TW202011966A - 用pi3k抑制劑gdc-0077治療癌症之方法 - Google Patents

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Abstract

本文描述了藉由投與二甲雙胍及PI3K抑制劑GDC-0077來治療PIK3CA-突變癌症患者之方法。

Description

用PI3K抑制劑GDC-0077治療癌症之方法
本發明總體上係關於藉由投與二甲雙胍及PI3K抑制劑GDC-0077治療PIK3CA-突變癌症患者。
磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)係一種脂質激酶，其在被生長因子受體及整聯蛋白活化後調節細胞增殖、存活及遷移。PI3K催化磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸鹽(PIP2)之磷酸化，以產生磷脂醯肌醇-3,4,5-三磷酸鹽(PIP3)，其為參與AKT/mTOR途徑中之AKT及其他組分之磷酸化的第二信使(Cantley LC Science(2002)296(5573)：1655-1657；Guertin DA，等人(2007)Cancer Cell 12：9-22)。PI3K及其下游效應物AKT及mTOR係PI3K/AKT/mTOR信號傳導途徑中的主要結點，並且對細胞週期調節、細胞生長、代謝、運動及存活至關重要(Rameh等人(1999)J.Biol Chem.274：8347-8350；Cantrell DA(2001)J Cell Sci 114：1439-1445；Hanahan D等人(2011)Cell 144：646-674；Vanhaesebroeck B等人(2012)Nat Rev Mol Cell Biol 13：195-203)。
PI3K係由p85及p110亞基組成之異二聚體(Otsu等人(1991)Cell 65：91-104；Hiles等人(1992)Cell 70：419-429)。已經鑑別了四種不同的I類PI3K，其被命名為PI3Kα(阿爾法)、PI3Kβ(貝他)、PI3Kδ(德耳塔)及PI3Kγ(伽瑪)，各自由不同的110kDa催化亞基及調節亞基p85組成。此四種同功型係如下四種基因之產物：PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD及PIK3CG。催化亞基中之三個，亦即p110α、p110β及p110δ，各自與相同的調節亞基p85相互作用；而p110γ與不同的 調節亞基p101相互作用。此等PI3K中之每一種在人細胞及組織中的表現模式係不同的。在PI3Kα、PI3Kβ及PI3Kδ亞型中之每一種中，p85亞基藉由其SH2結構域與靶蛋白中之磷酸化酪胺酸殘基(存在於適當的序列環境中)的相互作用而將PI3K定位於質膜(Rameh等人(1995)Cell,83：821-30；Volinia等人(1992)Oncogene,7：789-93)。
已經在實體瘤惡性疾病中描述了經由多種不同機制發生的PI3K/AKT/mTOR信號傳導途徑之失調，包括PIK3CA之活化及轉化突變以及擴增，該PIK3CA編碼PI3K之p110α亞基(Gustin J,P等人(2008)Curr Cancer Drug Targets 8：733-740；Yuan TL,(2008)Oncogene 27：5497-5510；Courtney KD，等人(2010)J Clin Oncol 28：1075-1083)。PIK3CA基因中之活化突變主要發生在外顯子9及20(「熱點」區域)，其編碼PI3Kα蛋白之螺旋及激酶結構域(Bachman KE，等人(2004)Cancer Biol Ther 3：772-5；Samuels Y,等人(2004)Science 304：554)。
高達70%之乳癌具有PI3K/AKT/mTOR途徑的某種形式之分子畸變(Cancer Genome Atlas Network 2012)。已表明在ER+乳癌細胞株及異種移植模型中，PI3K/AKT/mTOR信號傳導途徑之過度活化促進對於內分泌治療的重新及獲得性抗性(Sabnis G，等人(2007)Clin Cancer Res 13：2751-2757)，並且同時阻斷PI3K/AKT/mTOR途徑可增強抗腫瘤活性(Boulay A，等人(2005)Clin Cancer Res 11：5319-5328)，表明阻斷PI3K/AKT/mTOR途徑信號傳導可能在ER+乳癌患者中具有治療益處。
PI3K/AKT/PTEN途徑係癌症藥物開發之有吸引力之目標，因為預期此等試劑會抑制細胞增殖、抑制來自基質細胞的為癌細胞存活及化學抗性作準備的信號、逆轉對於細胞凋亡之抑制、並且克服癌細胞對於細胞毒性劑之內在抗性。需要可用於治療癌症的另外PI3Kα(α同功型)調節劑，尤其相對於表現非突變PI3Kα之細胞，對於表現突變PI3Kα之腫瘤具有選擇性的PI3Kα抑制劑。尤其需 要以下試劑，其相對於PI3Kβ、PI3Kδ及PI3Kγ同功型，選擇性地抑制PI3Kα同功型，預期此舉可導致增強之治療窗口。
高血糖症係與使用PI3Kα抑制劑之治療相關的劑量限制性毒性(Juric D，等人(2013)Proceedings of the 104th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research；2013年4月6-10日；Washington,DC.Philadelphia(PA)：AACR；Cancer Res 2013b；73(8 Suppl)：Abstract nr LB-64)。對於使用PI3K途徑抑制劑管理高血糖症之指南已經推薦二甲雙胍作為一線治療(Hostalek U，等人(2015)Drugs 75：1071-1094；Busaidy等人(2012)J Clin Oncol 30：2919-28)。減輕或管理高血糖效應可以為使用PI3Kα抑制劑來治療癌症提供另外的機會。在治療時間可能很長之HR+/HER2陰性乳癌中，將治療益處最大化，同時將與治療相關之毒性降至最低係尤其重要的。
本發明提供了在用抗高血糖藥物二甲雙胍進行治療以減輕或管理高血糖症後，用PI3K抑制劑GDC-0077治療癌症患者之方法。
本發明之一個態樣係一種治療患者癌症之方法，包括投與治療有效量之GDC-0077或其醫藥學上可接受之鹽，其中患者先前已經用二甲雙胍治療，並且GDC-0077具有以下結構：
Figure 108125627-A0202-12-0003-2
相關申請案之交互參照
本申請案要求2018年7月23日提交之美國臨時申請案第62/702,197號及2018年10月8日提交之第62/742,636號之優先權，該等申請案整體併入本文。
現將詳細參照本發明之某些實施例，該等實施例之實例以所附結構及式予以說明。儘管本發明將結合列舉之實施例進行描述，但應瞭解，其不意欲將本發明局限於該等實施例。相反地，本發明意欲涵蓋可包括在如由申請專利範圍限定的本發明之範疇內的所有替代、修改、及等效物。熟習此項技術者將認識到與本文所述者類似或等效之許多方法及材料，其可用於實踐本發明。本發明決不限於所述方法及材料。若一或多個所併入之文獻、專利及類似材料與本申請案(包括但不限於定義之術語、術語用法、所述技術或其類似物)不同或矛盾，則以本申請案為準。
定義
用詞「包含(comprise)」、「包含(comprising)」、「包括(include)」、「包括(including)」及「包括(includes)」在用於本說明書及以下申請專利範圍中時意欲指定存在所述特徵、整數、組分或步驟，但其不排除存在或添加一或多個其他特徵、整數、組分、步驟或其群組。
術語「治療(treat及treatment)」係指治療性治療及防治性或預防性措施，其中目標係防止或減緩(減輕)不需要之生理學改變或病症，諸如癌症之生長、發展或擴散。出於本發明之目的，有益或需要之臨床結果包括但不限於減輕症狀、減弱疾病程度、疾病狀態穩定(亦即，未惡化)、延遲或減緩疾病進展、改善或緩和疾病狀態及緩解(無論是部分還是全部)，無論是可偵測的還是不可偵測的。「治療」亦可意指與在不接受治療情況下預期之存活相比使存活延長。需要治療者包括已患有病狀或病症者、以及傾向於患有病狀或病症者或欲預防病狀或病症者。
片語「治療有效量」意謂本發明化合物之量，其(i)治療特定疾病、病狀或病症，(ii)削弱、改善或消除特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀，或(iii)預防或延遲本文所述之特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀的發作。在癌症之情形下，治療有效量之藥物可減少癌細胞之數目；減小腫瘤尺寸；抑制(亦即在某種程度上減慢且較佳地停止)癌細胞浸潤至外周器官中；抑制(亦即在某種程度上減慢且較佳地停止)腫瘤轉移；在某種程度上抑制腫瘤生長；及/或在某種程度上減輕與癌症相關之一或多種症狀。就該藥物可預防生長及/或殺死現有癌細胞而言，其可為細胞抑制性及/或細胞毒性的。對於癌症療法，可例如藉由評定疾病進展時間(TTP)及/或判定反應率(response rate，RR)來量測功效。
術語「檢測」包括任何檢測手段，包括直接及間接檢測。
術語「預後」在本文中用於指預測可歸因於癌症之死亡或進展之可能性，包括例如腫瘤性疾病(例如癌症)之復發、轉移擴散及藥物抗性。
術語「預測(prediction)」(及其變化形式，諸如預測(predicting))在本文中用於指代患者將對藥物或藥物集合有利地或不利地作出反應的可能性。在一個實施例中，預測涉及那些反應的程度。在另一個實施例中，預測涉及患者是否在治療後存活及/或其可能性，該治療例如用特定治療劑進行治療及/或手術切除原發性腫瘤及/或在沒有癌症復發的情況下化療一段時間。本發明的預測方法可以臨床上用於藉由為任何特定患者選擇最適當的治療模式來作出治療決定。本發明的預測方法在預測以下情況方面是有價值的工具：患者是否可能對治療方案，例如給定的治療方案作出有利反應，包括例如投與給定治療劑或組合、外科手術、化療等，或者在治療方案之後，患者是否可能長期存活。
當根據本發明使用特定治療劑或治療選擇時，術語對特定治療劑或治療選擇之「增加之抗性」意謂對標準劑量之藥物或標準治療方案之反應降低。
可以使用指示對患者之益處之任何終點來評定「患者反應」，包括 但不限於：(1)在某種程度上抑制腫瘤生長，包括減緩或完全生長停止；(2)腫瘤細胞數量減少；(3)腫瘤尺寸減小；(4)抑制(例如，減少、減慢或完全停止)腫瘤細胞浸潤到鄰近的外周器官及/或組織中；(5)轉移之抑制(例如，減少、減慢或完全停止)；(6)增強抗腫瘤免疫反應，其可能但不一定導致腫瘤消退或排斥；(7)在某種程度上緩解與腫瘤相關之一或多種症狀；(8)治療後存活時間增加；及/或(9)在治療後給定時間點之死亡率降低。
