TW201938189A - 包含至少一具有pi從5.8至8.5之基礎胰島素以及一帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸的可注射ph7溶液 - Google Patents

包含至少一具有pi從5.8至8.5之基礎胰島素以及一帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸的可注射ph7溶液 Download PDF

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Abstract

本發明係關於呈pH 6.0至8.0之可注射水溶液形式的物理穩定組成物，其包含至少：
a)等電點(pI)為5.8至8.5之基礎胰島素，及
b)帶有羧酸鹽電荷及至少一疏水基之共聚胺基酸。

Description

包含至少一具有PI從5.8至8.5之基礎胰島素以及一帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸的可注射PH7溶液
本發明係關於用於治療糖尿病之胰島素注射療法。
本發明係關於呈可注射水溶液形式之物理穩定組成物，其pH值為6.0至8.0，該等組成物包含至少一具有等電點(pI)從5.8至8.5之基礎胰島素以及帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸。
胰島素療法或藉由胰島素注射治療糖尿病近年來已取得顯著進展，尤其歸因於新胰島素之開發，新胰島素與人類胰島素相比使患者具有更好的血糖校正，且可改良胰臟生理活動的模擬。
當患者診斷有II型糖尿病時，實行漸進治療。首先，患者服用口服抗糖尿病藥(OAD)，諸如二甲雙胍(Metformin)。當單獨的OAD不再足以控制血液中之葡萄糖水準時，必須進行治療的改變，且視患者之特異性而定，可實施不同的治療組合。舉例而言，除OAD之外，患者可用甘精胰島素(insuline glargine)型基礎胰島素或地特胰島素治療，隨後視疾病之進展而定，用基礎胰島素及餐時胰島素治療。
此外，如今，當OAD不再能夠控制血液中之葡萄糖水準時，為了自OAD治療轉變至基礎胰島素/餐時胰島素治療，建議注射GLP-1 RA類似物。
GLP-1 RA，亦即升糖素樣肽-1受體促效劑，為促胰島素肽或腸促胰島素，且屬於胃腸激素(或腸激素)家族，其在血糖過高時，例如餐後，刺激胰島素分泌。
胃腸激素(腸激素)亦稱為飽腹激素。具體而言，其包含升糖素樣肽-1受體促效劑(GLP-1 RA)及葡萄糖依賴性促胰島素肽(GIP)、調酸素(升糖素原之衍生物)、肽YY、澱粉素、膽囊收縮素、胰多肽(PP)、饑餓素及腸抑素，其為肽或蛋白質結構。其亦響應於葡萄糖及脂肪酸刺激胰島素的分泌，因此，其為治療糖尿病之潛在候選物。
其中，GLP-1 RA迄今為止在藥物開發中提供最佳結果。其使得II型糖尿病患者能夠減重，同時維持更好的血糖控制。
因此，已開發出GLP-1 RA類似物或衍生物，尤其用於改良其穩定性。
另一方面，為了滿足每日胰島素需求，糖尿病患者目前可示意性地獲得具有互補作用之二種類型的胰島素：餐時胰島素(或所謂的速效胰島素)及基礎胰島素(或所謂的慢效胰島素)。
餐時胰島素允許快速管理(代謝及/或儲存)在進餐及零食期間提供之葡萄糖。患者必須在每次食物攝入前給自己注射餐時胰島素，或每天注射約2至3次。最廣泛使用的餐時胰島素為：重組人類胰島素NovoLog® (NOVO NORDISK門冬胰島素)、Humalog® (ELI LILLY門冬胰島素)及Apidra® (SANOFI賴麩胰島素)。
基礎胰島素確保在食物攝入期間以外維持患者的血糖穩態。基本上，其用於阻止內源性葡萄糖(肝葡萄糖)之產生。基礎胰島素之日劑量一般相當於每日胰島素總需求量之40-50%。視所用基礎胰島素而定，此劑量以1或2次注射分配，在一天中定期分佈。最常用的基礎胰島素為Levemir® (NOVO NORDISK地特胰島素)及Lantus® (SANOFI甘精胰島素)。
為了充分瞭解，應注意NPH (中性魚精蛋白Hagedorn之胰島素NPH；Humiline NPH® , Insulatard® )為最古老的基礎胰島素。此調配物衍生自藉由陽離子蛋白質魚精蛋白沈澱人類胰島素(在中性pH下為陰離子性)。此過程中形成之微晶體分散於水性懸浮液中且在皮下注射之後緩慢溶解。此緩慢溶解確保延長胰島素釋放。然而，此釋放無法確保胰島素隨時間推移之恆定濃度。釋放曲線呈鐘形且僅持續12至16小時。因此，其一天注射二次。此NPH基礎胰島素之效應遠遠低於現代基礎胰島素Levemir® 及Lantus® 。NPH為中效基礎胰島素。
NPH之原理隨著快速胰島素類似物之出現而發展，該等快速胰島素類似物包括稱為「預混物」之產品，提供快速作用及中間作用。Novolog Mix® (NOVO NORDISK)及Humalog Mix® (ELI LILLY)為包含快速胰島素類似物Novolog® 及Humalog® 且與魚精蛋白部分複合之調配物。因此，此等調配物含有胰島素類似物微晶體，其作用稱為中間作用，及一部分保持可溶的胰島素，其作用迅速。此等調配物確實提供速效胰島素之優點，但其亦具有NPH之缺點，亦即作用持續時間限於12至16小時，且胰島素以「鐘形」曲線釋放。然而，此等產品允許患者注射中效基礎胰島素與速效餐時胰島素。然而，許多患者關注減少他們的注射次數。
目前市場上的基礎胰島素可根據允許獲得延長作用之技術解決方案進行分類，且目前使用二種方法。
第一種為地特胰島素，亦即活體內與白蛋白之結合。其為在pH 7下可溶之類似物，包含與B29位連接之脂肪酸側鏈(十四醯基)，其在活體內允許此胰島素與白蛋白結合。其延長作用主要歸因於在皮下注射後對白蛋白之此種親和力。
然而，其藥物動力學概況不允許其持續一整天，因此最常用於每天二次注射。
在pH 7下可溶的另一種胰島素為德谷胰島素，其以商標名Tresiba®d 銷售。其亦包含與胰島素連接之脂肪酸側鏈(十六烷二醯基-γ-L-Glu)。
第二種為甘精胰島素，亦即在生理pH下之沈澱。甘精胰島素為人類胰島素之類似物，其藉由人類胰島素B鏈之C端部分延伸二個精胺酸殘基，及藉由用甘胺酸殘基取代天冬醯胺殘基A21而獲得(US 5,656,722)。設計添加二個精胺酸殘基以將甘精胰島素之等電點(pI)調節至生理pH，且因此使此人類胰島素類似物在生理介質中不溶。
另外，設計A21之取代係為了使甘精胰島素在酸性pH下穩定，且因此能夠在酸性pH下將其調配成可注射溶液形式。在皮下注射時，甘精胰島素自酸性pH (pH 4 - 4.5)至生理pH (中性pH)之通過使其在皮膚下沈澱。甘精胰島素微粒之緩慢再溶解確保緩慢及延長的作用。
甘精胰島素之降血糖效應經24小時時段為準恆定的，其允許大多數患者一天給自己僅注射一次。
甘精胰島素如今視為使用最廣泛之基礎胰島素。
然而，甘精胰島素類型之基礎胰島素調配物的必需酸性pH (其等電點為5.8至8.5)可為一個實際問題，因為甘精胰島素調配物之此酸性pH有時在注射時引起患者疼痛，且尤其妨礙任何具有其他蛋白質，特別是餐時胰島素之調配物，因為後者在酸性pH下不穩定。根據在酸性pH下調配餐時胰島素之不可能性涉及餐時胰島素在此等條件下在A21位經歷二次脫醯胺化的事實，其使得不可能滿足適用於可注射藥物之穩定性要求。
目前，在申請案WO 2013/021143 A1、WO 2013/104861 A1、WO 2014/124994 A1及WO 2014/124993 A1中，已證明有可能在中性pH下溶解此等等電點為5.8至8.5之甘精胰島素型基礎胰島素，同時維持活體外介質(容器)與活體內介質(皮膚下)之間的溶解度差異，而與pH無關。
申請案WO 2013/104861 A1特別描述呈可注射水溶液形式之組成物，其pH值為6.0至8.0，包含至少：a)一種等電點(pI)為5.8至8.5之基礎胰島素，及b)帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸。
先前技術之此等組成物的主要缺點為不足夠穩定以滿足適用於醫藥調配物之規格。
在本專利申請案之實驗部分的實例中，已證明WO 2013/104861 A1中具體描述之組成物隨時間推移的穩定性不令人滿意。
因此，需要找到一種溶液，其允許等電點(pI)為5.8至8.5之基礎胰島素可溶，同時在注射後保持其基礎概況，但亦允許滿足基於胰島素之醫藥產品的標準物理穩定性條件。
令人驚訝的是，本申請人發現根據本發明之帶有羧酸鹽電荷及疏水基的共聚胺基酸使得能夠獲得溶液形式之組成物，其不僅滿足WO 2013/104861 A1中所述之要求，且亦能夠向該等組成物提供改良的物理穩定性，而不必增加所用賦形劑的數量。
當等電點為5.8至8.5之基礎胰島素在組成物中與餐時胰島素及/或胃腸激素相關時，亦維持先驗從未達到的此等效能。
因此，令人驚訝的是，根據本發明之共聚胺基酸對甘精胰島素的親和力增加，因為其允許以低於先前技術之比率[Hy]/[基礎胰島素]獲得甘精胰島素溶液之溶解及穩定；另外，此等結果在不改變，甚至改良甘精胰島素沈澱傾向之情況下獲得，如實驗部分所顯示。
此親和力改良亦使得在長期治療之情況下限制暴露於該等賦形劑之水準成為可能。
根據本發明之帶有羧酸鹽電荷及疏水基Hy的共聚胺基酸具有優異的抗水解性。此可在加速條件下，例如在鹼性pH (pH 12)下藉由水解測試特別驗證。
另外，例如芬頓氧化型(Fenton oxidation type)之強制氧化測試表明，帶有羧酸鹽電荷及疏水基Hy之共聚胺基酸具有良好的抗氧化性。
因此，本發明係關於呈可注射水溶液形式之物理穩定的組成物，其pH值為6.0至8.0，包含至少：
a)等電點(pI)為5.8至8.5之基礎胰島素，及
b)帶有羧酸鹽電荷及至少一根據式X之疏水基的共聚胺基酸。
在一個實施例中，本發明係關於呈水性可注射形式之組成物，其pH值為6.0至8.0，包含至少：
a) 等電點pI為5.8至8.5之基礎胰島素，及
b)帶有羧酸鹽電荷及疏水基-Hy之共聚胺基酸，該共聚胺基酸由麩胺酸或天冬胺酸單元及該等根據下式X之疏水基Hy構成：
式X
其中
- GpR係選自根據式VII、VII'或VII''之基團：
式VII或式VII'或式VII''；
- 相同或不同的GpG及GpH係選自根據式XI或XI'之基團；
式XI式XI'
- - GpA係選自根據式VIII之基團
式VIII
其中A'係選自根據式VIII'、VIII''或VIII'''之基團

式VIII' 式VIII'' 式VIII'''
- -GpL係選自根據式XII之基團
式XII，
- GpC係根據式IX之基團：
式IX；
- *表示由醯胺官能基鍵結之不同基團的連接位點；
- a為等於0或1之整數，且若a = 0，則a' = 1，且若a = 1，則a' =1、2或3；
- a'為等於1、2或3之整數
- b為等於0或1之整數；
- c為等於0或1之整數，且若c等於0，則d等於1或2；
- d為等於0、1或2之整數；
- e為等於0或1之整數；
- g為等於0、1、2、3、4、5或6之整數；
- h為等於0、1、2、3、4、5或6之整數；
- l為等於0或1之整數，且若l = 0，則l' = 1，且若l = 1，則l' = 2；
- r為等於0、1或2之整數，及
- s'為等於0或1之整數，及
- 若e不等於0，則g、h或l中之至少一者不等於0；及
- 若a = 0，則l = 0；
- 相同或不同的A、A1 、A2 及A3 為包含1至8個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，且任選地經衍生自飽和、不飽和或芳族環之基團取代；
- B為包含1至9個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，其任選地包含芳核，或包含4至14個碳原子及1至5個氧原子之未經取代之醚或聚醚基；
- Cx 為直鏈或分支鏈單價烷基，其任選地包含環部分，其中x表示碳原子數，及：
§ 當疏水基-Hy攜帶1個-GpC時，則9 ≤ x ≤ 25，
§ 當疏水基-Hy攜帶2個-GpC時，則9 ≤ x ≤ 15，
§ 當疏水基-Hy攜帶3個-GpC時，則7 ≤ x ≤ 13，
§ 當疏水基-Hy攜帶4個-GpC時，則7 ≤ x ≤ 11，
§ 當疏水基-Hy攜帶5個-GpC時，則6 ≤ x ≤ 11，
- G為具有1至8個碳原子之分支鏈烷基，其中該烷基帶有一或多個游離羧酸官能基。
- R係選自由以下組成之群之基團：包含1至12個碳原子之直鏈或分支鏈二價烷基，包含1至12碳原子且帶有一或多個-CONH2 官能基之直鏈或分支鏈二價烷基，或包含4至14個碳原子及1至5個氧原子之未經取代之醚或聚醚基：
- 根據式X之疏水基-Hy如下與PLG鍵結：
o 經由疏水基-Hy之羰基與PLG所帶有之氮原子之間的共價鍵，由此形成由PLG所帶有之胺官能基與疏水基-Hy之前體-Hy'所帶有之酸官能基的反應產生的醯胺官能基，及
o 經由疏水基-Hy之氮原子與PLG所帶有之羰基之間的共價鍵，由此形成由疏水基-Hy之前體-Hy'之胺官能基與PLG所帶有之酸官能基的反應產生的醯胺官能基，
- 疏水基數與麩胺酸或天冬胺酸單元數之間的比率M為0 ＜ M ≤ 0.5；
- 當共聚胺基酸帶有數個疏水基時，則該等疏水基為相同或不同的，
- PLG鏈之麩胺酸或天冬胺酸單元中的聚合度DP為5至250；
- 游離羧酸官能基呈選自由Na+ 及K+ 組成之群的鹼金屬鹽形式。
本發明亦關於製備穩定的可注射組成物之方法。
根據本發明之組成物的pH值為6.0至8.0，較佳6.6至7.8，或甚至更佳6.8至7.6。
該帶有羧酸鹽電荷及疏水性Hy基團之共聚胺基酸在25℃之溫度下可溶於pH 6.0至8.0之水溶液中，濃度小於100 mg/ml。
該帶有羧酸鹽電荷及疏水性Hy基團之共聚胺基酸在25℃之溫度下可溶於pH 6.0至8.0之水溶液中，濃度小於60 mg/ml。
共聚胺基酸為麩胺酸及/或天冬胺酸單元鏈中之統計共聚胺基酸。
「烷基」意謂直鏈或分支鏈的含碳鏈，其不包括雜原子。
在式中，*表示所代表之各種元素的連接位點。
「物理穩定的組成物」意謂符合歐洲、美國及國際藥典中所述之目視檢查準則的組成物，亦即，澄清且不含可見粒子但亦無色的組成物。
「可注射水溶液」意謂溶劑為水且符合歐洲及美國藥典條件的溶液。
根據本發明之呈可注射水溶液形式的組成物為澄清溶液。「澄清溶液」意謂符合美國及歐洲藥典中關於可注射溶液所述之準則的組成物。在美國藥典中，溶液在部分＜1151＞中定義，參考注射液＜1＞ (參考根據USP 35之＜788＞且在根據USP 35之＜788＞及根據USP 38之＜787＞、＜788＞及＜790＞ USP 38 (始於2014年8月1日)中指定)。在歐洲藥典中，可注射溶液必須符合章節2.9.19及2.9.20中所提供之準則。
「共聚胺基酸由麩胺酸或天冬胺酸單元構成」意謂藉由肽鍵彼此鍵結之麩胺酸或天冬胺酸單元之非環狀線性鏈，該等鏈呈現對應於鏈一端之羧酸的C端及對應於鏈另一端之胺的N端部分。
「可溶」意謂適於在25℃下在蒸餾水中製備濃度小於100 mg/ml之不含粒子的澄清溶液。
基團Hy、GpR、GpG、GpH、GpA、GpL及GpC在殘基之間各自獨立地相同或不同。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於Hy包含15至100個碳原子。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於Hy包含30至70個碳原子。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於Hy包含40至60個碳原子。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於Hy包含20至30個碳原子。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於Hy包含多於30個碳原子。
在式中，*表示疏水基與PLG或不同GpR、GpG、GpH、GpA、GpL及GpC之間的連接位點以形成醯胺官能基。
Hy基團經由醯胺官能基與PLG連接。
在一個實施例中，r=0且根據式X之疏水基經由疏水基之羰基與PLG所帶有之氮原子之間的共價鍵與PLG鍵結，由此形成由PLG前體所帶有之胺官能基與疏水基之前體Hy'所帶有之酸官能基的反應產生的醯胺官能基。
在一個實施例中，r=1或2且根據式X之疏水基如下與PLG鍵結：
§ 經由疏水基之氮原子與PLG所帶有之羰基之間的共價鍵，由此形成由疏水基之前體-Hy'之胺官能基與PLG所帶有之酸官能基的反應產生的醯胺官能基，
§ 經由疏水基之羰基與PLG所帶有之氮原子之間的共價鍵，由此形成由疏水基-Hy之前體Hy'之胺官能基與PLG之胺官能基的反應產生的醯胺官能基。
在一個實施例中，若GpA為根據式VIIIc之基團且r=1，則：
- GpC直接或間接與Nα1 及Nα2 鍵結且PLG直接或經由GpR間接與Nβ1 鍵結，或
-2 GpC直接或間接與Nα1 及Nβ1 鍵結且PLG直接或經由GpR間接與Nα2 鍵結，或
- GpC直接或間接與Nα2 及Nβ1 鍵結且PLG直接或經由GpR間接與Nα1 鍵結。
在一個實施例中，若GpA為根據式VIIIc之基團且r=0，則：
- GpC直接或間接與Nα1 及Nα2 鍵結且PLG直接或間接與Nβ1 鍵結；或
- GpC直接或間接與Nα1 及Nβ1 鍵結且PLG直接或間接與Nα2 鍵結；或
- GpC直接或間接與Nα2 及Nβ1 鍵結且PLG直接或間接與Nα1 鍵結。
在一個實施例中，若GpA為根據式VIIId之基團且r=1，則
- GpC直接或間接與Nα1 、Nα2 及Nβ1 鍵結且PLG直接或經由GpR間接與Nβ2 鍵結；或
- GpC直接或間接與Nα1 、Nα2 及Nβ2 鍵結且PLG直接或經由GpR間接與Nβ1 鍵結；或
- GpC直接或間接與Nα1 、Nβ1 及Nβ2 鍵結且PLG直接或經由GpR間接與Nα2 鍵結；或
- GpC直接或間接與Nα2 、Nβ1 及Nβ2 鍵結且PLG直接或經由GpR間接與Nα1 鍵結。
在一個實施例中，若GpA為根據式VIIId之基團且r=0，則
- GpC直接或間接與Nα1 、Nα2 及Nβ1 鍵結且PLG直接或間接與Nβ2 鍵結；或
- GpC直接或間接與Nα1 、Nα2 及Nβ2 鍵結且PLG直接或間接與Nβ1 鍵結；或
- GpC直接或間接與Nα1 、Nβ1 及Nβ2 鍵結且PLG直接或間接與Nα2 鍵結；或
- GpC直接或間接與Nα2 、Nβ1 及Nβ2 鍵結且PLG直接或間接與Nα1 鍵結。
在一個實施例中，當r=2時，則與PLG鍵結之GpR基團係選自根據式VII之GpR。
在一個實施例中，當r=2時，則與PLG鍵結之GpR基團係選自根據式VII之GpR且第二GpR係選自根據式VII''之GpR。
在一個實施例中，一實施例，當r=2時，則與PLG鍵結之GpR係選自根據式VII''之GpR。
在一個實施例中，一實施例，當r=2時，則與PLG鍵結之GpR基團係選自根據式VII''之GpR且第二GpR係選自根據式VII之GpR。
在一個實施例中，a=0，
在一個實施例中，h=1且g=0，
在一個實施例中，h=0且g=1，
在一個實施例中，r=0，g=1且h=0。
在一個實施例中，g、h或l中之至少一者不等於0。
在一個實施例中，g及h中之至少一者等於1。
在一個實施例中，g及h中之至少一者等於1。
在一個實施例中，a=1且l=1。
在一個實施例中，若l=0，則g或h中之至少一者等於0。
在一個實施例中，若l=1，則g或h中之至少一者等於0。
在一個實施例中，g+h≥2。
在一個實施例中，g大於或等於2 (g≥2)。
在一個實施例中，h大於或等於2 (h≥2)。
在一個實施例中，g+h≥2且a及l等於0 (a=l=0)。
在一個實施例中，g+h≥2且b等於0 (b=0)。
在一個實施例中，g或h大於或等於2 (g≥2)且b等於0。
在一個實施例中，g+h≥2，b等於0 (b=0)且e等於1 (e=1)。
在一個實施例中，g或h大於或等於2 (g≥2)，b等於0 (b=0)且e等於1 (e=1)。
在一個實施例中，該至少一疏水基-Hy係選自根據式X之基團，其中根據式Xc'，r=2，如下文所定義：
式Xc'
其中GpR1 為根據式VII之基團。
式VII
其中GpR、GpG、GpA、GpL、GpH、GpC、R、a、a'、g、h、l及l'具有上文給出之定義。
在一個實施例中，該至少一疏水基-Hy係選自根據式X之基團，其中根據式Xc'，r=2，如下文所定義：
式Xc'
其中GpR為根據式VII''之基團。
式VII''
其中GpR、GpG、GpA、GpL、GpH、GpC、R、a、a'、g、h、l及l'具有上文給出之定義。
在一個實施例中，g=h=0，a=1，GpA為根據式VIII之基團，其中s'=1且A'根據式VIII'或VIII''，且l = 1。
在一個實施例中，該至少一疏水基-Hy係選自根據式X之基團，其中根據式Xc'，r=2，如下文所定義：
式Xc'
其中GpR為根據式VII之基團。
式VII
其中GpR、GpG、GpA、GpL、GpH、GpC、R、a、a'、g、h、l及l'具有上文給出之定義。
在一個實施例中，該至少一疏水基-Hy係選自根據式X之基團，其中根據式Xc'，r=2，如下文所定義：
式Xc'
其中GpR為根據式VII''之基團。
式VII''
其中GpR、GpG、GpA、GpL、GpH、GpC、R、a、a'、g、h、l及l'具有上文給出之定義。
在一個實施例中，該至少一疏水基-Hy係選自根據式X之基團，其中
- l=0，
- 根據如下文所定義之式Xb'
式Xb'
其中
- GpR係選自根據式VII、VII'或VII''之基團：
式VII或式VII'或
式VII''；
- GpG係選自根據式XI或XI'之基團：
式XI式XI'
- GpA係選自根據式VIII之基團，其中s'=1由式VIIIa或式VIII表示，其中s'=0由式VIIIb表示：
式VIIIa式VIIIb
- GpC係根據式IX之基團：
式IX；
- *表示由醯胺官能基鍵結之不同基團的連接位點；
- a為等於0或1之整數，且若a = 0，則a' = 1，且若a = 1，則a'=1或a'=2；
- a'為等於1或2之整數，及
o 若a'等於1，則a等於0或1，且GpA為根據式VIIIb之基團，及
o 若a'等於2，則a等於1，且GpA為根據式VIIIa之基團；
- b為等於0或1之整數；
- c為等於0或1之整數，且若c等於0，則d等於1或2；
- d為等於0、1或2之整數；
- e為等於0或1之整數；
- g為等於0、1、2、3、4、5或6之整數；
- h為等於0、1、2、3、4、5或6之整數，且g或h中之至少一者不等於0；
- r為等於0、1或2之整數，及
- s'為等於0或1之整數；
- A1 為直鏈或分支鏈烷基，且任選地經來自飽和、不飽和或芳族環之包含1至6個碳原子的基團取代；
- B為包含1至9個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，其任選地包含芳核，或包含4至14個碳原子及1至5個氧原子之未經取代之醚或聚醚基；
- Cx 為直鏈或分支鏈單價烷基，其任選地包含環狀部分，其中x表示碳原子數，及：
§ 當疏水基-Hy攜帶1個-GpC時，則9 ≤ x ≤ 25，
§ 當疏水基-Hy攜帶2個-GpC時，則9 ≤ x ≤ 15，
§ 當疏水基-Hy攜帶3個-GpC時，則7 ≤ x ≤ 13，
§ 當疏水基-Hy攜帶4個-GpC時，則7 ≤ x ≤ 11，
§ 當疏水基-Hy攜帶至少5個-GpC時，則6 ≤ x ≤ 11，
- G為具有1至8個碳原子之分支鏈烷基，其中該烷基帶有一或多個游離羧酸官能基，
- R係選自由以下組成之群之基團：包含1至12個碳原子之直鏈或分支鏈二價烷基，包含1至12碳原子且帶有一或多個-CONH2 官能基之直鏈或分支鏈二價烷基，或包含4至14個碳原子及1至5個氧原子之未經取代之醚或聚醚基：
- 根據式X之疏水性Hy基團如下與PLG鍵結：
o 經由疏水基之羰基與PLG所帶有之氮原子之間的共價鍵，由此形成由PLG所帶有之胺官能基與疏水基之前體所帶有之酸官能基的反應產生的醯胺官能基，及
o 經由疏水基之氮原子與PLG所帶有之羰基之間的共價鍵，由此形成由疏水基之前體-Hy'之胺官能基與PLG所帶有之酸官能基的反應產生的醯胺官能基，
- 疏水基數與麩胺酸或天冬胺酸單元數之間的比率M為0 ＜ M ≤ 0.5；
- 當共聚胺基酸帶有數個疏水基時，則該等疏水基為相同或不同的，
- 游離羧酸官能基呈選自由Na+ 及K+ 組成之群的鹼金屬鹽形式。
在一個實施例中，該至少一疏水基-Hy係選自如下文所定義之根據式X之基團，其中l = 0，
- GpA係選自式VIII之基團，其中s'=1且A'係選自根據式VIII''或VIII'''之基團，
- 根據如下文所定義之式Xb'：
式Xb'
其中
- GpR係選自根據式VII、VII'或VII''之基團：
式VII或式VII'或
式VII''；
- GpG係選自根據式XI或XI'之基團：
式XI式XI'
- GpA係選自根據式VIIIc或VIIId之基團：
式VIIIc式VIIId；
- GpC係根據式IX之基團：
式IX；
- *表示由醯胺官能基鍵結之不同基團的連接位點；
- a為等於0或1之整數，且若a = 0，則a' = 1，且若a = 1，則a'=2或3；
- a'為等於2或3之整數，及
o 若a'等於1，則a等於0，及
o 若a'等於2或3，則a等於1，且GpA為根據式VIIIc或VIIId之基團；
- b為等於0或1之整數；
- c為等於0或1之整數，且若c等於0，則d等於1或2；
- d為等於0、1或2之整數；
- e為等於0或1之整數；
- g為等於0、1、2、3、4、5或6之整數；
- h為等於0、1、2、3、4、5或6之整數，且g或h中之至少一者不等於0；
- r為等於0、1或2之整數，及
- s'為等於1之整數；
- 相同或不同的A1 、A2 、A3 為直鏈或分支鏈烷基，且任選地經來自飽和、不飽和或芳族環之包含1至6個碳原子的基團取代；
- B為包含1至9個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，其任選地包含芳核，或包含4至14個碳原子及1至5個氧原子之未經取代之醚或聚醚基；
- Cx 為直鏈或分支鏈單價烷基，其任選地包含環狀部分，其中x表示碳原子數，及：
§ 當疏水基-Hy攜帶1個-GpC時，則9 ≤ x ≤ 25，
§ 當疏水基-Hy攜帶2個-GpC時，則9 ≤ x ≤ 15，
§ 當疏水基-Hy攜帶3個-GpC時，則7 ≤ x ≤ 13，
§ 當疏水基-Hy攜帶4個-GpC時，則7 ≤ x ≤ 11，
§ 當疏水基-Hy攜帶5個-GpC時，則6 ≤ x ≤ 11，
- 根據式X之疏水性Hy基團如下與PLG鍵結：
o 經由疏水基之羰基與PLG所帶有之氮原子之間的共價鍵，由此形成由PLG所帶有之胺官能基與疏水基之前體-Hy'所帶有之酸官能基的反應產生的醯胺官能基，及
o 經由疏水基之氮原子與PLG所帶有之羰基之間的共價鍵。由此形成由疏水基之前體-Hy'之胺官能基與PLG所帶有之酸官能基的反應產生的醯胺官能基，
- G為具有1至8個碳原子之分支鏈烷基，其中該烷基帶有一或多個游離羧酸官能基，
- R係選自由以下組成之群之基團：包含1至12個碳原子之直鏈或分支鏈二價烷基，包含1至12碳原子且帶有一或多個-CONH2 官能基之直鏈或分支鏈二價烷基，或包含4至14個碳原子及1至5個氧原子之未經取代之醚或聚醚基：
- 疏水基數與麩胺酸或天冬胺酸單元數之間的比率M為0 ＜ M ≤ 0.5；
- 當共聚胺基酸帶有數個疏水基時，則該等疏水基為相同或不同的，
- 游離羧酸官能基呈選自由Na+ 及K+ 組成之群的鹼金屬鹽形式。
在一個實施例中，該至少一疏水基-Hy係選自根據式X之基團，其中根據式Xa，a=1且a'=1，如下文所定義：
式Xa
其中GpA為根據式VIII之基團且A'係選自根據式VIII'之基團，其中s'=0且GpA為根據式VIIIb之基團
式VIIIb
且GpR、GpG、GpL、GpH、GpC、A1 、r、g、h、l及l'具有上文給出之定義。
在一個實施例中，該至少一疏水基-Hy係選自根據式X之基團，其中根據式Xb，a=1，如下文所定義：
式Xb
其中GpA為根據式VIII之基團且A'係選自根據式VIII'之基團，其中s'=1且GpA為根據式VIIIa之基團
式VIIIa
且GpR、GpG、GpL、GpH、GpC、A1 、a'、r、g、h、l及l'具有上文給出之定義。
在一個實施例中，該至少一疏水基-Hy係選自根據式X之基團，其中a=1，如下文所定義：
式Xb
其中GpA為根據式VIII之基團且A係選自式VIII''之基團，其中s'=1且GpA為根據式VIIIc之基團
式VIIIc
且GpR、GpG、GpL、GpH、GpC、A1 、A2 、r、g、h、a'、l及l'具有上文給出之定義。
在一個實施例中，該至少一疏水基-Hy係選自根據式X之基團，其中a=1，如下文所定義：
式Xb
其中GpA為根據式VIII之基團且A係選自根據式VIII'''之基團，其中s'=1且GpA為根據式VIIId之基團。
式VIIId；
且GpR、GpG、GpL、GpH、GpC、A1 、A2 、A3 、a'、r、g、h、l及l'具有上文給出之定義。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於該等疏水基係選自根據式X之疏水基，其中GpA為根據式VIIIb之基團，a'=1且l=0，由下式Xe表示：
式Xe
GpR、GpG、GpA、GpH、GpC、r、g、h及a具有上文給出之定義。
在一個實施例中，r=0，且GpA係選自根據式VIIIa及VIIIb之基團。
在一個實施例中，r=0，g=0且GpA係選自根據式VIIIa及VIIIb之基團。
在一個實施例中，r=0，且GpA係選自根據式VIIIa及VIIIb之基團且h=0。
在一個實施例中，該至少一疏水基-Hy係選自根據式X之基團，其中根據式Xc，r=1，如下文所定義：
式Xc
其中GpR為根據式VII之基團。
式VII
且GpG、GpA、GpL、GpH、GpC、R、a、a'、g、h、l、a'及l'具有上文給出之定義。
在一個實施例中，該至少一疏水基-Hy係選自根據式X之基團，其中根據式Xc，r=1，如下文所定義：
式Xc
其中GpR為根據式VII'之基團。
式VII'
且GpG、GpA、GpL、GpH、GpC、R、a、a'、g、h、l、a'及l'具有上文給出之定義。
在一個實施例中，該至少一疏水基-Hy係選自根據式X之基團，其中根據式Xc，r=1，如下文所定義：
式Xc
其中GpR為根據式VII''之基團。
式VII''
在一個實施例中，r=1，且GpR係選自根據式VII'及VII''之基團且h=0。
在一個實施例中，r = 1，g = 0且GpR為根據式VII'之基團且h=0。
· 在一個實施例中，r =1，g = 0且GpR為根據式VII'之基團且h=1。
在一個實施例中，r=1，g = 0且GpR為根據式VII'之基團，GpA係選自根據式VIIIa或VIIIb之基團且h=0。
在一個實施例中，r=1，g = 0，GpR為根據式VII'之基團，GpA係選自根據式VIIIa或VIIIb之基團且h = 1。
在一個實施例中，r = 1，g = 0，GpR為根據式VII'之基團，GpA為根據式VIIIa之基團且h=0。
在一個實施例中，r =1，g = 0，GpR為根據式VII'之基團，GpA為根據式VIIIa之基團且h=1。
在一個實施例中，r = 1，g = 0，GpR為根據式VII'之基團，GpA為根據式VIIIb之基團且h=0。
在一個實施例中，r=1，g = 0，GpR為根據式VII'之基團，GpA為根據式VIIIb之基團且h = 1。
在一個實施例中，該至少一疏水基-Hy係選自根據式X之基團，如下文所定義：
式X
其中GpC為根據式IX之基團，其中e = 0且GpC為根據式IXa之基團。
式IXa
在一個實施例中，該至少一疏水基-Hy係選自根據式X之基團，如下文所定義：
式X
其中GpC為根據式IX之基團，其中e = 1，b = 0且GpC為根據式IXd之基團。
式IXd
在一個實施例中，該至少一疏水基-Hy係選自根據式X之基團，如下文所定義：
式X
其中GpC為根據式IX之基團，其中e = 1且GpC為根據式IXb之基團
式IXb
在一個實施例中，該至少一疏水基-Hy係選自根據式X之基團，其中根據式Xd，r、g、a、l、h等於0，如下文所定義：
式Xd，
其中GpC為根據式IX之基團，其中e = 0，b = 0且GpC為根據式IXc之基團。
IXc
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於該等疏水基係選自根據式X之疏水基，其中a'=2，a = 1且l=0，由下式Xf表示：
式Xf
GpR、GpG、GpA、GpH、GpC、r、g及h具有上文給出之定義。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於該等疏水基係選自根據式X之疏水基，其中h=0，l=0且l'=1，由下式Xg表示：
式Xg
GpR、GpG、GpA、GpC、r、g、a及a'具有上文給出之定義。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於該等疏水基係選自根據式X之疏水基，其中h=0，a' = 1，由下式Xh表示：
式Xh
GpR、GpG、GpA、GpC、r、a及g具有上文給出之定義。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於該等疏水基係選自根據式X之疏水基，其中h=0，a' = 2且a =1，由下式Xi表示：
式Xi
GpR、GpG、GpA、GpC、r及g具有上文給出之定義。
在一個實施例中，組成物之特徵在於根據式X、Xa、Xb、Xb'、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh及Xi之疏水基為其中R為包含2至12個碳原子之二價直鏈烷基的基團。
在一個實施例中，組成物之特徵在於根據式X、Xa、Xb、Xb'、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh及Xi之疏水基為其中R為包含2至6個碳原子之二價直鏈烷基的基團。
在一個實施例中，組成物之特徵在於根據式X、Xa、Xb、Xb'、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh及Xi之疏水基為其中R為包含2至6個碳原子之二價直鏈烷基的基團。
在一個實施例中，組成物之特徵在於根據式X、Xa、Xb、Xb'、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh及Xi之疏水基為其中R為包含2至4個碳原子之二價直鏈烷基的基團。
在一個實施例中，組成物之特徵在於根據式X、Xa、Xb、Xb'、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh及Xi之疏水基為其中R為包含2至4個碳原子之二價直鏈烷基的基團。
在一個實施例中，組成物之特徵在於根據式X、Xa、Xb、Xb'、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh及Xi之疏水基為其中R為包含2個碳原子之二價烷基的基團。
在一個實施例中，組成物之特徵在於根據式X、Xa、Xb、Xb'、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh及Xi之疏水基為其中R為包含1至11個碳原子之二價直鏈烷基的基團。
在一個實施例中，組成物之特徵在於根據式X、Xa、Xb、Xb'、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh及Xi之疏水基為其中R為包含1至6個碳原子之二價直鏈烷基的基團。
在一個實施例中，組成物之特徵在於根據式X、Xa、Xb、Xb'、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh及Xi之疏水基為其中R為包含2至5個碳原子且帶有一或多個醯胺官能基(-CONH2)之二價烷基的基團。
在一個實施例中，組成物之特徵在於根據式X、Xa、Xb、Xb'、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh及Xi之疏水基為其中R為包含2至5個碳原子且帶有一或多個醯胺官能基(-CONH2)之二價直鏈烷基的基團。
在一個實施例中，組成物之特徵在於根據式X、Xa、Xb、Xb'、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh及Xi之疏水基為其中R為選自由下式表示之基團組成之群之基團的基團：
在一個實施例中，組成物之特徵在於根據式X、Xa、Xb、Xb'、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh及Xi之疏水基為其中R為根據式X1之基團的基團。
在一個實施例中，組成物之特徵在於根據式X、Xa、Xb、Xb'、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh及Xi之疏水基為其中R為根據式X2之基團的基團。
在一個實施例中，組成物之特徵在於根據式X、Xa、Xb、Xb'、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh及Xi之疏水基為其中R經由相對於醯胺官能基(-CONH2 )在δ或ε位置(或在位置4或5)之碳所帶有之醯胺官能基與共聚胺基酸鍵結的基團。
在一個實施例中，組成物之特徵在於根據式X、Xa、Xb、Xb'、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh及Xi之疏水基為其中R為包含4至14個碳原子及1至5個氧原子之未經取代之直鏈醚或聚醚基的基團。
在一個實施例中，組成物之特徵在於根據式X、Xa、Xb、Xb'、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh及Xi之疏水基為其中R為醚基的基團。
在一個實施例中，組成物之特徵在於根據式X、Xa、Xb、Xb'、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh及Xi之疏水基為其中R為包含4至6個碳原子之醚基的基團。
在一個實施例中，組成物之特徵在於根據式X、Xa、Xb、Xb'、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh及Xi之疏水基為其中R為包含6個碳原子之二價烷基的基團。
在一個實施例中，組成物之特徵在於根據式X、Xa、Xb、Xb'、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh及Xi之疏水基為其中R為由式表示之醚基的基團。
在一個實施例中，組成物之特徵在於根據式X、Xa、Xb、Xb'、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh及Xi之疏水基為其中R為聚醚基的基團。
在一個實施例中，組成物之特徵在於根據式X、Xa、Xb、Xb'、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh及Xi之疏水基為其中R為包含6至10個碳原子及2至3個氧原子之直鏈聚醚或聚醚基的基團。
在一個實施例中，組成物之特徵在於根據式X、Xa、Xb、Xb'、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh及Xi之疏水基為其中R為選自由下式表示之基團組成之群之聚醚基的基團：
在一個實施例中，組成物之特徵在於根據式X、Xa、Xb、Xb'、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh及Xi之疏水基為其中R為根據式X3之基團的基團。
在一個實施例中，組成物之特徵在於根據式X、Xa、Xb、Xb'、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh及Xi之疏水基為其中R為根據式X4之基團的基團。
在一個實施例中，組成物之特徵在於根據式X、Xa、Xb、Xb'、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh及Xi之疏水基為其中R為選自由下式X5及X6表示之基團組成之群之聚醚基的基團：
在一個實施例中，組成物之特徵在於根據式X、Xa、Xb、Xb'、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh及Xi之疏水基為其中R為根據式X5之聚醚基的基團。
