TW201938547A - 1,3‐二取代之吡唑化合物之製備方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種用於製備式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法

Description

1,3‐二取代之吡唑化合物之製備方法
腎上腺腦白質營養不良(ALD) (亦稱為X性聯腎上腺腦白質營養不良或X-腎上腺腦白質營養不良(X-ALD))患者罹患通常與ATP結合卡匣轉運蛋白D1 (ABCD1)基因中之一或多個突變有關的致衰弱且通常致命的神經影響及腎上腺機能不全。ABCD1在極長鏈脂肪酸(VLCFA)降解中起到重要作用，且因此ALD患者通常具有升高之VLCFA含量，而VLCFA含量升高被認為導致ALD病變。全世界ALD之盛行率為20,000至50,000個人中有1人。據估計，新生兒(男性及女性)之ALD總體發病率為1/17,000。在男性中，存在兩個主要表型：腦ALD (CALD)及腎上腺脊髓神經病變(AMN)。CALD係較極端形式，其呈現腦中迅速地進行性炎性髓鞘脫失，導致迅速認知及神經衰退。若不加治療，則CALD患者會在症狀發作約2年內死亡。有約60%的患ALD之男性在其生命過程中會發展CALD，最常見於約3歲與約12歲之間(35至40%)，且在成人期間仍存在(儘管逐漸降低)風險。患有ALD之成年男性將發展腎上腺脊髓神經病變(AMN)，此係一種緩慢進行性軸突病變且第一次症狀出現在約20歲至30歲。AMN之特徵在於慢性脊髓病變伴隨通常與原發性腎上腺皮質及/或睪丸機能不全有關的進行性痙攣性截癱、感覺性共濟失調、括約肌功能障礙及陽萎。在美國及歐盟總計有約7,000至10,000位男性會發展AMN。患ALD之女性亦會患病且不僅僅為攜帶者：該等個體中＞80%到60歲時會發生脊髓病變之病徵及症狀。在美國及歐盟總計有約12,000至15,000位女性最終會發展AMN。女性ABCD1異型接合子展現的血漿VLCFA升高為男性中所觀察的約一半，不會發展該疾病之腦形式，且在以後的生命中會發展偏中度但致衰弱之AMN樣症狀。因此，VLCFA含量相對於患者基線VLCFA含量之約50%至約75%降低可足以預防腦ALD、延遲發作及/或降低疾病嚴重程度並減慢進展。
VLCFA降解路徑中之三個獨立基因中任一者之突變與人類VLCFA積累及脫髓鞘疾病有關。除ABCD1突變外，醯基-CoA氧化酶(ACOX1)或D-雙功能蛋白質(DBP)之突變亦與VLCFA之積累及脫髓鞘病症有關，由此支持VLCFA增加會引起ALD之潛在病理生理學的假設。
在基於細胞之分析及模型生物中已發現1-(2-氟苯基)-N -(1-(2-氟吡啶-4-基)-1H -吡唑-3-基)環丙烷-1-甲醯胺降低VLCFA含量，此表明該化合物為ALD之治療性候選物。
在一個態樣中，本發明係關於一種用於製備式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法
；
該方法包含：
使式(II)化合物

與式(III)化合物

在適合的鹼存在下反應，得到式(I)化合物；以及
視情況使式(I)化合物與適合的酸反應，得到式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於一種用於製備式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法
；
該方法包含：
使式(V)化合物

