TW202102494A

TW202102494A - 抑制環amp-反應元件-結合蛋白(creb)

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Publication number: TW202102494A
Application number: TW109108507A
Authority: TW
Inventors: 尚恩 E R 席樂; 托斯頓賀伯茲; 洪斌李; 布萊德福特葛雷夫; 史蒂芬米斯雪克; 安琪拉Ｖ偉斯特; 安娜艾瑞克森; 珍妮佛Ｒ道寧
Original assignee: 美商弗瑪治療公司
Priority date: 2019-03-15
Filing date: 2020-03-13
Publication date: 2021-01-16
Also published as: US20220213089A1; US20250188079A1; EP3937940A4; AR118362A1; WO2020190791A1; US12351577B2; EP3937940A1

Abstract

本揭示係關於溴結構域之CBP/p300家族的抑制劑。該等化合物可適用於治療與溴結構域之CBP/p300家族的抑制有關之疾病或病症。例如，本揭示係關於用於抑制溴結構域之CBP/p300家族的化合物及組合物、治療與溴結構域之CBP/p300家族的抑制有關之疾病或病症(例如，某些形式之癌症)的方法、以及合成此等化合物之方法。

Description

抑制環AMP-反應元件-結合蛋白(CREB)

本揭示係關於用於抑制腺病毒E1A蛋白之p300(亦稱為EP300及KAT3B)結合蛋白及/或環AMP-反應元件-結合蛋白(CREB)(CBP，亦稱為KAT3A，亦即p300之細胞同種同源物)的化合物及方法。該等化合物適用於治療某些形式之癌症。

CBP/p300為離胺酸乙醯基轉移酶，其催化乙醯基連接至組蛋白及其他蛋白受質之離胺酸側鏈。p300(亦稱為EP300及KAT3B)為具有結合至不同蛋白質(包括許多DNA結合轉錄因子)的多個結構域的蛋白質。環AMP-反應元件-結合蛋白(CREB)結合蛋白(CBP，亦稱為KAT3A)為p300之細胞同種同源物。p300及CBP具有廣泛的序列一致性及功能相似性且經常稱為CBP/p300。組蛋白及其他蛋白質之CBP/p300催化的乙醯化為基因活化之關鍵。已在諸如前列腺癌之人類晚期癌症及人類原發性乳腺癌樣本中觀察到提高的p300表達及活性。具有內在乙醯基轉移酶酶活性之CBP/p300之化學抑制比用小分子阻斷轉錄因子更可行，因為轉錄因子之化學抑制劑之發現已經證實極具挑戰性。

因此，需要用於抑制CBP/p300之新穎及有效的化合物，其適用作治療某些相關形式之癌症的療法。

本申請者已發現適用於抑制CBP/p300之新穎化合物及方法。該等化合物及方法適用於治療某些相關形式之癌症，諸如某些形式之乳腺癌及前列腺癌。

較佳地，該化合物為式(I)之CBP抑制劑化合物：

(I), 或其醫藥學上可接受之鹽，其中， R₁ 為–C₁ -C₆ 烷基、–C₂ -C₆ 烯基、–C₂ -C₆ 炔基、–C₃ -C₈ 環烷基、–C₄ -C₈ 環烯基、雜環基、雜芳基、芳基、–OR₅ 、–N(R₅ )₂ 、或–NHR₅ ； R₂ 為–H、–C₁ -C₆ 烷基、–C₂ -C₆ 烯基、–C₂ -C₆ 炔基、–C₃ -C₈ 環烷基、–C₄ -C₈ 環烯基、雜環基、雜芳基、或芳基，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、雜芳基、或芳基視情況經一或多個R₆ 取代； R₃ 為–H、–C₁ -C₆ 烷基、–C₂ -C₆ 烯基、–C₂ -C₆ 炔基、–C₃ -C₈ 環烷基、–C₄ -C₈ 環烯基、螺環烷基、螺雜環基、雜環基、雜芳基、或芳基，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、螺環烷基、螺雜環基、雜環基、雜芳基、或芳基視情況經一或多個R₇ 取代； R₄ 及R_4’ 各自獨立地為–H、鹵素、–OH、–CN、–COOH、雜環烷基、或–NH₂ ；各R₅ 獨立地為–C₁ -C₆ 烷基、–C₃ -C₈ 環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基； R₆ 及R₇ 在每次出現時各自獨立地為–C₁ -C₆ 烷基、–C₃ -C₈ 環烷基、–C₄ -C₈ 環烯基、雜環基、芳基、螺環烷基、螺雜環基、雜芳基、–OH、鹵素、側氧基、–CN、–SR₈ 、–OR₈ 、–(CH2)_n -OR₈ 、–NHR₈ 、–NR₈ R₉ 、–S(O)₂ NR₈ R₉ 、–S(O)₂ R_8’ 、–C(O)R_8’ 、–C(O)OR₈ 、–C(O)NR₈ R₉ 、–C(O)NR₈ S(O)₂ R₉ '、–NR₈ C(O)R_9’ 、–NR₈ S(O)₂ R_9’ 、−S(O)R_8’ 、−S(O)NR₈ R₉ 、或−NR₈ S(O)R_9’ ，其中各烷基、環烷基、雜環基、螺環烷基、螺雜環基、雜芳基、或芳基視情況經一或多個R₁₀ 取代；其中任何兩個R₆ 或任何兩個R₇ 當在非相鄰原子上時可組合形成環烷基或雜環基；其中任何兩個R₆ 或任何兩個R₇ 當在相鄰原子上時可組合形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； R₈ 及R₉ 在每次出現時各自獨立地為–H、–C₁ -C₆ 烷基、–C(O)C₁ -C₆ 烷基、–C₂ -C₆ 烯基、–C₂ -C₆ 炔基、–C₃ -C₈ 環烷基、–C₄ -C₈ 環烯基、雜環基、芳基、雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、或雜芳基視情況經一或多個R₁₀ 或R₁₁ 取代；或 R₈ 及R₉ 可與其兩者連接之原子組合以形成–C₃ -C₈ 環烷基、–C₄ -C₈ 環烯基、螺環烷基、螺雜環基、雜環基、雜芳基、或芳基，其中所形成的–C₃ -C₈ 環烷基、–C₄ -C₈ 環烯基、螺環烷基、螺雜環基、雜環基、雜芳基、或芳基視情況經一或多個R₁₀ 或R₁₁ 取代； R_8’ 及R_9’ 在每次出現時各自獨立地為–C₁ -C₆ 烷基、–C₂ -C₆ 烯基、–C₂ -C₆ 炔基、–C₃ -C₈ 環烷基、–C₄ -C₈ 環烯基、雜環基、芳基、雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、或雜芳基視情況經一或多個R₁₀ 或R₁₁ 取代；或 R₈ 及R_9’ 可與其兩者連接之原子組合以形成–C₃ -C₈ 環烷基、–C₄ -C₈ 環烯基、螺環烷基、螺雜環基、雜環基、雜芳基、或芳基，其中所形成的–C₃ -C₈ 環烷基、–C₄ -C₈ 環烯基、螺環烷基、螺雜環基、雜環基、雜芳基、或芳基視情況經一或多個R₁₀ 或R₁₁ 取代； R₁₀ 及R₁₁ 在每次出現時各自獨立地為–C₁ -C₆ 烷基、–C₂ -C₆ 烯基、–C₂ -C₆ 炔基、–C₃ -C₈ 環烷基、–C₄ -C₈ 環烯基、雜環基、雜芳基、芳基、–OH、鹵素、側氧基、–NO₂ 、–CN、–NH₂ 、–OC₁ -C₆ 烷基、-OC₃ -C₆ 環烷基、-O芳基、-O雜芳基、–NHC₁ -C₆ 烷基、–N(C₁ -C₆ 烷基)₂ 、–S(O)₂ NH(C₁ -C₆ 烷基)、–S(O)₂ N(C₁ -C₆ 烷基)₂ 、–S(O)₂ C₁ -C₆ 烷基、–C(O)C₁ -C₆ 烷基、–C(O)NH₂ 、–C(O)NH(C₁ -C₆ 烷基)、–C(O)N(C₁ -C₆ 烷基)₂ 、–C(O)OH、–C(O)OC₁ -C₆ 烷基、–N(C₁ -C₆ 烷基)SO₂ C₁ -C₆ 烷基、−S(O)(C₁ -C₆ 烷基)、−S(O)N(C₁ -C₆ 烷基)₂ 、或−N(C₁ -C₆ 烷基)S(O)(C₁ -C₆ 烷基)，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、雜芳基、或芳基視情況經一或多個–R₁₂ 取代；其中任何兩個R₁₀ 或任何兩個R₁₁ 當在非相鄰原子上時可組合形成環烷基或雜環基；其中任何兩個R₁₀ 或任何兩個R₁₁ 當在相鄰原子上時可組合形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；且 R₁₂ 在每次出現時獨立地為–C₁ -C₆ 烷基、–C₂ -C₆ 烯基、–C₂ -C₆ 炔基、–C₃ -C₈ 環烷基、–C₄ -C₈ 環烯基、雜環基、雜芳基、芳基、–OH、鹵素、側氧基、–NO₂ 、–CN、–NH₂ 、–OC₁ -C₆ 烷基、–NHC₁ -C₆ 烷基、–N(C₁ -C₆ 烷基)₂ 、–S(O)₂ NH(C₁ -C₆ 烷基)、–S(O)₂ N(C₁ -C₆ 烷基)₂ 、–S(O)₂ C1-C₆ 烷基、–C(O)C₁ -C₆ 烷基、–C(O)NH₂ 、–C(O)NH(C₁ -C₆ 烷基)、–C(O)N(C₁ -C₆ 烷基)₂ 、–C(O)OC₁ -C₆ 烷基、–N(C₁ -C₆ 烷基)SO₂ C₁ -C₆ 烷基、−S(O)(C₁ -C₆ 烷基)、−S(O)N(C₁ -C₆ 烷基)₂ 、或−N(C₁ -C₆ 烷基)S(O)(C₁ -C₆ 烷基)。

本揭示之另一態樣係關於一種醫藥組合物，其包含式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。該醫藥學上可接受之載劑可進一步包括載劑、稀釋劑或界面活性劑。該醫藥組合物對於治療有此需要之受試者中與CBP/p300調節有關之疾病或病症可為有效的。該醫藥組合物可包含用於治療本文所述之疾病的本揭示之化合物。該等組合物可含有至少一種本揭示之化合物及醫藥學上可接受之載劑。

本揭示之另一態樣係關於一種抑制一或多個CBP/p300-家族溴結構域之方法。該方法可包含向有此需要之患者投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

相關申請案之交叉引用

本申請案主張2019年3月15日申請之美國臨時申請案第62/819,108號之權益，該案據此以全文引用的方式併入。

本揭示係關於能夠調節CBP/p300家族溴結構域之活性的化合物及組合物。本揭示係關於藉由向有此需要之患者投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療、預防或改善其中CBP/p300溴結構域發揮作用之疾病或病症的方法。本揭示之方法可用於藉由抑制CBP/p300溴結構域之活性治療多種CBP/p300溴結構域依賴性疾病及病症。CBP/p300溴結構域之抑制提供一種治療包括但不限於癌症之疾病的新穎方法。

在某些實施例中，提供新穎的CBP抑制劑化合物。除非另外指出，否則如本文所用之「CBP抑制劑化合物」係指當根據實例96之HTRF生化檢定方案測試時具有1微莫耳或更低之可偵測CBP IC₅₀ 值之化合物(例如，介於0.001與1微莫耳之間，小於1 µM之CBP IC₅₀ 值或介於0.001與1 µM之間的CBP IC₅₀ 值)。

除非在本文中另外指示，否則由本揭示提供指定化合物之所有異構形式，包括其混合物(例如，在各對掌性中心處之S、R及外消旋取向)。若化合物含有雙鍵，則取代基可呈E或Z組態。若化合物含有二取代之環烷基，則該環烷基取代基可具有順式或反式組態。亦旨在包括所有互變異構形式。

除非另外指出，否則式(I)之化合物可以其互變異構形式存在。所有此類互變異構形式涵蓋於本文中作為本揭示之一部分。

除非另外指出，否則式(I)之化合物可含有一或多個立體中心，且因此以不同立體異構形式存在。旨在除非另外指出，否則式(I)化合物之所有立體異構形式以及其混合物(包括外消旋混合物)形成本揭示之一部分。另外，本揭示包括所有幾何及位置異構物。例如，若式(I)化合物合併有雙鍵或稠環，則順式及反式以及混合物均包括在本揭示之範疇內。本文所揭示之各化合物包括符合化合物之通用結構的所有對映異構物。化合物可呈外消旋或對映異構純形式或在立體化學術語中之任何其他形式。檢定結果可反映針對外消旋形式、對映異構純形式或立體化學術語中之任何其他形式所收集之資料。

非對映異構混合物可基於其物理化學差異，藉由熟習此項技術者所熟知之方法(諸如藉由層析法及/或分級結晶)分離成其單個非對映異構物。對映異構物可藉由以下步驟來分離：藉由與適當的光活性化合物(例如，掌性助劑，諸如掌性醇或莫雪氏醯氯(Mosher's acid chloride))反應使鏡像異構混合物轉化為非對映異構混合物，分離非對映異構物以及將單個非對映異構物轉化(例如水解)為相應的純對映異構物。一些式(I)化合物亦可為阻轉異構物(例如，經取代之聯芳)並且被視為本揭示之一部分。亦可藉由使用掌性HPLC管柱分離對映異構物。

式(I)之化合物可形成亦在本揭示之範疇內的鹽。

本揭示係關於如本文所述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。本揭示亦包括醫藥組合物，其包含一或多種如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文所報告之醫藥組合物可以單位劑型(例如，膠囊、錠劑或其類似物)提供。在一些實施例中，本文所報告之醫藥組合物可以口服劑型提供。在一些實施例中，式(I)化合物之口服劑型可為膠囊。在一些實施例中，式(I)化合物之口服劑型為錠劑。在一些實施例中，口服劑型包含一或多種填充劑、崩散劑、潤滑劑、助滑劑、防黏劑及/或抗靜電劑。在一些實施例中，經由幹摻合製備口服劑型。在一些實施例中，口服劑型為錠劑並經由乾式造粒製備。

本揭示之CBP抑制劑化合物可以治療有效水準給予。本揭示之化合物

本揭示係關於能夠調節CBP/p300家族溴結構域之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或異構物，其適用於治療與CBP/p300家族溴結構域之調節有關之疾病及病症。本揭示進一步係關於適用於抑制CBP/p300家族溴結構域之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或異構物。

在一些態樣中，本揭示係關於一種式(I)化合物

(I), 或其醫藥學上可接受之鹽，其中，R₁ 、R₂ 、R₃ 、R₄ 及R₄ ´如上文定義。

較佳地，式(I)化合物可為CBP抑制劑化合物其中R₄ 及R₄ ´各自為氫，並且R₁ 為–OR₅ 並且R₅ 為甲基。例如，式(I)化合物可CBP抑制劑化合物其中R₄ 及R₄ ´各自為氫，R₁ 為–OR₅ 並且R₅ 為甲基並且R₂ 為(C₅ -C₆ )環烷基(較佳，環己基)或經一或多個N、O或S雜原子取代之5-6員雜環，其任一者視情況經一或多個R₆ 取代。式(I)化合物可為CBP抑制劑化合物其中R₄ 及R₄ ´各自為氫，R₁ 為–OR₅ 並且R₅ 為甲基並且R₂ 為(C₅ -C₆ )環烷基(較佳，環己基)，其視情況經一或多個R₆ 取代；並且R₆ 為視情況經一或多個R₁₀ 取代之–C₁ -C₆ 烷基、–OH、鹵素、側氧基、–CN、–SR₈ 、–OR₈ 、–(CH2)_n -OR₈ 、–NHR₈ 、–NR₈ R₉ 、–S(O)₂ NR₈ R₉ 、–S(O)₂ R_8’ 、–C(O)R_8’ 、–C(O)OR₈ 、–C(O)NR₈ R₉ 、–C(O)NR₈ S(O)₂ R_9' 、–NR₈ C(O)R_9’ 、–NR₈ S(O)₂ R_9’ 、−S(O)R_8’ 、−S(O)NR₈ R₉ 、或−NR₈ S(O)R₉ (較佳，R₆ 為–C(O)OR₈ ，並且R₈ 為氫)。式(I)化合物可為CBP抑制劑化合物其中R₄ 及R₄ ´各自為氫，R₁ 為–OR₅ 並且R₅ 為甲基並且R₂ 為(C₅ -C₆ )環烷基(較佳，環己基)，其視情況經一或多個R₆ 取代並且R₆ 為視情況經一或多個R₁₀ 取代之–C₁ -C₆ 烷基、–OH、鹵素、側氧基、–CN、–SR₈ 、–OR₈ 、–(CH2)_n -OR₈ 、–NHR₈ 、–NR₈ R₉ 、–S(O)₂ NR₈ R₉ 、–S(O)₂ R_8’ 、–C(O)R_8’ 、–C(O)OR₈ 、–C(O)NR₈ R₉ 、–C(O)NR₈ S(O)₂ R_9' 、–NR₈ C(O)R_9’ 、–NR₈ S(O)₂ R_9’ 、−S(O)R_8’ 、−S(O)NR₈ R₉ 、或−NR₈ S(O)R₉ (較佳，R₆ 為–C(O)OR₈ ，並且R₈ 為氫)。

較佳地，式(I)化合物可為CBP抑制劑化合物其中R₂ 為(C₅ -C₆ )環烷基(較佳，環己基)或經一或多個N、O或S雜原子取代之5-6員雜環，其任一者視情況經一或多個R₆ 取代。

較佳地，式(I)化合物可為CBP抑制劑化合物其中R₃ 為–C₁ -C₄ 烷基，該烷基經一個R₇ 取代，其為單或雙環(C₅ -C₁₀ )芳基(較佳C₅ -C₆ 單環芳基)、(5-10員)雜芳基(較佳5-6員單環雜芳基)、(C₃ -C₁₀ )環烷基(較佳C₅ -C₆ 單環環烷基)、或(3-10員)雜環烷基(較佳5-6員單環雜環烷基)。在一些實例中，R₃ 可為–C₁ -C₄ 烷基，該烷基經一個R₇ 取代，其為(C₅ -C₆ )芳基或(5-6員)雜芳基與(C₅ -C₆ )環烷基或包含一或多個O、N或S(例如，SO₂ )雜原子之(5-6員)雜環烷基的稠合物，並且視情況經作為COOH之第二R₇ 取代。

較佳地，式(I)化合物可為CBP抑制劑化合物，其中： R₁ 為–OR₅ 並且R₅ 為甲基； R₂ 為(C₅ -C₆ )環烷基(較佳，環己基)或經一或多個N、O或S雜原子取代之5-6員雜環，其任一者視情況經一或多個R₆ 取代。 R₃ 為–C₁ -C₆ 烷基，該烷基經一個R₇ 取代，其為芳基(較佳苯基)或與環烷基或雜環烷基稠合之芳基或雜芳基； R₄ 及R₄ ´各自為氫；且其中R₂ 進一步經作為-COOH之R₆ 取代，或R₃ 經作為-COOH之R₇ 取代或R₃ 進一步經R₇ 取代，其為經作為-COOH之R₁₀ 取代之C₆ -環烷基或6員雜環烷基。

較佳地，式(I)化合物可為CBP抑制劑化合物，其中： R₁ 為–OR₅ 並且R₅ 為甲基； R₂ 為(C₅ -C₆ )環烷基(較佳，環己基)或經一或多個N、O或S雜原子取代之5-6員雜環，其視情況經一個作為-COOH或H之R₆ 取代； R₃ 為–C₁ -C₄ 烷基，該烷基經一個R₇ 取代，其為芳基(較佳苯基)、環烷基(較佳環己基)、雜環烷基或(C₅ -C₆ )芳基或(5-6員)雜芳基與(C₅ -C₆ )環烷基或包含一或多個O、N或S(例如，SO₂ )雜原子之(5-6員)雜環烷基的稠合物，並且視情況經作為COOH之第二R₇ 取代； R₄ 及R₄ ´各自為氫；且其中 R₂ 為環烷基或雜環烷基，其經作為-COOH之R₆ 取代，或 R₃ 為烷基，其經作為C₆ 芳基或6員雜芳基之第一R₇ 及作為-COOH之第二R₇ 兩者取代； R₃ 為烷基，該烷基經R₇ 取代，其為進一步經作為-COOH之R₁₀ 取代的C₆ 環烷基或6員雜環烷基。