在一個實施例中，組成物之特徵在於根據式X、Xa、Xb、Xb'、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh及Xi之疏水基為其中R為根據式X6之聚醚基的基團。
在一個實施例中，組成物之特徵在於根據式X、Xa、Xb、Xb'、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh及Xi之疏水基為其中基團GpG及/或GpH根據式XI'之基團，其中G為由下式Z表示之包含6個碳原子的烷基：
式Z
在一個實施例中，組成物之特徵在於根據式X、Xa、Xb、Xb'、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh及Xi之疏水基為其中基團GpG及/或GpH根據式XI之基團，其中G為由下式Z表示之包含4個碳原子的烷基：
式Z'
在一個實施例中，組成物之特徵在於根據式X、Xa、Xb、Xb'、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh及Xi之疏水基為其中基團GpG及/或GpH根據式XI之基團，其中G為由-(CH2 )2 -CH(COOH)-表示之包含4個碳原子的烷基。
在一個實施例中，組成物之特徵在於根據式X、Xa、Xb、Xb'、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh及Xi之疏水基為其中基團GpG及/或GpH根據式XI之基團，其中G為由-CH((CH2 )2 COOH)-表示之包含4個碳原子的烷基。
在一個實施例中，組成物之特徵在於根據式X、Xa、Xb、Xb'、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh及Xi之疏水基為其中基團GpG及/或GpH根據式XI之基團，其中G為由-CH2 -CH-(COOH)表示之包含3個碳原子的烷基。
在一個實施例中，組成物之特徵在於根據式X、Xa、Xb、Xb'、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh及Xi之疏水基為其中基團GpG及/或GpH根據式XI之基團，其中G為由-CH(CH2 )COOH)-表示之包含3個碳原子的烷基。
式X、Xa、Xb……及GPA在一個實施例中，組成物之特徵在於根據式X、Xa、Xb、Xb'、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh及Xi之疏水基為其中GpA根據式VIII且其中A1 、A2 或A3 係選自由下式表示之基團組成之群的基團：
在一個實施例中，組成物之特徵在於根據式X、Xa、Xb、Xb'、Xc、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh及Xi之疏水基為其中根據式IX之基團GpC係選自由根據下文所示之式IXe、IXf或IXg之基團組成之群的基團：
在一個實施例中，組成物之特徵在於根據式X、Xa、Xb、Xb'、Xd、Xc、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh及Xi之疏水基為其中根據式IX之基團GpC係選自由根據式IXe、IXf或IXg之基團組成之群的基團，其中b等於0，分別對應於下式IXh、IXi及IXj：
在一個實施例中，組成物之特徵在於根據式X、Xa、Xb、Xb'、Xc、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh及Xi之疏水基為其中基團GpC對應於式IX或IXe，其中b=0，且對應於式IXh的基團。
在一個實施例中，組成物之特徵在於根據式X、Xa、Xb、Xb'、Xc、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh及Xi之疏水基為其中Cx係選自由直鏈烷基組成之群的基團。
在一個實施例中，組成物之特徵在於根據式X、Xa、Xb、Xb'、Xc、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh及Xi之疏水基為其中Cx係選自由分支鏈烷基組成之群的基團。
在一個實施例中，組成物之特徵在於根據式X、Xa、Xb、Xb'、Xc、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh及Xi之疏水基為其中Cx係選自由包含19至14個碳原子之烷基組成之群的基團。
在一個實施例中，組成物之特徵在於根據式X、Xa、Xb、Xb'、Xc、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh及Xi之疏水基為其中Cx係選自由下式表示之基團組成之群的基團：
在一個實施例中，組成物之特徵在於根據式X、Xa、Xb、Xb'、Xc、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh及Xi之疏水基為其中Cx係選自由包含15至16個碳原子之烷基組成之群的基團。
在一個實施例中，組成物之特徵在於根據式X、Xa、Xb、Xb'、Xc、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh及Xi之疏水基為其中Cx係選自由下式表示之基團組成之群的基團：
在一個實施例中，組成物之特徵在於根據式X、Xa、Xb、Xb'、Xc、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh及Xi之疏水基為其中Cx係選自由下式表示之基團組成之群的基團：
在一個實施例中，組成物之特徵在於根據式X、Xa、Xb、Xb'、Xc、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh及Xi之疏水基為其中Cx係選自由包含17至25個碳原子之烷基組成之群的基團。
在一個實施例中，組成物之特徵在於根據式X、Xa、Xb、Xb'、Xc、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh及Xi之疏水基為其中Cx係選自由包含17至18個碳原子之烷基組成之群的基團。
在一個實施例中，組成物之特徵在於根據式X、Xa、Xb、Xb'、Xc、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh及Xi之疏水基為其中Cx係選自由下式表示之烷基組成之群的基團：
在一個實施例中，組成物之特徵在於根據式X、Xa、Xb、Xb'、Xc、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh及Xi之疏水基為其中Cx係選自由包含18至25個碳原子之烷基組成之群的基團。
在一個實施例中，組成物之特徵在於根據式X、Xa、Xb、Xb'、Xc、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh及Xi之疏水基為其中Cx係選自由下式表示之烷基組成之群的基團：
在一個實施例中，組成物之特徵在於根據式X、Xa、Xb、Xb'、Xc、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh及Xi之疏水基為其中根據式IX之基團GpC係選自由其中Cx係選自由包含14至15個碳原子之烷基組成之群的基團組成之群的基團。
在一個實施例中，組成物之特徵在於根據式X、Xa、Xb、Xb'、Xc、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh及Xi之疏水基為其中根據式IX之基團GpC係選自由其中Cx係選自由下式表示之基團組成之群的基團組成之群的基團：
在一個實施例中，當a' = 1時，x為11至25 (11 ≤ x ≤ 25)。特定言之，當x為15至16 (x = 15或16)時，則r = 1且R為醚或聚醚基，且當x大於17 (x ≥ 17)時，則r = 1且R為醚或聚醚基。
在一個實施例中，當a' = 2時，x為9至15 (9 ≤ x ≤ 15)。
在一個實施例中，共聚胺基酸係選自根據式XXXb之共聚胺基酸，其中疏水基-Hy係選自根據式X、Xc'、Xa、Xb'、Xc、Xe、Xg及Xh之疏水基之群，其中a' = 1，l'= 1且GpC為根據式IXe之基團。
在一個實施例中，共聚胺基酸係選自根據式XXXb之共聚胺基酸，其中疏水基-Hy係選自根據式X、Xc'、Xa、Xb'、Xc、Xe、Xg及Xh之疏水基之群，其中a' = 1，l'= 1且GpC為根據式IX之基團，其中e=0。
在一個實施例中，共聚胺基酸係選自根據式XXXb之共聚胺基酸，其中疏水基-Hy係選自根據式X、Xc'、Xa、Xb'、Xc、Xf、Xg及Xi之疏水基之群，其中a' = 2或l'= 2且GpC為根據式IXe之基團。
在一個實施例中，共聚胺基酸係選自根據式XXXb之共聚胺基酸，其中疏水基-Hy係選自根據式X、Xc'、Xa、Xb'、Xc、Xf、Xg及Xi之疏水基之群，其中a' = 2，l'= 2且GpC為根據式IX之基團，其中e=0。
在一個實施例中，共聚胺基酸係選自根據式XXXa之共聚胺基酸，其中疏水基-Hy係選自根據式X、Xc'、Xa、Xb'、Xc、Xe、Xg及Xh之疏水基之群，其中a' = 1，l'= 1且GpC為根據式IXe之基團。
在一個實施例中，共聚胺基酸係選自根據式XXXa之共聚胺基酸，其中疏水基-Hy係選自根據式X、Xc'、Xa、Xb、Xc、Xf、Xg及Xi之疏水基之群，其中a' = 2，l'= 2且GpC為根據式IXe之基團。
在一個實施例中，疏水基Hy係選自根據式X之疏水基之群，其中h大於或等於2且GpC係根據式Ixe。
在一個實施例中，疏水基Hy係選自根據式X之疏水基之群，其中g大於或等於2，a、l及h等於0且GpC係根據式Ixe。
在一個實施例中，組成物之特徵在於疏水基來自根據式X、Xc'、Xa、Xb、Xb'、Xc、Xe、Xg及Xh之疏水基，其中a' = 1，l' = 1且其中Cx係選自由直鏈烷基組成之群。
在一個實施例中，組成物之特徵在於疏水基係選自根據式X、Xc'、Xa、Xb、Xb'、Xc、Xf、Xg及Xi之疏水基，其中a'=2或l'=2且其中Cx係選自由直鏈烷基組成之群。
在一個實施例中，疏水基-Hy係選自根據式X之疏水基之群，其中GpR為根據式VII之基團，GpH為來自XI之基團且GpC係根據式IX，其中e=1，b=0且x=13。
在一個實施例中，共聚胺基酸為實例B1中所述之根據下文所示之式在其一個末端經修飾之聚-L-麩胺酸鈉。
在一個實施例中，共聚胺基酸為實例B18中所述之根據下文所示之式在其一個末端經修飾之聚-L-麩胺酸鈉。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於疏水基數與麩胺酸或天冬胺酸單元數之間的比率M為0.007至0.3。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於疏水基數與麩胺酸或天冬胺酸單元數之間的比率M為0.01至0.3。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於疏水基數與麩胺酸或天冬胺酸單元數之間的比率M為0.02至0.2。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於疏水基對應於式X且疏水基數與麩胺酸或天冬胺酸單元數之間的比率M為0.007至0.15。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於疏水基對應於式X且疏水基數與麩胺酸或天冬胺酸單元數之間的比率M為0.01至0.1。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於疏水基對應於式X且疏水基數與麩胺酸或天冬胺酸單元數之間的比率M為0.02至0.08。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於疏水基對應於式X，其中基團Cx包含9至10個原子且疏水基數與麩胺酸或天冬胺酸單元數之間的比率M為0.03至0.15。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於疏水基對應於式X，其中基團Cx包含11至12個原子且疏水基數與麩胺酸或天冬胺酸單元數之間的比率M為0.015至0.1。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於疏水基對應於式X，其中基團Cx包含11至12個原子且疏水基數與麩胺酸或天冬胺酸單元數之間的比率M為0.02至0.08。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於疏水基對應於式X，其中基團Cx包含13至15個原子且疏水基數與麩胺酸或天冬胺酸單元數之間的比率M為0.01至0.1。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於疏水基對應於式X，其中基團Cx包含13至15個原子且疏水基數與麩胺酸或天冬胺酸單元數之間的比率M為0.01至0.06。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於疏水基對應於式X且疏水基數與麩胺酸或天冬胺酸單元數之間的比率M為0.007至0.3。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於疏水基對應於式X且疏水基數與麩胺酸或天冬胺酸單元數之間的比率M為0.01至0.3。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於疏水基對應於式X且疏水基數與麩胺酸或天冬胺酸單元數之間的比率M為0.015至0.2。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於疏水基對應於式X，其中基團Cx包含11至14個原子且疏水基數與麩胺酸或天冬胺酸單元數之間的比率M為0.1至0.2。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於疏水基對應於式X，其中基團Cx包含15至16個原子且疏水基數與麩胺酸或天冬胺酸單元數之間的比率M為0.04至0.15。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於疏水基對應於式X，其中基團Cx包含17至18個原子且疏水基數與麩胺酸或天冬胺酸單元數之間的比率M為0.02至0.06。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於疏水基對應於式X，其中基團Cx包含19至25個原子且疏水基數與麩胺酸或天冬胺酸單元數之間的比率M為0.01至0.06。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於疏水基對應於式X，其中基團Cx包含19至25個碳原子且疏水基數與麩胺酸或天冬胺酸單元數之間的比率M為0.01至0.05。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸係選自根據下式XXXa'之共聚胺基酸：
式XXXa'
其中
- D獨立地表示-CH2 -基團(天冬胺酸單元)或-CH2 -CH2 -基團(麩胺酸單元)，
- Hy為選自根據式X之疏水基的疏水基，其中r=1且GpR為根據式VII之基團，
- R1 為選自根據式X之疏水基的疏水基，其中r=0或r=1且GpR為根據式VII'之基團，或選自由H、C2至C10中之直鏈醯基、C4至C10中之分支鏈醯基、苯甲基、末端「胺基酸」單元及焦麩胺酸根基(pyroglutamate)組成之群的基團，
- R2 為選自根據式X之疏水基的疏水基，其中r=1且GpR為根據式VII之基團，或基團-NR'R''，其中R'及R''為相同或不同的，選自由H、C2至C10中之直鏈或分支鏈或環狀烷基、苯甲基組成之群，且該等烷基R'及R''可一起形成一或多個飽和、不飽和及/或芳族碳酸化環，及/或可包含選自由O、N及S組成之群的雜原子；
- X表示選自包含鹼性陽離子之群的陽離子實體；
- n + m表示共聚胺基酸之聚合度DP，亦即每一共聚胺基酸鏈之平均單體單元數且5 ≤ n + m ≤ 250。
當共聚胺基酸包含一或多個天冬胺酸單元時，後者可進行結構性重排。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於當共聚胺基酸包含天冬胺酸單元時，則共聚胺基酸亦可包含根據式XXXI及/或XXXI'之單體單元。

式XXXI 式XXXI'
吾等將「統計接枝之共聚胺基酸」稱為帶有羧酸鹽電荷及至少一疏水基的共聚胺基酸，亦即根據式XXXa之共聚胺基酸。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸係選自根據式XXXa'之共聚胺基酸，其中根據下式XXXa，R1 = R'1 且R2 = R'2 ：
式XXXa
其中
- m、n、X、D及Hy具有上文給出之定義，
- R'1 為選自由H、C2至C10中之直鏈醯基、C4至C10中之分支鏈醯基、苯甲基、末端「胺基酸」單元及焦麩胺酸根基組成之群的基團，
- R2 為-NR'R''基團，R'及R''為相同或不同的，選自由H、C2至C10中之直鏈或分支鏈或環狀烷基、苯甲基組成之群且該等R'及R''烷基任選地一起形成一或多個碳酸化、飽和、不飽和及/或芳族環，任選地包含選自由O、N及S組成之群的雜原子。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸係選自根據式XXXa之共聚胺基酸，其中Hy為根據式X之基團。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸係選自根據式XXXa之共聚胺基酸，其中Hy為根據式X之基團，其中r=1。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸係選自根據式XXXa之共聚胺基酸，其中Hy為根據式X之基團，其中r=1，且對於GpC，b=0。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸係選自根據式XXXa之共聚胺基酸，其中Hy為根據式X之基團且其中GpC為根據式IX之基團。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸係選自根據式XXXa之共聚胺基酸，其中Hy為根據式X之基團且其中GpC為根據式IX之基團且r=1。
吾等將「限定接枝之共聚胺基酸」稱為帶有羧酸鹽電荷及至少一疏水基的共聚胺基酸，亦即根據式XXXb之共聚胺基酸。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸係選自根據式XXXa'之共聚胺基酸，其中根據下式XXXb，n=0：
式XXXb
其中m、X、D、R1 及R2 具有上文給出之定義且至少R1 或R2 為根據式X之疏水基。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸係選自根據式XXXa'之共聚胺基酸，其中根據式XXXb，n=0且R1 或R2 為根據式X之疏水基。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸係選自根據式XXXb之共聚胺基酸，其中根據式XXXb'，R1= R'1：
式XXXb'
其中m、X、D、R'1 及R2 具有上文給出之定義且R2 為根據式X之疏水基。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸係選自根據式XXXb之共聚胺基酸，其中根據式XXXb''，R2= R'2：
式XXXb''
其中m、X、D、R1 及R'2 具有上文給出之定義且R1 為根據式X之疏水基。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸係選自根據式XXXb或XXXb''之共聚胺基酸，其中R1 為根據式X之基團且其中GpR係根據式VII'。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸係選自根據式XXXb或XXXb''之共聚胺基酸，其中R1 為根據式X之基團且其中GpR係根據式VII''。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸係選自根據式XXXb或XXXb''之共聚胺基酸，其中R1 為根據式X之疏水基，GpR係根據式VII'且GpC係根據式IX。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸係選自根據式XXXb或XXXb''之共聚胺基酸，其中R1 為根據式X之疏水基，GpR係根據式VII'且GpC係根據式IX。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸係選自根據式XXXb或XXXb'之共聚胺基酸，其中R2 為根據式X之疏水基且其中r = 1且GpR係根據式VII。
在一個實施例中，組成物之特徵在於帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸係選自根據式XXXa'之共聚胺基酸，其中根據下式XXX，R1 或R2 中之至少一者為如上文所定義之疏水基：
式XXX
其中
- D獨立地表示-CH2 -基團(天冬胺酸單元)或-CH2 -CH2 -基團(麩胺酸單元)，
- Hy為選自根據式X之疏水基的疏水基，其中r=1且GpR為根據式VII之基團，
- R1 為選自根據式X之疏水基的疏水基，其中r=0或r=1且GpR為根據式VII'之基團，或選自由H、C2至C10中之直鏈醯基、C4至C10中之分支鏈醯基、苯甲基、末端「胺基酸」單元及焦麩胺酸根基組成之群的基團，
- R2 為選自根據式X之疏水基的疏水基，其中r=1且GpR為根據式VII之基團，或-NR'R''基團，其中R'及R''為相同或不同的，選自由H、C2至C10中之直鏈或分支鏈或環狀烷基、苯甲基組成之群且該等R'及R''烷基任選地一起形成一或多個碳酸化、飽和、不飽和及/或芳族環，任選地包含選自由O、N及S組成之群的雜原子，
- R1 或R2 中之至少一者為如上文所定義之疏水基，
- X表示H或選自包含金屬陽離子之群的陽離子實體；
- n + m表示共聚胺基酸之聚合度DP，亦即每一共聚胺基酸鏈之平均單體單元數且5 ≤ n + m ≤ 250。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸係選自根據式XXX、XXXa、XXXa'、XXXb、XXXb'或XXXb''之共聚胺基酸，其中基團D為-CH2 -基團(天冬胺酸單元)。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸係選自根據式XXX、XXXa、XXXa'、XXXb、XXXb'或XXXb''之共聚胺基酸，其中基團D為-CH2 -CH2 -基團(麩胺酸單元)。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於R1 為選自由C2 至C10 中之直鏈醯基、C4 至C10 中之分支鏈醯基、苯甲基、末端「胺基酸」單元及聚麩胺酸組成之群的基團。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於R1 為選自由C2 至C10 中之直鏈醯基或C4 至C10 中之分支鏈醯基組成之群的基團。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸係選自根據式XXXa、XXXb、XXXb'或XXXb''之共聚胺基酸，其中基團D為-CH2 -基團(天冬胺酸單元)。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸係選自根據式XXXa、XXXb、XXXb'或XXXb''之共聚胺基酸，其中該共聚胺基酸係選自其中基團D為-CH2 -CH2 -基團(麩胺酸單元)之共聚胺基酸。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於n + m為10至200。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於n + m為15至150。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於n + m為15至100。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於n + m為15至80。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於n + m為15至65。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於n + m為20至60。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於n + m為20至50。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於n + m為20至40。
本發明亦關於帶有羧酸鹽電荷及疏水基-Hy之共聚胺基酸，該共聚胺基酸係由麩胺酸或天冬胺酸單元構成且該等疏水基Hy係選自如下文所定義之根據式X之基團：
式X
其中
GpR係選自根據式VII、VII'或VII''之基團：
式VII或式VII'或
式VII''；
- 相同或不同的GpG及GpH係選自根據式XI或XI'之基團；
式XI式XI'
- GpA係選自根據式VIII之基團
式VIII
其中A'係選自根據式VIII'、VIII''或VIII'''之基團

式VIII' 式VIII'' 式VIII'''
- -GpL係選自根據式XII之基團
式XII，
- GpC係根據式IX之基團：
式IX；
- *表示由醯胺官能基鍵結之不同基團的連接位點；
- a為等於0或1之整數，且若a = 0，則a' = 1，且若a = 1，則a'= 1、2或3；
- a'為等於1、2或3之整數；
- b為等於0或1之整數；
- c為等於0或1之整數，且若c等於0，則d等於1或2；
- d為等於0、1或2之整數；
- e為等於0或1之整數；
- g為等於0、1、2、3、4、5或6之整數；
- h為等於0、1、2、3、4、5或6之整數，且g、h或l中之至少一者不等於0；
- l為等於0或1之整數，且若l = 0，則l' = 1，且若l = 1，則l' = 2；
- r為等於0、1或2之整數，及
- s'為等於0或1之整數；
- 且若e不等於0，則g、h或l中之至少一者不等於0；
- 且若a = 0，則l = 0；
- 相同或不同的A、A1 、A2 及A3 為包含1至8個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，且任選地經來自飽和、不飽和或芳族環之基團取代；
- B為包含4至14個碳原子及1至5個氧原子之未經取代之醚或聚醚或包含1至9個碳原子直鏈或分支鏈烷基，其任選地包括芳核。
- Cx 為直鏈或分支鏈單價烷基，其任選地包含環狀部分，其中x表示碳原子數，及：
- 當疏水基-Hy攜帶1個-GpC時，則9 ≤ x ≤ 25，
- 當疏水基-Hy攜帶2個-GpC時，則9 ≤ x ≤ 15，
- 當疏水基-Hy攜帶3個-GpC時，則7 ≤ x ≤ 13，
- 當疏水基-Hy攜帶4個-GpC時，則7 ≤ x ≤ 11，
- 當疏水基-Hy攜帶至少5個-GpC時，則6 ≤ x ≤ 11，
- G為1至8個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，該烷基帶有一或多個游離羧酸官能基，
- R為選自由以下組成之群的基團：包含1至12個碳原子之二價直鏈或分支鏈烷基，包含1至12個碳原子且帶有一或多個-CONH2 官能基之二價直鏈或分支鏈烷基，或包含4至14個碳原子及1至5個氧原子之未經取代之醚或聚醚基，
- 根據式X之疏水基-Hy如下與PLG鍵結：
o 經由疏水基-Hy之羰基與PLG所帶有之氮原子之間的共價鍵，由此形成由PLG所帶有之胺官能基與疏水基-Hy之前體-Hy'所帶有之酸官能基的反應產生的醯胺官能基，及
o 經由疏水基-Hy之氮原子與PLG所帶有之羰基之間的共價鍵，由此形成由疏水基-Hy之前體-Hy'之胺官能基與PLG所帶有之酸官能基的反應產生的醯胺官能基，
- 疏水基數與麩胺酸或天冬胺酸單元數之間的比率M為0 ＜ M ≤ 0.5；
- 當共聚胺基酸帶有數個疏水基時，則該等疏水基為相同或不同的，
- PLG鏈之麩胺酸或天冬胺酸單元中的聚合度DP為5至250；
- 游離羧酸官能基呈選自由Na+ 及K+ 組成之群的鹼金屬鹽形式。
本發明亦關於如下文所定義之根據式X'之疏水基-Hy的前體Hy'：
式X'
其中
GpR係選自根據式VII、VII'或VII''之基團：
式VII或式VII'或
式VII''；
- 相同或不同的GpG及GpH係選自根據式XI或XI'之基團；
式XI式XI'
- GpA係選自根據式VIII之基團
式VIII
其中A'係選自根據式VIII'、VIII''或VIII'''之基團

式VIII' 式VIII'' 式VIII'''
- -GpL係選自根據式XII之基團
式XII，
- GpC係根據式IX之基團：
式IX；
- *表示由醯胺官能基鍵結之不同基團的連接位點；
- a為等於0或1之整數，且若a = 0，則a' = 1，且若a = 1，則a' =1、2或3；
- a'為等於1、2或3之整數；
- b為等於0或1之整數；
- c為等於0或1之整數，且若c等於0，則d等於1或2；
- d為等於0、1或2之整數；
- e為等於0或1之整數；
- g為等於0、1、2、3、4、5或6之整數；
- h為等於0、1、2、3、4、5或6之整數，且g、h或l中之至少一者不等於0；
- l為等於0或1之整數，且若l = 0，則l' = 1，且若l = 1，則l' = 2；
- r為等於0、1或2之整數，及
- s'為等於0或1之整數；
- 且若e不等於0，則g、h或l中之至少一者不等於0；
- 且若a = 0，則l = 0；
- 相同或不同的A、A1 、A2 及A3 為包含1至8個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，且任選地經來自飽和、不飽和或芳族環之基團取代；
- B為包含4至14個碳原子及1至5個氧原子之未經取代之醚或聚醚基或包含1至9個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，其任選地包括芳核。
- Cx 為直鏈或分支鏈單價烷基，其任選地包含環狀部分，其中x表示碳原子數，及：
- 當疏水基-Hy攜帶1個-GpC時，則9 ≤ x ≤ 25，
- 當疏水基-Hy攜帶2個-GpC時，則9 ≤ x ≤ 15，
- 當疏水基-Hy攜帶3個-GpC時，則7 ≤ x ≤ 13，
- 當疏水基-Hy攜帶4個-GpC時，則7 ≤ x ≤ 11，
- 當疏水基-Hy攜帶至少5個-GpC時，則6 ≤ x ≤ 11，
- G為1至8個碳原子之二價直鏈或分支鏈烷基，該烷基帶有一或多個游離羧酸官能基，
- R係選自由以下組成之群的基團：包含1至12個碳原子之二價直鏈或分支鏈烷基，包含1至12個碳原子且帶有一或多個-CONH2 官能基之二價直鏈或分支鏈烷基，或包含4至14個碳原子及1至5個氧原子之未經取代之醚或聚醚基，
- 根據式X之疏水基-Hy如下與PLG鍵結：
o 經由疏水基-Hy之羰基與PLG所帶有之氮原子之間的共價鍵，由此形成由PLG所帶有之胺官能基與疏水基-Hy之前體-Hy'所帶有之酸官能基的反應產生的醯胺官能基，及
o 經由疏水基-Hy之氮原子與PLG所帶有之羰基之間的共價鍵，由此形成由疏水基-Hy之前體-Hy'之胺官能基與PLG所帶有之酸官能基的反應產生的醯胺官能基，
- 疏水基數與麩胺酸或天冬胺酸單元數之間的比率M為0 ＜ M ≤ 0.5；
- 當共聚胺基酸帶有數個疏水基時，則該等疏水基為相同或不同的，
- 游離羧酸官能基呈選自由Na+ 及K+ 組成之群的鹼金屬鹽形式。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於共聚胺基酸衍生自藉由聚合獲得之聚胺基酸。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於共聚胺基酸衍生自藉由N-羧酸酐麩胺酸之衍生物或N-羧酸酐天冬胺酸之衍生物的開環聚合獲得的聚胺基酸。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於共聚胺基酸衍生自藉由N-羧酸酐麩胺酸之衍生物或N-羧酸酐天冬胺酸之衍生物的聚合獲得的聚胺基酸，如來自雜誌Adv. Polym. Sci. 2006, 202, 1-18 (Deming, T.J.)之文章中所述。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於共聚胺基酸衍生自藉由麩胺酸N-羧酸酐之衍生物的聚合獲得的聚胺基酸。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於共聚胺基酸衍生自藉由選自由以下組成之群之麩胺酸N-羧酸酐之衍生物的聚合獲得的聚胺基酸：聚麩胺酸甲酯N-羧酸酐(GluOMe-NCA)、聚麩胺酸苯甲酯N-羧酸酐(GluOBzl-NCA)及聚麩胺酸第三丁酯N-羧酸酐(GluOtBu-NCA)。
在一個實施例中，麩胺酸N-羧酸酐衍生物為聚-L-麩胺酸甲酯N-羧酸酐(L-GluOMe-NCA)。
在一個實施例中，麩胺酸N-羧酸酐衍生物為聚-L-麩胺酸苯甲酯N-羧酸酐(L-GluOBzl-NCA)。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於共聚胺基酸衍生自藉由使用過渡金屬之有機金屬化合物作為引發劑使麩胺酸N-羧酸酐之衍生物或天冬胺酸N-羧酸酐之衍生物聚合獲得的聚胺基酸，如出版物Nature 1997, 390, 386-389 (Deming, T. J.)中所述。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於共聚胺基酸衍生自藉由使用氨或一級胺作為引發劑使麩胺酸N-羧酸酐之衍生物或天冬胺酸N-羧酸酐之衍生物聚合獲得的聚胺基酸，如法國專利FR 2,801,226 (Touraud, F.等人)及此專利引用之參考文獻中所述。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於共聚胺基酸衍生自藉由使用如出版物J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 14114-14115 (Lu H.等人)中所述之六甲基二矽氮烷或如出版物J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 12562-12563 (Lu H.等人)中所述之矽烷基化胺作為引發劑使麩胺酸N-羧酸酐之衍生物或天冬胺酸N-羧酸酐之衍生物聚合獲得的聚胺基酸。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於合成藉由使衍生共聚胺基酸之麩胺酸N-羧酸酐之衍生物或天冬胺酸N-羧酸酐之衍生物聚合獲得的聚胺基酸的方法包含酯官能基水解步驟。
在一個實施例中，此酯基水解步驟可由在酸性介質中水解或在鹼性介質中水解或藉由氫化進行組成。
在一個實施例中，此酯基水解步驟係在酸性介質中水解。
在一個實施例中，此酯基水解步驟係藉由氫化進行。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於共聚胺基酸衍生自藉由較高分子量之聚胺基酸的解聚合獲得的聚胺基酸。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於共聚胺基酸衍生自藉由較高分子量之聚胺基酸的酶促解聚合獲得的聚胺基酸。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於共聚胺基酸衍生自藉由較高分子量之聚胺基酸的化學解聚合獲得的聚胺基酸。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於共聚胺基酸衍生自藉由較高分子量之聚胺基酸的酶促及化學解聚合獲得的聚胺基酸。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於共聚胺基酸衍生自藉由選自由聚麩胺酸鈉及聚天冬胺酸鈉組成之群的較高分子量之聚胺基酸的解聚合獲得的聚胺基酸。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於共聚胺基酸衍生自藉由較高分子量之聚麩胺酸鈉的解聚合獲得的聚胺基酸。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於共聚胺基酸衍生自藉由較高分子量之聚天冬胺酸鈉的解聚合獲得的聚胺基酸。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於共聚胺基酸係藉由使用熟習此項技術者熟知的醯胺鍵形成方法將疏水基接枝於聚-L-麩胺酸或聚-L-天冬胺酸上而獲得。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於共聚胺基酸係藉由使用用於肽合成之醯胺鍵形成方法將疏水基接枝於聚-L-麩胺酸或聚-L-天冬胺酸上而獲得。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於共聚胺基酸係藉由將疏水基接枝於聚-L-麩胺酸或聚-L-天冬胺酸上而獲得，如法國專利FR 2,840,614 (Chan, Y.P.等人)中所述。
隨後，用於胰島素之單位為藥典推薦之單位，其mg/ml當量在下表中給出：
等電點為5.8至8.5之基礎胰島素意謂pH 7不溶性胰島素，其在標準糖尿病模型中之作用持續時間為8至24小時或更長時間。
等電點為5.8至8.5之此等基礎胰島素為一級結構已主要藉由引入諸如精胺酸或離胺酸之鹼性胺基酸而經修飾之重組胰島素。其描述於例如以下專利、專利申請案或公開案中：WO 2003/053339、WO 2004/096854、US 5,656,722及US 6,100,376，其內容以引用的方式併入。
在一個實施例中，等電點為5.8至8.5之基礎胰島素為甘精胰島素。甘精胰島素由SANOFI以商標Lantus® (100 U/ml)或Toujeo® (300 U/ml)銷售。
在一個實施例中，等電點為5.8至8.5之基礎胰島素為生物類似甘精胰島素。
生物類似甘精胰島素由ELI LILLY以商標Abasaglar® 或Basaglar® 銷售。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含40至500 U/ml等電點為5.8至8.5之基礎胰島素。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含40 U/ml等電點為5.8至8.5之基礎胰島素。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含75 U/ml等電點為5.8至8.5之基礎胰島素。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含總共100 U/ml (或約3.6 mg/mL)等電點為5.8至8.5之基礎胰島素。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含150 U/ml等電點為5.8至8.5之基礎胰島素。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含總共200 U/ml等電點為5.8至8.5之基礎胰島素。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含225 U/ml等電點為5.8至8.5之基礎胰島素。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含250 U/ml等電點為5.8至8.5之基礎胰島素。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含300 U/ml等電點為5.8至8.5之基礎胰島素。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含400 U/ml等電點為5.8至8.5之基礎胰島素。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含500 U/ml等電點為5.8至8.5之基礎胰島素。
