TW201936193A - 使用組合產品治療ｒｓｖ - Google Patents

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德克 羅伊曼斯
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Abstract

本發明涉及RSV抑制化合物A，即3-({5-氯-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮和RSV抑制化合物B，即(1S,2S)-2-[4-[7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]-3-氟-苯基]環丙烷甲酸的組合用於治療或改善RSV感染。本發明進一步涉及化合物A和化合物B之組合產品、包含化合物A和化合物B之藥用產品、化合物A和化合物B的組合或包含化合物A和化合物B的藥用產品用於治療RSV感染之用途、以及治療或改善有需要的受試者的RSV感染之方法，該方法包括將化合物A和化合物B的組合以有效量給予所述受試者。

Description

使用組合產品治療RSV
本發明涉及RSV抑制化合物A，即3-({5-氯-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮和RSV抑制化合物B，即(1S,2S)-2-[4-[7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]-3-氟-苯基]環丙烷甲酸之組合用於治療或改善RSV感染。本發明進一步涉及化合物A和化合物B之組合產品、包含化合物A和化合物B之藥用產品、化合物A和化合物B的組合或包含化合物A和化合物B的藥用產品用於治療RSV感染之用途、以及治療或改善有需要的受試者的RSV感染之方法，該方法包括將化合物A和化合物B的組合以有效量給予所述受試者。
人RSV或呼吸系融合細胞病毒係大的RNA病毒，連同牛RSV病毒一起係肺病毒科(pneumoviridae)、正肺病毒屬(Orthopneumovirus)的成員。人RSV係造成全世界所有年齡的人群中一系列呼吸道疾病的原因。它係嬰兒期和兒童期下呼吸道疾病的主要原因。超過一半的嬰兒在他們出生後第一年遭遇RSV，並且幾乎所有嬰兒在他們出生後頭兩年內遭遇RSV。幼兒中的感染可能引起持續多年的肺損傷，並且在以後的生活中可能引起慢性肺疾病(慢性喘息、氣喘)。大齡兒童和成人在RSV感染時經常患有(重)普通感冒。在晚年，易感性再次增加，並且RSV已經牽涉到了老年人中許多肺炎的爆發，導致顯著的死亡率。
當今僅有三種藥被批准用於對抗RSV感染。第一種係利巴韋林(ribavirin)(核苷類似物)，它提供用於住院兒童嚴重RSV感染的氣溶膠治療。其他兩種藥RespiGam®(RSV-IG)和Synagis®(帕利珠單抗)(多株和單株抗體免疫刺激劑)旨在以預防性方式使用。兩者均很昂貴，並且需要腸胃外給予。
化合物A係作為化合物P55在WO-2012/080447中揭露的3-({5-氯-1-[3-(甲基磺醯基)-丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮。
化合物B係作為化合物O5在WO-2016/174079中揭露的(1S,2S)-2-[4-[7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]-3-氟-苯基]環丙烷甲酸。
WO-2017/134133揭露了3-({5-氯-1-[3-(甲基磺醯基)-丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮和一種或多種RSV抑制化合物的組合用於治療RSV感染之用途。
