TW202010496A

TW202010496A - 双那布扶林己二酸酯和乙醯胺酚的藥物製劑及治療疼痛的方法

Info

Publication number: TW202010496A
Application number: TW107130855A
Authority: TW
Inventors: 胡幼圃; 陳衍綸
Original assignee: 財團法人國際教育基金會
Priority date: 2018-09-03
Filing date: 2018-09-03
Publication date: 2020-03-16
Also published as: TWI854959B

Abstract

本發明係有關用於治療疼痛的藥物組合物/結合物/套組及方法，其提供協同鎮痛作用及較少的副作用。

Description

双那布扶林己二酸酯和乙醯胺酚的藥物製劑及治療疼痛的方法

本發明係有關一種新穎藥物結合物，其中化合物具有協同鎮痛活性。本發明亦有關一種用於治療疼痛的藥物製劑及方法，具體而言提供增進的鎮痛作用。

現今已開發出許多用於治療疼痛的藥物。然而，必須解決副作用的問題。最近發表在美國國家科學院院刊（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America；PNAS）上的報告指出，服用非阿司匹靈非類固醇抗發炎藥（non-aspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs；NSAIDs）伊布洛芬（ibuprofen）的人，不僅每次會增加心臟病發作與中風機率（FDA警告）且持續數月，還能使其生育能力受威脅。乙醯胺酚（acetaminophen）並非非阿司匹靈非類固醇抗發炎藥（NSAIDs），但具有肝毒性或腎毒性的副作用。

此外，高成癮性鴉片類藥物（opioids）的過度使用，造成全世界的健康危機，特別是在美國，僅2016年就有超過6萬人因過量服用而死亡。在美國，每年有數萬人因為鴉片類藥物過量而死亡；去年有超過5萬人死亡。這與美國在越戰中死亡的人數一樣。

現已開發出新型的鴉片類藥物，例如那布扶林（nalbuphine）、丁基原啡因（buprenorphine）、美妥芬諾（butorphanol），亦即所謂麻醉促效劑-拮抗劑鎮痛藥。其表現出對鴉片類受體的促效劑與拮抗劑雙重作用，如Schmidt, W. K.等人的報告（Drug Alcohol Depend. 14, 339, 1985; British Journal of Pain. 6, 11-16, 2012），其中指出彼等藥物的雙重作用，不僅對鴉片受體具有高親和力，還能作為拮抗劑。舉例而言，那布扶林是µ受體（Mu receptor）的拮抗劑及κ受體（Kappa receptor）的促效劑。彼等促效劑/拮抗劑藥物改進鴉片類藥物的不良反應，如成癮及呼吸抑制。那布扶林是最廣泛使用的藥物，具有極佳的治療功效。連續使用那布扶林6個月後，未發現有明顯成癮與累加作用（addition）。彼等麻醉促效劑-拮抗劑鎮痛藥僅表現出輕微的呼吸抑制作用。在臨床使用時，那布扶林比常規的麻醉鎮痛藥更安全，並歸類為麻醉劑漿泥（narcotics slush）（Drug Alcohol Depend. 14, 339, 1985; Anaesthesist. 63, 135-143, 2014）。

那布扶林為合成型促效劑-拮抗劑，其與納洛酮（naxloxone；麻醉拮抗劑）和羥嗎啡酮（oxymorphone；強效型麻醉鎮痛藥）在化學上相關聯。那布扶林對κ受體的作用，在疼痛的感知及對疼痛的情緒反應中交替產生，可能藉由改變傳入神經對疼痛刺激敏感時神經傳遞物質的釋放。經證實，口服那布扶林僅有肌肉注射那布扶林（作為術後鎮痛藥）的四分之一至五分之一藥效。常規形式的那布扶林在口服投予時並不實用，係因通過口服投予的生體可用率（bioavailability）小於5%，如描述於Br J Clin Pharmacol 1988;25:264-8。