與式(VI)化合物

在適合的鹼存在下反應，得到式(IV)化合物

以及將式(IV)化合物轉化為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於式(II)、式(III)或式(IV)之化合物。
本發明係關於用於製備適用於降低患者中之VLCFA含量之化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)的方法。該化合物可由式(I)表示：
。
一種用於製備式(I)化合物之方法闡述於流程1中。流程1中概述之方法可以分批製程(在各步驟之後分離產物)或連續流製程之方式進行。當方法以連續流製程之形式進行時，各步驟可在相同溶劑(例如THF)中進行，以避免在步驟間移除或更換溶劑之需要。
流程1. 1-(2-氟苯基)-N-(1-(2-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)環丙烷-1-甲醯胺(I)之製備
在步驟1中，在鹼存在下用2,4-二氟吡啶(VI)處理3-硝基-1H-吡唑(VII)。進行親核性芳族取代反應，得到2-氟-4-(3-硝基-1H -吡唑-1-基)吡啶(V)。
親核性芳族取代反應(步驟1)中使用的鹼可為熟習此項技術者已知之任何適合的鹼。適合的鹼之實例包括無機氫化物(例如NaH)、無機磷酸鹽及碳酸鹽(例如K3 PO4 、K2 CO3 及Cs2 CO3 )、二級或三級胺(例如許尼希氏鹼(Hünig's base)、四甲基哌啶)及胍(例如四甲基胍及7-甲基-1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯)。已發現，無機磷酸鹽及碳酸鹽鹼(尤其K3 PO4 )提供可調性與較快反應速率之有利組合，同時將3-硝基-1H-吡唑(VII)與2,4-二氟吡啶(VI)之雙加成反應產生的副產物(「雙加成副產物」)之形成減至最少。
親核性芳族取代反應(步驟1)可在熟習此項技術者已知之任何適合的溶劑中進行。適合的溶劑之實例包括極性非質子性溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、二甲亞碸(DMSO)、乙腈及1,3-二甲基-2-咪唑啶酮(DMI))、二氯甲烷、純四甲基胍(TMG)及四氟硼酸1-丁基-3-甲基咪唑鎓。
親核性芳族取代反應(步驟1)可在任何適合的溫度下進行。舉例而言，溫度可介於0℃與35℃之間，或介於0℃與室溫之間，或介於0℃與15℃之間。已發現，當在0℃與15℃之間的溫度下進行反應時，雙加成副產物之形成減至最少。
親核性芳族取代反應(步驟1)之產物2-氟-4-(3-硝基-1H -吡唑-1-基)吡啶(V)可藉由熟習此項技術者已知之任何適合的方法純化。舉例而言，可藉由自二氯甲烷與甲醇之混合物中再結晶而分離2-氟-4-(3-硝基-1H -吡唑-1-基)吡啶(V)與雙加成副產物。二氯甲烷與甲醇之比率可介於1:3與1:2 (v/v)之間。已發現，將粗產物溶解於二氯甲烷與甲醇之混合物中，接著冷卻，產生雙加成副產物之沈澱。
在步驟2中，在催化劑存在下用H2 處理2-氟-4-(3-硝基-1H -吡唑-1-基)吡啶(V)。還原2-氟-4-(3-硝基-1H -吡唑-1-基)吡啶(V)上之硝基取代基，得到1-(2-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-胺(II)。
還原反應(步驟2)中使用的催化劑可為熟習此項技術者已知之任何適合的氫化催化劑。適合的氫化催化劑之實例包括鈀催化劑(例如載氫氧化鈀碳(Pd(OH)2 /C、皮爾曼氏催化劑(Pearlman's Catalyst))及載鈀碳(Pd/C))及鉑催化劑(例如載鉑碳(Pt/C))。視催化劑之活性而定，各種催化劑負載(例如2莫耳%、0.3莫耳%、0.1莫耳%及0.05莫耳%)係合適的。已發現，鉑催化劑(且尤其Pt/C)在低催化劑負載下提供有利的雜質分佈及反應速率。在篩選反應中，已發現，在50℃下用2莫耳%之Pt/C進行之反應在2小時內完成，且提供95.4%的1-(2-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-胺(II)選擇率。在50℃下用0.05莫耳%之Pt/C進行之反應在1.5小時內完成，且提供92.93%的1-(2-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-胺(II)選擇率。
還原反應(步驟2)中使用的氫可以分子氫(H2 )之形式引入或可原位產生。已知用於原位形成氫的適合的試劑之實例包括甲酸銨。
還原反應(步驟2)可在熟習此項技術者已知之任何適合的溶劑中進行。適合的溶劑之實例包括四氫呋喃、二噁烷、甲醇及其混合物。
還原反應(步驟2)可在任何適合的溫度下進行。舉例而言，溫度可介於0℃與100℃之間，可為約室溫、約50℃或約70℃。
還原反應(步驟2)之產物1-(2-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-胺(II)可藉由熟習此項技術者已知之任何適合的方法純化。舉例而言，1-(2-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-胺(II)可藉由自異丙醇與水之混合物中再結晶而純化。已發現，將粗產物溶解於比率介於3:1與1.5:1 (v/v)之間的異丙醇與水之混合物中，接著冷卻且引入另外的水，產生1-(2-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-胺(II)之沈澱。替代地，1-(2-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-胺(II)可藉由在甲醇中濕磨而純化。
在步驟3中，用亞硫醯氯或乙二醯氯處理1-(2-氟苯基)環丙烷-1-甲酸(IV)，得到1-(2-氟苯基)環丙烷碳醯氯(III)。反應可以淨相進行或在任何適合的溶劑中進行。適合的溶劑包括甲苯、二氯甲烷、二噁烷及四氫呋喃。
在步驟4中，在鹼存在下用1-(2-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-胺(II)處理1-(2-氟苯基)環丙烷碳醯氯(III)。進行醯胺形成，得到1-(2-氟苯基)-N -(1-(2-氟吡啶-4-基)-1H -吡唑-3-基)環丙烷-1-甲醯胺(I)。
醯胺形成反應(步驟4)中使用的鹼可為熟習此項技術者已知之任何適合的鹼。適合的鹼之實例包括三烷基胺(例如三乙胺、N-甲基嗎啉及許尼希氏鹼)及芳胺(例如吡啶及2,6-二甲基吡啶)。
醯胺形成反應(步驟4)可在熟習此項技術者已知之任何適合的溶劑中進行。適合的溶劑之實例包括醚溶劑(例如四氫呋喃及2-甲基四氫呋喃)。
醯胺形成反應(步驟4)可在任何適合的溫度下進行。舉例而言，醯胺形成反應可在0℃與50℃之間、或0℃與35℃之間、或5℃與室溫之間、或10℃與20℃之間的溫度下進行。
醯胺形成反應(步驟4)之產物1-(2-氟苯基)-N -(1-(2-氟吡啶-4-基)-1H -吡唑-3-基)環丙烷-1-甲醯胺(I)可藉由熟習此項技術者已知之任何適合的方法純化。舉例而言，可藉由自異丙醇與水之混合物中或自乙酸異丙酯與庚烷之混合物中再結晶而分離1-(2-氟苯基)-N -(1-(2-氟吡啶-4-基)-1H -吡唑-3-基)環丙烷-1-甲醯胺(I)與未反應的1-(2-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-胺(II)。已發現，將粗產物溶解於溫熱的異丙醇中，接著添加水並冷卻，產生1-(2-氟苯基)-N -(1-(2-氟吡啶-4-基)-1H -吡唑-3-基)環丙烷-1-甲醯胺(I)之沈澱。或者，1-(2-氟苯基)-N -(1-(2-氟吡啶-4-基)-1H -吡唑-3-基)環丙烷-1-甲醯胺(I)可藉由在矽膠管柱上進行管柱層析而純化。
在步驟4之後，可用適合的酸處理1-(2-氟苯基)-N -(1-(2-氟吡啶-4-基)-1H -吡唑-3-基)環丙烷-1-甲醯胺(I)，得到1-(2-氟苯基)-N -(1-(2-氟吡啶-4-基)-1H -吡唑-3-基)環丙烷-1-甲醯胺(I)之醫藥學上可接受之鹽。
作為步驟3及4之替代方案，可直接使用醯胺偶合試劑(例如丙基膦酸酐(T3P)、羰基二咪唑(CDI)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸酯(HATU)或1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(EDCI))使1-(2-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-胺(II)與1-(2-氟苯基)環丙烷-1-甲酸(IV)在熟習此項技術者熟悉的條件下偶合。
實施例
在一個態樣中，本發明係關於一種用於製備式(I)化合物之方法
；
該方法包含：
使式(II)化合物

與式(III)化合物

偶合，得到式(I)化合物。
在一個態樣中，本發明係關於一種用於製備式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法
；
該方法包含：
使式(II)化合物

與式(III)化合物

在適合的鹼存在下反應，得到式(I)化合物；以及
視情況使式(I)化合物與適合的酸反應，得到式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該方法係用於製備呈非鹽形式之式(I)化合物，且不包括使式(I)化合物與適合的酸反應以得到式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽之視情況存在步驟。
在一些實施例中，鹼為三烷基胺。在一些實施例中，三烷基胺為三乙胺。
在一些實施例中，在四氫呋喃中進行式(II)化合物與式(III)化合物之該反應。
在一些實施例中，式(I)化合物係藉由再結晶而純化。在一些實施例中，式(I)化合物係藉由異丙醇與水之混合物中再結晶而純化。在一些實施例中，式(I)化合物係藉由乙酸異丙酯與庚烷之混合物中再結晶而純化。在一些實施例中，再結晶包含將式(I)化合物溶解於異丙醇中，向所得溶液中添加水，且隨後分離呈固體之式(I)化合物。在一些實施例中，在分離式(I)化合物時，異丙醇及水按體積計以約2:1與約1:2之間的比率存在。在一些實施例中，藉由再結晶純化的式(I)化合物含有不超過5 wt%、4 wt%、3 wt%、2 wt%、1 wt%、5000 ppm、4000 ppm、3000 ppm、2000 ppm、1000 ppm、500 ppm、250 ppm、100 ppm、50 ppm、25 ppm或20 ppm的式(II)化合物。
在一些實施例中，式(II)化合物係藉由以下獲得：使式(IV)化合物

與H2 在適合的氫化催化劑存在下反應，得到式(II)化合物。
在一些實施例中，氫化催化劑為不勻相鉑催化劑。在一些實施例中，鉑催化劑為載鉑碳。
在一些實施例中，在四氫呋喃與甲醇之混合物中進行式(IV)化合物與H2 之該反應。
在一些實施例中，該H2 以H2 氣體之形式引入。
在一些實施例中，式(II)化合物藉由再結晶而純化。在一些實施例中，式(II)化合物藉由自異丙醇與水之混合物中再結晶而純化。在一些實施例中，再結晶包含將式(II)化合物溶解於異丙醇中，向所得溶液中添加水，且隨後分離呈固體狀之式(II)化合物。在一些實施例中，在分離式(II)化合物時，異丙醇及水按體積計以約1:1與約3:1之間的比率存在。
在一些實施例中，式(IV)化合物藉由以下方式獲得：使式(V)化合物

與式(VI)化合物

在適合的鹼存在下反應，得到式(IV)化合物。
在一些實施例中，鹼為無機磷酸鹽或碳酸鹽。在一些實施例中，鹼為K3 PO4 。在一些實施例中，在極性非質子性溶劑中進行式(V)化合物與式(VI)化合物之該反應。在一些實施例中，極性非質子性溶劑包含DMF。
在一些實施例中，在0℃與50℃之間、0℃與30℃之間、0℃與15℃之間或0℃與12℃之間的溫度下進行式(V)化合物與式(VI)化合物之該反應。
在一些實施例中，2,4-雙(3-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶藉由再結晶而與式(IV)化合物分離。在一些實施例中，自二氯甲烷與甲醇之混合物中再結晶。在一些實施例中，再結晶包含將式(IV)化合物溶解於二氯甲烷與甲醇之混合物中，冷卻所得溶液，且隨後分離呈固體狀之2,4-雙(3-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶。在一些實施例中，在分離2,4-雙(3-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶時，二氯甲烷及甲醇按體積計以1:2與1:3之間的比率存在。
在另一態樣中，本發明係關於一種用於製備式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法
；
該方法包含：
使式(V)化合物