現在已經發現，3-({5-氯-1-[3-(甲基磺醯基)-丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(在下文中被稱為化合物A)和(1S,2S)-2-[4-[7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]-3-氟-苯基]環丙烷甲酸(在下文中被稱為化合物B)的組合提供了治療RSV感染之改進療法。
在此揭露的一些實施方式涉及化合物A和化合物B的組合以及這種組合用於預防、治療或改善有需要的受試者的RSV感染之用途。
其他實施方式涉及包含化合物A和化合物B的組合之藥用產品以及所述藥用產品用於預防、治療或改善RSV感染之用途。
又其他實施方式涉及預防、治療或改善有需要的受試者的RSV感染之方法，該方法包括將化合物A和化合物B的組合以有效量給予所述受試者。
化合物A係作為化合物P55在WO-2012/080447中揭露的3-({5-氯-1-[3-(甲基磺醯基)-丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮，其具有以下結構：
化合物B係作為化合物O5在WO-2016/174079中揭露的(1S,2S)-2-[4-[7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]-3-氟-苯基]環丙烷甲酸，其具有以下結構(環丙基部分具有相對立體化學的單一立體異構物)： 其後來被發現具有以下絕對立體化學：
每當在下文中使用時，術語化合物A或化合物B意在包括處於其游離鹼形式及其藥學上可接受的鹽形式的化合物A和/或化合物B。
化合物A或化合物B能以藥學上可接受的鹽形式或以游離(即非鹽)形式使用。鹽形式可以藉由用酸或鹼處理游離形式獲得。令人感興趣的是藥學上可接受的酸和鹼加成鹽，其意在包括這些化合物能夠形成的治療活性的無毒酸和鹼加成鹽形式。可以方便地藉由用這種適當的酸來處理游離形式而獲得化合物A或化合物B的藥學上可接受的酸加成鹽。適當的酸包括例如無機酸，如氫鹵酸(如氫溴酸)，或特別是鹽酸；或硫酸、硝酸、磷酸以及類似酸；或有機酸例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸(即羥基丁二酸)、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己胺磺酸、水楊酸、對胺基水楊酸、撲酸等。化合物A或化合物B還可以藉由用適當的有機或無機鹼處理而轉化為藥學上可接受的金屬或胺加成鹽形式。適當的鹼鹽例如包括例如銨鹽、鹼金屬鹽和鹼土金屬鹽，例如鋰鹽、鈉鹽或鉀鹽；或鎂鹽或鈣鹽；有機鹼鹽，例如苯乍生、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明鹽、以及與胺基酸(例如像精氨酸、賴氨酸等)的鹽。術語加成鹽形式意在還包括化合物A或化合物B及其鹽可以形成的任何溶劑化物。這樣的溶劑化物係例如水合物、醇化物(例如乙醇化物)等。
在一個實施方式中，根據本發明的組合中的化合物A的量和化合物B的量使得獲得針對RSV的協同抗病毒效應。
在本發明的組合中，化合物A的每日給予量可以從約10mg至約2500mg、約50mg至約1000mg、或從約50mg至約500mg變化。
在本發明的組合中，化合物B的每日給予量可以對於該化合物B的總量從約10mg至約2500mg、約50mg至約1000mg、或從約50mg至約500mg變化。
在本段和以下段落中提及的所有量指的是游離形式(即非鹽形式)。以上值表示游離形式的等效物，即猶如游離形式將會被給予 的數量。如果給予鹽，其量需要以鹽和游離形式之間的分子量比率的函數來計算。
以上提及的每日劑量對於平均體重約70kg來計算，並且在兒科應用、或者當被具有實質性不同體重的患者使用時的情況下應該重新計算。
劑量可以表示為在一天中以適當時間間隔給予一、二、三或四個或更多個亞劑量。使用的劑量較佳的是對應於以上提及的化合物A和化合物B的每日量、或其亞劑量(如其1/2、1/3、或1/4)。劑型能以相當於在前面段落提及的範圍或數量的量以分開的配製物或以組合的配製物含有化合物A和化合物B。較佳的是這種組合的配製物。