在一個實施例中，等電點為5.8至8.5之基礎胰島素與共聚胺基酸之間的質量比或共聚胺基酸/基礎胰島素為0.2至8。
在一個實施例中，該質量比為0.2至6。
在一個實施例中，該質量比為0.2至5。
在一個實施例中，該質量比為0.2至4。
在一個實施例中，該質量比為0.2至3。
在一個實施例中，該質量比為0.2至2。
在一個實施例中，該質量比為0.2至1。
在一個實施例中，帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸的濃度為至多60 mg/ml。
在一個實施例中，帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸的濃度為至多40 mg/ml。
在一個實施例中，帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸的濃度為至多20 mg/ml。
在一個實施例中，帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸的濃度為至多10 mg/ml。
在一個實施例中，帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸的濃度為至多5 mg/ml。
在一個實施例中，帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸的濃度為至多2.5 mg/ml。
在一個實施例中，根據本發明之組成物亦包含餐時胰島素。餐時胰島素在pH 7下可溶。
餐時胰島素意指所謂的快速或「常規」胰島素。
所謂的快速餐時胰島素為必須響應於在用餐期間攝入蛋白質及糖所引起之需求的胰島素；其必須在30分鐘內起作用。
在一個實施例中，所謂的「常規」餐時胰島素為人類胰島素。
在一個實施例中，餐時胰島素為如歐洲藥典及美國藥典中所述之重組人類胰島素。
人類胰島素例如以商標Humulin® (ELI LILLY)及Novolin® (NOVO NORDISK)銷售。
所謂的速效餐時胰島素為藉由重組獲得期其一級結構已經修飾以減少其作用時間的胰島素。
在一個實施例中，所謂的速效餐時胰島素係選自包含賴脯胰島素(Humalog® )、賴麩胰島素(Apidra® )及門冬胰島素(NovoLog® )之群。
在一個實施例中，餐時胰島素為賴脯胰島素。
在一個實施例中，餐時胰島素為賴麩胰島素。
在一個實施例中，餐時胰島素為門冬胰島素。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含總共60至800 U/ml胰島素，其具有餐時胰島素及等電點為5.8至8.5之基礎胰島素的組合。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含總共100至500 U/ml胰島素，其具有餐時胰島素及等電點為5.8至8.5之基礎胰島素的組合。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含總共800 U/ml胰島素，其具有餐時胰島素及等電點為5.8至8.5之基礎胰島素的組合。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含總共700 U/ml胰島素，其具有餐時胰島素及等電點為5.8至8.5之基礎胰島素的組合。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含總共600 U/ml胰島素，其具有餐時胰島素及等電點為5.8至8.5之基礎胰島素的組合。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含總共500 U/ml胰島素，其具有餐時胰島素及等電點為5.8至8.5之基礎胰島素的組合。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含總共400 U/ml胰島素，其具有餐時胰島素及等電點為5.8至8.5之基礎胰島素的組合。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含總共300 U/ml胰島素，其具有餐時胰島素及等電點為5.8至8.5之基礎胰島素的組合。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含總共266 U/ml胰島素，其具有餐時胰島素及等電點為5.8至8.5之基礎胰島素的組合。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含總共200 U/ml胰島素，其具有餐時胰島素及等電點為5.8至8.5之基礎胰島素的組合。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含總共100 U/ml胰島素，其具有餐時胰島素及等電點為5.8至8.5之基礎胰島素的組合。
對於如上所述之包含60至800 U/mL之調配物，等電點為5.8至8.5之基礎胰島素與餐時胰島素之間的比例以百分比計為例如25/75、30/70、40/60、50/50、60/40、63/37、70/30、75/25、80/20、83/17、90/10。然而，可實現任何其他比例。
在一個實施例中，等電點為5.8至8.5之基礎胰島素與餐時胰島素分別以如下濃度(U/ml)存在：75/25、150/50、200/66或300/100。
在一個實施例中，等電點為5.8至8.5之基礎胰島素與餐時胰島素分別以如下濃度(U/ml)存在：75/25。
在一個實施例中，等電點為5.8至8.5之基礎胰島素與餐時胰島素分別以如下濃度(U/ml)存在：150/50。
疏水基與基礎胰島素之比率定義為其相應莫耳濃度之比率：[Hy]/[基礎胰島素] (mol/mol)以獲得預期效能，亦即，基礎胰島素在pH 6.0至8.0下溶解、基礎胰島素沈澱及根據本發明之組成物的穩定性。
疏水基與基礎胰島素之比率[Hy]/[基礎胰島素]之最小量測值為基礎胰島素溶解之值，因為溶解為有待獲得之最小效應；此溶解為所有其他技術效應之條件，其僅可當基礎胰島素在pH 6.0至8.0下溶解時觀察到。
在根據本發明之組成物中，疏水基與基礎胰島素之比率[Hy]/[基礎胰島素]可大於由溶解極限確定之最小值。
在一個實施例中，疏水基與基礎胰島素比率[Hy]/[基礎胰島素]≤3。
在一個實施例中，疏水基與基礎胰島素比率[Hy]/[基礎胰島素]≤2。
在一個實施例中，疏水基與基礎胰島素比率[Hy]/[基礎胰島素]≤1.75。
在一個實施例中，疏水基與基礎胰島素比率[Hy]/[基礎胰島素]≤1.5。
在一個實施例中，疏水基與基礎胰島素比率[Hy]/[基礎胰島素]≤1.25。
在一個實施例中，疏水基與基礎胰島素比率[Hy]/[基礎胰島素]≤1.00。
在一個實施例中，疏水基與基礎胰島素比率[Hy]/[基礎胰島素]≤0.75。
在一個實施例中，疏水基與基礎胰島素比率[Hy]/[基礎胰島素]≤0.5。
在一個實施例中，疏水基與基礎胰島素比率[Hy]/[基礎胰島素]≤0.25。
在一個實施例中，根據本發明之組成物亦包含胃腸激素。
「胃腸激素」意謂選自由以下組成之群的激素：GLP-1 RA (升糖素樣肽-1受體促效劑)及GIP (葡萄糖依賴性促胰島素肽)、調酸素(升糖素原之衍生物)、YY肽、澱粉素、膽囊收縮素、胰肽(PP)、饑餓素及腸抑素、其類似物或衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，胃腸激素為選自由以下組成之群的GLP-1 RA之類似物或衍生物：艾塞那肽(exenatide)或Byetta® (ASTRA-ZENECA)、利拉魯肽(liraglutide)或Victoza® (NOVO NORDISK)、利司那肽(lixisenatide)或Lyxumia® (SANOFI)、阿必魯肽(albiglutide)或Tanzeum® (GSK)或度拉糖肽(dulaglutide)或Trulicity® (ELI LILLY & CO)、其類似物或衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，胃腸激素為普蘭林肽(pramlintide)或Symlin® ® (ASTRA-ZENECA)。
在一個實施例中，胃腸激素為艾塞那肽或Byetta® 、其類似物或衍生物及其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，胃腸激素為利拉魯肽或Victoza® 、其類似物或衍生物及其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，胃腸激素為利司那肽或Lyxumia® 、其類似物或衍生物及其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，胃腸激素為阿必魯肽或Tanzeum® 、其類似物或衍生物及其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，胃腸激素為度拉糖肽或Trulicity® 、其類似物或衍生物及其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，胃腸激素為普蘭林肽或Symlin® 、其類似物或衍生物及其醫藥學上可接受之鹽。
當關於肽或蛋白質使用時，「類似物」意謂一或多個組成殘餘胺基酸經其他殘餘胺基酸取代及/或缺失一或多個組成殘餘胺基酸及/或添加一或多個組成殘餘胺基酸的肽或蛋白質。允許用於此類似物定義之同源性百分比為50%。
當關於肽或蛋白質使用時，「衍生物」意謂經肽或蛋白質或參考類似物中不存在之取代基化學修飾的肽或蛋白質或類似物，亦即藉由產生共價鍵以引入取代基而經修飾之肽或蛋白質。
在一個實施例中，取代基係選自由脂肪鏈組成之群。
在一個實施例中，胃腸激素之濃度為0.01至100 mg/mL。
在一個實施例中，艾塞那肽、其類似物或衍生物及其醫藥學上可接受之鹽的濃度為0.04至0.5 mg/mL。
在一個實施例中，利拉魯肽、其類似物或衍生物及其醫藥學上可接受之鹽的濃度為1至10 mg/mL。
在一個實施例中，利司那肽、其類似物或衍生物及其醫藥學上可接受之鹽的濃度為0.01至1 mg/mL。
在一個實施例中，阿必魯肽、其類似物或衍生物及其醫藥學上可接受之鹽的濃度為5至100 mg/mL。
在一個實施例中，度拉糖肽、其類似物或衍生物及其醫藥學上可接受之鹽的濃度為0.1至10 mg/mL。
在一個實施例中，普蘭林肽、其類似物或衍生物及其醫藥學上可接受之鹽的濃度為0.1至5 mg/mL。
在一個實施例中，根據本發明之組成物係藉由將等電點為5.8至8.5之基礎胰島素的商用溶液及GLP-1 RA、GLP-1 RA之類似物或衍生物的商用溶液以10/90至90/10之體積比混合來製備。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含每日劑量之基礎胰島素及每日劑量之胃腸激素。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含40至500 U/ml等電點為5.8至8.5之基礎胰島素及0.05至0.5 mg/mL艾塞那肽。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含40至500 U/ml等電點為5.8至8.5之基礎胰島素及1至10 mg/mL利拉魯肽。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含40至500 U/ml等電點為5.8至8.5之基礎胰島素及0.01至1 mg/mL利司那肽。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含40至500 U/ml等電點為5.8至8.5之基礎胰島素及5至100 mg/mL阿必魯肽。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含40至500 U/ml等電點為5.8至8.5之基礎胰島素及0.1至10 mg/mL度拉糖肽。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含500 U/ml等電點為5.8至8.5之基礎胰島素及0.04至0.5 mg/mL艾塞那肽。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含500 U/ml等電點為5.8至8.5之基礎胰島素及1至10 mg/mL利拉魯肽。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含500 U/ml等電點為5.8至8.5之基礎胰島素及0.01至1 mg/mL利司那肽。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含500 U/ml等電點為5.8至8.5之基礎胰島素及5至100 mg/mL阿必魯肽。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含500 U/ml等電點為5.8至8.5之基礎胰島素及0.1至10 mg/mL度拉糖肽。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含400 U/ml等電點為5.8至8.5之基礎胰島素及0.04至0.5 mg/mL艾塞那肽。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含400 U/ml等電點為5.8至8.5之基礎胰島素及1至10 mg/mL利拉魯肽。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含400 U/ml等電點為5.8至8.5之基礎胰島素及0.01至1 mg/mL利司那肽。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含400 U/ml等電點為5.8至8.5之基礎胰島素及5至100 mg/mL阿必魯肽。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含400 U/ml等電點為5.8至8.5之基礎胰島素及0.1至10 mg/mL度拉糖肽。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含300 U/ml等電點為5.8至8.5之基礎胰島素及0.04至0.5 mg/mL艾塞那肽。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含300 U/ml等電點為5.8至8.5之基礎胰島素及1至10 mg/mL利拉魯肽。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含300 U/ml等電點為5.8至8.5之基礎胰島素及0.01至1 mg/mL利司那肽。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含300 U/ml等電點為5.8至8.5之基礎胰島素及5至100 mg/mL阿必魯肽。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含300 U/ml等電點為5.8至8.5之基礎胰島素及0.1至10 mg/mL度拉糖肽。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含225 U/ml等電點為5.8至8.5之基礎胰島素及0.04至0.5 mg/mL艾塞那肽。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含225 U/ml等電點為5.8至8.5之基礎胰島素及1至10 mg/mL利拉魯肽。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含225 U/ml等電點為5.8至8.5之基礎胰島素及0.01至1 mg/mL利司那肽。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含225 U/ml等電點為5.8至8.5之基礎胰島素及5至100 mg/mL阿必魯肽。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含225 U/ml等電點為5.8至8.5之基礎胰島素及0.1至10 mg/mL度拉糖肽。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含200 U/ml等電點為5.8至8.5之基礎胰島素及0.04至0.5 mg/mL艾塞那肽。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含200 U/ml等電點為5.8至8.5之基礎胰島素及1至10 mg/mL利拉魯肽。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含200 U/ml等電點為5.8至8.5之基礎胰島素及0.01至1 mg/mL利司那肽。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含200 U/ml等電點為5.8至8.5之基礎胰島素及5至100 mg/mL阿必魯肽。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含200 U/ml等電點為5.8至8.5之基礎胰島素及0.1至10 mg/mL度拉糖肽。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含100 U/ml (或約3.6 mg/mL)等電點為5.8至8.5之基礎胰島素及0.04至0.5 mg/mL艾塞那肽。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含100 U/ml (或約3.6 mg/mL)等電點為5.8至8.5之基礎胰島素及1至10 mg/mL利拉魯肽。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含100 U/ml (或約3.6 mg/mL)等電點為5.8至8.5之基礎胰島素及0.01至1 mg/mL利司那肽。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含100 U/ml等電點為5.8至8.5之基礎胰島素及5至100 mg/mL阿必魯肽。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含100 U/ml等電點為5.8至8.5之基礎胰島素及0.1至10 mg/mL度拉糖肽。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含40 U/ml等電點為5.8至8.5之基礎胰島素及0.04至0.5 mg/mL艾塞那肽。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含40 U/ml等電點為5.8至8.5之基礎胰島素及1至10 mg/mL利拉魯肽。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含40 U/ml等電點為5.8至8.5之基礎胰島素及0.01至1 mg/mL利司那肽。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含40 U/ml等電點為5.8至8.5之基礎胰島素及5至100 mg/mL阿必魯肽。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含40 U/ml等電點為5.8至8.5之基礎胰島素及0.1至10 mg/mL度拉糖肽。
本發明亦關於進一步包含離子物種之組成物，該等離子物種允許改良組成物之穩定性。
本發明亦關於選自陰離子、陽離子及/或兩性離子之群的離子物種用於改良組成物之物理-化學穩定性的用途。
在一個實施例中，離子物種包含少於10個碳原子。
該等離子物種係選自陰離子、陽離子及/或兩性離子之群。兩性離子意謂在兩個非鄰接原子上帶有至少一正電荷及至少一負電荷的物種。
該等離子物種單獨或以混合物形式使用，且較佳以混合物形式使用。
在一個實施例中，陰離子係選自有機陰離子。
在一個實施例中，離子有機陰離子包含少於10個碳原子。
在一個實施例中，有機陰離子係選自由乙酸根、檸檬酸根及琥珀酸根組成之群。
在一個實施例中，陰離子係選自無機來源之陰離子。
在一個實施例中，無機來源之陰離子係選自由硫酸根、磷酸根及鹵離子組成之群，尤其氯離子。
在一個實施例中，陽離子係選自有機陽離子。
在一個實施例中，有機陽離子包含少於10個碳原子。
在一個實施例中，有機陽離子係選自由銨組成之群，例如2-胺基-2-(羥甲基)丙烷-1,3-二醇，其中胺呈銨形式。
在一個實施例中，陽離子係選自無機來源之陽離子。
在一個實施例中，無機來源之陽離子係選自由以下組成之群：鋅，尤其Zn2+及鹼金屬，尤其Na+及K+，
在一個實施例中，兩性離子係選自有機來源之兩性離子。
在一個實施例中，有機來源之兩性離子係選自胺基酸。
在一個實施例中，胺基酸係選自由甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、異白胺酸及白胺酸組成之群的脂族胺基酸。
在一個實施例中，胺基酸係選自由脯胺酸組成之群的環狀胺基酸。
在一個實施例中，胺基酸係選自由半胱胺酸、絲胺酸、蘇胺酸及甲硫胺酸組成之群的羥化或含硫胺基酸。
在一個實施例中，胺基酸係選自由苯丙胺酸、酪胺酸及色胺酸組成之群的芳族胺基酸。
在一個實施例中，胺基酸係選自由天冬醯胺及麩醯胺酸組成之群的側鏈之羧基官能基經醯胺化之胺基酸。
在一個實施例中，有機來源之兩性離子係選自由具有不帶電荷側鏈之胺基酸組成之群。
在一個實施例中，有機來源之兩性離子係選自由胺基二酸或酸性胺基酸組成之群。
在一個實施例中，胺基二酸係選自由麩胺酸及天冬胺酸組成之群，任選地呈鹽形式。
在一個實施例中，有機來源之兩性離子係選自由鹼性或所謂的「陽離子」胺基酸組成之群。
在一個實施例中，所謂的「陽離子」胺基酸係選自精胺酸、組胺酸及離胺酸，尤其精胺酸及離胺酸。
特定言之，兩性離子在等電點下及/或在pH 6.0至8.0下包含與正電荷一樣多的負電荷，且因此總電荷為零。
該等離子物種以鹽形式引入組成物中。此等鹽之引入可在其溶解於組成物中之前以固體形式進行，或以溶液，尤其濃縮溶液形式進行。
舉例而言，無機來源之陽離子以選自氯化鈉、氯化鋅、磷酸鈉、硫酸鈉等鹽之形式添加。
作為實例，有機來源之陰離子以選自檸檬酸鈉或檸檬酸鉀、乙酸鈉之鹽的形式添加。
舉例而言，胺基酸以選自精胺酸鹽酸鹽、組胺酸鹽酸鹽之鹽形式或諸如組胺酸、精胺酸之非鹽化形式添加。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度大於或等於10 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度大於或等於20 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度大於或等於30 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度大於或等於50 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度大於或等於75 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度大於或等於100 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度大於或等於200 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度大於或等於300 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度大於或等於500 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度大於或等於600 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度大於或等於700 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度大於或等於800 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度大於或等於900 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度小於或等於1000 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度小於或等於1500 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度小於或等於1200 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度小於或等於1000 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度小於或等於900 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度小於或等於800 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度小於或等於700 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度小於或等於600 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度小於或等於500 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度小於或等於400 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度小於或等於300 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度小於或等於200 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度小於或等於100 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為10至1000 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為20至1000 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為30至1000 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為50至1000 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為75至1000 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為100至1000 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為200至1000 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為300至1000 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為400至1000 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為500至1000 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為600至1000 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為10至900 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為20至900 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為30至900 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為50至900 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為75至900 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為100至900 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為200至900 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為300至900 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為400至900 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為500至900 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為600至900 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為10至900 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為20至800 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為30至800 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為50至800 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為75至800 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為100至800 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為200至800 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為300至800 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為400至800 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為500至800 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為600至800 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為10至700 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為20至700 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為30至700 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為50至700 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為75至700 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為100至700 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為200至700 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為300至700 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為400至700 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為500至700 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為600至700 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為10至600 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為20至600 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為30至600 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為50至600 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為75至600 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為100至600 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為200至600 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為300至600 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為400至600 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為500至600 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為10至500 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為20至500 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為30至500 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為50至500 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為75至500 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為100至500 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為200至500 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為300至500 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為400至500 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為10至400 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為20至400 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為30至400 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為50至400 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為75至400 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為100至400 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為200至400 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為300至400 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為10至300 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為20至300 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為30至300 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為50至300 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為75至300 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為100至300 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為200至300 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為10至200 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為20至200 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為30至200 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為50至200 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為75至200 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為100至200 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為10至100 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為20至100 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為30至100 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為50至100 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為75至100 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為10至75 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為20至75 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為30至75 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為50至75 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為10至50 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為20至50 mM。