「生物標誌物」係作為正常生物過程、致病過程或對治療干預之藥理學反應之指示來客觀量測及評價之特徵。生物標誌物可以為幾種類型：預測、預後或藥效學(PD)。預測性生物標誌物預測哪些患者可能對特定療法有反應或受益。預後性生物標誌物預測患者疾病之可能病程並可指導治療。藥效學生物標誌物確認藥物活性，並且能夠優化劑量及投與時程。
藉由使用一或多種常用於確立藥效學(PD)之方法來分析生物樣品，檢測生物標誌物之狀態之「改變」或「調節」，該標誌物包括在活體外或活體內發生之PIK3CA突變或PIK3CA突變集合，該或該等方法包括：(1)對生物樣品之基因組DNA或逆轉錄之PCR產物進行測序，從而檢測一或多個突變；(2)藉由定量訊息水準或評定複本數來評估基因表現水準；及(3)藉由免疫組織化學(IHC)、免疫細胞化學、ELISA或質譜法來分析蛋白質，由此檢測蛋白質之降解、穩定化或翻譯後修飾，諸如磷酸化或泛蛋白化。
術語「癌症」及「癌性」係指或描述哺乳動物中之生理病狀，其特徵通常在於不受調控之細胞生長。「腫瘤」包含一或多種癌細胞。癌症之實例包括(但不限於)癌瘤、淋巴瘤、母細胞瘤、肉瘤及白血病或淋巴惡性疾病。該等癌症之更特定實例包括鱗狀細胞癌(例如上皮鱗狀細胞癌)；肺癌，包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌(「NSCLC」)、肺腺癌及肺鱗狀癌；腹膜癌；肝細胞癌(hepatocellular cancer)；胃癌(gastric/stomach cancer)，包括胃腸癌；胰臟癌；神 經膠母細胞瘤；子宮頸癌；卵巢癌；肝癌(liver cancer)；膀胱癌；肝細胞瘤(hepatoma)；乳癌；結腸癌；直腸癌；結腸直腸癌；子宮內膜或子宮癌；唾液腺癌；腎癌(kidney/renal cancer)；前列腺癌；陰門癌；甲狀腺癌；肝癌；肛門癌；陰莖癌；以及頭頸癌。如本文所用，胃癌(gastric cancer)包括胃癌(stomach cancer)，其可在胃的任何部分發展並可在整個胃中擴散並且擴散至其他器官；尤其食道、肺、淋巴結及肝臟。
「化學治療劑」係可用於治療癌症之生物(大分子)或化學(小分子)化合物，不論作用機制為何。
術語「哺乳動物」包括但不限於人、小鼠、大鼠、豚鼠、猴子、狗、貓、馬、牛、豬及綿羊。
術語「藥品說明書」用於指慣常包括於治療產品之商業封裝中且含有關於適應症、用法、劑量、投藥、禁忌症之資訊及/或有關該等治療產品之使用的警示的說明書。
如本文所使用之片語「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明化合物之醫藥學上可接受之有機或無機鹽。示範性鹽包括但不限於硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、丹寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽(gentisinate)、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、葡萄糖二酸鹽(saccharate)、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲烷磺酸鹽(「甲磺酸鹽」)、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽(pamoate)(亦即1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘酸鹽))鹽。醫藥學上可接受之鹽可涉及包括另一分子，諸如乙酸根離子、琥珀酸根離子或其他相對離子。該相對離子可為使母體化合物上之電荷穩定的任何有機或無機部分。此外，醫藥學上可接受之鹽之結構中可具有一個以 上帶電原子。多個帶電原子為醫藥學上可接受之鹽之一部分的情形可具有多個相對離子。因此，醫藥學上可接受之鹽可具有一或多個帶電原子及/或一或多個相對離子。
所需之醫藥學上可接受之鹽可以藉由此項技術中可用之任何合適方法製備。例如用諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、甲烷磺酸、磷酸及其類似酸之無機酸或用諸如乙酸、順丁烯二酸、琥珀酸、扁桃酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、哌喃糖苷酸(pyranosidyl acid)(諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α羥基酸(諸如檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(諸如天冬胺酸或麩胺酸)、芳族酸(諸如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(諸如對甲苯磺酸或乙烷磺酸)、或其類似酸之有機酸處理遊離鹼。通常認為適合於由鹼性醫藥化合物形成醫藥學上有用或可接受之鹽的酸例如藉由以下文獻論述：P.Stahl等人，Camille G.(編)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties,Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1 19；P.Gould,International J.of Pharmaceutics(1986)33 201 217；Anderson等人，The Practice of Medicinal Chemistry(1996),Academic Press,New York；Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，(1995)Mack Publishing Co.,Easton PA；以及The Orange Book(Food & Drug Administration,Washington,D.C.，在其網站上)。此等揭示案以引用之方式併入本文。
片語「醫藥學上可接受之」表示物質或組成物必須與構成調配物之其他成分及/或用其治療之哺乳動物在化學上及/或毒理學上相容。
如本文所用之術語「協同」係指比兩種或兩種以上單一試劑之累加效應更有效的治療性組合。確定GDC-0077化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種化學治療劑之間的協同相互作用可以基於從本文所述測定獲得之結果。此等測定之結果可以使用Chou及Talalay組合方法及使用CalcuSyn®軟體之劑量- 效應分析來分析，以獲得組合指數(Chou及Talalay,1984,Adv.Enzyme Regul.22：27-55)。本發明提供之組合已經在幾種測定系統中進行了評估，並且可以利用由Chou及Talalay在「New Avenues in Developmental Cancer Chemotherapy,」Academic Press,1987，第2章中描述的用於量化抗癌劑之間的協同作用、累加作用及拮抗作用的標準程式來分析資料。小於0.8之組合指數值表示協同作用，大於1.2之值表示拮抗作用，並且在0.8與1.2之間的值表示累加效應。組合療法可提供「協同作用」且證實「協同的」，亦即當一起使用活性成分時所達成之效應大於分別使用該等化合物時所引起之效應的總和。當活性成分：(1)共同配製並且在組合之單位劑量調配物中同時投與或遞送；(2)作為單獨調配物交替或平行遞送；或(3)藉由某種其他方案遞送時，可以獲得協同效應。當在交替療法中遞送時，當例如藉由在單獨注射器中之不同注射或在單獨丸劑或錠劑中，將化合物依次投與或遞送時，可以獲得協同效應。通常，在交替療法期間，有效劑量之每種活性成分依次投與，亦即連續投與，而在組合療法中，有效劑量之兩種或兩種以上活性成分一起投與。使用BLISS獨立模型及最高單一試劑(HSA)模型評估組合效應(Lehár等人.2007,Molecular Systems Biology 3：80)。BLISS評分量化來自單一試劑之增強作用之程度，BLISS評分>0表明大於簡單相加性。HSA評分>0表明組合效應大於相應濃度下單一試劑反應之最大值。
臨床試驗藥物
在該試驗中使用五種研究醫藥產品(IMP)：GDC-0077、帕博西尼(IBRANCE®，Pfizer Co.)、來曲唑(FEMARA，Novartis)，氟維司群(FASLODEX®，AstraZeneca)及二甲雙胍。
GDC-0077：
GDC-0077係I類PI3Kα同功型的有效、經口生物可利用之臨床階段選擇性抑制劑，對其他I類PI3Kβ、δ及γ同功型具有小300倍以上的有效生化抑制作 用，並且相對於野生型(WT)PI3K細胞，在攜帶突變PI3K之腫瘤細胞中具有增強的效力(Braun,M.等人「Discovery of GDC-0077：A highly selective inhibitor of PI3K-alpha that induces degradation of mutant-p110 alpha protein」Abstracts of Papers,254th ACS National Meeting & Exposition,Washington,DC,USA,2017年8月20-24日，MEDI-22；Garland,K.等人「Discovery of novel class of alpha selective PI3K inhibitors」Abstracts of Papers,254th ACS National Meeting & Exposition,Washington,DC,USA,2017年8月20-24日，MEDI-103；Hong,R.等人「GDC-0077 is a selective PI3K alpha inhibitor that demonstrates robust efficacy in PIK3CA mutant breast cancer models as a single agent and in combination with standard of care therapies」2017 San Antonio Breast Cancer Symposium,2017年12月5-9日，San Antonio,TX,Abstract Publication Number：PD4-14；Edgar,K.等人「Preclinical characterization of GDC-0077,a specific PI3K alpha inhibitor in early clinical development」Cancer Research 77(13 Supplement)：Abstract 156．2017年7月)。