在每日一次給予化合物A和化合物B的情況下，這可以藉由給予含有化合物A和化合物B的組合的固定劑量組合來完成。可以被給予的劑型在下文描述，口服劑型、特別是口服溶液係較佳的。
活性成分可以在藥物組成物中分開地或作為組合的藥物組成物來配製。在後一情況下，提供了藥物組成物，該藥物組成物包含治療有效量的化合物A或其藥學上可接受的鹽和化合物B或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。在這種背景下，治療有效量係在已被感染的受試者中足以穩定或減少RSV感染的量。治療有效量可以具體地對應於以上提及的每日給予量，或為方便每日多次給予的其亞劑量。
在另一個方面，本發明涉及製備如在此所指定的藥物組成物之方法，該方法包括緊密混合藥學上可接受的載體與治療有效量的化合物A或其藥學上可接受的鹽和有效量的化合物B或其藥學上可接受的鹽。
在此提供的組合還可以被配製為組合製劑而用於同時或順序地在RSV療法中使用。在這樣一種情形下，化合物A被配製於含有其他藥學上可接受的賦形劑之藥物組成物中，並且化合物B被分開地配製於含有其他藥學上可接受的賦形劑的藥物組成物中。便利地，這些分開的藥物組成物可以是同時或順序使用的套組(kit)的一部分。
本發明的組合的單獨成分可以在治療過程中同時地給予或在不同的時間分開地給予或以分散的或單一的組合形式並行給予。
因此，單獨地或組合地，化合物A和化合物B可以被配製成適合於給予目的的各種藥物組成物。在這些中，將治療有效量的具體化合物A和B中的每一種與藥學上可接受的載體組合，根據所希望給予的製劑形式，該載體可以採取多種形式。藥物組成物可以被製備為經口、腸胃外(包括皮下、肌內和靜脈內)、經直腸、經頰或經鼻給予的藥劑。適合於口服給予的組成物包括粉劑、顆粒劑、聚集體、片劑、經壓縮的或包衣的丸劑、糖衣丸、藥囊、硬或明膠膠囊、糖漿劑以及懸浮液。適合於腸胃外給予的組成物包括水性或非水溶液或乳液，而對於直腸給予來說，適合於給予的組成物包括具有親水或疏水媒介物的栓劑。對於經鼻遞送，可以使用適合的氣溶膠遞送系統。
例如，在製備用於口服給予的組成物中，可以使用任何常見藥物介質，在口服液體組成物(如懸浮液、糖漿劑、酏劑、乳液以及溶液)的情況下，例如像水、二醇類、油類、醇類等；或在固體組成物的情況下，固體載體如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、黏合劑、崩散劑等。對於腸胃外組成物來說，載體通常將包括至少呈大部分的無菌水，但也可以向其中添加其他成分，如增溶劑、乳化劑或另外的助劑。可以製備可注射溶液，其中載體包括生理鹽水溶液、葡萄糖溶液或兩者的混合物。也可以製備可注射懸浮液，在這種情況下可以採用適當的液體載體、懸浮劑以及類似物。還包括預期在使用之前不久將其轉化為液體形式製劑的固體形式製劑，如用於重構的粉劑。
藥物組成物可以方便地以單位劑型呈現以便給予和使劑量均一。實例包括片劑(包括刻痕片劑或包衣片劑)、膠囊劑、丸劑、栓劑、粉劑包、糯米紙囊劑(wafer)、可注射溶液或混懸液以及類似劑型，及其分開的多種劑型。
如在此所指定的化合物A和化合物B的組合在被RSV感染的溫血動物、特別是人的治療中是有用的。
本發明還涉及用於治療或改善有需要的受試者的RSV感染之方法，該方法包括將化合物A和化合物B、或前述任一項的藥學上可接受的鹽的組合以治療有效量給予所述受試者。化合物A的量可以在從1mg/kg至50mg/kg或5mg/kg至50mg/kg的範圍，並且化合物B的量可以在從1mg/kg至50mg/kg或5mg/kg至50mg/kg的範圍。
在一個實施方式中，本發明進一步涉及用於治療或改善有需要的受試者的RSV感染之方法，該方法包括給予化合物A和化合物B、或前述任一項的藥學上可接受的鹽的組合，其中化合物A的量和化合物B的量使得獲得針對RSV的協同抗病毒效應。
其他實施方式涉及用於治療或改善RSV感染之方法，該方法包括使被RSV病毒感染的細胞與有效量的化合物A和化合物B、或前述任一項的藥學上可接受的鹽的組合接觸。