在一個實施例中，組成物中離子物種之總莫耳濃度為30至50 mM。
在一個實施例中，該等離子物種以5至400 mM之濃度存在。
在一個實施例中，該等離子物種以5至300 mM之濃度存在。
在一個實施例中，該等離子物種以5至200 mM之濃度存在。
在一個實施例中，該等離子物種以5至100 mM之濃度存在。
在一個實施例中，該等離子物種以5至75 mM之濃度存在。
在一個實施例中，該等離子物種以5至50 mM之濃度存在。
在一個實施例中，該等離子物種以5至25 mM之濃度存在。
在一個實施例中，該等離子物種以5至20 mM之濃度存在。
在一個實施例中，該等離子物種以5至10 mM之濃度存在。
在一個實施例中，該等離子物種以10至400 mM之濃度存在。
在一個實施例中，該等離子物種以10至300 mM之濃度存在。
在一個實施例中，該等離子物種以10至200 mM之濃度存在。
在一個實施例中，該等離子物種以10至100 mM之濃度存在。
在一個實施例中，該等離子物種以10至75 mM之濃度存在。
在一個實施例中，該等離子物種以10至50 mM之濃度存在。
在一個實施例中，該等離子物種以10至25 mM之濃度存在。
在一個實施例中，該等離子物種以10至20 mM之濃度存在。
在一個實施例中，該等離子物種以20至300 mM之濃度存在。
在一個實施例中，該等離子物種以20至200 mM之濃度存在。
在一個實施例中，該等離子物種以20至100 mM之濃度存在。
在一個實施例中，該等離子物種以20至75 mM之濃度存在。
在一個實施例中，該等離子物種以20至50 mM之濃度存在。
在一個實施例中，該等離子物種以20至25 mM之濃度存在。
在一個實施例中，該等離子物種以50至300 mM之濃度存在。
在一個實施例中，該等離子物種以50至200 mM之濃度存在。
在一個實施例中，該等離子物種以50至100 mM之濃度存在。
在一個實施例中，該等離子物種以50至75 mM之濃度存在。
關於無機來源之陽離子，尤其Zn2+ ，其在組成物中之莫耳濃度可為0.25至20 mM，尤其0.25至10 mM或0.25至5 mM。
在一個實施例中，組成物包含鋅。
在一個實施例中，組成物包含0.2至2 mM鋅。
在一個實施例中，組成物包含NaCl。
在一個實施例中，NaCl以2至25 mM之濃度存在。
在一個實施例中，NaCl以2.5至20 mM之濃度存在。
在一個實施例中，NaCl以4至15 mM之濃度存在。
在一個實施例中，NaCl以5至10 mM之濃度存在。
在一個實施例中，根據本發明之組成物亦包含緩衝液。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含濃度為0至100 mM之緩衝液。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含濃度為15至50 mM之緩衝液。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含選自由磷酸鹽緩衝液、三羥甲基胺基甲烷(Tris)及檸檬酸鈉組成之群的緩衝液。
在一個實施例中，緩衝液為磷酸鈉。
在一個實施例中，緩衝液為Tris (三羥甲基胺基甲烷)。
在一個實施例中，緩衝液為檸檬酸鈉。
在一個實施例中，根據本發明之組成物亦包含濃度為0至5000 µM之鋅鹽。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含濃度為0至4000 µM之鋅鹽。
在一個實施例中，根據本發明之組成物亦包含濃度為0至3000 µM之鋅鹽。
在一個實施例中，根據本發明之組成物亦包含濃度為0至2000 µM之鋅鹽。
在一個實施例中，根據本發明之組成物亦包含濃度為0至1000 µM之鋅鹽。
在一個實施例中，根據本發明之組成物亦包含濃度為50至600 µM之鋅鹽。
在一個實施例中，根據本發明之組成物亦包含濃度為100至500 µM之鋅鹽。
在一個實施例中，根據本發明之組成物包含濃度為200至500 µM之鋅鹽。
在一個實施例中，根據本發明之組成物亦包含防腐劑。
在一個實施例中，防腐劑係選自由間甲酚及苯酚組成之群，呈單獨或混合物形式。
在一個實施例中，防腐劑之濃度為10至50 mM。
在一個實施例中，防腐劑之濃度為10至40 mM。
在一個實施例中，根據本發明之組成物進一步包含界面活性劑。
在一個實施例中，界面活性劑係選自由丙二醇及聚山梨醇酯組成之群。
根據本發明之組成物可進一步包含添加劑，諸如張力劑。
在一個實施例中，張力劑係選自由甘油、氯化鈉、甘露糖醇及甘胺酸組成之群。
根據本發明之組成物可進一步包含符合藥典且與習用濃度下使用之胰島素相容的所有賦形劑。
本發明亦關於根據本發明之醫藥調配物，其特徵在於其係藉由乾燥及/或凍乾獲得。
在局部及全身釋放之情況下，考慮的投藥途徑為靜脈內、皮下、皮內或肌肉內。
亦考慮經皮、經口、經鼻、經陰道、經眼、經口及經肺投藥途徑。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於其每天投與1次。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於其每天投與2次。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於其每天投與2次。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於其亦包含餐時胰島素。
在一個實施例中，進一步包含至少一餐時胰島素之根據本發明之組成物的特徵在於其每天投與1次。
在一個實施例中，進一步包含至少一餐時胰島素之根據本發明之組成物的特徵在於其每天投與至少2次。
在一個實施例中，進一步包含至少一餐時胰島素之根據本發明之組成物的特徵在於其每天投與2次。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於其亦包含胃腸激素。
在一個實施例中，進一步包含至少一胃腸激素之根據本發明之組成物的特徵在於其每天投與1次。
在一個實施例中，進一步包含至少一胃腸激素之根據本發明之組成物的特徵在於其每天投與至少2次。
在一個實施例中，進一步包含至少一胃腸激素之根據本發明之組成物的特徵在於其每天投與2次。
在一個實施例中，根據本發明之組成物的特徵在於胃腸激素為GLP-1 RA。
在一個實施例中，進一步包含GLP-1 RA之根據本發明之組成物的特徵在於其每天投與1次。
在一個實施例中，進一步包含至少一GLP-1 RA之根據本發明之組成物每天投與至少2次。
在一個實施例中，進一步包含至少一GLP-1 RA之根據本發明之組成物的特徵在於其每天投與2次。
本發明亦關於pH 6.0至8.0之單劑量調配物，其包含等電點為5.8至8.5之基礎胰島素。
本發明亦關於pH 6.0至8.0之單劑量調配物，其包含等電點為5.8至8.5之基礎胰島素及一種餐時胰島素。
本發明亦關於pH 6.0至8.0之單劑量調配物，其包含等電點為5.8至8.5之基礎胰島素及如上文所定義之胃腸激素。
本發明亦關於pH 6.0至8.0之單劑量調配物，其包含等電點為5.8至8.5之基礎胰島素、餐時胰島素及如上文所定義之胃腸激素。
本發明亦關於pH 6.6至7.8之單劑量調配物，其包含等電點為5.8至8.5之基礎胰島素。
本發明亦關於pH 6.6至7.8之單劑量調配物，其包含等電點為5.8至8.5之基礎胰島素及一種餐時胰島素。
本發明亦關於pH 6.6至7.8之單劑量調配物，其包含等電點為5.8至8.5之基礎胰島素及如上文所定義之胃腸激素。
本發明亦關於pH 6.6至7.8之單劑量調配物，其包含等電點為5.8至8.5之基礎胰島素、餐時胰島素及如上文所定義之胃腸激素。
本發明亦關於pH 6.6至7.6之單劑量調配物，其包含等電點為5.8至8.5之基礎胰島素。
本發明亦關於pH 6.6至7.6之單劑量調配物，其包含等電點為5.8至8.5之基礎胰島素及餐時胰島素。
本發明亦關於pH 6.6至7.6之單劑量調配物，其包含等電點為5.8至8.5之基礎胰島素及如上文所定義之胃腸激素。
本發明亦關於pH 6.6至7.6之單劑量調配物，其包含等電點為5.8至8.5之基礎胰島素、餐時胰島素及如上文所定義之胃腸激素。
在一個實施例中，單劑量調配物進一步包含如上文所定義之共聚胺基酸。
在一個實施例中，調配物呈可注射溶液形式。
在一個實施例中，等電點為5.8至8.5之基礎胰島素為甘精胰島素。
在一個實施例中，GLP-1 RA、GLP-1 RA之類似物或衍生物係選自包含以下之群：艾塞那肽(Byetta® )、利拉魯肽(Victoza® )、利司那肽(Lyxumia® )、阿必魯肽(Tanzeum® )、度拉糖肽(Trulicity® )或其衍生物中之一者。
在一個實施例中，胃腸激素為艾塞那肽。
在一個實施例中，胃腸激素為利拉魯肽。
在一個實施例中，胃腸激素為利司那肽。
在一個實施例中，胃腸激素為阿必魯肽。
在一個實施例中，胃腸激素為度拉糖肽。
經由溶液外觀變化，可用裸眼簡單地觀察及監測藉由根據本發明之帶有羧酸鹽電荷及至少一疏水基的共聚胺基酸，等電點為5.8至8.5之基礎胰島素在pH 6.0至8.0下的溶解。
經由溶液外觀變化，可用裸眼簡單地觀察及監測藉由根據本發明之帶有羧酸鹽電荷及至少一疏水基的共聚胺基酸，等電點為5.8至8.5之基礎胰島素在pH 6.6至7.8下的溶解。
此外，同樣重要的是，本申請人已能夠驗證在根據本發明之帶有羧酸鹽電荷及至少一疏水基的共聚胺基酸存在下，在pH 6.0至8.0下溶解的等電點為5.8至8.5之基礎胰島素無論單獨或與餐時胰島素或胃腸激素組合，均保持其長效胰島素作用。
本申請人亦能夠驗證在根據本發明之帶有羧酸鹽電荷及至少一疏水基之共聚胺基酸存在下，在pH 6.0至8.0下與等電點為5.8至8.5之基礎胰島素混合的餐時胰島素保持其速效胰島素作用。
有利地，可藉由簡單地混合等電點為5.8至8.5之基礎胰島素的水溶液及呈水溶液或凍乾形式之根據本發明之帶有羧酸鹽電荷及至少一疏水基的共聚胺基酸來製備根據本發明之組成物。必要時，將製劑之pH調節至pH 6.0至8.0。
有利地，可藉由簡單地混合等電點為5.8至8.5之基礎胰島素的水溶液及餐時胰島素溶液以及呈水溶液或凍乾形式之根據本發明之帶有羧酸鹽電荷及至少一疏水基的共聚胺基酸來製備根據本發明之組成物。必要時，將製劑之pH調節至pH 6.0至8.0。
有利地，可藉由簡單地混合等電點為5.8至8.5之基礎胰島素的水溶液及GLP-1 RA、GLP-1 RA之類似物或衍生物的溶液以及呈水溶液或凍乾形式之根據本發明之帶有羧酸鹽電荷及至少一疏水基的共聚胺基酸來製備根據本發明之組成物。必要時，將製劑之pH調節至pH 6.0至8.0。
有利地，可藉由簡單地混合等電點為5.8至8.5之基礎胰島素的水溶液、餐時胰島素溶液及GLP-1 RA、GLP-1 RA之類似物或衍生物的溶液以及呈水溶液或凍乾形式之根據本發明之帶有羧酸鹽電荷及至少一疏水基的共聚胺基酸來製備根據本發明之組成物。必要時，將製劑之pH調節至pH 6.0至8.0。
在一個實施例中，在與水溶液或凍乾形式之餐時胰島素混合之前，藉由超濾濃縮基礎胰島素及共聚胺基酸之混合物。
必要時，藉由向混合物中添加諸如甘油、間甲酚、氯化鋅及聚山梨醇酯(Tween® )之賦形劑的濃縮溶液，用此等賦形劑調節混合物之組成。必要時，將製劑之pH調節至pH 6.0至8.0。
A 部分 - 合成允許獲得基團 - Hy 之中間疏水性化合物 Hy 。


實例A1 ：分子A1
分子1：藉由Fmoc-Lys(Fmoc)-OH與2-氯三苯甲基氯樹脂之間的反應獲得的產物.
在室溫下，向Fmoc-Lys(Fmoc)-OH (7.32 g，12.40 mmol)於二氯甲烷(60 mL)中之懸浮液中添加DIPEA (4.32 mL，24.80 mmol)。完全溶解(10分鐘)之後，在適於在固體介質上合成肽之反應器中，將所獲得之溶液傾倒於預先用二氯甲烷洗滌之2-氯三苯甲基氯樹脂(100-200目，1% DVB，1.24 mmol/g) (4.00 g，4.96 mmol)上。在室溫下攪拌2小時後，添加HPLC級甲醇(0.8 mL/g樹脂，3.2 mL)且在室溫下攪拌介質15分鐘。過濾樹脂，依次用二氯甲烷(3 × 60 mL)、DMF (2 × 60 mL)、二氯甲烷(2 × 60 mL)、異丙醇(1 × 60 mL)及二氯甲烷(3 × 60 mL)洗滌。
分子2：藉由分子1與80:20 DMF/哌啶混合物之間的反應獲得的產物。
將預先用DMF洗滌之分子1用80:20 DMF/哌啶混合物(60 mL)處理。在室溫下攪拌30分鐘後，過濾樹脂，依次用DMF (3 × 60 mL)、異丙醇(1 × 60 mL)及二氯甲烷(3 × 60 mL)洗滌。
分子3：藉由分子2與Fmoc-Glu(OtBu)-OH之間的反應獲得的產物。
將DIPEA (8.64 mL，49.60 mmol)添加至Fmoc-Glu(OtBu)-OH (10.55 g，24.80 mmol)及1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU，9.43 g，24.80 mmol)於1:1 DMF/二氯甲烷混合物(60 mL)中之懸浮液中。完全溶解之後，將所獲得之溶液傾倒於分子2上。在室溫下攪拌2小時後，過濾樹脂，依次用DMF (3 × 60 mL)、異丙醇(1 × 60 mL)及二氯甲烷(3 × 60 mL)洗滌。
分子4：藉由分子3與50:50 DMF/嗎啉混合物之間的反應獲得的產物。
將預先用DMF洗滌之分子3用50:50 DMF/嗎啉混合物(60 mL)處理。在室溫下攪拌1小時15分鐘後，過濾樹脂，依次用DMF (3 × 60 mL)、異丙醇(1 × 60 mL)及二氯甲烷(3 × 60 mL)洗滌。
分子5：藉由分子4與分子11之間的反應獲得的產物。
使用與用於分子3之方法類似的方法，應用於含分子4及分子11 (8.07 g，24.80 mmol)之DMF (60 mL)獲得分子5。
分子6：藉由分子5與80:20二氯甲烷/1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(HFIP)混合物之間的反應獲得的產物。
用80:20二氯甲烷/1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(HFIP)混合物(60 mL)處理分子5。在室溫下攪拌20分鐘後，過濾樹脂且用二氯甲烷(2 × 60 mL)洗滌。減壓蒸發溶劑。隨後用二氯甲烷(60 mL)，接著用二異丙醚(60 mL)對殘餘物進行兩次共蒸發。藉由矽膠層析(二氯甲烷，甲醇)純化產物。獲得分子6之白色固體。
產量：2.92 g (6個步驟中之52%)
RMN1 H (CD3 OD, ppm): 0.90 (6H); 1.22-2.47 (88H); 3.13-3.25 (2H); 3.45-3.76 (4H); 4.24-4.55 (5H)。
LC/MS (ESI+): 1131.9 (計算值([M+H]+ ): 1131.8)。
分子7：藉由分子6與N -Boc乙二胺之間的反應獲得的產物。
在室溫下，向分子6 (2.82 g，2.49 mmol)於Me-THF (20 mL)中之溶液中依次添加N -羥基苯并三唑(HOBt，496 mg，3.24 mmol)及N -Boc乙二胺(BocEDA，440 mg，2.74 mmol)。將混合物冷卻至0℃，隨後添加(3-二甲基胺基丙基)-N '-乙基碳化二亞胺(EDC，621 mg，3.24 mmol)。反應介質在0℃下攪拌15分鐘，隨後在室溫下攪拌18小時。將有機相用二氯甲烷(30 mL)稀釋且用飽和NH4 Cl水溶液(2 × 20 mL)、飽和NaHCO3 水溶液(2 × 20 mL)及飽和NaCl水溶液(2 × 20 mL)洗滌。有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。在乙腈中再結晶後獲得分子7之白色固體。
產量：2.47 g (78%)
RMN1 H (CDCl3 , ppm): 0.87 (6H); 1.09-1.77 (77H); 1.84-2.49 (20H); 2.99-3.83 (10H); 4.16-4.25 (1H); 4.27-4.47 (4H); 5,68 (0.1H); 5.95-6.08 (0.9H); 6.91-7.14 (2H); 7.43-7.57 (1H); 7.68-7.78 (1H); 8.22-8.35 (1H)。
LC/MS (ESI+): 1273.9 (計算值([M+H]+ ): 1273.9)。
分子A1
在室溫下，向分子7 (2.47 g，1.94 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加HCl 4 N於二噁烷(7.27 mL)中之溶液，隨後在室溫下攪拌介質16小時。減壓濃縮後，共蒸發且用二異丙醚洗滌，獲得呈HCl鹽形式之分子A1之白色固體。將此固體溶解於水(100 mL)中，隨後藉由添加1 N NaOH水溶液將pH調節至7。將溶液凍乾，隨後藉由在甲苯中共蒸發乾燥凍乾物。獲得分子A1之白色固體。
產量：1.64 g (80%)
RMN1 H (D2 O, ppm): 0.90 (6H); 1.15-2.59 (70H); 3.06-3.86 (10H); 4.19-4.43 (5H)。
LC/MS (ESI+): 1061.8 (計算值([M+H]+ ): 1061.8)。
實例A2 ：分子A2
分子8：藉由肉豆蔻酸與L-麩胺酸甲酯之間的偶合獲得的產物。
在0℃下，向肉豆蔻酸(35.0 g，153.26 mmol)於四氫呋喃(THF，315 mL)中之溶液中依次添加N-羥基琥珀醯亞胺(NHS，17.81 g，154.79 mmol)及N,N -二環己基羧基二醯亞胺(DCC，31.94 g，154.79 mmol)。將介質攪拌48小時，同時將溫度升高至室溫，燒結過濾，隨後添加至L-麩胺酸甲酯(24.95 g，154.79 mmol)及N,N -二異丙基乙胺(DIPEA，99.0 g，766.28 mmol)於水(30 mL)中之溶液中。將反應混合物在20℃下攪拌48小時，隨後減壓濃縮。添加水(200 mL)且藉由連續添加乙酸乙酯(AcOEt，100 mL)，隨後添加5% Na2 CO3 水溶液(50 mL)處理所獲得之混合物。水相隨後再次在AcOEt (100 mL)中洗滌，藉由添加10% HCl水溶液酸化且用二氯甲烷(DCM，3 × 150 mL)萃取產物。有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。獲得分子8之白色固體。
產量：47.11 g (84%)
RMN1 H (CDCl3 , ppm): 0.87 (3H); 1.07-1.66 (22H); 2.02-2.11(1H); 2.18-2.36 (3H); 2.39-2.47 (1H); 2.50-2.58 (1H); 3.69 (3H); 4.54-4.59 (1H); 6.62 (1H); 8.26 (1H)。
LC/MS (ESI+): 372.2 (計算值([M+H]+ ): 372.3)。
分子9：藉由分子8與L-麩胺酸甲酯之間的偶合獲得的產物。
使用與用於製備分子8之方法類似的方法且應用於分子8 (35.0 g，94.21 mmol)至L-麩胺酸甲酯(15.33 g，95.15 mmol)，在乙腈中再結晶後獲得分子9之白色固體。
產量：24.0 g (49%)
RMN1 H (DMSO-d6, ppm): 0.85 (3H); 1.06-1.51 (22H); 1.70-1.94 (3H); 1.96-2.15 (3H); 2.29-2.40 (4H); 3.58 (3H); 3.58 (3H); 4.16-4.22 (1H); 4.25-4.32 (1H); 7.93 (1H); 8.16 (1H); 12.66 (1H)。
LC/MS (ESI+): 515.3 (計算值([M+H]+ ): 515.3)。
分子10：藉由分子9與N -Boc乙二胺之間的偶合獲得的產物。
在0℃下，向分子9 (24.0 g，46.63 mmol)於DCM (285 mL)中之懸浮液中依次添加HOBt (714 mg，46.66 mmol)、BocEDA (8.97 g，55.96 mmol)於DCM (25 mL)中之溶液，隨後添加EDC (9.83 g，51.30 mmol)。反應介質在0℃下攪拌1小時，隨後在室溫下攪拌18小時。有機相用飽和NaHCO3 水溶液(2 × 300 mL)、1 N HCl水溶液(2 × 300 mL)及飽和NaCl水溶液(500 mL)洗滌。添加甲醇(40 ml)，有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮。在乙腈中再結晶後獲得分子10之白色固體。
產量：27.15 g (89%)
RMN1 H (CDCl3 , ppm): 0.87 (3H); 1.07-1.68 (22H); 1.42 (9H); 1.97-2.18 (4H); 2.22-2.31 (2H); 2.35-2.55 (4H); 3.19-3.29 (2H); 3.30-3.38 (2H); 3.66 (3H); 3.68 (3H); 4.34-4.41 (1H); 4.42-4.48 (1H); 5.54 (1H); 6.99-7.18 (2H); 7.56 (1H)。
LC/MS (ESI+): 657.4 (計算值([M+H]+ ): 657.4)。
分子A2
在0℃下，向分子10 (27.15 g，41.33 mmol)於DCM/甲醇之混合物(410 mL)中之溶液中添加HCl 4 N於二噁烷(51.7 mL)中之溶液，隨後介質在0℃下攪拌2小時，接著在室溫下攪拌16小時。減壓濃縮且在甲醇(2 × 150 mL)中共蒸發後，在乙腈中再結晶後，獲得氯鹽形式的分子A2之白色固體。
產量：23.2 g (95%)
RMN1 H (DMSO-d6, ppm): 0.85 (3H); 1.05-1.52 (22H); 1.71-1.85 (2H); 1.87-2.03 (2H); 2.07-2.18 (2H); 2.24-2.37 (4H); 2,84 (2H); 3.24-3.38 (2H); 3.58 (3H); 3.58 (3H); 4.17-4.24 (2H); 7.95-8.08 (1H); 8.14 (1H)。
LC/MS (ESI+): 557.3 (計算值([M+H]+ ): 557.4)。
實例A3 ：分子A3
分子11：藉由肉豆蔻醯氯及L-脯胺酸之間的偶合獲得的產物。
在0℃下經1小時向L-脯胺酸(300.40 g，2.61 mol)於2 N氫氧化鈉水溶液(1.63 L)中之溶液中緩慢添加溶解於二氯甲烷(DCM，1.63 L)中之肉豆蔻醯氯(322 g，1.30 mol)。在此添加結束時，反應介質經3小時升高至20℃，隨後再攪拌2小時。將混合物冷卻至0℃，隨後經15分鐘添加37% HCl水溶液(215 mL)。反應介質自0℃至20℃攪拌1小時。分離有機相，用10% HCl水溶液(3 × 430 mL)、飽和NaCl水溶液(430 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，經由棉花過濾，隨後減壓濃縮。將殘餘物在50℃下溶解於庚烷(1.31 L)中，隨後使溶液逐漸恢復至室溫。在用玻璃棒引發結晶後，將介質再次加熱至40℃持續30分鐘，隨後經4小時恢復至室溫。在燒結過濾，用庚烷(2 × 350 mL)洗滌且在減壓下乾燥後，獲得白色固體。
產量：410 g (97%)
RMN1 H (CDCl3 , ppm): 0.88 (3H); 1.28(20H); 1.70 (2H); 1.90 -2.10(3H); 2.36 (2H); 2.51(1H); 3.47 (1H); 3.56(1H); 4.61 (1H)。
LC/MS (ESI): 326.4; 651.7 (計算值([M+H]+ ): 326.3; ([2M+H]+ ): 651.6)。
分子12：藉由分子11與L-麩胺酸甲酯之間的偶合獲得的產物。
使用與用於製備分子8之方法類似的方法且應用於分子11 (30.0 g，92.17 mmol)及L-麩胺酸甲酯(15.60 g，96.78 mmol)，在回流的丙酮中溶解，冷卻至室溫且燒結過濾後，獲得分子12之白色固體。蒸發濾液且如上所述使殘餘物在丙酮中沈澱，，此操作重複3次。
產量：15.5 g (36%)
RMN1 H (DMSO-d6, ppm): 0.85 (3H); 1.07-1.37 (20H); 1.40-1.50 (2H); 1.71-2.27 (8H); 2.30-2.40 (2H); 3.28-3.54 (2H); 3.58 (1.3H); 3.59 (1.7H); 4.14-4.28 (1H); 4,28-4,37 (1H) ;8.06 (0.55H); 8.33 (0.45 H); 12.64 (1H)。
LC/MS (ESI+): 469.2 (計算值([M+H]+ ): 469.3)。
分子13：藉由分子12與N -Boc乙二胺之間的偶合獲得的產物。
使用與用於製備分子10之方法類似的方法且應用於分子12 (15.5 g，33.05 mmol)及BocEDA (5.83 g，36.36 mmol)，在乙腈中再結晶後獲得分子13之白色固體。
產量：19.8 g (83%)
RMN1 H (DMSO-d6, ppm): 0.85 (3H); 1.07 -1.55(22H); 1.37 (9H); 1.69-2.19 (7H); 2.22-2.36 (3H); 2.91-3.17 (4H); 3.28-3.60 (5H); 4.11 -4,18 (0. 7H); 4.20 -4.28(1H); 4.38-4.42 (0.3H); 6.74(1H); 7.64 (0.7H); 7.87(0.7H); 7.98 (0.3H); 8.22(0.3H)。
LC/MS (ESI+): 611.4 (計算值([M+H]+ ): 611.4)。
分子A3
使用與用於製備分子A2之方法類似的方法且應用於分子13 (16.8 g，27.50 mmol)，在乙腈中再結晶後獲得鹽酸鹽形式的分子A3之白色固體。
產量：13.5 g (90%)
RMN1 H (DMSO-d6, ppm): 0.85 (3H); 1.08-1.52 (22H); 1.70-2.37 (10H); 2.80-2.90 (2H); 3.22-3.62 (4H); 3.57 (3H); 4.15-4.28 (1.75H); 4.41-4.44 (0.25H); 7.81-8.13 (4.5H); 8.24-8.29 (0.25H); 8.33-8.39 (0.25H)。
LC/MS (ESI+): 511.3 (計算值([M+H]+ ): 511.4)。
實例A4 ：分子A4
分子14：藉由月桂醯氯與L-脯胺酸之間的偶合獲得的產物
使用與用於製備分子11之方法類似的方法且應用於月桂醯氯(27.42 g，685.67 mmol)及L-脯胺酸(60.0 g，247.27 mmol)，獲得分子14之白色固體。
產量：78.35 g (96%)
RMN1 H (CDCl3 , ppm): 0.87 (3H); 1.26(16H); 1.70 (2H); 1.90 -2.10(3H); 2.35 (2H); 2.49(1H); 3.48 (1H); 3.56(1H); 4.60 (1H)。
LC/MS (ESI+): 298.1 (計算值([M+H]+ ): 298.2)。
分子15：藉由分子14與L-麩胺酸甲酯之間的偶合獲得的產物。
使用與用於製備分子8之方法類似的方法且應用於分子14 (34.64 g，116.46 mmol)及L-麩胺酸甲酯(19.14 g，118.79 mmol)，在乙腈中再結晶後獲得分子15之白色固體。
產量：37.28 g (73%)
RMN1 H (CDCl3 , ppm): 0.85 (3H); 1.08-1.42 (16H); 1.54-1.06 (2H); 1.80-2.47 (10H); 3.42-3.80 (2H); 3.65 (2.55H); 3.67 (0.45H); 4.37-4.40(0.15); 4.51-4.58 (0.85H); 4.58-4.67 (1H); 7.26 (0.15H); 7.65(0.85H); 8.06 (1H)。
LC/MS (ESI+): 441.1 (計算值([M+H]+ ): 441.3)。
分子16：藉由分子15與N -Boc乙二胺之間的偶合獲得的產物。
使用與用於製備分子10之方法類似的方法且應用於分子15 (37.30 g，84.66 mmol)及BocEDA (14.92 g，93.13 mmol)，在乙腈中再結晶後獲得分子16之白色固體。
產量：43.10 g (87%)
RMN1 H (DMSO-d6, ppm): 0.85 (3H); 1.08 -1.53(18H); 1.37 (9H); 1.70-2.36 (10H); 2.91-3.60 (9H); 4.11-4.18 (0.7H); 4.21-4.28 (1H); 4.38 -4.42 (0.3H); 6.38(0.1H); 6.74(0.9H); 7.65 (0.7H); 7.87 (0.7H); 7.99 (0.3H); 8.22(0.3H)。
LC/MS (ESI+): 583.4 (計算值([M+H]+ ): 583.4)。
分子A4
使用與用於製備分子A2之方法類似的方法且應用於分子16 (43.10 g，73.96 mmol)，在乙腈中再結晶後獲得鹽酸鹽形式的分子A4之白色固體。
產量：31.90 g (83%)
RMN1 H (DMSO-d6, ppm): 0.85 (3H); 1.05-1.37 (16H); 1.39-1.52 (2H); 1.70-2.37 (10H); 2.29-2.91 (2H); 3.20-3.62 (7H); 4.16 -4.29 (1.7H); 4.42-4.46 (0.3H); 7.86-8.18 (4.6H); 8.32 (0.3H); 8.40 (0.3H)。
LC/MS (ESI+): 483.2 (計算值([M+H]+ ): 483.3)。
實例A5 ：分子A5
分子17：藉由1-胺基-4,7,10-三氧雜-13-十三烷胺與碳酸第三丁酯苯酯之間的反應獲得的產物。
在80℃下，向1-胺基-4,7,10-三氧雜-13-十三烷胺(112.29 g，509.71 mmol)於乙醇(510 mL)中之溶液中逐滴添加碳酸第三丁酯苯酯(49.50 g，254.86 mmol)。反應介質在80℃下攪拌3小時30分鐘，隨後減壓濃縮。將殘餘物溶解於水(250 mL)中，用37% HCl溶液將pH調節至2.3且用甲基第三丁基醚(MTBE，2 × 150 mL)萃取混合物。藉由添加2 N NaOH溶液將水相鹼化至pH 12.6且用DCM (3 × 250 mL)萃取。有機相用NaOH 1 N水溶液(1 × 100 mL)、飽和NaCl水溶液(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。獲得分子17之黃色油狀物。
產量：54.4 g (67%)
RMN1 H (CDCl3 , ppm): 1.40 -1.58 (11H); 1.73-1.81 (4H); 2.80-2.84 (2H); 3.20-3.70 (14H); 5.11 (1H)。
LC/MS (ESI+): 321.2 (計算值([M+H]+ ): 321.2)。
分子18：藉由分子12與分子17之間的偶合獲得的產物。
使用與用於製備分子10之方法類似的方法且應用於分子12 (20.46 g，43.66 mmol)及分子17 (16.79 g，52.39 mmol)，在藉由急驟層析(溶離劑：DCM，甲醇)純化，將殘餘物溶解於DCM (300 mL)中，用NaHCO3 水溶液(2 × 150 mL)、10% HCl水溶液(2 × 150 mL)、飽和NaCl水溶液(2 × 150 mL)洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮後，獲得分子18之白色蠟狀物。
產量：30.15 g (90%)
RMN1 H (DMSO-d6, ppm): 0.85(3H); 1.09 -1.52 (31H); 1.55-1,67 (4H); 1.69-2.36 (10H); 2.91-2.98 (2H); 3.02-3.17 (2H); 3.28-3.61 (17H); 4.12 -4.17 (0.7H); 4.20 -4.28(1H); 4.39-4.42 (0.3H); 6.37 (0.1H); 6.71 (0.9H); 7.59 (0.7H); 7.85 (0.7H); 7.94 (0.3H); 8.21 (0.3H)。
LC/MS (ESI+): 771.4 (計算值([M+H]+ ): 771.5)。
分子A5
使用與用於製備分子A2之方法類似的方法且應用於分子18 (30.0 g，38.91 mmol)，在將殘餘物溶解於水(500 mL)中且凍乾後，獲得鹽酸鹽形式的分子A5之白色固體。
產量：25.2 g (91%)
RMN1 H (DMSO-d6, ppm): 0.85 (3H); 1.06-1.37 (20H); 1.39-1.52 (2H); 1.58-1.66 (2H); 1.70-2.37 (12H); 2.78-2.85 (2H); 3.01 -3.15 (2H); 3.31-3.62 (17H); 4.11-4.17 (0.7H); 4.19-4.27 (1H); 4.41-4.44 (0.3H); 7.63-7.71 (0.7H); 7.90-8.24 (4H); 8.28-8.35 (0.3H)。
LC/MS (ESI+): 671.4 (計算值([M+H]+ ): 671.5)。
實例A7 ：分子A7
分子21：藉由分子11與L-離胺酸之間的偶合獲得的產物。
使用與用於製備分子8之方法類似的方法且應用於分子11 (133.00 g，408.61 mmol)及L-離胺酸(31.36 g，214.52 mmol)，在丙酮中結晶兩次後獲得分子21之白色固體。
產量106.50 g (68%)
RMN1 H (DMSO-d6 , ppm): 0.85 (6H); 1.26 (40H); 1.35-1.50 (6H); 1.50-2.10 (10H); 2.10-2.25 (4H); 3.01 (2H); 3.31-3.55 (4H); 4.10-4.40 (3H); 7.68 (0.6H); 7.97 (1H); 8.27 (0.4H); 12.50 (1H)。
LC/MS (ESI): 761.8; (計算值([M+H]+ ): 762.1)。
分子22：藉由分子21與L-離胺酸N -Boc-甲酯之間的偶合獲得的產物。
使用與用於製備分子10之方法類似的方法且應用於分子21 (43.00 g，56.50 mmol)之THF溶液及L-離胺酸N -Boc-甲酯鹽酸鹽(20.12 g，67.79 mmol)，獲得分子22之透明固體且無需任何額外純化即可使用。
產量：55.80 g (98%)
RMN1 H (DMSO-d6, ppm): 0.86 (6H); 1.08-2.03(64H); 1.37 (9H); 2.07-2.30 (4H);2.84-3.09 (4H); 3.29-3.57 (4H); 3.58-3.65 (3H); 4.14-4.43 (4H); 6.40 (0.1H); 6.74(0.9H); 7.69 (0.6H); 7.82 (0.6H); 7.95-8.06 (1H); 8.11-8.20 (0.4H); 8.26 (0.4H)。
LC/MS (ESI): 1003.8 (計算值([M+H]+ ): 1003.8)。
分子23：藉由分子23之皂化獲得的產物。
在0℃下，藉由緩慢添加LiOH (2.00 g，83.41 mmol)於水(185 mL)中之溶液處理分子22 (55.80 g，55.61 mmol)於1:1 THF/水混合物(370 mL)中之溶液。在0℃下攪拌16小時後，減壓濃縮介質且將殘餘物再溶解於水(500 mL)中。添加DCM (500 mL)，將非均相混合物冷卻至10℃且藉由添加10% HCl水溶液酸化至pH 1。水相用DCM (2 × 300 mL)萃取，且合併之有機相用飽和NaCl水溶液(2 × 300 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。在丙酮中結晶後獲得分子23之白色固體。
產量：46.10 g (84%)
RMN1 H (吡啶-d6, ppm): 0.85 (6H); 1.05-2.03 (67H); 2.07-2.61 (10H); 3.12-3.93 (8H); 4.54 -4.93 (2H); 4.98-5.16 (2H); 7.35-7.45 (1H); 8.34-8.63 (1H); 8.94-9.41 (2H)。
LC/MS (ESI): 989.8 (計算值([M+H]+ ): 989.8)。
分子A7
在0℃下，向分子23 (12.00 g，12.13 mmol)於二氯甲烷(40 mL)中之溶液中添加HCl 4 N於二噁烷(15.20 mL)中之溶液，隨後將介質在0℃下攪拌15小時且在室溫下攪拌5小時。減壓濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於DCM (120 mL)及NaOH 2 N (60 mL)之混合物中。分離各相後，有機相用NaOH 2 N溶液(60 mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。
產量：10.90 g (98%)
RMN1 H (DMSO-d6, ppm): 0.86(6H); 1.05-2.27 (70H); 2.45-2.52 (2H); 2.90-3.58 (6H); 3.67-3.76 (1H); 4.02-4.10 (0.6H); 4.11-4.17 (0.4H); 4.20-4.26 (0.6H); 4.30 -4.39(1H); 4.42-4.46 (0.4H); 7.29-7.42 (1H); 7.71-7.80 (0.6H); 7.97-8.05 (0.6H); 8.10-8.24 (0.4H); 8.33-8.45 (0.4H)。
LC/MS (ESI): 887.7 (計算值([M- H]+ ): 887.7)。
實例A5a ：分子A5a
分子3a：藉由Fmoc-Lys(Fmoc)-OH與2-氯三苯甲基氯樹脂之間的反應獲得的產物。
在室溫下，向Fmoc-Lys(Fmoc)-OH (7.32 g，12.40 mmol)於DCM (60 mL)中之懸浮液中添加DIPEA (4.32 mL，24.80 mmol)。完全溶解(10分鐘)之後，在用於在固體介質上合成肽之反應器中，將所獲得之溶液傾倒於預先用DCM洗滌之2-氯三苯甲基氯樹脂(100-200目，1% DVB，1.24 mmol/g) (4.00 g，4.96 mmol)上。在室溫下攪拌2小時後，添加HPLC級甲醇(0.8 mL/g樹脂，3.2 mL)且在室溫下攪拌介質15分鐘。過濾樹脂，依次用DCM (3 × 60 mL)、DMF (2 × 60 mL)、DCM (2 × 60 mL)、異丙醇(1 × 60 mL)及DCM (3 × 60 mL)洗滌。
分子4a：藉由分子3a與80:20 DMF/哌啶混合物之間的反應獲得的產物。
將預先用DMF洗滌之分子3a用80:20 DMF/哌啶混合物(60 mL)處理。在室溫下攪拌30分鐘後，過濾樹脂，依次用DMF (3 × 60 mL)、異丙醇(1 × 60 mL)及DCM (3 × 60 mL)洗滌。
分子5a：藉由分子4a與8-(9-茀基甲氧基羰基-胺基)-3,6-二氧雜辛酸(Fmoc-O2Oc-OH)之間的反應獲得的產物。
向Fmoc-O2Oc-OH (9.56 g，24.80 mmol)及1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU，9.43 g，24.80 mmol)於1:1 DMF/DCM混合物(60 mL)中之懸浮液中添加DIPEA (8.64 mL，49.60 mmol)。完全溶解之後，將所獲得之溶液傾倒於分子4a上。在室溫下攪拌2小時後，過濾樹脂，依次用DMF (3 × 60 mL)、異丙醇(1 × 60 mL)及二氯甲烷(3 × 60 mL)洗滌。
分子6a：藉由分子5a與80:20 DMF/哌啶混合物之間的反應獲得的產物。
使用與用於分子4a之方法類似的方法，應用於分子5a，獲得分子6a。
分子7a：藉由分子6a與月桂酸之間的反應獲得的產物.
