TW202116802A - 治療眼部疾病之方法 - Google Patents

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瑪格麗塔 格奇瓦
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Abstract

提供了一種治療患有新生血管性眼部疾病之患者之方法。

Description

治療眼部疾病之方法 序列表
本申請含有已經以ASCII格式電子遞交的序列表並且該序列表藉由引用以其整體特此併入。所述ASCII副本創建於2020年7月28日，命名為PAT058689_SEQ_LISTING_ST25.txt且大小為8KB。
本發明係關於用VEGF拮抗劑治療眼部疾病之方法。特別地，本發明係關於以比目前許可的治療方案更低的給藥頻率治療新生血管性眼部疾病，如糖尿病性視網膜病變和增生性糖尿病性視網膜病變。
糖尿病(DM)係在發達國家最常見的內分泌疾病，其患病率據估計在世界人口的2%至5%之間。糖尿病性視網膜病變(DR)和糖尿病性黃斑水腫(DME)係糖尿病患者中常見的微血管併發症並且可能具有減弱視敏度(VA)的影響，最終導致失明。
DR係糖尿病患者中視力喪失之最常見原因，並且是勞動年齡成人(working aged adult)中視力障礙和失明之主要原因。當高血糖水平導致視網膜中的血管受損時即發生DR。該等血管可腫脹並滲漏，或者可閉合，從而阻止血 液通過。有時異常的新血管也可在視網膜上生長。糖尿病性視網膜病變包括非增生性糖尿病性視網膜病變(nPDR)和增生性糖尿病性視網膜病變(PDR，該疾病的更高級形式)兩者。DME係DR的常見表現形式(Riordan-Eva,2004,Eye(Lond)[眼睛(倫敦)].2004,18：1161-8)並且是DR患者視力喪失之主要原因。糖尿病性黃斑水腫(DME)可能發生在DR的任何階段，但在重度nPDR和PDR之後更可能顯現出來。
當前，護理提供者積極監測輕度至中度nPDR並保留對重度nPDR和PDR之治療。美國最近已批准LUCENTIS®和EYLEA®兩者用於DR。為了治療DR，EYLEA®的推薦劑量為每4週投與2mg(0.05mL)、進行5次注射，隨後每8週注射一次。為了治療DR，LUCENTIS®的推薦劑量為每月一次投與0.3mg(0.05mL)。即使已批准兩種藥物用於治療DR，目前的護理標準係全視網膜光凝術(PRP)，即雷射。儘管有這樣的治療選擇，仍然需要降低注射頻率、提供更好的解剖響應並避免侵入性雷射療法之治療。
本發明提供了投與治療性VEGF拮抗劑來治療增生性糖尿病性視網膜病變(PDR)之方法。在某些方面，本發明提供了用於治療PDR之方法，該方法包括在裝載期(loading phase)以6週的時間間隔(q6w)向哺乳動物投與至少兩個單獨劑量之VEGF拮抗劑，然後在維持期投與額外劑量，其中維持期投與之劑量間隔至少6週。在某些方面，維持期劑量以不少於每12週一次(q12w)投與。在某些方面，基於(例如使用預定義的視覺和解剖標準進行的)疾病活度評估之結果來調整給藥頻率。在一個方面，治療提供者可基於糖尿病活度的評估自 行判定，可以在維持期的任何時間(例如，從首次治療劑量測量的48週後)將治療時間間隔一次延長6週，至多24週。在另一個方面，如果在任何預定的治療訪視中檢測出疾病活度，則可以藉由將給藥時間間隔從每12週一次(q12w)減少到每6週一次(q6w)來調整維持期的給藥頻率。