GDC-0077(CAS登記號2060571-02-8，Genentech，Inc.，US 9650393；命名為(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-側氧基噁唑啶-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮雜環庚烷-9-基)胺基)丙醯胺)，具有以下結構：
Figure 108125627-A0202-12-0010-3
GDC-0077藉由結合至PI3K之ATP結合位點發揮其活性，從而抑制膜結合之4,5-磷脂醯肌醇二磷酸鹽(PIP2)磷酸化為3,4,5-磷脂醯肌醇三磷酸鹽(PIP3)。抑制PIP2磷酸化為PIP3降低了AKT及pS6之下游活化，導致細胞增殖、代謝及血管生成減少。非臨床研究證明，GDC-0077特異性地降解突變p110α、 抑制PIK3CA-突變乳癌細胞株之增殖並誘導其凋亡、在攜帶PIK3CA突變之人乳腺異種移植模型中抑制腫瘤生長、並且減少下游PI3K途徑標誌物，包括pAKT(磷酸化形式之AKT)、pPRAS40及pS6。
氟維司群：
氟維司群係ER拮抗劑，並且係耐受性相對較好的用於治療患有HR+乳癌之絕經後患者之有效療法。GDC-0077及氟維司群之預期毒性不重疊。測試GDC-0077與來曲唑及氟維司群之組合係重要的，因為此等內分泌療法具有不同的作用機制、不同的PK性質，以及與GDC-0077之藥物-藥物相互作用(DDI)之不同潛力。
氟維司群(FASLODEX®，AstraZeneca，CAS登記號129453-61-8)獲FDA批准用於在抗雌激素治療後發生疾病進展之絕經後女性中治療激素受體陽性(HR+)轉移性乳癌(Kansra(2005)Mol Cell Endocrinol 239(1-2)：27-36；Flemming等人(2009)Breast Cancer Res Treat.May；115(2)：255-68；Valachis等人(2010)Crit Rev Oncol Hematol.Mar；73(3)：220-7)。氟維司群係藉由下調及降解雌激素受體來起作用的雌激素受體(ER)拮抗劑，沒有促效效應(Croxtall(2011)Drugs 71(3)：363-380)。氟維司群亦為選擇性雌激素受體下調劑(SERD)。
氟維司群被命名為(7α,17β)-7-{9-[(4,4,5,5,5-五氟戊基)亞磺醯基]壬基}雌-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇，並且具有以下結構：
Figure 108125627-A0202-12-0011-4
氟維司群屬於一種類別的直接與雌激素競爭ER結合之可逆甾體ER拮抗劑，並且缺乏他莫昔芬之部分促效性質。在與ER結合後，它阻斷雌激素信號傳導並增加ER蛋白之降解。氟維司群對ER之親和力比他莫昔芬之親和力高約 100倍(Howell等人.(2000)Cancer 89：817-25)。氟維司群(每月一次250mg)於2002年獲得FDA批准，並於2004年獲得EMA批准用於在抗雌激素治療後發生疾病進展之絕經後女性中治療HR陽性MBC。在多中心III期研究中，發現氟維司群在二線環境中至少與阿那曲唑(一種非甾體AI)等效(Howell等人.(2002)J Clin Oncol 20：3396-3403；Osborne CK，等人(2002)J Clin Oncol 20：3386-95)。氟維司群亦與他莫昔芬一樣可有效用於晚期乳癌之一線治療(Howell等人.(2004)J Clin Oncol 22：1605-1613)並且在AI後轉移性疾病環境中，在患者中顯示出與非甾體AI依西美坦之活性水準類似的活性水準(Chia等人.(2008)J Clin Oncol 26：1664-1670)。對於患有晚期HR陽性乳癌之女性之一線治療而言，已證明高劑量氟維司群(每月一次500mg)在臨床受益率(CBR)及總體反應率方面至少與阿那曲唑一樣有效，並且與顯著更長之進展時間相關(Robertson等人.(2009)J Clin Oncol 27：4530-4535)。最近，與使用250mg治療之患者相比，高劑量氟維司群在用500mg治療之患有ER陽性晚期乳癌之女性中表現出優越的無進展存活(PES)(Di Leo等人.(2010)J Clin Oncol 28：4594-4600)。在此等研究中，氟維司群(250mg及500mg)耐受性良好，並且產生比他莫昔芬少的雌激素效應，並且導致比AI阿那曲唑少的關節痛(Osborne等人.(2002)J Clin Oncol 20：3386-3395)。此等結果導致在美國及歐盟(2010年)批准每月一次給藥之500mg氟維司群作為用於在AI治療後疾病已經擴散的絕經後女性之目前經批准之推薦劑量。此等研究證明氟維司群係晚期乳癌患者之重要治療選擇，並且因此被認為係本研究之適當對照療法。
帕博西尼：
帕博西尼係細胞週期蛋白依賴性激酶CDK4及CDK6之選擇性抑制劑(Finn等人(2009)Breast cancer research：BCR 11(5)：R77；Rocca等人(2014)Expert Opin Pharmacother 15(3)：407-20；US 6936612；US 7863278；US 7208489； US 7456168)。可以如US 7345171中所述來製備及表徵帕博西尼。IBRANCE®被批准用於治療乳癌。
帕博西尼(PD-0332991，IBRANCE®，Pfizer，Inc.，CAS登記號571190-30-2)，被命名為6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮，具有以下結構：
Figure 108125627-A0202-12-0013-5
帕博西尼係一種CDK4/6抑制劑，並且與來曲唑或氟維司群組合可有效治療患有HR+(陽性)/HER2-(陰性)乳癌之絕經後患者。與來曲唑或氟維司群組合，帕博西尼之主要毒性係嗜中性球減少症(Finn等人(2015)Lancet Oncol 16：25-35；Turner等人(2015)N Engl J Med 373：209-19)。與來曲唑組合使用時，36%之患者需要減少
Figure 108125627-A0202-12-0013-16
1個劑量之帕博西尼；在70%及68%之患者中分別報告劑量保持及週期延遲(Finn等人(2016)J Clin Oncol 34(suppl；abstr 507))。與氟維司群組合使用時，34%之患者需要減少
Figure 108125627-A0202-12-0013-17
1個劑量之帕博西尼；在54%及36%之患者中分別報告劑量保持及週期延遲(Cristofanilli等人.(2016)Lancet Oncol 17：425-39)。骨髓抑制係GDC-0077之潛在毒性。在該研究之一個實施例中，在與帕博西尼及來曲唑組合或與帕博西尼及氟維司群組合之GDC-0077劑量遞增及劑量群組擴展中登記之患者進行嗜中性球、血紅蛋白及血小板計數之充分篩檢並在整個研究治療中經常監測具有差異之CBC。
來曲唑：
來曲唑係耐受性相對較好的用於治療患有HR+乳癌之絕經後患者之有效治療。GDC-0077及來曲唑之預期毒性不重疊。來曲唑(FEMARA®，Novartis Pharm.)係一種用於治療手術後激素反應性乳癌的經口非甾體芳香酶抑制劑 (Bhatnagar等人(1990)J.Steroid Biochem.and Mol.Biol.37：1021；Lipton等人(1995)Cancer 75：2132；Goss,P.E.及Smith,R.E.(2002)Expert Rev.Anticancer Ther.2：249-260；Lang等人(1993)The Journal of Steroid Biochem.and Mol.Biol.44(4-6)：421-8；EP 236940；US 4978672)。FEMARA®被FDA批准用於在絕經後女性中治療呈激素受體陽性(HR+)或具有未知受體狀態之局部或轉移性乳癌。
來曲唑被命名為4,4'-((1H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基)二苄腈(CAS登記號112809-51-5)，並且具有以下結構：
Figure 108125627-A0202-12-0014-6
二甲雙胍：
雙胍類藥物二甲雙胍(GLUCOPHAGE®，Bristol Myers Squibb Co.)係一種用於在所有新診斷患者中治療2型糖尿病的一線經口投與之處方藥物，除非有證據表明有腎功能損害或其他禁忌症。(Dunning,T.等人，Diabetes Res Clin Pract.(2014)103,538-540)。GLUCOPHAGE®(鹽酸二甲雙胍)錠劑及GLUCOPHAGE®XR(鹽酸二甲雙胍，Met HCl，CAS登記號1115-70-4)延時釋放錠劑係用於管理2型糖尿病之經口抗高血糖藥物。GLUCOVANCE®(格列本脲及鹽酸二甲雙胍，Bristol Myers Squibb Co.)錠劑含有用於管理2型糖尿病的2種經口抗高血糖藥物，亦即格列本脲及鹽酸二甲雙胍。
抗高血糖藥物二甲雙胍係2型糖尿病的既定標準治療，並且被推薦用於在肥胖或糖尿病前期患者中進行糖尿病預防，並且作為與PI3K途徑抑制劑相關之高血糖症的一線治療(American Diabetes Association 2015；Hostalek U，等人(2015)Drugs 75：1071-1094；Busaidy NL，等人(2012)J Clin Oncol 30：2919-2928)。
二甲雙胍(pKa=12.4，CAS登記號657-24-9)，亦稱為N,N-二甲基亞 胺基二羰基亞胺二醯胺及1,1-二甲基雙胍，揭示於Werner,E.A.等人，J.Chem.Soc.(1922)121：1790-1794中。該化合物及其製備及用途亦揭示於例如US 3174901中。