使用與用於分子5a之方法類似的方法，應用於分子6a及含月桂酸(4.97 g，24.80 mmol)之DMF (60 mL)，獲得分子7a。
分子8a：藉由分子7a與80:20二氯甲烷/1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(HFIP)混合物之間的反應獲得的產物。
用80:20二氯甲烷/1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(HFIP)混合物(60 mL)處理分子7a。在室溫下攪拌20分鐘後，過濾樹脂且用二氯甲烷(2 × 60 mL)洗滌。在低壓下蒸發溶劑。隨後用二氯甲烷(60 mL)，接著用二異丙醚(60 mL)對殘餘物進行兩次共蒸發。在乙腈中再結晶後獲得分子8a之白色固體。
產量：2.63 g (6個步驟中之66%)
RMN1 H (CDCl3 , ppm): 0.87 (6H); 1.09-1.66 (40H); 1.77-1.98 (2H); 2.13-2.29 (4H); 3.24-3.75 (18H); 3.95-4.07 (4H); 4.65-4.70 (1H); 6.23-6.37 (1H); 6.39-6.62 (1H); 6.74-6.91 (1H); 7.38-7.54 (1H)。
LC/MS (ESI): 801.6 (計算值([M+H]+ ): 801.6)。
分子9a：藉由分子8a與N -Boc乙二胺之間的反應獲得的產物。
在室溫下，向分子8a (2.63 g，3.29 mmol)於氯仿(20 mL)中之溶液中依次添加HOBt (654 mg，4.27 mmol)及BocEDA (580 mg，3.62 mmol)。將混合物冷卻至0℃，隨後添加EDC (819 mg，4.27 mmol)。反應介質在0℃下攪拌15分鐘，隨後在室溫下攪拌18小時。有機相用飽和NH4 Cl水溶液(2 × 10 mL)、飽和NaHCO3 水溶液(2 × 10 mL)及飽和NaCl水溶液(2 × 10 mL)洗滌。有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。在藉由矽膠層析(溶離劑：二氯甲烷，甲醇)純化之後，獲得分子9a之白色固體。
產量：2.37 g (76%)
RMN1 H (CDCl3 , ppm): 0.87 (6H); 1.08-1.47 (34H); 1.43 (9H); 1.48-1.70 (7H); 1.78-1.87 (1H); 2.14-2.25 (4H); 3.16 -3,71 (22H); 3.92-4.04 (4H); 4.47-4.52 (1H); 5.33 (1H); 6.10 (1H); 6.65-7.01 (1H); 7.11-7.30 (2H); 7.47-7.63 (1H)。
分子A5a
在室溫下，向分子9a (2.37 g，2.51 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液中添加HCl 4 N於二噁烷(6.3 mL)中之溶液，隨後在室溫下攪拌介質2小時。在減壓濃縮後，將殘餘物溶解於二氯甲烷(50 mL)中，隨後用NaOH 1 N水溶液(2 × 12.5 mL)及飽和NaCl水溶液(25 mL)洗滌。有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。在乙腈中再結晶後獲得分子A5a之白色固體。
產量：1.57 g (74%)
RMN1 H (CDCl3 , ppm): 0.87 (6H); 1.08-1.43 (34H); 1.48-1.71 (7H); 1.74-1.93 (3H); 2.14-2.25 (4H); 2.79-2.86 (2H); 3.17-3.71 (20H); 3.93-4.05(4H); 4.47-4.54 (1H) ; 6.08-6.29 (1H); 6.84-7.01 (1H); 7.15-7.32 (2H); 7.50-7.64 (1H)。
LC/MS (ESI): 843.6 (計算值([M+H]+ ): 843.7)。
實例A6a ：分子A6a
分子10a：藉由視黃酸之氫化獲得的產物。
在10%鈀/碳(1.9 g)存在下，將視黃酸(19.0 g，63.24 mmol)於甲醇(450 mL)中之溶液置於室溫下之氫氣氛圍(1 atm)下隔夜。燒結過濾反應介質，隨後減壓濃縮濾液。獲得分子10a之無色油狀物。
產量：19.50 g (99%)
RMN1 H (CDCl3 , ppm): 0.45 -2.01 (35H); 2.10-2.17 (1H); 2.33-2.38 (1H); 11.14 (1H)。
LC/MS (ESI): 309.3 (計算值([M- H]- ): 309.3)。
分子11a：藉由Boc-1-胺基-4,7,10-三氧雜-13-十三烷胺(BocTOTA)與分子10a之間的偶合獲得的產物。
使用與用於製備分子9a之方法類似的方法應用於分子10a (19.3 g，62.15 mmol)及BocTOTA (23.9 g，74.58 mmol)，獲得分子11a之橙色油狀物。
產量：37.05 g (97%)
RMN1 H (CDCl3 , ppm): 0.43 -1.71(49 H); 2.13-2.17 (1H); 3.17-3.24 (2H); 3.32-3.39 (2H); 3.51-3.66 (12H); 4.77 (0.1H); 4.94 (0.9H); 6.13 (0.9H); 6.29 (0.1H)。
LC/MS (ESI): 613.5 (計算值([M+ H]+ ): 613.5)。
分子A6a
使用與用於製備分子A5a之方法類似的方法，應用於分子11a (34.9 g，56.94 mmol)，獲得分子A6a之橙色油狀物。
產量：28.5 g (97%)
RMN1 H (CDCl3 , ppm): 0.41-1.96 (42H); 2.13 (1H); 2.78 (2H); 3.31 -3.36(2H); 3.53 (4H); 3.55-3.58 (4H); 3.60-3.63 (4H); 6.43 (1H)。
LC/MS (ESI): 513.5 (計算值([M+ H]+ ): 513.5)。
實例A8 ：分子A8
分子15a：藉由癸酸與L-白胺酸之間的反應獲得的產物。
使用與用於製備分子8之方法類似的方法且應用於癸酸(8.77 g，50.94 mmol)及L-白胺酸(7.00 g，53.36 mmol)，獲得分子15a之白色固體。
產量：9.17 g (66%)
RMN1 H (DMSO-d6, ppm): 0.82 -0.89 (9H); 1.18-1.65 (17H); 2.04-2.14 (2H); 4.19-4.23 (1H); 7.98(1H); 12.40 (1H)。
LC/MS (ESI): 286.2 (計算值([M+H]+ ): 286.2)。
分子16a：藉由分子15a與L-離胺酸甲酯之間的反應獲得的產物。
向分子15a (9.16 g，32.11 mmol)於THF (160 mL)中之溶液中依次添加三乙胺(8.12 g，80.27 mmol)及2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲四氟硼酸鹽(TBTU)，且介質在室溫下攪拌30分鐘。將L-離胺酸甲酯二鹽酸鹽(3.93 g，16.86 mmol)添加至反應介質中且攪拌3小時，隨後減壓濃縮。殘餘物用AcOEt (200 mL)稀釋，過濾有機相且用1 N HCl水溶液洗滌，隨後用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。在乙腈中濕磨殘餘物後，獲得分子16a之白色固體。
產量：7.33 g (66%)
RMN1 H (DMSO-d6, ppm): 0.80-0.91 (18H); 1.06-1.72 (38H); 2.03-2.16 (4H); 2.91-3.07 (2H); 3.60 (1.15H); 3.61 (1.85H); 4.13-4.28 (2H); 4.33-4.44 (1H); 7.79-7.92 (3H); 8.13-8.26 (1H)。
LC/MS (ESI) 695.7 (計算值([M+H]+ ): 695.6)。
分子17a：藉由分子16a之皂化獲得的產物。
在0℃下，向分子16a (7.33 g，10.55 mmol)於THF/甲醇/水之混合物(105 mL)中之溶液中添加LiOH (505.13 mg，21.09 mmol)，隨後在室溫下攪拌介質20小時，且減壓濃縮。水相用1 N HCl溶液酸化至pH 1，過濾形成之固體，用水洗滌且減壓乾燥，得到分子17a之白色固體。
產量：7.09 g (99%)
RMN1 H (DMSO-d6, ppm): 0.80-0.89 (18H); 1.18-1.73 (40H); 2.03-2.16 (4H); 2.91-3.05 (2H); 4.03 -4.13 (1H); 4.21-4.27 (1H); 4.31-4.40 (1H); 7.79-8.02 (4H)。
LC/MS (ESI): 681.7 (計算值([M+H]+ ): 681.6)。
分子18a：藉由分子17a與N -Boc乙二胺之間的反應獲得的產物。
使用與用於製備分子16a之方法類似的方法應用於分子17a (7.09 g，10.41 mmol)及N -Boc乙二胺(1.83 g，11.45 mmol)，在乙腈中濕磨後獲得分子18a之白色固體。
產量：6.64 g (77%)
RMN1 H (DMSO-d6, ppm): 0.80-0.91 (18H); 1.15-1.73 (49H); 2.03-2.18 (4H); 2.92-3.13 (6H); 4.05-4.30 (3H); 6.71-6.83 (1H); 7.69 -8.23 (5H)。
LC/MS (ESI): 824.0 (計算值([M+H]+ ): 823.7)。
分子A8
使用與用於製備分子A5a之方法類似的方法且應用於分子18a (3.00 g，3.64 mmol)而不進行鹼性洗滌，在甲醇中共蒸發殘餘物4次後，獲得鹽酸鹽形式的分子A8之米色固體。
產量：2.66 g (96%)
RMN1 H (DMSO-d6, ppm): 0.80-0.91 (18H); 1.15-1.76 (40H); 2.03-2.19 (4H); 1.78-2.89 (2H); 2.91 -3.07 (2H); 3.22-3.37 (2H); 4.08-4.14 (1H); 4.17-4.28 (2H); 7.81-8.36 (8H)。
LC/MS (ESI): 723.7 (計算值([M+H]+ ): 723.6)。
實例A9 ：分子A9
分子19a：13-甲基十四烷酸。
在氬氣下，將刨屑中之鎂(5.50 g，226.3 mmol)引入乾燥三頸燒瓶中。用無水THF (25 mL)覆蓋鎂，且在室溫下添加幾滴1-溴-2-甲基丙烷以引發反應。在觀察到放熱及介質之輕微混濁後，在1小時內逐滴添加剩餘的稀釋於THF (60 mL)中之1-溴-2-甲基丙烷(28.42 g，207 mmol)，而介質溫度在65與70℃之間保持穩定。隨後藉由回流加熱反應介質2小時。
在氬氣下在三頸燒瓶中，向在0℃下預先蒸餾之CuCl (280 mg，2.83 mmol)溶解於N -甲基吡咯啶酮(NMP)中之溶液中逐滴添加11-溴十一烷酸(25 g，94.27 mmol)溶解於THF (60 mL)中之溶液。隨後，將稀釋於THF (50 mL)中之略微溫熱的有機鎂溶液逐滴添加至此溶液中，以使溶液之溫度維持在25℃以下。混合物隨後在室溫下攪拌16小時。將介質冷卻至0℃且藉由緩慢添加1 N HCl水溶液至pH 1 (300 mL)來終止反應物，並藉由己烷(100 mL)及乙酸乙酯(2 × 75 mL)萃取介質。有機相用1 N HCl水溶液(100 mL)、水(100 mL)洗滌且用Na2 SO4 乾燥後，過濾溶液且真空濃縮，得到棕色固體。藉由急驟層析(環己烷、乙酸乙酯)純化後，獲得白色固體。
產量：18.1 g (79%)
RMN1 H (CDCl3 , ppm): 0.87 (6H); 1.11-1.18 (2H); 1.20-1.38 (16H); 1.51 (1H); 1.63 (2H); 2.35 (2H)。
分子20：藉由分子19a與L-白胺酸之間的反應獲得的產物。
在室溫下，向分子19a (18.05 g，74.46 mmol)於THF (745 mL)中之溶液中依次添加DCC (14.63 g，70.92 mmol)及NHS (8.16 g，70.92 mmol)。在室溫下攪拌40小時後，將介質冷卻至0℃持續20分鐘，燒結過濾。將L-白胺酸(9.77 g，74.46 mmol)、DIPEA (86 mL)及水(150 mL)添加至濾液中。在室溫下攪拌20小時後，將介質用飽和NaHCO3 水溶液(200 mL)稀釋。水相用乙酸乙酯(2 × 200 mL)洗滌且用2 N HCl水溶液酸化至pH 1。過濾沈澱物，用水徹底沖洗且在50℃下真空乾燥。將固體在戊烷中濕磨3次，音波處理，隨後過濾，得到白色固體。
產量：18.8 g (75%)
RMN1 H (CDCl3 , ppm): 0.86 (6H); 0.96 (6H); 1.12-1.18 (2H); 1.20 -1.78(22H); 2.24 (2H); 4.58-4.63 (1H); 5.89 (1H)。
LC/MS (ESI): 356.2; (計算值([M+H]+ ): 356.6)。
分子21a：藉由分子20與Boc-三(乙二醇)二胺之間的反應獲得的產物。
在室溫下，向分子20 (16.7 g，46.97 mmol)於THF (235 mL)中之溶液中添加DIPEA (20.3 mL)及TBTU。攪拌20分鐘後，添加Boc-三(乙二醇)二胺(14 g，56.36 mmol)。在室溫下攪拌5小時後，真空濃縮混合物。將殘餘物再溶解於乙酸乙酯(500 mL)中且用飽和NaHCO3 水溶液(3 × 200 mL)、1 N HCl水溶液(3 × 200 mL)及飽和NaCl水溶液(3 × 200 mL)洗滌。在經Na2 SO4 乾燥、過濾且真空濃縮後，藉由急驟層析(環己烷、乙酸乙酯、甲醇)純化殘餘物，得到無色油狀物。
產量：23.5 g (85%)
RMN1 H (CDCl3 , ppm): 0.86 (6H); 0.93 (6H); 1.10-1.17 (2H); 1.19-1.08 (31H); 2.18 (2H); 3.23-3.65 (12H); 4.41-4,56 (1H); 5.12-5.47(1H); 5.99-6.11 (0.75H); 6.48-6.65 (1H); 7.30-7.40 (0.25H)。
分子 A9
使用與用於製備分子A5a之方法類似的方法，應用於分子21a (23.46 g，40.04 mmol)而不進行鹼性洗滌，將在真空濃縮後獲得之殘餘物在乙腈/丙酮混合物中濕磨。移除清液層且真空乾燥膏狀殘餘物。隨後將殘餘物在丙酮(150 mL)中濕磨且過濾鹽酸鹽形式的分子A9之白色固體，在丙酮中沖洗，隨後真空乾燥。
產量：13.0 g (64%)
RMN1 H (DMSO-d6, ppm): 0.79-0.90 (12H); 1.09-1.61 (24H); 2.03-2.17 (2H); 2.92-2.98 (2H); 3.15-3.23 (2H); 3,40 (2H); 3.50-3.58 (4H); 3.61 (2H); 4.30-4.23 (1H); 7.88-8.14 (5H)。
LC/MS (ESI): 486.4; (計算值([M-Cl]+ ): 486.8)。
實例A10 ：分子A10
分子22a：藉由辛醯氯與L-脯胺酸之間的反應獲得的產物。
使用與用於製備分子11之方法類似的方法且應用於辛醯氯(150.0 g，0.922 mol)及L-脯胺酸(212.3 g，1.844 mol)，在用10% HCl溶液(3 × 300 mL)、NaCl水溶液(300 mL)洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥，用棉花過濾，減壓濃縮後，獲得分子22a之無色油狀物，隨後藉由急驟層析(溶離劑：DCM，MeOH)純化殘餘物
產量：134 g (60%)
RMN1 H (CDCl3 , ppm): 0.87 (3H); 1.10-1.52 (8H); 1.57-1.74 (2H); 1.79-2.52 (6H); 3.37-3.67 (2H); 4.37 -4,42 (0.07H); 4.53-5.63 (0.93H); 9.83 (1H)。
LC/MS (ESI): 242.1 (計算值([M+ H]+ ): 242.2)。
分子23a：藉由分子22a與L-離胺酸之間的偶合獲得的產物。
向冷卻至低於5℃之溫度的分子22a (132 g，0.547 mol)於THF (924 mL)中之溶液中依次添加NHS (66.1 g，0.574 mol)及DCC (118.5 g，0.574 mol)。攪拌21小時後，藉由沈澱消除沈澱物且在15℃下，經30分鐘向L-離胺酸(41.98 g，0.287 mol)於去離子水(82 mL)及DIPEA (476 mL，2.735 mol)之混合物中之溶液中添加濾液。在室溫下攪拌23小時後，減壓濃縮反應介質，得到油狀混合物，將其稀釋於水(1.3 L)中。水相用AcOEt (2 × 0.5 L)洗滌兩次，冷卻至低於10℃之溫度，藉由添加6 N HCl溶液(120 mL)酸化至pH 1，隨後用DCM (3 × 0.6 L)萃取三次。合併有機相，用飽和NaCl溶液(0.6 L)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，隨後減壓濃縮。將獲得之泡沫再溶解於回流的丙酮(240 mL)中持續2小時。在10℃下一夜後，逐滴添加戊烷(240 mL)。攪拌1小時後，藉由真空過濾回收沈澱物，用戊烷及丙酮之1:1混合物(150 mL)洗滌，隨後真空乾燥。
產量：83.9 g (52%)
RMN1 H (CDCl3 , ppm): 0.87 (6H); 1.06-1.78 (25H); 1.80-2.41 (13H); 2.80-3.72 (6H); 4.30-4.39 (0.15H); 4.46-4.70 (2.85H); 7.84(1H); 7.93 (1H)。
LC/MS (ESI): 593.5 (計算值([M+ H]+ ): 593.4)。
分子24：藉由分子23a與L-離胺酸甲酯之間的偶合獲得的產物。
向分子23a (76.26 g，0.129 mol)中依次添加HOPO (3.57 g，32.1 mmol)、LysOMe二鹽酸鹽(15,0 g，64.3 mmol)及EDC (34.53 g，0.18 mol)，隨後添加預先冷卻至5℃之DMF (600 mL)。在溶解後，逐滴添加三乙胺(43.9 mL，0.315 mol)，同時在添加結束後再將溫度保持在5℃以下2小時。在室溫下一夜後，將反應介質倒入水/冰(2 kg)及DCM (0.5 L)之混合物中。攪拌15分鐘後，分離各相。水相用DCM (2 × 0.4 L)萃取兩次。合併有機相，用1 N HCl溶液(0.5 L)洗滌，隨後用飽和NaCl溶液(0.5 L)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮，隨後藉由急驟層析(溶離劑：DCM，MeOH)純化殘餘物。
產量：56.7 g (67%)
RMN1 H (CDCl3 , ppm): 0.87 (12H); 1.10-2.40 (82H); 2.86-3.72 (17H); 4.16-4.60 (7H); 6.83-8.01 (6H)。
分子A10
將分子24 (4.0 g，3.05 mmol)於乙二胺(30 mL)中之溶液加熱至50℃一夜。反應介質隨後用甲基-四氫呋喃稀釋，接著有機相用飽和NaCl溶液(4 × 30 mL)洗滌4次，隨後用水(2 × 50 mL)洗滌二次，接著經Na2 SO4 乾燥，隨後減壓濃縮。將殘餘物溶解於回流的乙腈中30分鐘，隨後將溶液冷卻至室溫，同時攪拌一夜。隨後藉由真空過濾回收白色沈澱物，用冷乙腈(2×20 ml)洗滌，隨後真空乾燥。
產量：3.0 g (74%)
RMN1 H (CDCl3 , ppm): 0.87 (12H); 1.09-2.37 (84H); 2.74-4.56 (25H); 6.85-8.00 (7H)。
LC/MS (ESI): 1338.0 (計算值([M+ H]+ ): 1338.0)。
實例A11：分子A11
分子A11係藉由固相肽合成(SPPS)之習知方法在2-氯三苯基氯(CTC)樹脂(40.0 g，1.16 mmol/g)中獲得。
在DIPEA (3.0當量)存在下，在DCM (10V)中進行第一胺基酸Fmoc-Lys(Fmoc)-OH (1.5當量)之接枝。在反應結束時，未反應之位點用甲醇(0.8 mL/g樹脂)封端。
在HATU (2.5當量)及DIPEA (3.7當量)存在下，在DMF (10V)中進行受保護之胺基酸Fmoc-Glu(OtBu)-OH (2.5當量)、Fmoc-Pro-OH (2.5當量)及肉豆蔻酸(2.5當量)之偶合。
使用80:20 DMF/哌啶溶液(10 V)移除Fmoc保護基。
使用80:20 DCM/HFIP溶液(10 V)自樹脂裂解產物。
在減壓濃縮後，藉由矽膠層析(二氯甲烷，甲醇)純化殘餘物。
產量56.5 g (65%)
RMN1 H (CD3 OD, ppm): 0.90 (6H); 1.22-2.53 (140H); 3.12-3.25 (2H); 3.43-3.80 (4H); 4.17-4.54 (9H)。
LC/MS (ESI+): 1894.5 (計算值([M+Na]+ ): 1894.2)。
實例A12：分子A12
分子25：藉由法呢醇之氫化獲得的產物。
在氬氣下，向法呢醇(60.00 g，269.82 mmol)於THF (1200 mL)中之溶液中添加氧化鉑(PtO2 ，613 mg，2.70 mmol)且將介質置於1 atm氫氣下，隨後在室溫下攪拌6小時。用矽藻土過濾且在THF中漂洗後，在減壓濃縮後獲得分子25之黑色油狀物。此化合物未經另外純化即可使用。
產量61.60 g (100%)
RMN1 H (CDCl3 , ppm): 0.85 (3H); 0.87 (6H); 0.90 (3H); 1.01-1.43 (15H); 1.47-1.66 (3H); 3.62-3.76 (2H)。
分子26：藉由分子25之氧化獲得的產物
向分子25 (61.60 g，269.68 mmol)於二氯乙烷/水混合物(1350 mL/1080 mL)中之溶液中依次添加四甲基溴化銨(46.95 g，145.63 mmol)、乙酸(416 mL，7.28 mol)，隨後以小份添加KMnO4 (127.85 g，809.04 mmol)，同時維持溫度在11與13℃之間。反應介質隨後藉由回流攪拌4小時30分鐘，冷卻至0℃，接著用37% HCl溶液(50 mL)酸化至pH 1。逐漸添加Na2 SO3 (186,94 g)，同時維持溫度在0與10℃之間，且攪拌介質直至其完全無色。用37% HCl溶液將介質酸化至pH 1，隨後添加水(500 mL)及DCM (500 mL)。分離各相且用DCM (2 × 500 mL)萃取水相。合併之有機相用10% HCl水溶液(400 mL)、水(2 × 400 mL)、飽和NaCl水溶液(400 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。在藉由急驟層析(溶離劑：環己烷，AcOEt)純化後，獲得分子26之黃色油狀物。
產量54.79 g (84%)
RMN1 H (CDCl3 , ppm): 0.85(3H); 0.87 (6H); 0.97 (3H); 1.03-1.43 (13H); 1.52 (1H); 1.91-2.01 (1H); 2.11-2.18 (1H); 2.32 -2.39 (1H)。
LC/MS (ESI-): 241.3 (計算值([M- H]- ): 241.2)。
分子27：藉由分子26與L-脯胺酸酯之間的偶合獲得的產物。
在0℃下，向分子26 (54.70 g，225.66 mmol)於DCM (1500 mL)中之溶液中依次添加HOBt (3.46 g，22.57 mmol)、DIPEA (117.92 mL，676.97 mmol)、L-脯胺酸甲酯鹽酸鹽(56.06 g，338.49 mmol)，隨後添加EDC (64.89 g，338.49 mmol)。反應混合物在0℃下攪拌1小時，隨後在室溫下攪拌18小時。介質隨後用DCM (1000 mL)稀釋，接著用飽和NaHCO3 水溶液(2 × 1 L)、1 N HCl水溶液(2 × 1000 mL)及飽和NaCl水溶液(2 × 1000 mL)洗滌。有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到分子27之黃色油狀物，其未經另外純化即可使用。
產量77.15 g (97%)
RMN1 H (DMSO-d6 , ppm): 0.79-0.89 (12H); 0.98 1.43(13H); 1.51 (1H); 1.70-2.32 (7H); 3.33 -3,42 (0.4H); 3.46-3.57 (1.6H); 3.59 (2.4H); 3.67 (0.6H); 4.23-4.32 (0.8H); 4.53-4.62 (0.2H)。
LC/MS (ESI+): 354.2 (計算值([M+H]+ ): 354.3)。
分子28：藉由分子27之皂化獲得的產物。
在0℃下，向分子27 (77.15 g，218.22 mmol)於1:1 THF/MeOH混合物(1454 mL)中之溶液中逐滴添加LiOH (7.84 g，327.33 mmol)於水(727 mL)中之溶液。反應混合物在0℃下攪拌18小時，隨後在室溫下攪拌5小時。減壓蒸發有機溶劑。添加水(500 mL)、10% HCl水溶液(200 mL)及DCM (800 mL)，且分離各相。水相用DCM (2 × 1 L)萃取。合併之有機相用水(500 mL)、飽和NaCl水溶液(500 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到分子28之黃色油狀物，其未經另外純化即可使用。
產量71.72 g (97%)
RMN1 H (DMSO-d6 , ppm): 0.73-0.95 (12H); 0.95-1.42 (13H); 1.51 (1H); 1.65-2.32 (7H); 3.24-3.64 (2H); 4.13 -4,28 (0.8H); 4.37-4.50 (0.2H); 12.44 (1H)。
LC/MS (ESI+): 340.2 (計算值([M+H]+ ): 340.3)。
分子A12
分子A12係藉由習知固相肽合成(SPPS)方法在2-氯三苯基氯(CTC)樹脂(34.5 g，1.16 mmol/g)中獲得。
在DIPEA (10.0當量)存在下，在DCM (10V)中進行乙二胺(10.0當量)之接枝。在反應結束時，未反應之位點用甲醇(0.8 mL/g樹脂)封端。