與式(VI)化合物

在適合的鹼存在下反應，得到式(IV)化合物

以及將式(IV)化合物轉化為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，鹼為無機磷酸鹽或碳酸鹽。在一些實施例中，鹼為K3 PO4 。
在一些實施例中，在極性非質子性溶劑中進行式(V)化合物與式(VI)化合物之該反應。在一些實施例中，極性非質子性溶劑為DMF。
在一些實施例中，在0℃與50℃之間、0℃與30℃之間、0℃與15℃之間或0℃與12℃之間的溫度下進行式(V)化合物與式(VI)化合物之該反應。
在一些實施例中，2,4-雙(3-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶藉由自二氯甲烷與甲醇之混合物中再結晶而與式(IV)化合物分離。在一些實施例中，該再結晶包含將式(IV)化合物溶解於二氯甲烷與甲醇之混合物中，冷卻所得溶液，且隨後分離呈固體狀之2,4-雙(3-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶。在一些實施例中，在分離2,4-雙(3-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶時，二氯甲烷及甲醇按體積計以1:2與1:3之間的比率存在。
在一些實施例中，將式(IV)化合物轉化為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽包含：
使式(IV)化合物與H2 在適合的氫化催化劑存在下反應，得到式(II)化合物

以及將式(II)化合物轉化為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，氫化催化劑為不勻相鉑催化劑。在一些實施例中，不勻相鉑催化劑為載鉑碳。
在一些實施例中，在四氫呋喃與甲醇之混合物中進行式(IV)化合物與H2 之該反應。
在一些實施例中，該H2 以H2 氣體之形式引入。
在一些實施例中，式(II)化合物藉由自異丙醇與水之混合物中再結晶而純化。在一些實施例中，該再結晶包含將式(II)化合物溶解於異丙醇中，向所得溶液中添加水，且隨後分離呈固體狀之式(II)化合物。在一些實施例中，在分離式(II)化合物時，異丙醇及水按體積計以約1:1與約3:1之間的比率存在。
在一些實施例中，將式(II)化合物轉化為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽包含：
使式(II)化合物與式(III)化合物

在適合的鹼存在下反應，得到式(I)化合物；以及
視情況使式(I)化合物與適合的酸反應，得到式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，鹼為三烷基胺。在一些實施例中，三烷基胺為三乙胺。
在一些實施例中，在四氫呋喃中進行式(II)化合物與式(III)化合物之該反應。
在一些實施例中，式(I)化合物藉由自異丙醇與水之混合物中再結晶而純化。在一些實施例中，該再結晶包含將式(I)化合物溶解於異丙醇中，向所得溶液中添加水，且隨後分離呈固體狀之式(I)化合物。在一些實施例中，在分離式(I)化合物時，異丙醇及水按體積計以約2:1與約1:2之間的比率存在。在一些實施例中，藉由再結晶純化的式(I)化合物含有不超過5 wt%、4 wt%、3 wt%、2 wt%、1 wt%、5000 ppm、4000 ppm、3000 ppm、2000 ppm、1000 ppm、500 ppm、250 ppm、100 ppm、50 ppm、25 ppm或20 ppm的式(II)化合物。
在另一態樣中，本發明係關於一種用於製備式(I)化合物之方法
；
該方法包含：
使式(V)化合物

與式(VI)化合物

在適合的鹼存在下反應，得到式(IV)化合物

以及將式(IV)化合物轉化為式(I)化合物。
在一些實施例中，鹼為無機磷酸鹽或碳酸鹽。在一些實施例中，鹼為K3 PO4 。
在一些實施例中，在極性非質子性溶劑中進行式(V)化合物與式(VI)化合物之該反應。在一些實施例中，極性非質子性溶劑為DMF。
在一些實施例中，在0℃與50℃之間、0℃與30℃之間、0℃與15℃之間或0℃與12℃之間的溫度下進行式(V)化合物與式(VI)化合物之該反應。
在一些實施例中，2,4-雙(3-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶藉由自二氯甲烷與甲醇之混合物中再結晶而與式(IV)化合物分離。在一些實施例中，該再結晶包含將式(IV)化合物溶解於二氯甲烷與甲醇之混合物中，冷卻所得溶液，且隨後分離呈固體狀之2,4-雙(3-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶。在一些實施例中，在分離2,4-雙(3-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶時，二氯甲烷及甲醇按體積計以1:2與1:3之間的比率存在。
在一些實施例中，將式(IV)化合物轉化為式(I)化合物包含：
使式(IV)化合物與H2 在適合的氫化催化劑存在下反應，得到式(II)化合物

以及將式(II)化合物轉化為式(I)化合物。
在一些實施例中，氫化催化劑為不勻相鉑催化劑。在一些實施例中，不勻相鉑催化劑為載鉑碳。
在一些實施例中，在四氫呋喃與甲醇之混合物中進行式(IV)化合物與H2 之該反應。
在一些實施例中，該H2 以H2 氣體之形式引入。
在一些實施例中，式(II)化合物藉由自異丙醇與水之混合物中再結晶而純化。在一些實施例中，該再結晶包含將式(II)化合物溶解於異丙醇中，向所得溶液中添加水，且隨後分離呈固體狀之式(II)化合物。在一些實施例中，在分離式(II)化合物時，異丙醇及水按體積計以約1:1與約3:1之間的比率存在。
在一些實施例中，將式(II)化合物轉化為式(I)化合物包含：
使式(II)化合物與式(III)化合物