本發明還提供了如下VEGF拮抗劑，該VEGF拮抗劑在用於治療患者之眼部疾病(特別是眼部新生血管性疾病，更特別是糖尿病性視網膜病變(DR)和增生性糖尿病性視網膜病變(PDR))之方法中使用，其中該VEGF拮抗劑首先在裝載期提供，在此期間患者以6週的時間間隔接受三個單獨劑量之VEGF拮抗劑，然後在維持期提供該VEGF拮抗劑，在此期間患者每12週一次(q12w)接受額外劑量之VEGF拮抗劑。在一個方面，如果在預定的治療訪視中未檢測出疾病活度，則可以藉由將給藥時間間隔一次6週增加至每24週一次(q24w)來延長給藥頻率。在另一個方面，如果在預定的治療訪視中檢測出疾病活度，則可以藉由將給藥時間間隔從每12週一次(q12w)減少到每6週一次(q6w)來調整給藥頻率。
本發明還提供了用於治療DR之方法，該等方法包括在裝載期以6週的時間間隔(q6w)向哺乳動物投與至少兩個單獨劑量之VEGF拮抗劑，然後在維持期投與額外劑量，其中維持期投與之劑量間隔至少6週。在某些方面，維持期劑量以不少於每12週一次(q12w)投與。在某些方面，基於(例如使用預定義的視覺和解剖標準進行的)疾病活度評估的結果來調整給藥頻率。在一個方面，治療提供者可基於糖尿病活度的評估自行判定，可以在維持期的任何時間(例如，從首次治療劑量測量的48週後)將治療時間間隔一次延長6週，至多24週。在另一個方面，如果在任何預定的治療訪視中檢測出疾病活度，則可以藉由將給藥時間間隔從每12週一次(q12w)減少到每6週一次(q6w)來調整維持期的給藥頻率。在另一個方面，患者還患有黃斑水腫(例如，糖尿病性黃斑水腫)。
本發明進一步提供了用於預防患者之增生性糖尿病性視網膜病變(PDR)進展為非增生性糖尿病性視網膜病變(NPDR)之方法，該方法包括在裝載期以6週的時間間隔(q6w)向哺乳動物投與至少兩個單獨劑量之VEGF拮抗劑，然後在維持期投與額外劑量，其中維持期投與之劑量間隔至少6週。在某些方面，維持期劑量以不少於每12週一次(q12w)投與。在某些方面，基於(例如使用預定義的視覺和解剖標準進行的)疾病活度評估的結果來調整給藥頻率。在一個方面，治療提供者可基於糖尿病活度的評估自行判定，可以在維持期的任何時間(例如，從首次治療劑量測量的48週後)將治療時間間隔一次延長6週，至多24週。在另一個方面，如果在任何預定的治療訪視中檢測出疾病活度，則可以藉由將給藥時間間隔從每12週一次(q12w)減少到每6週一次(q6w)來調整維持期的給藥頻率。在某些方面，患者首先進行NPDR治療。在其他方面，患者首先進行DR治療。
本發明還提供了套組(kit)，其包含：含有VEGF拮抗劑之藥物容器和使用VEGF拮抗劑來治療診斷為DR、NPDR或PDR之患者的說明書，以6週的時間間隔(q6w)投與三個劑量之VEGF拮抗劑，最後一個劑量後以12週的時間間隔(q12w)投與額外的、單獨劑量之VEGF拮抗劑。在一個方面，套組包含一個或多個6mg劑量之布洛賽珠單抗(brolucizumab)，當投與0.05mL的體積或在含有6mg布洛賽珠單抗的預填充注射器中投與時，在含有足以遞送6mg之劑量的布洛賽珠單抗的一次性使用的小瓶中提供每個劑量。在另一個方面，說明書還指示，如果在已治療的眼睛中觀察到PDR疾病活度，則將q12w給藥時間間隔調整為每6週一次。在另一個方面，說明書還指示，如果在已治療的眼睛中觀察到PDR疾病活度，則將q12w給藥時間間隔延長為每24週一次。在仍另一個方面，說明書還指示，VEGF拮抗劑根據需要、即視需要(PRN)進行投與，這由治療提 供者(例如，醫師或其他有資格的醫學專業人員)基於確定任何q12w劑量之前或之後的疾病活度的視覺和/或解剖結果自行判定。