據推測二甲雙胍降低肝臟葡萄糖產生並藉由增加外周葡萄糖攝取及利用來改善胰島素敏感性。二甲雙胍可有效抑制肝臟葡萄糖產生，並且在極佳安全性下提高外周組織對胰島素之敏感性。臨床研究亦表明二甲雙胍可用於肥胖症、多囊卵巢症候群、1型糖尿病、以及具有胰島素抵抗之青少年肥胖症。(Nestler,J.E.,New Eng.Jour.Med.(2008)358：47-54；Park,M.H.等人，Diabetes Care(2009)32：1743-1745；Van Der Aa,M..等人，Nutrition & Diabetes(2016)6,e228)。
臨床試驗
設計一項多中心、國際、開放標籤之I期試驗來評估GDC-0077之安全性、耐受性及藥代動力學，該GDC-0077在患有局部晚期或轉移性PIK3CA-突變實體瘤(包括乳癌)之患者中作為單一試劑，以及與用於治療局部晚期或轉移性PIK3CA-突變激素受體陽性(HR+)/人表皮生長因子受體(EGFR)2陰性(HER2-)乳癌之標準治療內分泌及靶向療法組合來經口投與。
在該研究之一個實施例中，目標人群入選及排除標準係：
●PIK3CA-突變腫瘤狀態之確定可以基於存檔或新鮮腫瘤組織或ctDNA之結果。患者可以根據指示PIK3CA突變之局部或中心測試結果進行登記。PIK3CA突變定義如下：H1047R/Y/L、E542K、E545K/D/G/A、Q546K/R/E/L、N345K、C420R、G1049R、R88Q、M1043I。經確認之PIK3CA突變檢測應在臨床實驗室改進修正案(CLIA)認證或同等實驗室中進行確定。
●HR+(激素受體陽性)定義為在
Figure 108125627-A0202-12-0015-18
1%之細胞中表現雌激素受體(ER)，或藉由當地實驗室或區域定義來判定為HR+。
●HER2-(陰性)定義為HER2免疫組織化學(IHC)評分為0或1+，或IHC評分為2+，伴有指示不存在HER2基因擴增的負螢光、顯色或銀原位雜交測試，或 HER2/CEP17比率<2.0，或當地臨床指南。
●如果可獲得關於激素受體或HER2的一個以上測試結果，並且並非所有結果都滿足入選標準定義，則應與醫學監查員討論所有結果，以確定患者之合格性。
絕經後定義為以下之一：
●年齡
Figure 108125627-A0202-12-0016-19
60歲
●年齡<60歲及12個月之無月經加上在沒有經口避孕藥、激素替代療法或促性腺激素釋放激素(GnRH)促效劑或拮抗劑之情況下，藉由當地實驗室評估，卵泡刺激素及血漿雌二醇水準在絕經後範圍內
●先前雙側卵巢切除術
患者必須滿足以下進入研究之入選標準：
●簽署知情同意書
●年齡
Figure 108125627-A0202-12-0016-20
18歲
●根據實體瘤反應評估標準(RECIST)1.1版的可評估或可量測之疾病
●東方合作腫瘤學群組(ECOG)行為狀態為0或1
●預期壽命
Figure 108125627-A0202-12-0016-21
12週
●在開始研究治療前14天內有足夠的血液及器官功能，其藉由以下來定義：
●絕對嗜中性球計數
Figure 108125627-A0202-12-0016-22
1200/μL(除了B組、E組、及F組以外，參見下文)
●血紅蛋白
Figure 108125627-A0202-12-0016-23
9g/dL
●血小板計數
Figure 108125627-A0202-12-0016-24
100,000/μL
●空腹葡萄糖
Figure 108125627-A0202-12-0016-25
140mg/dL，並且糖化血紅蛋白(HbA1c)<7%
●總膽紅素
Figure 108125627-A0202-12-0016-26
1.5×正常值上限(ULN)
●血清白蛋白
Figure 108125627-A0202-12-0016-27
2.5g/dL
●AST及ALT
Figure 108125627-A0202-12-0016-28
2.5×ULN，但有以下例外：
●患有經記錄之肝轉移之患者可能有AST及/或ALT
Figure 108125627-A0202-12-0016-29
5.0×ULN。
●根據Cockcroft-Gault腎小球濾過率估算，血清肌酐
Figure 108125627-A0202-12-0017-30
1.5×ULN或肌酐清除率
Figure 108125627-A0202-12-0017-31
50mL/min：
(140-年齡)×(體重，以公斤為單位)×(0.85，若為女性)
72×(血清肌酐，以mg/dL為單位)
●INR<1.5×ULN，並且aPTT<1.5×ULN
●對於需要使用華法林抗凝治療之患者，需要2至3之間的穩定INR。如果人工心臟瓣膜需要抗凝，則允許2.5至3.5之間的穩定INR。
●確認足夠的腫瘤組織樣品(參考下面的階段特定標準及實驗室手冊之說明)
●對於具有分娩可能之女性(階段I，A組及階段II，僅E及F組)：同意保持禁欲(避免異性性交)或使用具有每年<1%之失敗率之非激素避孕方法，並且同意在治療期間以及在最後一次劑量之研究治療後至少60天(根據氟維司群之當地處方資訊，可建議患者使用有效的避孕方法持續至最後一次劑量之氟維司群後1年)避免捐卵。
●若女性初經後，尚未達到絕經後狀態(連續
Figure 108125627-A0202-12-0017-32
12個月無月經，未鑑別出除停經之外的原因)，且未經歷手術絕育(切除卵巢及/或子宮)，則該女性視為具有分娩可能。
●具有每年<1%之失敗率的非激素避孕方法之實例包括雙側輸卵管結紮、男性絕育及銅宮內節育裝置。
●性節制之可靠性應關於臨床試驗之持續時間以及患者之較佳及平常生活方式来評估。週期性節制(例如，日曆法、排卵期法、徵狀基礎體溫法或後排卵期法)及停藥(withdrawal)係不可接受之避孕方法。
在該研究之一個實施例中，對於在階段II，E組中登記之患者具有特定性的入選標準係：
●患有在組織學上記錄之局部晚期或轉移性PIK3CA-突變HR+/HER2-乳癌之女 性患者
●絕經前/圍絕經期患者必須在第1週期第1天前至少4週開始用GnRH或LHRH促效劑療法治療，並在研究治療期間持續。
●絕對嗜中性球計數
Figure 108125627-A0202-12-0018-33
1500/μL
在該研究之一個實施例中，對於在階段II，F組中登記之患者具有特定性的入選標準係：
●患有在組織學上記錄之局部晚期或轉移性PIK3CA-突變HR+/HER2-乳癌之女性患者
●絕經前/圍絕經期患者必須在第1週期第1天前至少4週開始用GnRH或LHRH促效劑療法治療，並在研究治療期間持續。
●絕對嗜中性球計數
Figure 108125627-A0202-12-0018-34
1500/μL
●患者BMI
Figure 108125627-A0202-12-0018-35
30kg/m2或HbA1c
Figure 108125627-A0202-12-0018-36
基線時之5.7%且<7%。
在一個實施例中，患有HR+/HER2-局部晚期/轉移性乳癌之女性患者將滿足以下標準：
●腫瘤組織或ctDNA中之PIK3CA突變
●在絕經後或絕經前/圍絕經期使用LHRH促效劑
●在輔助內分泌療法期間或在輔助內分泌療法完成12個月內發生進展
●先前沒有對轉移性疾病進行全身治療
●先前沒有氟維司群、SERD、PI3K、AKT或mTOR抑制劑治療
在該研究之一個實施例中，滿足以下任何標準之患者將拒絕進入研究：
●炎症性或組織變形性乳癌
●任何軟腦膜病史
●需要抗高血糖藥物治療之1型或2型糖尿病
●無法或不願吞服藥片
●吸收不良症候群或其他會干擾腸內吸收之病狀
●已知及未治療、或活動性中樞神經系統(CNS)轉移(進展或需要抗驚厥藥或皮質類固醇用於症狀控制)。
●有經治療之CNS轉移病史之患者係合格的，限制條件為他們滿足以下所有標準：
●中樞神經系統以外之可量測或可評估之疾病
●對於作為CNS轉移之療法之皮質類固醇沒有持續需求，皮質類固醇在登記前停用
Figure 108125627-A0202-12-0019-37
2週，並且沒有可歸因於CNS轉移之持續症狀
●在CNS導向性療法完成後放射線攝影證明病情有所改善，並且在CNS導向性療法完成與篩檢放射線攝影研究之間沒有臨時進展之證據
●篩檢CNS放射線攝影研究係自放射療法完成後
Figure 108125627-A0202-12-0019-38
4週
●無顱內出血或脊髓出血病史
●需要每兩週一次或更頻繁地進行反復引流程序的不受控制之胸腔積液或腹水。如果患者已從手術中充分恢復、血流動力學穩定且症狀得到改善，並且事先經醫學監查員批准，則可允許留置胸腔或腹腔導管
●第1週期第1天之前的7天內需要靜脈內注射抗生素之嚴重感染
●任何併發眼部或眼內病狀(如白內障或糖尿病視網膜病變)，研究者及/或研究眼科醫生認為該病狀在研究期間需要進行醫學或外科手術以預防或治療可能由此病狀引起之視力喪失
●任何一隻眼睛中之活動性炎症(例如，葡萄膜炎或玻璃體炎)或傳染性(例如，結膜炎、角膜炎、鞏膜炎或眼內炎)病狀或任何一隻眼睛中之特發性或自身免疫相關性葡萄膜炎之病史
●患者需要每日補充氧氣
●活動性炎症疾病(如克羅恩病或潰瘍性結腸炎)或任何活動性腸炎(包括憩室炎)之病史
o目前接受免疫抑制劑(例如柳氮磺胺吡啶)之患者被視為患有活動性疾病，因此不合格。
●症狀性高鈣血症，需要繼續使用雙膦酸鹽或狄諾塞麥(denosumab)療法
●允許用於骨轉移或骨質減少/骨質疏鬆症之雙膦酸鹽及狄諾塞麥療法。
●臨床上顯著之肝病史，包括病毒性或其他肝炎、目前酒精濫用或肝硬化
●已知HIV感染
●任何其他疾病、活動性或不受控制的肺功能障礙、代謝功能障礙、體格檢查結果或臨床實驗室研究結果合理地產生懷疑患有某種疾病或病狀，該疾病或病狀禁忌使用研究藥物、可能影響結果之解釋、或使得患者處於治療併發症的高風險中
●在GDC-0077開始前4週內發生嚴重創傷或大手術程序。
●在開始研究治療前3週內，採用化學療法、免疫療法或生物療法作為抗癌療法，或在開始研究治療前2週內用內分泌療法(如他莫昔芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦、氟維司群)治療，以下情況除外：
●階段I，A組：絕經前乳癌患者可在研究時繼續進行GnRH促效劑療法，只要此療法在第1週期第1天之前
Figure 108125627-A0202-12-0020-39
4週開始。
●監管部門批准之激酶抑制劑可在直至開始研究治療前2週使用，限制條件為任何與藥物相關之毒性已完全消除，並且事先得到醫學監查員之批准。
●在開始研究治療前3週或5個半衰期內用研究藥劑治療，以較短者為準。
●如果患者已從任何臨床相關毒性中充分恢復並且事先得到醫學監查員之批准，則可允許更短之清除期。
●研究治療開始前4週內作為癌症療法之放射療法(除了骨轉移之姑息性放射以 外)
●在GDC-0077開始前2週內對骨轉移之姑息性放射
●由先前療法引起的未解決之毒性，除了脫髮及
Figure 108125627-A0202-12-0021-40