如在此使用的，術語“治療(treat/treating/treatment)”、“治療的”和“療法”不一定意指疾病或病情的完全治癒或消失。病毒載量的任何減少或疾病或病情的任何不希望的體征或症狀的緩解到任何程度可以被認為是治療和/或療法。
術語“治療有效量”和“有效量”用來表示引起所指出的生物或藥物響應的活性化合物、或藥物試劑的量。例如，化合物的治療有效量可以是預防、緩解或改善疾病的症狀，減少病毒載量，或延長所治療的受試者的存活所需要的量。這一響應可以出現在組織、系統、動物或人中，並且包括病毒載量的減少、所治療的疾病的體征或症狀的緩解。鑒於在此提供的揭露，有效量的確定完全處於熟悉該項技術者的能力之內。作為劑量所需的在此揭露的化合物的治療有效量將取決於給予途徑、包括人在內的所治療的動物類型、以及所考慮的特定動物的物理特徵。可以定製劑量以實現希望的效果，但是將取決於醫藥領域的技術人員將認識到的像重量、飲食、同時用藥以及其他因素等這些因素。
用於確定治療呼吸系融合細胞病毒(RSV)感染的方法的有效性的各種指示物係熟悉該項技術者已知的。合適的指示物的實例包 括但不限於病毒載量的減少、病毒複製的減少、血清轉化時間的減少(患者血清中不可檢測的病毒)、臨床結果中發病率或死亡率的降低、和/或疾病響應的其他指示物。
在一些實施方式中，化合物A和化合物B、或前述項的藥學上可接受的鹽的組合可以將病毒滴度降低到不可檢測的水平，例如小於1.7log10噬斑形成單位當量(PFUe)/mL、或小於0.3log10噬斑形成單位當量(PFUe)/mL。在一些實施方式中，在此描述的化合物的組合可以與給予該組合之前的病毒載量相比減少病毒載量(例如，在接受初始劑量的該組合後60小時)。在一些實施方式中，在此描述的化合物的組合可以將病毒載量減少至低於1.7log10(PFUe)/mL、或低於0.3log10(PFUe)/mL。在一些實施方式中，在此描述的化合物的組合可以實現與給予該組合之前的病毒載量相比在約1.5-log至約2.5-log減少、約3-log至約4-log減少、或大於約5-log減少範圍內的在受試者血清中的病毒滴度的減少。例如，在給予該組合之前、以及在接受初始劑量的該組合後若干小時(例如，在接受初始劑量的該組合後60小時)測量病毒載量。
在一些實施方式中，化合物A和化合物B、或前述項的藥學上可接受的鹽的組合可以產生相對於受試者中預處理水平的至少1、2、3、4、5、10、15、20、25、50、75、100倍或更多的RSV複製的減少，如在接受初始劑量的該組合後若干小時(例如，在接受初始劑量的該組合後60小時)所測定的。在一些實施方式中，如在此描述的組合可以產生相對於預處理水平的在約2至約5倍、約10至約20倍、約15至約40倍、或約50至約100倍範圍內的RSV複製的減少。在一些實施方式中，如在此描述的組合可以產生與藉由使用作為單一療法給予的一種抗-RSV試劑實現的RSV複製的減少相比在1log至1.5log、1.5log至2log、2log至2.5log、2.5log至3log、3log至3.5log或3.5log至4log多的RSV複製的減少的範圍內的RSV複製的減少，或者可以在一段更短的時間內實現相同的減少。
在一段時間後，感染性病原體可以顯露出對治療劑的耐受性。如在此使用的術語“耐受性”係指病毒株顯示出對於一種或多種治療劑延遲的、減弱的響應和/或沒有響應。例如，在用抗病毒劑治療之後，被耐受的病毒感染的受試者的病毒載量可以減少至與由被非耐受的株感染的受試者所表現出的病毒載量減少的量相比更小的程度。在一些實施方式中，可以將化合物A和化合物B、或前述項的藥學上可接受的鹽的組合給予被RSV感染的受試者，RSV對於不同的抗RSV劑(例如，利巴韋林)係耐受的。在一些實施方式中，與耐受作為單一療法給予的其他抗RSV劑的RSV株的發展相比，當用在此描述的化合物的組合治療受試者時，耐受的RSV株的發展可能延遲。
