TW202003441A - 用於製備曲前列尼爾二乙醇胺鹽之多晶型ｂ的方法 - Google Patents

用於製備曲前列尼爾二乙醇胺鹽之多晶型ｂ的方法 Download PDF

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Abstract

本發明是關於一種用於製備曲前列尼爾二乙醇胺鹽之多晶型B之穩定且可再現的方法，包括下列步驟：a.將曲前列尼爾溶於甲醇中，b.在步驟a)之溶液中加入二乙醇胺或其甲醇溶液，c.攪拌步驟b)之反應混合物直到溶解，d.當在步驟c)中完成鹽之形成時，將第一部分之非質子溶劑加入該溶液中，e.過濾步驟d)之溶液以除去不溶性雜質，f.以曲前列尼爾二乙醇胺鹽之多晶型B對步驟e)之濾液播晶種，g.在步驟f)所獲得之晶體懸浮液中加入第二部分之非質子溶劑，h.攪拌步驟g)之懸浮液直到結晶作用完成，i.分離、清洗、並乾燥該晶體。

Description

用於製備曲前列尼爾二乙醇胺鹽之多晶型B的方法
本發明是關於一種用於製備曲前列尼爾二乙醇胺鹽之多晶型B之穩定且可再現的方法。
式(II)之曲前列尼爾(Treprostinil)
Figure 108107554-A0202-12-0001-1
 是一種具有血小板凝集抑制和血管舒張效應之合成的前列腺環素衍生物。其是唯一可皮下、靜脈注射地或以吸入和口服型式應用之前列腺環素衍生物。
其治療領域包括肺高動脈壓(肺動脈性高血壓，PAH,Drugs,2012,72,(18)2351-2363)和慢性血栓栓塞性肺性高血壓之治療。(http：//www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Orphan_designation/2009/10/WC500005505.pdf，2017年2月15日下載)
式(III)之曲前列尼爾鈉鹽
Figure 108107554-A0202-12-0002-2
 在市場上是以Remodulin®之名用於注射用途，以Tyvaso®之名用於吸入目的。
式(I)之曲前列尼爾二乙醇胺鹽是配製成錠劑之Orenitram®的活性成分。
Figure 108107554-A0202-12-0002-3
該結晶性曲前列尼爾二乙醇胺鹽之兩種多晶型(型A和B)首次描述於專利說明書WO2005/007081中。該等多晶型的特徵在於其熔點、X-射線粉末繞射圖、DSC(微差掃描熱量法)和TGA(熱重分析)曲線以及其吸濕特徵。
其陳述下列各點：
●該介穩型A是吸濕的，其在103℃下熔化，該DSC曲線在103℃顯示吸熱峰並如TGA所示，該等晶體不包含任何溶劑化溶劑
●該較穩定型B的吸濕性要小的多，其在107℃下熔化，該DSC曲線在107℃顯示吸熱峰，該TGA曲線在100℃顯示最少重量損失
●型A和B展示不同的粉末繞射圖：較穩定晶形B之特徵峰是17.2°θ。
●以各種有機溶劑(1,4-二
Figure 108107554-A0202-12-0002-31
烷、異丙醇、四氫夫喃、甲苯)製成之型A懸浮液在不同溫度下攪拌時轉變成型B。
刊物Organic Process & Development,2009,13,242-249.(Crystallization Process Development for Stable Polymorph of Treprostinil；Batra,H.；Penmasta,R.；Phares,K.；Staszewski,J.；Tuladhar,S.M,；D.A.Walsh,United Therapeutics)詳細描述該兩種多晶型物之物理特徵和為其製備所進 行之實驗。先分離出之該介穩型A是長期有效地轉變成該熱力學上較穩定的型B。
研究數種不同比例之溶劑-抗溶劑的混合物。從異丙醇：甲基第三丁基醚(TBME)混合物主要獲得型A，但攪拌該晶體懸浮液數小時，型A轉變成型B，然而按比例增大時，此種轉變是不會發生的。
若以型B對該溶液播晶種並以數個溫度步驟控制非常緩慢地冷卻，從乙醇：丙酮=7：1(產率85-90%)和從乙醇：乙酸乙酯=7：1(產率>90%)混合物結晶一致地產生型B。
