mg,0.03mmol)、Ru-phos(14mg,0.03mmol)和Zn(CN)2(103mg,0.87mmol)溶於二烷(5mL)之混合物於100℃微波下攪拌2hrs。將反應倒入冰水中(30mL)並以EtOAc(2×20mL)萃取。將組合的有機層以無水Na2SO4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備式-HPLC純化，得到標題化合物E14為灰白色固體(2mg，產率2%)及E15為 白色固體(4mg，產率3%)。
E14：LC-MS：376.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.89(s,1H),6.71(br,1H),5.64(br,1H),4.38~4.34(m,3H),4.14~4.10(m,2H),3.56~3.50(m,4H),2.28~2.23(m,2H),1.96~1.92(m,4H).
E15：LC-MS：376.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.18(s,1H),6.69(br,1H),5.77(br,1H),4.38~4.34(m,3H),4.13~4.10(m,2H),3.59~3.50(m,4H),2.26~2.23(m,2H),1.98~1.97(m,2H),1.86~1.82(m,2H).
實例E16
14-氯-10-氟-4-甲基-5-( 烷-4-基)-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯(E16)
於D44(50mg,0.119mmol)之i-PrOH(3mL)溶液中於25℃加入p-TsOH(22.68mg,0.119mmol)。將反應於125℃微波下攪拌1.5hrs。將混合物過濾及濃縮溶液。藉由MDAP(鹼性條件)純化粗產物，得到標題化合物為白色固體(40mg,88%產率)。LC-MS：383.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.46(s,1H),7.84(s,1H),7.81(t,J=6.0Hz,1H),4.54~4.14(m,4H),4.03~3.87(m,2H),3.82~3.63(m,1H),3.51~3.39(m,2H),3.30~3.23(m,1H),2.17(s,3H),2.06~1.85(m,2H),1.79~1.64(m,2H).
實例E17和E18
鏡像異構物1-2：14-氯-10-氟-4-甲基-5-( 烷-4-基)-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯(E17-E18)
標題化合物E17(11mg，產率27.5%)和E18(11mg，產率27.5%)係由E16之對掌-HPLC分離(對掌法B)所製備。
E17：LC-MS：383.2[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.45(s,1H),7.84(s,1H),7.80(t,J=6.0Hz,1H),4.51~4.30(m,3H),4.26~4.16(m,1H), 4.02~3.86(m,2H),3.81~3.68(m,1H),3.45(t,J=12.0Hz,2H),3.37(dd,J=6.0,15.2Hz,1H),2.17(s,3H),2.05~1.88(m,2H),1.80~1.62(m,2H)。對掌RT=2.499min；ee=100%.
E18：LC-MS：383.2[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.45(s,1H),7.84(s,1H),7.80(t,J=6.0Hz,1H),4.49~4.31(m,3H),4.28~4.16(m,1H),4.00~3.90(m,2H),3.80~3.65(m,1H),3.45(t,J=12.0Hz,2H),3.40~3.35(m,1H),2.17(s,3H),2.06~1.88(m,2H),1.80~1.64(m,2H)。對掌RT=2.865min；ee=99.3%.
實例E19和E20
鏡像異構物1-2：14-氯-11-乙基-4-甲基-5-( 烷-4-基)-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環111.3.1.0 3 , 7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯(E19-E20)
於D47(230mg,0.501mmol)之EtOH(28mL)溶液中加入Fe(224mg,4.0mmol)和NH4Cl(267mg,5.0mmol)之H2O(3mL)溶液。將反應於110℃攪拌16hrs。將混合物過濾及以CH3CN清洗濾餅。濃縮濾液並藉由快速層析於矽膠上純化粗產物(CH2Cl2：MeOH=60：1至30：1)，得到外消旋混合物。藉由對掌-HPLC(對掌法B)進一步分離固體，得到標題化合物E19(34mg)為灰白色固體及E20(33mg)為淡黃色固體。
E19：LC-MS：393.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.29(s,1H),7.78(s,1H),6.74(d,J=7.6Hz,1H),4.30~4.11(m,3H),3.96~3.91(m,2H),3.60~3.56(m,1H),3.43(t,J=11.8Hz,2H),2.15(s,3H),2.02~1.88(m,2H),1.76~1.65(m,4H),1.58~1.51(m,2H),0.85(t,J=7.2Hz,3H)。對掌RT=2.179min；ee=100%.
E20：LC-MS：393.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.29(s,1H),7.78(s,1H),6.74(d,J=7.6Hz,1H),4.30~4.11(m,3H),3.96~3.91(m,2H),3.60~3.56(m,1H),3.43(t,J=12.0Hz,2H),2.15(s,3H),2.02~1.88(m,2H),1.76~1.65(m,4H),1.58~1.51(m,2H),0.85(t,J=7.2Hz,3H)。對掌 RT=2.925min；ee=100%.
實例E21-E28
鏡像異構物1-8：14-氯-5-(3-氟 烷-4-基)-4,11-二甲基-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(17),3,6,13,15-五烯(E21-E28)
於D53(330mg,0.71mmol)之EtOH(10mL)溶液中加入Fe(300mg,5.35mmol)和NH4Cl(1.2g,19mmol)之H2O(2mL)溶液。將反應於100℃攪拌10hrs。以DCM(100mL)和H2O(50mL)萃取粗產物。濃縮有機層，得到白色固體(260mg,92%產率)，將其進一步以對掌-HPLC(對掌法A和C)分離，得到標題化合物E21-E28為白色固體。
E21：12mg.LC-MS：397.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.73(s,1H),4.79~4.71(m,1H),4.63~4.27(m,5H),4.17(q,J=7.6Hz,1H),4.09~4.01(m,1H),3.95~3.91(m,1H),2.40~2.26(m,2H),2.22(s,3H),1.87~1.67(m,2H),1.29(d,J=7.2Hz,3H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)：δ -195.56(s,1F)。對掌RT=2.92min(對掌法A)；ee=100%.
E22：12mg.LC-MS：397.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.73(s,1H),4.82~4.61(m,1H),4.45~4.25(m,3H),4.17(dd,J=5.2,10.8Hz,1H),4.06~3.90(m,2H),3.55(t,J=11.2Hz,1H),3.39(dt,J=3.6,10.8Hz,1H),2.37(dq,J=4.8,12.6Hz,1H),2.23(s,3H),1.99(d,J=13.2Hz,1H),1.87~1.65(m,2H),1.29(d,J=7.2Hz,3H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)：δ -195.56(s,1F)。對掌RT=3.252min(對掌法A)；ee=99.5%；
E23：13mg.LC-MS：397.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.73(s,1H),4.79~4.68(m,1H),4.61~4.28(m,4H),4.27~4.13(m,2H),4.05(q,J=7.6Hz,1H),3.99~3.89(m,1H),2.53~2.30(m,2H),2.21(s,3H),1.87~1.66(m,2H),1.29(d,J=7.2Hz,3H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)：δ -232.35(s,1F)。對掌RT=3.720min(對掌法A)；ee=100%；
E24：12mg.LC-MS：397.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.73(s,1H),4.81~4.74(m,1H),4.47~4.28(m,3H),4.19(dd,J=5.2,10.8Hz,1H), 4.05~3.87(m,2H),3.54(t,J=11.2Hz,1H),3.41(dt,J=3.6,10.8Hz,1H),2.33~2.17(m,4H),1.99~1.65(m,3H),1.31(d,J=6.8Hz,3H)。19F NMR(377MHz,CD3OD)：δ -195.18(s,1F)。對掌RT=3.887min(方法A),2.195min(方法C)；ee=99.1%；
E25：11mg.LC-MS：397.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.73(s,1H),4.79~4.70(m,1H),4.64~4.27(m,5H),4.21~4.12(m,1H),4.09~4.00(m,1H),3.98~3.85(m,1H),2.40~2.27(m,2H),2.22(s,3H),1.86~1.70(m,2H),1.29(d,J=6.8Hz,3H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)：δ -232.14(s,1F)。對掌RT=3.887min(方法A),2.606min(方法C)；ee=99.1%；
E26：16mg.LC-MS：397.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.74(s,1H),4.82~4.72(m,1H),4.48~4.25(m,3H),4.19(dd,J=5.2,10.8Hz,1H),3.98(dd,J=3.2,7.6Hz,2H),3.54(t,J=11.2Hz,1H),3.41(dt,J=3.6,10.8Hz,1H),2.36~2.17(m,4H),1.99~1.70(m,3H),1.31(d,J=6.8Hz,3H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)：δ -195.18(s,1F)。對掌RT=4.794min(對掌法A)；ee%=100%.
E27：13mg.LC-MS：397.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.74(s,1H),4.79~4.71(m,1H),4.62~4.28(m,4H),4.27~4.12(m,2H),4.06(q,J=7.6Hz,1H),4.00~3.84(m,1H),2.52~2.30(m,2H),2.22(s,3H),1.87~1.67(m,2H),1.30(d,J=6.8Hz,3H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)：δ -232.35(s,1F)。對掌RT=5.616min(對掌法A)；ee%=97.5%.
E28：11mg.LC-MS：397.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.73(s,1H),4.81~4.61(m,1H),4.45~4.26(m,3H),4.17(dd,J=5.2,10.8Hz,1H),4.05~3.87(m,2H),3.55(t,J=11.2Hz,1H),3.39(dt,J=3.6,10.8Hz,1H),2.37(dq,J=4.8,12.6Hz,1H),2.23(s,3H),2.05~1.94(m,1H),1.86~1.69(m,2H),1.29(d,J=6.8Hz,3H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)：δ -195.56(s,1F)。對掌RT=6.330min(對掌法A)；ee%=100%.
實例E29和E30
鏡像異構物1-2：14-溴-4,11-二甲基-5-( 烷-4-基)-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯(E29-E30)
於D56(280mg,0.6mmol)之EtOH(50mL)溶液中加入Fe(168mg,3mmol)和NH4Cl(160.4mg,3mmol)之H2O(5mL)溶液。將反應於100℃攪拌至隔夜。過濾混合物並以MeOH(3×100mL)清洗濾餅。將組合的濾液濃縮並將殘餘物倒入sat.NaHCO3。然後以EtOAc(3×100mL)萃取混合物。將組合的有機層以食鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥並濃縮，得到外消旋產物(230mg，產率95%)。進一步以對掌-HPLC(對掌法B)分離固體，得到標題化合物E29(70mg)和E30(69mg)為灰白色固體。
E29：LC-MS：423.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.82(s,1H),4.41~4.33(m,1H),4.30~4.23(m,2H),4.06~4.02(m,2H),3.94~3.93(m,1H),3.59~3.53(m,2H),2.22~2.10(m,5H),1.83~1.72(m,4H),1.30~1.28(d,J=7.6Hz,3H)。對掌RT=2.336min；ee=100%；
E30：LC-MS：423.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.82(s,1H),4.41~4.38(m,1H),4.32~4.23(m,2H),4.06~4.03(m,2H),3.95~3.93(m,1H),3.59~3.53(m,2H),2.25~2.10(m,5H),1.83~1.74(m,4H),1.30~1.28(m,3H)。對掌RT=3.056min；ee=100%；
實例E31、E32、E33和E34
鏡像異構物1-4：14-氯-4,10,11-三甲基-5-( 烷-4-基)-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯(E31-E34)
將D63(220mg,0.48mmol)、NH4Cl(220mg)和Fe(220mg)溶於EtOH/H2O(20mL/5mL)之混合物於100℃攪拌16hrs。然後逐滴加入aq.NaHCO3(5mL)。過濾混合物並濃縮濾液。以CH2Cl2(30mL)稀釋殘餘物，以無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。以CH3CN清洗粗產物，得到外消旋產物(180mg，產率96%)為灰白色固體，經其以對掌分離(對掌法A)，得到標題化合物E31-E34。
E31：粉紅色固體，34mg.LC-MS：393.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.81(s,1H),6.07(br,1H),4.84(br,1H),4.32~4.26(m,3H),4.12~4.04(m,3H),3.53~3.47(m,2H),2.33~2.19(m,5H),1.91(br,1H),1.81~1.73(m,2H),1.30(d,J=7.2Hz,3H),0.82(d,J=7.2Hz,3H)。對掌RT=1.596min；ee=100%.
E32：粉紅色固體，28mg.LC-MS：393.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.82(s,1H),6.09(br,1H),5.15(br,1H),4.31~4.25(m,2H),4.23~4.03(m,4H),3.53~3.47(m,2H),2.34~2.20(m,5H),2.08~2.02(m,1H),1.83~1.74(m,2H),1.18(d,J=7.2Hz,3H),0.93(d,J=7.6Hz,3H)。對掌RT=2.159min；ee=100%.
E33：白色固體，32mg.LC-MS：393.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.81(s,1H),6.07(br,1H),4.84(br,1H),4.32~4.26(m,3H),4.12~4.04(m,3H),3.53~3.47(m,2H),2.33~2.19(m,5H),1.91(s,1H),1.81~1.73(m,2H),1.30(d,3H,J=7.2Hz),0.82(d,3H,J=7.2Hz)。對掌RT=3.877min；ee=100%.
E34：白色固體，30mg.LC-MS：393.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.83(s,1H),6.00(br,1H),5.15(br,1H),4.29~4.29(m,2H),4.13~4.07(m,4H),3.54~3.47(m,2H),2.28~2.01(m,5H),2.04(br,1H),1.78~1.77(m,2H),1.75(d,J=7.6Hz,3H),0.93(d,J=8.0Hz,3H)。對掌RT=8.911min；ee=100%.