在某些方面，用於本發明之方法中的VEGF拮抗劑係抗VEGF抗體。在特定的方面，抗VEGF抗體係單鏈抗體(scFv)或Fab片段。特別地，抗VEGF抗體係布洛賽珠單抗。
在以下實施方式中描述了本揭露之非限制性實施方式：
1.一種用於治療患者之增生性糖尿病性視網膜病變(PDR)之方法，該方法包括：
a)以6週的時間間隔向該患者投與三個單獨劑量之VEGF拮抗劑；和
b)每12週一次(q12w方案)向該患者投與一個或多個額外劑量之VEGF拮抗劑，其中在步驟a)的第三個單獨劑量後12週投與第一額外劑量。
2.如實施方式1所述之方法，該方法進一步包括在投與每個q12w劑量之前或之後評估該患者之PDR疾病活度。
3.如實施方式2所述之方法，其中基於鑒定最佳校正視敏度(BCVA)、ETDRS DRSS得分、視網膜新血管形成狀態和周邊視野來評估疾病活度。
4.如實施方式2或3所述之方法，其中如果在q12w劑量後鑒定出PDR疾病活度之惡化，則將該患者切換到q6w方案，在該q6w方案中，額外劑量以每6週投與一次來代替每12週投與一次。
5.如實施方式4所述之方法，其中PDR疾病活度之惡化係與任何先前的評估相比，新的或惡化的視網膜新血管形成、視網膜新血管形成之再灌注、ETDRS DRSS得分之增加、周邊視野之喪失、和/或發展影響視敏度之併發症。
6.如實施方式2或3所述之方法，其中如果疾病活度相對於先前的疾病活度評估變得穩定或有所改善，則在q12w治療時間間隔的任何時間將治療時間間隔延長至18週(q18w)或24週(q24w)。
7.如實施方式1-6中任一項所述之方法，其中該患者係人。
8.如實施方式1-7中任一項所述之方法，其中該抗VEGF拮抗劑係布洛賽珠單抗。
9.如實施方式1-8中任一項所述之方法，其中該VEGF拮抗劑藉由玻璃體內注射投與。
10.如實施方式1-9中任一項所述之方法，其中該VEGF拮抗劑之劑量為3mg或6mg。
11.一種用於治療糖尿病性視網膜病變(DR)或增生性糖尿病性視網膜病變(PDR)之方法，該方法包括：在裝載期以6週的時間間隔向患者投與三個單獨劑量之，然後在維持期每12週(q12w方案)投與額外劑量之為抗VEGF抗體的、約3mg或約6mg的VEGF拮抗劑，視需要DR患者也患有黃斑水腫(如糖尿病性黃斑水腫)。
12.如實施方式11所述之方法，該方法進一步包括在投與每個q12w劑量之前或之後評估該患者之DR或PDR疾病活度。
13.如實施方式12所述之方法，其中基於鑒定最佳校正視敏度(BCVA)、ETDRS DRSS得分、視網膜新血管形成狀態和周邊視野來評估疾病活度。
14.如實施方式12或13所述之方法，其中如果疾病活度相對於先前的疾病活度評估有所改善或變得穩定，則在維持期的任何時間將給藥時間間隔延長至24週(q24w)。
15.如實施方式11至13所述之方法，其中如果在q12w劑量後鑒定出PDR疾病活度之惡化，則將該患者切換到q6w方案，在該q6w方案中，額外劑量以每6週投與一次來代替每12週投與一次。
16.如實施方式15所述之方法，其中PDR疾病活度之惡化係與任何先前的評估相比，新的或惡化的視網膜新血管形成、視網膜新血管形成之再灌注、ETDRS DRSS得分之增加、周邊視野之喪失、和/或發展影響視敏度之併發症。
17.如實施方式11-16中任一項所述之方法，其中該患者係人。
18.如實施方式11-17中任一項所述之方法，其中該抗VEGF拮抗劑係布洛賽珠單抗。
19.如實施方式11-18中任一項所述之方法，其中該VEGF拮抗劑藉由玻璃體內注射投與。