2級外周神經病變以外
●無法遵守研究及隨訪程序
●在篩檢之前5年內有其他惡性腫瘤病史，除了適當治療之子宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌或階段I子宮癌
●需要藥物治療之活動性心室性心律失常或充血性心力衰竭或有症狀之冠心病之病史，
●臨床上顯著之電解質異常(例如，低鉀血症、低鎂血症、低鈣血症)
●先天性長QT症候群或藉由間隔>30分鐘之至少兩次ECG所證明的使用Fridericia公式(QTcF)校正之QT間期>470ms，或突然不明原因死亡或長QT症候群之家族史
●目前使用眾所周知的延長QT間期之藥物療法進行治療
●對GDC-0077調配物之組分，亦即帕博西尼(階段I及階段II，B組)、來曲唑(階段I及階段II，B組及C組)或氟維司群(階段II，D組)過敏或高敏感性。
階段II，E及F組：GDC-0077與帕博西尼及氟維司群組合：階段II，E及F組將提供與帕博西尼及氟維司群組合之GDC-0077之安全性、耐受性及藥代動力學的資訊。在HR+/HER2-轉移性乳癌患者中，與氟維司群加安慰劑相比，帕博西尼與氟維司群的組合與無進展存活(PFS)顯著改善相關(Cristofanilli等人.20I6)，因此，對患者而言係重要的標準治療。
階段II，F組：在肥胖或糖尿病前期患者中加入二甲雙胍：階段II，F組將登記肥胖或糖尿病前期患者，其定義為體重指數
Figure 108125627-A0202-12-0021-41
30kg/m2或篩檢HbA1c
Figure 108125627-A0202-12-0021-42
5.7%之患者，該等患者將與帕博西尼及氟維司群一起接受二甲雙胍，然後再加入GDC-0077。較早投與二甲雙胍意欲允許足夠的時間以可耐受之方式逐 漸增加二甲雙胍之滴定程度直至有效劑量，從而將高血糖症之發生限制為可單獨使用二甲雙胍來有效管理之輕度事件，從而限制GDC-0077之劑量減少或中斷。需要抗高血糖藥物治療之1型或2型糖尿病患者及具有>140mg/dL之較高空腹葡萄糖或HbA1c
Figure 108125627-A0202-12-0022-43
基線時之7%的患者繼續被排除在研究之外。在階段II，F組中，患者將從第1週期第1天開始接受二甲雙胍500mg總日劑量，並且在可耐受時，每3天(+2天)以500mg之增量來增加二甲雙胍，直至第1週期第15天將開始GDC-0077投與時2000mg之總日劑量。將在基線時評估空腹葡萄糖水準，並在研究期間監測空腹葡萄糖及胰島素水準。與高血糖症相關之症狀包括煩渴、多尿、多食、視力模糊或酸中毒。
階段II，E組(GDC-0077與帕博西尼及氟維司群組合)：研究之此部分將登記患有局部晚期或轉移性PIK3CA突變HR+/HER2-乳癌之患者。基於PALOMA-3研究之結果，帕博西尼與氟維司群的組合已成為標準治療選擇，該研究在先前接受內分泌療法時發生進展的HR+/HER2-轉移性乳癌患者中證明藉由將帕博西尼加入至氟維司群可顯著改善PFS(Cristofanilli M等人(2016)Lancet Oncol 17：425-439)。
階段II，F組(GDC-0077與帕博西尼、氟維司群及二甲雙胍組合)：抗高血糖藥物二甲雙胍係一種用於管理2型糖尿病之既定標準治療，具有可接受之安全性及耐受性概況。此外，來自臨床試驗之資料證明了二甲雙胍在預防糖尿病中之益處，因此美國糖尿病協會建議考慮將二甲雙胍用於高危患者之糖尿病預防，包括肥胖及糖尿病前期患者。常見的二甲雙胍副作用本質上係胃腸道的，並且可以藉由使用延時釋放而不是立即釋放調配物、低起始劑量及在1至2週內緩慢增加滴定程度至有效劑量來最小化。重要的是，根據其作用機制及不存在高胰島素血症，在不存在熱量攝入不足或劇烈運動而沒有足夠的熱量攝入的情況下，二甲雙胍不會在患有或不患有2型糖尿病的患者中導致低血糖症 (GLUCOPHAGE® U.S.Package Insert；American Diabetes Association 2015；Hostalek等人Drugs(2015)75：1071-94)。
因此，在研究之此部分中，定義為體重指數(BMI)
Figure 108125627-A0202-12-0023-44
30kg/m2或篩檢HbA1c
Figure 108125627-A0202-12-0023-45
5.7%的肥胖或糖尿病前期患者將與帕博西尼及氟維司群一起接受二甲雙胍，然後加入GDC-0077。較早投與二甲雙胍意欲允許足夠的時間以可耐受之方式逐漸增加二甲雙胍之滴定程度直至有效劑量，從而將在研究中高血糖症之發生限制為可單獨使用二甲雙胍來有效管理之輕度事件，從而限制GDC-0077之劑量減少或中斷。患者將從第1週期第1天開始以500mg之總日劑量接受二甲雙胍，並且在可耐受時，每3天(+2天)以500mg之增量來增加二甲雙胍，直至第1週期第15天將開始GDC-0077投與時2000mg之總日劑量。
研究目標
該研究將在患有局部晚期或轉移性PIK3CA-突變實體瘤(包括乳癌)之患者中，並且與用於治療局部晚期或轉移性PIK3CA-突變激素受體陽性(HR+)/人表皮生長因子受體2陰性(HER2-)乳癌之標準治療內分泌及靶向療法組合來評估GDC-0077之安全性、耐受性、藥代動力學、藥效學(PD)效應及初步活性。
在該研究之一個實施例中，該研究之具體目標及相應終點在表1中概述。
Figure 108125627-A0202-12-0023-7
Figure 108125627-A0202-12-0024-8
Figure 108125627-A0202-12-0024-9
Figure 108125627-A0202-12-0024-10
Figure 108125627-A0202-12-0025-11
Figure 108125627-A0202-12-0025-12
評估及分析
臨床毒性可能並非GDC-0077之靶標調節之可靠替代指標。因此，可以在組織中量測PD生物標誌物以確定臨床上可達成之暴露是否足以對預期的分子靶產生期望的效果。
乳癌是一種異質性疾病，並且已證明PIK3CA突變狀態在各患者之間係不同的(Cancer Genome Atlas Network 2012)。在該研究之一個實施例中並且除PIK3CA突變狀態之外，評估患者樣品之另外生物標誌物以試圖鑑別可能與用GDC-0077治療之安全性及功效相關之因子。可在給藥前收集預測性生物標誌物樣品以鑑別最可能對GDC-0077作出反應的具有PIK3CA驅動之發病機制之那些 患者。評估PD生物標誌物以顯示GDC-0077在患者體內之生物學活性之證據、支持對於推薦劑量及劑量方案之選擇，並為PK樣品採集時程之潛在修訂提供資訊。
將在基線、研究時及疾病進展時收集血液樣品。在基線時，並且如果認為臨床上可行，則在研究時及/或在疾病進展時收集腫瘤組織。DNA提取將使得能夠藉由下一代測序(NGS)進行分析，以鑑別種系突變及/或體細胞突變，此等突變可預測對研究藥物之反應、與進展到更嚴重的疾病狀態相關、與獲得對研究藥物之抗性相關、與發生不良事件之易感性相關、或者可以增加對疾病生物學之認識及理解。
在其他實施例中，生物標誌物及患者樣品評估可以包括：組織及循環生物標誌物評估，PIK3CA突變狀態；藥效學途徑調節；磷酸酶張力蛋白同系物(PTEN)表現分析；雌激素受體及助孕素受體(PR)分析；與PI3K抑制劑抗性相關之基因測序；RNA及DNA分析；用於體細胞腫瘤突變分析之血漿樣品；疾病進展時之腫瘤生檢樣品；QT/QTc心臟毒性評估；及FDG-PET評估。
用GDC-0077治療之方法
臨床試驗及研究設計描述了藉由首先投與二甲雙胍，然後投與GDC-0077來治療癌症患者之方法。其他治療劑可以為治療方案之一部分。
本發明包括治療患者癌症之方法，包括投與治療有效量之GDC-0077或其醫藥學上可接受之鹽，其中患者先前已用二甲雙胍治療，並且GDC-0077具有以下結構：
Figure 108125627-A0202-12-0026-63
在一個示範性實施例中，GDC-0077每天一次投與患者。
在一個示範性實施例中，GDC-0077之治療有效量為每天投與一次約1mg至約15mg。
在一個示範性實施例中，GDC-0077之治療有效量為約6mg。
在一個示範性實施例中，GDC-0077之治療有效量為約9mg。
在一個示範性實施例中，患者患有局部晚期或轉移性PIK3CA-突變實體瘤。
在一個示範性實施例中，患者患有選自由乳癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、前列腺癌及子宮癌組成之群之癌症。
在一個示範性實施例中，患者患有乳癌。
在一個示範性實施例中，患者患有局部晚期或轉移性PIK3CA-突變激素受體陽性乳癌。
在一個示範性實施例中，乳癌係HER2陰性的。
在一個示範性實施例中，進一步給患者投與帕博西尼。
在一個示範性實施例中，進一步給患者投與氟維司群。
在一個示範性實施例中，進一步給患者投與來曲唑。
在一個示範性實施例中，進一步給患者投與帕博西尼及氟維司群。
在一個示範性實施例中，患者係肥胖或糖尿病前期的。
在一個示範性實施例中，在投與GDC-0077之前，調節二甲雙胍之劑量或方案以緩和、穩定或削弱患者之高血糖症。
在一個示範性實施例中，在用二甲雙胍治療期間監測患者之血糖水準。
在一個示範性實施例中，每天給患者投與500mg或更多的二甲雙胍。
在一個示範性實施例中，每天給患者投與500mg至2000mg二甲雙 胍達約15天，之後投與GDC-0077。
在一個示範性實施例中，從投與GDC-0077之第一劑量開始，每天投與患者500mg至2000mg二甲雙胍。
在一個示範性實施例中，每天給患者投與500mg至2000mg二甲雙胍達約15天，之後投與帕博西尼及氟維司群，随後投與GDC-0077。
在一個示範性實施例中，在投與GDC-0077之前，每天給患者投與二甲雙胍、帕博西尼及氟維司群達約15天。
在一個示範性實施例中，進一步給患者投與另外治療劑，該另外治療劑選自由抗炎劑、免疫調節劑、化學治療劑、細胞凋亡增強劑、神經營養因子、治療心血管疾病之試劑、治療肝病之試劑、抗病毒劑、治療血液病症之試劑、治療糖尿病之試劑及治療免疫缺陷病症之試劑組成之群。
在一個示範性實施例中，另外治療劑選自由紫杉醇、阿那曲唑、依西美坦、環磷醯胺、表柔比星、氟維司群、來曲唑、帕博西尼、吉西他濱、曲妥珠單抗(HERCEPTIN®，Genentech)、曲妥珠單抗-美坦辛(KADCYLA®，Genentech)、培非格司亭、非格司亭、拉帕替尼、他莫昔芬、多西紫杉醇、托瑞米芬、長春瑞濱、卡培他濱及伊沙匹隆組成之群。
在一個示範性實施例中，另外治療劑係選擇性雌激素受體調節劑(SERM)或選擇性雌激素受體降解劑(SERD)。
在一個示範性實施例中，另外治療劑係CDK 4/6抑制劑。