實例E35和E36
鏡像異構物1-2：14-氯-11-(甲氧基甲基)-4-甲基-5-( 烷-4-基)-8-氧雜-2,5,6、12,16,17-六氮雜三環-[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯(E35-E36)
於D68(247mg,0.520mmol)之EtOH/H2O(80mL/20mL)溶液中加入Fe(146mg,2.61mmol)和NH4Cl(139mg,2.60mmol)。將反應於105℃攪拌16hrs。加入Aq.Na2CO3並過濾混合物。以CH2Cl2/MeOH=20：1清洗濾餅 並濃縮濾液。將殘餘物溶於DCM及過濾。濃縮濾液，得到外消旋產物(180mg，產率61%)。由對掌分離(對掌法A)分離標題化合物E35(62mg)和E36(77mg)為白色固體。
E35：LC-MS：409.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.82(s,1H),6.17(s,1H),5.68(d,J=7.2Hz,1H),4.50~4.47(m,1H),4.33(t,J=11.2Hz,1H),4.12~4.04(m,4H),3.54~3.45(m,4H),3.41(s,3H),2.31~2.20(m,2H),2.20(s,3H),2.07~2.01(m,1H),1.82~1.75(m,3H)。對掌RT=3.129min；ee=100%；
E36：LC-MS：409.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.82(s,1H),6.14(s,1H),5.69(d,J=7.2Hz,1H),4.49(dd,J=11.2,3.6Hz,1H),4.33(t,J=11.2Hz,1H),4.12~4.04(m,4H),3.54~3.45(m,4H),3.41(s,3H),2.31~2.20(m,2H),2.20(s,3H),2.07~2.01(m,1H),1.83~1.74(m,3H)。對掌RT=12.099min；ee=100%；
實例E37和E38
鏡像異構物1-2：2-{14-氯-4,11-二甲基-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯-5-基}-2-甲基丙酸乙酯(E37-E38)
於D74(750mg)和Fe(750mg)溶於95% EtOH(60mL)之溶液中加入NH4Cl(1.6g)。將反應加熱至90℃並攪拌至隔夜。過濾混合物並濃縮濾液，得到外消旋產物(700mg，粗)。由對掌分離外消旋化合物(52mg)(對掌法D)製備標題化合物E37(8mg)和E38(4mg)為白色固體。
E37：LC-MS：409.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.76(s,1H),7.17(br,1H),5.39(d,J=6.8Hz,1H),4.47(dd,J=2.4,11.6Hz,1H),4.37~4.28(m,1H),4.23(q,J=6.8Hz,2H),4.14~3.92(m,1H),2.13(s,3H),1.92~1.91(m,2H),1.76(s,3H),1.75(s,3H),1.35(d,J=6.8Hz,3H),1.27(t,J=6.8Hz,3H)。對掌RT=2.41min；ee=100%.
E38：LC-MS：409.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.75(s,1H),7.31(br,1H),5.42(d,J=6.4Hz,1H),4.55~4.41(m,1H),4.38~4.28(m,1H), 4.23(q,J=6.8Hz,2H),4.09(m,1H),2.13(s,3H),1.92~1.91(m,2H),1.76(s,3H),1.75(s,3H),1.35(d,J=6.8Hz,3H),1.27(t,J=6.8Hz,3H)。對掌RT=10.99min；ee=100%.
實例E39和E40
鏡像異構物1-2：2-{14-氯-4,11-二甲基-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯-5-基}-2-甲基丙酸(E39-E40)
於2-{14-氯-4,11-二甲基-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.03,7]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯-5-基}-2-甲基丙酸乙酯(600mg)溶於95% EtOH(50mL)之溶液中加入LiOH．H2O(200mg)。將反應加熱至50℃並攪拌5hrs。加入1M HCl溶液(5mL)並將形成的固體過濾，乾燥，得到外消旋產物(600mg，粗)，將其(120mg)進行對掌分離(對掌法E)，得到標題化合物E39(8mg)和E40(8mg)為白色固體。
E39：LC-MS：381.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.16(s,1H),8.01(s,1H),7.69(s,1H),6.04(s,1H),4.47(m,1H),4.27~4.10(m,2H),2.17(s,3H),2.00~1.92(m,2H),1.80(s,3H),1.79(s,3H)1.41(d,J=7.2Hz,3H)。對掌RT=5.59min；ee=100%.
E40：LC-MS：381.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.02(s,1H),7.07(s,1H),6.06(s,1H),4.45(m,1H),4.25~4.09(m,2H),2.17(s,3H),2.02~1.92(m,2H),1.80(s,3H),1.79(s,3H),1.41(d,J=6.8Hz,3H)。對掌RT=6.65min；ee=100%.
實例E41和E42
鏡像異構物1-2：2-{14-氯-4,11-二甲基-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯-5-基}-2-甲基丙醯胺
於2-{14-氯-4,11-二甲基-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.03,7] 十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯-5-基}-2-甲基丙酸(200mg,0.52mmol)之DMF(20mL)溶液中加入TBTU(202mg,0.62mmol)和Et3N ( 127mg,1.25mmol)。於室溫攪拌20min後，加入7M NH3/THF溶液(2mL)並將混合物於室溫另再攪拌3hrs。然後以水(100mL)稀釋混合物，以EtOAc(2x100mL)萃取，以Na2SO4乾燥，過濾及濃縮，得到外消旋產物(120mg，粗)。藉由對掌分離外消旋產物(40mg)(對掌法D)，得到標題化合物E41(3.1mg及E42(3.1mg)為白色固體。
E41：LC-MS：380.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.78(s,1H),7.55~7.37(m,1H),5.46(br,2H),5.36(br,1H),4.63~4.26(m,2H),4.15~3.91(m,1H),2.26(s,3H),1.99~1.86(m,2H),1.80(s,3H),1.79(s,3H),1.38(d,J=6.8Hz,2H)。對掌RT=5.79min；ee=100%.
E42：LC-MS：380.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.18(s,1H),7.75(br,1H),5.65(d,J=6.0Hz,1H),5.48(br,1H),5.34(br,1H),4.59~4.21(m,2H),4.16~3.89(m,1H),2.27(s,3H),1.97~1.85(m,2H),1.80(s,3H),1.78(s,3H),1.40(d,J=6.8Hz,3H)。對掌RT=8.06min；ee=100%.
實例E43和E44
鏡像異構物1-2：2-{14-氯-4,11-二甲基-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 1十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯-5-基}-2-甲基丙腈(E43-E44)
於2-{14-氯-4,11-二甲基-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.03,7]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯-5-基}-2-甲基丙醯胺(80mg,0.22mmol)之DCM(20mL)溶液中加入Et3N(106mg,1.05mmol)。於0℃攪拌10min後，逐滴加入TFAA(110mg,0.57mmol)並將混合物於室溫攪拌3hrs。以NaHCO3溶液(80mL)稀釋混合物。將有機層乾燥並濃縮，得到外消旋產物(70mg，粗)。藉由對掌分離外消旋產物(對掌法A)，得到標題化合物E43(18mg)和E44(14mg)為白色固體。
E43：LC-MS：362.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.79(s,1H), 7.03(br,1H),5.35(br,1H),4.52~4.22(m,2H),4.05(m,1H),2.48(s,3H),1.99(s,3H),1.90(s,3H),1.88~1.70(m,2H),1.35(d,J=6.8Hz,3H)。對掌RT=2.73min；ee=100%.
E44：LC-MS：362.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.81(s,1H),6.67(br,1H),5.27(br,1H),4.52~4.23(m,2H),4.04(m,1H),2.47(s,3H),1.99(s,3H),1.90(s,3H),1.88~1.76(m,2H),1.34(d,J=6.8Hz,3H)。對掌RT=6.41min；ee=100%.
實例E45
14-氯-4-甲基-5-[3-(嗎福啉-4-基)環丁基]-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯(E45)
於D76(195mg,0.401mmol)和Fe(112mg,2.01mmol)溶於EtOH/H2O(20mL/4mL)之溶液中加入NH4Cl(107mg,2.00mmol)。將反應加熱至100℃並攪拌至隔夜。加入NaHCO3溶液，將混合物過濾並濃縮濾液。將殘餘物懸浮於CH2Cl2，以無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物為白色固體(69.3mg，產率41%)。LC-MS：420.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.30(s,1H),7.76(s,1H),7.32(t,J=5.8Hz,1H),4.43~4.32(m,1H),4.23(br,2H),3.58(br,4H),3.28(d,J=4.8Hz,2H),2.45~2.40(m,3H),2.28~2.21(m,6H),2.10(s,3H),1.72(br,2H).
實例E46
(11R)-14-氯-4,11-二甲基-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基]-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3 , 7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯(E46)
將D80(150mg,0.35mmol)、Fe(150mg,2.68mmol)和NH4Cl(300mg,5.61mmol)溶於EtOH/H2O(25mL,3：1)之溶液加熱至90℃歷時16hrs。然後加入sat.NaHCO3(3mL)並將混合物攪拌10min。將混合物過濾及以DCM 清洗濾餅。濃縮濾液並將殘餘物再溶解於DCM(50mL)。攪拌30min後，將混合物過濾並濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EA=3：1~1：1)，得到標題化合物為灰白色固體(47mg，產率37%)。LC-MS：365.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.78(s,1H),7.24~7.20(m,1H),6.18(m,1H),5.36~5.34(m,1H),4.74~4.71(m,1H),4.48~4.44(m,1H),4.35~4.30(m,1H),4.08~4.03(m,3H),3.96~3.91(m,1H),2.35~2.26(m,2H),2.23(s,3H),1.89~1.81(m,2H),1.31(d,J=7.2Hz,3H).
實例E47
(11R)-14-氯-4,11-二甲基-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3 , 7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯(E47)
將D81(130mg,0.30mmol)、Fe(130mg,2.32mmol)和NH4Cl(260mg,4.86mmol)溶於EtOH/H2O(25mL,3：1)之溶液加熱至90℃歷時16hrs。然後加入sat.NaHCO3(3mL)並將混合物攪拌10min。過濾混合物及以DCM清洗濾餅。濃縮濾液並將殘餘物再溶解於DCM(50mL)。攪拌10min後，將混合物過濾並濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(PE：EA=5：1~1：1)，得到標題化合物為灰白色固體(41mg，產率37%)。LC-MS：365.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.20~8.25(m,1H),7.75(s,1H),5.59(d,J=6.4Hz1H),4.73~4.71(m,1H),4.48~4.44(m,1H),4.35~4.30(m,1H),4.08~4.03(m,3H),3.96~3.91(m,2H),2.35~2.26(m,2H),2.23(s,3H),1.89~1.81(m,2H),1.32(d,J=7.2Hz,3H).
實例E48和E49
異構物1-2：14-氯-4-甲基-5-{4-[(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]環己基}-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯(E48-E49)
於D85(100mg,0.265mmol)、(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽(43mg,0.317mmol)、4Å分子篩(100mg)、AcOH(10mg)溶於CH2Cl2(5mL)之混合物中於0℃氬氣下加入NaBH3CN(35mg,0.557mmol)。將反應於室溫攪拌15hrs。將混合物過濾並加入aq.NaHCO3(20mL)。以CH2Cl2(2×15mL)萃取生成物。將組合的有機物以食鹽水(20mL)清洗，以無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由製備式-TLC純化粗產物(CH2Cl2：MeOH=8：1)，得到混合物為黃色固體(71mg，產率58%)。從混合物之對掌分離(對掌法A)得到標題化合物E48(8mg)和E49(34mg)為白色固體。
E48：LCMS：460.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.83(s,1H),6.13(s,1H),5.55(t,J=6.0Hz,1H),4.54~4.27(m,3H),4.08(d,J=7.6Hz,1H),3.98~3.84(m,1H),3.71~3.61(m,2H),3.54(q,J=6.0Hz,2H),3.09(d,J=9.6Hz,1H),2.73(br,1H),2.46~2.25(m,3H),2.22(s,3H),1.94(m,5H),1.77(d,J=9.6Hz,1H),1.70~1.48(m,4H)。對掌RT=4.532min.
E49：LCMS：460.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.83(s,1H),6.10(s,1H),5.55(t,J=6.0Hz,1H),4.53~4.22(m,3H),4.07(d,J=8.0Hz,1H),3.87(t,J=11.6Hz,1H),3.75(br,1H),3.65(d,J=7.6Hz,1H),3.54(q,J=6.0Hz,2H),3.13(d,J=9.6Hz,1H),2.50(d,J=9.6Hz,2H),2.21(s,3H),2.14~1.86(m,9H),1.84~1.75(m,1H),1.43~1.17(m,2H)。對掌RT=6.286min.
實例E50和E51
異構物1-2：14-氯-4-甲基-5-{4-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]環己基}-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯(E50-E51)
於D85(100mg,0.265mmol)、(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽(43mg,0.319mmol)、4Å分子篩(100mg)、AcOH(10mg)溶於CH2Cl2(5mL)之溶液中於0℃氬氣下加入NaBH3CN(35mg,0.557mmol)。將反應於室溫攪拌15hrs。將混合物過濾並加入aq.NaHCO3(20mL)。將有機層濃縮及 藉由製備式-TLC純化粗產物(CH2Cl2：MeOH=8：1)得到混合物為黃色固體(88mg，產率72%)。從混合物之對掌分離(對掌法F)得到標題化合物E50(10mg)和E51(21mg)為白色固體。
E50：LC-MS：460.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.81(s,1H),6.07(br,1H),5.53(br,1H),4.40(br,3H),4.05(d,J=8.0Hz,1H),3.85(br,1H),3.74(br,1H),3.68~3.46(m,3H),3.11(d,J=9.6Hz,1H),2.48(d,J=9.2Hz,2H),2.19(s,3H),2.13~1.82(m,9H),1.83~1.72(m,1H),1.40~1.18(m,2H)。對掌RT=4.549min.
E51：LC-MS：460.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.81(br,1H),6.07(br,1H),5.53(br,1H),4.40(br,3H),4.06(d,J=7.6Hz,1H),3.91(br,1H),3.70~3.58(m,2H),3.52(d,J=4.8Hz,2H),3.07(d,J=8.4Hz,1H),2.72(br,1H),2.44~2.23(m,3H),2.23~2.14(m,4H),1.93(br,5H),1.68~1.43(m,4H)。對掌RT=5.341min.
實例E52
(11R)-14-氯-4,11-二甲基-5-(氧呾-3-基)-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯(E52)
於D109(6.5g,15.58mmol)溶於HOAc/MeOH(6mL/60mL)之溶液中加入Zn(3.1g,46.73mmol)。將反應於80℃攪拌16hrs。過濾混合物並將濾液濃縮。將殘餘物溶於CH2Cl2(150mL)並以sat.NaHCO3(2×60mL)清洗。將有機層乾燥，過濾及濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(CH2Cl2：MeOH=50：1)得到黃色固體(2.7g)。以CH3CN和EtOH清洗此固體，再結晶(CH3CN/MeOH然後CH2Cl2/己烷)，得到標題化合物為白色固體(580mg，產率11%)。LC-MS：351.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.80(s,1H),6.61(br,1H),5.32~5.16(m,4H),4.93~4.88(m,2H),4.54~4.43(m,2H),4.05~4.01(m,1H),2.16(s,3H),1.95~1.82(m,2H),1.34(d,J=7.2Hz,3H)。
實例E53和E54
鏡像異構物1-2：14-氯-11-(氟甲基)-4-甲基-5-( 烷-4-基)-8-氧雜 -2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯(E53-E54)
於D91(480mg,1.04mmol)之EtOH/H2O(58mL/6mL)溶液中於室溫加入Fe(463mg,8.29mmol)和NH4Cl(554mg,10.4mmol)。將反應於110℃氬氣下攪拌18hrs。將反應混合物冷卻至室溫及然後以aq.Na2CO3進行驟冷。將混合物於室溫攪拌30min，然後過濾。濃縮濾液並藉由層析於矽膠上純化粗產物(CH2Cl2：MeOH=100：1~40：1)，得到外消旋產物(300mg，產率72%)。然後藉由對掌HPLC(對掌法B)分離此固體，得到標題化合物E53(84mg)和E54(81mg)為白色固體.