20.一種VEGF拮抗劑，用於在治療患者之糖尿病性視網膜病變(DR)或增生性糖尿病性視網膜病變(PDR)之方法中使用，其中按以下方式向該患者投與該VEGF拮抗劑：
a)以6週的時間間隔投與三個單獨劑量；和
b)此後作為額外劑量，每12週投與一次(q12w方案)。
21.如實施方式20所述使用的VEGF拮抗劑，其中該方法進一步包括在投與每個q12w劑量之前或之後評估該患者之DR或PDR疾病活度。
22.如實施方式21所述使用的VEGF拮抗劑，其中基於鑒定最佳校正視敏度(BCVA)、ETDRS DRSS得分、視網膜新血管形成狀態和周邊視野來評估疾病活度。
23.如實施方式21或22所述使用的VEGF拮抗劑，其中如果在q12w劑量後鑒定出疾病活度之惡化，則將該患者切換到q6w方案，在該q6w方案中，額外劑量以每6週投與一次來代替每12週投與一次。
24.如實施方式23所述使用的VEGF拮抗劑，其中疾病活度之惡化係與任何先前的評估相比，新的或惡化的視網膜新血管形成、視網膜新血管形成之再灌注、ETDRS DRSS得分之增加(如2個或更多個梯級(step)之增加)、周邊視野之喪失、和/或發展影響視敏度之併發症。
25.如實施方式20至22中任一項所述使用的VEGF拮抗劑，其中如果疾病活度相對於先前的疾病活度評估有所改善或變得穩定，則在維持期的任何時間將給藥時間間隔延長至24週(q24w)。
26.如實施方式20-25中任一項所述使用的VEGF拮抗劑，其中該患者係人。
27.如實施方式20-26中任一項所述使用的VEGF拮抗劑，其中該抗VEGF拮抗劑係布洛賽珠單抗。
28.如實施方式20-27中任一項所述使用的VEGF拮抗劑，其中該VEGF拮抗劑藉由玻璃體內注射投與。
29.如實施方式20-28中任一項所述使用的VEGF拮抗劑，其中該VEGF拮抗劑之劑量為約3mg至約6mg。
30.一種VEGF拮抗劑，用於在治療患者之糖尿病性視網膜病變(DR)或增生性糖尿病性視網膜病變(PDR)之方法中使用，其中首先在裝載期提供該VEGF拮抗劑，在此期間該患者以6週的時間間隔接受三個單獨劑量之約3mg或約6mg的VEGF拮抗劑，然後在維持期提供該VEGF拮抗劑，在此期間該患者每12週一次(q12w方案)接受額外的、約3mg或約6mg劑量之VEGF拮抗劑。
31.如實施方式30所述使用的VEGF拮抗劑，其中該方法進一步包括在投與每個q12w劑量之前或之後評估該患者之DR或PDR疾病活度。
32.如實施方式31所述使用的VEGF拮抗劑，其中基於鑒定最佳校正視敏度(BCVA)、ETDRS DRSS得分、視網膜新血管形成狀態和周邊視野來評估疾病活度。
33.如實施方式31或32所述使用的VEGF拮抗劑，其中疾病活度之惡化係與任何先前的評估相比，新的或惡化的視網膜新血管形成、視網膜新血管形成之再灌注、ETDRS DRSS得分之增加(如2個或更多個梯級之增加)、周邊視野之喪失、和/或發展影響視敏度之併發症。
34.如實施方式33所述使用的VEGF拮抗劑，其中PDR疾病活度之惡化係與任何先前的評估相比，新的或惡化的視網膜新血管形成、視網膜新血管形成之再灌注、ETDRS DRSS得分之增加、周邊視野之喪失、和/或發展影響視敏度之併發症。
35.如實施方式30至32中任一項所述使用的VEGF拮抗劑，其中如果疾病活度相對於先前的疾病活度評估有所改善或變得穩定，則在維持期的任何時間將給藥時間間隔延長至24週(q24w)。
36.如實施方式30-35中任一項所述使用的VEGF拮抗劑，其中該患者係人。
