TW201944996A - 用於溶解包含阿哌沙班的藥學配方及其製備方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於藥學配方，其具有改良的水不溶性阿哌沙班溶解速率及生物利用度。具體而言，本發明係關於根據一製備方法製備之藥學配方，該製備方法包含以下步驟：混合阿哌沙班及一水溶性聚合物以製備一混合物;及濕式捏合及真空乾燥該混合物。
本發明之配方不僅具有改良的水不溶性阿哌沙班溶解速率及生物利用度，且亦藉由使該配方中阿哌沙班之濃度降低25%或更大、且較佳50%或更大來發揮節約成本及減少副作用之一優異效應。另外，在本發明之製備方法中，濕式捏合及乾燥之製程係同時實施以改良因一有機溶劑引起之安全性問題。

Description

用於溶解包含阿哌沙班的藥學配方及其製備方法
本發明係關於具有改良的水不溶性藥物阿哌沙班之溶解速率及生物利用度之藥學配方。具體而言，本發明係關於根據製備方法製備之藥學配方，該製備方法包含以下步驟：混合阿哌沙班及水溶性聚合物；及濕式捏合及真空乾燥。
阿哌沙班之化學名稱係4,5,6,7-四氫-1-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-6-[4-(2-側氧基-1-六氫吡啶基)苯基]-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(CAS名稱)或1-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-6-[4-(2-側氧基-1-六氫吡啶基)苯基]-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(IUPAC名稱)，具有下式I之結構。