在適合的鹼存在下反應，得到式(I)化合物。
在一些實施例中，鹼為三烷基胺。在一些實施例中，三烷基胺為三乙胺。
在一些實施例中，在四氫呋喃中進行式(II)化合物與式(III)化合物之該反應。
在一些實施例中，式(I)化合物藉由自異丙醇與水之混合物中再結晶而純化。在一些實施例中，該再結晶包含將式(I)化合物溶解於異丙醇中，向所得溶液中添加水，且隨後分離呈固體狀之式(I)化合物。在一些實施例中，在分離式(I)化合物時，異丙醇及水按體積計以約2:1與約1:2之間的比率存在。在一些實施例中，藉由再結晶純化的式(I)化合物含有不超過5 wt%、4 wt%、3 wt%、2 wt%、1 wt%、5000 ppm、4000 ppm、3000 ppm、2000 ppm、1000 ppm、500 ppm、250 ppm、100 ppm、50 ppm、25 ppm或20 ppm的式(II)化合物。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(II)化合物
。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(III)化合物
。
在一些實施例中，本發明係關於一種式(IV)化合物
。
定義
出於本發明之目的，化學元素係根據元素週期表(Periodic Table of the Elements), CAS版本, Handbook of Chemistry and Physics, 第75版來鑑別。另外，有機化學之一般原理描述於「Organic Chemistry」, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999及「March's Advanced Organic Chemistry」, 第5版, 編者：Smith, M.B.及March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001中，其全部內容以引用之方式併入本文中。
如本文所使用，術語「化合物」係指具有相同化學結構之分子集合，分子之組成原子中可存在同位素變化的情形除外。術語「化合物」包括此類分子集合，而不考慮含有該分子集合之既定樣品之純度。由此，術語「化合物」包括呈純形式或呈與一或多種其他物質之混合物(例如溶液、懸浮液或膠體)形式的此類分子集合。
除非另外規定，否則在說明書及申請專利範圍中，在任何本發明化合物中未特定稱為特定同位素之任何原子意謂表示指定元素之任何穩定同位素。在任何本發明化合物中未特定稱為特定同位素之原子的實例中，未進行富集特定同位素之原子之工作，且因此一般技術者應理解，此類原子可能大致以指定元素之天然豐度同位素組成存在。
如本文所用，當提及同位素時，術語「穩定」意謂尚未知曉經歷自發放射性衰減之同位素。穩定同位素包括(但不限於)無V.S. Shirley及C.M. Lederer, Isotopes Project, Nuclear Science Division,勞倫斯伯克利實驗室(Lawrence Berkeley Laboratory), 核素表(Table of Nuclides) (1980年1月)中鑑別之衰減模式之同位素。
在一些實施例中，本文中揭示及主張之化合物及其醫藥學上可接受之鹽包括在指定元素之大致天然豐度同位素組成下之各組成原子。
如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷範疇內適用於與人類及低等動物之組織接觸而無異常毒性、刺激、過敏反應及其類似者且與合理益處/風險比相稱的彼等鹽。本發明化合物之「醫藥學上可接受之鹽」包括任何無毒性鹽，其在向接受者投與後能夠直接或間接提供本發明化合物或其抑制活性代謝物或殘餘物。
醫藥學上可接受之鹽為此項技術中所熟知的。舉例而言，S. M. Berge等人在以引用之方式併入本文中之J. Pharmaceutical Sciences ,1977 , 66, 1-19中詳細描述了醫藥學上可接受之鹽。式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽包括衍生自適合的無機及有機酸之彼等鹽。醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽之實例為胺基與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或有機酸(諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸)形成之鹽，或藉由使用此項技術中所用之其他方法(諸如離子交換)形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似鹽。
如本文所使用，在提及兩種或更多種化學物質時，術語「反應」意謂使得或允許該等化學物質在適合於該等化學物質之間發生化學反應的條件下彼此接觸。
如本文所使用，術語「三烷基胺」係指式NR3 之化合物，其中各R獨立地為C1 -C6 烷基，或其中兩個R基團與氮原子一起形成5員或6員雜環。三烷基胺之實例包括三甲胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉及其類似者。
如本文所使用，術語「分離」係指自混合物之其餘組分中移除該混合物中一種化學組分的一些或全部。舉例而言，當自混合物之一或多種液體組分中移除該混合物之固體化學組分時，該固體組分可藉由諸如過濾、傾析等手段移除。
如本文所使用，術語「氫化催化劑」係指熟習此項技術者已知用於實現有機分子之氫化催化的彼等催化劑。適合的氫化催化劑之實例包括不勻相鉑催化劑(例如載鉑碳、PtO2 ·H2 O及其類似者)、不勻相鈀催化劑(例如載鈀碳、載氫氧化鈀碳(「皮爾曼氏催化劑」)及其類似者)以及不勻相鎳催化劑(例如雷氏(Raney)-Ni)。
如本文所使用，在提及化合物或試劑引入化學反應中時，術語「引入」係指向反應混合物中添加化合物或試劑之動作。舉例而言，在特定化合物或試劑被稱為「引入」反應混合物中時，應理解所討論之化合物或試劑並非原位產生的。
如本文所使用，術語「無機磷酸鹽」係指式M3 PO4 之鹽，其中M為單價陽離子(例如Na+ 、K+ 等)。該術語包括呈無水、水合及溶劑化形式之此類鹽。無機磷酸鹽之實例包括Na3 PO4 、K3 PO4 及其類似者。
如本文所使用，術語「無機碳酸鹽」係指式M2 CO3 或DCO3 之鹽，其中M為單價陽離子(例如Na+ 、K+ 等)，且D為二價陽離子(例如Ca2+ 、Mg2+ 等)。該術語包括呈無水、水合及溶劑化形式之此類鹽。無機碳酸鹽之實例包括Na2 CO3 、Cs2 CO3 、CaCO3 及其類似者。
如本文所使用，在提及將一種化合物轉化為另一化合物時，術語「轉化」意謂藉由任何可實行的反應或系列反應將第一化合物轉化為第二化合物。
所列舉之實施例
在一些實施例中，提供：
1. 一種用於製備式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法
；
該方法包含：
使式(II)化合物

與式(III)化合物

在適合的鹼存在下反應，得到式(I)化合物；以及
視情況使式(I)化合物與適合的酸反應，得到式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽。
2. 如實施例1之方法，其中鹼為三烷基胺。
3. 如實施例2之方法，其中三烷基胺為三乙胺。
4. 如實施例1至3中任一者之方法，其中在四氫呋喃中進行式(II)化合物與式(III)化合物之該反應。
5. 如實施例1至4中任一者之方法，其中式(I)化合物藉由自異丙醇與水之混合物中再結晶而純化。
6. 如實施例5之方法，其中該再結晶包含將式(I)化合物溶解於異丙醇中，向所得溶液中添加水，且隨後分離呈固體狀之式(I)化合物。
7. 如實施例6之方法，其中在分離式(I)化合物時，異丙醇及水按體積計以約2:1與約1:2之間的比率存在。
8. 如實施例5至7中任一者之方法，其中藉由再結晶純化的式(I)化合物含有不超過1 wt%的式(II)化合物。
9. 如實施例1至8中任一者之方法，其中式(II)化合物藉由以下方式獲得：使式(IV)化合物

與H2 在適合的氫化催化劑存在下反應，得到式(II)化合物。
10. 如實施例9之方法，其中氫化催化劑為不勻相鉑催化劑。
11. 如實施例10之方法，其中不勻相鉑催化劑為載鉑碳。
12. 如實施例9至11中任一者之方法，其中在四氫呋喃與甲醇之混合物中進行式(IV)化合物與H2 之該反應。
13. 如實施例9至12中任一者之方法，其中該H2 以H2 氣體之形式引入。
14. 如實施例9至13中任一者之方法，其中式(II)化合物藉由自異丙醇與水之混合物中再結晶而純化。
15. 如實施例14之方法，其中該再結晶包含將式(II)化合物溶解於異丙醇中，向所得溶液中添加水，且隨後分離呈固體狀之式(II)化合物。
16. 如實施例15之方法，其中在分離式(II)化合物時，異丙醇及水按體積計以約1:1與約3:1之間的比率存在。
17. 如實施例9至16中任一者之方法，其中式(IV)化合物藉由以下方式獲得：使式(V)化合物

與式(VI)化合物

在適合的鹼存在下反應，得到式(IV)化合物。
18. 如實施例17之方法，其中鹼為無機磷酸鹽或碳酸鹽。
19. 如實施例18之方法，其中鹼為K3 PO4 。
20. 如實施例17至19中任一者之方法，其中在DMF中進行式(V)化合物與式(VI)化合物之該反應。
21. 如實施例17至20中任一者之方法，其中在0℃與15℃之間的溫度下進行式(V)化合物與式(VI)化合物之該反應。
22. 如實施例17至21中任一者之方法，其進一步包含藉由自二氯甲烷與甲醇之混合物中再結晶而分離2,4-雙(3-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶與式(IV)化合物。
23. 如實施例22之方法，其中該再結晶包含將式(IV)化合物溶解於二氯甲烷與甲醇之混合物中，冷卻所得溶液，且隨後分離呈固體狀之2,4-雙(3-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶。
24. 如實施例23之方法，其中在分離2,4-雙(3-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶時，二氯甲烷及甲醇按體積計以1:2與1:3之間的比率存在。
25. 一種用於製備式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法
；
該方法包含：
使式(V)化合物