E53：LC-MS：397.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.40(s,1H),7.83(s,1H),7.06(d,J=7.6Hz,1H),4.72~4.40(m,2H),4.28~4.17(m,3H),4.10~4.03(m,1H),3.95~3.90(m,2H),3.44(t,J=12.0Hz,2H),2.16(s,3H),2.07~1.87(m,2H),1.77~1.69(m,3H),1.47~1.41(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d 6 )：δ -217.12.對掌RT=2.305min；ee=100%.
E54：LC-MS：397.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.40(s,1H),7.83(s,1H),7.06(d,J=8.0Hz,1H),4.72~4.40(m,2H),4.28~4.19(m,3H),4.10~4.05(m,1H),3.95~3.90(m,2H),3.44(t,J=12.0Hz,2H),2.15(s,3H),2.07~1.85(m,2H),1.77~1.69(m,3H),1.47~1.40(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d 6 )：δ -217.12.對掌RT=2.938min；ee=100%.
實例E55,E56,E57和E58
鏡像異構物1-4：14-氯-4,11-二甲基-5-{4-[(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]環己基}-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯(E55-E58)
於D94(200mg,0.51mmol)和(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽溶於MeOH(25mL)之溶液中緩慢加入NaBH3CN(97mg,1.55mmol)並將反應攪拌16hrs。然後加入sat.NaHCO3(50mL)並將混合物攪拌30min。蒸發MeOH及過濾混合物，以DCM(3×25mL)萃取。將組合的有機層以sat.NaHCO3、食鹽水清洗，以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到外消旋產物(200mg，產率89.3%)。然後將黃色固體進一步以對掌分離(對掌法A)，得到標題化合物為白色固體。
E55：LC-MS：474.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.82(s,1H),6.05(s,1H),5.11(d,J=4.0Hz,1H),4.48~4.46(m,2H),4.29(t,J=8.0Hz,1H),4.08~4.00(m,2H),3.92~3.89(m,1H),3.73~3.71(m,1H),2.68~2.65(m,1H),2.17(s,3H),2.09~1.73(m,11H),1.75~1.46(m,4H),1.31(d,J=7.2Hz,3H)。對掌RT=2.790；ee=100%.
E56：LC-MS：474.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.80(s,1H),6.17(s,1H),5.13(d,J=8.0Hz,1H),4.52~4.38(m,3H),4.07~3.95(m,3H),3.71~3.69(m,2H),3.20~3.10(m,1H),2.78(br,1H),2.46~2.23(m,2H),2.17(s,3H),1.92~1.72(m,9H),1.50~1.47(m,2H),1.32(d,J=6.8Hz,3H)。對掌RT=3.021；ee=99.1%.
E57：LC-MS：474.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.81(s,1H),6.09(s,1H),5.11(d,J=8.0Hz,1H),4.50~4.43(m,2H),4.31(t,J=8.0Hz,1H),4.07~3.99(m,2H),3.87~3.3.84(m,2H),3.66(d,J=8.0Hz,1H),3.19(br,1H),2.56(br,1H),2.17(s,3H),2.14~2.06(m,2H),2.01~1.73(m,9H),1.46~1.37(m,2H),1.31(d,J=8.0Hz,3H)。對掌RT=3.293；ee=100%.
E58：LC-MS：474.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.80(s,1H),6.18(s,1H),5.14(d,J=8.0Hz,1H),4.52~4.50(m,2H),4.43(br,1H),4.11~3.93(m,3H),3.66(d,J=4.0Hz,1H),3.14(br,1H),2.78(m,1H),2.36~2.24(m,3H),2.17(s,3H),1.92~1.75(m,9H),1.68~1.60(m,2H),1.33(d, J=8.0Hz,3H)。對掌RT=3.509；ee=99.7%.
實例E59和E60
鏡像異構物1-2：反式-14-氯-5-[3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]-4-甲基-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七 1(16),3,6,13(17),14-五烯(E59-E60)
於D97(粗，0.259mmol)之MeCN(10.0mL)溶液中加入1-溴-2-甲氧基乙烷(72mg,0.518mmol)和K2CO3(359mg,2.60mmol)。將反應加熱至100℃並攪拌至隔夜。將冷卻的混合物以水稀釋並以EtOAC萃取3次。將組合的有機物乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(CH2Cl2：MeOH=10：1)(80mg，產率70%)及然後藉由對掌HPLC分離(對掌法A)，得到標題化合物E59(16mg)和E60(16mg)為白色固體。
E59：LCMS：440.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.80(s,1H),6.24(s,1H),5.54(t,J=6.4Hz,1H),5.08~4.80(m,1H),4.36(t,J=4.4Hz,2H),3.91~3.83(m,1H),3.52(t,J=5.4Hz,4H),3.40~3.37(m,1H),3.37(s,3H),3.04~3.01(m,1H),2.70~2.64(m,2H),2.47~2.39(m,1H),2.23~2.15(m,2H),2.20(s,3H),1.99~1.74(m,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)：δ -187.33.對掌RT=2.129；ee=100%.
E60：LCMS：440.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.81(s,1H),6.15(s,1H),5.53(d,J=6.2Hz,1H),5.12~4.77(m,1H),4.36(t,J=4.6Hz,2H),3.91-3.84(m,1H),3.52(t,J=5.4Hz,4H),3.40~3.37(m,1H),3.37(s,3H),3.02(d,J=9.6Hz,1H),2.72~2.63(m,2H),2.45~2.38(m,1H),2.23~2.15(m,2H),2.20(s,3H),1.96~1.80(m,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)：δ -187.34.對掌RT=3.508；ee=100%.
實例E61和E62
鏡像異構物1-2：反式-14-氯-5-[3-氟-1-(氧呾-3-基)哌啶-4-基]-4-甲基-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯 (E61-E62)
於D97(500mg,1.3mmol)之CH3OH(10.0mL)溶液中於0℃加入NaBH3CN(572g,9.1mmol)。於室溫攪拌1小時後，於0℃加入氧呾-3-酮(468mg,6.5mmol)並將反應於室溫攪拌至隔夜。將反應以sat.NaHCO3進行驟冷並以EtOAC萃取生成物3次。將組合的有機物乾燥，過濾及濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物(CH2Cl2：MeOH=10：1)(40mg,7%)及然後藉由對掌HPLC分離(對掌法A)，得到標題化合物E61(17mg)和E62(17mg)為白色固體。
E61：LC-MS：438.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.81(s,1H),6.17(s,1H),5.54(s,1H),4.94(d,J=54.2Hz,1H),4.68(t,J=6.4Hz,2H),4.61(br,2H),4.39(br,2H),3.95~3.90(m,1H),3.62(t,J=6.2Hz,1H),3.52(s,2H),3.18~3.15(m,1H),2.82(d,J=10.8Hz,1H),2.44~2.39(m,1H),2.20(s,3H),2.04~1.91(m,5H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)：δ -187.32.對掌RT=4.072；ee=100%.
E62：LCMS：438.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.81(s,1H),6.24(s,1H),5.55(t,J=6.0Hz,1H),5.03~4.80(m,1H),4.68(t,J=6.6Hz,2H),4.61(t,J=5.4Hz,2H),4.39(t,J=4.6Hz,2H),3.95~3.89(m,1H),3.62(t,J=6.4Hz,1H),3.52(br,2H),3.18~3.15(m,1H),2.82(d,J=10.8Hz,1H),2.44~2.39(m,1H),2.20(s,3H),2.07~1.86(m,5H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)：δ -187.32.對掌RT=6.271min；ee=100%.
實例E63和E64
鏡像異構物1-2：14-氯-10-氟-4,11-二甲基-5-( 烷-4-基)-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯(E63-E64)
於D106(180mg,0.39mmol)之MeOH(54mL)溶液中加入HOAc(5.4mL)和Zn(254mg,3.89mmol)。將混合物於75℃氮氣下攪拌3hrs。將冷卻的混合物過濾並濃縮濾液。將殘餘物溶於DCM(50mL)過濾混合物。以sat.NaHCO3(50mL)、水(50mL)和食鹽水(20mL)清洗濾液，以Na2SO4乾燥及濃縮。藉由製備式-TLC純化粗產物(CH2Cl2：MeOH=20：1)(120mg，產率78%)及進一步由對掌HPLC分離(對掌法E)，得到標題化合物E63(15mg)和E64(17mg)為白色固體。
E63：LC-MS：397.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.82(s,1H),6.76(s,1H),5.23(m,1H),4.67~4.25(m,4H),4.12~4.05(m,3H),3.51(t,J=12.4Hz,2H),2.30~2.13(m,5H),1.78(t,J=11.2Hz,2H),1.42(d,J=7.2Hz,3H)。對掌RT=2.397min；ee=100%.
E64：LC-MS：397.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.80(s,1H),7.05(s,1H),5.28(m,1H),4.68~4.32(m,4H),4.12~4.05(m,3H),3.51(t,J=12.4Hz,2H),2.32~2.16(m,5H),1.78(t,J=11.2Hz,2H),1.43(d,J=7.2Hz,3H)。對掌RT=3.507min；ee=100%.
實例E65
(11R)-14-氯-4,11-二甲基-5-[1-(氧呾-3-基)哌啶-4-基]-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯(E65)
於D100(200mg,0.53mmol)和氧呾-3-酮(190mg,2.65mmol)溶於MeOH(20mL)之溶液中加入NaBH3CN(67mg,1.55mmol)並將反應於室溫攪拌16hrs。加入Sat.NaHCO3(5mL)並將反應攪拌10min。將混合物濃縮，過濾及以DCM(50mL)萃取。將組合的有機層以sat.NaHCO3、食鹽水清洗，以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析於矽膠上純化粗產物，得到標題化合物為白色固體(120mg，產率52%)。LC-MS：434.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.82(s,1H),6.08(s,1H),5.12(d,J=7.2Hz,1H),4.77~4.57(m,4H),4.51~4.27(m,2H),4.02(d,J=3.2Hz,1H),3.93~3.77(m,1H),3.52(t,J=6.4Hz,1H),2.87(d,J=11.2Hz,2H),2.27(q,J=12.4Hz,2H),2.19 (s,3H),2.04~1.73(m,6H),1.31(d,J=7.2Hz,3H).
實例E66
14-溴-4-甲基-5-(氧呾-3-基)-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯(E66)
於D108(133mg,0.297mmol)和Fe(133mg,2.38mmol)溶於EtOH/H2O(13mL/2mL)之溶液中加入NH4Cl(266mg,4.97mmol)。將反應加熱至100℃並攪拌至隔夜。加入Sat.NaHCO3(5mL)並將混合物過濾，濃縮。將殘餘物懸浮於CH2Cl2(200mL)並加入無水Na2SO4。將生成物於室溫攪拌20min，過濾及濃縮濾液。將殘餘物以MeCN(10mL)形成漿液並將濾餅乾燥，得到標題化合物為白色固體(8mg，產率7%)。LC-MS：381.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.38(s,1H),7.84(s,1H),7.18(t,J=5.6Hz,1H),5.44~5.37(m,1H),4.89(t,J=6.2Hz,2H),4.80(t,J=7.2Hz,2H),4.28(t,J=4.4Hz,2H),3.29~3.28(m,2H),2.09(s,3H),1.73(br,2H).
實例E67和E68
鏡像異構物1-2：(11R)-14-氯-4,11-二甲基-5-[1-(氧呾-3-基)哌啶-3-基]-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯(E67-E68)
於D112(300mg,0.80mmol)和氧呾-3-酮(268mg,4.0mmol)溶於MeOH(30mL)之溶液中緩慢加入NaBH3CN(150mg,2.4mmol)並將反應於室溫攪拌16hrs。加入Sat.NaHCO3(50mL)並將反應攪拌20min。蒸發甲醇及過濾混合物，以DCM(3×25mL)萃取。以sat.NaHCO3、食鹽水清洗組合的有機層，以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到黃色油狀物(240mg，產率69%)。將此外消旋產物進一步進行對掌分離(對掌法A)，得到標題化合物為白色固 體。
E67：LC-MS：434.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.77(s,1H),6.97(br,1H),5.33(d,J=6.4Hz,1H),4.75~4.55(m,4H),4.48(dd,J=2.8,11.2Hz,1H),4.34~4.22(m,1H),4.17~3.95(m,2H),3.56(t,J=6.4Hz,1H),2.84~2.69(m,2H),2.34~2.24(m,2H),2.23(s,3H),2.04~1.95(m,2H),1.94~1.81(m,4H),1.34(d,J=7.2Hz,3H)。對掌RT=3.566min；ee=100%.
E68：LC-MS：434.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.81(s,1H),6.20(s,1H),5.12(d,J=7.2Hz,1H),4.73~4.57(m,4H),4.48(dd,J=2.8,11.2Hz,1H),4.35~4.23(m,1H),4.17~3.92(m,2H),3.57(t,J=6.4Hz,1H),2.96~2.68(m,2H),2.37(t,J=10.4Hz,1H),2.20(s,3H),1.97~1.68(m,7H),1.32(d,J=7.2Hz,3H)。對掌RT=6.693min；ee=100%.
實例E69
4-甲基-5-( 烷-4-基)-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯-14-甲腈(E69)
於D113(100mg,0.33mmol)之EtOH(40mL)溶液中加入Fe(100mg)和NH4Cl(400mg)之H2O(2mL)溶液。將反應於100℃攪拌10hrs。將混合物過濾並以CH3CN清洗濾餅，及以製備式-HPLC純化得到標題化合物(6mg，產率7.5%)為白色固體。LC-MS：356.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.19(s,1H),4.25~4.18(m,3H),3.95~3.91(m,2H),3.47~3.42(m,2H),3.29~3.27(m,2H),2.17(s,3H),2.06~1.91(m,2H),1.73~1.70(m,4H).