在此項雙盲、隨機、平行、以安慰劑為對照組的研究中，評估了單一口服劑量之那布扶林、乙醯胺酚的鎮痛作用，以及其結合物對128位住院病患之術後疼痛的功效貢獻。病患每小時評估且為期6小時的個別報告，可作為鎮痛反應的指標。針對大多數總鎮痛與尖峰鎮痛的測定，單獨的那布扶林與單獨的乙醯胺酚，兩者明顯優於安慰劑。然而，針對任一鎮痛測定，那布扶林與乙醯胺酚的結合物功效並不顯著，表示該結合物僅具有組分的相加作用（additive effect），如描述於CLIN PHARMACOL THER 1986;39:295-9。

双那布扶林己二酸酯（SDE）油液為藥物上可接受長效劑型，其係每天投予一次，或數天投予一次。即使大量投予，亦可最小化副作用的發生。SDE具有持續時間長、副作用、及安全性的優勢，可改進治療品質。針對術後病患，投劑間隔可設定為7天，而非3-5小時。針對最終癌症階段，投予病患本發明劑型，而非住院治療，可給予相同的治療功效。

理想的鎮痛藥應表現出短起效時間（onset time）、長效、高效、無成癮、無或最小的呼吸抑制，且應具有很少的副作用。由於目前全球鴉片類藥物的危機，顯然需要提供用於治療疼痛的新穎藥物製劑及方法，特別是中度至重度疼痛，而無成癮、呼吸抑制，且起效時間短、持續時間長、及副作用少，並有新的發現，包括結合更好的結果，如協同作用。

本發明提供一種用於治療疼痛的新穎藥物製劑及方法。特定而言，藥物製劑包含双那布扶林己二酸酯或其代謝物或衍生物及/或乙醯胺酚（AAP）或其衍生物，連同一或多個藥物上可接受賦形劑。本發明藥物製劑可提供疼痛緩解的綜和/協同（summation/synergistic）作用，以及改進的起效時間（更短）、作用持續時間、口服生體可用率（AUC）、及最大尖峰。

在一些具體實施例中，本發明藥物製劑包含治療有效量之一第一鎮痛劑，其為双那布扶林己二酸酯或其代謝物或衍生物，及/或治療有效量之第二鎮痛劑，其為乙醯胺酚（AAP）或其衍生物，連同一或多個藥物上可接受賦形劑。

在一些具體實施例中，本發明藥物製劑包含： (i) 第一鎮痛劑組合物，其包含治療有效量之第一鎮痛劑，其為双那布扶林己二酸酯或其代謝物或衍生物；以及 (ii) 第二鎮痛劑組合物，其包含治療有效量之第二鎮痛劑，其為乙醯胺酚或其衍生物。

在一些具體實施例中，第一鎮痛劑為游離鹼基形式的双那布扶林己二酸酯或藥物上可接受鹽類。

在一些具體實施例中，第一鎮痛劑為双那布扶林己二酸酯（SDE），例如，如美國專利號6,225,321所述。

在一些具體實施例中，第一鎮痛劑為以一有效量作用，以作為第一鎮痛劑的生體可用率增強劑。

在一些具體實施例中，第二鎮痛劑為乙醯胺酚（AAP），例如，如美國專利申請號14/441,317 （US20170172950A1）所述。

在一些具體實施例中，本文使用的賦形劑選自於由尤特奇S100 （Eudragit S100）、脫水磷酸二鈣、普朗尼克F68 （Pluronic F68）、己醣醇、交聯聚乙烯吡咯烷酮（Crospovidone）、澱粉羥乙酸鈉、Aerosil 200、三氯蔗糖、薄荷醇、糖精、苯甲酸鈉、甘油山崳酸酯、硫酸月桂酯鈉、聚维酮K30 （Providone K30）、及其組合之任一者組成之群組。