在一些實施例中，本揭示係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R₁ 為–C₁ -C₆ 烷基、–C₃ -C₈ 環烷基、–OR₅ 、或–NHR⁵ ； R₂ 為–C₃ -C₈ 環烷基、雜環基、雜芳基、或芳基，其中各環烷基、雜環基、雜芳基、或芳基視情況經一或多個R₆ 取代； R₃ 為–C₁ -C₆ 烷基、–C₃ -C₈ 環烷基、或雜環基，其中各烷基、環烷基、或雜環基視情況經一或多個R₇ 取代； R₄ 及R_4’ 各自獨立地為–H、鹵素、–CN、-CH₂ CN、–COOH、或雜環烷基；各R₅ 獨立地為–C₁ -C₆ 烷基； R₆ 及R₇ 在每次出現時各自獨立地為鹵素、–C₁ -C₆ 烷基、–C₃ -C₈ 環烷基、–雜環基、芳基、雜芳基、–OH、側氧基、–OR₈ 、–NHR₈ 、–NR₈ R₉ 、–S(O)₂ NR₈ R₉ 、–S(O)₂ R_8’ 、–C(O)R_8’ 、–C(O)OR₈ 、–C(O)NR₈ S(O)₂ R_9’ ，其中各烷基、環烷基、雜環基、雜芳基、或芳基視情況經一或多個R₁₀ 取代；其中任何兩個R₆ 或任何兩個R₇ 當在非相鄰原子上時可組合形成環烷基或雜環基；其中任何兩個R₆ 或任何兩個R₇ 當在相鄰原子上時可組合形成芳基； R₈ 及R₉ 在每次出現時各自獨立地為–H、–C₁ -C₆ 烷基、–C(O)C₁ -C₆ 烷基、或芳基，其中各烷基、或芳基視情況經一或多個R₁₀ 或R₁₁ 取代； R_8’ 及R_9’ 在每次出現時各自獨立地為–C₁ -C₆ 烷基或雜環基，其中各烷基、或雜環基視情況經一或多個R₁₀ 或R₁₁ 取代； R₁₀ 及R₁₁ 在每次出現時各自獨立地為–C₁ -C₆ 烷基、雜芳基、芳基、–OH、鹵素、–OC₁ -C₆ 烷基、或–C(O)OH，其中各烷基、或雜芳基視情況經一或多個–R₁₂ 取代；其中任何兩個R₁₀ 或任何兩個R₁₁ 當在相鄰原子上時可組合形成雜環基或芳基；且 R₁₂ 在每次出現時獨立地為–C₁ -C₆ 烷基、–OH、鹵素、或–OC₁ -C₆ 烷基。

在一些態樣中，本揭示係關於一種式(II)化合物

(II), 或其醫藥學上可接受之鹽，其中，R₇ 為視情況經一或多個R₁₀ 取代之C₆ 芳基，其中R₁₀ 各自獨立地為–C₁ -C₃ 烷基–O(C₁ -C₃ 烷基)、或鹵素。

在一些實施例中，本揭示係關於式(III)化合物：

(III)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R₂ 為-C₅ -C₆ 環烷基；且 R₇ 為視情況經一或多個R₁₀ 取代之C₆ 芳基，其中R₁₀ 各自獨立地為-C₁ -C₃ 烷基–O(C₁ -C₃ 烷基)、或鹵素。

在一些實施例中，本揭示係關於式(IV)之化合物：

(IV) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：各R_a 獨立地選自–H、鹵素、–CH₃ 、-OCH₃ 、及–COOH； X為CH或N; R₁₃ 為–H、–COOH、–OCH₃ 、或–(CO)NHSO₂ CH₃ ； R₁₄ 為–H或–COOH； R₁₅ 為–H或–CH₃ ； R₁₆ 為–H、鹵素、–CH₃ 、–COOH、–CH₂ COOH、或–(CO)NHSO₂ CH₃ ；且 R₁₇ 為–H或鹵素。

應理解在本揭示通篇中，除非另外指出，否則對式(I)化合物之提及旨在亦包括式(II)、式(III)、(IV)以及本文所揭示之此類式之化合物種類。

在一些實施例中，本揭示係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R₁ 為–C₁ -C₆ 烷基、–C₃ 環烷基、–OR₅ 、或–NHR⁵ ； R₂ 為–C₄ -C₆ 環烷基；4-6員雜環基；6員雜芳基；或C₆ 芳基；其中各環烷基、雜環基、雜芳基、或芳基視情況經一或多個R₆ 取代； R₃ 為–C₁ -C₆ 烷基、–C₆ 環烷基、或4員雜環基，其中各烷基、環烷基、或雜環基、視情況經一或多個R₇ 取代； R₄ 及R_4’ 各自獨立地–H、鹵素、–CN、–CH₂ CN、–COOH、或5員雜環烷基； R₆ 在每次出現時獨立地為鹵素、–C₁ -C₆ 烷基、4員雜環基、–OH、側氧基、–OR₈ 、–NHR₈ 、–NR₈ R₉ 、–S(O)₂ NR₈ R_9’ 、–S(O)₂ R_8’ 、–C(O)R_8’ 、–C(O)OR₈ 、–C(O)NR₈ S(O)₂ R₉ ，其中各烷基或雜環基視情況經一或多個R₁₀ 取代； R₇ 在每次出現時獨立地為鹵素、–C₁ -C₆ 烷基、–C₆ 環烷基、–6員雜環基、C₆ 芳基、5-6員雜芳基、–OH、鹵素、側氧基、–OR₈ 、–NHR₈ 、–NR₈ R₉ 、–S(O)₂ NR₈ R₉ 、–S(O)₂ R_8’ 、–C(O)R_8’ 、–C(O)OR₈ 、–C(O)NR₈ S(O)₂ R_9’ ，其中各烷基、環烷基、雜環基、雜芳基、或芳基視情況經一或多個R₁₀ 取代；其中任何兩個R₇ 當在相鄰原子上時可組合形成5員雜環基或C₆ 芳基； R₈ 及R₉ 在每次出現時各自獨立地為–H、–C₁ -C₆ 烷基、–C(O)C₁ -C₆ 烷基、或C₆ 芳基，其中各烷基視情況經一或多個R₁₀ 或R₁₁ 取代； R_8’ 及R_9’ 在每次出現時各自獨立地為–C₁ -C₆ 烷基或4員雜環基，其中各烷基視情況經一或多個R₁₀ 或R₁₁ 取代； R₁₀ 及R₁₁ 在每次出現時各自獨立地為–C₁ -C₆ 烷基、5員雜芳基、C₆ 芳基、–OH、鹵素、–OC₁ -C₆ 烷基、或–C(O)OH，其中各烷基、或雜芳基視情況經一或多個–R₁₂ 取代；其中任何兩個R₁₀ 或任何兩個R₁₁ 當在相鄰原子上時可組合形成5員雜環基或C₆ 芳基；且 R₁₂ 在每次出現時獨立地為–C₁ -C₆ 烷基、–OH、鹵素、或–OC₁ -C₆ 烷基。

在一些實施例中，本揭示係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R₁ 為甲基； R₂ 為–C₄ -C₆ 環烷基；包含1-2個選自N及O之雜原子的6員雜環基；包含一個氮之6員雜芳基；或C₆ 芳基；其中各環烷基、雜環基、雜芳基、或芳基視情況經一或多個R₆ 取代； R₃ 為–C₁ -C₃ 烷基，其視情況經一或多個R₇ 取代； R₄ 為–H或鹵素； R₄ _’ 為–H、–CN、–CH2CN、–COOH、或5員雜環烷基； R₆ 在每次出現時獨立地為–C₁ -C₆ 烷基、–OR₈ 、–S(O)₂ NR₈ R₉ _’ 、–S(O)₂ R₈ _’ 、–C(O)R₈ ’、–C(O)OR₈ 、–C(O)NR₈ S(O)₂ R₉ _’ ，其中各烷基或雜環基視情況經一或多個R₁₀ 取代； R₇ 在每次出現時獨立地為鹵素、–C₁ -C₆ 烷基、–C₆ 環烷基、C₆ 芳基、5-6員雜芳基、–OH、–OR₈ 、–C(O)OR₈ 、或–C(O)NR₈ S(O)₂ R₉ _’ ，其中各烷基、環烷基、雜芳基、或芳基視情況經一或多個R₁₀ 取代； R₈ 在每次出現時獨立地為–H、–C₁ -C₆ 烷基、–C(O)C₁ -C₆ 烷基、或C₆ 芳基，其中各烷基視情況經一或多個R₁₀ 或R₁₁ 取代； R₈ _’ 在每次出現時獨立地為–C₁ -C₆ 烷基或4員雜環基，其中各烷基視情況經一或多個R₁₀ 或R₁₁ 取代； R₉ _’ 在每次出現時獨立地為–C₁ -C₆ 烷基； R₁₀ 及R₁₁ 在每次出現時各自獨立地為–C₁ -C₆ 烷基、5員雜芳基、–OH、鹵素、–OC₁ -C₆ 烷基、或–C(O)OH，其中各烷基視情況經一或多個–R₁₂ 取代；其中任何兩個R₁₀ 或任何兩個R₁₁ 當在相鄰原子上時可組合形成5員雜環基或C₆ 芳基；且 R₁₂ 在每次出現時獨立地為鹵素。

在一些實施例中，本揭示係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R₂ 為–C₅ -C₆ 環烷基；包含1-2個選自N及O之雜原子的6員雜環基；或C₆ 芳基；其中各環烷基、雜環基、雜芳基、或芳基視情況經一或多個R₆ 取代； R₄ _’ 為–H、–CN、–COOH、或5員雜環烷基； R₇ 在每次出現時獨立地為鹵素、–C₁ -C₆ 烷基、–C₆ 環烷基、C₆ 芳基、5員雜芳基、–OH、–C(O)OR₈ 、或–C(O)NR₈ S(O)₂ R₉ _’ ，其中各烷基、環烷基、雜芳基、或芳基視情況經一或多個R₁₀ 取代； R₁₀ 及R₁₁ 在每次出現時各自獨立地為–C₁ -C₆ 烷基、5員雜芳基、–OH、鹵素、–OC₁ -C₆ 烷基、或–C(O)OH，其中各烷基視情況經一或多個R₁₂ 取代，其中R₁₂ 為氟。

在一些實施例中，本揭示係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R₁ 為–OR₅ 。

在一些實施例中，本揭示係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R₅ 為甲基。

在一些實施例中，本揭示係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R₂ 為C₄ -C₆ 環烷基。

在一些實施例中，本揭示係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R₂ 為六員雜環基。

在一些實施例中，本揭示係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R₂ 為哌啶基、四氫哌喃基、或哌嗪基。

在一些實施例中，本揭示係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R₂ 為苯基。

在一些實施例中，本揭示係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R₂ 為六員雜芳基。

在一些實施例中，本揭示係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R₂ 為吡啶基。

在一些實施例中，本揭示係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R₃ 為經苯基及甲基取代之C₁ -C₆ 烷基。

在一些實施例中，本揭示係關於選自表1-7中之任一者、實例2-7中之任一者、及圖1的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。表1-7、實例2-7中之任一者、及圖1中之許多化合物以立體異構物之混合物形式獲得，其根據在實例2-7中描述之程序藉由HPLC、或類似方法來分離，以獲得大致純形式之個別化合物。對於各化合物，溶離順序在表格、實例、或圖式中規定。實例中之各特定化合物之立體化學任意指派，如在實例中所規定。

在一些實施例中，本揭示係關於選自表1-7中之任一者、實例2-7中之任一者、及圖1的化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其藉由包含以下之方法來製備：將化合物製備為立體異構物之混合物；根據相應實例中描述之程序將立體異構物藉由對掌性HPLC來分離；分離一或多種作為CBP抑制劑化合物之立體異構物；及視情況用酸或鹼來處理經分離之立體異構物以提供其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物為第1溶離異構物。在一些實施例中，化合物為第2種溶離異構物。在一些實施例中，化合物為第3種溶離異構物。在一些實施例中，化合物為第4種溶離異構物。在一些實施例中，化合物為第5種、第6種、第7種、或第8種溶離異構物。

在一些實施例中，本揭示係關於下式之CBP抑制劑化合物

, 或其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本揭示係關於下式之CBP抑制劑化合物

, 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本揭示係關於下式之CBP抑制劑化合物

, 或其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本揭示係關於下式之CBP抑制劑化合物

, 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本揭示係關於下式之CBP抑制劑化合物

, 或其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本揭示係關於下式之CBP抑制劑化合物

, 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本揭示係關於呈非鹽形式的根據本文闡述之任何實施例之化合物。

在一些實施例中，本揭示係關於根據本文闡述之任何實施例之化合物之醫藥學上可接受之鹽。合成該等化合物之方法

本揭示之化合物可藉由多種方法(包括標準化學過程)來製備。合適的合成途徑描述於以下給出之實例中。

本揭示之化合物(亦即，式(I)之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽可藉由如實例中描述之合成流程中部分闡述之有機合成技術中已知之方法來製備。在如下所述之流程中，眾所周知根據一般原理或化學特性，必要時，採用用於敏感性或反應性基團之保護基。根據有機合成之標準方法(T. W. Greene及P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 第3版, Wiley, New York 1999)操作保護基。使用熟習此項技術者顯而易知之方法，在化合物合成之適宜階段移除此等基團。選擇過程以及反應條件及其執行順序應與式(I)化合物之製備一致。

熟習此項技術者將認識到立體中心是否存在於式(I)之化合物中。因此，本揭示包括可能的立體異構物(除非在合成中另外指出及/或指定)且不僅包括外消旋化合物，而且亦包括單個對映異構物及/或非對映異構物。除非另外指出，否則當需要作為單個對映異構物或非對映異構物之化合物時，其可藉由立體特異性合成或藉由拆分最終產物或任何適宜的中間物而獲得。最終產物、中間物或起始材料之拆分可藉由此項技術中已知之任何合適的方法完成。參見，例如"Stereochemistry of Organic Compounds" E. L. Eliel, S. H. Wilen及L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994)。使用所揭示之化合物之方法

本揭示之一態樣係關於用於醫學中之式(I)化合物。本揭示之另一態樣係關於一種調節一或多個CBP/p300家族溴結構域之方法，該方法包含向有此需要之患者投與治療有效量之式(I)化合物。本揭示之另一態樣係關於一種抑制一或多個CBP/p300家族溴結構域之方法，該方法包含向有此需要之患者投與治療有效量之式(I)化合物。在另一態樣中，本揭示係關於一種抑制一或多個CBP/p300家族溴結構域之方法，該方法包含向有此需要之患者投與治療有效量之包含式(I)化合物之醫藥組合物。

CBP抑制劑化合物在開發適用於治療某些相關形式之癌症的醫藥組合物中係有用的。CBP抑制劑化合物適用於治療對CBP之抑制有反應的疾病狀態。CREB結合蛋白(CBP)及EP300(p300)為用作轉錄共活化劑之密切相關的多結構域蛋白。其攜帶乙醯基離胺酸結合溴結構域，所述溴結構域向此等蛋白質賦予搭建支架或定位功能，並且經證明適用於設計其生物功能之小分子抑制劑。此等同種同源物在氨基酸層面係高度同源的且共有許多重疊功能。其為催化組蛋白及非組蛋白蛋白質之翻譯後修飾的組蛋白乙醯基轉移酶(HAT)。由於溴結構域攜帶HAT，所以此等蛋白質用作表觀遺傳之讀取物及寫入物。CBP/p300之非組蛋白蛋白質受質係由許多轉錄因子組成，包括核激素受體，諸如雄激素受體(AR)。CBP/p300藉由對AR之乙醯化用作AR信號傳導之共活化劑，AR激活其轉錄活性並提高其蛋白質穩定性。另外，其在離胺酸27處乙醯化組蛋白H3 (Ac-H3K27)以提供用於溴結構域之停靠位點，由此提供將核受體橋聯至基本轉錄機構之支架。組蛋白之乙醯化造成在染色質上產生轉錄許可環境。CBP/p300向AR依賴性超增強子之定位由此導致局部化Ac-H3K27之增加，該增加進一步增強在此等基因座處之轉錄。實例 在以下流程及本文別處使用之定義為： ACN - 乙腈 Ac₂ O 乙酸酐 (±)BINAP (±)-2,2′-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘 Boc 第三丁氧羰基 Brettphos 二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-參(1-甲基乙基)[1,1'-聯苯]-2-基]膦 Brettphos Pd G3或第3代BrettPhos預催化劑：甲烷磺酸根基(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) n-BuOH 丁醇 cm 公分 DCE 1,2-二氯乙烷 DCM 二氯甲烷或氯化甲烷 D-CSA D-樟腦磺酸 DEA 二乙胺 DMC 氯化2-氯-4,5-二氫-1,3-二甲基-1H -咪唑鎓 DMP 戴斯-馬丁高碘烷 DMTMM 氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓 DIEA N,N-二異丙基乙胺 DMAP 4-(二甲基胺基)吡啶 DMF N,N-二甲基甲醯胺 DMSO 二甲亞碸 DPPA 二苯基磷醯基疊氮化物 dppf 雙(二苯基膦基)二茂鐵 EDC 1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽 ES 電灑遊離 Et₃ N 三乙胺 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 FA 甲酸 FCC 急驟管柱層析 h 小時 HATU 六氟磷酸2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓 HCl 氯化氫 HOAc 乙酸 HPLC 高效液相層析 [Ir(COD)Cl]₂ 氯(1,5-環辛二烯)銥(I)二聚物 (i -Pr)₂ NEt N,N-二異丙基乙胺 L 公升 LCMS 液相層析/質譜法 LDA 二異丙胺化鋰 LRMS 低解析度質譜法 K₂ CO₃ 碳酸鉀 KHMDS 六甲基二矽氮烷鉀 mCPBA 3-氯過氧化苯甲酸 MeOH 甲醇 mL 毫升 mmol 毫莫耳 mg 毫克 MHz 兆赫 MS 質譜法 m/z 質荷比 NBS N-溴琥珀醯亞胺 NH₄ Cl 氯化銨 nm 奈米 NMM 4-甲基嗎啉 NMR 核磁共振 Pd₂ (dba)₃ 參(二亞苄基丙酮)二鈀 Ph₃ P 三苯基膦 PhCHO 苯甲醛 PhMe 甲苯 ppm 百萬分率 rt 室溫 RT 滯留時間 (S)-(-)-MeO-BIPHEP (S)-(-)-2,2'-雙(二苯基膦基)-6,6'-二甲氧基-1,1'-聯苯 SFC 超臨界流體層析 STAB 三乙醯氧基硼氫化鈉 TBS 第三丁基二甲基矽烷基 TBDMS 第三丁基二甲基矽烷基氯化物p -TSA 對甲苯磺酸酐p -TsOH 對甲苯磺酸 TFA 三氟乙酸 TFAA 三氟乙酸酐 THF 四氫呋喃 TMSCN 三甲基矽基氰化物 UV 紫外線 Xphos 2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯 ZnI₂ 碘化鋅材料

除非另作說明，否則所有材料均係由商業供應商獲得並且在未進一步純化之情況下使用。無水溶劑係由Sigma-Aldrich (Milwaukee, WI)獲得並且直接使用。涉及空氣或水分敏感性試劑之所有反應均在氮氣氛圍下進行並且利用微波輻射之所有反應均在Biotage Initiator EXP EU儀器上進行。

除非另外說明，否則質量觸發之HPLC純化及/或純度及低解析度質譜資料使用以下各者來量測：(1) Waters Acquity超效能液相層析(UPLC) 系統(具有樣品整理器及Waters Micromass ZQ質譜儀之Waters Acquity UPLC)，其具有220 nm下執行之UV偵測及低共振電灑正離子模式(ESI) (管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7µm 2.1 X 50 mm；梯度：溶劑A(95/5/0.1%: 10mM甲酸銨/乙腈/甲酸)中之5-100%溶劑B (95/5/0.09%: 乙腈/水/甲酸)持續2.2 min，然後溶劑A中之100-5%溶劑B持續0.01 min，然後保持溶劑A中之5%溶劑B持續0.29 min)或(2) Waters HT2790 Alliance高效能液相層析(HPLC)系統(Waters 996 PDA及Waters ZQ Single Quad質譜儀)，其具有在220 nm及254 nm下執行之UV偵測及低共振電灑遊離(正/負)模式(ESI) (管柱：XBridge苯基或C18, 5 µm 4.6x50 mm；梯度：溶劑A (95%水/5%甲醇與0.1%甲酸)中之5-95%溶劑B (95%甲醇/5%水與0.1%甲酸)持續2.5 min，然後保持溶劑A中之95%溶劑B持續1 min (僅純度及低解析度MS)。7 實例1：CBP活性之HTRF生化檢定