在一個示範性實施例中，CDK 4/6抑制劑選自帕博西尼、瑞博西尼及阿貝西尼(LY283519，VERZENIO®，Eli Lilly)。
在一個示範性實施例中，另外治療劑選自由磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/mTOR途徑抑制劑組成之群，其選自依維莫司、替西羅莫司、BEZ235(達克利司)、BYL719(阿培利司)、GDC0032(塔西利司)、BKM120(布帕利布)、 BGT226、GDC0068(依帕他塞)、GDC-0980(愛培托賽)、GDC0941(匹替利司)、INK128(MIN0128)、INK1117、OSI-027、CC-223、AZD8055、SAR245408、SAR245409、PF04691502、WYE125132、GSK2126458、GSK-2636771、BAY806946、PF-05212384、SF1126、PX866、AMG319、ZSTK474、Cal101(艾代拉利司)、PWT33597、CU-906、AZD-2014及CUDC-907。
本發明包括本文所述方法之示範性實施例之特徵之所有合理組合及排列。
實例 實例1調配物、包裝及處理
GDC-0077(CAS登記號2060571-02-8)藥物產品作為錠劑以兩種錠劑強度提供：1mg及5mg。1mg錠劑係白色至灰白色、素色或有斑點之三角形或圓形錠劑，並且5mg錠劑係白色至粉紅色、素色或有斑點之圓形錠劑。GDC-0077藥物產品中之賦形劑包括微晶纖維素、乳糖、硬脂酸鎂及羥基乙酸澱粉鈉。
待要在本研究之單一試劑、劑量遞增部分中評估之GDC-0077之起始劑量係每天經口(PO)投與約6至9mg。可以根據患者之指派劑量水準及時程，關於待服用之錠劑之數量及強度對患者進行指導。在該研究之一個實施例中，GDC-0077係空著肚子(亦即，餐前約1小時或餐後2小時)並且每天大約在相同的時間±2小時服用。
GDC-0077可以作為單一試劑(階段I，A組)以及與HR+乳癌之以下標準療法組合投與：帕博西尼及來曲唑(階段I及II，B組)、來曲唑(階段I及II，C組)、氟維司群(階段II，D組)及帕博西尼及氟維司群(階段II，E組及F組)。此外，在階段II，F組中登記之患者亦將接受二甲雙胍作為研究治療之一部分。
帕博西尼可作為75mg、100mg及125mg膠囊來使用。在該研究之一個實施例中，在每個28天週期之第1至21天，每天以125mg之標籤推薦起 始劑量PO投與帕博西尼。除非另有說明，否則指導患者隨食物一起，並且每天大約在相同的時間±2小時服用帕博西尼。
來曲唑可作為2.5mg錠劑裝在瓶子或泡鼓包裝中。在該研究之一個實施例中，來曲唑每天以2.5mg PO投與。除非另有說明，否則患者係空著肚子(亦即，餐前1小時或餐後2小時)並且每天大約在相同的時間±2小時服用來曲唑劑量。
氟維司群可藉由紙盒中之5mL注射劑，作為含有50mg/mL氟維司群之無菌單一患者預填充注射器來使用。在該研究之一個實施例中，在第1週期之第1天及第15天，在診所中在臀部肌肉內投與氟維司群500mg。對於後續週期，患者將在每個週期之第1天或大約每4週在診所中接受氟維司群。
二甲雙胍(FORTAMET®，GLUCOPHAGE®，GLUCOPHAGE XR®，GLUMETZA®，RIOMET®)可以作為500mg延時釋放錠劑在瓶子中提供，或由研究地點提供。在該研究之一個實施例中，從第1週期第1天開始，二甲雙胍以500mg PO之總日劑量投與，並且在可耐受時，每3天(+2天)以500mg來增加，直至第1週期第15天2000mg PO之總日劑量。
實例2劑量、投與及依從性
在階段I，A組中，GDC-0077之起始劑量為6mg PO QD。在第1週期之第1天，在臨床環境中將單一劑量之GDC-0077投與患者，該臨床環境可以適應在投與早晨劑量後長達48小時之時間內的頻繁抽血。GDC-0077之QD給藥將在第1週期之第8天開始。第1週期之長度為35天，並且所有後續週期(週期
Figure 108125627-A0202-12-0030-46
2)之長度為28天。
在階段I，A組回填群組，B組及C組以及階段II，B組、C組及D組，GDC-0077之QD給藥將在第1週期之第1天開始，並且每個週期(週期
Figure 108125627-A0202-12-0030-47
1)將為28天之長度。
除非另有說明，否則患者將在每天的相同時間±2小時服用GDC-0077。根據患者之指派劑量水準及時程，關於待服用之錠劑之數量及強度對患者進行指導。將要求患者在服藥日記本中記錄他們服用每種劑量之時間及日期。
除非另有說明，否則GDC-0077應空著肚子(亦即餐前約1小時或餐後2小時)服用，除了在廣泛PK採樣之日(第1週期之第1天及第15天)以外，此時投與將在空腹條件下進行。對於在空腹條件下投與，患者將在給藥前至少8小時及給藥後3小時空腹過夜，並且在給藥前1小時及給藥後1小時避免飲水，除了GDC-0077投與以外，此時錠劑將與240mL(8液量盎司)的水一起整片(未咀嚼)吞服。
將在進行包括空腹脂質組的其他血液測試的同時收集PK樣品。將指導患者保持早晨劑量之GDC-0077，直到獲得PK血液樣品後。
對於在劑量遞增群組中登記之患者，階段I，A組之第1週期之長度將為35天，並將從PK評估開始，在此評估期間所有患者將在第1天以指派劑量水準接受單一空腹劑量之GDC-0077。初始劑量之後將為7天之清除及頻繁的PK採樣直至48小時，以確定GDC-0077在人體中之單一劑量PK性質。收集尿液樣品直至第一劑量後8小時以確定GDC-0077之尿液消除。在第1週期，連續GDC-0077 QD給藥將在第8天開始，並將持續4週(第8至35天)。後續週期(週期
Figure 108125627-A0202-12-0031-48
2)之長度將為28天(使用GDC-0077來QD給藥4週)。對於在回填群組中登記之患者，GDC-0077之每日給藥將在第1週期之第1天開始，並且所有週期將為28天之長度。
從階段I及II，B組(與帕博西尼及來曲唑組合之GDC-0077劑量遞增及劑量群組擴展)之第1週期開始，所有週期之長度均為28天。與在每個28天週期之第1至21天接受帕博西尼PO QD，以及在第1至28天接受來曲唑PO QD一 起，患者將在第1至28天以指派劑量水準接受GDC-0077。根據帕博西尼之當地處方資訊，患者將隨食物一起服用GDC-0077、來曲唑及帕博西尼。在研究訪視日，GDC-0077、帕博西尼及來曲唑將在診所中投與，並且應指導患者在給藥前抽血之前空腹(過夜
Figure 108125627-A0202-12-0032-49
8小時)。可在給藥前檢視當地實驗室結果，包括CBC、血液化學檢查(chemistry panel)及葡萄糖。
如果由於給定週期中之不良事件而停止帕博西尼投與，則不能開始下一個給藥週期，直到可以恢復投與帕博西尼為止。因此，當前週期可以延長超過28天，並且患者可以繼續接受GDC-0077及來曲唑。下一個週期之第1天應該對應於恢復投與帕博西尼之時間點。在此時點，帕博西尼可與GDC-0077及來曲唑一起投與。
從階段I及II，C組(與來曲唑組合之GDC-0077劑量遞增及劑量群組擴展)之第1週期開始，所有週期之長度均為28天。與在每個28天週期之第1至28天接受來曲唑2.5mg PO QD一起，患者將在第1至28天以指派劑量水準接受GDC-0077。患者將空著肚子(亦即，餐前1小時或餐後2小時)服用GDC-0077及來曲唑劑量，除了在第1及第2週期之第1天以外，此時患者將在空腹條件下接受劑量。在研究訪視日，GDC-0077及來曲唑將在診所中投與。
從階段II，D組(與氟維司群組合之GDC-0077劑量群組擴展)之第1週期開始，患者將以等於或低於在階段I，C組中確定之MTD或MAD之水準來接受GDC-0077。一旦認為與氟維司群組合之GDC-0077劑量在6名患者之第一個治療週期中係可耐受的(安全試運行)，將登記另外的患者。在第1週期期間，患者將以交替的方式指派到第1天(奇數患者)或第8天(偶數患者)進行食物效應評估。在第1天(奇數患者)或第8天(偶數患者)，GDC-0077將在進食條件下投與。對於在進食條件下給藥，患者將在研究地點提供之標準高脂肪餐前空腹過夜
Figure 108125627-A0202-12-0032-50
8小時(參見實驗室手冊)。患者應在投與GDC-0077前30分鐘開始標準高脂肪餐。 患者應在
Figure 108125627-A0202-12-0033-51
30分鐘內吃完整頓餐。GDC-0077應在用餐開始後30分鐘與240mL(8盎司)水一起投與。直至給藥後
Figure 108125627-A0202-12-0033-52
3小時才允許進食。在藥物投與前1小時及投與後1小時不允許飲水，除了投與GDC-0077所需之240mL(8液量盎司)水攝入量以外。在第1天(偶數患者)或第8天(奇數患者)及第15天，GDC-0077將在空腹條件下投與。患者將在給藥前至少8小時及給藥後3小時空腹過夜；並且患者在給藥前1小時及給藥後1小時避免飲水，除了GDC-0077投與以外，此時錠劑將與240mL(8液量盎司)的水一起整片吞服。在GDC-0077給藥日，在診所中，患者將在給藥後3小時接受標準低脂肪餐。除非另有說明，否則所有其他劑量將空著肚子(餐前約1小時或餐後2小時)服用。
患者將在第1週期之第1天及第15天在診所中接受藉由兩次5mL注射(每個臀部一次)在臀部緩慢(每次注射1-2分鐘)肌肉內投與之500mg氟維司群。對於後續週期(週期
Figure 108125627-A0202-12-0033-53
2)，患者將在每個週期之第1天在診所中如上所述藉由肌肉內注射接受氟維司群。在開始研究治療之4週內接受氟維司群之患者將在第1週期開始之每個週期之第1天接受500mg氟維司群。
從階段II，E組(與帕博西尼及氟維司群組合之GDC-0077劑量群組擴展)之第1週期開始，週期之長度約為28天。與在第1週期之第1至21天之帕博西尼PO(經口)QD(每日)，以及在第1天及第15天在診所中藉由肌肉內注射氟維司群一起，患者將在第1至28天以指派劑量水準接受GDC-0077。對於後續週期(週期
Figure 108125627-A0202-12-0033-54
2)，患者將大約每4週在診所中藉由肌肉內注射來接受氟維司群。在開始研究治療之4週內接受氟維司群之患者將在第1週期之第1天接受氟維司群，並且此後大約每4週接受氟維司群。
根據帕博西尼之當地處方資訊，患者將隨食物一起服用GDC-0077及帕博西尼。在研究訪視日，GDC-0077及帕博西尼將在診所中投與，並且應指導患者在給藥前抽血之前空腹(過夜
Figure 108125627-A0202-12-0033-55