在一些具體實施例中，第一鎮痛劑組合物配製成延長形式且第二鎮痛劑組合物配製成立即釋放形式。

在另一方面，本發明提供一種用於治療有需求之個體疼痛的方法，包含投予個體鎮痛劑藥物製劑，或者特定而言本文所述之鎮痛劑藥物結合物。亦提供本文所述之此類鎮痛劑藥物製劑或鎮痛劑藥物結合物的用途，用於製造治療有需求之個體疼痛的藥劑。

下列說明中闡述本發明的一或多個具體實施例的細節。由下列數個具體實施例的詳細描述及所附申請專利範圍，本發明之其他特徵或優勢將顯而易見。

除非另外定義，本文使用的所有技術與科學術語具有與本發明領域技術人員通常理解的相同含義。

本文中使用的冠詞「一」與「一者」意指文中語法對象之一者或一者以上（亦即，至少一者）。舉例而言，「一元件」意指一元件或一元件以上。

「包含」或「含有」等詞通常以包括/涵蓋的含義使用，意指容許存在一或多個特徵、成分、或組分。「包含」或「含有」等詞涵蓋術語「組成自」或「由~組成」。

本發明提供一種新穎藥物製劑及用於治療疼痛的方法。特定而言，本發明藥物製劑包含那布扶林或其衍生物及/或乙醯胺酚或其衍生物，連同一或多種藥物上可接受賦形劑。本發明藥物製劑可提供疼痛緩解的綜和/協同作用、改進的口服生體可用率、及較少的副作用。

本文中使用的「藥物製劑」乙詞可指任何形式的藥物，例如，組合物、組合、或套組。組合物可指均質混合物，例如，以諸如，片劑、膠囊劑、丸劑、粉劑、顆粒劑、溶液、懸劑、及乳劑的形式及任何藥物可接受的形式。組合可指取自結合二或多個活性成分的產物，其物理上以一或多個包裝單元分開存在，以依照時間順序投予。套組可指上述藥物製劑之集合或組合，較佳地，在單一容器之內以分開的形式供應。較佳地，容器亦包含使用此類藥物製劑或實施本發明方法的說明書。

本文中使用的「那布扶林（NAL）」乙詞旨在涵蓋那布扶林本身及具有同等藥物效用之那布扶林結構的化學衍生物，包括游離鹼基形式的那布扶林或藥物上可接受鹽類（那布扶林鹽酸鹽除外）或那布扶林之酯類（包括單酯類或聚酯類，如双那布扶林己二酸酯（SDE），例如，描述於美國專利號6,225,321，其整體內容在此併入本案以作為參考資料）。

本文中使用的「乙醯胺酚（AAP）」乙詞旨在涵蓋乙醯胺酚本身及具有同等藥物效用之乙醯胺酚結構的化學衍生物，例如，描述於美國專利申請號14/441,317 （US20170172950A1），其整體內容在此併入本案以作為參考資料。

依據本發明，本文所述之鎮痛劑藥物製劑可包含一治療有效量之第一鎮痛劑，其為那布扶林或其衍生物，及/或治療有效量之第二鎮痛劑，其為乙醯胺酚（AAP）或其衍生物。

較佳地，本文所述之第一鎮痛劑或第二鎮痛劑係以組合物之形式存在，其與一或多種藥物上可接受賦形劑一起配製。

在一些具體實施例中，本文中使用的賦形劑選自於由尤特奇S100、脫水磷酸二鈣、普朗尼克F68、己醣醇、交聯聚乙烯吡咯烷酮、澱粉羥乙酸鈉、Aerosil 200、三氯蔗糖、薄荷醇、糖精、苯甲酸鈉、甘油山崳酸酯、硫酸月桂酯鈉、聚维酮K30、及其結合物之任一者組成之群組。