在含有以下各物之檢定緩衝液中以6 µL之最終體積進行檢定：50 mM Hepes (pH 7.5，(0.5M Hepes, pH 7.5溶液；Teknova H1575))、0.5 mM GSH、0.01% BGG (經0.22 µM過濾，Sigma, G7516-25G)、0.005% BSA (經0.22 µM過濾，EMD Millipore Corporation, 126575)及0.01% Triton X-100 (Sigma, T9284-10L)。對於33 µM至1.7 nM之最終測試濃度(分別為最高至最低劑量)，將在DMSO中奈升量之10點、3倍連續稀釋液預分配至1536檢定板(Corning, #3724BC)中。將3 µL之2x蛋白質及3 µL之2 x肽配位體添加至檢定板(用化合物預壓製)中。在測量信號之前，在室溫下培育板持續不同的時間。在PHERAstar (BMG，配備有HTRF光學模組[337/520/490])上或在Envision (PerkinElmer，配備有TRF雷射單元、TRF雙鏡D400/D505以及發射濾光片M520及M495)上量測TR-FRET (時間解析螢光共振能量轉移)。數據係基於以下方程式報告為與對照孔相比之抑制百分比：%inh = 1-((TR-FRET比率– AveLow) / (AveHigh – AveLow))，其中TR-FRET比率= (在520nm下之螢光/在490nm下之螢光) * 10000)，AveLow = 無酶對照之平均TR-FRET比率 (n=32)，且AveHigh= DMSO對照之平均TR-FRET比率(n = 32)。藉由包括在Activity Base套裝軟體: IDBS XE Designer Model205中之標準4參數邏輯擬合算法之曲線擬合確定IC50值。使用Levenburg Marquardt算法擬合數據。IC₅₀ 值示於以下表2中。如下表2中所示，大於或等於0.001 μM且小於或等於0.01 μM之IC₅₀ 值係標記為「++++」；大於0.01 μM且小於或等於0.1 μM之值係標記為「+++」；大於0.1 μM且小於或等於1 μM之值係標記為「++」；並且大於1 μM且小於1000 μM之值係標記為「+」。未在特定檢定中測試之化合物係標記為「NT」。表 1 - IC₅₀ 值

化合物編號.	結構	BROMO IC₅₀ TRF TB CBP (μM g平均值)
1		++++
2		++++
3		++++
4		++++
5		++++
6		++++
7		++++
8		++++
9		++++
10		++++
11		++++
12		++++
13		++++
14		++++
15		++++
16		++++
17		++++
18		++++
19		++++
20		++++
21		++++
22		++++
23		++++
24		++++
25		++++
26		++++
27		++++
28		++++
29		++++
30		++++
31		++++
32		++++
33		++++
34		++++
35		++++
36		++++
37		++++
38		++++
39		++++
40		++++
41		++++
42		++++
43		++++
44		++++
45		++++
46		++++
47		++++
48		++++
49		++++
50		++++
51		++++
52		++++
53		++++
54		++++
55		++++
56		++++
57		++++
58		++++
59		++++
60		++++
61		++++
62		++++
63		++++
64		++++
65		++++
66		++++
67		++++
68		++++
69		++++
70		++++
71		++++
72		++++
73		++++
74		++++
75		++++
76		++++
77		++++
78		++++
79		++++
80		++++
81		++++
82		++++
83		++++
84		++++
85		++++
86		++++
87		++++
88		++++
89		++++
90		++++
91		++++
92		++++
93		++++
94		++++
95		++++
96		++++
97		++++
98		++++
99		++++
100		++++
101		++++
102		++++
103		++++
104		++++
105		++++
106		++++
107		++++
108		++++
109		++++
110		++++
111		++++
112		++++
113		++++
114		++++
115		++++
116		++++
117		++++
118		++++
119		++++
120		++++
121		++++
122		++++
123		++++
124		++++
125		++++
126		++++
127		++++
128		++++
129		++++
130		++++
131		++++
132		++++
133		++++
134		++++
135		++++
136		++++
137		++++
138		++++
139		++++
140		++++
141		++++
142		++++
143		++++
144		++++
145		++++
146		++++
147		++++
148		++++
149		++++
150		++++
151		++++
152		++++
153		++++
154		++++
155		++++
156		++++
157		++++
158		++++
159		++++
160		++++
161		++++
162		++++
163		++++
164		++++
165		++++
166		++++
167		++++
168		++++
169		++++
170		++++
171		++++
172		++++
173		+++
174		+++
175		+++
176		+++
177		+++
178		+++
179		+++
180		+++
181		+++
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183		+++
184		+++
185		+++
186		+++
187		+++
188		+++
189		+++
190		+++
191		+++
192		+++
193		+++
194		+++
195		+++
196		+++
197		+++
198		+++
199		+++
200		+++
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202		+++
203		+++
204		+++
205		+++
206		+++
207		+++
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209		+++
210		+++
211		+++
212		+++
213		+++
214		+++
215		+++
216		+++
217		+++
218		+++
219		+++
220		+++
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227		+++
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229		+++
230		+++
231		+++
232		+++
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234		+++
235		+++
236		+++
237		+++
238		+++
239		+++
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241		+++
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243		+++
244		+++
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246		+++
247		+++
248		+++
249		+++
250		+++
251		+++
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253		+++
254		+++
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350		NT
351		NT

實例2：(反)-4-[3-[(2R)-1-(3-氟-4-甲基苯基)丙-2-基]-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基]環己烷-1-羧酸及(反)-4-[3-[(2S)-1-(3-氟-4-甲基苯基)丙-2-基]-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基]環己烷-1-羧酸

步驟 1. 2-(3- 氟 -4- 甲基苯基 )-N- 甲氧基 -N- 甲基乙醯胺

向2-(3-氟-4-甲基苯基)乙酸 (2.00 g, 11.6 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液添加HATU (5.47 g, 14.4 mmol)、DIEA (6.20 g, 47.9 mmol)及N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(1.80 g, 18.6 mmol)。所得混合物在25℃下攪拌1 h。將混合物用水(50 mL)稀釋並用乙酸乙酯(4 x 50 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌並且在無水Na₂ SO₄ 上乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析(以1:1乙酸乙酯/石油醚來溶離)純化以提供黃色油狀之2-(3-氟-4-甲基苯基)-N-甲氧基乙醯胺(417 mg, 18 %)。LCMS (ES, m/z):212 [M+H]⁺ 。步驟 2. 1-(3- 氟 -4- 甲基苯基 ) 丙 -2- 酮

在0℃下在氮氣氛下，向2-(3-氟-4-甲基苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺 (417 mg, 1.97 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌混合物逐滴添加CH₃ MgBr (於THF中，1M)(2.2 mL, 2.20 mmol)。所得混合物在0℃下攪拌2 h。藉由添加飽和NH₄ Cl (水溶液)(30 mL)來淬滅反應物。用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取所得混合物，用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠層析(以1:1乙酸乙酯/石油醚來溶離)純化以提供無色油狀之1-(3-氟-4-甲基苯基)丙-2-酮(160 mg, 49 %)。LCMS (ES, m/z):167 [M+H]⁺ 。步驟 3. 7- 氟 -8- 硝基異喹啉

在-20℃下，向CF₃ SO₃ H (90.5 mL, 603 mmol)之攪拌混合物逐滴添加發煙HNO₃ (22.9 mL, 362 mmol)。在0℃下，在30 min內向上述混合物逐滴添加DCM (300 mL)中之7-氟異喹啉 (50.0 g, 340 mmol)。在室溫(15℃)下再攪拌所得混合物3 h。用水/冰(500 mL)淬滅反應物。用飽和NaHCO₃ (水溶液)將混合物中和至pH 7。以CH₂ Cl₂ (3 x 1 L)萃取所得混合物。將經合併之有機層用鹽水(1 L)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(用3:1乙酸乙酯/石油醚來溶離)純化以提供淡黃色固體狀之7-氟-8-硝基異喹啉(56.6 g, 82 %)。LCMS (ES, m/z):193[M+H]⁺ 。步驟 4. 7- 氟 -8- 硝基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉

在15℃下，向7-氟-8-硝基異喹啉 (51.0 g, 263 mmol)於乙酸(1 L)中之攪拌混合物逐份添加NaBH₄ (30.1 g, 788 mmol)持續30 min。所得混合物在20℃下攪拌2 h。將反應混合物用水/冰(1 L)稀釋並且用碳酸鉀固體鹼化至pH 8。用乙酸乙酯(3×2 L)萃取所得混合物。將經合併之有機層用鹽水(2 L)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(用1:10 MeOH/ CH₂ Cl₂ 溶離)純化以提供黃色固體狀之7-氟-8-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉(42.3 g, 78 %)。LCMS (ES, m/z):197 [M+H]⁺ 。步驟 5. 7- 氟 -8- 硝基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -2- 羧酸甲基酯

在0℃下，向7-氟-8-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉(18.0 g, 90.8 mmol)及三乙胺(38.3 mL, 276 mmol)於DCM (250 mL)中之攪拌溶液逐滴添加甲基碳醯氯(17.3 g, 182 mmol)。所得混合物在20℃下攪拌2 h。在20℃下用水/冰(250 mL)淬滅反應物。以CH₂ Cl₂ (3 x 500 L)萃取所得混合物。將經合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(以1:1乙酸乙酯/石油醚來溶離)純化以提供黃色固體狀之7-氟-8-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羧酸甲基酯(18 g, 74%)。LCMS (ES, m/z):255[M+H]⁺ 。步驟 6. 7-{[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ] 胺基 }-8- 硝基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -2- 羧酸甲基酯

向7-氟-8-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羧酸甲基酯(20 g, 77.9 mmol)及1-(4-甲氧基苯基)甲胺(21.6 g, 156 mmol)於DMF (300 mL)中之攪拌混合物添加乙基雙(丙-2-基)胺(49.8 mL, 302 mmol)。所得混合物在80℃下攪拌12 h。使混合物冷卻至室溫，用水(500 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 x 500 mL)萃取。將合併有機層用鹽水(6 x 500 mL)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並且在減壓下濃縮以提供黃色固體狀之7-{[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-8-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羧酸甲基酯(22 g, 74%)。LCMS (ES, m/z):372[M+H]⁺ 。步驟 7. 7- 胺基 -8- 硝基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -2- 羧酸甲基酯

在10℃下，向7-{[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-8-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羧酸甲基酯(22.0 g, 58.6 mmol)於DCM 100 mL中之攪拌溶液逐滴添加TFA (200 mL)。所得混合物在20℃下攪拌1 h。在減壓下濃縮所得混合物。殘餘物用水(50 mL)稀釋。用飽和NaHCO₃ (水溶液)將混合物中和至pH 7。以CH₂ Cl₂ (3 x 100 L)萃取所得混合物。將經合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(以1:3乙酸乙酯/石油醚來溶離)純化以提供黃色固體狀之7-胺基-8-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羧酸甲基酯(12 g, 77%)。LCMS (ES, m/z):252[M+H]⁺ 。步驟 8. 7-{[1-(3- 氟 -4- 甲基苯基 ) 丙 -2- 基 ] 胺基 }-8- 硝基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -2- 羧酸甲基酯

在0℃下，向7-胺基-8-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羧酸甲基酯(162 mg, 0.63 mmol)及1-(3-氟-4-甲基苯基)丙-2-酮(160 mg, 0.96 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物逐滴添加TMSCl (174 mg, 1.61 mmol)及BH₃ ^. THF(於THF中，1M) (0.96 mL, 0.96 mmol, 1M)。所得混合物在25℃下攪拌16 h。用水(20 mL)稀釋所得混合物。用飽和NaHCO₃ (水溶液)將混合物鹼化至pH 8並且用乙酸乙酯(3 x 30 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌並且在無水Na₂ SO₄ 上乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠層析(以1:1乙酸乙酯/石油醚來溶離)純化以提供黃色油狀之7-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)丙-2-基]胺基]-8-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羧酸甲基酯(110 mg, 41 %)。LCMS (ES, m/z):402 [M+H]⁺ 。步驟 9. 8- 胺基 -7-{[1-(3- 氟 -4- 甲基苯基 ) 丙 -2- 基 ] 胺基 }-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -2- 羧酸甲基酯

向7-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)丙-2-基]胺基]-8-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羧酸甲基酯(110 mg, 0.27 mmol)於甲醇(10 mL)中之攪拌混合物添加Pd/C (50 mg, 10 %)。所得混合物在25℃下在氫氣氛下攪拌16 h。將固體濾出，將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用二氯甲烷/甲醇(10:1)溶離以提供棕色固體狀之8-胺基-7-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)丙-2-基]胺基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羧酸甲基酯(80 mg, 77 %)。LCMS (ES, m/z):372 [M+H]⁺ 。步驟 10. 3-[1-(3- 氟 -4- 甲基苯基 ) 丙 -2- 基 ]-2-[( 反 )-4-( 甲氧羰基 ) 環己基 ]-3H,6H,7H,8H,9H- 咪唑并 [4,5-h] 異喹啉 -8- 羧酸甲基酯

在25℃下，將8-胺基-7-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)丙-2-基]胺基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羧酸甲基酯(80 mg, 0.22 mmol)及(反)-4-甲醯基環己烷-1-羧酸甲基酯(46 mg, 0.27 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之混合物攪拌2 h。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物藉由矽膠層析(以1:2乙酸乙酯/石油醚來溶離)純化以提供無色油狀之3-[1-(3-氟-4-甲基苯基)丙-2-基]-2-[(反)-4-(甲氧羰基)環己基]-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-8-羧酸甲基酯(84 mg, 73%)。LCMS (ES, m/z):522 [M+H]⁺ 。步驟 11. ( 反 )-4-[3-[(2R)-1-(3- 氟 -4- 甲基苯基 ) 丙 -2- 基 ]-8-( 甲氧羰基 )-3H,6H,7H,8H,9H- 咪唑并 [4,5-h] 異喹啉 -2- 基 ] 環己烷 -1- 羧酸及 ( 反 )-4-[3-[(2S)-1-(3- 氟 -4- 甲基苯基 ) 丙 -2- 基 ]-8-( 甲氧羰基 )-3H,6H,7H,8H,9H- 咪唑并 [4,5-h] 異喹啉 -2- 基 ] 環己烷 -1- 羧酸

在0℃下，向3-[1-(3-氟-4-甲基苯基)丙-2-基]-2-[(反)-4-(甲氧羰基)環己基]-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-8-羧酸甲基酯(84 mg, 0.16 mmol)於THF (1 mL)、MeOH (1 mL)及H₂ O (1 mL)中之攪拌混合物添加LiOH (20 mg, 0.81 mmol)。所得混合物在25℃下攪拌2 h。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物藉由反向急驟層析來純化(管柱：C18矽膠；移動相，A：水(含有0.1% FA)及B：ACN (在20 min內，0%至50% ACN；偵測器：254 nm)。所需產物藉由製備型對掌性-HPLC(管柱：CHIRALPAK IG UL001，20 x 250 mm，5 um；移動相A：Hex (0.1% FA)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：在13 min內，30 B至30 B；220/254 nm；RT1:8.20；RT2:10.4)分離以提供白色固體狀之(反)-4-[3-[(2R)-1-(3-氟-4-甲基苯基)丙-2-基]-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基]環己烷-1-羧酸(8.4 mg,10 %)。及白色固體狀之(反)-4-[3-[(2S)-1-(3-氟-4-甲基苯基)丙-2-基]-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基]環己烷-1-羧酸(9.0 mg, 11 %)。

下表2之化合物可藉由與實例2中描述之方法類似的方法來製備。表2

化合物編號	結構	化合物名稱	MS (ESI, m/z) [M+H]⁺	¹ H-NMR δ (ppm)
283		(反)-4-[3-[(2R)-1-(3-氟-4-甲基苯基)丙-2-基]-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基]環己烷-1-羧酸	508	¹ H-NMR (CD₃ OD, 400 MHz)δ (ppm):7.67 (d,J = 8Hz, 1H), 7.11 (d,J = 8.4Hz, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 6.53-6.47 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.47-3.40 (m, 1H), 3.16-3.13 (m, 1H), 2.98 (br s, 2H), 2.46 (br s, 1H), 2.34-2.32 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.08-2.05 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.66-1.51 (m, 3H), 1.35-1.29 (m, 1H), 0.91-0.87 (m, 1H).
2		(反)-4-[3-[(2S)-1-(3-氟-4-甲基苯基)丙-2-基]-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基]環己烷-1-羧酸	508	%).¹ H-NMR (CD₃ OD, 400 MHz) δ (ppm):7.66 (d, J = 8Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8Hz, 1H), 6.98-6.94 (m, 1H), 6.53-6.46 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.81-3.78 (m, 5H), 3.46-3.40 (m, 1H), 3.17-3.12 (m, 1H), 2.98 (br s, 2H), 2.46 (br s, 1H), 2.31-2.28 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.08-2.05 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 2H), 1.80 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.65-1.53 (m, 3H), 1.32-1.25 (m, 1H), 0.91-0.88 (m, 1H).
325		1-[8-(甲氧羰基)-3-[(2R)-1-苯基丙-2-基]-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基]哌啶-4-羧酸甲基酯	477	1H-NMR -PH-FMA-PJ00200-008-0A (CD3OD, 400MHz) δ (ppm):7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 4H), 6.78-6.76 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.85-4.81 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 5H), 3.42-3.39 (m, 1H), 3.22-3.08 (m, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.81-2.75 (m, 2H), 2.44-2.40 (m, 2H), 1.96-1.94 (m, 1H), 1.86-1.77 (m, 5H), 1.64-1.57 (m, 1H).
5		1-[8-(甲氧羰基)-3-[(2S)-1-苯基丙-2-基]-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基]哌啶-4-羧酸甲基酯	477	1H-NMR -PH-FMA-PJ00200-008-0B (CD3OD, 400MHz) δ (ppm):7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 4H), 6.78-6.76 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.85-4.81 (m, 1H), 3.79-3.75 (m, 5H), 3.42-3.38 (m, 1H), 3.18-3.08 (m, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.81-2.75 (m, 2H), 2.44-2.40 (m, 2H), 1.96-1.94 (m, 1H), 1.86-1.77 (m, 5H), 1.64-1.57 (m, 1H).
16	第一種溶離異構物	1-{3-[(2R)-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)丙-2-基]-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基}哌啶-4-羧酸	525	¹ H-NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ (ppm):7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.44-6.35 (m, 1H), 6.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.87-4.75 (m, 1H), 3.83-3.71 (m, 5H), 3.48 (s, 3H), 3.36-3.21 (m, 2H), 3.08-3.00 (m, 1H), 3.00-2.86 (m, 3H), 2.83-2.71 (m, 1H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.49-2.37 (m, 1H), 2.02-1.85 (m, 3H), 1.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.70-1.57 (m, 1H).
303	第二種溶離異構物	1-{3-[(2S)-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)丙-2-基]-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基}哌啶-4-羧酸	525	¹ H-NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ (ppm):7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.44-6.35 (m, 1H), 6.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.86-4.72 (m, 1H), 3.81-3.72 (m, 5H), 3.48 (s, 3H), 3.38-3.22 (m, 2H), 3.08-3.00 (m, 1H), 3.00-2.87 (m, 3H), 2.85-2.71 (m, 1H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.59-2.48 (m, 1H), 2.08-1.87 (m, 3H), 1.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.81-1.53 (m, 1H).
284	第一種溶離異構物	(1R,3R)-3-[8-(甲氧羰基)-3-[(2R)-1-(2-甲基苯基)丙-2-基]-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基]環己烷-1-羧酸	490	¹ H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm):7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.12-7.00 (m, 3H), 6.99-6.77 (m, 1H), 6.33(d, J=7.6 Hz, 1H), 5.05-4.90 (m, 3H), 3.82-3.71 (m, 5H), 3.41-3.32 (m, 1H), 3.26-3.18 (m, 1H), 2.98-2.91 (m, 2H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.47-2.38 (m, 1H), 2.19-2.11 (m, 5H), 1.88 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.72-1.41 (m, 4H), 1.26-1.04 (m, 1H), 0.92-0.81 (m, 1H).
17	第二種溶離異構物	(1R,3R)-3-[8-(甲氧羰基)-3-[(2S)-1-(2-甲基苯基)丙-2-基]-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基]環己烷-1-羧酸	490	¹ H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm):7.71 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.12-7.03 (m, 2H), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.81-6.77 (m, 1H), 6.34 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.02-4.91 (m, 3H), 3.85-3.73 (m, 5H), 3.42-3.33 (m, 1H), 3.24-3.20 (m, 1H), 2.98-2.93 (m, 2H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.48-2.35 (m, 1H), 2.24-2.11 (m, 5H), 1.88 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.72-1.42 (m, 4H), 1.25-1.01 (m, 1H), 0.95-0.78 (m, 1H)
163	第三種溶離異構物	(1S,3S)-3-[8-(甲氧羰基)-3-[(2R)-1-(2-甲基苯基)丙-2-基]-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基]環己烷-1-羧酸	490	¹ H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm):7.78-7.71 (m, 1H), 7.21-7.08 (m, 2H), 7.07-6.95 (m, 1H), 7.84-7.76 (m, 1H), 6.45-6.39 (m, 1H), 5.04-4.92 (m, 3H), 3.82-3.76 (m, 5H), 3.56-3.42 (m, 1H), 3.21-3.05 (m, 1H), 3.04-2.97 (m, 2H), 2.71-2.62 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.08-2.02 (m, 1H), 2.00-0.90 (m, 11H).
18	第四種溶離異構物	(1S,3S)-3-[8-(甲氧羰基)-3-[(2S)-1-(2-甲基苯基)丙-2-基]-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基]環己烷-1-羧酸	490	¹ H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm):7.82-7.75 (m, 1H), 7.22-7.07 (m, 2H), 7.08-6.98 (m, 1H), 7.86-7.74 (m, 1H), 6.41-6.35 (m, 1H), 5.07-4.92 (m, 3H), 3.82-3.77 (m, 5H), 3.60-3.44 (m, 1H), 3.18-3.09 (m, 1H), 3.02-2.98 (m, 2H), 2.75-2.63 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.99-0.72 (m, 11H).
263	第一種溶離異構物	(1R,3R)-3-{3-[(2R)-1-(2-氯苯基)丙-2-基]-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基}環己烷-1-羧酸	510	¹ H-NMR (CD₃ OD, 400 MHz) δ (ppm):7.71-7.68 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16-7.11 (m, 2H), 6.92-6.89 (m, 1H), 6.53-6.45 (m, 1H), 5.25-5.13 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.82-3.78 (m, 5H), 3.58-3.35 (m, 2H), 3.04-2.91 (m, 2H), 2.87-2.64 (m, 2H), 2.23-2.13 (m, 2H), 1.91-1.82 (m, 3H), 1.75-1.46 (m, 4H), 1.31-1.24 (m, 1H), 0.93-0.85 (m, 1H).
176	第二種溶離異構物	(1S,3S)-3-{3-[(2R)-1-(2-氯苯基)丙-2-基]-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基}環己烷-1-羧酸	510	¹ H-NMR (CD₃ OD, 400 MHz) δ (ppm):7.69-7.67 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 6.98-6.86 (m, 1H), 6.70-6.67 (m, 1H), 5.04-4.97 (m, 3H), 3.83-3.78 (m, 5H), 3.52-3.51 (m, 2H), 3.15-2.97 (m, 3H), 2.84-2.81 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 2H), 1.81-1.75 (m, 4H), 1.75-1.51 (m, 4H).
19	第三種溶離異構物	(1S,3S)-3-{3-[(2R)-1-(2-氯苯基)丙-2-基]-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基}環己烷-1-羧酸	510	¹ H-NMR (CD₃ OD, 400 MHz) δ (ppm):7.73-7.69 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 6.96-6.90 (m, 1H), 6.67-6.62 (m, 1H), 5.03-4.97 (m, 3H), 3.83-3.78 (m, 5H), 3.52-3.48 (m, 2H), 3.15-2.97 (m, 3H), 2.82-2.78 (m, 1H), 2.09-2.04 (m, 1H), 1.99-1.82 (m, 2H), 1.91-1.56 (m, 8H).
20	第四種溶離異構物	(1R,3R)-3-{3-[(2S)-1-(2-氯苯基)丙-2-基]-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基}環己烷-1-羧酸	510	¹ H-NMR (CD₃ OD, 400 MHz) δ (ppm):7.71-7.68 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.92-6.89 (m, 1H), 6.50-6.48 (m, 1H), 5.23-5.17 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.84-3.78 (m, 5H), 3.53-3.40 (m, 2H), 3.01-2.98 (m, 2H), 2.78-2.74 (m, 2H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.86 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.75-1.48 (m, 4H), 1.33-1.30 (m, 1H), 0.96-0.89 (m, 1H).
33	第一種溶離異構物	3-[(2R)-2-[8-(甲氧羰基)-2-(哌啶-1-基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-3-基]丙基]苯甲酸	477	1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ(ppm):7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.91-4.77 (m, 3H), 3.82-3.71 (m, 5H), 3.45-3.32 (m, 1H), 3.18-3.13 (m, 1H), 3.03-2.95 (m, 4H), 2.62-2.55 (m, 2H), 1.85 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.69-1.52 (m, 6H).
352	第二種溶離異構物	3-[(2S)-2-[8-(甲氧羰基)-2-(哌啶-1-基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-3-基]丙基]苯甲酸	477	¹ H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ(ppm):7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.91-4.79 (m, 3H), 3.83-3.71 (m, 5H), 3.45-3.32 (m, 1H), 3.18-3.13 (m, 1H), 3.02-2.91 (m, 4H), 2.62-2.51 (m, 2H), 1.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.70-1.53 (m, 6H).