專利說明書WO 2009/078965揭示經由結晶性曲前列尼爾二乙醇胺鹽製備高純度曲前列尼爾Na鹽。
在溶於乙酸乙酯之曲前列尼爾溶液中加入無水乙醇和二乙醇胺。令該澄清溶液在60-75℃下攪拌30-60分鐘，冷卻至55±5℃並以1%量之曲前列尼爾二乙醇胺鹽的多晶型B播晶種。保持在該溫度攪拌該等沉澱晶體1小時，然後將該晶體懸浮液冷卻至20-22℃。攪拌16-24小時後，藉由過濾收集、以乙酸乙酯清洗並乾燥該晶體，產率88%。
若曲前列尼爾二乙醇胺晶體的熔點>104℃，則獲得型B。
若該所得曲前列尼爾二乙醇胺晶體的熔點<104℃，則有型A和B之混合物存在。既然如此，以乙醇：乙酸乙酯溶劑混合物重複使該晶體混合物結晶。
因此，上述方法既不穩定亦不可再現，經常獲得型A+B之混合物。
專利說明書WO 2014/089385描述曲前列尼爾、曲前列尼爾Na鹽和曲前列尼爾二乙醇胺鹽類之製備。
為了製備曲前列尼爾二乙醇胺鹽，以溶於無水乙醇之二乙醇胺溶液處理曲前列尼爾之乙酸乙酯溶液，加熱所獲得之懸浮液並保持在回流溫度下達15分鐘，並令所有組分溶解。然後，令該溶液在18小時期間緩慢地冷卻至室溫。濾出所沉澱的白色結晶物質，以乙酸乙酯清洗之並在50℃下真空乾燥24小時。產率為76%。未提供該鹽之物理特徵。
專利說明書IN 2014CH02963-A揭示曲前列尼爾、曲前列尼爾Na鹽和曲前列尼爾二乙醇胺鹽類之製備。
在25-30℃下，將曲前列尼爾之丙酮溶液加入二乙醇胺水溶液中。視情況，對該溶液播晶種，然後保持在該溫度下並攪拌15分鐘。將該晶體懸浮液冷卻至0-5℃，攪拌90分鐘之後，濾出、清洗並乾燥該晶體。產率：79%，多晶型A。
令該等曲前列尼爾二乙醇胺鹽之多晶型A晶體懸浮在丙酮中，然後在回流溫度下將大概0.2%量之乙醇加入該懸浮液中。在回流溫度下攪拌6小時之後，接著冷卻至25-30℃，濾出、清洗並乾燥該晶體。產率為100%，多晶型B。
在上述方法中，曲前列尼爾二乙醇胺鹽之多晶型B可僅以兩個步驟製得。
在專利說明書US 2016/0152548之所述方法中，為形成該鹽，曲前列尼爾和二乙醇胺是在70℃下溶於乙醇和乙酸乙酯中，攪拌30分鐘之後，令該溶液冷卻至55℃，以1重量%曲前列尼爾二乙醇胺鹽多晶型B之播種晶體對其播晶種，在55℃下攪拌該懸浮液1小時並冷卻至室溫。攪拌16小時之後，濾出、清洗並乾燥該晶體。產率：93%。未提供該晶體之物理特徵(熔點、X-射線粉末圖、DSC、TGA)。
重回上述方法中，乙醇-乙酸乙酯混合物是用於結晶作用，類似專利說明書WO2014/089385的方法，已知該方法是不穩定和不可再現的，並且在許多情況下產生型A+B之混合物。
我們的目的是發展一種用於製備結晶型曲前列尼爾二乙醇胺鹽的方法，該方法是穩定的，可再現性佳，並可以單一步驟(即一個曲前列尼爾二乙醇胺鹽之結晶步驟，包括下列順序：播晶種、抗溶劑添加、冷卻和過濾)提供該鹽之更穩定的多晶型B。
從文獻已知曲前列尼爾二乙醇胺鹽可以兩種多晶型結晶。具有較低熔點(熔點103℃)的多晶型是介穩型A，而具有較高熔點者(熔點107℃)是熱力學上較穩定的型B，因此，對於製備原料藥，期望的晶型是多晶型B。
然而，製備該熱力學上較穩定的型B不是一件容易的工作：即使我們找到合適的溶劑-抗溶劑比例，在回流溫度下進行溶解，以型B進行播晶種，利用數個溫度步驟以控制方式非常緩慢地完成冷卻，尚不能確保該方法在每種情況下皆能提供該較穩定的型B。如文獻所示，即使嚴格依照預定參數，但常可能發生型A和B一起結晶，而且在附加操作步驟(重複的結晶、長時間攪拌晶體懸浮液)之後，最終從晶形A和B之混合物獲得所期望的多晶型物。
我們組織該文獻之數據並研究利用各種溶劑或溶劑混合物是獲得何種晶形(表I)。
Figure 108107554-A0202-12-0005-4
Figure 108107554-A0202-12-0006-5
從經簡化且不包含結晶之溫度分佈的表I中可描繪出下列結論：
●專利說明書WO 2005/007081之結晶方法(1)產生型A，或型A+B之混合物。所期望的型B可藉由隨後攪拌該晶體懸浮液數天獲得。