在一些具體實施例中，本發明藥物製劑包含本文所述之第一鎮痛劑（NAL或其衍生物）與第二鎮痛劑（AAP或其衍生物）之結合物。在一些具體實施例中，第一鎮痛劑之量為每劑1 mg以上、5 mg以上、10 mg以上、20 mg以上、30 mg以上、50 mg以上、75 mg以上。在特定具體實施例中，第二鎮痛劑之量為每劑100 mg以上、200 mg以上、300 mg以上、500 mg以上、750 mg以上、900 mg以上、1000 mg以上。在一些具體實施例中，第二鎮痛劑與第一鎮痛劑（AAP或其衍生物: NAL或其衍生物）係以重量比1-1,000: 1以上（如，約1.5:1、5:1、10:1、25:1、50:1、75:1；100:1、200:1、300:1、500:1、或1,000:1）存在。

依據本發明，藥物製劑提供疼痛緩解的協同鎮痛作用。

本文中使用的協同作用，舉例而言，意指單獨因子或活性劑的同時作用，其全部效應的總和大於單獨因子的效應。

在一些具體實施例中，當相較於單獨的第一鎮痛劑或第二鎮痛劑時，含有本文所述之第一鎮痛劑與第二鎮痛劑的藥物製劑提供更快起效的鎮痛作用及/或更長的鎮痛作用期間。在一些具體實施例中，更快起效的鎮痛作用可指在投予30 min之內，如小於25 min、20 min、或15 min，達到鎮痛作用。在一些具體實施例中，更長的鎮痛作用期間可指鎮痛作用持續30 min以上，如40 min以上、50 min以上、60 min以上、70 min以上、80 min以上、90 min以上、或100 min以上。

在一些具體實施例中，當相較於第一鎮痛劑組合物中之第一鎮痛劑或第二鎮痛劑組合物中之第二鎮痛劑的個別值時，含有本文所述第一鎮痛劑與第二鎮痛劑之藥物製劑，使得該藥物製劑之第一鎮痛劑與第二鎮痛劑之一或多個藥物動力學參數（如，AUC、T_max ）的量增加。舉例而言，含有本文所述第一鎮痛劑與第二鎮痛劑之藥物製劑的特定藥物動力學參數數值可比第一鎮痛劑組合物之第一鎮痛劑或第二鎮痛劑組合物之第二鎮痛劑的高至少20%以上（如，30%以上、50%以上、1倍以上、2倍以上、或更高）。

在一些具體實施例中，副作用包括第一鎮痛劑及/或第二鎮痛劑造成的腎毒性及/或肝毒性。在一些具體實施例中，副作用包括呼吸抑制或成癮風險。

相較於對照組（或正常組）的量，毒性指數或條件的量增加，可視為毒性（毒性狀態）之誘導或發生的指標。本文中使用的「正常量」或「對照組量」等詞意指所描述之數值位於可接受之數值範圍內，其中本領域普通技術人員及/或醫學專業人員（如，醫生）期望健康個體或具有相似身體特徵與病史之群體具有該值。當與相應的毒性狀態相比時，毒性指數或條件的量「降低」，可視為毒性減少或消除的指標。特別的是，當毒性指數或條件的降低量接近或甚至低於正常量或對照組量時，則該毒性可視為「根除」。

本文中使用的毒性（如腎毒性及/或肝毒性）可由AAP過量造成。過量可指所投予之劑量大於有用或標準劑量，其係藥物管理機構（如食品和藥物管理局）批准或由醫師處方用於治療或預防疾病狀況或緩解其症狀的有效劑量。舉例而言，乙醯胺苯酚（paracetamol）片劑為現今市場上批准的口服投予AAP藥物，針對成人，視需求，其標準劑量為每4-6小時服用500 mg至1 g乙醯胺苯酚，每天最多4 g。AAP過量係指一劑量可大於AAP之有用或標準劑量達，例如，5%、10%、20%、30%、50%、75%、100%或以上。