受保護之胺基酸Fmoc-Lys(Fmoc)-OH (1.5當量)、Fmoc-Glu (OMe)-OH (3.0當量)及分子28 (3.0當量)之偶合在1:1 DCM/DMF混合物(10V)中，在HATU (相對於酸之1.0當量)及DIPEA (相對於酸之2.0當量)存在下進行。
使用80:20 DMF/哌啶溶液(10 V) (在與離胺酸偶合後)或50%嗎啉於DMF中之溶液(在麩胺酸偶合後)移除Fmoc保護基。
使用50:50 DCM/TFA溶液(10 V)自樹脂裂解產物。在蒸發後，將殘餘物溶解於MeTHF (450 mL)中且有機相用NaHCO3水溶液(3 × 450 mL)及飽和NaCl水溶液(200 mL)洗滌。在經Na2SO4乾燥後，過濾有機相，減壓濃縮且藉由矽膠層析(二氯甲烷，甲醇，NH4OH)純化殘餘物。
產量：13.95 g (經7個步驟總共31%)。
RMN1 H (DMSO-d6 , ppm): 0.73-0.91 (24H); 0.96 -2.41 (56H); 2.72 (2H); 2.89-3.10 (2H); 3.15 -3.26 (2H); 3.26-3.51 (4H); 3.57(3H); 3.58 (3H); 3.99-4.50 (5H); 6.07 (2H); 7.59-8.39 (5H)。
LC/MS (ESI+): 1118.2 (計算值([M+H]+ ): 1117.8)。
實例A13：分子A13
分子29：藉由N -Boc-乙二胺引發之γ-苯甲基-L-麩胺酸N -羧酸酐之聚合獲得的產物。
在反應器中，在25℃下將γ-苯甲基-L-麩胺酸N -羧酸酐(39.44 g，149.82 mmol)溶解於DMF (81 mL)中。隨後攪拌混合物直至完全溶解，冷卻至-10℃，接著迅速引入BocEDA (6.00 g，37.45 mmol)於DMF (7 mL)中之溶液。反應介質在0℃下攪拌3小時，接著添加HCl於1,4-二噁烷中之溶液(3.33 M，11.8 mL，39.29 mmol)。反應介質在室溫下攪拌，隨後倒入藉由冰浴冷卻之MeOH/IPE溶液(125 mL/495 mL)。在室溫下攪拌65小時後，燒結過濾沈澱物，用IPE (2 × 90 mL)洗滌且在30℃下減壓乾燥。
產量：21.71 g (54%)
DP (使用RMN1 H估計): 4.9
鹽酸鹽形式之分子29的經計算之平均莫耳質量為1270.9 g/mol。
RMN1 H (DMSO-d6, ppm): 1.35 (9H); 1.72-2.09 (9.8H);2.23-2.60 (9.8H); 2.86-3.19 (4H); 3.85 (1H); 4.14-4.52 (3.9H); 4.86-5.23 (9.8H); 6.33-6.85 (1H); 7.09-7.55 (24.5H); 7.88-8.42 (6.9H); 8.67 (1H)。
分子30：藉由肉豆蔻醯氯及分子29之間的偶合獲得的產物。
在鹽酸鹽形式之分子29 (12.46 g，9.80 mmol)溶解於DCM (115 mL)中後，將溶液冷卻至0℃。隨後，依次添加三乙胺(2.35 g，23.24 mmol)及肉豆蔻醯氯(3.16 g，12.79 mmol)於DCM (16 mL)中之溶液。反應介質在0℃下攪拌4小時，隨後在室溫下攪拌2小時，接著倒入IPE (920 mL)中。在室溫下攪拌14小時後，過濾沈澱物，用EtOH (2 × 145 mL，隨後100 mL)洗滌且在30℃下減壓乾燥。
產量：9.77 g (69%)
DP (使用RMN1 H估計): 5.1
分子30之經計算之平均莫耳質量為1488.7 g/mol。
RMN1 H (CDCl3 , ppm): 0.87 (3H); 1.07-1.51 (29H); 1.51-1.64 (2H); 1.80-2.75 (22.4H); 2.98 -3,73 (4H); 3.84-4.50 (5.1H); 4.86-5.32 (10.2H); 5.71-6.47 (1H); 6.72-8.38 (31.6H)。
分子A13
在0℃下，向分子30 (4.70 g，3.16 mmol)於DCM (31 mL)中之溶液中添加TFA (31 mL)。反應混合物在0℃下攪拌2小時，隨後在室溫下減壓濃縮。將殘餘物再溶解於DCM (100 mL)中，隨後在室溫下減壓乾燥濃縮。將殘餘物溶解於DCM (100 mL)中且用pH = 10.4之碳酸鹽緩衝水溶液(326 mL，隨後2 × 200 mL)洗滌，隨後用HCl水溶液(0.1 N，2 × 200 mL)洗滌。有機溶液經Na2 SO4 乾燥，過濾且隨後在40℃下減壓乾燥濃縮。
產量：3.96 g (88%)
DP (使用RMN1 H估計): 5.2
鹽酸鹽形式之分子A13的經計算之平均莫耳質量為1446.9 g/mol。
RMN1 H (TFA-d, ppm): 0.91 (3H); 1.17-1.47 (20H); 1.60-1.74 (2H); 1.99-2.78 (22.8H); 3.41 -4.05 (4H); 4.62-4.83 (5.2H); 5.05-5.35 (10.4H); 6.99-8.02 (26H)。
實例A14：分子A14
分子31：藉由分子14與Boc-乙二胺之間的反應獲得的產物。
使用與用於製備分子10之方法類似的方法且應用於分子14 (12.00 g，40.35 mmol)及BocEDA (7.76 g，48.42 mmol)，獲得分子31之無色油狀物且未經另外純化即可使用。
產量：17.40 g (94%)
RMN1 H (CDCl3 , ppm): 0.86(3H); 1.11-1.68(18H); 1.41 (9H); 1.80-2.38 (6H); 3.06-3.35 (4H); 3.37-3.49 (1H); 3.51 -3,73 (1H); 4.26-4.31 (0.1H); 4.45-4.52 (0.9H); 4.91-5.19 (1H); 6.97(1H); 7.23 (0.9H)。
LC/MS (ESI+): 440.4 (計算值([M+ H]+ ): 440.3)。
分子A14
在使用與用於製備分子A2之方法類似的方法且應用於分子31 (8.85 g，20.13 mmol)於DCM中之溶液之後，在鹼性洗滌，減壓濃縮，隨後在乙腈中再結晶後，獲得分子A14之白色固體。
產量：6.53 g (96%)
RMN1 H (DMSO, ppm): 0.85(3H); 1.07-1.56(20H); 1.68 -2.03 (4H); 2.09-2.29 (2H); 2.50-2.58 (2H); 2.96-3.11 (2H); 3.21 -3.59 (2H); 4.17-4.21 (0.65H); 4.25-4.29 (0.35H); 7.68(0.65H); 8.00 (0.35H)
LC/MS (ESI): 340.3 (計算值([M+ H]+ ): 340.3)。
.3).
分子A15
分子A15係藉由習知固相肽合成方法(SPPS)在2-氯三苯基氯(CTC)樹脂(16.0 g，1.16 mmol/g)中獲得。
在DCM (10V)中進行乙二胺(20.0當量)之接枝。在反應結束時，未反應之位點用甲醇(0.8 mL/g樹脂)封端。
受保護之Fmoc-Lys(Fmoc)-OH胺基酸(3.0當量)、Fmoc-Glu(OBn)-OH (4.0當量)及分子11 (3.0當量)之偶合係在HATU (相對於酸之1.0當量)及DIPEA (相對於酸中1.5當量)存在下，在DMF (10V) (Lys及分子11之偶合)中或在1:1 DCM/DMF之混合物(10V) (Glu偶合)中進行。
使用80:20 DMF/哌啶溶液(10 V) (在與離胺酸偶合後)或1% DBU於DMF中之溶液(在與麩胺酸偶合後)移除Fmoc保護基
使用50:50 DCM/TFA溶液(10 V)自樹脂裂解產物。在蒸發後，將殘餘物溶解於乙酸乙酯(400 mL)中且用pH 10的碳酸鹽緩衝水溶液(1M) (2 × 400 mL)及飽和NaCl水溶液(400 mL)洗滌。在經Na2 SO4 乾燥後，過濾有機相，減壓濃縮且藉由矽膠層析(二氯甲烷，甲醇，NH4 OH)純化殘餘物，隨後在乙腈中再結晶。
產量：16.20 g (經7個步驟總共70%)。
RMN1 H (DMSO-d6 , ppm): 0.85 (6H); 1.11-2.57 (72H); 2.50-5.57 (2H); 2.90-3.08 (4H); 3.36 -3.61 (4H); 4.06-4.43 (5H); 5.08 (4H);7.27-7.40 (10H); 7.51-8.31 (5H)。
LC/MS (ESI+): 1242.0 (計算值([M+H]+ ): 1241.9)。
實例A16：分子A16
分子32：藉由SPPS獲得的產物
分子32係藉由習知固相肽合成(SPPS)在2-氯三苯基氯(CTC)樹脂(50.0 g，1.14 mmol/g)中獲得。
在DIPEA (2.6當量)存在下，在DCM (10V)中進行第一Fmoc-Glu(OtBu)-OH胺基酸(1.3當量)之接枝。在反應結束時，未反應之位點用甲醇(0.8 mL/g樹脂)封端。
受保護之Fmoc-Glu(OtBu)-OH胺基酸(1.3當量)及分子11 (3.0當量)之偶合係在HATU (相對於酸之1.0當量)及DIPEA (相對於酸之1.5當量)存在下，在DMF (10V)中進行。
使用80:20 DMF/哌啶溶液(10 V)移除Fmoc保護基。
使用80:20 DCM/HFIP溶液(10 V)自樹脂裂解產物。
在減壓濃縮後，藉由在二異丙醚中濕磨純化殘餘物。
產量：35.78 g (90%)
RMN1 H (CDCl3 , ppm): 0.88(3H); 1.19-1.35(20H); 1.43 (9H); 1.44 (9H); 1.55-1.67 (2H); 1.90-2.46 (14H); 3.46-3.54 (1H); 3.63 -3.71 (1H); 4.33-4.40 (1H); 4.43-4.52 (2H); 7.35(0.05H); 7.40 (0.05H); 7.63(0.95H); 7.94 (0.95H)。
LC/MS (ESI+): 696.4 (計算值([M+H]+ ): 696.5)。
分子33：藉由分子32與N -Cbz乙二胺之間的反應獲得的產物。
使用與用於製備分子7之方法類似的方法且在DIPEA (15.0 mL，86.22 mmol)存在下應用於分子32 (30.0 g，43.11 mmol)及N -CBz乙二胺鹽酸鹽(CBzEDA•HCl，11.93 g，51.73 mmol)，獲得分子33之米色固體。其未經另外純化即可使用。
產量：37.6 g (100%)
RMN1 H (CDCl3 , ppm): 0.88 (3H); 1.19-1.34 (20H); 1.42 (9H); 1.44 (9H); 1.52-2.54 (16H); 3.16-3.70 (6H); 4.08-4.15 (1H); 4.19-4.25 (1H); 4.43-4.53 (1H); 5.00 (1H); 5.08 (1H); 6.56 (1H); 7.00 (1H); 7.24-7.37 (5H); 7.59 (1H); 8,41 (1H)。
LC/MS (ESI+): 872.5 (計算值([M+H]+ ): 872.6)。
分子A16
在氬氣氛圍下，向分子33 (37.6 g，43.11 mmol)於甲醇(376 mL)中之溶液中添加Pd/Al2 O3 (3,76 g)。將混合物置於氫氣氛圍(7巴)下且在室溫下攪拌72小時。在燒結的P4上，隨後在Omnipore 0.2 μm PTFE親水膜上過濾催化劑後，減壓蒸發濾液，得到呈黏性油形式之分子A16。
產量：31.06 g (98%)
RMN1 H (CDCl3 , ppm): 0.88 (3H); 1.19-1.35 (20H); 1.43 (9H); 1.46 (9H) ; 1.56-1.67 (2H); 1.92-2.12 (6H); 2.24-2.54(8H); 2.71 (2H); 2.90 (2H); 3.22-3.32 (1H); 3.42-3.51 (1H); 3.55 -3.64 (1H); 3.73 -3.81 (1H); 4.13 -4.21 (1H); 4.26 -4.33 (1H); 4.39 -4.48(1H); 7.10 (1H); 7.71 (1H); 8.45 (1H)。
LC/MS (ESI+): 738.5 (計算值([M+H]+ ): 738.5)。
分子A17
分子A17係藉由習知固相肽合成(SPPS)在2-氯三苯基氯(CTC)樹脂(64.66 g，1.16 mmol/g)中獲得。
在DIPEA (10.0當量)存在下，在DCM (10V)中進行乙二胺(10.0當量)之接枝。在反應結束時，未反應之位點用甲醇(0.8 mL/g樹脂)封端。
受保護之Fmoc-Glu(OMe)-OH胺基酸(1.5當量)及分子28 (1.5當量)之偶合係在HATU (相對於酸之1.0當量)及DIPEA (相對於酸之2.0當量)存在下，在用於麩胺酸偶合之1:1 DCM/DMF混合物(10V)中或在用於分子28偶合之DMF (10V)中進行。
使用50:50 DMF/嗎啉溶液(10 V)移除Fmoc保護基。
使用50:50 DCM/TFA溶液(10 V)自樹脂裂解產物。在蒸發後，將殘餘物溶解於MeTHF (500 mL)中且用5% Na2 CO3 水溶液(3 × 250 mL)洗滌有機相，隨後使用MeTHF (1 × 150 mL)萃取水相。合併之有機相經Na2 SO4 乾燥且過濾。添加HCl於MeOH (1.25 M)中之溶液，隨後減壓濃縮介質。殘餘物在矽膠(二氯甲烷，甲醇)上純化，得到呈淺棕色固體形式之分子A17的鹽酸鹽。
產量：12.48 g (經5個步驟總共30%)。
RMN1 H (DMSO-d6 , ppm): 0.76-0.90 (12H); 0.97-1.41 (13H); 1.45-1.55 (1H); 1.68-2.40 (11H); 2.77-2.92 (2H); 3.20-3.64 (4H); 3.57 (3H); 4.15-4.49 (2H); 7.90-8.48 (5H)。
LC/MS (ESI+): 525.5 (計算值([M+H]+ ): 525.4)。
實例A18：分子A18
分子34：藉由植醇之氫化獲得的產物。
在氬氣下，向植醇(260.00 g，878.78 mmol)於乙醇(1.25 L)中之溶液中添加50%雷尼鎳水溶液(30.75 g，175.36 mmol)。將介質置於1巴氫氣下，隨後在室溫下8天。在矽藻土/二氧化矽/矽藻土墊上過濾同時在乙醇中漂洗後，在減壓濃縮後獲得分子34之無色油狀物。
產量：261.40 g (定量)
RMN1 H (CDCl3 , ppm): 0.84 (6H); 0.86 (6H); 0.89 (3H); 1.00-1.46 (22H); 1.46-1.68 (3H); 3.61-3.73 (2H)。
分子35：藉由分子34之氧化獲得的產物。
使用與用於製備分子26之方法類似的方法，應用於分子34 (29.00 g，97.13 mmol)，獲得分子35之黃色油狀物。
產量：28.70 g (94%)
RMN1 H (CDCl3 , ppm): 0.84(6H); 0.86 (6H); 0.97 (3H); 1.00-1.41 (20H); 1.52 (1H); 1.96 (1H); 2.14 (1H); 2.35 (1H); 11.31 (1H)。
LC/MS (ESI): 311.1 (計算值([M- H]- ): 311.3)。
分子36：藉由分子35與L-脯胺酸酯之間的偶合獲得的產物。
使用與用於製備分子27之方法類似的方法，應用於分子35 (18.00 g，57.59 mmol)及L-丙酸甲酯鹽酸鹽(14.31 g，86.39 mmol)，獲得分子36之黃色油狀物。
產量：23.20 g (95%)
RMN1 H (DMSO-d6 , ppm): 0.78-0.89 (15H); 0.97-1.43 (20H); 1.43-1.56 (1H); 1.70-1.96 (4H); 1.96-2.32 (3H); 3.33-3.56 (2H); 3.59 (0.6H); 3.67(2.4H); 4.27 (0.8H); 4.57 (0.2H)。
LC/MS (ESI): 424.4 (計算值([M+ H]+ ): 424.4)。
分子37：藉由分子36之皂化獲得的產物。
使用與用於製備分子28之方法類似的方法，應用於分子36 (21.05 g，49.68 mmol)，獲得分子37之黃色油狀物。
產量：20.40 g (99%)
RMN1 H (DMSO-d6 , ppm): 0.77-0.91 (15H); 0.97-1.43 (20H); 1.43-1.56 (1H); 1.67-1.96 (4H); 1.96-2.29 (3H); 3.26-3.56 (2H); 4.20 (0.8H); 4.41 (0.2H)。
LC/MS (ESI): 410.3 (計算值([M+ H]+ ): 410.4)。
分子A18
分子A18係藉由習知固相肽合成(SPPS)在2-氯三苯基氯(CTC)樹脂(26.72 g，1.16 mmol/g)中獲得。
使用與用於製備分子A17之方法類似的方法，應用於4,7,10-三氧雜-1,13-十三烷二胺(TOTA，68.30 g，310.0 mmol)、Fmoc-Glu(OMe)-OH (23.77 mmol，62.00 mmol)及分子37 (19.04 g，46.50 mmol)，獲得鹽酸鹽形式的分子A18之黃色油狀物。
產量：5.53 g (經5個步驟總共23%)。
RMN1 H (DMSO-d6 , ppm): 0.76-0.89 (15H); 0.97-2.38 (36H); 2.77-2.87 (2H); 3.00-3.17 (3H); 3.32-3.54 (13H); 3.57 (3H); 4.09-4.18 (0.75H); 4.20 -4.29 (1H); 4.39-4.47 (0.25H); 7.63-8.36 (5H)。
LC/MS (ESI+): 755.7 (計算值([M+H]+ ): 755.6)。
實例A19：分子A19
在SPPS步驟期間，使用分子14代替分子11，以與分子A16相同之方式合成分子A19。
總產量(3個步驟): 32.6 g (81%)
RMN1 H (CDCl3 , ppm): 0.88 (3H); 1.20 1.35 (16H); 1.43 (9H); 1.46 (9H); 1.56-1.68 (2H); 1.93-2.11 (6H); 2.24-2.55(10H); 2.85 (2H); 3.19-3.29 (1H); 3.38-3.48 (1H); 3.55 -3.64 (1H); 3.74 -3.82 (1H); 4.14 -4.21 (1H); 4.25 -4.32 (1H); 4.41 -4.50(1H); 7.03 (1H); 7.69 (1H); 8.42 (1H)。
LC/MS (ESI): 710.4 (計算值([M+ H]+ ): 710.5)。
實例A20 ：分子A20
分子A20係藉由習知固相肽合成(SPPS)在2-氯三苯基氯(CTC)樹脂(40.00 g，1.16 mmol/g)中獲得。
在DCM (10V)中進行乙二胺(20.0當量)之接枝。在反應結束時，未反應之位點用甲醇(0.8 mL/g樹脂)封端。
受保護之Fmoc-Lys(Fmoc)-OH胺基酸(1.5當量)、Fmoc-Glu(OtBu)-OH (2.5當量)及分子11 (2.5當量)之偶合係在HATU (相對於酸之1.0當量)及DIPEA (相對於酸之1.5當量)存在下，在DMF (10 V)中進行。
使用80:20 DMF/哌啶溶液(10 V)移除Fmoc保護基。
使用50:50 DCM/TFA溶液(10 V)自樹脂裂解產物。在蒸發後，將殘餘物溶解於水(600 mL)中，藉由添加NaOH 5 N溶液將溶液之pH調節至7，隨後凍乾產物。藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷，甲醇，NH4 OH)純化凍乾物，得到呈白色固體形式之分子A20。
產量：24.6 g (在7個步驟中總共50%)。
RMN1 H (MeOD-d4, ppm): 0.90 (6H); 1.18-2.45 (68H); 2.45-2.60 (2H); 3.05-3.11 (2H); 3.11 -3.19 (1H); 3.23-3.33 (1H); 3.43 -3.66 (4H);3.82-3.94 (2H); 4.10-4.51 (5H)。
LC/MS (ESI+): 1061.9 (計算值([M+H]+ ): 1061.8)。
B 部分 - 合成疏水性共聚胺基酸
i) 根據式XXXa、XXXb及XXXb'、XXXb''之共聚胺基酸
共聚胺基酸B1 ： 一端經分子A1 修飾且數均莫耳質量 (Mn ) 為2800 g /mol 之聚 -L - 麩胺酸鈉
將γ-苯甲基-L-麩胺酸N -羧酸酐(8.95 g，34 mmol)溶解於預先烘乾的接收燒瓶中之無水DMF (34 mL)中。將混合物冷卻至4℃，隨後迅速引入分子A1 (1.64 g，1.55 mmol)於氯仿(6.6 mL)中之溶液。將混合物自4℃至室溫攪拌68小時，隨後加熱至65℃持續2小時。減壓蒸餾一半溶劑，隨後將反應介質冷卻至室溫且在攪拌時逐滴倒入二異丙醚(300 mL)中。藉由過濾回收白色沈澱物，用二異丙醚(5 × 50 mL)洗滌，隨後在30℃下減壓乾燥，得到白色固體。將固體(7.9 g)稀釋於TFA (30 mL)中，且隨後在0℃下逐滴添加33%氫溴酸(HBr)於乙酸中之溶液(21 mL，120 mmol)。將溶液在室溫下攪拌2小時，隨後在攪拌時逐滴滴加在1:1 (v/v)二異丙醚/水之混合物(360 mL)上。攪拌2小時後，使非均相混合物靜置隔夜。藉由過濾回收白色沈澱物，依次用IPE (2 × 30 mL)，隨後用水(2 × 30 mL)洗滌。將所獲得之固體溶解於水(200 mL)中，藉由添加1 N氫氧化鈉水溶液將pH調節至7。添加水(65 mL)。混合物經由0.45 µm過濾器過濾，隨後藉由相對於0.9% NaCl溶液且隨後相對於水進行超濾而純化，直至滲透物之電導率小於50 µS/cm。隨後將共聚胺基酸溶液濃縮至約理論值25 g/L，將pH調節至7且經由0.2 µm過濾水溶液。此溶液用水及丙酮稀釋，以獲得含有30%丙酮質量之12 g/L溶液，隨後將其經由活性碳過濾器(3M R53SLP)過濾。蒸餾(40℃，100毫巴)丙酮且藉由相對於0.9% NaCl溶液，隨後相對於水進行超濾來純化溶液，直至滲透物之電導率小於50 µS/cm。隨後濃縮共聚胺基酸溶液且將pH調節至7。水溶液經由0.2 µm過濾且在4℃下儲存。
乾提取物：17.8 mg/g
DP (使用RMN1 H估計): 26
根據RMN1 H : i = 0.038
共聚胺基酸B1之經計算之平均莫耳質量為4994 g/mol。
有機HPLC-SEC (校準): Mn = 2800 g/mol
共聚胺基酸B2 ： 經酯皂化之分子A2 修飾且數均莫耳質量 (Mn ) 為5200 g /mol 之聚 -L - 麩胺酸鈉
共聚胺基酸B2-1：衍生自由己胺引發之γ-苯甲基-L-麩胺酸N -羧酸酐聚合的聚-L-麩胺酸
在夾套反應器中，將γ-苯甲基-L-麩胺酸N -羧酸酐(500 g，1.90 mol)溶解於無水DMF (1100 mL)中。隨後攪拌混合物直至完全溶解，冷卻至0℃，接著迅速引入己胺(6.27 mL，47.5 mmol)。混合物在0℃下攪拌5小時，自0℃至20℃攪拌7小時，隨後在20℃下攪拌7小時。反應介質隨後加熱至65℃持續2小時，冷卻至55℃且經1小時30分鐘引入甲醇(3300 mL)。反應混合物隨後冷卻至0℃且攪拌18小時。藉由過濾回收白色沈澱物，用二異丙醚(2 × 800 mL)洗滌，隨後在30℃下減壓乾燥，得到聚(γ-苯甲基-L-麩胺酸) (PBLG)。
在氬氣氛圍下，向PBLG (180 g)於N ,N -二甲基乙醯胺(DMAc，450 mL)中之溶液中添加Pd/Al2 O3 (36 g)。將混合物置於氫氣氛圍(10巴)下且在60℃下攪拌24小時。在冷卻至室溫且在燒結之P4上過濾催化劑，隨後經由0.2 μm Omnipore親水性PTFE膜過濾後，在攪拌時經45分鐘之時段將pH 2之水溶液(2700 mL)逐滴傾倒於DMAc溶液上。攪拌18小時後，藉由過濾回收白色沈澱物，用水(4 × 225 mL)洗滌，隨後在30℃下減壓乾燥。
共聚胺基酸B2
在40℃下，將共聚胺基酸B2-1 (15.0 g)溶解於DMF (230 mL)中，隨後添加N -甲基嗎啉(NMM，11.57 g，114.4 mmol)。同時，將鹽酸鹽形式之分子A2 (10.17 g，17.2 mmol)懸浮於DMF (250 mL)中且添加三乙胺(2.39 mL，17.2 mmol)，隨後在攪拌時略微加熱混合物直至其完全溶解。向冷卻至25℃之共聚胺基酸溶液中依次添加分子A2之溶液、2-羥基吡啶之N -氧化物(HOPO，3.81 g，34.3 mmol)，隨後添加EDC (6,58 g，34,3 mmol)。反應介質在25℃下攪拌2小時，經由0.2 mm編織過濾器過濾且在攪拌時逐滴滴加於含有15質量% NaCl及HCl (pH 2)之2.6 L水。在添加結束時，用1 N HCl溶液將pH重新調節至2且將懸浮液靜置隔夜。藉由過濾收集沈澱物，隨後用2 × 100 mL水沖洗。藉由在攪拌時緩慢添加NaOH 1 N水溶液直至pH 7，將所獲得之白色固體溶解於1.2 L水中，隨後經由0.45 µm過濾器過濾溶液。添加乙醇(30質量%)，隨後經由活性碳過濾器(3M R53SLP)過濾溶液。在攪拌時緩慢添加10 N NaOH溶液直至pH 13，隨後將混合物攪拌2小時。藉由添加37% HCl溶液中和至pH 7後，所獲得之澄清溶液藉由相對於0.9% NaCl溶液，隨後相對於水進行超濾來純化，直至滲透物之電導率小於50 µS/cm。隨後濃縮共聚胺基酸溶液且將pH調節至7。水溶液經由0.2 µm過濾且在4℃下儲存。
乾提取物：22.6 mg/g
DP (使用RMN1 H估計): 40
根據RMN1 H: i = 0.15
共聚胺基酸B2之經計算之平均莫耳質量為9301 g/mol。
有機HPLC-SEC (PEG校準): Mn = 5200 g/mol。
共聚胺基酸B3 ： 經酯皂化之分子A3 修飾且數均莫耳質量 (Mn ) 為4900 g /mol 之聚 -L - 麩胺酸鈉
在40℃下，將共聚胺基酸B2-1 (12.0 g)溶解於DMF (92 mL)中，隨後添加N -甲基嗎啉(NMM，9.25 g，91.5 mmol)。同時，製備鹽酸鹽形式之分子A3 (7.51 g，13.7 mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(DIPEA，2.39 mL，13.7 mmol)於DMF (27 mL)中之溶液。向冷卻至25℃之共聚胺基酸溶液中依次添加分子A3之溶液、2-羥基吡啶之N -氧化物(HOPO，3.05 g，27.4 mmol)。將混合物冷卻至0℃，隨後添加EDC (5.26 g，27.4 mmol)。在0℃下5分鐘後，將反應介質在25℃下攪拌2小時，經由0.2 mm編織過濾器過濾且在攪拌時逐滴滴加於含有15質量% NaCl及HCl (pH 2)之950 L水。在此添加結束時，用1 N HCl溶液將pH重新調節至2且使懸浮液靜置隔夜。藉由過濾收集沈澱物，隨後用3 × 100 mL水沖洗。藉由在攪拌時緩慢添加1 N NaOH水溶液至pH 7，將所獲得之白色固體溶解於1 L水中。一旦溶解完成，藉由添加10 N NaOH溶液將pH經2小時調節至pH 12，隨後經1小時調節至pH 13。藉由添加37% HCl溶液中和至pH 7後，將此溶液用水及乙醇稀釋，以獲得含有30質量%乙醇之12 g/L溶液，隨後將其經由活性碳過濾器(3M R53SLP)過濾。所獲得之溶液經由0.45 µm過濾器過濾，隨後藉由相對於0.9% NaCl溶液，隨後相對於水進行超濾來純化，直至滲透物之電導率小於50 µS/cm。隨後濃縮共聚胺基酸溶液且將pH調節至7。水溶液經由0.2 µm過濾且在4℃下儲存。