●根據Org.Proc.Res.&Dev.公開案(2)：
○在該實驗室實驗期間，在與異丙醇或異丙醇：甲基第三丁基醚之混合物長時間攪拌的效應下，主要獲得之型A以及型A+B之混合物完全轉變成型B，然而，放大規模時則無法成功獲得型B。
○從異丙醇：甲基第三丁基醚之混合物結晶可提供型A。
○藉由從EtOH：丙酮的混合物結晶，1：7比例之混合物通常產生型B，但有時獲得型A+B的混合物。在那種情況下，必須重複結晶直到一致地獲得型B晶體。在該方法進行期間，該溶液必須經結晶性型B播種，必須遵循複雜的溫度曲線而且整個結晶需要3天。然而，該方法是不穩定的，因為僅該溶劑比例之小變化就可能導致型A+B的混合物 結晶。令人驚訝的是在放大規模期間是選擇EtOH：丙酮=1：10混合物，取代該實驗室實驗中所決定的溶劑混合物EtOH：丙酮=1：7。
○藉由從EtOH：乙酸乙酯的混合物中結晶，1：7比例之混合物通常產生型B，但在某些情況下獲得型A+B的混合物。在那種情況下，必須重複結晶直到一致地獲得型B晶體。在該方法進行期間，該溶液必須經結晶性型B播種且必須遵循複雜的溫度曲線，該整個結晶需要時間的較短，大概1.5天。然而，以此溶劑混合物進行該方法同樣不穩定，因為該溶劑比例的小變化就可能導致型A+B的混合物結晶。令人驚訝的是在此方法中同樣在放大規模時選擇另一種溶劑比例(EtOH：乙酸乙酯=1：8)，而非在該實驗室實驗期間所發現最適合者(EtOH：乙酸乙酯=1：7)。
●在專利說明書WO 2009/078965 A1(3)中，曲前列尼爾二乙醇胺鹽之結晶是以EtOH：乙酸乙酯=1：7的混合物進行。若不是型B結晶，則必須重複結晶，因此該方法是不穩定的。
●在專利說明書WO 2014/089385 A2(4)中，曲前列尼爾二乙醇胺鹽之結晶是以EtOH：乙酸乙酯=1：8的混合物進行。該晶型是經特徵化，但從文獻數據已知此方法對製備型B而言是不穩定的。
●根據專利說明書IN 2014CH02963(5)，曲前列尼爾二乙醇胺鹽是從丙酮：水的混合物中結晶，其提供型A。晶型A在丙酮：EtOH的混合物中攪拌時轉變成型B。
●在專利說明書US 2016/0152548 A1(6)的方法中，曲前列尼爾二乙醇胺鹽是以EtOH：乙酸乙酯=1：7的溶劑混合物結晶。根據該描述是獲得型B，但從文獻數據已知此方法是不穩定的。
然而，對於工業實施而言，穩定、簡單、可規模化、可再現和容易進行之技術是必要的。
按照上述情況，我們的目標是發展一種在每種情況下以一個步驟可再現地提供呈熱力學上更穩定的結晶多晶型B形式之式I之曲前列尼爾二乙醇胺鹽的方法。
我們進行無數次實驗以發展用於製備曲前列尼爾二乙醇胺鹽之多晶型B的方法。我們的目標是利用如一種僅能使多晶型B結晶之溶劑完成該鹽形成。
在該等實驗中，將1.0g的曲前列尼爾(II)溶在所選的溶劑中。在該溶液中加入0.3g的二乙醇胺(IV)並將該反應混合物在35℃下攪拌30分鐘。在該均質溶液中加入第一部分之抗溶劑，然後將該混合物冷卻至室溫並以曲前列尼爾二乙醇胺鹽(I)之多晶型B播晶種。攪拌1-2小時之後，將第二部分之抗溶劑加入該晶體懸浮液中並在室溫下持續攪拌16-24小時。
濾出曲前列尼爾二乙醇胺(I)晶體，清洗之並在45℃下真空乾燥之。該晶型是藉由DSC和X-射線粉末繞射(XRPD)研究所測得。
令我們驚訝地是發現從甲醇與任一種抗溶劑(甲基第三丁基醚、丙酮、乙酸乙酯、二異丙基醚、乙腈)中僅使型B結晶(關於X-射線粉末繞射圖參見圖1)，反之利用該文獻中所描述之溶劑，則形成型A和B。
Figure 108107554-A0202-12-0008-6
應注意到甲苯不是適合使曲前列尼爾二乙醇胺鹽結晶的抗溶劑，其是無法成功地利用甲苯獲得晶形之該鹽。
發現對製備曲前列尼爾二乙醇胺鹽之結晶性多晶型B而言最合適的溶劑是甲醇，因為從此溶劑中進行結晶總是一致地使型B結晶。
因為技術理由選擇甲基第三丁基醚作為抗溶劑，此溶劑經證明是最合適的。
在1g大小中利用甲醇-甲基第三丁基醚作為溶劑-抗溶劑之混合物重複形成曲前列尼爾二乙醇胺鹽四次，然後從70g的曲前列尼爾(II)(實施例7)開始放大規模。在各種情況下，一致獲得該鹽之多晶型B。