實例 3 ： (1S,3S)-3-[8-( 甲氧羰基 )-3-[(2R)-1- 苯基丙 -2- 基 ]-3H,6H,7H,8H,9H- 咪唑并 [4,5-h] 異喹啉 -2- 基 ] 環己烷 -1- 羧酸； (1S,3S)-3-[8-( 甲氧羰基 )-3-[(2S)-1- 苯基丙 -2- 基 ]-3H,6H,7H,8H,9H- 咪唑并 [4,5-h] 異喹啉 -2- 基 ] 環己烷 -1- 羧酸； (1S,3R)-3-[8-( 甲氧羰基 )-3-[(2R)-1- 苯基丙 -2- 基 ]-3H,6H,7H,8H,9H- 咪唑并 [4,5-h] 異喹啉 -2- 基 ] 環己烷 -1- 羧酸； (1S,3R)-3-[8-( 甲氧羰基 )-3-[(2S)-1- 苯基丙 -2- 基 ]-3H,6H,7H,8H,9H- 咪唑并 [4,5-h] 異喹啉 -2- 基 ] 環己烷 -1- 羧酸； (1R,3S)-3-[8-( 甲氧羰基 )-3-[(2R)-1- 苯基丙 -2- 基 ]-3H,6H,7H,8H,9H- 咪唑并 [4,5-h] 異喹啉 -2- 基 ] 環己烷 -1- 羧酸； (1R,3S)-3-[8-( 甲氧羰基 )-3-[(2S)-1- 苯基丙 -2- 基 ]-3H,6H,7H,8H,9H- 咪唑并 [4,5-h] 異喹啉 -2- 基 ] 環己烷 -1- 羧酸； (1R,3R)-3-[8-( 甲氧羰基 )-3-[(2R)-1- 苯基丙 -2- 基 ]-3H,6H,7H,8H,9H- 咪唑并 [4,5-h] 異喹啉 -2- 基 ] 環己烷 -1- 羧酸；及 (1R,3R)-3-[8-( 甲氧羰基 )-3-[(2S)-1- 苯基丙 -2- 基 ]-3H,6H,7H,8H,9H- 咪唑并 [4,5-h] 異喹啉 -2- 基 ] 環己烷 -1- 羧酸。

步驟 1. 1- 苯基丙 -2- 酮

在0℃下，向1-苯基丙-2-醇 (10.0 g, 73.42 mmol)於DCM (200 mL)中之攪拌溶液添加DMP (62.3 g, 146.85 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物4 h，然後在減壓下濃縮。將殘餘物溶於CH2Cl2 (300 mL)中。過濾所得混合物，濾餅用CH2Cl2 (3 x 50 mL)洗滌。使濾液在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(以3:1乙酸乙酯/石油醚來溶離)純化以提供無色液體狀之1-苯基丙-2-酮(6.7 g, 64.6%)。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm):7.34-7.30 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.19(d, J = 8 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.13 (s, 3H).LCMS (ES, m/z):135[M+H]⁺ 。步驟 2. 7- 氟 -8- 硝基異喹啉

在0℃下在氮氣氛下，將三氟甲磺酸(87.8 mL, 573 mmol)及發煙硝酸(22.2 mL, 344 mmol)之溶液攪拌30 min。在0℃下在30 min內，向上述物質逐滴添加二氯甲烷(200 mL)中之7-氟異喹啉(50.0 g, 323 mmol)。在室溫下再攪拌所得混合物4 h。用飽和碳酸氫鈉將混合物中和至pH~7。將所得混合物用二氯甲烷(3×1000 mL)萃取，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(以1:1乙酸乙酯/石油醚來溶離)純化以提供黃色固體狀之7-氟-8-硝基異喹啉(60.0 g, 92%)。LCMS (ES, m/z):193 [M+H]⁺ 。步驟 3. 7- 氟 -8- 硝基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉

在室溫下在氮氣流下，將7-氟-8-硝基異喹啉(50.0 g, 247 mmol)及硼氫化鈉(30.0 g, 777 mmol)於冰醋酸 (200 mL)中之混合物攪拌3 h。用水(150 mL)稀釋所得混合物。用飽和碳酸氫鈉將混合物中和至pH~7。將所得混合物用二氯甲烷(3×500 mL)萃取，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用1:10 甲醇/二氯甲烷來溶離)純化以提供黃色固體狀之7-氟-8-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉(35 g, 69%)。LCMS (ES, m/z):197 [M+H]⁺ 。步驟 4. 7- 氟 -8- 硝基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -2- 羧酸甲基酯

在室溫下，將7-氟-8-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉(45.0 g, 228 mmol)、甲基碳醯氯(44.0 g, 456 mmol)及三乙胺(96 mL, 676 mmol)於二氯甲烷(200 mL)中之溶液攪拌2 h。用水(500 mL)淬滅所得混合物。將所得混合物用二氯甲烷(3×300 mL)萃取，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(以1:1乙酸乙酯/石油醚來溶離)純化以提供黃色固體狀之7-氟-8-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羧酸甲基酯(40.1 g, 69%)。LCMS (ES, m/z):255 [M+H]⁺ 。步驟 5. 7-[[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ] 胺基 ]-8- 硝基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -2- 羧酸甲基酯

在80℃下在氮氣流下，將7-氟-8-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羧酸甲基酯(30.0 g, 112 mmol)、二異丙基乙胺(36.9 mL, 224 mmol)及1-(4-甲氧基苯基)甲胺(31.5 g, 225 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(200 mL)中之溶液攪拌2 h。使混合物冷卻至室溫並用水(500 mL)稀釋。將所得混合物用二氯甲烷(3×300 mL)萃取，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用1:1乙酸乙酯/石油醚來溶離)純化以提供黃色油狀之7-[[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-8-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羧酸甲基酯(34.0 g, 77 %)。LCMS (ES, m/z):372 [M+H]⁺ 。步驟 6. 7- 胺基 -8- 硝基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -2- 羧酸甲基酯

在室溫下，將7-[[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-8-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羧酸甲基酯(34.0 g, 87 mmol)及三氟乙酸(50 mL)於二氯甲烷(150 mL)中之溶液攪拌3 h。在減壓下濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析(以1:1乙酸乙酯/石油醚來溶離)純化以提供黃色固體狀之7-胺基-8-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羧酸甲基酯(18 g, 78%)。LCMS (ES, m/z):252 [M+H]⁺ 。步驟 7. 8- 硝基 -7-[(1- 苯基丙 -2- 基 ) 胺基 ]-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -2- 羧酸甲基酯

在室溫下，將7-胺基-8-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羧酸甲基酯(300 mg, 1.13 mmol)及1-苯基丙-2-酮 (317 mg, 2.25 mmol)於AcOH (10 mL)中之溶液攪拌30 min。在0℃下向上述混合物逐份添加NaBH(OAc)3 (1.3 g, 5.98 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16 h。將所得混合物用水(20 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。所得粗產物藉由矽膠層析(以1:1乙酸乙酯/石油醚來溶離)純化以提供橙色固體狀之8-硝基-7-[(1-苯基丙-2-基)胺基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羧酸甲基酯(220 mg, 47%)。LCMS (ES, m/z) 370 [M+H]⁺ 。步驟 8. 8- 胺基 -7-[(1- 苯基丙 -2- 基 ) 胺基 ]-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -2- 羧酸甲基酯

在室溫下在氫氣氛下，將8-硝基-7-[(1-苯基丙-2-基)胺基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羧酸甲基酯(250 mg, 0.64 mmol)及Pd/C (250 mg)於MeOH (10 mL)中之混合物攪拌1 h。將所得混合物濾出並且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(以1:1乙酸乙酯/石油醚來溶離)純化以提供淺棕色固體狀之8-胺基-7-[(1-苯基丙-2-基)胺基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羧酸甲基酯(150 mg, 62%)。LCMS (ES, m/z) 340 [M+H]⁺ 。步驟 9. 2-[3-( 甲氧羰基 ) 環己基 ]-3-(1- 苯基丙 -2- 基 )-3H,6H,7H,8H,9H- 咪唑并 [4,5-h] 異喹啉 -8- 羧酸甲基酯

在室溫下，將8-胺基-7-[(1-苯基丙-2-基)胺基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羧酸甲基酯(2.00 g, 5.60 mmol)及3-甲醯基環己烷-1-羧酸甲基酯(0.97 g, 5.60 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液攪拌16 h。在減壓下濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠層析(以1:1乙酸乙酯/石油醚來溶離)純化以提供黃色固體狀之2-[3-(甲氧羰基)環己基]-3-(1-苯基丙-2-基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-8-羧酸甲基酯(1.1 g, 38.13%)。LCMS (ES, m/z) 490 [M+H]⁺ 。步驟 10. (1S,3S)-3-[8-( 甲氧羰基 )-3-[(2R)-1- 苯基丙 -2- 基 ]-3H,6H,7H,8H,9H- 咪唑并 [4,5-h] 異喹啉 -2- 基 ] 環己烷 -1- 羧酸； (1S,3S)-3-[8-( 甲氧羰基 )-3-[(2S)-1- 苯基丙 -2- 基 ]-3H,6H,7H,8H,9H- 咪唑并 [4,5-h] 異喹啉 -2- 基 ] 環己烷 -1- 羧酸； (1S,3R)-3-[8-( 甲氧羰基 )-3-[(2R)-1- 苯基丙 -2- 基 ]-3H,6H,7H,8H,9H- 咪唑并 [4,5-h] 異喹啉 -2- 基 ] 環己烷 -1- 羧酸； (1S,3R)-3-[8-( 甲氧羰基 )-3-[(2S)-1- 苯基丙 -2- 基 ]-3H,6H,7H,8H,9H- 咪唑并 [4,5-h] 異喹啉 -2- 基 ] 環己烷 -1- 羧酸； (1R,3S)-3-[8-( 甲氧羰基 )-3-[(2R)-1- 苯基丙 -2- 基 ]-3H,6H,7H,8H,9H- 咪唑并 [4,5-h] 異喹啉 -2- 基 ] 環己烷 -1- 羧酸； (1R,3S)-3-[8-( 甲氧羰基 )-3-[(2S)-1- 苯基丙 -2- 基 ]-3H,6H,7H,8H,9H- 咪唑并 [4,5-h] 異喹啉 -2- 基 ] 環己烷 -1- 羧酸； (1R,3R)-3-[8-( 甲氧羰基 )-3-[(2R)-1- 苯基丙 -2- 基 ]-3H,6H,7H,8H,9H- 咪唑并 [4,5-h] 異喹啉 -2- 基 ] 環己烷 -1- 羧酸；及 (1R,3R)-3-[8-( 甲氧羰基 )-3-[(2S)-1- 苯基丙 -2- 基 ]-3H,6H,7H,8H,9H- 咪唑并 [4,5-h] 異喹啉 -2- 基 ] 環己烷 -1- 羧酸。

在25℃下，將2-[3-(甲氧羰基)環己基]-3-(1-苯基丙-2-基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-8-羧酸甲基酯(1.2 g, 2.21 mmol)及LiOH (295 mg, 12.3 mmol)於THF (12 mL)及H2O (12 mL)中之溶液攪拌16 h。在真空下濃縮所得混合物。粗產物藉由製備型HPLC(管柱:Xselect CSH OBD管柱，5um，30×150 mm；移動相，A：水(含有0.05%TFA)及B：ACN (在12 min內，20%至33%)；偵測器：UV 254 nm)來純化。產物藉由製備型SFC(管柱，CHIRALPAK AD，3×100cm，3 um；移動相，A：Hex (含有20M NH3)及IPA(在40 min內，保持20.0%乙醇至80%)；偵測器，UV 220/254nm)來分離以提供四種溶離異構物。第一種溶離異構物藉由製備型SFC (管柱，CHIRALPAK AD，3×100cm，3 um；移動相，A：Hex (含有20M NH3)及IPA (在4 min內保持10.0%乙醇至50%)；偵測器，UV 220/254nm)來分離以提供白色固體狀之(1S,3S)-3-[8-(甲氧羰基)-3-[(2R)-1-苯基丙-2-基]-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基]環己烷-1-羧酸(67.3 mg, 49.78%)及白色固體狀之(1S,3S)-3-[8-(甲氧羰基)-3-[(2S)-1-苯基丙-2-基]-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基]環己烷-1-羧酸(68.8 mg, 50.89%)。第二種溶離異構物藉由對掌性製備型HPLC (管柱，CHIRALPAK IC，0.46×5cm，3 um；移動相，A：Hex (含有0.1%FA)及乙醇(在30 min內，保持20.0%乙醇)；偵測器，UV 220/254nm來分離以提供白色固體狀之(1S,3R)-3-[8-(甲氧羰基)-3-[(2R)-1-苯基丙-2-基]-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基]環己烷-1-羧酸(7.7 mg, 5.75%)及白色固體狀之(1R,3S)-3-[8-(甲氧羰基)-3-[(2S)-1-苯基丙-2-基]-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基]環己烷-1-羧酸(8.9 mg, 6.65%)。第三種溶離異構物藉由對掌性製備型HPLC (管柱，CHIRALPAK IG，0.46×5cm，3 um；移動相，A：Hex (含有0.1%FA)及乙醇(在30 min內，保持30.0%乙醇)；偵測器，UV 220/254nm來分離以提供白色固體狀之(1S,3R)-3-[8-(甲氧羰基)-3-[(2S)-1-苯基丙-2-基]-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基]環己烷-1-羧酸(7.9 mg, 5.90%)及白色固體狀之(1R,3S)-3-[8-(甲氧羰基)-3-[(2R)-1-苯基丙-2-基]-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基]環己烷-1-羧酸(8.0 mg, 5.98%)。第四種溶離異構物藉由製備型SFC (管柱，CHIRALPAK IC，3×100cm，3 um；移動相，A：Hex (含有20M NH3)及IPA (在30 min內，10%至50.0%乙醇)；偵測器，UV 220/254nm來分離以提供白色固體狀之(1R,3R)-3-[8-(甲氧羰基)-3-[(2R)-1-苯基丙-2-基]-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基]環己烷-1-羧酸(35.6 mg, 26.88%)及白色固體狀之(1R,3R)-3-[8-(甲氧羰基)-3-[(2S)-1-苯基丙-2-基]-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基]環己烷-1-羧酸(44.9 mg, 33.56%)。