實例E70-E77
14-氯-5-(3-氟 烷-4-基)-10-甲氧基-4-甲基-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯(E70-E77)
於D116(250mg,0.52mmol)之EtOH(10mL)溶液中加入Fe(250mg)和 NH4Cl(1g)之H2O(2mL)溶液。將反應於100℃攪拌10hrs。將混合物過濾。並濃縮濾液。藉由製備式-TLC純化粗產物，得到黃色固體(180mg，產率83%)，將其進一步以對掌HPLC分離(對掌法A和C)，得到標題化合物為灰白色固體。
E70：20mg.LC-MS：413.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.74(s,1H),4.78~4.70(m,1H),4.63~4.12(m,5H),4.10~4.00(m,1H),3.83~3.73(m,1H),3.42(s,3H),3.27~3.14(m,3H),2.51~2.30(m,2H),2.22(s,3H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)：δ -232.35(s,1F)。對掌RT=3.844min(對掌法A)；ee=100%.
E71：14mg.LC-MS：413.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.74(s,1H),4.79~4.72(m,1H),4.63~4.24(m,5H),4.17(q,J=7.6Hz,1H),4.05(q,J=7.6Hz,1H),3.83~3.72(m,1H),3.42(s,3H),3.27~3.18(m,2H),2.40~2.28(m,2H),2.22(s,3H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)：δ -232.26(s,1F)。對掌RT=4.09min(對掌法A),3.30min(對掌法C)；ee=100%.
E72：12mg.LC-MS：413.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.74(s,1H),4.76(td,J=4.8,9.6Hz,1H),4.43~4.24(m,3H),4.19(dd,J=5.2,10.8Hz,1H),3.98(d,J=11.6Hz,1H),3.85~3.74(m,1H),3.54(t,J=11.2Hz,1H),3.45~3.36(m,4H),3.27~3.23(m,2H),2.36~2.25(m,1H),2.23(s,3H),1.94~1.91(m,1H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)：δ -195.24(s,1F)。對掌RT=4.12min(對掌法A),2.63min(對掌法C)；ee=100%.
E73：12mg.LC-MS：413.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.74(s,1H),4.79~4.61(m,1H),4.43~4.23(m,3H),4.17(dd,J=5.2,10.8Hz,1H),4.01~3.98(m,1H),3.83~3.72(m,1H),3.55(t,J=11.2Hz,1H),3.46~3.36(m,4H),3.24(d,J=13.2Hz,2H),2.36(dq,J=4.8,12.6Hz,1H),2.23(s,3H),2.00~1.97(d,1H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)：δ -195.57(s,1F)。對掌純度：RT=4.238min(對掌法A)；ee=100%.
E74：12mg.LC-MS：413.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.74(s,1H),4.79~4.70(m,1H),4.62~4.14(m,5H),4.08~4.05(m,1H),3.80~3.77(m,1H),3.42(s,3H),3.26~3.19(m,2H),2.52~2.28(m,2H),2.22(s,3H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)：δ -232.35(s,1F)。對掌RT=4.637min(對掌法A)；ee=99.4%.
E75：12mg.LC-MS：413.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.74(s,1H),4.79~4.71(m,1H),4.63~4.23(m,5H),4.21~4.12(m,1H),4.09~3.99(m,1H),3.84~3.73(m,1H),3.42(s,3H),3.26~3.18(m,2H),2.41~2.27(m,2H),2.22(s,3H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)：δ -232.26(s,1F)。對掌RT=4.805min(對掌法A)；ee=96.7%.
E76：14mg.LC-MS：413.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.74(s,1H),4.77(dt,J=5.6,9.6Hz,1H),4.42~4.25(m,3H),4.19(dd,J=5.2,10.8Hz,1H),4.04~3.93(m,1H),3.86~3.75(m,1H),3.54(t,J=11.2Hz,1H),3.46~3.37(m,4H),3.25(d,J=14.0Hz,2H),2.35~2.20(m,4H),1.95~1.91(m,1H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)：δ -195.24(s,1F)。對掌RT=5.314min(對掌法A)；ee=96.7%.
E77：14mg.LC-MS：413.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.74(s,1H),4.81~4.60(m,1H),4.42~4.10(m,4H),4.04~3.92(m,1H),3.78(dd,J=2.8,14.4Hz,1H),3.55(t,J=11.2Hz,1H),3.47~3.34(m,4H),3.26~3.14(m,2H),2.36(dq,J=5.2,12.6Hz,1H),2.23(s,3H),2.04~1.89(m,1H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)：δ -195.57(s,1F)。對掌RT=5.658min(對掌法A)；ee=99.2%.
實例E78-E85
鏡像異構物1-8：14-氯-4,11-二甲基-5-(2-甲基 烷-4-基)-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯(E78-E85)
於D117(160mg)溶於95% EtOH(20mL)之溶液中加入Fe(160mg)和NH4Cl(0.32g)。將反應於100℃攪拌至隔夜。將反應混合物過濾並濃縮。將粗產物對掌分離(對掌法A和B)，得到標題化合物為灰白色固體。
E78：3.2mg，產率2.3%.LC-MS：393.3[M+H]+.1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ 7.77(s,1H),7.00(br,1H),5.34(d,J=6.0Hz,1H),4.48(dd,J=3.2,11.2Hz,1H),4.42~4.36(m,1H),4.31(t,J=10.4Hz,2H),4.24~4.15(m,1H),4.05(br,1H),3.89~3.74(m,1H),2.21(s,3H),2.10~1.97(m,3H),1.94~1.80(m,2H),1.72(ddd,J=4.8,9.2,13.8Hz,1H),1.35(d,J=6.8Hz,3H),1.21(d,J=6.0Hz,3H)。對掌RT=3.094min(對掌法A)；ee=100%.
E79：2.6mg，產率1.8%.LC-MS：393.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.79(s,1H),6.69(br,1H),5.27(d,J=6.8Hz,1H),4.52~4.44(m,1H),4.43~4.27(m,3H),4.26~4.15(m,1H),4.08~3.98(m,1H),3.88~3.79(m,1H),2.20(s,3H),2.03~1.79(m,5H),1.71(ddd,J=4.8,9.2,13.8Hz,1H),1.34(d,J=6.8Hz,3H),1.20(d,J=6.0Hz,3H)。對掌RT=3.780min(對掌法A),2.157min(對掌法B)；ee=97.5%.
E80：1mg，產率0.7%.LC-MS：393.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.67(s,1H),5.80(d,J=6.0Hz,1H),4.49(d,J=10.6Hz,1H),4.32~4.22(m,1H),4.12~4.09(m,3H),3.59~3.46(m,3H),2.29(s,3H),2.21~2.07(m,1H),2.01~1.82(m,4H),1.73(d,J=11.6Hz,1H),1.39(d,J=6.8Hz,3H),1.27(d,J=6.0Hz,3H)。對掌RT=3.780min(對掌法A),2.731min(對掌法B)；ee=97.5%.
E81：3mg，產率2.2%.LC-MS：393.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.11(br,1H),7.61(s,1H),6.08(d,J=5.6Hz,1H),4.55~4.37(m,2H),4.32~4.08(m,4H),3.88~3.76(m,1H),2.30(s,3H),2.09~1.84(m,5H),1.78~1.68(m,1H),1.43(d,J=6.8Hz,3H),1.22(d,J=6.0Hz,3H)。對掌RT=3.780min(對掌法A),3.306min(對掌法B)；ee=97.5%.
E82：2.8mg，產率2%.LC-MS：393.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.78(s,1H),6.98(br,1H),5.34(d,J=6.0Hz,1H),4.48(dd,J=2.4,11.2Hz,1H),4.43~4.37(m,1H),4.36~4.28(m,2H),4.25~4.16(m,1H),4.09~3.99(m,1H),3.89~3.80(m,1H),2.21(s,3H),2.07~1.80(m,5H),1.71(ddd,J=5.2,9.2,13.8Hz,1H),1.35(d,J=6.8Hz,3H),1.20(d,J=6.8Hz,3H)。對掌RT=4.414min(對掌法A)；ee=100%.
E83：1.1mg，產率0.8%.LC-MS：393.3[M+H]+.1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ 7.96(br,1H),7.72(s,1H),5.58(d,J=5.6Hz,1H),4.54~4.44(m,1H),4.35~4.24(m,1H),4.16~4.00(m,3H),3.61~3.48(m,2H),2.26(s,3H),2.20~2.09(m,1H),2.01~1.82(m,4H),1.73(d,J=13.2Hz,1H),1.37(d,J=6.8Hz,3H),1.27(d,J=6.0Hz,3H)。對掌RT=4.840min(對掌法A)；ee=100%.
E84：1.2mg，產率0.8%.LC-MS：393.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.82(br,1H),7.73(s,1H),5.54(d,J=6.0Hz,1H),4.56~4.44(m,1H),4.35~4.23(m,1H),4.09(t,J=11.6Hz,3H),3.55(t,J=11.2Hz,2H),2.31~2.18(m,4H),1.98~1.71(m,5H),1.36(d,J=6.8Hz,3H),1.25(d,J=6.0Hz,3H)。對掌RT=5.789min(對掌法A)；ee=100%.
E85：2.5mg，產率1.8%.LC-MS：393.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.97(s,1H),7.68(s,1H),5.80(d,J=5.6Hz,1H),4.49(d,J=12.4Hz,1H),4.33~4.24(m,1H),4.16~4.03(m,3H),3.55(t,J=11.2Hz,2H),2.28(s,3H),2.22(dd,J=4.0,12.0Hz,1H),2.03~1.74(m,5H),1.39(d,J=6.8Hz,3H),1.25(d,J=6.0Hz,3H)。對掌RT=6.285min(對掌法A)；ee=100%.
實例E86和E87
鏡像異構物1-2：14-氯-5-[4-氟 烷-3-基]-4-甲基-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯(E86-E87)
於D120(230mg,0.512mmol)之EtOH(27mL)溶液中加入Fe(229mg,4.10mmol)和NH4Cl(274mg,5.12mmol)之H2O(3.0mL)溶液。將反應於110℃攪拌16hrs。將反應以aq.Na2CO3進行驟冷並將混合物經由矽藻土過濾。濃縮濾液並藉由快速管柱層析於矽膠上純化粗產物(CH2Cl2：MeOH=50：1至25：1)(70mg,35.7%)及進一步藉由對掌HPLC分離(對掌法A)，得到標題化合物E86(7mg)和E87(9mg)為白色固體。
E86：LC-MS：383.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.36(s,1H),7.76(s,1H),7.34(s,1H),5.11~4.97(m,1H),4.20~4.18(m,3H),3.96~3.94(m,2H),3.56(t,J=11.2Hz,1H),3.51~3.42(m,1H),3.33~3.28(m, 2H),2.16~2.14(m,4H),1.84~1.72(m,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d 6 )：δ -177.03.對掌RT=3.972；ee=100%.
E87：LC-MS：383.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.36(s,1H),7.77(s,1H),7.34(s,1H),5.11~4.97(m,1H),4.20~4.18(m,3H),3.96~3.94(m,2H),3.56(t,J=10.8Hz,1H),3.45(t,J=11.8Hz,1H),3.30~3.27(m,2H),2.18~2.08(m,4H),1.84~1.72(m,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d 6 )：δ -177.03.對掌RT=5.717；ee=100%.
實例E88和E89
鏡像異構物1-2：14-氯-11-(二氟甲基)-4-甲基-5-( 烷-4-基)-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯(E88-E89)
於D127(190mg,0.395mmol)溶於乙醇(18mL)之懸浮液中加入Fe(110mg,1.974mmol)，接著加入氨鹽酸鹽(106mg,1.974mmol)之水(9mL)中溶液。將反應密封並加熱至90℃至隔夜。冷卻至室溫後，將混合物過濾並將濾液濃縮。藉由C18層析純化粗產物(5~95% CH3CN溶於水)(99mg，產率60.5%)及然後以對掌HPLC分離(對掌法A)，得到標題化合物E88(13mg)和E89(15mg)為白色固體。
E88：LC-MS：415.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.57(s,1H),7.95(s,1H),7.28(d,J=8.4Hz,1H),6.30(dt,J=56.8,6.0Hz,1H),4.40~4.16(m,4H),4.02~3.97(m,2H),3.50(t,J=11.6Hz,2H),2.22(s,3H),2.16~1.92(m,3H),1.85~1.73(m,2H),1.58~1.52(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d 6 )：δ -120.56(d,J=280.5Hz,1F),-127.79(d,J=280.1Hz,1F)。對掌RT=3.472min；ee=100%.
E89：LC-MS：415.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.51(s,1H),7.89(s,1H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),6.24(dt,J=56.8,6.0Hz,1H),4.34~4.10(m,4H),3.95~3.91(m,2H),3.43(t,J=11.8Hz,2H),2.16(s,3H), 2.09~1.85(m,3H),1.77~1.66(m,2H),1.52~1.46(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d 6 )：δ -120.55(d,J=280.1Hz,1F),-127.79(d,J=280.1Hz,1F)。對掌RT=10.500min；ee=100%.
實例E90和E91
異構物1-2：4-{14-氯-4-甲基-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯-5-基}環己-1-醇(E90-E91)
於D85(200mg,0.531mmol)之MeOH(5mL)溶液中於0℃加入NaBH4(6mg,0.159mmol)。將反應於室溫攪拌45分鐘。加入水(10mL)並以CH2Cl2(3×15mL)萃取混合物。將組合的有機物以食鹽水(20mL)清洗，以無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由製備式-TLC純化粗產物(CH2Cl2：MeOH=10：1)(120mg，產率60%)及然後以對掌HPLC分離(對掌法E)，得到標題化合物E90(58mg)和E91(12mg)為白色固體。
E90：LC-MS：379.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.82(s,1H),6.09(s,1H),5.53(t,J=6.0Hz,1H),4.42~4.35(m,2H),3.93~3.83(m,1H),3.80~3.69(m,1H),3.56~3.47(m,2H),2.20(s,3H),2.14~2.11(m,2H),2.09~1.98(m,2H),1.94~1.91(m,4H),1.49~1.33(m,2H)。對掌RT=4.155.