與式(VI)化合物

在適合的鹼存在下反應，得到式(IV)化合物

以及將式(IV)化合物轉化為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
26. 如實施例25之方法，其中鹼為無機磷酸鹽或碳酸鹽。
27. 如實施例26之方法，其中鹼為K3 PO4 。
28. 如實施例25至27中任一者之方法，其中在DMF中進行式(V)化合物與式(VI)化合物之該反應。
29. 如實施例25至28中任一者之方法，其中在0℃與15℃之間的溫度下進行式(V)化合物與式(VI)化合物之該反應。
30. 如實施例25至29中任一者之方法，其進一步包含藉由自二氯甲烷與甲醇之混合物中再結晶而分離2,4-雙(3-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶與式(IV)化合物。
31. 如實施例30之方法，其中該再結晶包含將式(IV)化合物溶解於二氯甲烷與甲醇之混合物中，冷卻所得溶液，且隨後分離呈固體狀之2,4-雙(3-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶。
32. 如實施例31之方法，其中在分離2,4-雙(3-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶時，二氯甲烷及甲醇按體積計以1:2與1:3之間的比率存在。
33. 如實施例25至32中任一者之方法，其中該將式(IV)化合物轉化為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽包含：
使式(IV)化合物與H2 在適合的氫化催化劑存在下反應，得到式(II)化合物

以及將式(II)化合物轉化為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
34. 如實施例33之方法，其中氫化催化劑為不勻相鉑催化劑。
35. 如實施例34之方法，其中不勻相鉑催化劑為載鉑碳。
36. 如實施例33至35中任一者之方法，其中在四氫呋喃與甲醇之混合物中進行式(IV)化合物與H2 之該反應。
37. 如實施例33至36中任一者之方法，其中H2 以H2 氣體之形式引入。
38. 如實施例33至37中任一者之方法，其中式(II)化合物藉由自異丙醇與水之混合物中再結晶而純化。
39. 如實施例38之方法，其中該再結晶包含將式(II)化合物溶解於異丙醇中，向所得溶液中添加水，且隨後分離呈固體狀之式(II)化合物。
40. 如實施例39之方法，其中在分離式(II)化合物時，異丙醇及水按體積計以約1:1與約3:1之間的比率存在。
41. 如實施例33至40中任一者之方法，其中該將式(II)化合物轉化為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽包含：
使式(II)化合物與式(III)化合物

在適合的鹼存在下反應，得到式(I)化合物；以及
視情況使式(I)化合物與適合的酸反應，得到式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽。
42. 如實施例41之方法，其中鹼為三烷基胺。
43. 如實施例42之方法，其中三烷基胺為三乙胺。
44. 如實施例41至43中任一者之方法，其中在四氫呋喃中進行式(II)化合物與式(III)化合物之該反應。
45. 如實施例41至44中任一者之方法，其中式(I)化合物藉由自異丙醇與水之混合物中再結晶而純化。
46. 如實施例45之方法，其中該再結晶包含將式(I)化合物溶解於異丙醇中，向所得溶液中添加水，且隨後分離呈固體狀之式(I)化合物。
47. 如實施例46之方法，其中在分離式(I)化合物時，異丙醇及水按體積計以約2:1與約1:2之間的比率存在。
48. 如實施例45至47中任一者之方法，其中藉由再結晶純化的式(I)化合物含有不超過5 wt%、4 wt%、3 wt%、2 wt%、1 wt%、5000 ppm、4000 ppm、3000 ppm、2000 ppm、1000 ppm、500 ppm、250 ppm、100 ppm、50 ppm、25 ppm或20 ppm的式(II)化合物。
49. 一種用於製備式(I)化合物之方法
；
該方法包含：
使式(II)化合物

與式(III)化合物

在適合的鹼存在下反應，得到式(I)化合物。
50. 如實施例49之方法，其中鹼為三烷基胺。
51. 如實施例50之方法，其中三烷基胺為三乙胺。
52. 如實施例49至51中任一者之方法，其中在四氫呋喃中進行式(II)化合物與式(III)化合物之該反應。
53. 如實施例49至52中任一者之方法，其中式(I)化合物藉由自異丙醇與水之混合物中再結晶而純化。
54. 如實施例53之方法，其中該再結晶包含將式(I)化合物溶解於異丙醇中，向所得溶液中添加水，且隨後分離呈固體狀之式(I)化合物。
55. 如實施例54之方法，其中在分離式(I)化合物時，異丙醇及水按體積計以約2:1與約1:2之間的比率存在。
56. 如實施例53至55中任一者之方法，其中藉由再結晶純化的式(I)化合物含有不超過1 wt%的式(II)化合物。
57. 如實施例49至56中任一者之方法，其中式(II)化合物藉由以下方式獲得：使式(IV)化合物

與H2 在適合的氫化催化劑存在下反應，得到式(II)化合物。
58. 如實施例57之方法，其中氫化催化劑為不勻相鉑催化劑。
59. 如實施例58之方法，其中不勻相鉑催化劑為載鉑碳。
60. 如實施例57至59中任一者之方法，其中在四氫呋喃與甲醇之混合物中進行式(IV)化合物與H2 之該反應。
61. 如實施例57至60中任一者之方法，其中該H2 以H2 氣體之形式引入。
62. 如實施例57至61中任一者之方法，其中式(II)化合物藉由自異丙醇與水之混合物中再結晶而純化。
63. 如實施例62之方法，其中該再結晶包含將式(II)化合物溶解於異丙醇中，向所得溶液中添加水，且隨後分離呈固體狀之式(II)化合物。
64. 如實施例63之方法，其中在分離式(II)化合物時，異丙醇及水按體積計以約1:1與約3:1之間的比率存在。
65. 如實施例57至64中任一者之方法，其中式(IV)化合物藉由以下方式獲得：使式(V)化合物

與式(VI)化合物

在適合的鹼存在下反應，得到式(IV)化合物。
66. 如實施例65之方法，其中鹼為無機磷酸鹽或碳酸鹽。
67. 如實施例66之方法，其中鹼為K3 PO4 。
68. 如實施例65至67中任一者之方法，其中在DMF中進行式(V)化合物與式(VI)化合物之該反應。
69. 如實施例65至68中任一者之方法，其中在0℃與15℃之間的溫度下進行式(V)化合物與式(VI)化合物之該反應。
70. 如實施例65至69中任一者之方法，其進一步包含藉由自二氯甲烷與甲醇之混合物中再結晶而分離2,4-雙(3-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶與式(IV)化合物。
71. 如實施例70之方法，其中該再結晶包含將式(IV)化合物溶解於二氯甲烷與甲醇之混合物中，冷卻所得溶液，且隨後分離呈固體狀之2,4-雙(3-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶。
72. 如實施例71之方法，其中在分離2,4-雙(3-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶時，二氯甲烷及甲醇按體積計以1:2與1:3之間的比率存在。
73. 一種用於製備式(I)化合物之方法
；
該方法包含：
使式(V)化合物

與式(VI)化合物

在適合的鹼存在下反應，得到式(IV)化合物

以及將式(IV)化合物轉化為式(I)化合物。
74. 如實施例73之方法，其中鹼為無機磷酸鹽或碳酸鹽。
75. 如實施例74之方法，其中鹼為K3 PO4 。
76. 如實施例73至75中任一者之方法，其中在DMF中進行式(V)化合物與式(VI)化合物之該反應。
77. 如實施例73至76中任一者之方法，其中在0℃與15℃之間的溫度下進行式(V)化合物與式(VI)化合物之該反應。
78. 如實施例73至77中任一者之方法，其進一步包含藉由自二氯甲烷與甲醇之混合物中再結晶而分離2,4-雙(3-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶與式(IV)化合物。
79. 如實施例78之方法，其中該再結晶包含將式(IV)化合物溶解於二氯甲烷與甲醇之混合物中，冷卻所得溶液，且隨後分離呈固體狀之2,4-雙(3-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶。
80. 如實施例79之方法，其中在分離2,4-雙(3-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶時，二氯甲烷及甲醇按體積計以1:2與1:3之間的比率存在。
81. 如實施例73至80中任一者之方法，其中該將式(IV)化合物轉化為式(I)化合物包含：
使式(IV)化合物與H2 在適合的氫化催化劑存在下反應，得到式(II)化合物