本文中使用的「治療」乙詞意指疾病的治療措施或疾病的症狀或病況，包括但不侷限於，施加或投予患有疾病或疾病症狀或病況或疾病惡化的個體一或多個活性劑。治療措施之目的在於治療、治癒、減輕、緩解、改變、補救、改善、改進、或影響疾病、疾病的症狀或病況、疾病引起的殘疾、或疾病的惡化。特定而言，本發明提供一藥物結合物及用於治療疼痛的方法。

本文中使用的「個體」或「受試者」等詞包括人類或非人類動物，具體而言為哺乳類動物，例如，伴侶動物（如狗、貓及其類似物）、農場動物（如牛、羊、豬、馬等）、或實驗動物（如大鼠、小鼠、天竺鼠等）。

本文中使用的「有效量」乙詞意指一活性成分之量在欲治療（如緩解疼痛）之個體身上達到所需生物功效或治療效果。

針對傳輸與攝取的目的，有效量之本發明活性成分可與藥物上可接受賦形劑一起配製，以形成合適形式的藥物製劑。依據投予途徑，本發明藥物組合物較佳地包含約0.1至約100重量%的活性成分，其以組合物之總重量為基準。本文中使用的「藥物上可接受」乙詞意指載體兼容於組合物之活性成分（且不影響活性成分的作用），且較佳地，載體可穩定活性成分並使欲治療之個體安全。此類載體可為活性成分的稀釋劑、載具、賦形劑、或基質。適用之賦形劑的一些實例包括乳糖、葡萄糖、澱粉、阿拉伯膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、無菌水、糖漿、及甲基纖維素。組合物可額外包含潤滑劑，如滑石、硬脂酸鎂、及礦物油；潤濕劑；乳化劑與懸浮劑；防腐劑，如羥基苯甲酸甲酯與羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；以及調味劑。本發明組合物在投予病患後，可提供活性成分快速、持續、或延遲釋放的效果。依據本發明，該組合物之形式可為片劑、丸劑、粉劑、口含錠、小包、錠劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、軟和硬明膠膠囊、栓劑、滅菌注射液、及包裝粉劑。

本發明藥物製劑可經由任何生理學上可接受的途徑遞送，如口服、非經口（如肌肉、靜脈、皮下、及腹腔）、透皮、栓劑、及鼻內方法。關於非經口投予，較佳為以無菌水溶液的形式使用，其可包含其他物質，如鹽類或葡萄糖，足以使溶液對血液等張。可以本領域技術人員習知之標準藥理學技術，完成無菌條件下合適之非經口組合物的製備，且毋需額外的創造性勞動。

在一些具體實施例中，藥物製劑為，例如，選自於由片劑、膠囊劑、丸劑、粉劑、顆粒劑、溶液、懸劑、及乳液所組成群組之形式的組合物，較佳為口服投予。

在一些具體實施例中，組合物係以凝膠、噴霧劑、乳劑、錠劑、分散片劑、片劑、腸內包衣劑、膠囊劑、軟膠囊劑、顆粒劑、懸劑、微球、口腔植入物、肌內注射劑、靜脈注射劑、可植入注射劑、改良釋放劑形式及其他藥物上可接受形式投予。

在一些具體實施例中，較佳為提供延長釋放部分的第一鎮痛劑及立即釋放部分的第二鎮痛劑，其可提供快速起效的鎮痛作用及延長時間的鎮痛作用。

本發明亦提供一用於治療有需求個體之疼痛的方法，包含投予個體本文所述之鎮痛劑藥物製劑。具體而言，本發明方法提供緩解疼痛的協同作用、改進的口服生體可用率、及較小的副作用。

特定而言，本發明之方法適用於治療中度至重度/深度疼痛，例如，與癌症、腎臟或膽道絞痛、偏頭痛或血管性頭痛、手術疼痛、及燒傷相關的疼痛。

在一些具體實施例中，第一鎮痛劑與第二鎮痛劑可同時或先後投予。

本發明可進一步利用以下實例說明，其之提供旨在說明而非侷限。

實施例

1. 材料與方法

1.1 動物

體重介於260至330克間之雄性Sprague-Dawley大鼠購自BioLASCO （台北，台灣）。將大鼠飼養在受控條件下（自由取得食物與水）；包含12小時光-暗循環、溫度22℃、及濕度60%。所有實驗均按照IACUC之動物照護與使用方案（Protocol for the Care and Use of Animals）進行，並以符合法律規定的道德及人道方式對待動物。