E91：LCMS：379.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.81(s,1H),6.06(s,1H),5.53(t,J=6.0Hz,1H),4.41~4.38(m,2H),4.08(br,1H),3.92~3.86(m,1H),3.54~3.49(m,2H),2.36~2.24(m,2H),2.22(s,3H),2.03~1.89(m,4H),1.73~1.65(m,4H)。對掌RT=5.923.
實例E92-E95
鏡像異構物1-4：4-{14-氯-4,11-二甲基-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯-5-基}環己-1-醇(E92-E95)
於D94(250mg,0.64mmol)之MeOH(30mL)溶液中於0~5℃加入 NaBH4(48.4mg,1.3mmol)。將反應於室溫攪拌2hrs。將混合物倒入aq.NaHCO3(30mL)並以EtOAc(2×80mL)萃取。將組合的有機層以食鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥並真空濃縮，得到外消旋產物。將白色固體進一步以對掌HPLC分離(對掌法B)，得到標題化合物為白色固體。
E92：1.1mg產率0.4%.LC-MS：393.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.6(s,1H),7.63(s,1H),5.96(m,1H),4.47(d,J=13.6Hz,1H),4.29(d,J=9.2Hz,1H),4.09(m,2H),2.29(m,5H),1.92(m,4H),1.66(m,4H),1.25(d,J=6.8Hz,3H)。對掌RT=2.656min；ee=100%.
E93：6mg產率2.4%.LC-MS：393.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.98(br,1H),7.68(s,1H),5.81(d,J=6.0Hz,1H),4.53~4.43(m,1H),4.30~4.17(m,1H),4.10(dd,J=3.6,6.4Hz,1H),3.95~3.67(m,2H),2.27(s,3H),2.15~1.81(m,8H),1.51~1.41(m,2H),1.38(d,J=6.8Hz,3H)。對掌RT=2.824min；ee=97.3%.
E94：1.1mg產率0.4%.LC-MS：393.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.67(s,1H),5.85~5.61(m,1H),4.48(d,J=12.0Hz,1H),4.29(d,J=9.2Hz,1H),4.09(br,2H),2.36~2.22(m,5H),2.04~1.82(m,4H),1.68(d,J=12.0Hz,4H),1.38(d,J=6.8Hz,3H)。對掌RT=3.180min；ee=97.5%.
E95：6mg產率2.4%.LC-MS：393.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.85(br,1H),7.73(s,1H),5.54(d,J=6.0Hz,1H),4.55~4.41(m,1H),4.35~4.19(m,1H),4.07(d,J=3.6Hz,1H),3.95~3.67(m,2H),2.24(s,3H),2.15~1.84(m,8H),1.51~1.39(m,2H),1.36(d,J=6.8Hz,3H)。對掌RT=3.37min；ee=100%.
實例E96-E99
鏡像異構物1-4：14-氯-5-[3-氟-1-(氧呾-3-基)哌啶-4-基]-4,11-二甲基-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯(E96-E99)
將D130(151mg,0.38mmol)和氧呾-3-酮(124mg,1.717mmol)溶於 MeOH(20mL)之溶液於室溫攪拌1小時及然後加入NaBH3(CN)(108mg,1.717mmol)。將反應於室溫攪拌至隔夜。蒸發溶劑並藉由製備式-HPLC純化粗產物，接著對掌分離(對掌法C)，得到標題化合物為白色固體。
E96：LC-MS：452.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.14(br,1H),7.71(s,1H),5.61(br,1H),5.11~4.85(m,1H),4.74~4.64(m,2H),4.60(br,2H),4.47(d,J=12.0Hz,1H),4.35~4.25(m,1H),4.09(br,1H),3.92(d,J=13.8Hz,1H),3.63(t,J=6.4Hz,1H),3.25~3.09(m,1H),2.82(d,J=10.4Hz,1H),2.50~2.32(m,1H),2.25(s,3H),2.11~1.89(m,5H),1.38(d,J=6.8Hz,3H)。1F NMR(376MHz,CDCl3)：δ -187.108(s,1F)。對掌RT=2.748min；ee=98.8%.
E97：LC-MS：452.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.73(s,1H),7.59(br,1H),5.48(d,J=6.8Hz,1H),5.12~4.83(m,1H),4.72~4.66(m,2H),4.64~4.57(m,2H),4.51~4.43(m,1H),4.36~4.26(m,1H),4.07(d,J=3.2Hz,1H),3.97~3.85(m,1H),3.62(q,J=6.4Hz,1H),3.23~3.12(m,1H),2.82(d,J=10.0Hz,1H),2.46~2.32(m,1H),2.23(s,3H),2.09~1.86(m,5H),1.36(d,J=6.8Hz,3H)。1F NMR(376MHz,CDCl3)：δ -187.043(s,1F)。對掌RT=2.812min；ee=98.1%.
E98：LC-MS：452.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.81(s,1H),6.47(br,1H),5.21(d,J=6.8Hz,1H),5.01~4.79(m,1H),4.71~4.65(m,2H),4.63~4.57(m,2H),4.46(dd,J=2.4,11.2Hz,1H),4.39~4.28(m,1H),4.12~3.83(m,2H),3.62(quin,J=6.4Hz,1H),3.19~3.12(m,1H),2.83(d,J=9.6Hz,1H),2.53~2.38(m,1H),2.21(s,3H),2.08~1.77(m,5H),1.32(d,J=6.8Hz,3H)。1F NMR(376MHz,CDCl3)：δ -187.647(s,1F)。對掌RT=2.955min；ee=100%.
E99：LC-MS：452.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.14(br,1H),7.71(s,1H),5.61(br,1H),5.10~4.86(m,1H),4.74~4.66(m,2H),4.60(br,2H),4.47(d,J=12.0Hz,1H),4.35~4.24(m,1H),4.09(br,1H),3.92(d,J=13.6Hz,1H),3.63(t,J=6.4Hz,1H),3.22~3.14(m,1H),2.82(d,J=10.4Hz,1H),2.46~2.32(m,1H),2.25(s,3H),2.10~1.85(m,5H),1.38(d,J=6.8Hz,3H)。1F NMR(376MHz,CDCl3)：δ -187.578(s,1F)。對掌RT=3.255min；ee=98.1%.
實例E100和E101
鏡像異構物1-2：(11R)-14-氯-5-[3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]-4,11-二甲基-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯(E100-E101)
將D133(396mg,1.0mmol)、K2CO3(692mg,5.0mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(209mg,1.5mmol)溶於CH3CN(15mL)之溶液於60℃攪拌至隔夜。以EtOAc(3×30mL)萃取混合物。將組合的有機層以食鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥並濃縮，得到外消旋產物(110mg，產率25%)。藉由製備式-HPLC純化粗產物並進一步以SFC分離(對掌法A)，得到標題化合物為白色固體。
E100：LC-MS：454.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.76(s,1H),6.95(br,1H),5.32(d,J=6.8Hz,1H),5.11~4.83(m,1H),4.44(dd,J=2.4,11.2Hz,1H),4.35~4.22(m,1H),4.05(br,1H),3.95~3.82(m,1H),3.64(d,J=6.0Hz,2H),3.53(t,J=5.2Hz,2H),3.45~3.37(m,1H),3.37(s,3H),3.03(d,J=11.2Hz,1H),2.77~2.57(m,2H),2.50~2.33(m,1H),2.27~2.12(m,4H),1.98~1.68(m,2H),1.34(d,J=7.0Hz,3H)。1F NMR(376MHz,CDCl3)：δ -186.91(s,1F)。對掌RT=3.734min；ee=100%.
E101：LC-MS：454.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.73(s,1H),5.52(d,J=5.6Hz,1H),5.05-4.69(m,1H),4.43(d,J=12.0Hz,1H),4.35~4.23(m,1H),4.05(br,1H),3.89(d,J=9.2Hz,1H),3.70~3.48(m,4H),3.45~3.37(m,1H),3.37(s,3H),3.07(d,J=11.2Hz,1H),2.72(d,J=5.6Hz,2H),2.53~2.37(m,1H),2.24(m,4H),1.97~1.84(m,2H),1.35(d,J=6.8Hz,3H)。1F NMR(376MHz,CDCl3)：δ -187.553(s,1F)。對掌RT=5.943min；ee=100%.
實例E102-E105
鏡像異構物1-4：14-氯-4,11-二甲基-5-{4-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]環己基}-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環-[11.3.1.0 3,7 ]-十七 -1(16),3,6,13(17),14-五烯(E102-105)
於D94(200mg,0.51mmol)和(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽(346mg,2.56mmol)溶於MeOH(25mL)之溶液中緩慢加入NaBH3CN(97mg,1.55mmol)並將反應攪拌16hrs。加入Sat.NaHCO3(50mL)並將混合物攪拌30min。蒸發MeOH及過濾混合物並以DCM(3×25mL)萃取。將組合的有機層以食鹽水清洗，以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗產物進一步對掌分離(對掌法A)，得到標題化合物為黃色固體。
E102：LC-MS：474.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.84(s,1H),6.05(br,1H),5.11(d,J=6.8Hz,1H),4.56~4.25(m,3H),4.05(d,J=7.6Hz,2H),3.91~3.53(m,3H),3.11(d,J=9.6Hz,1H),2.47(d,J=10.2Hz,2H),2.18(s,3H),2.13~1.72(m,11H),1.32(d,J=6.8Hz,3H)。對掌RT=2.841min；ee=100%.
E103：LC-MS：474.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.81(s,1H),6.06(br,1H),5.11(d,J=6.8Hz,1H),4.58~4.22(m,3H),4.13~3.81(m,3H),3.72~3.52(m,2H),3.05(d,J=9.6Hz,1H),2.72(br,1H),2.47~2.20(m,3H),2.20(s,3H),2.04~1.47(m,10H),1.32(d,J=6.8Hz,3H)對掌RT=3.031min；ee=99.7%.
E104：LC-MS：474.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.82(s,1H),6.05(br,1H),5.11(d,J=6.4Hz,1H),4.58~4.25(m,3H),4.05(d,J=8.0Hz,2H),3.90~3.53(m,3H),3.10(d,J=9.6Hz,1H),2.47(d,J=9.6Hz,2H),2.18(s,3H),2.11~1.74(m,11H),1.31(d,J=6.8Hz,3H)。對掌RT=3.296min；ee=97.5%
E105：LC-MS：474.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.81(s,1H),6.08(br,1H),5.11(d,J=6.8Hz,1H),4.61~4.20(m,3H),4.11~3.80(m,3H),3.70~3.56(m,2H),3.09(d,J=9.6Hz,1H),2.73(br,1H),2.44~2.21(m,3H),2.19(s,3H),1.99~1.71(m,6H),1.68~1.48(m,4H),1.31(d,J=6.8Hz,3H)。對掌RT=3.539min；ee=99.3%
實例E106
(11R)-14-氯-4,11-二甲基-5-[3-(嗎福啉-4-基)環丁基]-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯(E106)
於D135(100mg,0.3mmol)之MeOH(20mL)溶液中加入嗎福啉(130.7mg,1.5mmol)和AcOH(2mL)。於室溫攪拌30min後，加入NaBH3CN(94.26mg,1.5mmol)。將反應於室溫攪拌至隔夜。將混合物倒入sat.NaCl(aq)並以EtOAc(3×100mL)萃取。將組合的有機層以食鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥及真空濃縮。以SFC純化粗產物，得到目標產物為灰白色固體(25mg，產率19%)。LC-MS：434.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.72(s,1H),4.50~4.37(m,3H),3.97~3.94(m,1H),3.75~3.73(m,4H),2.73(br,1H),2.60~2.47(m,8H),2.17(s,3H),1.80~1.76(m,2H),1.30~1.23(m,3H)。
實例E107
(11R)-14-氯-4,11-二甲基-5-[1-(氧呾-3-基)吖啶-3-基]-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.0 3,7 ]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯(E107)
於D160(粗產物溶於MeOH(5mL))溶液中於室溫加入氧呾-3-酮(130mg,1.8mmol)、NaBH3CN(189mg,3mmol)和HOAc(1mL)。將反應於70℃氬氣下攪拌1小時。將冷卻的混合物以水稀釋及然後濃縮。藉由製備式-HPLC純化粗產物，得到標題化合物為白色固體(53mg，產率22%)。LC-MS：406.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.95(s,1H),5.41~5.35(m,1H),5.01~4.93(m,2H),4.78~4.68(m,4H),4.65~4.61(m,2H),4.55~4.52(m,1H),4.49~4.43(m,2H),4.08(br,1H),2.24(s,3H),1.97~1.83(m,2H),1.39(s,3H)。
表1中所示的實例(E108-E378)一般係依照上述實例所製備。
表1
說明D84、D93、D97、D100、D112、D130、D133、D142、D160和D162之化合物亦為落在本發明範圍內的化合物之實例。
實例6之化合物亦可使用下列製程來製備。依照此製程製造數批總計485.8g的化合物(由多批次的中間製造的單批化合物)：
製備5-氯-3-甲基-4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