8小時)。如果由於給定週期中之不良事件而 停止帕博西尼投與，則不能開始下一個給藥週期，直到可以恢復投與帕博西尼為止。因此，當前週期可以延長超過28天，並且患者可以繼續接受GDC-0077。下一個週期之第1天應該對應於恢復投與帕博西尼之時間點。在此時點，帕博西尼可與GDC-0077一起投與。氟維司群將繼續大約每4週投與，與週期開始無關。
從階段II，F組(與帕博西尼、氟維司群及二甲雙胍組合之GDC-0077劑量群組擴展)之第1週期開始，週期之長度約為28天。患者將在第1週期開始之第1至21天接受帕博西尼PO QD，並且在第1週期之第1天及第15天藉由肌肉內注射接受氟維司群。對於後續週期(週期
Figure 108125627-A0202-12-0034-56
2)，患者將大約每4週在診所中藉由肌肉內注射來接受氟維司群。在開始研究治療之4週內接受氟維司群之患者將在第1週期之第1天接受氟維司群，並且此後大約每4週接受氟維司群。此外，患者亦將在第1週期第1天開始以500mg之總日劑量接受二甲雙胍，並且在可耐受時，大約每3天(+2天)以500mg來增加，直至第1週期第15天2000mg之總日劑量。從第1週期第15天開始，患者將以指派劑量水準接受GDC-0077。對於後續週期(週期
Figure 108125627-A0202-12-0034-57
2)，患者將在第1至28天接受GDC-0077。
根據關於帕博西尼及二甲雙胍之當地處方資訊，患者將隨食物一起服用GDC-0077、帕博西尼及二甲雙胍。在研究訪視日，GDC-0077及帕博西尼將在診所中投與，並且應指導患者在給藥前抽血之前空腹(過夜
Figure 108125627-A0202-12-0034-58
8小時)。如果由於給定週期中之不良事件而停止帕博西尼投與，則不能開始下一個給藥週期，直到可以恢復投與帕博西尼為止。因此，當前週期可以延長超過28天，並且患者可以繼續接受GDC-0077及二甲雙胍。下一個週期之第1天應該對應於恢復投與帕博西尼之時間點。在此時點，帕博西尼可與GDC-0077及二甲雙胍一起投與。氟維司群將繼續大約每4週投與，與週期開始無關。
實例3研究設計
該臨床試驗係開放標籤、多中心之I期研究，其被設計用來評估GDC-0077之安全性、耐受性及藥代動力學，該GDC-0077在患有局部晚期或轉移性PIK3CA-突變實體瘤(包括乳癌)之患者中作為單一試劑，以及與用於治療局部晚期或轉移性PIK3CA-突變激素受體陽性(HR+)/人表皮生長因子受體2陰性(HER2-)乳癌之標準治療內分泌及靶向療法組合來經口投與。
患者將在兩個階段中登記：劑量遞增階段(階段I)及擴展階段(階段II)。患者將指派到六種方案中之一種：GDC-0077作為單一試劑(A組)、GDC-0077與帕博西尼及來曲唑組合(B組)、GDC-0077與來曲唑組合(C組)、GDC-0077與氟維司群組合(D組)、GDC-0077與帕博西尼及氟維司群組合(E組))以及GDC-0077與帕博西尼、氟維司群及二甲雙胍組合(F組)。A組之劑量遞增群組之第1週期之長度為35天；所有其他週期之長度將為28天。
階段I使用3+3劑量遞增設計來評估在局部晚期或轉移性PIK3CA-突變實體瘤(包括乳癌)中作為單一試劑投與之GDC-0077之安全性、耐受性及藥代動力學。單一試劑劑量遞增中GDC-0077之起始劑量為6mg。在至少兩個劑量水準之單一試劑GDC-0077之劑量限制性毒性(DLT)評估已在A組完成，並且所有相關的單一試劑安全性及藥代動力學(PK)資料已經由研究者進行了徹底檢視後，在局部晚期或轉移性PIK3CA-突變HR+/HER2-乳癌中使用相同的3+3劑量遞增設計，對與帕博西尼及來曲唑(B組)或單獨來曲唑(C組)之標準治療方案組合投與之GDC-0077之安全性、耐受性及藥代動力學進行評估。與帕博西尼及來曲唑組合之GDC-0077(B組)之起始劑量為3mg，比GDC-0077單一試劑劑量遞增(A組)中之起始劑量低一個劑量水準。與來曲唑組合之GDC-0077(C組)之起始劑量不會超過GDC-0077單一試劑劑量遞增(A組)中6mg之起始劑量，並且根據可用之PK及安全性資料，可以低於A組之起始劑量。在劑量遞增階段，各3-6名患者之群組將在GDC-0077之遞增劑量水準下進行評估，以確定作為單一試劑以及與 帕博西尼及來曲唑，或來曲唑組合之GDC-0077之最大耐受劑量(MTD)或最大投與劑量(MAD)。
為了獲取與GDC-0077作用機制相關之另外PK及安全性資料、以及腫瘤藥效學(PD)資料，患有局部晚期或轉移性PIK3CA-突變乳癌(A組)或PIK3CA-突變HR+/HER2-乳癌(C組)之患者可以登記至一定劑量水準下的回填群組(階段I，A或C組)，根據下面描述之劑量遞增標準，已證明該等劑量水準不超過MTD。在開始治療之前及在每天一次(QD)研究治療投與大約2週之後的腫瘤生檢對於登記至回填群組之患者係必需的。發起者以特定劑量水準開放回填群組之決定將基於可用之PK及安全性資料。回填群組根據待評估之劑量水準可登記多達約3-6名患者，並且可能不會在劑量遞增中所評估之所有劑量水準下開放。可以登記其他患者以替換其治療前或治療中生檢具有不足腫瘤組織之患者。出於劑量遞增決定之目的，在回填群組中登記之患者不會作為DLT可評估人群之一部分被納入。
一旦建立了與帕博西尼及來曲唑組合之GDC-0077(階段I，B組)之MTD或MAD，可在劑量群組擴展(階段II，B組)中登記大約20名其他患者以在局部晚期或轉移性PIK3CA-突變HR+/HER2-乳癌中進一步評估以等於或低於來自階段I之MTD或MAD之水準與帕博西尼及來曲唑組合投與之GDC-0077之安全性、耐受性、藥代動力學及初步抗腫瘤活性。
一旦建立了與來曲唑組合之GDC-0077之MTD或MAD(階段I，C組)，可在劑量群組擴展(階段II，C組)中登記其他患者，以在局部晚期或轉移性PIK3CA-突變HR+/HER2-乳癌中進一步評估以等於或低於來自階段I之MTD或MAD之水準與來曲唑組合投與之GDC-0077之安全性、耐受性、藥代動力學及初步抗腫瘤活性。
一旦在階段I，C組中建立了GDC-0077之MTD或MAD，患者可在劑 量群組擴展(階段II，D組)中登記以在局部晚期或轉移性PIK3CA-突變HR+/HER2-乳癌中評估以等於或低於在階段I，C組中確定之MTD或MAD之水準與氟維司群組合投與之GDC-0077之安全性、耐受性、藥代動力學及初步抗腫瘤活性。在階段II，D組中，在登記其他患者之前，在第一個治療週期(第1至28天)期間，將針對安全性及耐受性來評估所登記的前6名患者(安全試運行)。
此外，一旦在階段I，B組中建立了GDC-0077之MTD或MAD，可以在劑量群組擴展(階段II，E組及F組)中各自登記大約20名患者以在局部晚期或轉移性PIK3CA-突變HR+/HER2-乳癌中評估與帕博西尼及氟維司群組合(以等於或低於在階段I，B組中確定之MTD或MAD之水準來投與)之GDC-0077之安全性、耐受性、藥代動力學及初步抗腫瘤活性。F組將登記肥胖及糖尿病前期患者，他們將從第1週期第1天開始接受抗高血糖藥物二甲雙胍，並且在第1週期第15天開始接受GDC-0077。肥胖及糖尿病前期患者將定義為體重指數(BMI)
Figure 108125627-A0202-12-0037-59
30kg/m2或篩檢HbA1c
Figure 108125627-A0202-12-0037-60
基線時之5.7%之患者。在階段II，E組及F組中，在於任一組中登記其他患者之前，在第一個治療週期(第1至28天)期間，對每個群組中之前3名患者(安全試運行)總共6名患者針對安全性及耐受性來進行評估。
該研究包括多達28天之篩檢期、治療期及30天之安全性隨訪期，或直至開始另一種抗癌療法為止，以先發生者為準。將在整個研究期間以及在最後一次劑量之研究治療後持續至少30天或直至開始另一種抗癌療法為止(以先發生者為準)密切監測所有患者之不良事件。不良事件根據國家癌症學會關於不良事件之通用術語標準(NCI CTCAE)4.0版來分級。
為了表徵GDC-0077之PK性質，將在給藥之前及之後之不同時間點採集血液樣品。
在沒有由研究者確定之不可接受的毒性及明確的疾病進展之情況下，患者可以繼續用GDC-0077治療直至研究結束。
劑量遞增階段：患者將在劑量遞增階段(階段I)中在三個組之中登記。根據下述劑量遞增規則，各自至少3名患者之群組將在作為單一試劑或作為組合方案之一部分之GDC-0077之遞增劑量下進行治療。所有劑量遞增群組中之前2名患者之登記將分開至少24小時。在DLT評估窗口期間，將密切監測患者之不良事件。階段I，A組(GDC-0077單一試劑)之DLT評估窗口定義為第1週期之第1至35天。階段I，B組(與帕博西尼及來曲唑組合之GDC-0077)或C組(與來曲唑組合之GDC-0077)之DLT評估窗口定義為第1週期之第1至28天。如下定義之鑑別為DLT之不良事件將在24小時內報告給發起者。
由於DLT以外之原因而在完成DLT評估窗口之前停止研究之患者將視為對於劑量遞增決定及MTD或MAD評估而言係不可評估的，並且將在該相同劑量水準下由其他患者替換。在階段I，A組中，亦將替換在DLT評估窗口期間由於DLT以外之原因錯過超過3次劑量之GDC-0077之患者。亦將替換在DLT評估窗口期間由於DLT以外之原因錯過超過3次劑量之GDC-0077或來曲唑(階段I，B組或C組)或超過7次劑量之帕博西尼(階段I，B組)之患者。在DLT評估窗口期間接受混淆DLT評估的支持性護理(不包括下文作為DLT定義之一部分描述之支持性護理)之患者可由醫學監查員自行決定替換。為了定義與帕博西尼及來曲唑組合之GDC-0077之DLT，不應在DLT評估窗口期間給患者預防性地開處生長因子支持。
擴展階段：許多患者將在擴展階段(階段II)登記。在階段II，B組中，患有局部晚期或轉移性PIK3CA-突變HR+/HER2-乳癌之患者將以等於或低於在階段I，B組中確定之GDC-0077 MTD或MAD之水準與帕博西尼及來曲唑組合進行治療，以獲得另外安全性、耐受性及PK資料，以及臨床活性之初步證據。在階段II，C組中，患有局部晚期或轉移性PIK3CA-突變HR+/HER2-乳癌之患者將以等於或低於在階段I，C組中確定之GDC-0077 MTD或MAD之水準與來曲唑組 合進行治療，以獲得另外安全性、耐受性及PK資料，以及臨床活性之初步證據。
在階段II，D組中，患有局部晚期或轉移性PIK3CA-突變HR+/HER2-乳癌之患者將以等於或低於在階段I，C組中確定之GDC-0077 MTD或MAD之水準與氟維司群組合進行治療，以獲得另外安全性、耐受性及PK資料，以及臨床活性之初步證據。在階段II，D組中，在登記其他患者之前，在第一個治療週期(第1至28天)期間，()將針對安全性及耐受性來評估所登記的前6名患者(安全試運行)。