以及將式(II)化合物轉化為式(I)化合物。
82. 如實施例81之方法，其中氫化催化劑為不勻相鉑催化劑。
83. 如實施例82之方法，其中不勻相鉑催化劑為載鉑碳。
84. 如實施例81至83中任一者之方法，其中在四氫呋喃與甲醇之混合物中進行式(IV)化合物與H2 之該反應。
85. 如實施例81至84中任一者之方法，其中H2 以H2 氣體之形式引入。
86. 如實施例81至85中任一者之方法，其中式(II)化合物藉由自異丙醇與水之混合物中再結晶而純化。
87. 如實施例86之方法，其中該再結晶包含將式(II)化合物溶解於異丙醇中，向所得溶液中添加水，且隨後分離呈固體狀之式(II)化合物。
88. 如實施例87之方法，其中在分離式(II)化合物時，異丙醇及水按體積計以約1:1與約3:1之間的比率存在。
89. 如實施例81至88中任一者之方法，其中該將式(II)化合物轉化為式(I)化合物包含：
使式(II)化合物與式(III)化合物

在適合的鹼存在下反應，得到式(I)化合物。
90. 如實施例89之方法，其中鹼為三烷基胺。
91. 如實施例90之方法，其中三烷基胺為三乙胺。
92. 如實施例89至91中任一者之方法，其中在四氫呋喃中進行式(II)化合物與式(III)化合物之該反應。
93. 如實施例89至92中任一者之方法，其中式(I)化合物藉由自異丙醇與水之混合物中再結晶而純化。
94. 如實施例93之方法，其中該再結晶包含將式(I)化合物溶解於異丙醇中，向所得溶液中添加水，且隨後分離呈固體狀之式(I)化合物。
95. 如實施例94之方法，其中在分離式(I)化合物時，異丙醇及水按體積計以約2:1與約1:2之間的比率存在。
96. 如實施例93至95中任一者之方法，其中藉由再結晶純化的式(I)化合物含有不超過5 wt%、4 wt%、3 wt%、2 wt%、1 wt%、5000 ppm、4000 ppm、3000 ppm、2000 ppm、1000 ppm、500 ppm、250 ppm、100 ppm、50 ppm、25 ppm或20 ppm的式(II)化合物。
97. 一種式(II)化合物
。
98. 一種式(III)化合物
。
99. 一種式(IV)化合物
。
實例
實例 1
1-(2-氟苯基)-N -(1-(2-氟吡啶-4-基)-1H -吡唑-3-基)環丙烷-1-甲醯胺之製備
步驟 1 ： 2- 氟 -4-(3- 硝基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡啶之製備
在氮氣下，經30分鐘向3-硝基-1H-吡唑(250.0 g，2.17 mol，1.0當量)於無水DMF (2.5 L；10.2體積當量)中之0℃溶液中分批添加NaH (95.42 g，60% w/w，2.39 mol，1.1當量)，同時維持溫度低於8℃。攪拌混合物1小時，隨後添加2,4-二氟吡啶(300 mL，3.29 mol，1.5當量)，且使反應物升溫至室溫並攪拌大約16小時(h)。反應混合物用水(12.5 L)稀釋且劇烈攪拌1小時。藉由真空過濾收集灰白色固體。將固體再懸浮於水(2 L)中並過濾，且再次重複此步驟。真空乾燥產物，隨後將其懸浮於庚烷(4 L)中，在室溫下攪拌3小時並過濾。用另外兩份庚烷(每份2 L)洗滌固體且真空乾燥，得到2-氟-4-(3-硝基-1H -吡唑-1-基)吡啶(426.3 g，92%純度，87%產率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 5.7, 1.9, 1.2 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H) ppm。ESI-MSm/z 計算值208.04，實驗值209.01 (M+1)。
步驟 2 ： 1-(2- 氟吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -3- 胺之 製備
將2-氟-4-(3-硝基吡唑-1-基)吡啶(200.0 g，893.6 mol，1.0當量)、10% Pd/C (18.60 g，10% w/w，17.48 mmol，0.02當量)、甲酸銨(572.95 g，8.814 mol，10當量)、甲醇(500 mL；2.7體積當量)及二噁烷(1.0 L；5.4體積當量)之混合物在50℃下攪拌，直至起始物質耗盡，時間約為2.5小時。經由矽藻土(Celite)趁熱過濾反應混合物，且用二噁烷(500 mL)及甲醇(250 mL)洗滌濾餅。將合併之濾液濃縮至白色固體。將固體懸浮於水(3 L)中，攪拌隔夜(約16小時)並過濾。添加水(1 L)，攪拌混合物，過濾，且在真空管線上乾燥約6小時。將產物在55℃下真空乾燥隔夜，得到1-(2-氟吡啶-4-基)-1H -吡唑-3-胺(145.0 g，89%產率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.56 (dt, J = 5.7, 1.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H) ppm。ESI-MSm/z 計算值178.07，實驗值178.98 (M+1)。
步驟 3 ： 1-(2- 氟苯基 ) 環丙烷碳醯氯之製備
在室溫下向1-(2-氟苯基)環丙烷-1-甲酸(266 g，1.46 mol，1.3當量)於亞硫醯氯(SOCl2 ；295 mL，4.04 mol，3.6當量)中之溶液/懸浮液中添加DMF (800 µL，10.33 mmol，0.01當量)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時(h)且在30℃下攪拌3小時。真空移除溶劑，且藉由與甲苯(100 mL)共沸移除過量的亞硫醯氯及HCl。得到呈透明黃色油狀物之1-(2-氟苯基)環丙烷碳醯氯(290 g，100%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.05 (m, 2H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.59 - 1.43 (m, 2H) ppm。ESI-MSm/z 計算值198.02，實驗值199.63 (M+1)+ 。
步驟 4 ： 1-(2- 氟苯基 )-N-(1-(2- 氟吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺之 製備
經1小時向1-(2-氟吡啶-4-基)-1H -吡唑-3-胺(200 g，1.12 mol，1.0當量)及三乙胺(Et3 N；391 mL，2.81 mol，2.5當量)於THF (1.6 L)中之0℃懸浮液中緩慢添加1-(2-氟苯基)環丙烷碳醯氯(290 g，1.46 mol，1.3當量)，以便維持反應溫度低於8℃。將反應混合物在冰浴中再攪拌1小時，隨後升溫至室溫後保持大約16小時。添加水(200 mL)並攪拌約20分鐘之後，真空移除THF。將所得混合物分配於乙酸乙酯(6.5 L)與5% Na2 CO3 水溶液(3 L)之間。分離各層，且將有機層用5% Na2 CO3 水溶液(3 L)洗滌，乾燥並濃縮。藉由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/庚烷之線性梯度)純化粗殘餘物。合併且濃縮相關溶離份，得到所要產物，將其再懸浮於庚烷(4 L)中且在大氣壓下在旋轉蒸發器上循環大約16小時。藉由過濾收集產物，用庚烷洗滌兩次並真空乾燥，得到1-(2-氟苯基)-N -(1-(2-氟吡啶-4-基)-1H -吡唑-3-基)環丙烷-1-甲醯胺(300 g，78%產率；白色結晶固體)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.59 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.71 (dt, J = 5.7, 1.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.33 (m, 1H), 7.28 - 7.13 (m, 2H), 6.88 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 1.71 - 1.54 (m, 2H), 1.25 - 1.08 (m, 2H) ppm。
實例 2
1-(2-氟苯基)-N -(1-(2-氟吡啶-4-基)-1H -吡唑-3-基)環丙烷-1-甲醯胺之製備
步驟 1 ： 2- 氟 -4-(3- 硝基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡啶之製備
向反應器中裝入3-硝基-1H-吡唑(300 g，2.67 mol，限制試劑)。添加無水DMF (2.4 L，8體積)並開始攪拌。將溶液冷卻至13℃，且添加K3 PO4 (1.13 kg，5.33 mol，2當量)。向反應器中添加2,4-二氟吡啶(613.9 g，5.33 mol，2當量)，且攪拌反應物直至完成。過濾反應混合物，且將濾液緩慢轉移至含有水(6 L，20體積)的反應器中。攪拌所得漿液1小時。隨後過濾漿液，且將濕濾餅用水洗滌並在60℃下在真空烘箱中乾燥。分離呈灰白色固體狀之粗產物2-氟-4-(3-硝基-1H -吡唑-1-基)吡啶，產率89%。粗物質含有形成為副產物的7%與9% (HPLC面積百分比)之間的2,4-雙(3-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶。