因此，我們的方法是穩定的、可再現的，並可以單一步驟獲得該期望的型B。
此外，我們的方法在技術上更方便使用，因為其不需要先前技術方法中所用之規劃性冷卻。
為了進一步證明我們的方法之穩定性，以1g大小重複製備曲前列尼爾二乙醇胺鹽五次。甲基第三丁基醚(用於結晶之抗溶劑)的用量是在寬範圍內變化。
曲前列尼爾(II)是溶於甲醇(4ml)中，在該溶液中加入二乙醇胺(0.3g)。鹽形成完成後，加入第一部分之甲基第三丁基醚(15ml)。過濾該溶液並逐滴加入第二部分之甲基第三丁基醚以完成結晶。
在所有情況下，如藉由XRPD和DSC所證實曲前列尼爾二乙醇胺之型B結晶。型B的特徵峰，即17.2° 2θ，是存在於該XRPD圖案中，而型A的特徵峰完全找不到。此外，DSC在一個溫度下顯示吸熱峰，該溫度在所有情況下是等於或高於約105℃。
Figure 108107554-A0202-12-0009-7
Figure 108107554-A0202-12-0010-8
結晶亦是利用乙醇-乙酸乙酯溶劑-抗溶劑之混合物進行。在此情況下，與文獻的數據一致，獲得型A+B之混合物(實施例13)。若此曲前列尼爾二乙醇胺鹽之型A和B的混合物是從甲醇-甲基第三丁基醚之溶劑混合物中結晶，一致地獲得該鹽之多晶型B(實施例14)。
將曲前列尼爾二乙醇胺鹽溶於水性甲醇(大概30%的水)中並以丙酮進行沉澱，我們再次一致獲得多晶型B，但產率只有61%(實施例15)。
若曲前列尼爾二乙醇胺鹽溶於甲醇中，則亦獲得該鹽之多晶型B，在45℃下以甲基第三丁基醚使該溶液開始變乳白色，然後在室溫下完成結晶(產率87%)(實施例16)。
然而，在-70℃下從甲醇-甲基第三丁基醚之溶劑混合物中結晶給予低熔點、高度吸濕的晶體。此型命名為多晶型C(實施例17)。在DSC曲線的基礎上多晶型C是熔點86-88℃之較不穩定型，而且其在DSC管中轉變成較穩定、熔點較高(101-103℃)型。
基於上述，本發明主題是一種用於製備曲前列尼爾二乙醇胺鹽之多晶型B的方法，包括下列步驟：a.將曲前列尼爾溶於甲醇中，b.在步驟a)之溶液中加入二乙醇胺或其甲醇溶液，c.攪拌步驟b)之反應混合物直到溶解，d.當步驟c)中完成鹽之形成時，將第一部分之非質子溶劑加入該溶液中，e.過濾步驟d)之溶液以除去不溶性雜質，f.以曲前列尼爾二乙醇胺鹽之多晶型B對步驟e)之濾液播晶種， g.在步驟f)所獲得之晶體懸浮液中加入第二部分之非質子溶劑，h.攪拌步驟g)之懸浮液直到完成結晶，i.分離、清洗並乾燥該晶體。
本發明另一項主題是一種用於將曲前列尼爾二乙醇胺鹽之多晶型A或多晶型A和B之混合物一致地轉變成多晶型B的方法，包括下列步驟：a.將曲前列尼爾二乙醇胺鹽溶於甲醇中，b.在步驟a)之溶液中加入第一部分之非質子溶劑，c.過濾步驟b)之溶液以除去不溶性雜質，d.以曲前列尼爾二乙醇胺鹽之多晶型B對步驟c)之濾液播晶種，e.在步驟d)之晶體懸浮液中加入第二部分之非質子溶劑，f.攪拌步驟e)之懸浮液直到完成結晶，g.分離、清洗、並乾燥該晶體。
在一個本發明較佳具體實例中，曲前列尼爾和二乙醇胺或曲前列尼爾二乙醇胺鹽之溶解是在25-50℃下，有利地在30-40℃下完成。
至於非質子溶劑，可應用醚類，如甲基第三丁基醚、二異丙基醚，酮類型之溶劑，如丙酮，酯類型之溶劑，如乙酸乙酯或乙腈，較佳是甲基第三丁基醚。
該溶劑(甲醇)：抗溶劑比例較佳是1：4-20，更佳是1：5-15，極佳是1：7-11。
在一個根據本發明方法之具體實例中，曲前列尼爾二乙醇胺鹽之晶形B是以下列方式製得：令曲前列尼爾在35℃下溶於甲醇中，將固體二乙醇胺鹼加入其中並在35℃下攪拌該混合物直至到溶解。然後，將第一部分之抗溶劑甲基第三丁基醚加入其中，過濾該溶液，以曲前列尼爾二乙醇胺鹽之多晶型B對該濾液溶液播晶種並在室溫下攪拌該混合物。將第二部分之抗溶劑加入該晶體懸浮液中並在室溫下攪拌該混合物，直到完成結晶。曲 前列尼爾二乙醇胺鹽之多晶型A或多晶型A和B之混合物從甲醇-甲基第三丁基醚再結晶可給予曲前列尼爾二乙醇胺鹽的型B。