在階段II，E組中，患有局部晚期或轉移性PIK3CA-突變HR+/HER2-乳癌之患者將用與帕博西尼及氟維司群組合之GDC-0077(以等於或低於在階段I，B組中確定之GDC-0077 MTD或MAD之水準)進行治療以獲得另外安全性、耐受性及PK資料，以及臨床活性之初步證據。在登記其他患者之前，在第一個治療週期(第1至28天)期間，()將針對安全性及耐受性來評估E組及F組中所登記的前3名患者(安全試運行)總共6名患者。
在階段II，F組中，患有局部晚期或轉移性PIK3CA-突變HR+/HER2-乳癌之肥胖或糖尿病前期患者將用與帕博西尼、氟維司群及二甲雙胍組合之GDC-0077(以等於或低於在階段I，B組中確定之GDC-0077 MTD或MAD之水準)進行治療，以獲得另外安全性、耐受性及PK資料，以及臨床活性之初步證據。肥胖及糖尿病前期患者將定義為BMI
Figure 108125627-A0202-12-0039-61
30kg/m2或篩檢HbA1c
Figure 108125627-A0202-12-0039-62
基線時之5.7%之患者。帕博西尼、氟維司群及二甲雙胍將在第1週期第1天開始，並且GDC-0077將在第1週期第15天開始。在登記其他患者之前，在第一個治療週期(第1至28天)期間，將針對安全性及耐受性來評估E組及F組中所登記的前3名患者(安全試運行)總共6名患者。
如果在初始擴展階段劑量水準下3級或4級毒性或其他不可接受之毒性之頻率表明在組合方案中之所選GDC-0077劑量之安全性或耐受性係不可 接受的，則將停止該劑量水準之增加並且將允許繼續進行研究治療之患者減少GDC-0077劑量。然後將考慮在較低劑量水準之擴展群組中登記患者。
實例4統計方法
基本分析：安全性可藉由不良事件之總結、實驗室測試結果之變化及生命體征之變化來評估。將所有接受任何數量之研究治療之患者都納入安全性分析中。
GDC-0077暴露，包括發生劑量改變之患者之比例，將按照所指派的劑量水準及群組進行匯總。
所有收集之不良事件資料將按研究地點、患者數目及週期來列出。在第1天治療時或治療後發生之所有不良事件將按照對應之術語、適當之辭典水準及NCI CTCAE v4.0毒性等級來匯總。此外，所有嚴重不良事件，包括死亡，將單獨列出並匯總。
QT/QTc資料將使用E14指南進行分析，並且可能包括集中趨勢分析、範疇分析、藥物暴露與QT/QTc間期變化之間關係的分析以及ECG波形之形態分析。
樣品量之確定：最終分析將基於直至患者停止或研究停止所收集的患者資料，以先發生者為準。一般而言，資料將按照批准加以匯總，並且當樣品量較小時，將使用列表代替表格。連續變數將使用平均值、標準偏差、中位數及範圍進行匯總；類別變數將使用計數及百分比來匯總。
本研究意欲在安全性可評估人群中獲得初步安全性、PK、PD及活性資訊。樣品量不反映任何明確的功率及類型I誤差考慮因素。
出於理解清楚之目的經由說明及實例較詳細地描述本發明，但該等描述及實例不應被視為限制本發明之範圍。本文所引用之所有專利及科學文獻的揭示內容明確地以引用之方式整體併入。
Figure 108125627-A0202-11-0001-1

Claims (28)

  1. 一種治療有效量之GDC-0077或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造用於治療患者之癌症的藥物，其中該治療先前包括用二甲雙胍(metformin)治療，其中GDC-0077具有以下結構：
    Figure 108125627-A0202-13-0001-14
  2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中GDC-0077係用於每天投與一次。
  3. 如申請專利範圍第1項之用途，其中GDC-0077之該治療有效量為約1mg至約15mg，每天投與一次。
  4. 如申請專利範圍第3項之用途，其中GDC-0077之該治療有效量為約6mg。
  5. 如申請專利範圍第3項之用途，其中GDC-0077之該治療有效量為約9mg。
  6. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之用途，其中該患者患有局部晚期或轉移性 PIK3CA-突變實體瘤。
  7. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之用途，其中該患者患有選自由乳癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、前列腺癌及子宮癌組成之群之癌症。
  8. 如申請專利範圍第7項之用途，其中該患者患有乳癌。
  9. 如申請專利範圍第8項之用途，其中該患者患有局部晚期或轉移性 PIK3CA-突變激素受體陽性乳癌。
  10. 如申請專利範圍第8項之用途，其中該乳癌係HER2陰性的。
  11. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之用途，其中進一步給該患者投與帕博西尼(palbociclib)。
  12. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之用途，其中進一步給該患者投與氟維司群(fulvestrant)。
  13. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之用途，其中進一步給該患者投與來曲唑(letrozole)。
  14. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之用途，其中進一步給該患者投與帕博西尼及氟維司群。
  15. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之用途，其中該患者係肥胖或糖尿病前期患者。
  16. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之用途，其中在投與GDC-0077之前，調節二甲雙胍之劑量或方案以緩和、穩定或削弱該患者之高血糖症。
  17. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之用途，其中在用二甲雙胍治療期間監測該患者之血糖水準。
  18. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之用途，其中每天給該患者投與500mg或更多的二甲雙胍。
  19. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之用途，其中每天給該患者投與500mg至2000mg二甲雙胍達約15天，之後投與GDC-0077。
  20. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之用途，其中從投與GDC-0077之第一劑量開始，每天給該患者投與500mg至2000mg二甲雙胍。
  21. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之用途，其中每天給該患者投與500mg至2000mg二甲雙胍達約15天，之後投與帕博西尼及氟維 司群，随後投與GDC-0077。
  22. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之用途，其中每天給該患者投與二甲雙胍、帕博西尼及氟維司群達約15天，之後投與GDC-0077。
  23. 如申請專利範圍第1項之用途，其中進一步給該患者投與另外治療劑，該另外治療劑選自由抗炎劑、免疫調節劑、化學治療劑、細胞凋亡增強劑、神經營養因子、治療心血管疾病之藥劑、治療肝病之藥劑、抗病毒劑、治療血液病症之藥劑、治療糖尿病之藥劑及治療免疫缺陷病症之藥劑組成之群。
  24. 如申請專利範圍第23項之用途，其中該另外治療劑選自由紫杉醇(paclitaxel)、阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、表柔比星(epirubicin)、氟維司群、來曲唑、帕博西尼、吉西他濱(gemcitabine)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲妥珠單抗-美坦辛(trastuzumab emtansine)、培非格司亭(pegfilgrastim)、非格司亭(filgrastim)、拉帕替尼(lapatinib)、他莫昔芬(tamoxifen)、多西紫杉醇(docetaxel)、托瑞米芬(toremifene)、長春瑞濱(vinorelbine)、卡培他濱(capecitabine)及伊沙匹隆(ixabepilone)組成之群。
  25. 如申請專利範圍第23項之用途，其中該另外治療劑係選擇性雌激素受體調節劑(SERM)或選擇性雌激素受體降解劑(SERD)。
  26. 如申請專利範圍第23項之用途，其中該另外治療劑係CDK 4/6抑制劑。
  27. 如申請專利範圍第26項之用途，其中該CDK 4/6抑制劑選自帕博西尼、瑞博西尼(ribociclib)及阿貝西尼(abemaciclib)。
  28. 如申請專利範圍第23項之用途，其中該另外治療劑係磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/mTOR途徑抑制劑，其選自由依維莫司(everolimus)、替西羅莫 司(temsirolimus)、BEZ235(達克利司(dactolisib))、BYL719(阿培利司(apitolisib))、GDC0032(塔西利司(taselisib))、BKM120(布帕利布(buparlisib))、BGT226、GDC0068(依帕他塞(ipatasertib))、GDC-0980(愛培托賽(apitolisib))、GDC0941(匹替利司(pictilisib))、INK128(MLN0128)、INK1117、OSI-027、CC-223、AZD8055、SAR245408、SAR245409、PF04691502、WYE125132、GSK2126458、GSK-2636771、BAY806946、PF-05212384、SF1126、PX866、AMG319、ZSTK474、Cal101(艾代拉利司(idelalisib))、PWT33597、CU-906、AZD-2014及CUDC-907組成之群。
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