1.2 藥物與試劑

那布扶林由Yung-Shin Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. （台中縣，台灣）供應。SDE由Yung-Shin Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. （台中縣，台灣）供應。AAP產品（一藥物製劑）由China Chemical & Pharmaceutical Co., Ltd. （新竹縣，台灣）供應。乙醯胺酚粉劑購自Sigma-aldrich （St. Louis，MO，USA）。異戊醇購自Mallinckrodt baker. lnc. （Phillipsburg，NJ，USA）。己烷購自Avantor performance materials, lnc. （Center Valley，PA，USA）。乙腈與甲醇購自Merck （Darmstadt，Germany）。以液相層析-質譜（LC-MS）等級進行分析。

1.3 藥效動力學研究

鎮痛作用研究採用Randall與Selitto的爪壓試驗。疼痛閾值（nociceptive threshold）以公克表示，並以痛覺儀（analgesimeter）（IITC Inc. Life Science，CA）測定，其應用於大鼠左後爪。在藥物治療前15、30、及45分鐘測試所有動物，以獲得一平均基線。其結果以最大可能效果百分比表示（% MPE），係依據公式% MPA = （測試值–基線值） / （截止值–基線值） X 100，截止值：750 g。AUC （曲線下面積）與各個體無關，將各時間點之檢測值減去本身的基線值並積分，接著計算平均值。負值（%MPA與AUC）視為0。各個體的%MPA與Tmax最大尖峰值無關，接著計算平均值。以20% MPA作為有效鎮痛作用的基線值，分析達到20% MPA的作用起效時間，及20% MPA的作用持續時間。進行藥效動力學研究，比較口服投予單獨的SDE 75 mg/kg、單獨的AAP產品（100 mg/kg）、及SDE 75 mg/kg與AAP產品（100 mg/kg）的結合物，或單獨的NAL 60 mg/kg、單獨的AAP產品（100 mg/kg）、及NAL 60 mg/kg與AAP產品（100 mg/kg）的結合物對大鼠的鎮痛作用。在藥物投予30、60、90、120、150、180、210、240、270、及300分鐘之後，測定抗疼痛閾值（anti-nociceptive thresholds）。

1.4 藥物動力學研究

大鼠以口服方式接受單獨的SDE 75 mg/kg、單獨的AAP產品（100 mg/kg）、及SDE 75 mg/kg與AAP產品（100 mg/kg）的結合物，之後在不同時間點收集血液樣本。將樣本置於含有20 μL的20 IU肝素的微離心管中，在4℃下，以13300 rpm離心10 min分離血漿，並保存在−80°C直到試驗。

利用液體-液體萃取法，萃取血漿樣品中的各NAL濃度。取出0.1 mL等分試樣的大鼠血漿樣本，在添加50 μL的1N Na₂ CO₃ 之前，先添加50 μL的IS （那若松（naloxone）：2 μg/mL）。將萃取溶劑（2 mL的正己烷:異戊醇 = 9:1）加入，樣本震盪5 min並置於−80°C中30 min。將上層有機相倒入新的玻璃管中，且在40℃的溫和氮氣流下（Zymark® MA，USA），將溶劑蒸乾。殘餘物在100 μL移動相中重構並震盪30秒。隨後，將樣本移至自動進樣儀小瓶中，並利用超高效液相層析-串聯質譜術（UPLC-MS/MS）分析。