下表3中之化合物可藉由與實例3中所描述之方法類似的方法來製備。表3

化合物編號	結構	化合物名稱	MS (ESI, m/z) [M+H]⁺	¹ H-NMR δ (ppm)
353	第一種溶離異構物	(1S,3S)-3-[8-(甲氧羰基)-3-[(2R)-1-苯基丙-2-基]-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基]環己烷-1-羧酸	476	¹ H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm):7.70-7.68 (m, 1H), 7.12-7.10 (m, 4H), 6.85-6.73 (m, 2H), 5.02-4.85 (m, 3H), 3.83-3.73 (m, 5H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.20--3.11 (m, 1H), 3.02-2.98 (m, 2H), 2.51-2.41 (m, 1H), 2.20-2.07 (m, 1H), 2.01-1.87 (m, 2H), 1.85-1.73 (m, 4H), 1.68-1.56 (m, 1H), 1.55-1.35 (m, 3H), 1.10-0.95 (m, 1H).
354	第二種溶離異構物	(1S,3S)-3-[8-(甲氧羰基)-3-[(2S)-1-苯基丙-2-基]-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基]環己烷-1-羧酸	476	¹ H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm):7.70-7.67 (m, 1H), 7.11-7.10 (m, 4H), 6.84-6.79 (m, 2H), 5.01-4.81 (m, 3H), 3.84-3.74 (m, 5H), 3.48-3.42 (m, 1H), 3.22-3.12 (m, 1H), 3.03-2.94 (m, 2H), 2.51-2.41 (m, 1H), 2.17-2.05 (m, 1H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.85-1.74 (m, 4H), 1.71-1.58 (m, 1H), 1.55-1.32 (m, 3H), 1.10-0.98 (m, 1H).
233	第三種溶離異構物	(1S,3R)-3-[8-(甲氧羰基)-3-[(2R)-1-苯基丙-2-基]-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基]環己烷-1-羧酸	476	¹ H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm):7.72-7.67 (m, 1H), 7.12-7.05 (m, 4H), 6.81-6.73 (m, 2H), 5.07-5.01 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.85-3.72 (m, 5H), 3.50-3.35 (m, 1H), 3.18-3.11 (m, 1H), 3.02-2.93 (m, 2H), 2.81-2.76 (m, 1H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.84 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.70-1.45 (m, 4H), 1.30-1.11(m, 1H), 1.05-0.92 (m, 1H).
203	第四種溶離異構物	(1S,3R)-3-[8-(甲氧羰基)-3-[(2S)-1-苯基丙-2-基]-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基]環己烷-1-羧酸	476	¹ H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm):7.78-7.60 (m, 1H), 7.12-7.05 (m, 4H), 6.95-6.88 (m, 2H), 5.00-4.88 (m, 3H), 3.82-3.73 (m, 5H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.28-3.21 (m, 1H), 3.19-3.07 (m, 1H), 3.01-2.93 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.11-2.08 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.77-1.69 (m, 5H), 1.67-1.52 (m, 4H).
12	第五種溶離異構物	(1R,3S)-3-[8-(甲氧羰基)-3-[(2R)-1-苯基丙-2-基]-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基]環己烷-1-羧酸	476	¹ H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm):7.85-7.62 (m, 1H), 7.10-7.09 (m, 4H), 6.93-6.86 (m, 2H), 5.05-4.92 (m, 3H), 3.82-3.73 (m, 5H), 3.67-3.55 (m, 1H), 3.28-3.19 (m, 1H), 3.18-3.04 (m, 1H), 3.01-2.90 (m, 2H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.26-2.02 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 6H), 1.69-1.42 (m, 4H).
13	第六種溶離異構物	(1R,3S)-3-[8-(甲氧羰基)-3-[(2S)-1-苯基丙-2-基]-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基]環己烷-1-羧酸	476	¹ H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm):7.79-7.50 (m, 1H), 7.17-7.05 (m, 4H), 6.82-6.74(m, 2H), 5.07-4.92 (m, 3H), 3.83-3.72 (m, 5H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.21-3.05 (m, 1H), 3.03-2.92 (m, 2H), 2.82-2.75 (m, 1H), 2.65-2.45 (m, 1H), 2.30-2.05 (m, 2H), 1.84 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.75-1.41 (m, 4H), 1.28-1.10 (m, 1H), 1.04-0.95 (m, 1H).
298	第七種溶離異構物	(1R,3R)-3-[8-(甲氧羰基)-3-[(2R)-1-苯基丙-2-基]-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基]環己烷-1-羧酸	476	¹ H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm):7.90-7.46(m, 1H), 7.30-6.95 (m, 4H), 6.85-6.74 (m, 2H), 5.01-4.95 (m, 2H), 4.90-4.80 (m, 1H), 3.84-3.73 (m, 5H), 3.52-3.40 (m, 1H), 3.25-3.12 (m, 1H), 3.03-2.91 (m, 2H), 2.60-2.25 (m, 2H), 2.12-1.91 (m, 2H), 1.82(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.80-1.61 (m, 2H), 1.53-1.30 (m, 2H), 1.29-1.06(m, 1H), 0.83-0.61(m, 1H).
99	第八種溶離異構物	(1R,3R)-3-[8-(甲氧羰基)-3-[(2S)-1-苯基丙-2-基]-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基]環己烷-1-羧酸	476	¹ H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm):7.89-7.50 (m, 1H), 7.29-7.00 (m, 4H), 6.5-6.77 (m, 2H), 5.01-4.90 (m, 2H), 4.89-4.80 (m, 1H), 3.83-3.72 (m, 5H), 3.58-3.39 (m, 1H), 3.25-3.12 (m, 1H), 3.02-2.84 (m, 2H), 2.60-2.30 (m, 2H), 2.12-1.90 (m, 2H), 1.82 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.80-1.57 (m, 2H), 1.52-1.31 (m, 2H), 1.29-1.06 (m, 1H), 0.83-0.70 (m, 1H).
15	第一種溶離異構物	3-[(2R)-1-苯基丙-2-基]-2-[(1r,4r)-4-(甲亞磺醯基胺基甲醯基)環己基]-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-8-羧酸甲基酯	553	¹ H-NMR (CD₃ OD, 400 MHz) δ (ppm):7.78-7.64 (m, 1H), 7.17-7.06 (m, 4H), 6.88-6.73 (m, 2H), 5.01-4.92 (m, 2H), 4.90-4.80 (m, 1H), 3.85-3.77 (m, 5H), 3.54-3.40 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.25-3.13 (m, 1 H), 3.01-2.88 (m, 2H), 2.55-2.21(m, 2H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.91-1.70 (m, 5H), 1.69-1.42 (m, 3H), 1.40-1.21 (m, 1H), 0.88-0.72 (m, 1H).
290	第二種溶離異構物	3-[(2S)-1-苯基丙-2-基]-2-[(1r,4r)-4-(甲亞磺醯基胺基甲醯基)環己基]-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-8-羧酸甲基酯	553	¹ H-NMR (CD₃ OD, 400 MHz) δ (ppm):7.75-7.64 (m, 1H), 7.18-7.07 (m, 4H), 6.89-6.73 (m, 2H), 5.01-4.95 (m, 2H), 4.90-4.80 (m, 1H), 3.87-3.73 (m, 5H), 3.61-3.41 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.23-3.12 (m, 1H), 3.04-2.90 (m, 2H), 2.52-2.21 (m, 2H), 2.05-1.91 (m, 1H), 1.90-1.72 (m, 5H), 1.70-1.45 (m, 3H), 1.39-1.20 (m, 1H), 0.85-0.64 (m, 1H).

實例4：1-{3-[(2R)-1-(2-氯苯基)丙-2-基]-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基}哌啶-4-羧酸及1-{3-[(2S)-1-(2-氯苯基)丙-2-基]-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基}哌啶-4-羧酸

步驟 1. 2-(2- 氯苯基 )-N- 甲氧基 -N- 甲基乙醯胺

在室溫下，將2-(2-氯苯基)乙酸(5 g, 29.31 mmol)、甲氧基(甲基)胺(4.31 g, 43.97 mmol)、HATU (13 g, 35.17 mmol)及DIEA (15 g, 117.24 mmol)於DMF (100 mL)中之混合物攪拌2 h。將所得混合物用鹽水(100 mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併之有機層經無水Na2SO4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析(以1:3乙酸乙酯/石油醚來溶離)純化以提供無色油狀之2-(2-氯苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(5.8 g, 93%)。LCMS (ES, m/z):214, 216[M+H]⁺ 。步驟 2. 1-(2- 氯苯基 ) 丙 -2- 酮

在0℃下，向2-(2-氯苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(2 g, 8.89 mmol)於THF (50 mL)中之攪拌溶液逐滴添加CH3MgBr (於THF中，3 M) (6.83 mL)。在室溫下攪拌所得混合物2 h。在0℃下，將反應物用飽和NH4Cl (水溶液)淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋並且用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析(以1:3乙酸乙酯/石油醚來溶離)純化以提供淡黃色油狀之1-(2-氯苯基)丙-2-酮(500 mg, 31%)。LCMS (ES, m/z):169, 171[M+H]⁺ 。步驟 3. 7- 氟 -8- 硝基異喹啉

在0℃下在氮氣氛下，將三氟甲磺酸(87.8 mL, 573 mmol)及發煙硝酸(22.2 mL, 344 mmol)之溶液攪拌30 min。在0℃下在30 min內，向上述物質逐滴添加二氯甲烷(200 mL)中之7-氟異喹啉(50.0 g, 323 mmol)。在室溫下再攪拌所得混合物4 h。用飽和碳酸氫鈉將混合物中和至pH~7。將所得混合物用二氯甲烷(3×1000 mL)萃取，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(以1:1乙酸乙酯/石油醚來溶離)純化以提供黃色固體狀之7-氟-8-硝基異喹啉(60.0 g, 92%)。LCMS (ES, m/z):193 [M+H]⁺ 。步驟 4. 7- 氟 -8- 硝基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉

在室溫下在氮氣流下，將7-氟-8-硝基異喹啉(50.0 g, 247 mmol)及硼氫化鈉(30.0 g, 777 mmol)於冰醋酸 (200 mL)中之混合物攪拌3 h。用水(150 mL)稀釋所得混合物。用飽和碳酸氫鈉將混合物中和至pH~7。將所得混合物用二氯甲烷(3×500 mL)萃取，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用1:10 甲醇/二氯甲烷來溶離)純化以提供黃色固體狀之7-氟-8-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉(35 g, 69%)。LCMS (ES, m/z):197 [M+H]⁺ 。步驟 5. 7- 氟 -8- 硝基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -2- 羧酸甲基酯

在室溫下，將7-氟-8-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉(45.0 g, 228 mmol)、甲基碳醯氯(44.0 g, 456 mmol)及三乙胺(96 mL, 676 mmol)於二氯甲烷(200 mL)中之溶液攪拌2 h。用水(500 mL)淬滅所得混合物。將所得混合物用二氯甲烷(3×300 mL)萃取，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(以1:1乙酸乙酯/石油醚來溶離)純化以提供黃色固體狀之7-氟-8-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羧酸甲基酯(40.1 g, 69%)。LCMS (ES, m/z):255 [M+H]⁺ 。步驟 6. 7-[[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ] 胺基 ]-8- 硝基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -2- 羧酸甲基酯

在80℃下在氮氣流下，將7-氟-8-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羧酸甲基酯(30.0 g, 112 mmol)、二異丙基乙胺(36.9 mL, 224 mmol)及1-(4-甲氧基苯基)甲胺(31.5 g, 225 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(200 mL)中之溶液攪拌2 h。使混合物冷卻至室溫並用水(500 mL)稀釋。將所得混合物用二氯甲烷(3×300 mL)萃取，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用1:1乙酸乙酯/石油醚來溶離)純化以提供黃色油狀之7-[[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-8-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羧酸甲基酯(34.0 g, 77 %)。LCMS (ES, m/z):372 [M+H]⁺ 。步驟 7. 7- 胺基 -8- 硝基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -2- 羧酸甲基酯

在室溫下，將7-[[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-8-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羧酸甲基酯(34.0 g, 87 mmol)及三氟乙酸(50 mL)於二氯甲烷(150 mL)中之溶液攪拌3 h。在減壓下濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析(以1:1乙酸乙酯/石油醚來溶離)純化以提供黃色固體狀之7-胺基-8-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羧酸甲基酯(18 g, 78%)。LCMS (ES, m/z):252 [M+H]⁺ 。步驟 8. 7-{[1-(2- 氯苯基 ) 丙 -2- 基 ] 胺基 }-8- 硝基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -2- 羧酸甲基酯

在室溫下，向7-胺基-8-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羧酸甲基酯(500 mg, 1.891 mmol)及1-(2-氯苯基)丙-2-酮(403 mg, 2.269 mmol)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液逐滴添加TMSCl (540 mg, 4.726 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物30 min。在0℃下，向上述混合物逐滴添加BH3-THF (於THF中，1 M，1.99 mL)。在室溫下再攪拌所得混合物1 h。在0 ℃下將反應用水/冰淬滅。所得混合物用乙酸乙酯(20 mL)稀釋並且用飽和NaHCO3 (水溶液)(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析(以1:1乙酸乙酯/石油醚來溶離)純化以提供棕色固體狀之7-[[1-(2-氯苯基)丙-2-基]胺基]-8-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羧酸甲基酯(500 mg, 62%)。LCMS (ES, m/z) 404, 406 [M+H]⁺ 。步驟 9. 8- 胺基 -7-{[1-(2- 氯苯基 ) 丙 -2- 基 ] 胺基 }-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -2- 羧酸甲基酯

在80℃下，將7-[[1-(2-氯苯基)丙-2-基]胺基]-8-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羧酸甲基酯(900 mg, 2.117 mmol)、NH4Cl (596 mg, 10.59 mmol)及Fe (622 mg, 10.59 mmol)於EtOH (15 mL)及H2O (5 mL)之混合溶劑中之混合物攪拌1 h。使混合物冷卻至室溫並且在真空中濃縮。所得混合物用乙酸乙酯(20 mL)稀釋並且用飽和NaHCO3 (20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液以提供棕色固體狀之8-胺基-7-[[1-(2-氯苯基)丙-2-基]胺基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羧酸甲基酯(800 mg, 粗產物)。LCMS (ES, m/z) 374, 376 [M+H]⁺ 。步驟 10. 3-[1-(2- 氯苯基 ) 丙 -2- 基 ]-2- 硫烷基 -3H,6H,7H,8H,9H- 咪唑并 [4,5-h] 異喹啉 -8- 羧酸甲基酯

在室溫下，將8-胺基-7-[[1-(2-氯苯基)丙-2-基]胺基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羧酸甲基酯(400 mg, 1.016 mmol)及1-(1H-咪唑-1-碳硫醯)-1H-咪唑(381 mg, 2.033 mmol)於THF (10 mL)中之溶液攪拌16 h。在減壓下濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析(以1:1乙酸乙酯/石油醚來溶離)純化以提供白色固體狀之3-[1-(2-氯苯基)丙-2-基]-2-硫烷基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-8-羧酸甲基酯(300 mg, 67%)。LCMS (ES, m/z) 416, 418 [M+H]⁺ 。步驟 11. 2- 溴 -3-[1-(2- 氯苯基 ) 丙 -2- 基 ]-3H,6H,7H,8H,9H- 咪唑并 [4,5-h] 異喹啉 -8- 羧酸甲基酯

在0℃下，向3-[1-(2-氯苯基)丙-2-基]-2-硫烷基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-8-羧酸甲基酯(400 mg, 0.914 mmol)於HBr (3 mL)及AcOH (9 mL)之混合溶劑中之攪拌溶液逐滴添加Br2 (768 mg, 4.568 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1 h並且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(以1:1乙酸乙酯/石油醚來溶離)純化以提供白色固體狀之2-溴-3-[1-(2-氯苯基)丙-2-基]-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-8-羧酸甲基酯(260 mg, 58%)。LCMS (ES, m/z) 462, 464, 466 [M+H]⁺ 。步驟 12. 1-{3-[1-(2- 氯苯基 ) 丙 -2- 基 ]-8-( 甲氧羰基 )-3H,6H,7H,8H,9H- 咪唑并 [4,5-h] 異喹啉 -2- 基 } 哌啶 -4- 羧酸甲基酯

在120℃下，將2-溴-3-[1-(2-氯苯基)丙-2-基]-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-8-羧酸甲基酯(300 mg, 0.616 mmol)、哌啶-4-羧酸甲基酯(186 mg, 1.232 mmol)及CsF (394 mg, 2.463 mmol)於DMSO (10 mL)中之混合物用微波輻射來照射2 h。使混合物冷卻至室溫。粗產物藉由逆相急驟使用以下條件(管柱：C18管柱，40 g，20-35 nm；移動相，A：水(含有0.1% FA)及B：CH3CN (在32 min內，30%至75%)；偵測器：UV 254/220 nm)來純化以提供白色固體狀之1-[3-[1-(2-氯苯基)丙-2-基]-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基]哌啶-4-羧酸甲基酯(240 mg, 71%)。LCMS (ES, m/z) 525, 527 [M+H]⁺ 。步驟 13. 1-{3-[(2R)-1-(2- 氯苯基 ) 丙 -2- 基 ]-8-( 甲氧羰基 )-3H,6H,7H,8H,9H- 咪唑并 [4,5-h] 異喹啉 -2- 基 } 哌啶 -4- 羧酸及 1-{3-[(2S)-1-(2- 氯苯基 ) 丙 -2- 基 ]-8-( 甲氧羰基 )-3H,6H,7H,8H,9H- 咪唑并 [4,5-h] 異喹啉 -2- 基 } 哌啶 -4- 羧酸

在室溫下，向1-[3-[1-(2-氯苯基)丙-2-基]-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基]哌啶-4-羧酸甲基酯(200 mg, 0.362 mmol)於MeOH (5 mL)及THF (5 mL)之混合溶劑中之攪拌溶液添加H2O (5 mL)中之LiOH (46 mg, 1.809 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1 h。粗產物藉由製備型HPLC使用以下條件(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱30 x 150 mm，5 um；移動相A：水(10 mM NH4HCO3)，移動相B：CH3CN (在7 min內，5%至95%)；254 nm；Rt:5.8 min)來純化以提供外消旋產物並且藉由對掌性-HPLC(管柱：CHIRALPAK IG，2.0 cm，25 cm L (5um)；移動相A：Hex (0.1% FA)，移動相B：EtOH (在12 min內，40%至40%)；254/220 nm; Rt1:6.726; Rt2:9.099)來分離以提供淡黃色固體狀之1-[3-[(2R)-1-(2-氯苯基)丙-2-基]-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基]哌啶-4-羧酸(55.4 mg, 28.46%)及淡黃色固體狀之1-[3-[(2S)-1-(2-氯苯基)丙-2-基]-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基]哌啶-4-羧酸(53.3 mg, 27.38%)。