將3-甲基-4-硝基-1H-吡唑(500g)和對甲苯磺酸單水合物(15.0g)於約27℃溶於2-甲基四氫呋喃(2.5L)並攪拌15mins。然後將溶液冷卻至約-11℃並以3,4-二氫-2H-哌喃(428.5mL)處理。將反應混合物在約-11℃攪拌約22h，之後冷卻至約-63℃並以1.5M的LiHMDS之THF(2.89L)溶液處理約60min。將反應混合物於-63℃攪拌45min，之後於80min期間加入過氯乙烷(1024g)之2-甲基THF(2L)溶液。將反應於約-63℃另再攪拌50min，升溫至18℃並另再攪拌15min，之後以氯化銨(930g)之水(1.57L)溶液進行驟冷。藉由加入2M HCl(2.5L)將pH調整至5-6，接著加入乙酸(19mL)，之後加入TBME(3L)並將混合物於約18℃攪拌16mins。將混合物經由矽藻土(100g)過濾並以另外的TBME(1L)清洗。分離水層並以TBME(1L)反萃取。然後將組合的有機層以飽和的碳酸氫鈉溶液和飽和的氯化鈉溶液清洗二次。經清洗過的有機層藉由真空蒸餾濃縮至4vol.並將溫度調整至約42℃，之後於25min時間內加入庚烷(6.5L)。將漿液於約41℃攪拌15min，於2h期間冷卻至2℃及然後於2℃攪拌1h，之後藉由過濾收集產物。以1L的4：1之TBME和庚烷混合物清洗產物餅塊二次並於約30℃真空乾燥，得到所欲產物5-氯-3-甲基-4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(549g,56.8%)。
製備(R)-4-((3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-胺鹽酸鹽
於氟化銫粉末(1.85kg)和(R)-(4-羥丁-2-基)胺甲酸第三丁酯(635g)溶於 N,N-二甲基乙醯胺(DMA)(3.75L)之混合物中加入5-氯-3-甲基-4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(750g)並將漿液加熱至50℃歷時約22h。將反應混合物冷卻至20℃後，加入水(3.75L)和TBME(3.75L)，將混合物攪拌10mins並分離水層。然後將有機層以飽和的氯化銨水溶液(2 x 3.75L)清洗二次接著以15% w/w NaCl水溶液(3.75L)清洗。將清洗過的有機層藉由真空蒸餾濃縮至3vol後，加入IPA(3.75L)並將混合物進一步藉由徵空蒸餾濃縮至5vol。藉由過濾使濃縮的溶液澄清後，使用IPA(0.75L)作為線上清洗，加入5-6M的HCl之IPA(3.1L)溶液並將反應加熱至50℃及攪拌約1h。將生成的漿液冷卻，之後加入TBME(6.0L)。然後將漿液於約22℃放置約1h，後藉由過濾收集產物並以2：1 v/v TBME/IPA(2.25L)，接著以TBME(1.5L)清洗餅塊。將潮濕的餅塊於30℃真空下乾燥，得到所欲產物(R)-4-((3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-胺鹽酸鹽(599g,78.3%)。
製備(R)-2,5-二氯-N-(4-((5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丁-2-基)嘧啶-4-胺
將(R)-4-((3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-胺鹽酸鹽(700g)和三乙胺(1.23L)於2-甲基四氫呋喃(7.0L)中的混合物升溫至約58℃歷時約30min及然後於3h期間內以2,4,5-三氯嘧啶(320mL)處理。將漿液冷卻至約20℃並以水(3.5L)清洗，接著以20%w/w氯化銨水溶液及然後15%w/w NaCl水溶液清洗。將清洗過的有機層藉由真空蒸餾濃縮至3vol，之後加入2-甲基THF(3.5L)並和將混合物藉由真空蒸餾再次濃縮至3vol。加入DMSO(3.0L)並將溶液藉由真空蒸餾濃縮至4.5vol，之後加入另外的DMSO(2.62L)。加入四氫-2H-哌喃-4-基甲磺酸酯(1.26kg)和碳酸銫(1.80kg)並將反應加熱至約80℃歷時約17h。在反應完全後，將混合物冷卻至20℃後，加入水(5.0L)和乙酸異丙酯(5.0L)。將水層以2：1 v/v乙酸異丙酯/庚烷(6.0L)反萃取。將水(3.0L)加到組合的有機層並劇烈攪拌10min及從沉澱的紅色介面膠狀物將得到的雙層溶液傾倒出。丟棄水層並以10% NaCl水溶液進一步清洗有機層。將清洗過的有機層藉於真空下濃縮至乾，之後於約62℃再溶解於乙醇(3.0L)中，加入水(1.0L)及將混合物於4h內冷卻至18℃。將得到的漿液於約18℃另再攪拌約15h，後藉由過濾收集產物並以3：1 v/v EtOH/水清 洗二次。將潮濕的餅塊於40℃真空下乾燥，得到所欲產物(R)-2,5-二氯-N-(4-((5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丁-2-基)嘧啶-4-胺(572g,45.2%)。
製備中間等級(11R)-14-氯-4,11-二甲基-5-(烷-4-基)-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.03,7]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯
將(R)-2,5-二氯-N-(4-((5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丁-2-基)嘧啶-4-胺(398.7g)、甲醇(4L)、碳上1%Pd/2%V、61%wet(160.0g)和50%膦酸水溶液(23.6g)之混合物於外罩設置為50℃之壓力下氫化，直到HPLC顯示反應完全。將反應混合物過濾移除催化劑，並將濾液以2-甲基四氫呋喃交換溶劑。將2-甲基四氫呋喃溶液加熱至57℃並攪拌1hr 10mins，之後以碳酸氫鈉水溶液(3.2L)然後水(2.8L)清洗。將有機溶液於2-甲基四氫呋喃中藉由真空蒸餾共沸乾燥。將內容物加熱至80℃，攪拌0.5h然後冷卻。加入庚烷(2L)。藉由真空過濾收集產物並以1：1.4的2-甲基四氫呋喃/庚烷混合物(800ml)清洗，之後於50℃真空乾燥，得到中間物等級(11R)-14-氯-4,11-二甲基-5-(烷-4-基)-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.03,7]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯(245g,72.4%)。
製備(11R)-14-氯-4,11-二甲基-5-(烷-4-基)-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.03,7]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯，1型
將中間等級(11R)-14-氯-4,11-二甲基-5-(烷-4-基)-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.03,7]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯(522.7g)於30：70 v/v 1-丙醇/庚烷(1.57L)之混合物中於20℃攪拌約26小時。藉由真空過濾收集產物並以30：70 v/v 1-丙醇/庚烷(1L)清洗，之後於50℃真空乾燥，得到(11R)-14-氯-4,11-二甲基-5-(烷-4-基)-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.03,7]十七-1(16),3,6,13(17),14-五吸，1型(485.8g,93%)。
將實例6之化合物進行形式篩選。於7天內室溫下緩慢蒸發實例6之1,4-二烷溶液，接著於減壓下快速蒸發剩餘的溶液24小時後，除了1型(非溶劑化晶型)之外，其可如上述產生一1,4-二烷溶劑化物，經分離為帶有1型之混合物。
1型展現在223℃之尖峰吸熱及微不足道的失重高達225℃。使用 PANalytical X’Pert Pro粉末繞射儀PW3040/60型，X’Celerator偵測器，得到1型之XRPD數據。獲取條件為：輻射：Cu Kα，發生器電壓：40kV，發生器電流：45mA，起始角度：2.0° 2θ，終止角度：40.0° 2θ，步距：0.0167° 2θ，每步時間：31.75秒。樣本係藉由將數毫克的樣本放置在矽晶片上(零背景片)，產生薄粉末層所製備。使用Highscore軟體測量波峰位置。
藉由上述給予之路徑所產生的特徵性XRPD角度I型係記錄於表2中。就各波峰分配之誤差邊際為大約±0.2° 2θ。因為偏好之向位，波峰強度可能隨樣本不同而有所不同。
F.生物分析和數據
如上述，本發明化合物為LRRK2激酶抑制劑並可用於治療LRRK2媒介的疾病。本發明化合物之生物活性及/或性質可使用任何適合的分析，包括供測定候選化合物作為LRRK2激酶抑制劑，以及組織和活體內模型之活性的分析來測定。
1.分析
a.全長G2019人類LRRK2抑制作用質譜分析
此用於富白胺酸重複激酶2(LRRK2)抑制作用之分析係以使用一高通 量RapidFire質譜分析直接測量胜肽「LRRKtide」(LRRKtide：RLGRDKYKT*LRQIRQ和「*」係指磷酸化位置)和磷酸化「LRRKtide」為基準。抑制劑為降低LRRKtide轉化為磷酸化-LRRKtide之化合物。
人類G2019 LRRK2質體製備
用於PCR選殖之引子：
pHTBV-F：SEQ ID No：1
LRRK2 wt-F1：SEQ ID No：2
LRRK2 wt-R1：SEQ ID No：3
LRRK2 wt-F2：SEQ ID No：4
LRRK2 wt-R2：SEQ ID No：5
LRRK2 wt-F3：SEQ ID No：6
pHTBV-R：SEQ ID No：7
pHTBV1-N-Flag-hu LRRK2係藉由PCR以上述引子增幅來自pcDNA3.1(+)_Human_LRRK2(NCBI參考序列：NP_940980.3)之N端Flag標籤的全長LRRK2序列，及選殖至BamHI和KpnI位置之間的pHTBV1mcs3載體所產生。
G2019全長Flag-LRRK2編碼序列為SEQ ID No：8。
來自人類G2019全長N端標記之LRRK2蛋白的轉譯胺基酸序列為SEQ ID No：9。
昆蟲細胞培養
將Sf9昆蟲細胞(Invitrogen Life Technologies,Carlsbad,CA)於27℃於500-ml震盪燒瓶(Erlenmeyer,Corning)中的SF 900 II SFM中維養。將細胞維持在指數生長期，及每週再次培養二次。就較大的量，細胞係生長在27℃的2-公升120rpm震盪燒瓶(Erlenmeyer,Corning)中，以120rpm震盪。
產生BacMam病毒
就產生重組的BacMam病毒，係將DH10Bac勝任細胞(10361-012,Invitrogen)以表型正常的人類LRRK2 BacMam質體轉化，產生重組的桿狀病毒DNA。將Sf9昆蟲細胞以重組的桿狀病毒DNA和cellfectin(10362-100,Invitrogen)之混合物共轉染。於27℃培養4h後，以含有5% HI FBS之Sf-900 III SFM培養基(10100147,Invitrogen)置換轉染培養基。將細胞進一步培養4天。收集含有桿狀病毒(P0病毒種)之感染的細胞培養基並藉由以200-300ul的P0病毒種另外感染200ml Sf9細胞來增幅。
藉由BacPAKRapid Titer定量BacMam病毒力價
病毒力價，係使用BacPAK Rapid Titer套組(631406,Clontech)根據製造商的規程加以測定，度量為斑點形成單位(pfu)/ml。將Sf9細胞以每孔3×105個細胞種入96-孔盤，並以病毒種的連續稀釋液於27℃培養1h，於各孔槽中加入50μl甲基纖維素覆蓋溶液，接著培養43-47h。然後將細胞以4%多聚甲醛(PFA)固定。以稀釋的山羊血清阻斷細胞後，將小鼠抗-gp64抗體加到細胞中。培養30min後，以含有0.2% Triton-X100(PBST)的磷酸緩衝食鹽水清洗細胞並以山羊抗-小鼠抗體/HRP接合物另再培養30min。接著加入過氧化酶基質藍，藉由其深藍色偵測單一感染細胞和感染的細胞群落。
蛋白表現&純化
a)表現Flag標記的全長G2019人類LRRK2
將HEK293 6E細胞於37℃培養器中以5% CO2之濕化空氣於110rpm旋轉之迴旋式振盪器中在添加o.1% Pluronic F68(Invitrogen 24040-032)、25ug/ml Geneticin(Invitrogen 10131035)和1X Glutamax(Gibco 35050)之Freestyle 293培養基(Invitrogen 12338)中培養。在轉導的當天，細胞的存活力高於98%且細胞密度係在1x106~1.5x106個細胞/ml之範圍內。
將HEK293 6E細胞以1,000rpm離心10min，及然後將細胞懸浮於含有0.1% Pluronic F-68(Invitrogen：24040-但無其他添加物，密度1x106個細胞/ml)之新鮮的表現培養基中。
將含有Flag-hu LRRK2(正常表型)之BacMam病毒以40,000g離心2小時，然後再懸浮於新鮮的Freestyle 293表現培養基中。將再懸浮的病毒以10之MOI加入細胞中。將細胞於37℃培養器中以5% CO2之濕化空氣於110rpm旋轉之迴旋式振盪器上培養。於轉導後約48小時藉由以4,000rpm離心20min收取培養物並將團塊冷凍供純化用。
b)純化Flag標記的全長G2019人類LRRK2
將細胞團塊懸浮於(20mL/公升細胞培養)解離緩衝液(50mM TrisHCl pH7.5於4℃,500mM NaCl,0.5mM EDTA,0.1% TritonX-100,10%甘油，新鮮加入2mM DTT)，其係帶有供應商建議濃度之蛋白酶抑制劑(Roche：04693132001)和核酸酶(benzonase)(Merck Millipore：70746-3CN)。將懸浮的細胞藉由超音波處理於冰上解離30min(2秒開/4秒關，20%振幅)，及於4℃以10,000rpm離心30分鐘。將上清液以每公升細胞培養物1mL的抗-Flag磁珠(Sigma-Aldrich：M8823)於4℃培養3小時，之後以5mL(5個管柱體積)的結合緩衝液(50mM Tris pH7.5@ 4℃,500mM NaCl,0.5mM EDTA,0.1% TritonX-100,10%甘油，新鮮加入2mM DTT)清洗磁珠3次。將Flag標記的LRRK2蛋白以溶離緩衝液(50mM Tris pH7.5@ 4℃,500mM NaCl,0.5mM EDTA,0.1% TritonX-100,10%甘油，新鮮加入2mM DTT,250ug/ml Flag胜肽(Sigma-Aldrich：F3290))於4℃溶離2小時。使用Zeba Spin脫鹽管柱，7K MWCO(Thermo-Fisher：89893)移除Flag胜肽並將含有溶離LRRK2蛋白之緩衝液使用Amicon Ultra Centrifugal Filter Units(100kD)(Merck：UFC910096)交換至儲存緩衝液中(50mM Tris pH7.5@4℃,150mM NaCl,0.5mM EDTA,0.02% Triton X-100,2mM DTT和50%甘油)。將含有LRRK2蛋白的溶離份匯集，分成等份及儲存於-80℃。藉由Bradford蛋白分析測定蛋白濃度，及藉由SDS-PAGE使用NuPAGE Novex 4-12% Bis-Tris Protein Gels(Invitrogen：NP0322BOX)分析蛋白純度。
分析方法
1)將化合物以10mM之濃度溶於100% DMSO，並使用1比4之DMSO連續稀釋產生11-點的劑量反應曲線。然後將100nL的連續稀釋液加到384孔v型底的聚丙烯盤中(Greiner 781280)，第6和18列除外。將100nL的DMSO加到第6列，作為高對照，同時第18列係作為含有分析緩衝液取代LRRK2蛋白之低對照。分析稀釋液係給予100μM之試驗化合物的最高最終分析濃度。
2)將5μL溶於分析緩衝液中(50mM Hepes,pH 7.2,10mM MgCl2,150mM NaCl,5% glycerol,0.0025% Triton X-100和1mM DTT)含有2X最終分析濃度之純化重組全長Flag-LRRK2的「酵素溶液」使用Multidrop Combi分配 器(ThermoFisher Scientifiec)加到所有的孔槽中，得到25nM LRRK2酵素之最終分析濃度(最終濃度依照不同酵素批次的特定活性可能不同)。
3)將5μL含有50μM LRRKtide胜肽基質和mM ATP之基質溶液使用Multidrop Combi分配器加到盤中所有的孔槽，得到25μM LRRKtide胜肽和2mM ATP之最終分析濃度。然後將檢測盤於室溫培養1小時。(培養依照與不同酵素批次之反應速率和線性可能不同)。
4)將50μl之溶於實驗室等級水中的1%甲酸加到所有的孔槽中使反應驟冷，並以熱密封檢測盤，之後以1348xg離心10分鐘。然後將檢測盤於結合AB Sciex API 4000三段式四極柱質譜儀之Agilent RapidFire高通量固相萃取系統上以下列設定分析：
RapidFire設定：
●Sip高度=2mm，吸氣=500ms，承載時間=3000ms，溶離時間=3000ms，再平衡=500ms.