[式I]
阿哌沙班揭示於美國專利公開案第2012/0087978號及第2013/0045245號中且用於降低心房震顫患者及在髖關節或膝關節手術後需要使用抗血栓劑之患者之中風及全身性栓塞之風險。
阿哌沙班係由Bristol-Myers Squibb Co.研發之用於預防各種血栓栓塞及突發性心房震顫之抗凝劑及抗血栓形成因子Xa抑制劑，且目前可以商標名Eliquis® 購得。
美國專利第6,967,208號揭示阿哌沙班可以藥學組合物形式投與，該藥學組合物包含阿哌沙班及藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。其亦揭示用於口服投與之藥學配方可呈溶液、懸浮液、錠劑、丸劑、膠囊、粉劑或諸如此類之形式。
然而，諸如達比加群、利伐沙班或阿哌沙班等因子Xa抑制劑不溶於水且無法很好地溶於有機溶劑。因此，在設計配方時會發現各種問題。
美國專利公開案第2013/0045245號揭示藉由使用D90 等於或小於89 μm之結晶阿哌沙班來改良溶解速率之組合物，及藉由控造粒徑分佈來改良作為水不溶性藥物之阿哌沙班之溶解速率的方法。然而，藉由減小粒徑改良溶解速率之方法之問題在於，活體內藥物分佈端視粒徑變化而變化。
另外，有機溶劑如二氯甲烷通常用於溶解水不溶性藥物阿哌沙班。然而，當使用流化床造粒機或噴霧乾燥設備時，高揮發性有機溶劑如二氯甲烷具有爆炸及火災之高風險。
因此，本發明人試圖研發一種製備方法，以提供具有改良之溶解速率及穩定性之藥物配方，而不管阿哌沙班之粒徑如何，並且即使在使用有機溶劑進行溶解之情況下亦能確保安全性。
技術問題
本發明人已經研發出用於溶解水不溶性藥物阿哌沙班之製備方法，以研發出具有改良之溶解速率及生物利用度之配方，而不管阿哌沙班之粒徑如何。同時，發明人試圖藉由允許包含低劑量阿哌沙班之配方表現出等同或更佳之溶解速率及生物利用度來減少阿哌沙班之任何副作用。
本發明人亦試圖提供安全製備方法，以解決因用於溶解水不溶性藥物之有機溶劑引起之安全性問題。
問題之解決方案
本發明係關於製備方法，其包含以下步驟：(i)混合阿哌沙班及水溶性聚合物以製備混合物；及(ii)濕式捏合及真空乾燥混合物。
本發明係關於根據該製備方法製備之藥學配方。
在該製備方法中，濕式捏合及真空乾燥係同時實施以解決因揮發性有機溶劑如二氯甲烷引起之問題。亦即，同時濕式捏合及真空乾燥製程可藉由立即去除有機溶劑來降低爆炸及火災之風險，且尤其進一步降低火災之風險，此乃因真空乾燥不會升高溫度。
經由本發明之製備方法，與包含5mg阿哌沙班之商業產品相比，阿哌沙班之濃度可以降低25%或更多，且較佳50%或更多。亦即，配方之溶解速率及生物利用度用更少之阿哌沙班量來改良，而達成等同之功效。
本發明係關於製備方法，其包含以下步驟：(i)混合阿哌沙班及水溶性聚合物以製備混合物，其中添加結合溶劑；及(ii)濕式捏合及真空乾燥混合物，及根據該製備方法製備之藥學配方。
本發明之結合溶劑可為乙醇、二甲亞碸、氯仿、丙酮、二氯甲烷、純水或其混合物，且較佳乙醇及二氯甲烷、二甲亞碸或二氯甲烷之混合溶劑，且最佳乙醇及二氯甲烷之混合溶劑。
另外，乙醇及二氯甲烷之混合溶劑可包含重量比較佳為1:1至1:7且更佳為1:3至1:5之乙醇及二氯甲烷。
水溶性聚合物可為選自由以下組成之群之一或多者：甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丁基甲基纖維素、羥乙基乙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基羥乙基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、N-乙烯基吡咯啶酮、乙酸乙烯酯共聚物、丙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物及氧化乙烯-氧化丙烯嵌段共聚物。
較佳地，水溶性聚合物可為選自由以下組成之群之一或多者：甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丁基甲基纖維素及羥乙基乙基纖維素。
本發明係關於製備方法，其包含以下步驟：
(i)混合阿哌沙班及水溶性聚合物以製備混合物，其中添加結合溶劑；
(ii)濕式捏合及真空乾燥混合物，其中濕式捏合及真空乾燥係同時實施；
(iii)造粒及篩分；及
(iv)添加賦形劑、最終摻和及製錠
及根據製備方法製備之藥學配方。
本發明係關於包含阿哌沙班及其他藥學賦形劑之口服藥學配方。在本發明中，藥學上可接受之賦形劑可包含填充劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑及諸如此類。
發明效應
與包含5mg阿哌沙班之商業產品相比，本發明之配方不僅具有改良之難溶阿哌沙班之溶解速率及生物利用度，且亦具有藉由將配方中之阿哌沙班濃度降低25%或更多、且較佳50%或更多而具有節約成本及減少副作用之優異效應。
另外，在本發明之製備方法中，濕式捏合及真空乾燥製程係同時實施，以改良因有機溶劑引起之安全性問題。
在下文中，將藉由以下實例來詳述本發明。然而，該等實例僅僅係為了更好地理解本發明而提供，用於說明之目的，而不應解釋為限制所主張之範圍。
[ 製備實例 ]
包含阿哌沙班之溶解步驟之錠劑之製備
基於如下方法製備本發明之包含阿哌沙班之錠劑。
1. 製備結合溶液
將阿哌沙班、二氯甲烷及無水乙醇添加至容器以使其完全溶解。向其中添加羥丙基甲基纖維素(Hydroxypropyl methylcellulose; HPMC)及月桂基硫酸鈉(sodium lauryl sulfate; SLS)並攪拌以製備結合溶液。
2. 濕式捏合及真空乾燥
將結合溶液置於容器中，添加微晶纖維素，然後在水浴反應器中加熱及攪拌以進行捏合及乾燥。
3. 造粒及篩分
將來自製程2之混合物造粒並乾燥以獲得顆粒，然後用共研磨對顆粒進行篩分。
4. 摻和
將來自製程3之顆粒與無水乳糖、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及共聚維酮摻和。
5. 最終摻和及製錠
將來自製程4之混合物與硬脂富馬酸鈉摻和以製備最終混合物，然後用製錠機壓製。
6. 包衣
將Opadry添加至純水中並攪拌以製備包衣溶液。用上述包衣溶液進行包衣製程，以獲得包衣錠劑。
[ 實例 1 至 3]
根據上述製備方法製備實例1至3之錠劑，其包含如下表1所示量之成分。
[ 表 1]
[ 測試實例 1]
動物中之 PK 測試
對於實例1至3及比較實例1之錠劑(5 mg Eliquis錠劑)，如下實施PK測試。
-測試設計：4×4交叉
-測試物種：雄性比格犬
-血液取樣時間：0、0.5、1、1.5、2、3、4、5、7、10及24小時(11點)
測試結果顯示於下表2及3及第1圖中。
[ 表 2]
[ 表 3]
實例2顯示與比較實例1相似之AUC及Cmax 值，而實例3顯示比比較實例1更高之AUC及Cmax 值。
因此，發現與包含5 mg阿哌沙班之比較實例1相比，包含2.5及3.75 mg阿哌沙班之實例2及3之錠劑展現相似或更高之溶解速率及生物利用度。
[ 測試實例 2]
阿哌沙班之溶解溶劑
實施實驗以選擇用於溶解作為難溶藥物之阿哌沙班之溶解溶劑，其結果顯示於下表4中。
[ 表 4]
如上表4所示，證實當使用二甲亞碸、丙酮、二氯甲烷、純水(添加73 g SLS)及二氯甲烷及乙醇之混合溶劑時，阿哌沙班溶解。
在丙酮及純水(添加73 g SLS)之情況下，證實其不適合作為溶解溶劑，此乃因需要1000 mL以上之溶劑。尤其在純水(添加73 g SLS)之情況下，導致超過SLS之最大日劑量(30 mg/天)。
亦證實，在二氯甲烷及乙醇之混合溶劑之情況下，其比每次使用二甲亞碸或二氯甲烷之情況展現更好之溶解。
因此，證實二氯甲烷及乙醇之混合溶劑最適合溶解阿哌沙班。
無
第1圖顯示了相對於實例1至3及比較實例1之錠劑(5 mg Eliquis錠劑)之動物血液中阿哌沙班濃度隨時間之圖。
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無
國外寄存資訊 (請依寄存國家、機構、日期、號碼順序註記)
無