利用UPLC （Waters AcquityTM Milford，MA，USA）耦聯一電灑游離化（ESI）界面至Biosystems-Sciex API 3000系列三重四極桿質譜儀（triple-quadrupole mass spectrometer）（Foster City，CA，USA）的方式分析NAL。層析分離術則使用Waters Acquity UPLC BEH HILIC，2.1×100 mm，1.7 μm管柱。移動相溶劑A為含有2 mM甲酸銨與0.1%甲酸的水溶液，且溶劑B為含有2 mM甲酸銨與0.1%甲酸的乙腈溶液。總運行時間為5 min，且管柱溫度維持在35°C。移動相組合物如下：13% A與87% B。NAL的滯留時間分別為2.89與2.65 min。NAL的Q1與Q3為358.1→340.1與328.3→310.3。利用Analyst 1.4.2軟體（Applied Biosystems-Sciex；Foster City，CA）收集及處理MS/MS數據。利用WinNonlin 5.3軟體（Pharsight，Mountain View，CA）分析NAL血漿濃度。利用PRISM軟體的單因子變異數分析（One-way ANOVA），確定從藥物動力學與藥效動力學研究所得數據的統計學顯著性。

2. 結果

2.1 藥物製劑的鎮痛作用（測試 1 ）

圖1顯示口服投予單獨的AAP、單獨的SDE、及AAP與SDE的結合物之抗疼痛作用量化結果（其中最大可能鎮痛作用（MPA）%之閾值為100%）。利用計算AUC （%MPA對上時間）及各組MPA大於20%的持續時間，評估抗疼痛反應（表1）。數據的統計分析顯示，相較於單獨的AAP或SDE，AAP與SDE的結合物呈現協同鎮痛作用，且相較於單獨的AAP或SDE，AAP與SDE的結合物呈現協同鎮痛作用（p ＜ 0.005），其中AAP與SDE的結合物呈現相對最長的作用持續時間與最高的AUC值，代表優越的生體可用率（p ＜ 0.005）。重要的是，AAP與SDE的結合物分別具有顯著優於單獨的SDE與AAP的協同作用（p ＜ 0.005）。AAP與SDE的結合物確實具有緩解疼痛的協同作用，無需調整藥物配方。

表1. 單獨的AAP、單獨的SDE、及AAP與SDE的結合物對SD大鼠鎮痛作用的參數。

AUC：曲線下面積為各時間點的檢測值基線與積分。 %MPA：最大可能鎮痛百分比。數據以平均值 ± SE表示。統計：單因子變異數分析。^a p ＜ 0.005，相對於單獨的AAP；^b p ＜ 0.005，相對於單獨的SDE；^e p ＜ 0.01，相對於單獨的AAP；^d p ＜ 0.01，相對於單獨的SDE；^e p ＜ 0.05，相對於單獨的AAP；^f p ＜ 0.05，相對於單獨的SDE。

2.2 多個藥物製劑的鎮痛作用（測試 2 ）

圖2顯示口服投予NAL、AAP、及NAL+AAP的抗疼痛作用量化結果（其中最大可能鎮痛（MPA）%之閾值為100%）。利用計算AUC （%MPA對上時間）及各組MPA大於50%的持續時間，評估抗疼痛反應（表2）。數據的統計分析顯示，相較於單獨的NAL或AAP，NAL與AAP的結合物呈現協同鎮痛作用（p ＜ 0.0001）。

表2

數據以平均值 ± SE表示。 AUC：曲線下面積為各時間點的檢測值基線與積分。 %MPA：最大可能鎮痛百分比。統計：單因子變異數分析，**p ＜ 0.01，***p ＜ 0.005，****p ＜ 0.0001，分別相較於AAP與NAL。

以下所示具體實施例旨在說明本發明。然而，應理解到，本發明未侷限於所示之較佳具體實施例。在圖式中：

圖1顯示利用標準掌壓試驗（paw pressure test），口服投予SDE 75 mg/kg、AAP 100 mg/kg、及其組合（SDE + AAP）後，對SD大鼠的鎮痛作用。