相較於先前方法，我們方法的優點是：●該方法是簡單的、穩定的、可規模化和可再現的，●其以單一步驟提供所期望之型B，●因為不需要複雜的加熱-冷卻曲線，所以應用容易擴大規模，●下列是不需要的：晶型之隨後轉變○重複結晶及/或○長時間攪拌晶體懸浮液及/或○複雜的加熱-冷卻曲線●其可再現地提供所期望之較穩定的多晶型B，●該方法同樣適合獲得曲前列尼爾二乙醇胺鹽之型B○經由從曲前列尼爾和二乙醇胺鹽(IV)開始形成鹽，接著令所得到的鹽結晶，○藉由結晶，將型A或型A+B之混合物一致地轉變成型B。
本發明之細節是藉由下列實施例證明，但不限制本發明。
根據本發明方法所應用之測量條件：
X射線繞射圖：
起始位置[°2θ]：2.0084
結束位置[°2θ]：39.9864
測量溫度[℃]：25.00
陽極材料：Cu
K-α1
Figure 108107554-A0202-12-0012-32
：1.54060
K-α2
Figure 108107554-A0202-12-0012-33
：1.54443
DSC：
儀器：METTLER TOLEDO DSC1 STARe系統，Stare basic V9.30
方法：起始溫度：30℃
最終溫度：150℃
加熱速率：5℃/min
用量：2-6mg，有孔的鋁坩堝(40μl)
NMR：
儀器：Bruker Avance III 500MHz
溶劑：DMSO。
圖1：從作為溶劑之甲醇和不同的抗溶劑(實施例1至6)中結晶的曲前列尼爾二乙醇胺鹽之不同多晶型的X-射線粉末繞射圖：
1.1：MeOH/甲基第三丁基醚
1.2：MeOH/丙酮
1.3：MeOH/乙酸乙酯
1.4：MeOH/二異丙基醚
1.6：MeOH/乙腈
"A"：曲前列尼爾二乙醇胺鹽之多晶型A
"B"：曲前列尼爾二乙醇胺鹽之多晶型B
圖2：從MeOH/甲基第三丁基醚之混合物中結晶的曲前列尼爾二乙醇胺鹽多晶型B的XRPD圖(實施例7)
圖3：從MeOH/甲基第三丁基醚之混合物中結晶的曲前列尼爾二乙醇胺鹽多晶型B的DSC曲線(峰：106.56℃，實施例7)
圖4：從MeOH/甲基第三丁基醚之混合物中結晶的曲前列尼爾二乙醇胺鹽多晶型B的XRPD圖(實施例8)
圖5：從MeOH/甲基第三丁基醚之混合物中結晶的曲前列尼爾二乙醇胺鹽多晶型B的DSC曲線(峰：106.23℃，實施例8)
圖6：從MeOH/甲基第三丁基醚之混合物中結晶的曲前列尼爾二乙醇胺鹽多晶型B的XRPD圖(實施例9)
圖7：從MeOH/甲基第三丁基醚之混合物中結晶的曲前列尼爾二乙醇胺鹽多晶型B的DSC曲線(峰：105.37℃，實施例9)
圖8：從MeOH/甲基第三丁基醚之混合物中結晶的曲前列尼爾二乙醇胺鹽多晶型B的XRPD圖(實施例10)
圖9：從MeOH/甲基第三丁基醚之混合物中結晶的曲前列尼爾二乙醇胺鹽多晶型B的DSC曲線(峰：104.91℃，實施例10)
圖10：從MeOH/甲基第三丁基醚之混合物中結晶的曲前列尼爾二乙醇胺鹽多晶型B的XRPD圖(實施例11)
圖11：從MeOH/甲基第三丁基醚之混合物中結晶的曲前列尼爾二乙醇胺鹽多晶型B的DSC曲線(峰：106.10℃，實施例11)
圖12：從MeOH/甲基第三丁基醚之混合物中結晶的曲前列尼爾二乙醇胺鹽多晶型B的XRPD圖(實施例12)
圖13：從MeOH/甲基第三丁基醚之混合物中結晶的曲前列尼爾二乙醇胺鹽多晶型B的DSC曲線(峰：107.42℃，實施例12)
圖14：從EtOH/乙酸乙酯之混合物中結晶的曲前列尼爾二乙醇胺鹽多晶型A+B的XRPD圖(實施例13)
圖15：從EtOH/乙酸乙酯之混合物中結晶的曲前列尼爾二乙醇胺鹽多晶型A+B的DSC曲線(峰：103.84℃和105.94℃，實施例13)
圖16：從MeOH/甲基第三丁基醚之混合物中結晶的曲前列尼爾二乙醇胺鹽多晶型B的DSC曲線(峰：107.34℃，實施例14)
圖17：從MeOH/水/丙酮之混合物中結晶的曲前列尼爾二乙醇胺鹽多晶型B的DSC曲線(峰：106.56℃，實施例15)
圖18：在40℃至50℃下從MeOH/甲基第三丁基醚之混合物中結晶的曲前列尼爾二乙醇胺鹽多晶型B的DSC曲線(峰：106.23℃，實施例16)