藉由再結晶分離2-氟-4-(3-硝基-1H -吡唑-1-基)吡啶與2,4-雙(3-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶(形成為副產物)。向反應器中裝入粗產物2-氟-4-(3-硝基-1H -吡唑-1-基)吡啶(944.1 g)、二氯甲烷(8.5 L，9體積)及甲醇(19.8 L，21體積)，且將攪拌設定成150 rpm。在39℃下攪拌漿液約4小時，且隨後使夾套溫度逐漸下降至20℃，並且繼續攪拌30分鐘。過濾反應混合物，且用甲醇(0.5 L，0.6體積)沖洗濕濾餅。濃縮濾液，且過濾所得漿液。用甲醇沖洗濕濾餅，且隨後在50-55℃之真空烘箱中在氮氣通氣下進行乾燥。分離呈白色固體狀之2-氟-4-(3-硝基-1H -吡唑-1-基)吡啶，產率75% (708 g)。藉由比較所得物質與可信樣品之HPLC滯留時間來確認所得物質之成分(identity)。經分離物質含有少於2% (HPLC面積百分比)的2,4-雙(3-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶。
步驟 2 ： 1-(2- 氟吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -3- 胺之 製備
將2-氟-4-(3-硝基-1H -吡唑-1-基)吡啶(808 g，3.88 mol，1當量)、3%載鉑碳催化劑(66%濕式) (37.9 g，1.94 mol，0.0005當量)及2:1之四氫呋喃:甲醇(13.6 L，17體積)裝入夾套氫化器中。將氫化器用氮氣淨化，且隨後用氫氣淨化。裝入3.0巴壓力之氫氣，且使夾套溫度經1小時逐漸升至50℃。保持約800與1,000 RPM之間的攪拌。攪拌批料直至達成完全轉化(約10小時)。將批料冷卻至30℃，且經由矽藻土墊過濾以移除催化劑。用2:1之四氫呋喃:甲醇(1.76 L，2體積)洗滌濾餅，將四氫呋喃/甲醇母液汽提至乾燥固體，且進行兩次異丙醇添加(每次5體積)以移除儘可能多的四氫呋喃。隨後將固體溶解於8體積的異丙醇(6.5 L)中且加熱至80℃。達到溫度後，經1小時添加4體積水(3.2 L)，得到透明黃色溶液。將溶液冷卻至70℃，且用1-(2-氟吡啶-4-基)-1H -吡唑-3-胺(0.05 wt%，4 g)之結晶接種。在使批料經1小時自70℃冷卻至60℃時，結晶生長，且隨後經兩小時添加另外12體積水(9.7 L)。在水添加完成後，使批料經5小時自60℃冷卻至20℃，且隨後過濾並用2體積2:1之水:異丙醇(2.4 mL)洗滌。將固體在45℃烘箱中在氮氣吹掃下乾燥，直至得到恆重。得到1-(2-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-胺，產率88%。藉由比較所得物質與可信樣品之HPLC滯留時間來確認所得物質之成分。
步驟 3 ： 1-(2- 氟苯基 ) 環丙烷碳醯氯之製備
向反應器中裝入1-(2-氟苯基)環丙烷-1-甲酸(1750.6 g，9.72 mol，限制試劑)，且添加甲苯(3.5 L，2體積)。向反應器中添加亞硫醯氯(1417 mL，19.43 mol，2當量)，且將反應物加熱至35-40℃。反應完成後，向反應器中添加甲苯(7 L，4體積)，且將反應混合物蒸餾至乾燥，得到呈黃色油狀物之1-(2-氟苯基)環丙烷碳醯氯，產率98%。藉由用甲醇淬滅醯氯，且比較所得物質與預期甲酯之可信樣品的HPLC滯留時間來確認所得物質之成分。藉由1 H NMR分析測定醯氯之純度。
步驟 4 ： 1-(2- 氟苯基 )-N-(1-(2- 氟吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺之 製備
向反應器中裝入1-(2-氟吡啶-4-基)-1H -吡唑-3-胺(1499.9 g，8.42 mol，限制試劑)及四氫呋喃(15 L，10體積)。在13℃下添加三乙胺(2.35 L，16.84 mol，2當量)。向反應器中添加1-(2-氟苯基)環丙烷碳醯氯(1672.4 g，8.42 mol，1.0當量)於四氫呋喃(3.0 L，2體積)中之溶液，同時維持13-18℃之溫度。反應完成後，添加甲醇(0.75 L，0.5體積)，且攪拌混合物不少於30分鐘。在14℃下向反應器中添加水(6 L，4體積)，且使混合物升溫至環境溫度。用乙酸乙酯(7.5 L，5體積)萃取反應混合物，且將有機層用1 N HCl (6.76 L，4.5體積)接著用水(6 L，4體積)洗滌。濃縮有機層，添加異丙醇(11.25 L，7.5體積)，且將混合物加熱至75℃。經1小時向反應器中添加水(3.8 L，2.5體積)，同時維持溫度大於70℃。在55℃下添加1-(2-氟苯基)-N -(1-(2-氟吡啶-4-基)-1H -吡唑-3-基)環丙烷-1-甲醯胺(28.7 g，0.08 mol，0.01當量)之晶種，且攪拌混合物30分鐘。在50-55℃下經5小時向反應器中添加水(7.5 L，5體積)，且隨後使夾套經5小時逐漸下降至20℃。在20℃下繼續攪拌30分鐘，且隨後過濾批料並用1:1之異丙醇:水(3.8 L)洗滌。將濕濾餅轉移至乾燥盤，且在45℃之真空烘箱中在氮氣通氣下進行乾燥。得到1-(2-氟苯基)-N -(1-(2-氟吡啶-4-基)-1H -吡唑-3-基)環丙烷-1-甲醯胺，產率83.5%。經分離物質含有少於20 ppm的1-(2-氟吡啶-4-基)-1H -吡唑-3-胺。藉由比較所得物質與可信樣品之HPLC滯留時間來確認所得物質之成分。
實例 3
藉由連續流化學方法製備1-(2-氟苯基)-N -(1-(2-氟吡啶-4-基)-1H -吡唑-3-基)環丙烷-1-甲醯胺(概念驗證)
在連續流反應器中單獨進行製備1-(2-氟苯基)-N -(1-(2-氟吡啶-4-基)-1H -吡唑-3-基)環丙烷-1-甲醯胺(I)之步驟1至4，以確立連續流方法之概念驗證。
步驟 1 ： 2- 氟 -4-(3- 硝基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡啶之製備
向燒瓶中裝入3-硝基-1H-吡唑(5.00 g，44.218 mmol，1.000當量)。在攪拌下添加N-甲基吡咯啶酮(20.20 g，19.6 mL)得到澄清溶液，且隨後添加2,2,6,6-四甲基哌啶(6.87 g，8.3 mL，48.640 mmol，1.100當量)。在單獨的燒瓶中，將2,4-二氟吡啶(7.63 g，66.328 mmol，1.500當量)溶解於N-甲基吡咯啶酮(20.588 g，19.98 mL)中。在Coreflow連續反應器中合併兩個液流。
步驟 2 ： 1-(2- 氟吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -3- 胺之 製備
將2-氟-4-(3-硝基吡唑-1-基)吡啶(10.9 g；48.04 mmol)溶解於THF (100 mL)及甲醇(50 mL)之混合物中，且在ThalesNano H-Cube ProTM 流動反應器中，使用ThalesNano CatCart®催化筒系統(70 mm (10% Pt/C)) (ThalesNano零件號碼THS-01133)，在70℃之100巴/「全」氫下以0.7 mL/min之流動速率氫化。真空濃縮所得產物懸浮液，得到1-(2-氟-4-吡啶基)吡唑-3-胺(8.11 g，95%)。ESI-MS m/z計算值178.06548，實驗值178.9 (M+1)+。
步驟 3 ： 1-(2- 氟苯基 ) 環丙烷碳醯氯之製備
在錐形燒瓶(Erlenmeyer flask)中，將27.71 mmol的1-(2-氟苯基)環丙烷-1-甲酸溶解於5體積的二噁烷中，得到1.11 M溶液。在另一燒瓶中，將72.15 mmol的亞硫醯氯溶解於2體積的二噁烷中，得到4.71 M溶液。在Vapourtech®流動反應器中，在150℃下以2.6當量的亞硫醯氯合併溶液，滯留時間10分鐘。在收集燒瓶中收集含有1-(2-氟苯基)環丙烷碳醯氯的產物溶液。
步驟 4 ： 1-(2- 氟苯基 )-N-(1-(2- 氟吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺之 製備
將1-(2-氟-4-吡啶基)吡唑-3-胺(5.10 g，28.625 mmol，1.000當量)溶解於無水THF (152.6 mL，31體積)中，且添加乙基雙(丙-2-基)胺(許尼希氏鹼) (7.53 g，10.2 mL，58.280 mmol，2.04當量)。分開地，將1-(2-氟苯基)環丙烷碳醯氯(6.18 g，28.625 mmol，1.000當量，92.00%純度)溶解於無水THF (58.4 ml，11.4體積)中。在Vapourtech®流動反應器(試劑管線分別為32 cm的2 mL反應器)中，在50℃下合併兩種溶液，滯留時間5分鐘。在儲集器中捕獲含有1-(2-氟苯基)-N -(1-(2-氟吡啶-4-基)-1H -吡唑-3-基)環丙烷-1-甲醯胺之產物溶液。
儘管已描述本發明之多個實施例，但該等所描述實施例可改變以提供在本發明之範疇內的其他實施例。應瞭解，本發明之範疇係由隨附申請專利範圍限定，而非由本文中已藉助於實例呈現之特定實施例限定。