在一些實施方式中，與經歷用一種抗RSV劑治療的併發症的受試者的百分比相比，化合物A和化合物B、或前述項的藥學上可接受的鹽的組合可以降低經歷來自RSV病毒感染的併發症的受試者的百分比。例如，與僅用作為單一療法給予的一種抗RSV劑治療的受試者相比，經歷併發症的用在此描述的化合物的組合治療的受試者的百分比可以少5%、10%、25%、40%、50%、60%、70%、80%和90%。
利用化合物A和化合物B、或前述項的藥學上可接受的鹽的組合的潛在優勢可以是，與當化合物(B)或其藥學上可接受的鹽和/或化合物A或其藥學上可接受的鹽作為單一療法給予時實現相同的治療結果所需的量相比，在治療RSV感染上有效的化合物A或其藥學上可接受的鹽和/或化合物B或其藥學上可接受的鹽的所需的量的減少。例如，與作為單一療法給予時實現相同的病毒載量減少所需的前述化合物的量相比，化合物A或其藥學上可接受的鹽和/或化合物B或其藥學上可接受的鹽的量可以更少。利用在此描述的組合的另一個潛在優勢係使用具有不同作用機理的兩種或更多種化合物可以產生與當作為單一療法給予化合物時對於耐受病毒株的發展的障礙相比更高的障礙。利用在此描述的組合的另外的優勢可以包括在該組合的化合物之間很少至沒有交叉耐受性；用於消除該組合的化合物的途徑不同；在該組合的化合物之間很少至沒有重疊毒性；對於細胞色素P450很少至沒有 顯著作用；和/或在該組合的化合物之間很少至沒有藥物動力學相互作用。
實例
以下實例旨在說明本發明而非對其進行限制。
實例1：RSV測定組合實驗
為了評估它們對RSV的組合抗病毒效果，用化合物A，即3-({5-氯-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮和化合物B，即(1S,2S)-2-[4-[7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]-3-氟-苯基]環丙烷甲酸進行了體外組合研究。簡言之，將9個濃度的化合物A與6或7個濃度的化合物B組合。在各個濃度的化合物A和化合物B單獨或組合存在下海拉細胞被編碼eGFP的rgRSV224(RSV工程株)感染(Hallak LK,Spillmann D,Collins PL,Peeples ME.Glycosaminoglycan sulfation requirements for respiratory syncytial virus infection[呼吸系融合細胞病毒感染的糖胺聚糖硫酸化要求]；Journal of virology[病毒學雜誌](2000),74(22),10508-13)。
化合物母液係在100% DMSO中5mM。首先，將這些化合物以3倍稀釋系列在DMSO中連續稀釋。將濃度系列在細胞培養基中稀釋100倍以獲得組合基質。將10μL的這些化合物溶液轉移到黑色384孔透明底組織培養處理的板中。接著，加入10μL的海拉細胞懸浮液(150000個細胞/mL)以達到每孔3000個細胞。最後，加入10μL的稀釋的病毒母液以達到1的MOI。所有孔的最終DMSO濃度為0.5%DMSO。化合物濃度的每個組合以4次重複在3個分開的板上進行測試，產生總計12個重複。將這些板在37℃下在潮濕5% CO2氣氛中孵育3天。用PerkinElmer En Vision儀器使用405nm濾器測量GFP信號。
對於統計分析，觀察到的GFP信號使用相應板上的病毒對照物(VC)和細胞對照物(CC)進行標準化：響應=(GFP-CC)/(VC-CC)， 其中CC作為所有空白孔(無病毒)的中值GFP進行計算，並且VC作為所有對照孔(無化合物)的中值GFP進行計算。
使用Harbron的方法(Statistics in Medicine[醫學統計學],2010,DOI：10.1002/sim3916)來評估協同。使用Loewe定義，藉由以下將兩種化合物表徵為累加、協同或拮抗：
其中d1和d2表示組合產生效應y的兩種化合物的劑量，並且Dy,1和Dy,2表示當作為單一療法給予時產生相同效應y的兩種化合物的劑量。3PL模型(3參數log邏輯模型)用於單一療法劑量-響應數據，其中將基線響應固定在1處。