圖19：在-70℃下從MeOH/甲基第三丁基醚之混合物中結晶的曲前列尼爾二乙醇胺鹽多晶型C的XRPD圖(實施例17)
圖20：在-70℃下從MeOH/甲基第三丁基醚之混合物中結晶的曲前列尼爾二乙醇胺鹽多晶型C的DSC曲線(峰：87.66℃和102.58℃，實施例17)
圖21：於DMSO中在500MHz下所獲得之曲前列尼爾二乙醇胺鹽的13C和1H NMR數據。
實施例
曲前列尼爾二乙醇胺鹽(I)之製備
(1R,2R,3aS,9aS)-2-[2-羥基-1-[3(S)-羥基辛基]-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[f]茚-5-基氧基]乙酸二乙醇胺鹽
實施例1(JIM-562/1)
在室溫下將1g的曲前列尼爾(II)溶於4ml的甲醇中。在該溶液中加入0.3g的二乙醇胺(IV)並在35±5℃下攪拌反應混合物半小時，然後加入15ml的甲基第三丁基醚(TBME)。過濾該溶液，以大概10mg的多晶型B晶體對其播晶種，在室溫下攪拌該懸浮液2小時，然後逐滴加入20ml的甲基第三丁基醚。在室溫下持續攪拌16-24小時，然後濾出、清洗並在45±5℃下真空乾燥該晶體。
產率：1.15g(91%)，對應於多晶型B之無色晶體。
實施例2(JIM-562/2)
在室溫下將1g的曲前列尼爾(II)溶於4ml的甲醇中。在該溶液中加入0.3g的二乙醇胺(IV)並在35±5℃下攪拌反應混合物半小時，然後加入15ml的丙酮，過濾該溶液，以大概10mg的多晶型B晶體對其播晶種，在室溫 下攪拌2小時，然後逐滴加入30ml的丙酮。在室溫下攪拌該懸浮液16-24小時，然後濾出、清洗並在45±5℃下真空乾燥該晶體。
產率：0.92g(73%)，對應於多晶型B之無色晶體。
實施例3(JIM-562/3)
在室溫下將1g的曲前列尼爾(II)溶於4ml的甲醇中。在該溶液中加入0.3g的二乙醇胺(IV)並在35±5℃下攪拌反應混合物半小時，然後加入15ml的乙酸乙酯，過濾該溶液，以大概10mg的多晶型B晶體對其播晶種，在室溫下攪拌2小時，然後逐滴加入20ml的乙酸乙酯。在室溫下攪拌該懸浮液16-24小時，然後濾出、清洗並在45±5℃下真空乾燥該晶體。
產率：1.16g(92%)，對應於多晶型B之無色晶體。
實施例4(JIM-562/4)
在室溫下將1g的曲前列尼爾(II)溶於6ml的甲醇中。在該溶液中加入0.3g的二乙醇胺(IV)，在35±5℃下攪拌反應混合物半小時，然後加入10ml的二異丙基醚(DIPE)，過濾該溶液，以大概10mg的多晶型B晶體對其播晶種播種之，在室溫下攪拌2小時，然後逐滴加入20ml的二異丙基醚。在室溫下攪拌該懸浮液16-24小時，然後濾出、清洗並在45±5℃下真空乾燥該晶體。
產率：1.20g(95%)，對應於多晶型B之無色晶體。
實施例5(JIM-562/5)
在室溫下將1g的曲前列尼爾(II)溶於6ml的甲醇中。在該溶液中加入0.3g的二乙醇胺(IV)，在35±5℃下攪拌反應混合物半小時，然後加入10ml的甲苯，過濾該溶液，以大概10mg的多晶型B晶體對其播晶種，在室溫下攪拌2小時，然後逐滴加入30ml的甲苯。無結晶發生。
實施例6(JIM-562/6)
在室溫下將1g的曲前列尼爾(II)溶於4ml的甲醇中。在該溶液中加入0.3g的二乙醇胺(IV)，在35±5℃下攪拌反應混合物半小時，然後加入15ml的乙腈，過濾該溶液，以大概10mg的多晶型B晶體對其播晶種，在室溫下攪拌2小時，然後逐滴加入20ml的乙腈。在室溫下攪拌該懸浮液16-24小時，然後濾出、清洗並在45±5℃下真空乾燥該晶體。
產率：1.15g(91%)，對應於多晶型B之無色晶體。
如實施例1-6中所述般製得之曲前列尼爾二乙醇胺鹽的X射線粉末繞射圖是說明於圖1中。
實施例7
在25±5℃下將70g的曲前列尼爾(II)溶於280ml的甲醇中。在該溶液中加入20.73g的二乙醇胺(IV)並在35±5℃下攪拌反應混合物半小時，然後加入1050ml的甲基第三丁基醚(TBME)。將該溶液過濾至一個裝配有攪拌器之裝置中，以大概700mg的多晶型B晶體對其播晶種並在室溫下攪拌2小時，然後逐滴加入1400ml的甲基第三丁基醚。在室溫下持續攪拌16-24小時，然後濾出清洗並在45±5℃下真空乾燥該晶體。