●流速：泵浦1=1.5mL/min，泵浦2=1.25mL/min泵浦3=0.8mL/min
質譜儀設定：
●LRRKtide偵測設定：Q1質量644.8Da,Q3 638.8，去集簇電壓76伏特，碰撞能量37伏特，CXP 34伏特。
●磷酸化-LRRKtide偵測設定：Q1質量671.4Da,Q3 638.8，去集簇電壓76伏特，碰撞能量37伏特，CXP 34伏特。
●使用一C4濾心及操作緩衝液為：A(水溶液)0.1%甲酸之水溶液，B(有機溶液)0.1%甲酸，80%乙腈，20%水。
●碰撞氣體：12，氣簾氣體：25，離子來源氣體(1)：60，離子來源氣體(2)：60，離子噴霧電壓：5500，溫度：600，介面加熱器：開。
●解析(resolution)Q1：低，解析Q3：低。
5)使用ActivityBase軟體(IDBS)分析數據。使用下列方程式計算LRRKtide轉換成磷酸化-LRRKtide的百分比：%轉換=(磷酸化-LRRKtide產物波峰面積/(磷酸化-LRRKtide產物波鋒面積+LRRKtide基質波鋒面積))*100
應用對數4參數曲線擬合，使用下列方程式， 其中x為檢測樣本的濃度，y為抑制(%)，a為最小值，b為斜率，c為IC 50 而d為最大值。從此式，衍生出pIC50為(-logIC50)。
b.重組的細胞LRRK2 AlphaScreen分析
就測定細胞中化合物抗LRRK2激酶之活性，係將觀察到的LRRK2 Ser935磷酸化之LRRK2激酶-依賴調節(Dzamko et al.,2010,Biochem.J.430：405-413)用於開發一在經工程化過度表現重組全長LRRK2蛋白之人類神經母細胞瘤細胞株SH-SY5Y中之定量384孔盤-為基準的LRRK2 Ser935磷酸化免疫分析。
分析方法
表現全長重組LRRK2之BacMam病毒係購自Invitrogen並藉由將SF-9細胞於添加3%胎牛血清之Sf-900 III SFM培養基中以MOI 0.3培養4-5天加以增幅。然後將感染的細胞培養基於2000g離心20分鐘，藉由抗-gp64斑點分析測定病毒上清液力價並儲存於4℃。
將親和力-純化的抗-磷酸化LRRK2 Ser935綿羊多株抗體(Dzamko et al.,2010,Biochem.J.430：405-413)藉由標準方法(PerkinElmer)生物素化。抗-LRRK2兔多株抗體係購自Novus Biologicals。AlphaScreen蛋白A IgG套組(包括受體和供體微珠)係購自Perkin Elmer。
讓SH-SY5Y細胞生長於含10%透析過的胎牛血清之DMEM/F12培養基中並藉由以0.5%胰蛋白酶-EDTA於37℃處理5分鐘，接著於1000rpm離心4分鐘，收取細胞。將細胞團塊以200,000個細胞/ml再懸浮於Opti-MEM減血清培養基(Invitrogen)並以MOI=50與BacMam LRRK2病毒混合。然後將50μl細胞溶液分配於384-孔盤的各孔槽及於37℃,5% CO2培養24小時。
以1比4之含有1% DMSO之Opti-MEM減血清培養基(Invitrogen 31985070)的11點連續稀釋，製備10X最終分析濃度之化合物。在分析當天，將5.5μl的化合物溶液從化合物盤轉置於細胞分析盤，達到10uM的最高最終分析濃度。將DMSO(0.1%最終分析濃度)加到第6列並將2-(苯甲基氧基)-5- 甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-3-基)苯甲醯胺(2μM最終分析濃度)加到第18列，分別作為0%和100%抑制作用對照組。
將細胞於37℃,5%CO2培養60分鐘。然後移除培養基並藉由加入20μl的細胞解離緩衝液(Cell Signaling Technology)解離細胞及於4℃培養20分鐘。然後將10μl的抗體/受體微珠混合液[(1/1000生物素化-pS935 LRRK2抗體，1/1000總-LRRK2抗體，1/100受體微珠溶於AlphaScreen偵測緩衝液(25mM Hepes(pH 7.4),0.5% Triton X-100,1mg/ml聚葡糖500和0.1% BSA)]加到各孔槽中並將測定盤於周圍溫度黑暗中培養2小時。然後將10μl的供體微珠(1/33.3供體微珠溶於AlphaScreen偵測緩衝液)加到各孔槽中。於周圍溫度黑暗中培養2小時後，於EnVisionTM盤式判讀儀上以520-620nm發射波及680nm激發波判讀測定盤。劑量依賴曲線數據係以S曲線(sigmoidal)劑量-反應模型為基礎。
c.代謝安定性分析
本發明化合物之代謝安定性係藉由於來自人類和臨床前物種(例如大鼠)之肝細胞中評估。將一檢測化合物(0.5μM)以50萬個活肝細胞於37℃在供應5% CO2之95%濕化培養器中培養。使用7-乙氧基香豆素作為正性對照並以如同檢測化合物的方式處理。將培養樣本以150rpm緩和的混合。培養基為含有2mM GlutaMAXTM和25mM HEPES之Williams’Medium E。於特定的時間間隔(tx)：0、15、30、60、90和120min，從培養基中移出樣本。藉由加入等體積之含有內標(例如100ng/mL甲苯磺丁脲(tobutamide)作為內標)的冰冷乙腈/甲醇/乙酸(80/20/1,v/v/v)終止反應。藉由離心使沉澱的蛋白型成團塊並將上清液轉置於新的96-孔聚丙烯盤供LC/MS/MS分析。使用化合物特異性LC/MS/MS方法測量檢測化合物和內標的儀器反應。從培養(tx)後的剩餘檢測化合物和培養開始(tx=0min)的檢測化合物波鋒面積之間的波峰面積比率計算剩餘的檢測化合物之百分率。
使用下列方程式計算半衰期(t1/2)：t1/2=-ln(2)/k其中k為來自在tx期間的ln回歸之迴轉率常數(剩餘檢測化合物之百分比)。
檢測化合物的代謝安定性係以固有清除率(Clint)表示且係使用下列方程 式從半衰期(t1/2)所計算：Clint(ml/min/g)=(0.693/t1/2)×(每培養物之ml/每培養物的細胞數)×(細胞數/濕組織重克數)用於代表百萬細胞數/濕組織重克數的常數：人類組織為117.5而大鼠組織為108。
2.生物數據
以全長的G2019人類LRRk2抑制質譜分析、重組的細胞LRRK2 alphaScreen分析和代謝安定性分析檢測特定的本發明化合物。
來自各檢測化合物之分析的pIC50值或Clint值係以至少一個實驗或多個實驗的平均提出報告。請瞭解，文中所述的數據依照進行試驗的人所使用之特定條件和製程，可能有合理的變異。
在全長G2019人類LRRK2抑制質譜分析中，下列本發明化合物係展現pIC50 5.0：實例E1,E3,E5,E6,E7,E9,E11,E12,E13,E19,E20,E26,E28,E29,E30,E31,E32,E33,E34,E35,E36,E43,E45,E46,E47,E48,E49,E51,E52,E53,E54,E56,E57,E58,E60,E61,E62,E63,E64,E65,E66,E67,E68,E70,E84,E88,E89,E90,E104,E105,E106,E107,E109,E110,E112,E114,E116,E117,E120,E121,E123,E124,E127,E128,E130,E134,E136,E137,E138,E140,E141,E145,E146,E147,E154,E155,E180,E182,E183,E184,E185,E186,E187,E188,E189,E190,E191,E192,E193,E195,E197,E198,E199,E201,E203,E208,E209,E210,E211,E212,E213,E214,E215,E217,E218,E221,E222,E228,E236,E243,E244,E245,E246,E250,E251,E258,E259,E260,E261,E262,E263,E264,E265,E266,E270,E271,E272,E273,E274,E275,E278,E279,E280,E286,E287,E290,E291,E292,E293,E294,E295,E296,E298,E299,E301,E302,E303,E304,E305,E306,E307,E308,E309,E311,E315,E316,E317,E318,E319,E320,E323,E351,E352,E353,E354,E355,E356,E357,E358,E360,E363,E364,E365,E366,E367,E369,E370,E375,E376,E377,E378,E379,E382,E385,E386,E387,E388,E389,E390,E391,E394,E395,E396,E397,E399,E401,E403,E404,E405,E406,E409,E410,E411,E414,E415,E416,E417,E418,E419,E421,E422,E423, E424,E426,E427,E428,E429,E430,E432,E433,E444,E445,E446和E447。下列化合物係展現pIC50 7.0：實例E1,E3,E5,E6,E11,E12,E13,E20,E28,E30,E31,E32,E35,E36,E45,E47,E48,E49,E51,E52,E54,E57,E58,E60,E61,E62,E64,E65,E66,E67,E68,E70,E84,E88,E90,E104,E105,E106,E107,E109,E110,E112,E114,E116,E117,E121,E123,E124,E127,E128,E130,E134,E136,E137,E140,E141,E145,E146,E154,E155,E180,E183,E184,E186,E187,E188,E191,E192,E195,E198,E201,E203,E208,E210,E213,E215,E218,E221,E222,E236,E243,E244,E245,E251,E258,E259,E260,E265,E266,E270,E272,E274,E278,E287,E291,E293,E295,E298,E301,E302,E304,E305,E306,E307,E308,E309,E311,E316,E317,E318,E320,E351,E352,E353,E354,E355,E357,E358,E364,E365,E366,E367,E369,E375,E376,E377,E378,E379,E382,E385,E386,E387,E388,E389,E390,E391,E394,E395,E396,E397,E399,E401,E403,E404,E405,E406,E410,E411,E414,E415,E416,E417,E418,E419,E421,E422,E423,E424,E427,E430,E432,E433,E444,E445,E446和E447。下列化合物係展現pIC50=4：實例E181,E216和E312。
在重組的細胞LRRK2 alphaScreen分析中，下列本發明化合物係展現pIC50 5.0：實例E1至E188；E190至E427；E430至E440；E442至E452。下列化合物係展現pIC50 7.0：實例E1,E2,E3,E5,E6,E8,E10,E11,E12,E13,E14,E15,E16,E17,E18,E20,E24,E25,E27,E28,E30,E32,E35,E38,E42,E44,E45,E46,E47,E48,E49,E50,E51,E52,E54,E57,E58,E59,E60,E61,E62,E64,E65,E66,E67,E68,E69,E70,E71,E72,E73,E80,E81,E82,E84,E86,E87,E88,E90,E91,E94,E95,E96,E98,E100,E101,E104,E105,E106,E107,E108,E109,E110,E111,E112,E116,E117,E118,E119,E121,E122,E123,E124,E125,E126,E127,E128,E130,E131,E132,E133,E134,E135,E136,E139,E140,E141,E142,E143,E144,E145,E146,E150,E151,E152,E153,E154,E158,E161,E162,E163,E165,E168,E169,E170,E172,E174,E175,E178,E179,E180,E181,E183,E184,E186,E187,E188,E191,E192,E194,E195,E198,E200,E201,E202,E203,E206,E207,E208,E210, E213,E215,E218,E219,E220,E221,E222,E223,E227,E228,E229,E230,E233,E234,E235,E236,E237,E238,E239,E241,E243,E244,E245,E247,E249,E251,E255,E257,E258,E259,E260,E265,E266,E269,E270,E274,E276,E278,E281,E282,E284,E287,E288,E289,E291,E293,E300,E301,E302,E303,<E304,E305,E306,E307,E308,E309,E310,E311,E312,E314,E316,E317,E318,E322,E325,E326,E328,E330,E331,E334,E335,E336,E337,E338,E339,E341,E342,E343,E345,E346,E347,E351,E353,E354,E357,E358,E359,E362,E363,E364,E365,E366,E367,E369,E371,E372,E373,E374,E375,E376,E377,E378,E379,E380,E382,E383,E384,E385,E386,E387,E389,E391,E392,E393,E394,E395,E396,E397,E399,E400,E401,E402,E403,E404,E406,E408,E410,E411,E412,E413,E415,E416,E417,E421,E422,E423,E427,E430,E431,E432,E433,E436,E437,E438,E440,E442,E443,E444,E445,E446,E447,E448,E450,E451和E452。下列化合物係展現pIC50<5.0：實例E189,E428,E429,E441，外消旋14-氯-4,11-二甲基-5-{2-側氧螺環[3.3]庚-6-基}-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.03,7]十七-1(17),3,6,13,15-五烯和3-甲基-8-(丙-1-烯-2-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,10,11,12,13-六氫-5,9-(次氮基)吡唑并[3,4-b][1,4,6,10]氧雜三氮環環十三碳烯。
在代謝安定性分析中(在人類肝細胞中)，下列本發明化合物係展現Clint(human)10.0：實例E1,E3,E6,E10,E11,E12,E14,E15,E16,E17,E18,E20,E24,E27,E28,E29,E30,E32,E34,E35,E44,E45,E46,E47,E48,E52,E53,E54,E57,E59,E60,E61,E62,E63,E64,E65,E66,E67,E68,E83,E84,E88,E95,E98,E101,E102,E104,E106,E107,E123,E124,E134,E136,E145,E146,E178,E181,E183,E184,E187,E191,E195,E196,E202,E203,E210,E213,E220,E222,E229,E230,E233,E234,E235,E236,E238,E243,E244,E249,E251,E261,E265,E266,E270,E276,E281,E284,E285,E288,E289,E290,E291,E292,E293,E297,E298,E301,E302,E303,E305,E306,E311,E315,E330,E338,E339,E343,E345,E359,E366,E367,E369,E371,E380,E393,E395,E400,E406和E417。下列化合物係展現Clint 3.0(人類)：實例 E1,E3,E6,E10,E11,E12,E14,E15,E16,E17,E18,E20,E24,E27,E28,E29,E30,E32,E34,E35,E44,E45,E46,E47,E48,E52,E53,E54,E57,E59,E60,E61,E62,E63,E64,E65,E66,E67,E68,E83,E84,E88,E95,E98,E101,E102,E104,E106,E107,E123,E124,E134,E136,E145,E146,E178,E181,E183,E184,E187,E191,E195,E196,E202,E203,E210,E213,E229,E230,E233,E234,E235,E236,E238,E243,E244,E249,E251,E265,E266,E270,E276,E281,E284,E285,E288,E289,E290,E291,E292,E293,E297,E298,E301,E302,E303,E305,E306,E311,E315,E330,E338,E339,E343,E345,E359,E366,E367,E369,E371,E380,E393,E395,E406和E417。實例E362之化合物展現Clint>10(人類)。
【序列表】
SEQ ID NO：1用於人類G2019 LRRK2質體製備之PCR選殖的引子：pHTBV-F 5’-GATCTCGACGGGCGCGGATCCACCATGGATTACAAGGATGACGACGAT-3’
SEQ ID NO：2用於人類G2019 LRRK2質體製備之PCR選殖的引子：LRRK2 wt-F1 5’-CATGGATTACAAGGATGACGACGATAAGATGGCTAGTGGCAGCTGTCAG-3’
SEQ ID NO：3用於人類G2019 LRRK2質體製備之PCR選殖的引子：：LRRK2 wt-R1 5’-GTTCACGAGATCCACTATTCAGTAAGAGTTCCACCAATTTGGGACTG-3’
SEQ ID NO：4用於人類G2019 LRRK2質體製備之PCR選殖的引子：LRRK2 wt-F2 5’-GAATAGTGGATCTCGTGAACAAG-3’
SEQ ID NO：5用於人類G2019 LRRK2質體製備之PCR選殖的引子：LRRK2 wt-R2 5’-GTCAGACAAACTGCTTGGAACCAGC-3’
SEQ ID NO：6用於人類G2019 LRRK2質體製備之PCR選殖的引子：LRRK2 wt-F3 5’-CTGGTTCCAAGCAGTTTGTCTGACCACAGGCCTGTGATAG-3’
SEQ ID NO：7用於人類G2019 LRRK2質體製備之PCR選殖的引子：pHTBV-R 5’-GTTCTAGCCAAGCTTGGTACCCTATTACTCAACAGATGTTCGTCTC-3’
SEQ ID NO：8 G2019全長Flag-LRRK2編碼序列
SEQ ID NO：9用於人類G2019全長LRRK2 flag標記蛋白之轉譯蛋白序列