遵循Harbron的方法，將以下模型擬合到數據：“累加”：假設在兩種化合物之間沒有相互作用
“一致”：假設跨所有劑量組合有恒定的相互作用指數τ
““線性A”：假設相互作用指數線性地依賴於化合物A的log10劑量：τ=τ1+τ2 log 10(dA)
“分開的A”：假設相互作用指數τ採用化合物A的每個劑量的分開的值
對於化合物B也考慮後兩種模型：“線性B”：假設相互作用指數τ線性性依賴於化合物B的log10劑量：τ=τ1+τ2 log 10(dB)
“分開的B”：假設相互作用指數τ採用化合物B的每個劑量的分開的值
基於Akaike資訊準則(AIC)，針對所有測試的組合選擇“分開的A”模型。化合物A與化合物B的組合的測試結果在下文報告。
組合：化合物A和化合物B
表2示出了對於“分開的A”模型的相互作用指數(τ)估值與95%置信區間(CI)。允許協同度隨化合物A的劑量改變顯示出對於0.57nM以及更高的劑量的顯著協同度。總體而言，協同的程度隨著劑量水平的增加而增加。
實例2：體內RSV組合實驗
還在體內新生羔羊模型中研究了化合物A和化合物B的組合。在提交本專利申請時，實驗的統計分析仍在進行中，但初步結果支持體外協同效應的發現。

Claims (10)

  1. 一種組合，包含作為化合物A的3-({5-氯-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1 H-吲哚-2-基}甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮或其藥學上可接受的鹽，以及作為化合物B的(1S,2S)-2-[4-[7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-3,4-二氫-1 H-異喹啉-2-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]-3-氟-苯基]環丙烷甲酸或其藥學上可接受的鹽；用於在預防、治療或改善呼吸系融合細胞病毒(RSV)感染中使用。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之供使用的組合，其中，化合物A的量和化合物B的量使得獲得針對RSV的協同抗病毒效應。
  3. 如申請專利範圍第1項或申請專利範圍第2項所述之供使用的組合，其中，化合物A的量範圍係從10mg至2500mg，並且化合物B的量範圍係從10mg至2500mg。
  4. 一種藥物組成物，包括如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之組合，以及藥學上可接受的載體。
  5. 一種用於治療或改善RSV感染之藥物組成物，其中，所述組成物包括如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之組合，以及藥學上可接受的載體。
  6. 一種用於預防RSV感染之藥物組成物，其中，所述組成物包括如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的組合，以及藥學上可接受的載體。
  7. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之組合之用途，該用途係用於製造在預防、治療或改善RSV感染中使用的藥物。
  8. 如申請專利範圍第6項所述之藥物組成物之用途，該用途係用於製造在預防、治療或改善RSV感染中使用的藥物。
  9. 如申請專利範圍第7項所述之用途，其中，將該化合物A和化合物B的組合以單一藥物組成物配製。
  10. 如申請專利範圍第7項所述之用途，其中，將該化合物A和化合物B的組合配製為包含化合物A的單獨的藥物組成物以及包含化合物B的單獨的藥物組成物，從而同時或順序給予這些藥物組成物。
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