乾提取物：20.6 mg/g
DP (使用RMN1 H估計): 40
根據RMN1 H: i = 0.15
共聚胺基酸B3之經計算之平均莫耳質量為8977 g/mol。
有機HPLC-SEC (PEG校準): Mn = 4900 g/mol。
共聚胺基酸B4 ： 經酯皂化之分子A4 修飾且數均莫耳質量 (Mn ) 為4700 g /mol 之聚 -L - 麩胺酸鈉
使用與用於製備共聚胺基酸B3之方法類似的方法，應用於分子A4之鹽酸鹽(7.12 g，13.7 mmol)及共聚胺基酸B2-1 (12.0 g)，獲得經酯皂化之分子A4修飾之聚-L-麩胺酸鈉。
乾提取物：19.4 mg/g
DP (使用RMN1 H估計): 40
根據RMN1 H: i = 0.15
共聚胺基酸B4之經計算之平均莫耳質量為8809 g/mol。
有機HPLC-SEC (PEG校準): Mn = 4700 g/mol。
共聚胺基酸B5 ： 經酯皂化之分子A5 修飾且數均莫耳質量 (Mn ) 為5400 g /mol 之聚 -L - 麩胺酸鈉
使用與用於製備共聚胺基酸B3之方法類似的方法，應用於分子A5之鹽酸鹽(9.71 g，13.7 mmol)及共聚胺基酸B2-1 (12.0 g)，獲得經酯皂化之分子A5修飾之聚-L-麩胺酸鈉。
乾提取物：20.8 mg/g
DP (使用RMN1 H估計): 40
根據RMN1 H: i = 0.15
共聚胺基酸B5之經計算之平均莫耳質量為9939 g/mol。
有機HPLC-SEC (PEG校準): Mn = 5400 g/mol。
共聚胺基酸B7 ： 一端經分子A7 修飾且數均莫耳質量 (Mn ) 為2500 g /mol 之聚 -L - 麩胺酸鈉
使用與用於製備共聚胺基酸B1之方法類似的方法，應用於分子A7 (2.50 g，2.74 mmol)及γ-苯甲基-L-麩胺酸N -羧酸酐(15.89 g，60.4mmol)，獲得一端經分子A7修飾之聚-L-麩胺酸鈉。
乾提取物：20.3 mg/g
DP (使用RMN1 H估計): 26
根據RMN1 H: i = 0.038
共聚胺基酸B7之經計算之平均莫耳質量為3893 g/mol。
有機HPLC-SEC (PEG校準): Mn = 2500 g/mol
共聚胺基酸B13 ： 一端經酯脫保護之分子A11 修飾且數均莫耳質量 (Mn ) 為3000 g /mol 之聚 -L - 麩胺酸鈉
在夾套反應器中，將γ-苯甲基-L-麩胺酸N -羧酸酐(24.50 g，93.05 mmol)溶解於無水DMF (55 mL)中。隨後攪拌混合物直至完全溶解，冷卻至0℃，接著迅速引入己胺(0.56 mL，4.23 mmol)。混合物在0℃下攪拌48小時，隨後依次添加分子A11 (9.51 g，5.08 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液、HOPO (564 mg，5.08 mmol)及EDC (973 mg，5.08 mmol)。反應介質在0℃下攪拌1小時，在0℃與20℃之間攪拌2小時，隨後在20℃下攪拌16小時。此溶液隨後在室溫下在攪拌時傾倒於1:1 H2 O/MeOH混合物(10 V)上。攪拌4小時後，藉由過濾回收白色沈澱物，用二異丙醚(2 × 100 mL)、水(2 × 100 mL)及1:1 H2 O/MeOH混合物(2 × 100 mL)洗滌。
將所獲得之固體溶解於TFA (220 mL)中且在室溫下攪拌2小時30分鐘。此溶液隨後在室溫下在攪拌時倒入水(10 V)中。攪拌2小時30分鐘後，藉由過濾回收白色沈澱物，用水(2 × 200 mL)洗滌，隨後減壓乾燥。
將所獲得之固體溶解於N ,N -二甲基乙醯胺(DMAc，210 mL)中，隨後在氬氣氛圍下添加Pd/Al2 O3 (2.1 g)。將混合物置於氫氣氛圍(6巴)下且在60℃下攪拌24小時。在冷卻至室溫且在燒結之P4上過濾催化劑，隨後經由Omnipore 0.2 μm PTFE親水性膜過濾後，在攪拌時經45分鐘之時段將含有15% NaCl之pH 2之水溶液(6 V)逐滴傾倒於DMAc溶液上。在攪拌18小時後，藉由過濾回收白色沈澱物，用水洗滌，隨後減壓乾燥。將所獲得之固體溶解於水(600 mL)中，藉由添加1 N氫氧化鈉水溶液將pH調節至7。隨後將pH調節至pH 12且將溶液攪拌1小時。在中和至pH 7後，溶液經由0.2 µm過濾，用乙醇稀釋以獲得含有30質量%乙醇之溶液，隨後經由活性碳過濾器(3M R53SLP)過濾。所獲得之溶液經由0.45 µm過濾器過濾且藉由相對於0.9% NaCl溶液，隨後相對於水進行超濾來純化，直至滲透物之電導率小於50 µS/cm (3M R53SLP)。隨後濃縮共聚胺基酸溶液且將pH調節至7。水溶液經由0.2 µm過濾且在4℃下儲存。
乾提取物：23.5 mg/g
DP (藉由RMN1 H估計) = 24，因此i = 0.042
共聚胺基酸B13之經計算之平均莫耳質量為5377 g/mol。
有機HPLC-SEC (PEG校準): Mn = 3000 g/mol。
共聚胺基酸B14：一端經酯脫保護之分子A12修飾且數均莫耳質量(Mn)為3300 g/mol之聚-L-麩胺酸鈉
共聚胺基酸B14-1：一端經分子A12修飾之聚-L-苯甲基麩胺酸鹽。
將γ-苯甲基-L-麩胺酸N -羧酸酐(50.00 g，189.39 mmol)溶解於預先烘乾的接收燒瓶中之無水DMF (65 mL)中。隨後攪拌混合物直至完全溶解，冷卻至0℃，接著迅速引入分子A12 (9.65 g，8.63 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液。將混合物自0℃至室溫攪拌2小時，隨後加熱至65℃持續2小時。將反應介質冷卻至室溫且在攪拌時逐滴倒入二異丙醚(1.8 L)中。藉由過濾回收白色沈澱物，用二異丙醚洗滌兩次，隨後在30℃下真空乾燥，得到白色固體。
共聚胺基酸B14
將共聚胺基酸B14-1溶解於DMAc (250 mL)中，隨後在氬氣氛圍下添加Pd/Al2 O3 (5.0 g)。將混合物置於氫氣氛圍(10巴)下且在60℃下攪拌24小時。在冷卻至室溫且在燒結之P4上過濾催化劑，隨後藉由Omnipore 0.2 μm PTFE親水性膜過濾後，在攪拌時經45分鐘之時段將pH 2之水溶液(6 V)逐滴傾倒於DMAc溶液上。攪拌18小時後，藉由過濾回收白色沈澱物，用水洗滌，隨後減壓乾燥。將所獲得之固體溶解於水(1.25 L)中，藉由添加1 N氫氧化鈉水溶液將pH調節至7。隨後將pH調節至pH 13且將溶液攪拌3小時。中和至pH 7後，溶液藉由0.2 µm過濾，用乙醇稀釋，得到含有30質量%乙醇之溶液，隨後經由活性碳過濾器(3M R53SLP)過濾。所獲得之溶液藉由0.45 µm過濾器過濾，隨後藉由相對於0.9% NaCl溶液，隨後相對於水進行超濾來純化，直至滲透物之電導率小於50 µS/cm (3M R53SLP)。隨後濃縮共聚胺基酸溶液且將pH調節至7。水溶液經由0.2 µm過濾且在4℃下儲存。
乾提取物：25.7 mg/g
DP (藉由RMN1 H估計) = 24，因此i = 0.042
共聚胺基酸B14之經計算之平均莫耳質量為4720 g/mol。
有機HPLC-SEC (PEG校準): Mn = 3300 g/mol。
共聚胺基酸B15：經酯脫保護之分子A13修飾且數均莫耳質量(Mn)為4400 g/mol之聚-L-麩胺酸鈉
使用與用於製備共聚胺基酸B3之方法類似的方法，應用於分子A13之鹽酸鹽(3.39 g，2.34 mmol)及共聚胺基酸B2-1 (2.04 g)，在含有30質量%乙醇之水混合物中在pH 13下進行皂化步驟5小時，獲得經酯脫保護之分子A13修飾之聚-L-麩胺酸鈉。
乾提取物：15.7 mg/g
DP (使用RMN1 H估計): 40
根據RMN1 H: i = 0.15
共聚胺基酸B15之經計算之平均莫耳質量為12207 g/mol。
有機HPLC-SEC (PEG校準): Mn = 4400 g/mol。
共聚胺基酸B17：一端經酯脫保護之分子A15修飾且數均莫耳質量(Mn)為1000 g/mol之聚-L-麩胺酸鈉
使用與用於製備共聚胺基酸B14之方法類似的方法，應用於分子A15 (10.85 g，8.74 mmol)及γ-苯甲基-L-麩胺酸N -羧酸酐(23.00 g，87.37 g)，在pH 12下進行皂化步驟2小時，獲得一端經酯脫保護之分子A15修飾之聚-L-麩胺酸鈉。
乾提取物：23.9 mg/g
DP (使用RMN1 H估計): 10
根據RMN1 H: i = 0.1
共聚胺基酸B17之經計算之平均莫耳質量為2576 g/mol。
水性HPLC-SEC (PEG校準): Mn = 1000 g/mol。
共聚胺基酸B18：經酯脫保護之分子A16修飾且數均莫耳質量(Mn)為5000 g/mol之聚-L-麩胺酸鈉
使用與用於製備共聚胺基酸B3之方法類似的方法，應用於分子A16 (31.06 g，42.08 mmol)及共聚胺基酸B2-1 (36.80 g)，在酸沈澱步驟後獲得米色固體。將此固體稀釋於TFA (100 g/L)中且在室溫下攪拌混合物3小時。隨後在攪拌時將溶液逐滴傾倒於水(3 V)上。攪拌16小時後，藉由過濾回收沈澱物，隨後用水洗滌。將所獲得之固體溶解於水中，藉由添加10 N氫氧化鈉水溶液將pH調節至7。一旦溶解完成，藉由添加1 N NaOH溶液將pH調節至pH 12持續1小時。在藉由添加1 N HCl溶液中和至pH 7後，藉由與用於製備共聚胺基酸B3之方法(碳過濾及超濾)類似的方法純化產物。獲得經酯脫保護之分子A16修飾之聚-L-麩胺酸鈉。
乾提取物：28.2 mg/g
DP (使用RMN1 H估計): 40
根據RMN1 H: i = 0.15
共聚胺基酸B18之經計算之平均莫耳質量為9884 g/mol。
有機HPLC-SEC (PEG校準): Mn = 5000 g/mol。
共聚胺基酸B19：經酯脫保護之分子A17修飾且數均莫耳質量(Mn)為4900 g/mol之聚-L-麩胺酸鈉
使用與用於製備共聚胺基酸B3之方法類似的方法，應用於分子A17之鹽酸鹽(7.35 g，13.09 mmol)及共聚胺基酸B2-1 (11.45 g)，在含有30質量%乙醇之水混合物中在pH 13下進行皂化步驟3小時，獲得經酯脫保護之分子A17修飾之聚-L-麩胺酸鈉。
乾提取物：25.7 mg/g
DP (使用RMN1 H估計): 40
根據RMN1 H: i = 0..15
共聚胺基酸B19之經計算之平均莫耳質量為9062 g/mol。
有機HPLC-SEC (PEG校準): Mn = 4900 g/mol。
共聚胺基酸B20：經酯脫保護之分子A18修飾且數均莫耳質量(Mn)為5800 g/mol之聚-L-麩胺酸鈉
使用與用於製備共聚胺基酸B3之方法類似的方法，應用於分子A18之鹽酸鹽(5.43 g，6.86 mmol)及共聚胺基酸B2-1 (6.00 g)，在含有30質量%乙醇之水混合物中在pH 13下進行皂化步驟3小時，獲得經酯脫保護之分子A18修飾之聚-L-麩胺酸鈉。
乾提取物：22.0 mg/g
DP (使用RMN1 H估計): 40
根據RMN1 H: i = 0.15
共聚胺基酸B20之經計算之平均莫耳質量為10444 g/mol。
有機HPLC-SEC (PEG校準): Mn = 5800 g/mol。
共聚胺基酸B21：經酯脫保護之分子A19修飾且數均莫耳質量(Mn)為5000 g/mol之聚-L-麩胺酸鈉
使用與用於製備共聚胺基酸B18之方法類似的方法，應用於分子A19 (32.64 g，45.97 mmol)及共聚胺基酸B2-1 (40.20 g)，獲得經酯脫保護之分子A19修飾之聚-L-麩胺酸鈉。
乾提取物：26.2 mg/g
DP (使用RMN1 H估計): 40
根據RMN1 H: i = 0.15
共聚胺基酸B21之經計算之平均莫耳質量為9716 g/mol。
有機HPLC-SEC (PEG校準): Mn = 5000 g/mol。
共聚胺基酸B22：一端經分子A20修飾且數均莫耳質量(Mn)為1900 g/mol之聚-L-麩胺酸鈉
使用與用於製備共聚胺基酸B14之方法類似的方法，應用於含分子A20 (13.28 g，12.51 mmol)之CHCl3 (53 mL)及含γ-苯甲基-L-麩胺酸N -羧酸酐(72.46 g，275.2 mmol)之DMF (270 mL)，在pH 12下進行皂化步驟1小時30分鐘，獲得一端經分子A20修飾之聚-L-麩胺酸鈉。
乾提取物：27.3 mg/g
DP (使用RMN1 H估計): 20
根據RMN1 H: i = 0.05
共聚胺基酸B22之經計算之平均莫耳質量為4087 g/mol。
水性HPLC-SEC (PEG校準): Mn = 1900 g/mol。
ii) 根據式XXXa、XXXb及XXXb'、XXXb''之共聚胺基酸
共聚胺基酸 B7 ' ： 一端經分子 A5a 修飾且數均莫耳質量 ( Mn ) 為 2600 g / mol 之聚 - L - 麩胺酸鈉
共聚胺基酸B7'-1：一端經分子A5a修飾之聚-L-苯甲基麩胺酸鹽。
將γ-苯甲基-L-麩胺酸N -羧酸酐(10.1 g，38.4 mmol)溶解於預先烘乾的接收燒瓶中之無水DMF (19 mL)中。隨後攪拌混合物直至完全溶解，冷卻至0℃，接著迅速引入分子A5a (1.47 g，1.74 mmol)於氯仿(3.7 mL)中之溶液。將混合物自0℃至室溫攪拌2小時，隨後加熱至65℃持續2小時。將反應介質冷卻至室溫且在攪拌時逐滴倒入二異丙醚(0.29 mL)中。藉由過濾回收白色沈澱物，用二異丙醚(5 × 50 mL)洗滌兩次，隨後在30℃下真空乾燥，得到白色固體。
共聚胺基酸B7'
將共聚胺基酸B7'-1 (8.33 g，33.0 mmol)稀釋於三氟乙酸(TFA，132 mL)中，隨後將溶液冷卻至4℃。隨後逐滴添加33% HBr之乙酸溶液(92.5 mL，0.528 mol)。混合物在室溫下攪拌2小時，隨後在攪拌時逐滴傾倒於二異丙醚及水之1:1 (v/v)混合物(0.8 L)中。攪拌2小時後，使非均相混合物靜置隔夜。藉由過濾回收白色沈澱物，用IPE (2 × 66 mL)，隨後用水(2 × 66 mL)洗滌。隨後將所獲得之固體溶解於水(690 mL)中，同時藉由添加1 N氫氧化鈉水溶液將pH調節至7。溶解後，藉由添加水(310 mL)將理論濃度調節至理論值20 g/L，溶液經由0.45 µm過濾器過濾，隨後藉由相對於0.9% NaCl溶液，隨後相對於水進行超濾來純化，直至滲透物之電導率小於50 µS/cm。所獲得之溶液經由0.2 µm過濾器過濾且在2-8℃下儲存。
乾提取物：17.3 mg/g
DP (使用RMN1 H估計): 24
根據RMN1 H : i = 0.042
共聚胺基酸B7'之經計算之平均莫耳質量為4430 g/mol。
有機HPLC-SEC (PEG校準) : Mn = 2600 g/mol。
實例 B8 ： 共聚胺基酸 B8 - 一端經分子 A6a 修飾且數均莫耳質量 ( Mn ) 為 2400 g / mol 之聚 - L - 麩胺酸鈉
共聚胺基酸B8-1：一端經分子A6修飾之聚-L-苯甲基麩胺酸鹽。
將γ-苯甲基-L-麩胺酸N -羧酸酐(19.0 g，72.2 mmol)溶解於預先烘乾的接收燒瓶中之無水DMF (19 mL)中。隨後攪拌混合物直至完全溶解，冷卻至0℃，接著迅速引入分子A6a (1.68 g，3.28 mmol)於氯仿(3.7 mL)中之溶液。將混合物自0℃至室溫攪拌2小時，隨後加熱至65℃持續2小時。將反應介質冷卻至室溫且在攪拌時逐滴倒入二異丙醚(0.29 L)中。藉由過濾回收白色沈澱物，用二異丙醚(5 × 50 mL)洗滌兩次，隨後在30℃下真空乾燥，得到白色固體。
共聚胺基酸B8
使用與用於製備共聚胺基酸B7'之方法類似的方法，應用於共聚胺基酸B8-1 (14.6 g，61.5mmol)，獲得一端經分子A6a修飾之聚-L-麩胺酸鈉。
乾提取物：21.3 mg/g
DP (使用RMN1 H估計): 23
根據RMN1 H : i = 0.043
共聚胺基酸B8之經計算之平均莫耳質量為3948 g/mol。
有機HPLC-SEC (PEG校準) : Mn = 2400 g/mol。
共聚胺基酸 B10 ： 一端經分子 A8 修飾且數均莫耳質量 ( Mn ) 為 3100 g / mol 之聚 - L - 麩胺酸鈉
共聚胺基酸B10-1：一端經分子A8修飾之聚-L-苯甲基麩胺酸鹽。
在適當的容器中，依次引入分子A8之鹽酸鹽(2.308 g，3.04 mmol)、氯仿(120 mL)、分子篩4 Å (1.5 g)以及Amberlite IRN 150離子交換樹脂(1.5 g)。在盤管攪拌1小時後，過濾介質且用氯仿沖洗樹脂。蒸發混合物，隨後與甲苯一起共蒸發。將殘餘物溶解於無水DMF (40 mL)中以直接用於聚合反應。
將γ-苯甲基-L-麩胺酸N -羧酸酐(20.0 g，76.0 mmol)溶解於預先烘乾的接收燒瓶中之無水DMF (19 mL)中。隨後攪拌混合物直至完全溶解，冷卻至0℃，接著迅速引入預先製備之分子A8於氯仿(3.7 mL)中之溶液。將混合物自0℃至室溫攪拌2小時，隨後加熱至65℃持續2小時。隨後將反應介質冷卻至室溫且在攪拌時逐滴倒入二異丙醚(0.29 mL)中。藉由過濾回收白色沈澱物，用二異丙醚(5 × 50 mL)洗滌兩次，隨後在30℃下真空乾燥，得到白色固體。
共聚胺基酸B10
使用與用於製備共聚胺基酸B7'之方法類似的方法，應用於共聚胺基酸B10-1 (15.2 g，60.8 g)，獲得一端經分子A8修飾之聚-L-麩胺酸鈉。
乾提取物：34.1 mg/g
DP (使用RMN1 H估計): 31
根據RMN1 H : i = 0.032
共聚胺基酸B10之經計算之平均莫耳質量為5367 g/mol。
有機HPLC-SEC (PEG校準) : Mn = 3100 g/mol。
實例 B11 ： 共聚胺基酸 B11 - 一端經分子 A9 修飾且數均莫耳質量 ( Mn ) 為 3000 g / mol 之聚 - L - 麩胺酸鈉
共聚胺基酸B11-1：一端經分子A9修飾之聚-L-苯甲基麩胺酸鹽。
在適合之容器中，依次引入分子A9之鹽酸鹽(2.023 g，3.87 mmol)、氯仿(120 mL)、分子篩4 Å (1.5 g)以及Amberlite IRN 150離子交換樹脂(1.5 g)。在盤管攪拌1小時後，過濾介質且用氯仿沖洗樹脂。蒸發混合物，隨後與甲苯一起共蒸發。將殘餘物溶解於無水DMF (40 mL)中以直接用於聚合反應。
使用與用於製備共聚胺基酸B8-1之方法類似的方法，應用於預先製備之分子A9之溶液及γ-苯甲基-L-麩胺酸N -羧酸酐(25.5 g，96.8 mmol)，獲得共聚胺基酸B11-1。
共聚胺基酸B11
使用與用於製備共聚胺基酸B7'之方法類似的方法，應用於共聚胺基酸B11-1 (18.4 g，77.3 g)，獲得一端經分子A9修飾之聚-L-麩胺酸鈉。
乾提取物：28.0 mg/g
DP (使用RMN1 H估計): 29
根據RMN1 H : i = 0.034
共聚胺基酸B11之經計算之平均莫耳質量為4828 g/mol。
有機HPLC-SEC (PEG校準) : Mn = 3000 g/mol。
共聚胺基酸 B12 ： 一端經分子 A10 修飾且數均莫耳質量 ( Mn ) 為 2700 g / mol 之聚 - L - 麩胺酸鈉
共聚胺基酸B12-1：一端經分子A10修飾之聚-L-苯甲基麩胺酸鹽。
使用與用於製備共聚胺基酸B10-1之方法類似的方法，應用於分子A10之溶液(3.0 g，2.24 mmol)及γ-苯甲基-L-麩胺酸N -羧酸酐(12.99 g，49.3 mmol)，獲得共聚胺基酸B12-1。
共聚胺基酸B12
使用與用於製備共聚胺基酸B7'之方法類似的方法，應用於共聚胺基酸B12-1 (13.2 g，48.0 mmol)，獲得一端經分子A10修飾之聚-L-麩胺酸鈉。
乾提取物：13.2 mg/g
DP (使用RMN1 H估計): 24
根據RMN1 H : i = 0.042
共聚胺基酸B12之經計算之平均莫耳質量為4924 g/mol。
有機HPLC-SEC (PEG校準) : Mn = 2700 g/mol。
CE 部分 - 共聚胺基酸反例
共聚胺基酸CE1及CE2係使用專利申請案WO2017211916中所述之方法合成。
C 部分 - 組成物
實例C1：100 U/mL之速效胰島素類似物溶液(Humalog® )
此溶液為由ELI LILLY以商標名Humalog® 銷售之商用賴脯胰島素溶液。此產品為速效胰島素類似物。Humalog® 中之賦形劑為間甲酚(3.15 mg/mL)、甘油(16 mg/mL)、磷酸二鈉(1.88 mg/mL)、氧化鋅(每mL具有0.0197 mg鋅離子)、調節pH (pH 7-7.8)之氫氧化鈉及鹽酸以及水。
實例C2：100-600 U/mL之速效胰島素類似物賴脯胰島素溶液
此為使用由Gan & Lee生產之賴脯胰島素粉末製備的胰島素溶液。此產品為速效胰島素類似物。所用賦形劑為間甲酚、甘油、氧化鋅、用於調節pH (pH 7-7.8)之氫氧化鈉及鹽酸以及水。鋅之濃度為每100 UI/mL胰島素300 µM。其他賦形劑之濃度隨賴脯胰島素之濃度而變化，以便在最終調配物中獲得所需濃度。
實例C3：100 U/mL之長效胰島素類似物溶液(Lantus® )
此溶液為由SANOFI以商標名Lantus® 銷售之商用甘精胰島素溶液。此產品為長效胰島素類似物。Lantus® 中之賦形劑為氯化鋅(30 µg/mL)、間甲酚(2.7 mg/mL)、甘油(20 mg/mL)、聚山梨醇酯20 (16 µM)、調節pH (pH 4)之氫氧化鈉及鹽酸以及水。
實例C4：100-400 U/mL之甘精胰島素溶液
此為使用由Gan & Lee生產之甘精胰島素粉末製備的甘精胰島素溶液。此產品為長效胰島素類似物。所用賦形劑為氯化鋅、間甲酚、甘油、用於調節pH (pH 4)之氫氧化鈉及鹽酸以及水。鋅之濃度為每100 UI/mL胰島素460 µM。其他賦形劑之濃度隨甘精胰島素之濃度而變化，以便在最終調配物中獲得所需濃度。
CA 部分 - 包含甘精胰島素之組成物
製備方法CA1：根據使用液體形式之甘精胰島素(在溶液中)及液體形式之共聚胺基酸(在溶液中)之方法，製備pH 7.1之共聚胺基酸/甘精胰島素50 U/mL之稀釋組成物
向pH 7.1之共聚胺基酸之母體溶液中添加間甲酚及甘油之濃縮溶液，以獲得濃度為C母體共聚胺基酸/ 賦形劑 (mg/mL)之共聚胺基酸溶液。調節所添加之賦形劑的量，以便在pH 7.1之共聚胺基酸/甘精胰島素50 U/mL之組成物中獲得35 mM間甲酚及184 mM甘油的濃度。
在無菌容器中，將體積V甘精胰島素 之C3或C4中所述之濃度為100 U/mL之甘精胰島素溶液添加至體積V母體共聚胺基酸/ 賦形劑 之濃度為C母體共聚胺基酸/ 賦形劑 (mg/mL)之共聚胺基酸溶液中，以獲得pH 7.1之稀釋共聚胺基酸組成物C稀釋共聚胺基酸 (mg/mL)/甘精胰島素50 U/mL。出現混濁。藉由添加濃NaOH將pH調節至7.1，且將溶液在40℃下靜置2小時直至完全溶解。將此目視澄清之溶液置於4℃下。
製備方法CA2：根據稀釋組成物之濃縮方法，使用共聚胺基酸製備pH 7.1之濃縮共聚胺基酸/甘精胰島素組成物。
藉由經由3 kDa再生纖維素膜(由Millipore銷售之Amicon® Ultra-15)進行超濾來濃縮實例CA1中所述之pH 7.1之共聚胺基酸/甘精胰島素50 U/mL之組成物。在此超濾步驟結束時，保留物為澄清的，且藉由逆相層析(RP-HPLC)來測定組成物中甘精胰島素之濃度。隨後藉由在賦形劑間甲酚/甘油/Tween 20之溶液中稀釋來將組成物中甘精胰島素之濃度調節至所需值，以獲得35 mM之最終間甲酚濃度、52 µM之Tween 20及300 mOsm/kg之容積滲透濃度。量測pH且藉由添加NaOH及濃HCl調節至pH 7.1。此溶液呈pH 7.1，目視澄清，具有甘精胰島素濃度C甘精胰島素 (U/mL)及共聚胺基酸濃度C共聚胺基酸 (mg/mL) = C稀釋 共聚胺基酸 (mg/mL) × C甘精胰島素 (U/mL)/50 (U/mL)。
製備方法CA3：根據使用液體形式之甘精胰島素(在溶液中)及液體形式之共聚胺基酸(在溶液中)之方法，製備pH 7.1之共聚胺基酸/甘精胰島素之濃縮組成物
向pH 7.1之共聚胺基酸之母體溶液中添加含有實例C4中所述之賦形劑的220-400 UI/mL之甘精胰島素溶液。調節甘精胰島素溶液中賦形劑之濃度，以便在pH 7.1之共聚胺基酸/甘精胰島素組成物中獲得35 mM之間甲酚濃度及184 mM之甘油。出現混濁。藉由添加濃NaOH將pH調節至7.1，且將溶液在40℃烘箱中靜置2小時直至完全溶解。在添加一體積聚山梨醇酯20之濃縮溶液後，將此目視澄清之溶液置於4℃下，以獲得52 µM之最終濃度。
製備方法CA3a：根據使用液體形式之甘精胰島素(在溶液中)及液體形式之共聚胺基酸(在溶液中)之方法，製備pH 7.1之共聚胺基酸/甘精胰島素之組成物
向pH 7.0-7.5之共聚胺基酸之母體溶液中添加含有實例C4中所述之賦形劑的100-220 U/mL之甘精胰島素溶液。調節甘精胰島素溶液中賦形劑之濃度，以便在共聚胺基酸/甘精胰島素組成物中獲得35 mM之間甲酚濃度及230 mM之甘油。出現混濁。藉由添加濃NaOH將pH調節至7.5，且將溶液在40℃烘箱中靜置2小時直至完全溶解。所獲得之溶液為目視澄清的。
製備方法CA3b：根據使用液體形式之甘精胰島素(在溶液中)及液體形式之共聚胺基酸(在溶液中)之方法，製備pH 7.1之共聚胺基酸/甘精胰島素之組成物
向pH 7.0-7.5之共聚胺基酸之母體溶液中依次添加氯化鈉溶液及實例C4中所述之100-220 U/mL之甘精胰島素溶液。調節甘精胰島素溶液中賦形劑之濃度，以便在pH 7.1之共聚胺基酸/甘精胰島素組成物中獲得35 mM之間甲酚濃度及230 mM之甘油。出現混濁。藉由添加濃NaOH將pH調節至7.5，且將溶液在40℃烘箱中靜置2小時直至完全溶解。所獲得之溶液為目視澄清的。
根據製備方法CA2、CA3或CA3a及CA3b，製備共聚胺基酸/甘精胰島素組成物，例如甘精胰島素濃度為100 U/mL至300 U/mL。
實例CA4：製備pH 7.1之共聚胺基酸/甘精胰島素200 U/mL組成物
根據CA2及CA3中所述之方法製備共聚胺基酸/甘精胰島素200 U/mL組成物，以獲得甘精胰島素濃度C甘精胰島素 = 200 U/mL及共聚胺基酸濃度C共聚胺基酸 (mg/mL)。
此等組成物提供於表1及1a中。
表1：在共聚胺基酸存在下甘精胰島素(200 U/mL)之組成物。
表1a：在共聚胺基酸B8存在下甘精胰島素(200 U/mL)之組成物。