下表4中之化合物可藉由與實例4中所描述之方法類似的方法來製備。表4

化合物編號	結構	化合物名稱	MS (ESI, m/z) [M+H]⁺	¹ H-NMR δ (ppm)
355	第一種溶離異構物	1-[3-[(2R)-1-(2-氯苯基)丙-2-基]-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基]哌啶-4-羧酸	511, 513	¹ H-NMR (甲醇-d ₄ , 400 MHz) δ (ppm):7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.16-7.05 (m, 2H), 6.87-6.79 (m, 1H), 6.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.07-4.96 (m, 1H), 4.88 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.88- 3.65 (m, 5H), 3.42-3.28 (m, 2H), 3.24-3.15 (m, 1H), 3.03-2.92 (m, 2H), 2.88-2.78 (m, 1H), 2.76-2.63 (m, 1H), 2.47-2.31 (m, 2H), 2.03-1.80 (m, 6H), 1.70-1.55 (m, 1H)
14	第二種溶離異構物	1-[3-[(2S)-1-(2-氯苯基)丙-2-基]-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基]哌啶-4-羧酸	511, 513	¹ H-NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ (ppm):7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19-7.05 (m, 2H), 6.87-6.79 (m, 1H), 6.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.07-4.96 (m, 1H), 4.89-4.83 (m, 2H), 3.89-3.68 (m, 5H), 3.42-3.29 (m, 2H), 3.22-3.16 (m, 1H), 2.98-2.92 (m, 2H), 2.88-2.78 (m, 1H), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.47-2.32 (m, 2H), 2.01-1.86 (m, 3H), 1.83 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.70-1.55 (m, 1H).
307	第一種溶離異構物	1-[3-[(2R)-1-(3,4-二氟苯基)丙-2-基]-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基]哌啶-4-羧酸	513	1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm):7.54 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.08-7.01(m, 1H), 6.78-6.66 (m, 1H), 6.48-6.41 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.85-4.76 (m, 1H), 3.85-3.72 (m, 5H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.19-3.05 (m, 1H), 3.01-2.90 (m, 3H), 2.85-2.62 (m, 2H), 3.51-2.40 (m, 1H), 2.11-1.85 (m, 3H), 1.81 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ,1.72-1.55 (m, 1H), 1.40-1.30 (m, 1H).
23	第二種溶離異構物	1-[3-[(2S)-1-(3,4-二氟苯基)丙-2-基]-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基]哌啶-4-羧酸	513	¹ H-NMR (CD₃ OD, 400 MHz) δ (ppm):7.55 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.09-7.01(m, 1H), 6.80-6.62 (m, 1H), 6.53-6.40 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.85-4.77 (m, 1H), 3.84-3.71 (m, 5H), 3.33-3.21 (m, 1H), 3.19-3.07 (m, 1H), 3.02-2.90 (m, 3H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.49-2.38 (m, 1H), 2.08-1.85 (m, 3H), 1.81 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ,1.75-1.58 (m, 1H), 1.40-1.30 (m, 1H).
145		1-[3-[(2R)-1,1-二氟-1-苯基丙-2-基]-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基]哌啶-4-羧酸	513	¹ H-NMR (CD₃ OD, 400 MHz) δ (ppm):7.58 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.33 (m, 1H), 7.31-7.22 (m, 2H), 7.11-7.06 (m, 3H), 5.23-5.09 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.86-3.70 (m, 5H), 3.16-3.10 (m, 1H), 2.95-2.91 (m, 2H), 2.89-2.82 (m, 1H), 2.71-2.62 (m, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H), 2.35-2.26 (m, 1H), 2.05-1.81 (m, 6H), 1.72-1.58 (m, 1H).
24		1-[3-[(2S)-1,1-二氟-1-苯基丙-2-基]-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基]哌啶-4-羧酸	513	¹ H-NMR (CD₃ OD, 400 MHz) δ (ppm):7.58 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.36 (m, 1H), 7.31-7.22 (m, 2H), 7.11-7.05 (m, 3H), 5.24-5.09 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.84-3.68 (m, 5H), 3.13-3.10 (m, 1H), 2.95-2.92 (m, 2H), 2.89-2.82 (m, 1H), 2.71-2.62 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.35-2.26 (m, 1H), 2.03-1.81 (m, 6H), 1.71-1.59 (m, 1H).
148	第一種溶離異構物	(1R,3R)-3-[3-[(2S)-2-(3,4-二氟苯基)丙基]-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基]環己烷-1-羧酸	512	¹ H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm):7.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.24-6.91 ( m,3H), 6.79-6.51 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.51-4.30 (m, 2H), 3.87-3.68 (m, 5H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.89-2.73 (m, 1H), 2.71-2.58 (m, 1H), 2.34-1.98 (m, 2H), 1.91-1.52 (m, 4H), 1.49 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.43-1.12 (m, 3H).
30	第二種溶離異構物	(1S,3S)-3-[3-[(2R)-2-(3,4-二氟苯基)丙基]-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基]環己烷-1-羧酸	512	¹ H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm):7.31-7.19 (m, 2H), 7.18-7.09 (m, 1H), 7.08-6.95 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.58-4.42 (m, 1H), 4.39-4.20 (m, 1H), 3.80-3.65 (m, 5H), 3.51-3.38 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.00-2.80 (m, 3H), 2.30-2.00 (m, 2H), 1.99-1.41 (m, 6H), 1.19 (d, J=6.4 Hz, 3H).
28	第三種溶離異構物	(1R,3R)-3-[3-[(2R)-2-(3,4-二氟苯基)丙基]-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基]環己烷-1-羧酸	512	¹ H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm):7.34 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.20-6.88 (m, 3H), 6.82-6.50 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.50-4.29 (m, 2H), 3.81-3.69 (m, 5H), 3.00-2.87 (m, 2H), 2.86-2.72 (m, 1H), 2.72-2.52 (m, 1H), 2.36-2.08 (m, 2H), 1.90-1.51 (m, 4H), 1.48 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.35-1.14 (m, 3H).
29	第四種溶離異構物	(1S,3S)-3-[3-[(2S)-2-(3,4-二氟苯基)丙基]-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基]環己烷-1-羧酸	512	¹ H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm):7.30-7.18 (m, 2H), 7.17-7.09 (m, 1H), 7.07-6.80 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.59-4.42 (m, 1H), 4.38-4.18 (m, 1H), 3.82-3.70 (m, 5H), 3.53-3.38 (m, 1H), 3.31-3.19 (m, 1H), 3.00-2.78 (m, 3H), 2.30-2.01 (m, 2H), 2.00-1.68 (m, 5H), 1.62-1.46 (m, 1H), 1.28 (d, J=6.8 Hz, 3H).
356		(1R,3R)-3-[3-[(2R)-1-(3,4-二氟苯基)丙-2-基]-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基]環己烷-1-羧酸	512	¹ H-NMR (CD₃ OD, 400 MHz) δ (ppm):7.67 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.13-6.90 (m, 1H), 6.85-6.62 (m, 1H), 6.50-6.30 (m, 1H), 5.19-5.00 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.85-3.67 (m, 5H), 3.27-3.13 (m, 1H), 3.09-2.89 (m, 2H), 2.89-2.65 (m, 2H), 2.25-2.12 (m, 2H), 1.85-1.44 (m, 7H), 1.42-0.98 (m, 3H).
357		(1R,3R)-3-[3-[(2S)-1-(3,4-二氟苯基)丙-2-基]-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基]環己烷-1-羧酸	512	¹ H-NMR (CD₃ OD, 400 MHz) δ (ppm):7.95-7.50 (m, 1H), 7.11 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.90-6.60 (m, 2H), 5.03-4.98 (m, 3H), 3.82-3.71 (m, 5H), 3.60-3.39 (m, 1H), 3.29-3.19 (m, 1H), 3.19-3.05 (m, 1H), 3.01-2.88 (m, 2H), 2.85 2.70 (m, 1H), 2.31-2.02 (m, 1H), 1.89-1.50 (m, 9H), 1.38-1.19 (m, 1H).
31		(1S,3S)-3-[3-[(2R)-1-(3,4-二氟苯基)丙-2-基]-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基]環己烷-1-羧酸	512	¹ H-NMR (CD₃ OD, 400 MHz) δ (ppm):7.95-7.45 (m, 1H), 7.11 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.05-6.94 (m, 1H), 6.91-6.56 (m, 2H), 5.03-4.91 (m, 3H), 3.82-3.69 (m, 5H), 3.59-3.41 (m, 1H), 3.29-3.19 (m, 1H), 3.19-3.04 (m, 1H), 2.97-2.75 (m, 3H), 2.32-2.02 (m, 1H), 1.97-1.42 (m, 9H), 1.33-1.25 (m, 1H).
60		(1S,3S)-3-[3-[(2S)-1-(3,4-二氟苯基)丙-2-基]-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基]環己烷-1-羧酸	512	1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm):7.82-7.48 (m, 1H), 7.11 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.03-6.85 (m, 1H), 6.85-6.61 (m, 1H), 6.61-6.32 (m, 1H), 5.12-5.01 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.86-3.72 (m, 5H), 3.49-3.38 (m, 1H), 3.25-3.12 (m, 1H), 3.05-2.50 (m, 4H), 2.24-2.09 (m, 1H), 1.87-1.40 (m, 7H), 1.40-1.00 (m, 3H).

實例5：(2S)-3-[2-環己基-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-3-基]-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)丙酸及(2R)-3-[2-環己基-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-3-基]-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)丙酸

步驟 1. 2- 氰基 -2-(5- 氟 -2- 甲氧基苯基 ) 乙酸甲基酯

在0℃下，向2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙腈(500 mg, 3.03 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液逐份添加NaH (242 mg, 10.084 mmol, 3.33當量)。在0℃下將混合物攪拌30 min，然後在25℃下向其中添加二甲基碳酸酯(545 mg, 6.05 mmol)。所得混合物在25℃下攪拌4 h。將所得混合物用水(80 mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×60 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析(以1:5乙酸乙酯/石油醚來溶離)純化以提供白色固體狀之2-氰基-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙酸甲基酯(640 mg, 90%)。LCMS (ES, m/z):224[M+H]⁺ 。步驟 2. 3- 胺基 -2-(5- 氟 -2- 甲氧基苯基 ) 丙酸甲基酯

向2-氰基-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙酸甲基酯(620 mg, 2.78 mmol)於MeOH (30 mL)中之攪拌溶液添加PtO2 (620 mg, 2.73 mmol)及HCl (6M) (1.5 mL)。在氫氣氛下，將所得混合物在25℃下攪拌2 h。過濾所得混合物。以MeOH (3×10 mL)洗滌濾餅。使濾液在減壓下濃縮。此舉產生淡黃色油狀之3-胺基-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)丙酸甲基酯(564 mg, 粗產物)。LCMS (ES, m/z):228[M+H]⁺ 。步驟 3. 7- 氟 -8- 硝基異喹啉

在0℃下在氮氣氛下，將三氟甲磺酸(87.8 mL, 573 mmol)及發煙硝酸(22.2 mL, 344 mmol)之溶液攪拌30 min。在0℃下在30 min內，向上述物質逐滴添加二氯甲烷(200 mL)中之7-氟異喹啉(50.0 g, 323 mmol)。在室溫下再攪拌所得混合物4 h。用飽和碳酸氫鈉將混合物中和至pH~7。將所得混合物用二氯甲烷(3×1000 mL)萃取，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(以1:1乙酸乙酯/石油醚來溶離)純化以提供黃色固體狀之7-氟-8-硝基異喹啉(60.0 g, 92%)。LCMS (ES, m/z):193 [M+H]⁺ 。步驟 4. 2-(5- 氟 -2- 甲氧基苯基 )-3-[(8- 硝基異喹啉 -7- 基 ) 胺基 ] 丙酸甲基酯

向7-氟-8-硝基異喹啉(254 mg, 1.32 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液添加DIEA (597 mg, 4.62 mmol)及3-胺基-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)丙酸甲基酯(300 mg, 1.34 mmol)。所得混合物在60℃下攪拌1 h。將所得混合物用鹽水(50 mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合併之有機層用水(1×100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析(以1:1乙酸乙酯/石油醚來溶離)純化以提供黃色固體狀之2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-[(8-硝基異喹啉-7-基)胺基]丙酸甲酯(390 mg, 70.18%)。LCMS (ES, m/z):400 [M+H]⁺ 。步驟 5. 3-[(8- 胺基異喹啉 -7- 基 ) 胺基 ]-2-(5- 氟 -2- 甲氧基苯基 ) 丙酸甲基酯

向2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-[(8-硝基異喹啉-7-基)胺基]丙酸甲基酯(390 mg, 0.97 mmol)於MeOH (10 mL)中之攪拌溶液添加Pd/C (39 mg, 10%)。在氫氣氛下，將混合物在25℃下攪拌16 h。過濾所得混合物。以MeOH (3×10 mL)洗滌濾餅。使濾液在減壓下濃縮以提供深黃色固體狀之3-[(8-胺基異喹啉-7-基)胺基]-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)丙酸甲基酯(260 mg, 68%)。LCMS (ES, m/z):370 [M+H]⁺ 。步驟 6 . 3-{2- 環己基 -3H- 咪唑并 [4,5-h] 異喹啉 -3- 基 }-2-(5- 氟 -2- 甲氧基苯基 ) 丙酸甲基酯

向3-[(8-胺基異喹啉-7-基)胺基]-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)丙酸甲基酯(260 mg, 0.70 mmol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液添加環己烷甲醛(158 mg, 1.41 mmol)。所得混合物在25℃下攪拌16 h。在減壓下濃縮所得混合物並且藉由矽膠管柱層析(用1:3乙酸乙酯/石油醚來溶離)純化以提供深綠色固體狀之3-{2-環己基-3H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-3-基}-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)丙酸甲基酯(310 mg, 91%)。LCMS (ES, m/z):462[M+H]⁺ 。步驟 7. 3-{2- 環己基 -3H,6H,7H,8H,9H- 咪唑并 [4,5-h] 異喹啉 -3- 基 }-2-(5- 氟 -2- 甲氧基苯基 ) 丙酸甲基酯

向甲酸(139 mg, 2.96 mmol)及MeOH (10 mL)之攪拌溶液添加TEA (102 mg, 0.99 mmol)。向上述混合物添加3-{2-環己基-3H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-3-基}-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)丙酸甲基酯(310 mg, 0.64 mmol)及(4S,5S)-2-氯-2-甲基-1-(4-甲基苯磺醯基)-4,5-二苯基-1,3-二氮雜-2-羅丹環戊烷; 1,2,3,4,5-五甲基環戊烷(44 mg, 0.06 mmol)。所得混合物在25℃下再攪拌16 h。在減壓下濃縮所得混合物。殘餘物藉由反相管柱(管柱，C18管柱，40 g；移動相，具有0.1 % NH4HCO3之水及ACN (在40 min內，10%直至80% ACN)；偵測器，UV 254/220 nm)來純化。此舉產生棕色固體狀之3-{2-環己基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-3-基}-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)丙酸甲基酯(300 mg, 96%)。LCMS (ES, m/z):466 [M+H]⁺ 。步驟 8. 2- 環己基 -3-[2-(5- 氟 -2- 甲氧基苯基 )-3- 甲氧基 -3- 側氧基丙基 ]-3H,6H,7H,8H,9H- 咪唑並 [4,5-h] 異喹啉 -8- 羧酸甲基酯

在0℃下，向3-[2-環己基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-3-基]-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)丙酸甲基酯 (300 mg, 0.64 mmol)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液逐滴添加TEA (251 mg, 2.48 mmol)及甲基碳醯氯(133 mg, 1.41 mmol)。混合物在25℃下攪拌2 h。在減壓下濃縮所得混合物，用水(50 mL)稀釋並用乙酸乙酯(3 x 30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用1:1 乙酸乙酯/石油醚來溶離)純化以提供淡黃色固體狀之2-環己基-3-[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲氧基-3-側氧基丙基]-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-8-羧酸甲基酯(218 mg, 61%)。LCMS (ES, m/z) 524 [M+H]⁺ 。步驟 9. (2S)-3-[2- 環己基 -8-( 甲氧羰基 )-3H,6H,7H,8H,9H- 咪唑并 [4,5-h] 異喹啉 -3- 基 ]-2-(5- 氟 -2- 甲氧基苯基 ) 丙酸， (2R)-3-[2- 環己基 -8-( 甲氧羰基 )-3H, 6H,7H,8H,9H- 咪唑并 [4,5-h] 異喹啉 -3- 基 ]-2-(5- 氟 -2- 甲氧基苯基 ) 丙酸

在60℃下，將2-環己基-3-[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲氧基-3-側氧基丙基]-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-8-羧酸甲基酯(50 mg, 0.09 mmol)及LiOH (24 mg, 0.98 mmol)於THF (2 mL)及H2O (2 mL)中之混合物攪拌1 h。使混合物冷卻至25℃並且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱，XBridge Prep OBD C18管柱，30 x 150 mm 5 um；移動相，水(10 mmol/L NH4HCO3)及ACN (在7 min內，10%直至37%)；254/220 nm, RT, 7.43 min)來純化。產物藉由對掌性製備型HPLC(管柱，對掌性ART Cellulose-SB，2×25cm，5 um；移動相，Hex (0.1%FA)及EtOH (在22 min內，保持20%，RT1,13.416；RT2，16.777)；254/220 nm來分離以提供白色固體狀之(2S)-3-[2-環己基-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-3-基]-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)丙酸(9.5 mg, 20%)及白色固體狀之(2R)-3-[2-環己基-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-3-基]-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)丙酸(13.7 mg, 29%)。

下表5中之化合物可藉由與實例5中所描述之方法類似的方法來製備。表5

化合物編號	結構	化合物名稱	MS (ESI, m/z) [M+H]⁺	¹ H-NMR δ (ppm)
11		(2S)-3-[2-環己基-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-3-基]-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)丙酸	510	¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) δ (ppm):7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11-7.15 (m, 1H), 7.00-6.91 (m, 3H), 4.77-4.71 (m, 3H), 4.47-4.41 (m, 1H), 4.33-4.30 (m, 1H), 3.67-3.62 (m, 5H), 3.61 (s, 3H), 2.87-2.84 (m, 2H), 2.68-2.58 (m, 1H), 1.78-1.70 (m, 4H), 1.54-1.47 (m, 2H), 1.40-1.14 (m, 4H).
241		(2R)-3-[2-環己基-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-3-基]-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)丙酸	510	¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) δ (ppm):12.81 (br, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 7.00-6.91 (m, 3H), 4.77-4.71 (m, 3H), 4.47-4.41 (m, 1H), 4.33-4.29 (m, 1H), 3.67-3.62 (m, 5H), 3.61 (s, 3H), 2.87-2.84 (m, 2H), 2.58-2.51 (m, 1H), 1.88-1.75 (s, 2H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.61-1.39 (m, 2H), 1.37-1.15 (m, 4H).
4	第一種溶離異構物	(3S)-4-[2-環己基-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-3-基]-3-(3,4-二氟苯基)丁酸	512	¹ H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ (ppm):7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11-6.98 (m, 3H), 6.70-6.62 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.61-4.51 (m, 1H), 4.42-4.30 (m, 1H), 3.82-3.75 (m, 5H), 3.70-3.59 (m, 1H), 3.04-2.90 (m, 3H), 2.84-2.73 (m, 1H), 2.55-2.47 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.69-1.49 (m, 2H), 1.50-1.36 (m, 1H), 1.37-1.14 (m, 2H), 1.04-0.95 (m, 1H)
189	第二種溶離異構物	(3R)-4-[2-環己基-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-3-基]-3-(3,4-二氟苯基)丁酸	512	¹ H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ(ppm):7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13-6.95 (m, 3H), 6.74-6.65 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.62-4.55 (m, 1H), 4.42-4.31 (m, 1H), 3.81-3.76 (m, 5H), 3.73-3.61 (m, 1H), 3.04-2.91 (m, 3H), 2.84-2.72 (m, 1H), 2.58-2.46 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.77-1.72 (m, 2H), 1.71-1.52 (m, 2H), 1.551-1.38 (m, 1H), 1.37-1.21 (m, 2H), 1.08-0.97 (m, 1H).
138	第一種溶離異構物	2-環己基-3-[(2S)-2-(甲磺醯基胺基甲醯基)-2-苯基乙基]-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-8-羧酸甲基酯	539	¹ H-NMR -(CD₃ OD, 400 MHz) δ (ppm):7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 3H), 7.16-7.12 (m, 3H), 4.97 (s, 2H), 4.63-4.57 (m, 1H), 4.22-4.14 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.77-3.72 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.02-2.92 (m, 2H), 2.71-2.58 (m, 1H), 1.95-1.81 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.66-1.52 (m, 2H), 1.50-1.36 (m, 1H), 1.35-1.15 (m, 3H), 1.13-1.05 (m, 1H).
22	第二種溶離異構物	2-環己基-3-[(2R)-2-(甲磺醯基胺基甲醯基)-2-苯基乙基]-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-8-羧酸甲基酯	539	1H-NMR -(CD3OD, 400 MHz) δ (ppm):7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 3H), 7.20-7.12 (m, 3H), 4.97 (s, 2H), 4.65-4.54 (m, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.77-3.72 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.71-2.55 (m, 1H), 1.93-1.81 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.67-1.52 (m, 2H), 1.51-1.40 (m, 1H), 1.38-1.20 (m, 3H), 1.18-1.06 (m, 1H).
32	第一種溶離異構物	(2S)-2-(4-氯-5-氟-2-甲氧基苯基)-3-[2-環己基-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-3-基]丙酸	544	¹ H-NMR (CD₃ OD, 400 MHz) δ (ppm):7.41 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.97 (s, 3H), 4.67-4.58 (m, 1H), 4.48-4.40 (m, 1H), 3.81-3.75 (m, 5H), 3.61 (s, 3H), 3.02-2.94 (m, 2H), 2.82-2.65 (m, 1H), 1.93-1.77 (m, 4H), 1.75-1.58 (m, 2H), 1.52-1.22 (m, 4H).
229	第二種溶離異構物	(2R)-2-(4-氯-5-氟-2-甲氧基苯基)-3-[2-環己基-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-3-基]丙酸	544	¹ H-NMR (CDCl₃ , 400 MHz) δ (ppm):7.55-7.36 (m, 1H), 7.27-7.19 (m, 1H), 7.158-7.09 (m, 1H), 6.82-6.76 (m, 1H), 5.08-4.92 (m, 2H), 4.88-4.78 (m, 1H), 4.59-4.50 (m, 1H), 4.43-4.32 (m, 1H), 3.88-3.65 (m, 5H), 3.59 (s, 3H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.90-2.75 (m, 1H), 1.90-1.48 (m, 6H), 1.41-0.96 (m, 4H).
10	第一種溶離異構物	(3S)-4-[2-環己基-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-3-基]-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)丁酸	524	¹ H-NMR (甲醇-d ₄ , 400 MHz) δ (ppm):7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.56-6.49 (m, 1H), 6.39-6.31 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.63-4.55 (m, 1H), 4.44-4.33 (m, 1H), 3.84-3.71 (m, 5H), 3.69-3.56 (m, 4H), 3.07-2.91 (m, 3H), 2.87-2.75 (m, 1H), 2.56-2.44 (m, 1H), 1.89-1.69 (m, 4H), 1.71-1.15 (m, 5H), 1.07-0.96 (m, 1H).
194	第二種溶離異構物	(3R)-4-[2-環己基-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-3-基]-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)丁酸	524	¹ H-NMR (甲醇-d ₄ , 400 MHz) δ (ppm):7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.56-6.49 (m, 1H), 6.41-6.35 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.63-4.55 (m, 1H), 4.44-4.33 (m, 1H), 3.84-3.71 (m, 5H), 3.69-3.56 (m, 4H), 3.09-2.91 (m, 3H), 2.87-2.75 (m, 1H), 2.56-2.44 (m, 1H), 1.89-1.69 (m, 4H), 1.69-1.13 (m, 5H), 1.05-0.97 (m, 1H).