產率：87.2g(98%)，對應於多晶型B之無色晶體。
DSC曲線是顯示於圖3，X射線粉末繞射圖是在圖2。
曲前列尼爾二乙醇胺鹽之13C和1H NMR數據是說明於圖21中。
實施例8
在25±5℃下將1g的曲前列尼爾(II)溶於4ml的甲醇中。在該溶液中加入0.3g的二乙醇胺(IV)並在35±5℃下攪拌反應混合物半小時，然後加入15ml的甲基第三丁基醚(TBME)。將該溶液過濾至一個裝配有攪拌器之裝置中，以大概10mg的多晶型B晶體對其播晶種並在室溫下攪拌2小時，然後逐滴加入20ml的甲基第三丁基醚。在室溫下持續攪拌16-24小時，然後濾出、清洗並在45±5℃下真空乾燥之該晶體。
產率：1.15g(91%)，對應於多晶型B之無色晶體。
DSC曲線是顯示於圖5，X射線粉末繞射圖是在圖4。
實施例9
在25±5℃下將1g的曲前列尼爾(II)溶於4ml的甲醇中。在該溶液中加入0.3g的二乙醇胺(IV)並在35±5℃下攪拌反應混合物半小時，然後加入15ml的甲基第三丁基醚(TBME)。將該溶液過濾至一個裝配有攪拌器之裝置中，以大概10mg的多晶型B晶體對其播晶種並在室溫下攪拌2小時，然後逐滴加入25ml的甲基第三丁基醚。在室溫下持續攪拌16-24小時，然後濾出、清洗並在45±5℃下真空乾燥該晶體。
產率：1.15g(91%)，對應於多晶型B之無色晶體。
DSC曲線是顯示於圖7，X射線粉末繞射圖是在圖6。
實施例10
在25±5℃下將1g的曲前列尼爾(II)溶於4ml的甲醇中。在該溶液中加入0.3g的二乙醇胺(IV)並在35±5℃下攪拌反應混合物半小時，然後加入15ml的甲基第三丁基醚(TBME)。將該溶液過濾至一個裝配有攪拌器之裝置中，以大概10mg的多晶型B晶體對其播晶種並在室溫下攪拌2小時，然後逐滴加入29ml的甲基第三丁基醚。在室溫下持續攪拌16-24小時，然後濾出、清洗並在45±5℃下真空乾燥該晶體。
產率：1.16g(92%)，對應於多晶型B之無色晶體。
DSC曲線是顯示於圖9，X射線粉末繞射圖是在圖8。
實施例11
在25±5℃下將1g的曲前列尼爾(II)溶於4ml的甲醇中。在該溶液中加入0.3g的二乙醇胺(IV)並在35±5℃下攪拌反應混合物半小時，然後加入15ml的甲基第三丁基醚(TBME)。將該溶液過濾至一個裝配有攪拌器之裝置 中，以大概10mg的多晶型B晶體對其播晶種並在室溫下攪拌2小時，然後逐滴加入9ml的甲基第三丁基醚。在室溫下持續攪拌16-24小時，然後濾出、清洗並在45±5℃下真空乾燥該晶體。
產率：1.02g(81%)，對應於多晶型B之無色晶體。
DSC曲線是顯示於圖11，X射線粉末繞射圖是在圖10。
實施例12
在25±5℃下將1g的曲前列尼爾(II)溶於4ml的甲醇中。在該溶液中加入0.3g的二乙醇胺(IV)並在35±5℃下攪拌反應混合物半小時，然後加入15ml的甲基第三丁基醚(TBME)。將該溶液過濾至一個裝配有攪拌器之裝置中，以大概10mg的多晶型B晶體對其播晶種並在室溫下攪拌2小時，然後逐滴加入5ml的甲基第三丁基醚。在室溫下持續攪拌16-24小時，然後濾出、清洗並在45±5℃下真空乾燥該晶體。
產率：0.95g(75%)，對應於多晶型B之無色晶體。
DSC曲線是顯示於圖13，X射線粉末繞射圖是在圖12。
實施例13
在室溫下將1g的曲前列尼爾(II)溶於5ml的乙醇中。在該溶液中加入0.3g的二乙醇胺(IV)並在35±5℃下攪拌反應混合物半小時，然後加入15ml的乙酸乙酯，過濾該溶液，以大概10mg的多晶型B晶體對其播晶種，在室溫下攪拌2小時，然後逐滴加入20ml的乙酸乙酯(EtOH：EtOAc=1：7)。在室溫下攪拌該懸浮液16-24小時，然後濾出、清洗並在45±5℃下真空乾燥該晶體。
產率：1.1g(87%)，無色晶體，多晶型A和B之混合物。
DSC曲線是顯示於圖15，X射線粉末繞射圖是在圖14。
實施例14