共聚胺基酸使得能夠在中性pH下溶解甘精胰島素且獲得澄清溶液。
製備方法CA5：用於測定在pH 7.1下溶解甘精胰島素50 U/mL之最小濃度的方案。
向pH 7-7.5之共聚胺基酸之母體溶液中添加濃縮之間甲酚及甘油溶液。調節所添加之賦形劑的量，以便在共聚胺基酸/甘精胰島素50 U/mL組成物中獲得35 mM之間甲酚濃度及184 mM之甘油濃度。
在3 mL小瓶中，將0.5 mL實例C3或C4中所述之濃度為100 U/mL之甘精胰島素溶液添加至0.5 mL體積之共聚胺基酸/間甲酚/甘油溶液中，以獲得共聚胺基酸/間甲酚/甘油50 U/mL組成物。出現混濁。藉由添加濃NaOH將pH調節至7.1，且將溶液在40℃烘箱中靜置1夜。對各種濃度之共聚胺基酸進行此操作。在40℃下一夜後，目視檢查樣品且使用Zetasizer (Malvern)以173°角度進行靜態光散射量測。可能使甘精胰島素溶解之共聚胺基酸之最小濃度定義為共聚胺基酸/甘精胰島素混合物在pH 7.1下目視澄清且擴散強度低於或等於1000 kcps (每秒數千光子)的最低濃度。
共聚胺基酸之最小濃度提供於下表1b中。
表1b：溶解甘精胰島素之共聚胺基酸之最小濃度
共聚胺基酸B22、B7及B13使得能夠以低於或等於0.88 mg/mL之質量濃度及低於或等於0.64之疏水物/甘精胰島素莫耳比溶解甘精胰島素。
表1c：溶解甘精胰島素之最小比率。
共聚胺基酸B2、B3、B9、B15、B18、B19及B21使得能夠以低於或等於1.25 mg/mL之質量濃度及低於或等於0.42之共聚胺基酸/甘精胰島素莫耳比溶解甘精胰島素。
製備方法CA6：測定在pH 7.1下溶解50 U/mL甘精胰島素之最小濃度。
製備方法遵循製備方法CA5，但有一個區別：除間甲酚及甘油之溶液以外，向pH 7-7.5之共聚胺基酸之母體溶液中添加濃縮之氯化鈉溶液以達到最終組成物之目標。結果描述於下表1d中。
表1d：溶解甘精胰島素之最小比率
添加鹽使得有可能將共聚胺基酸B22之濃度降低至甘精胰島素之溶解臨限值。
CB 部分 - 包含甘精胰島素及賴脯胰島素之組成物
製備方法CB1：製備稀釋之共聚胺基酸/甘精胰島素43 (U/mL)/賴脯胰島素13.5 (U/mL)組成物。
向體積V共聚胺基酸/ 稀釋之甘精胰島素 之實例CA1中所述之pH 7.1之稀釋之共聚胺基酸/甘精胰島素50 U/mL中添加一體積V賴脯胰島素 之賴脯胰島素100 U/mL溶液及水，以獲得共聚胺基酸/甘精胰島素43 (U/mL)/賴脯胰島素13.5 (U/mL)組成物。
製備方法CB2：製備pH 7.1之濃縮之共聚胺基酸/甘精胰島素/賴脯胰島素組成物
實例CB1中所述之濃縮之共聚胺基酸/甘精胰島素43 (U/mL)/賴脯胰島素13.5組成物係藉由用3 kDa再生纖維素膜(由MILLIPORE銷售之Amicon® Ultra-15)進行超濾來濃縮。在此超濾步驟結束時，保留物為澄清的，且藉由逆相層析(RP-HPLC)來測定組成物中甘精胰島素之濃度。隨後藉由在賦形劑間甲酚/甘油/Tween 20之溶液中稀釋將組成物中甘精胰島素及賴脯胰島素之濃度調節至所需值，以獲得35 mM之最終間甲酚濃度、52 µM之Tween及300 mOsmol/kg之容積滲透濃度。量測pH且必要時，藉由添加濃NaOH及HCl調節至pH 7.1。此溶液呈pH 7.1，目視澄清，具有甘精胰島素濃度C甘精胰島素 (U/mL)及賴脯胰島素濃度C賴脯胰島素 = C甘精胰島素 × 0.33及共聚胺基酸濃度C共聚胺基酸 (mg/mL) = C稀釋之 共聚胺基酸 (mg/mL) × C甘精胰島素 (U/mL) / 50 (U/mL)。
製備方法CB3：製備pH 7.1之濃縮之共聚胺基酸/甘精胰島素/賴脯胰島素組成物
向體積V濃縮之共聚胺基酸 / 甘精胰島素 之實例CA3中所述之pH 7.1之共聚胺基酸/甘精胰島素的濃縮組成物中添加體積V賴脯胰島素 之實例C2中所述之賴脯胰島素溶液。添加一體積聚山梨醇酯20溶液以獲得52 µM之最終濃度。所得溶液呈pH 7.1，目視澄清，具有甘精胰島素濃度C甘精胰島素 (U/mL)、賴脯胰島素濃度C賴脯胰島素 = C甘精胰島素 × 0.33及共聚胺基酸濃度C共聚胺基酸 (mg/mL) = C稀釋之 共聚胺基酸 (mg/mL) × C甘精胰島素 (U/mL)/50 (U/mL)。間甲酚之濃度為35 mM且甘油之濃度為230 mM。
製備方法CB4：製備pH 7.2之稀釋之共聚胺基酸/甘精胰島素75 U/mL/賴脯胰島素25 U/mL組成物。
向一定體積的實例CA3a或CA3b中所述之pH 7.2之濃縮之共聚胺基酸/甘精胰島素組成物中添加一定體積的實例C2中所述之賴脯胰島素溶液。藉由添加濃縮之ZnCl2 溶液將鋅濃度調節至0.5 mM。藉由添加濃縮之鹽酸溶液將pH調節至7.2。目視澄清之所得溶液的甘精胰島素濃度為75 U/mL且賴脯胰島素濃度為25 U/mL。間甲酚之濃度為35 mM且甘油之濃度為230 mM。
製備方法CB5：製備pH 7.2之共聚胺基酸/甘精胰島素150 U/mL/賴脯胰島素50 U/mL組成物
向一定體積的實例CA4或CA5中所述之濃縮之共聚胺基酸/甘精胰島素組成物中添加一定體積的實例C2中所述之賴脯胰島素溶液。藉由添加濃縮之ZnCl2 溶液將鋅濃度調節至1 mM。藉由添加濃縮之鹽酸溶液將pH調節至7.2。目視澄清之所得溶液的甘精胰島素濃度為150 U/mL且賴脯胰島素濃度為50 U/mL。間甲酚之濃度為35 mM且甘油之濃度為230 mM。
實例CB2及CB3：製備pH 7.1之共聚胺基酸/甘精胰島素200 U/mL/賴脯胰島素66 U/mL組成物
共聚胺基酸/甘精胰島素200 U/mL/賴脯胰島素66 U/mL組成物係根據CB2及CB3中所述之方法製備，以獲得甘精胰島素濃度C甘精胰島素 = 200 U/mL，賴脯胰島素濃度C賴脯胰島素 = 66 U/mL及共聚胺基酸濃度C共聚胺基酸 (mg/mL)。
此等組成物提供於表2及2a中。
表2：在共聚胺基酸存在下甘精胰島素(200 U/mL)及賴脯胰島素(66 U/mL)之組成物。
表2a：在共聚胺基酸存在下甘精胰島素(200 U/mL)及賴脯胰島素(66 U/mL)之組成物。
實例CB4及CB5：製備pH 7.2之濃縮之共聚胺基酸/甘精胰島素/賴脯胰島素組成物
根據實例CB4及CB5中所述之方法製備共聚胺基酸/甘精胰島素75 U/mL/賴脯胰島素25 U/mL之組成物及共聚胺基酸/甘精胰島素150 U/mL/賴脯胰島素50 U/mL之組成物。


表2b：在共聚胺基酸存在下甘精胰島素(75及150 U/mL)及賴脯胰島素(25及50 U/mL)之組成物。
共聚胺基酸使得能夠在賴脯胰島素存在下在中性pH下溶解甘精胰島素且產生澄清溶液。
CD部分 - 結果
藉由研究上文所製備之組成物證明根據本發明之組成物的物理穩定性
實例CD1：在25℃下之動態加速穩定性
將填充有1 mL共聚胺基酸/甘精胰島素組成物或共聚胺基酸/甘精胰島素/餐時胰島素組成物之3 mL小瓶垂直置放於定軌震盪器上。將震盪器置於25℃下烘箱中且以250 rpm震盪小瓶。每日/每週目視檢查小瓶一次，以偵測可見粒子或混濁之出現。此檢查係根據歐洲藥典(EP 2.9.20)之建議進行：小瓶由至少2000 Lux照射且在白色背景及黑色背景前觀察。穩定天數對應於至少2個小瓶顯示可見粒子或混濁的時間。
共聚胺基酸B4之加速穩定性結果示於表3中。
表3：共聚胺基酸B4/甘精胰島素(200 U/mL)/賴脯胰島素(66 U/mL)組成物在25℃下之動態穩定性結果。
共聚胺基酸B4使得有可能在賴脯胰島素存在下在中性pH下溶解甘精胰島素，且得到具有良好物理穩定性之組成物。
實例CD2：在30℃下之靜態加速穩定性
在靜態條件下，將至少5個用填充1 mL共聚胺基酸/甘精胰島素/餐時胰島素組成物之3 mL料筒置於30℃烘箱中。每兩月目視檢查料筒一次，以偵測可見粒子或混濁之出現。此檢查係根據歐洲藥典(EP 2.9.20)之建議進行：料筒由至少2000 Lux照射且在白色背景及黑色背景前觀察。與參考標準相比，穩定週數對應於大多數料筒顯示可見粒子或混濁的時間。
在靜態條件下之加速穩定性結果提供於下表4中。
表4：共聚胺基酸/甘精胰島素/賴脯胰島素組成物在30℃靜態條件下之穩定性結果。
實例CD3：在共聚胺基酸/甘精胰島素75 U/mL/賴脯胰島素25 U/mL組成物與白蛋白混合後甘精胰島素之沈澱
此測試突出當注射於在生理pH及離子強度下且含有白蛋白之模擬生理介質中時甘精胰島素之沈澱。此等條件使得能夠在皮下注射期間模擬組成物之行為。向100 µL共聚胺基酸/甘精胰島素75 U/mL/賴脯胰島素25 U/mL組成物中添加100 µL含20 mg/mL牛白蛋白溶液之pH 7.4之磷酸鹽緩衝液。濃縮磷酸鹽緩衝液(PBS或磷酸鹽緩衝生理鹽水)，使得與組成物混合後，NaCl及磷酸鹽之含量分別為140 mM及10 mM。在室溫(20-25℃)下藉由在450 nm下對混合物進行吸光度量測30分鐘來監測甘精胰島素在此介質中之沈澱。使用多孔盤之UV-可見讀取器進行吸光度量測。
吸光度增加直至其達到平線區。甘精胰島素沈澱時間定義為所量測之吸光度大於或等於平線區值之80%所需的時間。用上述組成物獲得之沈澱時間示於表5中。
表5：共聚胺基酸/甘精胰島素/賴脯胰島素組成物與模擬皮下介質之介質混合後甘精胰島素之沈澱時間。
本發明之共聚胺基酸/甘精胰島素/賴脯胰島素組成物在與模擬皮下介質之介質混合後導致甘精胰島素之快速沈澱。
D 部分 ： 藥物動力學
D1 ： 甘精胰島素及賴脯胰島素調配物之藥物動力學的量測方案。
為了在投與共聚胺基酸B22/甘精胰島素(150 U/mL)/賴脯胰島素(50 U/mL)組成物後評估胰島素之藥物動力學，在狗中進行研究。
獲得此組成物之甘精胰島素(甘精胰島素及其主要代謝物M1之循環濃度之和)及賴脯胰島素的藥物動力學概況。
給禁食約17.5小時之十隻動物皮下注射0.68 U/kg劑量之胰島素。在投與後16小時期間採集血液樣品以追蹤胰島素之藥物動力學。使用特定的生物分析方法測定甘精胰島素、甘精胰島素-M1及賴脯胰島素之水準。
以下為測定之藥物動力學參數：
- AUC0 - 1h 、AUC0 - 2h 、AUC10 - 16h ，其分別對應於隨投與後0至1小時、0至2小時及10至16小時之時間而變的甘精胰島素(及其代謝物M1)濃度的曲線下面積；
- AUC0 - 30min 、AUC0 - 1h 、AUC8 - 16h ，其分別對應於隨投與後0至0.5小時、0至1小時及8至16小時之時間而變的賴脯胰島素濃度的曲線下面積；
- AUClast ，其對應於自時間0至對個體進行最後一次量測之時間的曲線下面積。
下表6給出甘精胰島素及賴脯胰島素之各種藥物動力學參數。
表6：包含共聚胺基酸B22/甘精胰島素150 U/mL/賴脯胰島素50 U/mL之組成物CB5-6的平均藥物動力學參數(平均值之比率)。
所獲得之結果表明，一方面，調配物之甘精胰島素組分經快速吸收(AUC0-1h 至AUC0-2h )，同時保留其基礎性質，顯著覆蓋觀察時間之最後部分(AUC10-16h )。
另一方面，賴脯胰島素組分經快速吸收(AUC0-30min 至AUC0-1h )且維持其餐時性質。實際上，在8小時後(AUC8-16h )未觀察到賴脯胰島素。

Claims (19)

  1. 一種呈pH為6.0至8.0之一可注射水溶液形式之組成物，其包含至少： - 一基礎胰島素，其等電點pI為5.8至8.5； - 一共聚胺基酸，其帶有羧酸鹽電荷及疏水基Hy，該共聚胺基酸由麩胺酸或天冬胺酸單元組成，且該等疏水基Hy係根據下式X：式X 其中 - GpR係選自根據式VII、VII'或VII''之基團：式VII或式VII'或式VII''； - 相同或不同的GpG及GpH係選自根據式XI或XI'之基團；式XI式XI' - - GpA係選自根據式VIII之基團式VIII 其中A'係選自根據式VIII'、VIII''或VIII'''之基團 式VIII' 式VIII'' 式VIII''' - -GpL係選自根據式XII之基團式XII， - GpC係根據式IX之基團：式IX； - *表示由醯胺官能基鍵結之不同基團的連接位點； - a為等於0或1之一整數，且若a = 0，則a' = 1，且若a = 1，則a'= 1、2或3； - a'為等於1、2或3之一整數 - b為等於0或1之一整數； - c為等於0或1之一整數，且若c等於0，則d等於1或2； - d為等於0、1或2之一整數； - e為等於0或1之一整數； - g為等於0、1、2、3、4、5或6之一整數； - h為等於0、1、2、3、4、5或6之一整數； - l為等於0或1之一整數，且若l = 0，則l' = 1，且若l = 1，則l' = 2； - r為等於0、1或2之一整數，及 - s'為等於0或1之一整數，及 - 若e不等於0，則g、h或l中之至少一者不等於0；及 - 若a = 0，則l = 0； - 相同或不同的A、A1 、A2 及A3 為包含1至8個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，且任選地經衍生自一飽和、不飽和或芳族環之一基團取代； - B為包含1至9個碳原子之一直鏈或分支鏈烷基，其任選地包含一芳核，或包含4至14個碳原子及1至5個氧原子之一未經取代之醚或聚醚基； - Cx 為一直鏈或分支鏈單價烷基，其任選地包含一環狀部分，其中x表示碳原子數，及： § 當該疏水基-Hy攜帶1個-GpC時，則9 ≤ x ≤ 25， § 當該疏水基-Hy攜帶2個-GpC時，則9 ≤ x ≤ 15， § 當該疏水基-Hy攜帶3個-GpC時，則7 ≤ x ≤ 13， § 當該疏水基-Hy攜帶4個-GpC時，則7 ≤ x ≤ 11， § 當該疏水基-Hy攜帶至少5個-GpC時，則6 ≤ x ≤ 11， - G為具有1至8個碳原子之一分支鏈烷基，其中該烷基帶有一或多個游離羧酸官能基， - R係選自由以下組成之群之一基團：包含1至12個碳原子之一直鏈或分支鏈二價烷基；包含1至12碳原子且帶有一或多個-CONH2 官能基之一直鏈或分支鏈二價烷基；或包含4至14個碳原子及1至5個氧原子之一未經取代之醚或聚醚基： - 根據式X之疏水基-Hy如下與PLG鍵結： o 經由該疏水基-Hy之一羰基與該PLG所帶有之一氮原子之間的一共價鍵，由此形成由該PLG所帶有之一胺官能基與該疏水基-Hy之前體-Hy'所帶有之一酸官能基的反應衍生的一醯胺官能基，及 o 經由該疏水基-Hy之一氮原子與該PLG所帶有之一羰基之間的一共價鍵，由此形成由該疏水基-Hy之前體-Hy'之一胺官能基與該PLG所帶有之一酸官能基的反應衍生的一醯胺官能基， - 疏水基數與麩胺酸或天冬胺酸單元數之間的比率M為0 ＜ M ≤ 0.5； - 當一共聚胺基酸帶有數個疏水基時，則該等疏水基為相同或不同的， - PLG鏈之麩胺酸或天冬胺酸單元中的聚合度DP為5至250； - 游離羧酸官能基呈一鹼金屬鹽形式，其選自由Na+ 及K+ 組成之群。
  2. 如請求項1之組成物，其特徵在於該帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸係選自根據下式XXXa'之共聚胺基酸：式XXXa' 其中 - D獨立地表示一-CH2 -基團(天冬胺酸單元)或一-CH2 -CH2 -基團(麩胺酸單元)， - Hy為選自根據式X之疏水基的一疏水基，其中r=1且GpR為一根據式VII之基團， - R1 為選自根據式X之疏水基的一疏水基，其中r=0或r=1且GpR為一根據式VII'之基團，或選自由下列組成之群的一基團：一H、C2至C10中之一直鏈醯基、C4至C10中之一分支鏈醯基、一苯甲基、一末端「胺基酸」單元及一焦麩胺酸根基(pyroglutamate)， - R2 為選自根據式X之疏水基的一疏水性麩胺酸，其中r=1且GpR為一根據式VII之基團，或一-NR'R''基團，R'及R''為相同或不同的，選自由H、C2至C10中之直鏈或分支鏈或環狀烷基、苯甲基組成之群，且該等R'及R''烷基可一起形成一或多個碳酸化、飽和、不飽和及/或芳族環，及/或可包含選自由O、N及S組成之群的雜原子； - X表示選自包含鹼性陽離子之群的一陽離子實體； - n + m表示該共聚胺基酸之聚合度DP，亦即每一共聚胺基酸鏈之平均單體單元數且5 ≤ n + m ≤ 250。
  3. 如請求項1或2之組成物，其特徵在於該帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸係選自根據式XXXa'之共聚胺基酸，其中根據下式XXXa，R1 = R'1 且R2 = R'2 ：式XXXa 其中 - m、n、X、D及Hy具有上文給出之定義， - R'1 為選自由一H、C2至C10中之一直鏈醯基、C4至C10中之一分支鏈醯基、一苯甲基、一末端「胺基酸」單元及一焦麩胺酸根基組成之群的一基團， - R2 為一基團-NR'R''，R'及R''為相同或不同的，選自由H、C2至C10中之直鏈或分支鏈或環狀烷基、苯甲基組成之群，且該等R'及R''烷基可一起形成一或多個碳酸化、飽和、不飽和及/或芳族環，且可包含選自由O、N及S組成之群的雜原子。
  4. 如請求項2之組成物，其特徵在於帶有羧酸鹽電荷及疏水基之該共聚胺基酸係選自根據式XXXa'之共聚胺基酸，其中根據下式XXXb，n = 0：式XXXb 其中m、X、D、R1 及R2 具有上文給出之定義且至少R1 或R2 為一根據式X之疏水基。
  5. 如請求項4之組成物，其特徵在於帶有羧酸鹽電荷及疏水基之該共聚胺基酸係選自式XXXa'之共聚胺基酸，其中根據式XXXb，n = 0，且R1 或R2 為一根據式X之疏水基。
  6. 如請求項4及5中任一項之組成物，其特徵在於帶有羧酸鹽電荷及疏水基之該共聚胺基酸係選自根據式XXXb之共聚胺基酸，其中R2 為一根據式X之疏水基，其中r = 1且GpR係根據式VII。
  7. 如請求項2至6中任一項之組成物，其特徵在於R1 為選自由C2 至C10 中之一直鏈醯基、C4 至C10 中之一分支鏈醯基、一苯甲基、一末端「胺基酸」單元及一焦麩胺酸根基組成之群的一基團。
  8. 如請求項1至7中任一項之組成物，其特徵在於R1 為選自由C2 至C10 中之一直鏈醯基或C4 至C10 中之一分支鏈醯基組成之群的一基團。
  9. 如請求項2至8中任一項之組成物，其特徵在於帶有羧酸鹽電荷及疏水基之該共聚胺基酸係選自根據式XXXa'、XXXa或XXXb之共聚胺基酸，其中該共聚胺基酸係選自其中之基團D為一-CH2 -基團(天冬胺酸單元)之共聚胺基酸。
  10. 如請求項2至8中任一項之組成物，其特徵在於帶有羧酸鹽電荷及疏水基之該共聚胺基酸係選自根據式XXXa'、XXXa或XXXb之共聚胺基酸，其中該共聚胺基酸係選自其中之基團D為一-CH2 -CH2 -基團(麩胺酸單元)之共聚胺基酸。
  11. 如請求項1至10中任一項之組成物，其特徵在於等電點為5.8至8.5之該基礎胰島素為甘精胰島素(insuline glargine)。
  12. 如請求項1至11中任一項之組成物，其特徵在於其包含40至500 U/mL等電點為5.8至8.5之基礎胰島素。
  13. 如請求項1至12中任一項之組成物，其特徵在於帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸的濃度為至多60 mg/mL。
  14. 如請求項1至13中任一項之組成物，其特徵在於帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸的濃度為至多40 mg/mL。
  15. 如請求項1至14中任一項之組成物，其特徵在於帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸的濃度為至多20 mg/mL。
  16. 如請求項1至15中任一項之組成物，其特徵在於帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸的濃度為至多10 mg/mL。
  17. 一種帶有羧酸鹽電荷及疏水基Hy之共聚胺基酸，該共聚胺基酸由麩胺酸或天冬胺酸單元組成且該等疏水基Hy選自如下文所定義之根據式X之疏水基：式X 其中 GpR係選自根據式VII、VII'或VII''之基團：式VII或式VII'或式VII''； - 相同或不同的GpG及GpH係選自根據式XI或XI'之基團；式XI式XI' - GpA係選自根據式VIII之基團式VIII 其中A'係選自根據式VIII'、VIII''或VIII'''之基團 式VIII' 式VIII'' 式VIII''' - -GpL係選自根據式XII之基團式XII， - GpC係根據式IX之基團：式IX； - *表示由醯胺官能基鍵結之不同基團的連接位點； - a為等於0或1之一整數，且若a = 0，則a' = 1，且若a = 1，則a'= 1、2或3； - a'為等於1、2或3之一整數； - b為等於0或1之一整數； - c為等於0或1之一整數，且若c等於0，則d等於1或2； - d為等於0、1或2之一整數； - e為等於0或1之一整數； - g為等於0、1、2、3、4、5或6之一整數； - h為等於0、1、2、3、4、5或6之一整數，且g、h或l中之至少一者不等於0； - l為等於0或1之一整數，且若l = 0，則l' = 1，且若l = 1，則l' = 2； - r為等於0、1或2之整數，及 - s'為等於0或1之一整數； - 且若e不等於0，則g、h或l中之至少一者不等於0； - 且若a = 0，則l = 0； - 相同或不同的A、A1 、A2 及A3 為包含1至8個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，且任選地經衍生自一飽和、不飽和或芳族環之一基團取代； - B為包含4至14個碳原子及1至5個氧原子之一未經取代之醚或聚醚基或包含1至9個碳原子之一直鏈或分支鏈烷基，其任選地包括一芳核； - Cx 為一直鏈或分支鏈單價烷基，其任選地包含一環狀部分，其中x表示碳原子數，及： - 當該疏水基-Hy攜帶1個-GpC時，則9 ≤ x ≤ 25， - 當該疏水基-Hy攜帶2個-GpC時，則9 ≤ x ≤ 15， - 當該疏水基-Hy攜帶3個-GpC時，則7 ≤ x ≤ 13， - 當該疏水基-Hy攜帶4個-GpC時，則7 ≤ x ≤ 11， - 當該疏水基-Hy攜帶5個-GpC時，則6 ≤ x ≤ 11， - G為1至8個碳原子之一直鏈或分支鏈烷基，該烷基帶有一或多個游離羧酸官能基， - R為選自由以下組成之群的一基團：包含1至12個碳原子之二價直鏈或分支鏈烷基；包含1至12個碳原子且帶有一或多個-CONH2 官能基之二價直鏈或分支鏈烷基；或包含4至14個碳原子及1至5個氧原子之一未經取代之醚或聚醚基， - 根據式X之疏水基-Hy如下與PLG鍵結： o 經由該疏水基-Hy之一羰基與該PLG所帶有之一氮原子之間的一共價鍵，由此形成由該PLG所帶有之一胺官能基與該疏水基-Hy之前體-Hy'所帶有之一酸官能基的反應衍生的一醯胺官能基，及 o 經由該疏水基-Hy之一氮原子與該PLG所帶有之一羰基之間的一共價鍵，由此形成由該疏水基-Hy之前體-Hy'之一胺官能基與該PLG所帶有之一酸官能基的反應產生的一醯胺官能基， - 疏水基數與麩胺酸或天冬胺酸單元數之間的比率M為0 ＜ M ≤ 0.5； - 當一共聚胺基酸帶有數個疏水基時，則該等疏水基為相同或不同的， - PLG鏈之麩胺酸或天冬胺酸單元中的聚合度DP為5至250； - 游離羧酸官能基呈一鹼金屬鹽形式，其選自由Na+ 及K+ 組成之群。
  18. 一種根據式X'之疏水基-Hy的前體Hy'，其如下文所定義：式X' 其中 GpR係選自根據式VII、VII'或VII''之基團：式VII或式VII'或式VII''； - 相同或不同的GpG及GpH係選自根據式XI或XI'之基團；式XI式XI' - GpA係選自根據式VIII之基團式VIII 其中A'係選自根據式VIII'、VIII''或VIII'''之基團 式VIII' 式VIII'' 式VIII''' - -GpL係選自根據式XII之基團式XII， - GpC為根據式IX之一基團：式IX； - *表示由醯胺官能基鍵結之不同基團的連接位點； - a為等於0或1之一整數，且若a = 0，則a' = 1，且若a = 1，則a'= 1、2或3； - a'為等於1、2或3之一整數； - b為等於0或1之一整數； - c為等於0或1之一整數，且若c等於0，則d等於1或2； - d為等於0、1或2之一整數； - e為等於0或1之一整數； - g為等於0、1、2、3、4、5或6之一整數； - h為等於0、1、2、3、4、5或6之一整數，且g或h中之至少一者不等於0； - l為等於0或1之一整數，且若l = 0，則l' = 1，且若l = 1，則l' = 2； - r為等於0、1或2之整數，及 - s'為等於0或1之一整數； - 且若e不等於0，則g、h或l中之至少一者不等於0； - 且若a = 0，則l = 0； - 相同或不同的A、A1 、A2 及A3 為包含1至8個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，且任選地經來自一飽和、不飽和或芳族環之一基團取代； - B為包含4至14個碳原子及1至5個氧原子之一未經取代之醚或聚醚基或包含1至9個碳原子之一直鏈或分支鏈烷基，其任選地包括一芳核 - Cx 為一直鏈或分支鏈單價烷基，其任選地包含一環狀部分，其中x表示碳原子數，及： - 當該疏水基-Hy攜帶1個-GpC時，則9 ≤ x ≤ 25， - 當該疏水基-Hy攜帶2個-GpC時，則9 ≤ x ≤ 15， - 當該疏水基-Hy攜帶3個-GpC時，則7 ≤ x ≤ 13， - 當該疏水基-Hy攜帶4個-GpC時，則7 ≤ x ≤ 11， - 當該疏水基-Hy攜帶5個-GpC時，則6 ≤ x ≤ 11， - G為1至8個碳原子之二價直鏈或分支鏈烷基，該烷基帶有一或多個游離羧酸官能基， - R為選自由以下組成之群的一基團：包含1至12個碳原子之二價直鏈或分支鏈烷基；包含1至12個碳原子且帶有一或多個-CONH2 官能基之二價直鏈或分支鏈烷基；或包含4至14個碳原子及1至5個氧原子之一未經取代之醚或聚醚基， - 根據式X之疏水基-Hy如下與PLG鍵結： o 經由該疏水基-Hy之一羰基與該PLG所帶有之一氮原子之間的一共價鍵，由此形成由該PLG所帶有之一胺官能基與該疏水基-Hy之前體-Hy'所帶有之一酸官能基的反應衍生的一醯胺官能基，及 o 經由該疏水基-Hy之一氮原子與該PLG所帶有之一羰基之間的一共價鍵，由此形成由該疏水基-Hy之前體-Hy'之一胺官能基與該PLG所帶有之一酸官能基的反應衍生的一醯胺官能基， - 疏水基數與麩胺酸或天冬胺酸單元數之間的比率M為0 ＜ M ≤ 0.5； - 當一共聚胺基酸帶有數個疏水基時，則該等疏水基為相同或不同的， - 游離羧酸官能基呈一鹼金屬鹽形式，其選自由Na+ 及K+ 組成之群。
  19. 一種選自陰離子、陽離子及/或兩性離子之群之離子物種用於改良組成物之物理-化學穩定性的用途。
TW107144180A 2017-12-07 2018-12-07 包含至少一具有pi從5.8至8.5之基礎胰島素以及一帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸的可注射ph7溶液 TWI813604B (zh)

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