Claims (29)

  1. 一種用於製備式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法； 該方法包含： 使式(II)化合物 與式(III)化合物 在適合的鹼存在下反應，得到式(I)化合物；以及 視情況使式(I)化合物與適合酸反應，得到式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之方法，其中鹼為三烷基胺。
  3. 如請求項1或2之方法，其中式(I)化合物係藉由異丙醇與水之混合物中再結晶而純化。
  4. 如請求項3之方法，其中藉由再結晶純化的式(I)化合物含有不超過1 wt%的式(II)化合物。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中式(II)化合物係藉由以下獲得：使式(IV)化合物 與H2 在適合的氫化催化劑存在下反應，得到式(II)化合物。
  6. 如請求項5之方法，其中氫化催化劑為不勻相鉑催化劑。
  7. 如請求項5或6之方法，其中式(II)化合物係藉由異丙醇與水之混合物中再結晶而純化。
  8. 如請求項5至7中任一項之方法，其中式(IV)化合物藉由以下獲得：使式(V)化合物 與式(VI)化合物 在適合的鹼存在下反應，得到式(IV)化合物。
  9. 如請求項8之方法，其中鹼為無機磷酸鹽或碳酸鹽。
  10. 如請求項8或9之方法，其進一步包含藉由二氯甲烷與甲醇之混合物中再結晶而分離2,4-雙(3-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶與式(IV)化合物。
  11. 一種用於製備式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法； 該方法包含： 使式(V)化合物 與式(VI)化合物 在適合的鹼存在下反應，得到式(IV)化合物 以及將式(IV)化合物轉化為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 如請求項11之方法，其中鹼為無機磷酸鹽或碳酸鹽。
  13. 如請求項11或12之方法，其進一步包含藉由二氯甲烷與甲醇之混合物中再結晶而分離2,4-雙(3-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶與式(IV)化合物。
  14. 如請求項11至13中任一項之方法，其中該將式(IV)化合物轉化為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽包含： 使式(IV)化合物與H2 在適合的氫化催化劑存在下反應，得到式(II)化合物 以及將式(II)化合物轉化為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  15. 如請求項14之方法，其中氫化催化劑為不勻相鉑催化劑。
  16. 如請求項14或15之方法，其中式(II)化合物藉由異丙醇與水之混合物中再結晶而純化。
  17. 如請求項14至16中任一項之方法，其中該將式(II)化合物轉化為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽包含： 使式(II)化合物與式(III)化合物 在適合的鹼存在下反應，得到式(I)化合物；以及 視情況使式(I)化合物與適合的酸反應，得到式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽。
  18. 如請求項17之方法，其中鹼為三烷基胺。
  19. 如請求項17或18之方法，其中式(I)化合物係藉由異丙醇與水之混合物中再結晶而純化。
  20. 如請求項19之方法，其中藉由再結晶純化的式(I)化合物含有不超過5 wt%、4 wt%、3 wt%、2 wt%、1 wt%、5000 ppm、4000 ppm、3000 ppm、2000 ppm、1000 ppm、500 ppm、250 ppm、100 ppm、50 ppm、25 ppm或20 ppm的式(II)化合物。
  21. 一種用於製備式(I)化合物之方法； 該方法包含： 使式(II)化合物 與式(III)化合物 在適合的鹼存在下反應，得到式(I)化合物。
  22. 如請求項21之方法，其中式(II)化合物係藉由以下獲得：使式(IV)化合物 與H2 在適合的氫化催化劑存在下反應，得到式(II)化合物。
  23. 如請求項22之方法，其中式(IV)化合物係藉由以下獲得：使式(V)化合物 與式(VI)化合物 在適合的鹼存在下反應，得到式(IV)化合物。
  24. 一種用於製備式(I)化合物之方法； 該方法包含： 使式(V)化合物 與式(VI)化合物 在適合的鹼存在下反應，得到式(IV)化合物 以及將式(IV)化合物轉化為式(I)化合物。
  25. 如請求項24之方法，其中該將式(IV)化合物轉化為式(I)化合物包含： 使式(IV)化合物與H2 在適合的氫化催化劑存在下反應，得到式(II)化合物 以及將式(II)化合物轉化為式(I)化合物。
  26. 如請求項25之方法，其中該將式(II)化合物轉化為式(I)化合物包含： 使式(II)化合物與式(III)化合物 在適合的鹼存在下反應，得到式(I)化合物。
  27. 一種式(II)化合物。
  28. 一種式(III)化合物。
  29. 一種式(IV)化合物。
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