在35±5℃下將1g的曲前列尼爾二乙醇胺鹽(I，多晶型A和B之混合物)溶於4ml的甲醇中。在室溫下在該均質溶液中加入15ml的甲基第三丁基醚並以大概10mg的多晶型B晶體對混合物播晶種，在室溫下攪拌2小時，然後逐滴加入20ml的甲基第三丁基醚。在室溫下持續攪拌16-24小時，然後濾出、清洗並在45±5℃下真空乾燥該晶體。
產率：1.23g(97%)，對應於多晶型B之無色晶體。
DSC曲線是顯示於圖16。
實施例15
在室溫下將0.5g的曲前列尼爾二乙醇胺鹽溶於2ml的甲醇與0.6ml的水之混合物中。在室溫下在該均質溶液中逐滴加入20ml的丙酮，以大概5mg的多晶型B晶體對該乳白色溶液播晶種，在室溫下攪拌2小時，然後逐滴加入10ml的丙酮。攪拌20小時後，濾出、清洗並在45±5℃下真空乾燥該晶體。
產率：0.39g(61%)，對應於多晶型B之無色晶體。
DSC曲線是顯示於圖17。
實施例16
在45±5℃下將0.5g的曲前列尼爾二乙醇胺鹽溶於2ml的甲醇中。在45±5℃下在該均質溶液中加入20ml的甲基第三丁基醚並以大概5mg的多晶型B晶體對該混合物播晶種。將該乳白色溶液冷卻至室溫。攪拌20小時後，濾出、清洗並在45±5℃下真空乾燥該晶體。
產率：0.55g(87%)，對應於多晶型B之無色晶體。
DSC曲線是顯示於圖18。
實施例17
在-70℃下將0.5g的曲前列尼爾二乙醇胺鹽溶於5ml的甲醇中。在-70℃下在該均質溶液中加入30ml的甲基第三丁基醚並以大概5mg的多晶型B晶體對該混合物播晶種。攪拌2小時後，令該乳白色溶液溫熱至室溫。濾出、清洗並在45±5℃下真空乾燥該不很好過濾之晶體。
產率：0.31g(49%)，對應於多晶型C。
DSC曲線是顯示於圖20，X射線粉末繞射圖是在圖19。

Claims (10)

  1. 一種用於製備曲前列尼爾二乙醇胺鹽之多晶型 B之穩定、可再現、單一步驟的方法，其包括下列步驟：a.將曲前列尼爾溶於甲醇中，b.在步驟a)之溶液中加入二乙醇胺或其甲醇溶液，c.攪拌步驟b)之反應混合物直到溶解，d.在步驟c)中鹽之形成完成後，將第一部分之非質子溶劑加入該溶液中，e.過濾步驟d)之溶液，f.以曲前列尼爾二乙醇胺鹽之多晶型 B對步驟e)之濾液播晶種，g.在步驟f)所獲得之晶體懸浮液中加入第二部分之非質子溶劑，h.攪拌步驟g)之懸浮液直到完成結晶，i.分離、清洗並乾燥該晶體。
  2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於曲前列尼爾和二乙醇胺之溶解是在25-50℃下進行。
  3. 根據申請專利範圍第2項之方法，其特徵在於曲前列尼爾和二乙醇胺之溶解是在30-40℃下進行。
  4. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其特徵在於將醚類，如甲基第三丁基醚、二異丙基醚，酮類型之溶劑，如丙酮，酯類型之溶劑，如乙酸乙酯，或乙腈用作非質子溶劑。
  5. 根據申請專利範圍第4項之方法，其特徵在於將甲基第三丁基醚用作非質子溶劑。
  6. 一種用於將曲前列尼爾二乙醇胺鹽之多晶型 A或多晶型 A和 B之混合物一致地轉變成多晶型 B的方法，其包括下列步驟：a.將曲前列尼爾二乙醇胺鹽溶於甲醇中，b.在步驟a)之溶液中加入第一部分之非質子溶劑， c.過濾步驟b)之溶液，d.以曲前列尼爾二乙醇胺鹽之多晶型 B對步驟c)之濾液播晶種，e.在步驟d)所獲得之晶體懸浮液中加入第二部分之非質子溶劑，f.攪拌步驟e)之懸浮液直到完成結晶，g.分離、清洗、並乾燥該晶體。
  7. 根據申請專利範圍第6項之方法，其特徵在於將醚類，如甲基第三丁基醚、二異丙基醚，極性酮類型之溶劑，如丙酮，酯類型之溶劑，如乙酸乙酯，或乙腈用作非質子溶劑。
  8. 根據申請專利範圍第7項之方法，其特徵在於將甲基第三丁基醚用作非質子溶劑。
  9. 根據申請專利範圍第6至8項中任一項之方法，其特徵在於曲前列尼爾和二乙醇胺之溶解是在25-50℃下完成。
  10. 根據申請專利範圍第9項之方法，其特徵在於曲前列尼爾和二乙醇胺之溶解是在30-40℃下完成。
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