Claims (11)

  1. 一種包含阿哌沙班之藥學配方，其中該配方係根據一製備方法製備，該製備方法包含以下步驟： 混合阿哌沙班及一水溶性聚合物以製備一混合物；及濕式捏合及真空乾燥該混合物。
  2. 如請求項1所述之藥學配方，其特徵在於包含3.75 mg或更少之阿哌沙班。
  3. 如請求項2所述之藥學配方，其特徵在於包含2.50 mg或更少之阿哌沙班。
  4. 如請求項1所述之藥學配方，其特徵在於該濕式捏合及該真空乾燥係同時實施。
  5. 如請求項1所述之藥學配方，其特徵在於在混合阿哌沙班及該水溶性聚合物之該步驟中添加一結合溶劑。
  6. 如請求項5所述之藥學配方，其特徵在於該結合溶劑係二氯甲烷及乙醇、二甲亞碸或二氯甲烷之一混合溶劑。
  7. 如請求項6所述之藥學配方，其特徵在於該結合溶劑係二氯甲烷及乙醇之一混合溶劑。
  8. 如請求項7所述之藥學配方，其特徵在於在二氯甲烷及乙醇之該混合溶劑中乙醇對二氯甲烷之重量比係1:1至1:7。
  9. 如請求項8所述之藥學配方，其特徵在於在二氯甲烷及乙醇之該混合溶劑中乙醇對二氯甲烷之重量比係1:3至1:5。
  10. 如請求項1所述之藥學配方，其特徵在於該水溶性聚合物係選自由以下組成之群中之一或多者：甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丁基甲基纖維素、羥乙基乙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基羥乙基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、N-乙烯基吡咯啶酮、乙酸乙烯酯共聚物、丙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、及氧化乙烯-氧化丙烯嵌段共聚物。
  11. 如請求項10所述之藥學配方，其特徵在於該水溶性聚合物係選自由以下組成之群中之一或多者：甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丁基甲基纖維素及羥乙基乙基纖維素。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3669866A1 (en) * 2018-12-19 2020-06-24 KRKA, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising apixaban
HUE073416T2 (hu) 2019-11-13 2026-01-28 Unison Pharmaceuticals Pvt Ltd Az apixaban orálisan dezintegrálódó gyógyszerkészítményei
JP7520351B2 (ja) * 2020-08-14 2024-07-23 日医工株式会社 アピキサバン含有医薬組成物
WO2022115051A1 (en) 2020-11-27 2022-06-02 Santa Farma Ilac Sanayii A.S. Direct compression method for non-micronised apixaban formulations
EP4251155A4 (en) 2020-11-27 2024-07-31 Santa Farma Ilac Sanayii A.S. IMPROVED WET GRANULATION PROCESSES FOR APIXABAN WITH FORMULATIONS
KR102760108B1 (ko) 2024-04-09 2025-01-24 에바바이오 주식회사 수용해도와 투과도를 향상시켜 생체이용률이 개선된 무정형 아픽사반 고체분산체 제제 및 그의 서방성 정제

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9045473B2 (en) * 2012-03-14 2015-06-02 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Forms of Apixaban
CN105848644A (zh) * 2013-12-23 2016-08-10 埃斯特韦实验室有限公司 经口药物组合物
EP2907507A1 (en) * 2014-02-17 2015-08-19 Sandoz Ag Pharmaceutical composition comprising apixaban
CN104382874A (zh) * 2014-11-21 2015-03-04 哈尔滨圣吉药业股份有限公司 一种阿哌沙班缓释片及其制备方法
WO2017163170A1 (en) * 2016-03-21 2017-09-28 Sun Pharmaceutical Industries Limited Pharmaceutical composition comprising apixaban

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