圖2顯示利用SD大鼠的掌壓試驗（paw pressure test），口服投予NAL 60 mg/kg、AAP 100 mg/kg、及其組合後，對SD大鼠的鎮痛作用。

Claims

一種鎮痛劑藥物製劑，其包含治療有效量之第一鎮痛劑，其為双那布扶林己二酸酯或其代謝物或衍生物，及/或治療有效量之第二鎮痛劑，其為乙醯胺酚（AAP）或其衍生物，連同一或多種藥物上可接受賦形劑。
如請求項1之藥物製劑，其中該一或多種藥物上可接受賦形劑係選自於由尤特奇S100 （Eudragit S100）、脫水磷酸二鈣、普朗尼克F68 （Pluronic F68）、己醣醇、交聯聚乙烯吡咯烷酮（Crospovidone）、澱粉羥乙酸鈉、Aerosil 200、三氯蔗糖、薄荷醇、糖精、苯甲酸鈉、甘油山崳酸酯、硫酸月桂酯鈉、聚维酮K30 （Providone K30）、及其結合物之任一者組成之群組。
如請求項1之藥物製劑，其包含該第一鎮痛劑與該第二鎮痛劑之組合。
如請求項1之藥物製劑，其中該第一鎮痛劑為游離鹼基形式的双那布扶林己二酸酯或藥物上可接受鹽類。
一種鎮痛劑藥物製劑，其包含： (i) 第一鎮痛劑組合物，其包含治療有效量之第一鎮痛劑，其為双那布扶林己二酸酯或其代謝物或衍生物；以及 (ii) 第二鎮痛劑組合物，其包含治療有效量之第二鎮痛劑，其為乙醯胺酚或其衍生物。
如請求項5之藥物製劑，其包含一或多種藥物上可接受賦形劑，選自於由尤特奇S100、脫水磷酸二鈣、普朗尼克F68、己醣醇、交聯聚乙烯吡咯烷酮、澱粉羥乙酸鈉、Aerosil 200、三氯蔗糖、薄荷醇、糖精、苯甲酸鈉、甘油山崳酸酯、硫酸月桂酯鈉、聚维酮K30、及其組合之任一者組成之群組。
如請求項6之藥物製劑，其進一步包含一或多種額外的賦形劑以作為載體及作為平衡。
如請求項5之藥物製劑，其中該第一與第二鎮痛劑之量為0~1000 mg。
如請求項5之藥物製劑，其提供綜合/協同（summation/synergistic）鎮痛作用。
如請求項9之藥物製劑，其中當相較於單獨的該第一鎮痛劑組合物或該第二鎮痛劑組合物時，該綜合/協同鎮痛作用包括更高的功效、更快的鎮痛作用發生、及/或更長的鎮痛作用期間。
如請求項9之藥物製劑，其中當相較於第一鎮痛劑組合物中該第一鎮痛劑或第二鎮痛劑組合物中該第二鎮痛劑的個別值時，該綜合/協同鎮痛作用包括該藥物結合物中該第一鎮痛劑與該第二鎮痛劑之一或多個藥效動力學參數的量增加。
如請求項5之藥物製劑，其中該第一鎮痛劑為游離鹼基形式的双那布扶林己二酸酯或藥物上可接受鹽類。
如請求項1至12中任一項之藥物製劑，其中該鎮痛劑組合物以凝膠、噴霧劑、乳劑、錠劑、分散片劑、片劑、腸內包衣劑、膠囊劑、軟膠囊劑、顆粒劑、懸劑、微球、口腔植入物、肌內注射劑、靜脈注射劑、可植入注射劑、改良釋放劑形式及其他藥物上可接受形式投予。
一種用於治療有需求之個體疼痛的方法，包含投予該個體如請求項1至13中任一項之鎮痛劑藥物製劑。
如請求項1至13中任一項之鎮痛劑藥物製劑的用途，用於製造藥劑以治療有需求之個體的疼痛。