SEQ ID NO：10：‘LRRKtide’胜肽H-RLGRDKYKTLRQIRQ-OH
<110> 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司
<120> 化合物
<130> PC66334 WO
<150> PCT/CN2017/093024
<151> 2017-07-14
<160> 10
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 48
<212> DNA
<213> 人類
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<212> DNA
<213> 人類
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<212> DNA
<213> 人類
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<212> DNA
<213> 人類
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<210> 8
<211> 7611
<212> DNA
<213> 人類
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<210> 9
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<213> 人工的
<220>
<223> 人類G2019全長LRRK2 flag標記蛋白之轉譯蛋白序列
<400> 9
<210> 10
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 'LRRKtide'胜肽
<400> 10

Claims (31)

  1. 申請專利範圍一種式(I)化合物 或其醫藥上可接受鹽，其中X為CH或N；n為2、3、4或5；A為O或NRa，其中Ra為H；C1-4烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代，其中C1-3烷氧基視需要係經一至三個鹵基取代基取代；C3-6環烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代；或4至7-員雜環基環，其係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，且該雜環基環視需要經一至三個獨立地由鹵基和C1-3烷基選出的取代基取代，該C1-3烷基視需要係經一至三個鹵基取代基取代；R1為1)H、鹵基、CN；2)C1-4烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代，該C1-3烷氧基視需要係經一至三個鹵基取代基取代；3)C2-6烯基，視需要經一至三個鹵基或C1-3烷基取代，該C1-3烷基視需要係經一至三個鹵基取代基取代； 4)C2-6炔基，視需要經一至三個C1-3烷基取代基取代，該C1-3烷基視需要係經一至三個鹵基取代基取代；5)C1-4烷氧基，視需要係經一至三個鹵基取代基取代；6)C3-6環烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基、C1-3烷氧基和C1-3烷基組成之群中選出的取代基取代，其中C1-3烷氧基和C1-3烷基視需要係經一至三個鹵基取代基取代；7)-OC3-6環烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基、C1-3烷氧基和C1-3烷基組成之群中選出的取代基取代；8)4至7-員雜環基環，其係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，而該雜環基環視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基、C1-3烷氧基和C1-3烷基組成之群中選出的取代基取代；9)-O-雜環基環，其係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，其中該雜環基環為4至7-員環，視需要係經一至三個獨立地由鹵基、羥基、C1-3烷氧基和C1-3烷基組成之群中選出的取代基取代；或10)-SC1-4烷基，視需要係經一至三個鹵基取代基取代；R2為H、鹵基、CN；C1-4烷氧基，視需要係經一至三個鹵基取代基取代；C1-4烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代，該C1-3烷氧基視需要係經一至三個鹵基取代基取代；或C3-6環烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代，；R3為1)H；2)-CO-Z，其中Z係由下列組成之群中選出4至7-員雜環基環，其係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員； C3-6環烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基、C1-3烷基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代；及C1-6烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基和C1-3烷氧基選出的取代基取代；3)4至7-員雜環基環，其係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，而該雜環基環視需要經一至三個獨立地由下列組成之群中選出的取代基取代鹵基；氰基；C1-3烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基選出的取代基取代；C1-3烷氧基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基選出的取代基取代；及4至7-員雜環基環，其係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，且該雜環基環視需要經一至三個獨立地由鹵基、C1-3烷基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代，；4)C1-6烷基，視需要經一至三個獨立地由下列組成之群中選出的取代基取代CN、羥基、鹵基；C1-4烷氧基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基選出的取代基取代；-CO-Q，其中Q為C1-4烷氧基、羥基或NRcRd，其中Rc和Rd各自獨立地為H或C1-4烷基；；及4至7-員雜環基環，其係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，其中該雜環基環視需要係經一至三個鹵基取代基取代；5)C3-7環烷基，視需要經一至三個獨立地由下列組成之群中選出的取代基取代鹵基、羥基； ；C1-3烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代，；C1-4烷氧基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代；及4至7-員雜環基環，其係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，其中該雜環基環視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基、C1-3烷基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代；6)C-連接的7-9員橋接環基環(bridged cyclyl ring)，其視需要係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基、C1-3烷基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代；7)C-連接的7-10員螺烷烴環基環(spirane cyclyl ring)，其視需要係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基、C1-3烷基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代；或8)C-連接的6-9員稠合環基環，其視需要係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基、C1-3烷基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代；R4和R5，每次出現時，其各自獨立地係由下列組成之群中選出H、鹵基、羥基；C1-4烷基，視需要經一至三個獨立地由下列組成之群中選出的取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、OC1-4鹵基烷基和具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員的4至7-員雜環基環；C3-6環烷基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-4烷氧基組成之群中選出的取代基取代，；4至7-員雜環基環，其係具有一或二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員，其中該雜環基環視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基、C1-3烷基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代；及 C1-4烷氧基，視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-4烷氧基組成之群中選出的取代基取代。
  2. 根據請求項1之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中n為3。
  3. 根據請求項2之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中R4和R5，每次出現時，其各自獨立地係由下列組成之群中選出：H、鹵基、羥基、C3-6環烷基、C1-4烷基和C1-4烷氧基，該烷基或烷氧基基團視需要經一至三個獨立地由鹵基和C1-4烷氧基選出的取代基取代。
  4. 根據請求項2或3之化合物或醫藥上可接受鹽，其中A-(CR4R5)n-O為A-CHR4CHR5CH2-O、A-CR4R5CHR5CH2-O或A-CHR4CR4R5CH2-O。
  5. 根據請求項4之化合物或醫藥上可接受鹽，其中A-(CR4R5)n-O為A-CHR4CHR5CH2-O，其中：R4和R5二者皆為H；或R4為H而R5為氟或C1-4烷基或C1-4烷氧基，其中該烷基或烷氧基視需要係經一、二或三個氟基取代；或R4為環丙基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，其中該烷基或烷氧基視需要係經一、二或三個氟或C1-4烷氧基基團取代，而R5為H；或R4為C1-4烷基或C1-4烷氧基，其中該烷基或烷氧基基團視需要係經一、二或三個氟基團取代而R5為氟；或R4和R5二者皆為甲基。
  6. 根據請求項5之化合物或醫藥上可接受鹽，其中A-(CR4R5)n-O為A-CHR4CHR5CH2-O，其中：R4和R5二者皆為H；或R4為H而R5為甲氧基或氟；或R4為甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基或甲氧基甲基而R5為H；或R4為甲基而R5為氟；或R4和R5二者皆為甲基。
  7. 根據請求項2之化合物或其醫藥上可接受鹽，係具有式(IA)之結構
  8. 根據請求項7之化合物或醫藥上可接受鹽，其中：R4和R5二者皆為H；或R4為H而R5為氟或C1-4烷基或C1-4烷氧基，其中該烷基或烷氧基視需要係經一、二或三個氟基取代；或R4為環丙基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，其中該烷基或烷氧基視需要係經一、二或三個氟或C1-4烷氧基基團取代，而R5為H；或R4為C1-4烷基或C1-4烷氧基，其中該烷基或烷氧基基團視需要係經一、二或三個氟基取代而R5為氟；或R4和R5二者皆為甲基。
  9. 根據請求項8之化合物或醫藥上可接受鹽，其中：R4和R5二者皆為H；或R4為H而R5為甲氧基或氟；或R4為甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基和甲氧基甲基而R5為H；或R4為甲基而R5為氟；或R4和R5二者皆為甲基。
  10. 根據請求項1或7之化合物或醫藥上可接受鹽，其中A為NRa而Ra為H或C1-4烷基，該C1-4烷基基團視需要經一個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基組成之群中選出的取代基取代。
  11. 根據請求項10之化合物或醫藥上可接受鹽，其中Ra為H。
  12. 根據請求項1或7之化合物或醫藥上可接受鹽，其中X為N。
  13. 根據請求項1或7之化合物或醫藥上可接受鹽，其中R1係由下列組成之群中選出：H、鹵基、CN、甲基、異丙基、第三丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、乙烯基、丙-1-烯-2-基、乙炔基和環丙基。
  14. 根據請求項13之化合物或醫藥上可接受鹽，其中R1係由Br、Cl和CN組成之群中選出。
  15. 根據請求項1或7之化合物或醫藥上可接受鹽，其中R2係由下列組成之群中選出：H、鹵基、CN、甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、環丙基、甲氧基甲基和甲氧基乙基。
  16. 根據請求項15之化合物或醫藥上可接受鹽，其中R2係由Cl、CN和甲基組成之群中選出。
  17. 根據請求項1或7之化合物或醫藥上可接受鹽，其中R3係由下列組成之群中選出：1)H；2)4至6-員含氧雜環基環，該雜環基環視需要經一至三個獨立地由鹵基；氰基和C1-3烷基組成之群中選出的取代基取代，該烷基基團視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基選出的取代基取代；3)4至6-員含氮雜環基環，該雜環為：在氮環原子上經由C1-3烷基基團組成之群中選出的取代基取代，該烷基基團視需要經一至三個獨立地由鹵基、羥基和C1-3烷氧基選出的取代基取代，而4至6-員雜環基環係具有一至二個獨立地由O和N選出之雜原子環成員；及視需要進一步經一或二個獨立地由鹵基和C1-3烷基選出之基團取代；4)C1-6烷基，視需要經一CN基團取代；及5)C4-6環烷基，視需要經一至三個獨立地由羥基、嗎福啉-4-基或 中選出之取代基取代。
  18. 一種化合物，其為14-氯-4,11-二甲基-5-(烷-4-基)-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.03,7]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯 或其醫藥上可接受鹽。
  19. 一種化合物，其為14-氯-4,11-二甲基-5-(烷-4-基)-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.03,7]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯。
  20. 一種14-氯-4,11-二甲基-5-(烷-4-基)-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.03,7]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯之醫藥上可接受鹽。
  21. 一種化合物，其為(11R)-14-氯-4,11-二甲基-5-(烷-4-基)-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.03,7]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯 或其醫藥上可接受鹽。
  22. 一種化合物，其為(11R)-14-氯-4,11-二甲基-5-(烷-4-基)-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.03,7]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯。
  23. 一種(11R)-14-氯-4,11-二甲基-5-(烷-4-基)-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.03,7]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯之醫藥上可接受鹽。
  24. 一種化合物，其為(11R)-5-第三丁基-14-氯-4,11-二甲基-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.03,7]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯 或其醫藥上可接受鹽。
  25. 一種化合物，其為(11R)-5-第三丁基-14-氯-4,11-二甲基-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.03,7]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯 。
  26. 一種(11R)-5-第三丁基-14-氯-4,11-二甲基-8-氧雜-2,5,6,12,16,17-六氮雜三環[11.3.1.03,7]十七-1(16),3,6,13(17),14-五烯之醫藥上可接受鹽。
  27. 根據請求項1或7中所定義之化合物或醫藥上可接受鹽，係用於治療。
  28. 根據請求項1或7中所定義之化合物或醫藥上可接受鹽，係用於治療帕金森氏症、阿茲海默症或肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)。
  29. 一種如請求項1或7中所定義之化合物或醫藥上可接受鹽於製造治療帕金森氏症、阿茲海默症或肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)之醫藥品的用途。
  30. 一種醫藥組成物，其係包括如請求項1或7中所定義之化合物或醫藥上可接受鹽以及一或多種醫藥上可接受賦形劑。
  31. 一種用於治療帕金森氏症、阿茲海默症或肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)之醫藥組成物，其中該組成物係包括如請求項1或7中所定義之化合物或醫藥上可接受鹽以及一或多種醫藥上可接受賦形劑。
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