實例6：(1R,4R)-4-[3-(2,2-二氟-2-苯基乙基)-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基]環己烷-1-羧酸

步驟 1. 7- 氟 -8- 硝基異喹啉

在0℃下在氮氣氛下，將三氟甲磺酸(87.8 mL, 573 mmol)及發煙硝酸(22.2 mL, 344 mmol)之溶液攪拌30 min。在0℃下在30 min內，向上述物質逐滴添加二氯甲烷(200 mL)中之7-氟異喹啉(50.0 g, 323 mmol)。在室溫下再攪拌所得混合物4 h。用飽和碳酸氫鈉將混合物中和至pH~7。將所得混合物用二氯甲烷(3×1000 mL)萃取，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(以1:1乙酸乙酯/石油醚來溶離)純化以提供黃色固體狀之7-氟-8-硝基異喹啉(60.0 g, 92%)。LCMS (ES, m/z):193 [M+H]⁺ 。步驟 2. N-(2,2- 二氟 -2- 苯基乙基 )-8- 硝基異喹啉 -7- 胺

在室溫下，將7-氟-8-硝基異喹啉 (1 g, 4.684 mmol)、DIEA (3.19 g, 23.419 mmol)及2,2-二氟-2-苯乙-1-胺 (1.13 g, 7.026 mmol)於DMF (15 mL)中之混合物攪拌2 h。用水(50 mL)稀釋所得混合物。將所得溶液用乙酸乙酯(3 × 40 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(以1:2乙酸乙酯/石油醚來溶離)純化以提供(1.3 g, 75.85%)之黃色固體狀之N-(2,2-二氟-2-苯基乙基)-8-硝基異喹啉-7-胺。LCMS (ES, m/z):330[M+H]⁺ 。步驟 3. N-(2,2- 二氟 -2- 苯基乙基 ) 異喹啉 -7,8- 二胺

在80℃下，將N-(2,2-二氟-2-苯基乙基)-8-硝基異喹啉-7-胺(2 g, 5.466 mmol)、NH4Cl (1.79 g, 32.796 mmol)及Fe (4.67 g, 81.990 mmol)於THF (15 mL)、EtOH (15 mL)及H2O (5 mL)中之混合物攪拌2 h。將反應混合物冷卻至室溫。濾出固體並且用THF (2×30 mL)洗滌。將濾液在真空下濃縮。此舉產生(2.0 g, 粗產物)之紅色固體狀之N-(2,2-二氟-2-苯基乙基)異喹啉-7,8-二胺。LCMS (ES, m/z):300[M+H]⁺ 。步驟 4. (1r,4r)-4-[3-(2,2- 二氟 -2- 苯基乙基 )-3H- 咪唑并 [4,5-h] 異喹啉 -2- 基 ] 環己烷 -1- 羧酸甲基酯

在室溫下，將N-(2,2-二氟-2-苯基乙基)異喹啉-7,8-二胺(500 mg, 1.503 mmol)及(1r,4r)-4-甲醯基環己烷-1-羧酸甲基酯(522.22 mg, 3.007 mmol)於DCM (15 mL)中之混合物攪拌30 min。在減壓下濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠層析(以1:2乙酸乙酯/石油醚來溶離)純化以提供棕色固體狀之(1r,4r)-4-[3-(2,2-二氟-2-苯基乙基)-3H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基]環己烷-1-羧酸甲基酯(518 mg, 68.99%)。LCMS (ES, m/z):450 [M+H]⁺ 。步驟 5. (1r,4r)-4-[3-(2,2- 二氟 -2- 苯基乙基 )-3H,6H,7H,8H,9H- 咪唑并 [4,5-h] 異喹啉 -2- 基 ] 環己烷 -1- 羧酸甲基酯

在室溫下，將(1r,4r)-4-[3-(2,2-二氟-2-苯基乙基)-3H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基]環己烷-1-羧酸甲基酯(498 mg, 0.997 mmol)、銠催化劑(49.8 mg, 0.076 mmol)、TEA (151.35 mg, 1.496 mmol)及HCOOH (413.03 mg, 8.974 mmol)於MeOH (10 mL)中之混合物攪拌隔夜。濾出固體並且用MeOH (2×10 mL)洗滌。使濾液在減壓下濃縮。殘餘物藉由逆相層析使用以下條件：管柱，C18矽膠；移動相，A：水(5% NH4HCO3)及B：ACN (在45 min內，5% ACN至80%)；偵測器，UV 254 nm來純化以產生棕色固體狀之(1r,4r)-4-[3-(2,2-二氟-2-苯基乙基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基]環己烷-1-羧酸甲基酯(318 mg, 63.29%)。LCMS (ES, m/z):454 [M+H]⁺ 。步驟 6. 3-(2,2- 二氟 -2- 苯基乙基 )-2-[(1r,4r)-4-( 甲氧羰基 ) 環己基 ]-3H,6H,7H,8H,9H- 咪唑并 [4,5-h] 異喹啉 -8- 羧酸甲基酯

在室溫下，將(1r,4r)-4-[3-(2,2-二氟-2-苯基乙基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基]環己烷-1-羧酸甲基酯(300 mg, 0.595 mmol)、甲基碳醯氯(118.43 mg, 1.191 mmol)及TEA (190.23 mg, 1.786 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物攪拌1 h。在減壓下濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠層析(以1:2乙酸乙酯/石油醚來溶離)純化以提供淡黃色固體狀之3-(2,2-二氟-2-苯基乙基)-2-[(1r,4r)-4-(甲氧羰基)環己基]-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-8-羧酸甲基酯(289 mg, 93.00%)。LCMS (ES, m/z):512 [M+H]⁺ 。步驟 7. (1r,4r)-4-[3-(2,2- 二氟 -2- 苯基乙基 )-8-( 甲氧羰基 )-3H,6H,7H,8H,9H- 咪唑并 [4,5-h] 異喹啉 -2- 基 ] 環己烷 -1- 羧酸

在室溫下，將3-(2,2-二氟-2-苯基乙基)-2-[(1r,4r)-4-(甲氧羰基)環己基]-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-8-羧酸甲基酯(273 mg, 0.523 mmol)及LiOH (63.90 mg, 2.615 mmol)於THF (10 mL)及H₂ O (5 mL)中之混合物攪拌4 h。將混合物在真空下濃縮。殘餘物藉由逆相層析使用以下條件：管柱，C18矽膠；移動相，A：水(5% NH4HCO3)及B：ACN (在15 min內，20% ACN至40%)；偵測器，UV 254 nm來純化以提供白色固體狀之(1r,4r)-4-[3-(2,2-二氟-2-苯基乙基)-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基]環己烷-1-羧酸(65 mg, 24.48%)。LCMS (ES, m/z):498 [M+H]⁺ 。

下表6中之化合物可藉由與實例6中所描述之方法類似的方法來製備。表6

化合物編號	結構	化合物名稱	MS (ESI, m/z) [M+H]⁺	¹ H-NMR δ (ppm)
145		(1r,4r)-4-[3-(2,2-二氟-2-苯基乙基)-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-2-基]環己烷-1-羧酸	498	¹ H-NMR (CD₃ OD, 400 MHz) δ (ppm):7.53-7.43 (m, 3H), 7.37-7.31 (m, 3H), 7.04 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.02-4.85 (m, 4H), 3.98-3.62 (m, 5H), 2.94 (s, 2H), 3.69-3.44 (m, 1H), 3.42-3.24 (m, 1H), 2.16-1.94 (m, 2H), 1.82-1.65 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 2H), 1.51-1.44 (m, 2H)
358	第一種溶離異構物	(2S)-3-[2-環己基-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-3-基]-2-(2,3-二氟苯基)丙酸	498	¹ H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ(ppm):7.38 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.24-7.07 (m, 4H), 5.02-4.97 (m, 3H), 4.72-4.63 (m, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 3.83-3.72 (m, 5H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.88-2.71 (m, 1H),1.94-1.64 (m, 6H), 1.49-1.24(m, 4H).
26	第二種溶離異構物	(2R)-3-[2-環己基-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-3-基]-2-(2,3-二氟苯基)丙酸	498	¹ H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ(ppm):7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18-7.07 (m, 4H),4.97-4.90 (m, 3H), 4.64-4.58 (m, 1H), 4.40-4.38 (m, 1H), 3.84-3.75 (m, 5H), 2.97-2.94 (m, 2H), 2.79-2.65 (m, 1H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.71-1.64 (m, 2H), 1.55-1.41 (m, 1H), 1.40-1.19 (m, 3H).

實例7：(2S)-3-[2-環己基-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-3-基]-2-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)丙酸及(2R)-3-[2-環己基-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-3-基]-2-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)丙酸。

步驟 1. 7- 氟 -8- 硝基異喹啉

在0℃下在氮氣氛下，將三氟甲磺酸(87.8 mL, 573 mmol)及發煙硝酸(22.2 mL, 344 mmol)之溶液攪拌30 min。在0℃下在30 min內，向上述物質逐滴添加二氯甲烷(200 mL)中之7-氟異喹啉(50.0 g, 323 mmol)。在室溫下再攪拌所得混合物4 h。用飽和碳酸氫鈉將混合物中和至pH~7。將所得混合物用二氯甲烷(3×1000 mL)萃取，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(以1:1乙酸乙酯/石油醚來溶離)純化以提供黃色固體狀之7-氟-8-硝基異喹啉(60.0 g, 92%)。LCMS (ES, m/z):193 [M+H]⁺ 。步驟 2. 1- 溴 -5- 氟 -2- 甲氧基 -4- 甲苯

在室溫下，將1-氟-4-甲氧基-2-甲苯 (5 g, 34.961 mmol)及Br2 (5.82 g, 0.035 mmol)於CS₂ (20 mL)中之溶液攪拌16 h。用水(100 mL)稀釋所得混合物並且用DCM (3×80 mL)萃取，經無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(以1:5乙酸乙酯/石油醚來溶離)純化以提供黃色油狀之1-溴-5-氟-2-甲氧基-4-甲苯(6 g, 70.51%)。LCMS (ES, m/z):219, 221 [M+H]⁺ 。步驟 3. 2- 氰基 -2-(5- 氟 -2- 甲氧基 -4- 甲基苯基 ) 乙酸甲基酯

在120℃下在氮氣氛下，將1-溴-5-氟-2-甲氧基-4-甲苯(5.00 g, 21.684 mmol)、t-BuOK (7.37 g, 65.053 mmol)、Pd2(dba)3 (2.03 g, 2.168 mmol)、X-Phos (2.15 g, 4.337 mmol)及2-氰乙酸甲基酯(3.32 g, 32.500 mmol)於1,2-二甲氧基-乙烷(20 mL)中之溶液攪拌5 h。用水(100 mL)稀釋所得混合物並且用EtOAc (3×100 mL)萃取，經無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(以1:1乙酸乙酯/石油醚來溶離)純化以提供黃色油狀之2-氰基-2-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)乙酸甲基酯(2.5 g, 43.74%)。LCMS (ES, m/z):238 [M+H]⁺ 。步驟 4. 3- 胺基 -2-(5- 氟 -2- 甲氧基 -4- 甲基苯基 ) 丙酸甲基酯

使用氫氣球，在氫氣氛下，將2-氰基-2-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)乙酸甲基酯(500 mg, 2.002 mmol)及PtO2 (50.00 mg, 0.211 mmol)於MeOH (10 mL)及HCl (1 mL)中之溶液攪拌4 h。濾出固體。用水(50 mL)稀釋所得混合物。用飽和NaHCO3(水溶液)將混合物鹼化至pH 7。所得混合物用EtOAc (3×50 mL)萃取，經無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(以3:1乙酸乙酯/石油醚來溶離)純化以提供白色固體狀之3-胺基-2-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)丙酸甲基酯(315 mg, 粗產物)。LCMS (ES, m/z):242 [M+H]⁺ 。步驟 5. 2-(5- 氟 -2- 甲氧基 -4- 甲基苯基 )-3-[(8- 硝基異喹啉 -7- 基 ) 胺基 ] 丙酸甲基酯

在80℃下，將3-胺基-2-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)丙酸甲基酯(315.00 mg, 1.240 mmol)、7-氟-8-硝基異喹啉(124.13 mg, 0.620 mmol)及DIEA (490.74 mg, 3.721 mmol)於DMF (8 mL)中之溶液攪拌1 h。使混合物冷卻至室溫。用水(30 mL)稀釋所得混合物。所得混合物用EtOAc (3×30 mL)萃取。將合併之有機層以鹽水(2 × 20 mL)洗滌，經由無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(以1:1乙酸乙酯/石油醚來溶離)純化以提供黃色固體狀之2-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-3-[(8-硝基異喹啉-7-基)胺基]丙酸甲酯(300mg,55.58%)。LCMS (ES, m/z):414 [M+H]⁺ 。步驟 6. 3-[(8- 胺基異喹啉 -7- 基 ) 胺基 ]-2-(5- 氟 -2- 甲氧基 -4- 甲基苯基 ) 丙酸甲基酯

在80℃下，將3-[(3-羧醯亞胺基-2-硝基苯)胺基]-2-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)丙酸甲基酯(300.00 mg, 0.740 mmol)、Fe (417.22 mg, 7.396 mmol)及NH4Cl (403.71 mg, 7.396 mmol)於THF (10 mL)、EtOH (10 mL)及水(3 mL)中之混合物攪拌1h 。使混合物冷卻至室溫。濾出固體。使濾液在減壓下濃縮。用水(30 mL)稀釋所得混合物。所得混合物用EtOAc (3×30 mL)萃取。將合併之有機層以鹽水(2 × 20 mL)洗滌，經由無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。此舉產生黃色固體狀之3-[(8-胺基異喹啉-7-基)胺基]-2-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)丙酸甲基酯(280 mg, 粗產物)。LCMS (ES, m/z):384 [M+H]⁺ 。步驟 7. 3-[2- 環己基 -3H- 咪唑并 [4,5-h] 異喹啉 -3- 基 ]-2-(5- 氟 -2- 甲氧基 -4- 甲基苯基 ) 丙酸甲基酯

在室溫下，將3-[(8-胺基異喹啉-7-基)胺基]-2-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)丙酸甲基酯(593.00 mg, 1.500 mmol)及環己烷甲醛(515.14 mg, 4.501 mmol)於DCM (10.00 mL)中之混合物攪拌1 h。在減壓下濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析(以1:1乙酸乙酯/石油醚來溶離)純化以提供黃色固體狀之3-[2-環己基-3H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-3-基]-2-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)丙酸甲酯(400 mg, 53.26%)。LCMS (ES, m/z):476 [M+H]⁺ 。步驟 8. 3-[2- 環己基 -3H,6H,7H,8H,9H- 咪唑并 [4,5-h] 異喹啉 -3- 基 ]-2-(5- 氟 -2- 甲氧基 -4- 甲基苯基 ) 丙酸甲基酯

向3-([8-[(1-環己基亞乙基)胺基]異喹啉-7-基]胺基)-2-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)丙酸甲基酯(431.00 mg, 0.842 mmol)及TEA (129.04 mg, 1.262 mmol)於MeOH (10 mL)中之攪拌溶液添加FA (175.98 mg, 3.787 mmol)及銠催化劑(57.07 mg, 0.084 mmol)。在室溫下於氮氣氛下攪拌混合物隔夜。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析(以1:10 MeOH/DCM來溶離)純化以提供黃色固體狀之3-[2-環己基-3H,6H,7H, 8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-3-基]-2-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)丙酸甲基酯(399 mg, 96.87%)。LCMS (ES, m/z):480[M+H]⁺ 。步驟 9. 2- 環己基 -3-[2-(5- 氟 -2- 甲氧基 -4- 甲基苯基 )-3- 甲氧基 -3- 側氧基丙基 ]-3H,6H,7H,8H,9H- 咪唑并 [4,5-h] 異喹啉 -8- 羧酸甲基酯

向3-[2-環己基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-3-基]-2-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)丙酸甲基酯(340.00 mg, 0.695 mmol)及TEA (217.43 mg, 2.084 mmol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液逐滴添加甲基碳醯氯(132.62 mg, 1.389 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1 h。用水(20 mL)稀釋所得混合物並且用EtOAc (3×50 mL)萃取，經無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(以1:1乙酸乙酯/石油醚來溶離)純化以提供白色固體狀之2-環己基-3-[2-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-3-甲氧基-3-側氧基丙基]-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-8-羧酸甲基酯(202 mg, 51.38%)。LCMS (ES, m/z):538[M+H]⁺ 。步驟 10. (2S)-3-[2- 環己基 -8-( 甲氧羰基 )-3H,6H,7H,8H,9H- 咪唑并 [4,5-h] 異喹啉 -3- 基 ]-2-(5- 氟 -2- 甲氧基 -4- 甲基苯基 ) 丙酸及 (2R)-3-[2- 環己基 -8-( 甲氧羰基 )-3H,6H,7H,8H,9H- 咪唑并 [4,5-h] 異喹啉 -3- 基 ]-2-(5- 氟 -2- 甲氧基 -4- 甲基苯基 ) 丙酸

在室溫下，將2-環己基-3-[2-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-3-甲氧基-3-側氧基丙基]-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-8-羧酸甲基酯(182.00 mg, 0.325 mmol)及LiOH (38.91 mg, 1.625 mmol)於H2O (4 mL)及THF (12 mL)中之混合物攪拌16 h。在減壓下濃縮所得混合物。粗產物藉由製備型HPLC使用以下條件：管柱，XBridge Prep O.1BD C18管柱，30x150mm 5um；移動相，水 (10MMOL/L NH4HCO3)及ACN (在7 min內，40% ACN 直至60%)；偵測器，UV 254 nm來純化。產物藉由對掌性-製備型HPLC使用以下條件：管柱，(R,R)-WHELK-O1-Kromasil，5cm×25cm (5um)；移動相，Hex (0.1%FA)及EtOH (在21 min內保持15% EtOH)；偵測器，UV 254 nm來分離以提供白色固體狀之(2S)-3-[2-環己基-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-3-基]-2-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)丙酸(29.4 mg, 17.11%)及白色固體狀之(2R)-3-[2-環己基-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-3-基]-2-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)丙酸 (27.8 mg, 16.34%)。

下表7中之化合物可藉由與實例7中所描述之方法類似的方法來製備。表7

化合物編號	結構	化合物名稱	MS (ESI, m/z) [M+H]⁺	¹ H-NMR δ (ppm)
278	第一種溶離異構物	(2S)-3-[2-環己基-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-3-基]-2-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)丙酸	524	¹ H-NMR (CD₃ OD, 400 MHz) δ (ppm):7.40 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.77(d, J=6.4 Hz, 2H ), 4.97 (s, 2H ), 4.89-4.81 (m, 1H ) , 4.63-4.50 (m, 1H), 4.41-4.31 (m, 1H), 3.82-3.75 (m, 5H), 3.54 (s, 3H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.70-2.58 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.89-1.72 (m, 3H), 1.71-1.49 (m, 3H), 1.50-1.20 (m, 3H), 1.19-1.10 (m, 1H ).
27	第二種溶離異構物	(2R)-3-[2-環己基-8-(甲氧羰基)-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-3-基]-2-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)丙酸	524	¹ H-NMR (CD₃ OD, 400 MHz) δ (ppm):7.39 (d, J=8.4 Hz,1H ), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 1H ), 6.77 (d, J=6.4 Hz, 2H ), 4.98 (s, 2H ), 4.88-4.80 (m, 1H), 4.59-4.53 (m, 1H), 4.43-4.35 (m, 1H), 3.83-3.70 (m, 5H ), 3.54 (s, 3H), 3.10-2.85 (m, 2H), 2.70-2.55 (m, 1H ), 2.22 (s, 3H), 1.92-1.75 (m, 4H), 1.75-1.50 (m, 2H ), 1.49-1.21 (m, 3H) , 1.20-1.06 (m, 1H).
34	第一種溶離異構物	(3S)-4-[2-環戊基-8-(甲氧羰基)-6H,7H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-3-基]-3-苯丁酸	462	¹ H-NMR (CD₃ OD, 400 MHz) δ (ppm):7.864 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27-7.26 (m, 3 H), 7.07-7.05 (m, 2H), 4.93-4.91(m, 3H), 4.71-4.65(m, 1H), 3.83-3.82 (m, 5H), 3.79-3.77 (m, 1H), 3.19-3.12 (m, 2H), 3.06-3.03 (m, 2H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.30-2.27 (m, 1H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.78-1.76 (m, 2H), 1.62-1.57 (m, 2H), 1.33-1.24 (m,1H).
174	第二種溶離異構物	(3R)-4-[2-環戊基-8-(甲氧羰基)-6H,7H,9H-咪唑并[4,5-h]異喹啉-3-基]-3-苯丁酸	462	¹ H-NMR (CD₃ OD, 400 MHz) δ (ppm):7.86-7.84 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.43-7.41 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.27-7.26 (m, 3H), 7.07-7.05 (m, 2H), 4.93-4.91 (m, 3H), 4.71-4.65 (m, 1H), 3.83-3.82 (m, 5H), 3.79-3.77 (m, 1H), 3.19-3.12 (m, 2H), 3.06-3.03 (m, 2H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.30-2.27 (m, 1H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.78-1.76 (m, 2H), 1.62-1.57 (m, 2H), 1.38-1.22 (m, 1H).

圖 1 中之化合物使用類似於在實例2-7中描述之標準化學操作及程序來製備。

本申請案含有一個圖式以便更好理解本揭示之原理：

圖1示出另外CBP抑制劑化合物。

Claims

一種式(I)化合物：
(I), 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R₁ 為–C₁ -C₆ 烷基、–C₂ -C₆ 烯基、–C₂ -C₆ 炔基、–C₃ -C₈ 環烷基、–C₄ -C₈ 環烯基、雜環基、雜芳基、芳基、–OR₅ 、–N(R₅ )₂ 、或–NHR₅ ； R₂ 為–H、–C₁ -C₆ 烷基、–C₂ -C₆ 烯基、–C₂ -C₆ 炔基、–C₃ -C₈ 環烷基、–C₄ -C₈ 環烯基、雜環基、雜芳基、或芳基，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、雜芳基、或芳基視情況經一或多個R₆ 取代； R₃ 為–H、–C₁ -C₆ 烷基、–C₂ -C₆ 烯基、–C₂ -C₆ 炔基、–C₃ -C₈ 環烷基、–C₄ -C₈ 環烯基、螺環烷基、螺雜環基、雜環基、雜芳基、或芳基，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、螺環烷基、螺雜環基、雜環基、雜芳基、或芳基視情況經一或多個R₇ 取代； R₄ 及R_4’ 各自獨立地為–H、鹵素、–OH、–CN、–COOH、雜環烷基、或–NH₂ ；各R₅ 獨立地為–C₁ -C₆ 烷基、–C₃ -C₈ 環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基； R₆ 及R₇ 在每次出現時各自獨立地為–C₁ -C₆ 烷基、–C₃ -C₈ 環烷基、–C₄ -C₈ 環烯基、雜環基、芳基、螺環烷基、螺雜環基、雜芳基、–OH、鹵素、側氧基、–CN、–SR₈ 、–OR₈ 、–(CH2)_n -OR₈ 、–NHR₈ 、–NR₈ R₉ 、–S(O)₂ NR₈ R₉ 、–S(O)₂ R_8’ 、–C(O)R_8’ 、–C(O)OR₈ 、–C(O)NR₈ R₉ 、–C(O)NR₈ S(O)₂ R_9' 、–NR₈ C(O)R_9’ 、–NR₈ S(O)₂ R_9’ 、−S(O)R_8’ 、−S(O)NR₈ R₉ 、或−NR₈ S(O)R_9’ ，其中各烷基、環烷基、雜環基、螺環烷基、螺雜環基、雜芳基、或芳基視情況經一或多個R₁₀ 取代；其中任何兩個R₆ 或任何兩個R₇ 當在非相鄰原子上時可組合形成環烷基或雜環基；其中任何兩個R₆ 或任何兩個R₇ 當在相鄰原子上時可組合形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； R₈ 及R₉ 在每次出現時各自獨立地為–H、–C₁ -C₆ 烷基、–C(O)C₁ -C₆ 烷基、–C₂ -C₆ 烯基、–C₂ -C₆ 炔基、–C₃ -C₈ 環烷基、–C₄ -C₈ 環烯基、雜環基、芳基、雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、或雜芳基視情況經一或多個R₁₀ 或R₁₁ 取代；或 R₈ 及R₉ 可與其兩者連接之原子組合以形成–C₃ -C₈ 環烷基、–C₄ -C₈ 環烯基、螺環烷基、螺雜環基、雜環基、雜芳基、或芳基，其中所形成的–C₃ -C₈ 環烷基、–C₄ -C₈ 環烯基、螺環烷基、螺雜環基、雜環基、雜芳基、或芳基視情況經一或多個R₁₀ 或R₁₁ 取代； R_8’ 及R_9’ 在每次出現時各自獨立地為–C₁ -C₆ 烷基、–C₂ -C₆ 烯基、–C₂ -C₆ 炔基、–C₃ -C₈ 環烷基、–C₄ -C₈ 環烯基、雜環基、芳基、雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、或雜芳基視情況經一或多個R₁₀ 或R₁₁ 取代；或 R₈ 及R₉ 可與其兩者連接之原子組合以形成–C₃ -C₈ 環烷基、–C₄ -C₈ 環烯基、螺環烷基、螺雜環基、雜環基、雜芳基、或芳基，其中所形成的–C₃ -C₈ 環烷基、–C₄ -C₈ 環烯基、螺環烷基、螺雜環基、雜環基、雜芳基、或芳基視情況經一或多個R₁₀ 或R₁₁ 取代； R₁₀ 及R₁₁ 在每次出現時各自獨立地為–C₁ -C₆ 烷基、–C₂ -C₆ 烯基、–C₂ -C₆ 炔基、–C₃ -C₈ 環烷基、–C₄ -C₈ 環烯基、雜環基、雜芳基、芳基、–OH、鹵素、側氧基、–NO₂ 、–CN、–NH₂ 、–OC₁ -C₆ 烷基、-OC₃ -C₆ 環烷基、-O芳基、-O雜芳基、–NHC₁ -C₆ 烷基、–N(C₁ -C₆ 烷基)₂ 、–S(O)₂ NH(C₁ -C₆ 烷基)、–S(O)₂ N(C₁ -C₆ 烷基)₂ 、–S(O)₂ C₁ -C₆ 烷基、–C(O)C₁ -C₆ 烷基、–C(O)NH₂ 、–C(O)NH(C₁ -C₆ 烷基)、–C(O)N(C₁ -C₆ 烷基)₂ 、–C(O)OH、–C(O)OC₁ -C₆ 烷基、–N(C₁ -C₆ 烷基)SO₂ C₁ -C₆ 烷基、−S(O)(C₁ -C₆ 烷基)、−S(O)N(C₁ -C₆ 烷基)₂ 、或−N(C₁ -C₆ 烷基)S(O)(C₁ -C₆ 烷基)，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、雜芳基、或芳基視情況經一或多個–R₁₂ 取代；其中任何兩個R₁₀ 或任何兩個R₁₁ 當在非相鄰原子上時可組合形成環烷基或雜環基；其中任何兩個R₁₀ 或任何兩個R₁₁ 當在相鄰原子上時可組合形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；且 R₁₂ 在每次出現時獨立地為–C₁ -C₆ 烷基、–C₂ -C₆ 烯基、–C₂ -C₆ 炔基、–C₃ -C₈ 環烷基、–C₄ -C₈ 環烯基、雜環基、雜芳基、芳基、–OH、鹵素、側氧基、–NO₂ 、–CN、–NH₂ 、–OC₁ -C₆ 烷基、–NHC₁ -C₆ 烷基、–N(C₁ -C₆ 烷基)₂ 、–S(O)₂ NH(C₁ -C₆ 烷基)、–S(O)₂ N(C₁ -C₆ 烷基)₂ 、–S(O)₂ C1-C₆ 烷基、–C(O)C₁ -C₆ 烷基、–C(O)NH₂ 、–C(O)NH(C₁ -C₆ 烷基)、–C(O)N(C₁ -C₆ 烷基)₂ 、–C(O)OC₁ -C₆ 烷基、–N(C₁ -C₆ 烷基)SO₂ C₁ -C₆ 烷基、−S(O)(C₁ -C₆ 烷基)、−S(O)N(C₁ -C₆ 烷基)₂ 、或−N(C₁ -C₆ 烷基)S(O)(C₁ -C₆ 烷基)。
如請求項1所述之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R₁ 為–C₁ -C₆ 烷基、–C₃ -C₈ 環烷基、–OR₅ 、或–NHR⁵ ； R₂ 為–C₃ -C₈ 環烷基、雜環基、雜芳基、或芳基，其中各環烷基、雜環基、雜芳基、或芳基視情況經一或多個R₆ 取代； R₃ 為–C₁ -C₆ 烷基、–C₃ -C₈ 環烷基、或雜環基，其中各烷基、環烷基、或雜環基視情況經一或多個R₇ 取代； R₄ 及R_4’ 各自獨立地為–H、鹵素、–CN、-CH₂ CN、–COOH、或雜環烷基；各R₅ 獨立地為–C₁ -C₆ 烷基； R₆ 及R₇ 在每次出現時各自獨立地為鹵素、–C₁ -C₆ 烷基、–C₃ -C₈ 環烷基、–雜環基、芳基、雜芳基、–OH、側氧基、–OR₈ 、–NHR₈ 、–NR₈ R₉ 、–S(O)₂ NR₈ R₉ 、–S(O)₂ R_8’ 、–C(O)R_8’ 、–C(O)OR₈ 、–C(O)NR₈ S(O)₂ R_9’ ，其中各烷基、環烷基、雜環基、雜芳基、或芳基視情況經一或多個R₁₀ 取代；其中任何兩個R₆ 或任何兩個R₇ 當在非相鄰原子上時可組合形成環烷基或雜環基；其中任何兩個R₆ 或任何兩個R₇ 當在相鄰原子上時可組合形成芳基； R₈ 及R₉ 在每次出現時各自獨立地為–H、–C₁ -C₆ 烷基、–C(O)C₁ -C₆ 烷基、或芳基，其中各烷基、或芳基視情況經一或多個R₁₀ 或R₁₁ 取代； R_8’ 及R_9’ 在每次出現時各自獨立地為–C₁ -C₆ 烷基或雜環基，其中各烷基、或雜環基視情況經一或多個R₁₀ 或R₁₁ 取代； R₁₀ 及R₁₁ 在每次出現時各自獨立地為–C₁ -C₆ 烷基、雜芳基、芳基、–OH、鹵素、–OC₁ -C₆ 烷基、或–C(O)OH，其中各烷基、或雜芳基視情況經一或多個–R₁₂ 取代；其中任何兩個R₁₀ 或任何兩個R₁₁ 當在相鄰原子上時可組合形成雜環基或芳基；且 R₁₂ 在每次出現時獨立地為–C₁ -C₆ 烷基、–OH、鹵素、或–OC₁ -C₆ 烷基。
如請求項2所述之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R₁ 為–C₁ -C₆ 烷基、–C₃ 環烷基、–OR₅ 、或–NHR⁵ ； R₂ 為–C₄ -C₆ 環烷基；4-6員雜環基；6員雜芳基；或C₆ 芳基；其中各環烷基、雜環基、雜芳基、或芳基視情況經一或多個R₆ 取代； R₃ 為–C₁ -C₆ 烷基、–C₆ 環烷基、或4員雜環基，其中各烷基、環烷基、或雜環基、視情況經一或多個R₇ 取代； R₄ 及R_4’ 各自獨立地–H、鹵素、–CN、–CH₂ CN、–COOH、或5員雜環烷基； R₆ 在每次出現時獨立地為鹵素、–C₁ -C₆ 烷基、4員雜環基、–OH、側氧基、–OR₈ 、–NHR₈ 、–NR₈ R₉ 、–S(O)₂ NR₈ R_9’ 、–S(O)₂ R_8’ 、–C(O)R_8’ 、–C(O)OR₈ 、–C(O)NR₈ S(O)₂ R₉ ，其中各烷基或雜環基視情況經一或多個R₁₀ 取代； R₇ 在每次出現時獨立地為鹵素、–C₁ -C₆ 烷基、–C₆ 環烷基、–6員雜環基、C₆ 芳基、5-6員雜芳基、–OH、鹵素、側氧基、–OR₈ 、–NHR₈ 、–NR₈ R₉ 、–S(O)₂ NR₈ R₉ 、–S(O)₂ R_8’ 、–C(O)R_8’ 、–C(O)OR₈ 、–C(O)NR₈ S(O)₂ R_9’ ，其中各烷基、環烷基、雜環基、雜芳基、或芳基視情況經一或多個R₁₀ 取代；其中任何兩個R₇ 當在相鄰原子上時可組合形成5員雜環基或C₆ 芳基； R₈ 及R₉ 在每次出現時各自獨立地為–H、–C₁ -C₆ 烷基、–C(O)C₁ -C₆ 烷基、或C₆ 芳基，其中各烷基視情況經一或多個R₁₀ 或R₁₁ 取代； R_8’ 及R_9’ 在每次出現時各自獨立地為–C₁ -C₆ 烷基或4員雜環基，其中各烷基視情況經一或多個R₁₀ 或R₁₁ 取代； R₁₀ 及R₁₁ 在每次出現時各自獨立地為–C₁ -C₆ 烷基、5員雜芳基、C₆ 芳基、–OH、鹵素、–OC₁ -C₆ 烷基、或–C(O)OH，其中各烷基、或雜芳基視情況經一或多個–R₁₂ 取代；其中任何兩個R₁₀ 或任何兩個R₁₁ 當在相鄰原子上時可組合形成5員雜環基或C₆ 芳基；且 R₁₂ 在每次出現時獨立地為–C₁ -C₆ 烷基、–OH、鹵素、或–OC₁ -C₆ 烷基。
如請求項3所述之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R₁ 為甲基； R₂ 為–C₄ -C₆ 環烷基；包含1-2個選自N及O之雜原子的6員雜環基；包含一個氮之6員雜芳基；或C₆ 芳基；其中各環烷基、雜環基、雜芳基、或芳基視情況經一或多個R₆ 取代； R₃ 為–C₁ -C₃ 烷基，其視情況經一或多個R₇ 取代； R₄ 為–H或鹵素； R_4’ 為–H、–CN、–CH₂ CN、–COOH、或5員雜環烷基； R₆ 在每次出現時獨立地為–C₁ -C₆ 烷基、–OR₈ 、–S(O)₂ NR₈ R_9’ 、–S(O)₂ R_8’ 、–C(O)R_8’ 、–C(O)OR₈ 、–C(O)NR₈ S(O)₂ R_9’ ，其中各烷基或雜環基視情況經一或多個R₁₀ 取代； R₇ 在每次出現時獨立地為鹵素、–C₁ -C₆ 烷基、–C₆ 環烷基、C₆ 芳基、5-6員雜芳基、–OH、–OR₈ 、–C(O)OR₈ 、或–C(O)NR₈ S(O)₂ R_9’ ，其中各烷基、環烷基、雜芳基、或芳基視情況經一或多個R₁₀ 取代； R₈ 在每次出現時獨立地為–H、–C₁ -C₆ 烷基、–C(O)C₁ -C₆ 烷基、或C₆ 芳基，其中各烷基視情況經一或多個R₁₀ 或R₁₁ 取代； R_8’ 在每次出現時獨立地為–C₁ -C₆ 烷基或4員雜環基，其中各烷基視情況經一或多個R₁₀ 或R₁₁ 取代； R_9’ 在每次出現時獨立地為–C₁ -C₆ 烷基； R₁₀ 及R₁₁ 在每次出現時各自獨立地為–C₁ -C₆ 烷基、5員雜芳基、–OH、鹵素、–OC₁ -C₆ 烷基、或–C(O)OH，其中各烷基視情況經一或多個–R₁₂ 取代；其中任何兩個R₁₀ 或任何兩個R₁₁ 當在相鄰原子上時可組合形成5員雜環基或C₆ 芳基；且 R₁₂ 在每次出現時獨立地為鹵素。
如請求項4所述之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R₂ 為–C₅ -C₆ 環烷基；包含1-2個選自N及O之雜原子的6員雜環基；或C₆ 芳基；其中各環烷基、雜環基、雜芳基、或芳基視情況經一或多個R₆ 取代； R_4’ 為–H、–CN、–COOH、或5員雜環烷基； R₇ 在每次出現時獨立地為鹵素、–C₁ -C₆ 烷基、–C₆ 環烷基、C₆ 芳基、5員雜芳基、–OH、–C(O)OR₈ 、或–C(O)NR₈ S(O)₂ R_9’ ，其中各烷基、環烷基、雜芳基、或芳基視情況經一或多個R₁₀ 取代； R₁₀ 及R₁₁ 在每次出現時各自獨立地為–C₁ -C₆ 烷基、5員雜芳基、–OH、鹵素、–OC₁ -C₆ 烷基、或–C(O)OH，其中各烷基視情況經一或多個R₁₂ 取代，其中R₁₂ 為氟。
如請求項1所述之化合物、或其醫藥學上之鹽，其中R₁ 為–OR₅ 。
如請求項6所述之化合物、或其醫藥學上之鹽，其中R₅ 為甲基。
如請求項1所述之化合物、或其醫藥學上之鹽，其中R₂ 為C₄ -C₆ 環烷基。
如請求項1所述之化合物、或其醫藥學上之鹽，其中R₂ 為六員雜環基。
如請求項9所述之化合物、或其醫藥學上之鹽，其中R₂ 為哌啶基、四氫哌喃基、或哌嗪基。
如請求項1所述之化合物、或其醫藥學上之鹽，其中R₂ 為苯基。
如請求項1所述之化合物、或其醫藥學上之鹽，其中R₂ 為六員雜芳基。
如請求項12所述之化合物、或其醫藥學上之鹽，其中R₂ 為吡啶基。
如請求項1所述之化合物、或其醫藥學上之鹽，其中R₃ 為經苯基及甲基取代之C₁ -C₆ 烷基。
如請求項1所述之化合物、或其醫藥學上之鹽，其中R₃ 為C₂ 烷基，其經鹵素、–CH₃ 、–COOH、–CH₂ COOH、或–(CO)NHSO₂ CH₃ 中之至少一者取代；並且經用0-3個獨立地選自鹵素、–CH₃ 、-OCH₃ 、及–COOH之取代基取代的苯基取代。
如請求項1所述之化合物、或其醫藥學上之鹽，其中該化合物為：
如請求項1所述之化合物、或其醫藥學上之鹽，其中該化合物為：
如請求項1所述之化合物、或其醫藥學上之鹽，其中該化合物為：
一種式(II)化合物：
(II), 或其醫藥學上可接受之鹽，其中，R₇ 為視情況經一或多個R₁₀ 取代之C₆ 芳基，其中R₁₀ 各自獨立地為–C₁ -C₃ 烷基–O(C₁ -C₃ 烷基)、或鹵素。
一種式(III)化合物：
(III)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R₂ 為-C₅ -C₆ 環烷基；且 R₇ 為視情況經一或多個R₁₀ 取代之C₆ 芳基，其中R₁₀ 各自獨立地為-C₁ -C₃ 烷基–O(C₁ -C₃ 烷基)、或鹵素。
一種式(IV)化合物：
(IV) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：各R_a 獨立地選自–H、鹵素、–CH₃ 、-OCH₃ 、及–COOH； X為CH或N; R₁₃ 為–H、–COOH、–OCH₃ 、或–(CO)NHSO₂ CH₃ ； R₁₄ 為–H或–COOH； R₁₅ 為–H或–CH₃ ； R₁₆ 為–H、鹵素、–CH₃ 、–COOH、–CH₂ COOH、或–(CO)NHSO₂ CH₃ ；且 R₁₇ 為–H或鹵素。
一種式(I)化合物：
(I), 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R₁ 為–C₁ -C₆ 烷基； R₂ 為–C₃ -C₈ 環烷基、或包含一或多個O、S或N雜原子之3-8員雜環基，其中各環烷基、或雜環烷基視情況經一或多個R₆ 取代； R₃ 為–C₁ -C₆ 烷基，其經一或多個R₇ 取代，並且視情況另外經COOH取代； R₄ 及R_4’ 各自獨立地為–H； R₆ 在每次出現時各自獨立地為視情況經一或多個R₁₀ 取代之–C₁ -C₆ 烷基、–OH、鹵素、側氧基、–CN、–SR₈ 、–OR₈ 、–(CH2)_n -OR₈ 、–NHR₈ 、–NR₈ R₉ 、–S(O)₂ NR₈ R₉ 、–S(O)₂ R_8’ 、–C(O)R_8’ 、–C(O)OR₈ 、–C(O)NR₈ R₉ 、–C(O)NR₈ S(O)₂ R_9' 、–NR₈ C(O)R_9’ 、–NR₈ S(O)₂ R_9’ 、−S(O)R_8’ 、−S(O)NR₈ R₉ 、或−NR₈ S(O)R₉ ； R₇ 為單或雙環(C₅ -C₁₀ )芳基、(5-10員)雜芳基、(C₃ -C₁₀ )環烷基、或(3-10員)雜環烷基，其視情況經一或多個R₁₀ 取代； R₈ 及R₉ 在每次出現時各自獨立地為H、或(C₁ -C₄ )烷基，該烷基視情況經一或多個R₁₀ 取代； R₁₀ 在每次出現時各自獨立地為–OH、鹵素、側氧基、–NO₂ 、–CN、–NH₂ 、甲基或甲氧基。
如請求項22所述之化合物，其中R₂ 為–C₅ -C₆ 環烷基、或包含一或多個O、S或N雜原子之5-6員雜環基，其中各環烷基、或雜環烷基視情況經一或多個R₆ 取代。
如請求項22-23中任一項所述之化合物，其中R₃ 為經一個R₇ 取代的–C₁ -C₄ 烷基，並且R₇ 為C₅ -C₆ 單環芳基、5-6員單環雜芳基、C₅ -C₆ 單環環烷基、或5-6員單環雜環烷基。
如請求項22-24中任一項所述之化合物，其中R₂ 為–C₆ 環烷基。
如請求項22-25中任一項所述之化合物，其中R₃ 為經COOH取代之–C₁ -C₆ 烷基。
如請求項22-25中任一項所述之化合物，其中R₃ 為未經COOH取代之–C₁ -C₆ 烷基，並且R₇ 或R₂ 中之任一者經一個–COOH取代。
如請求項22-27中任一項所述之化合物，其中R₁ 為甲基。
一種選自表1-7中之任一者、實例2-7中之任一者、及圖1的化合物、或其醫藥上可接受之鹽。