37.如實施方式30-36中任一項所述使用的VEGF拮抗劑，其中該抗VEGF拮抗劑係布洛賽珠單抗。
38.如實施方式30-37中任一項所述使用的VEGF拮抗劑，其中該VEGF拮抗劑藉由玻璃體內注射投與。
39.一種套組，其包含：
a)含有VEGF拮抗劑之藥物容器，和
b)使用該VEGF拮抗劑來治療診斷為DR或PDR之患者的說明書，以6週的時間間隔(q6w)投與三個劑量之VEGF拮抗劑，最後一個劑量後以12週的時間間隔(q12w)投與額外的、單獨劑量之VEGF拮抗劑。
40.如實施方式39所述之套組，其包含
(a)一個或多個6mg劑量之布洛賽珠單抗，當投與0.05mL的體積或在含有6mg布洛賽珠單抗的預填充注射器中投與時，在含有足以遞送6mg之劑量之布洛賽珠單抗的一次性使用的小瓶中提供每個劑量，或
(b)一個或多個3mg劑量之布洛賽珠單抗，當投與0.05mL的體積或在含有3mg布洛賽珠單抗的預填充注射器中投與時，在含有足以遞送3mg之劑量之布洛賽珠單抗的一次性使用的小瓶中提供每個劑量。
41.如實施方式39或40所述之套組，其中該說明書還指示，如果在已治療的眼睛中觀察到DR或PDR疾病活度，則將該q12w給藥時間間隔調整為每6週一次。
42.如實施方式39或40所述之套組，其中該說明書還指示，如果在已治療的眼睛中沒有觀察到疾病活度，則將該q12w給藥時間間隔延長至每24週一次，一次6週。
43.如實施方式39或40所述之套組，其中該說明書還指示，該VEGF拮抗劑根據需要、即視需要(PRN)進行投與，這由治療提供者(例如，醫師或其他有資格的醫學專業人員)基於確定任何q12w劑量之前或之後的疾病活度的視覺和/或解剖結果自行判定。
44.一種用於預防患者之增生性糖尿病性視網膜病變(PDR)進展為非增生性糖尿病性視網膜病變(NPDR)之方法，該方法包括：
a)以6週的時間間隔向該患者投與三個單獨劑量之VEGF拮抗劑；和
b)此後每12週一次(q12w方案)向該患者投與額外劑量之VEGF拮抗劑。
45.如實施方式44所述之方法，該方法進一步包括在投與每個q12w劑量之前或之後評估該患者之疾病活度。
46.如實施方式45所述之方法，其中基於鑒定最佳校正視敏度(BCVA)、ETDRS DRSS得分、視網膜新血管形成狀態和周邊視野來評估疾病活度。
47.如實施方式45或46所述之方法，其中如果在q12w劑量後鑒定出疾病活度之惡化，則將該患者切換到q6w方案，在該q6w方案中，額外劑量以每6週投與一次來代替每12週投與一次。
48.如實施方式47所述之方法，其中疾病活度之惡化係與任何先前的評估相比，新的或惡化的視網膜新血管形成、視網膜新血管形成之再灌注、ETDRS DRSS得分之增加(如2個或更多個梯級之增加)、周邊視野之喪失、和/或發展影響視敏度之併發症。
49.如實施方式45至46中任一項所述之方法，其中在投與首次劑量後48週，將該q12w治療時間間隔一次延長6週，至多24週(q24w)。
50.如實施方式44-49中任一項所述之方法，其中該患者係人。
51.如實施方式44-50中任一項所述之方法，其中該抗VEGF拮抗劑包含SEQ ID NO：3之序列。
52.如實施方式44-51中任一項所述之方法，其中該VEGF拮抗劑藉由玻璃體內注射投與。
53.如實施方式44-52中任一項所述之方法，其中該其中該VEGF拮抗劑之劑量為約3mg至約6mg。
本發明之具體較佳的實施方式將因以下某些較佳實施方式和申請專利範圍之更詳細描述而變得顯而易見。
定義
除非在下文的實例中清楚且明確地進行了修改或當含義的應用使得任何說明無意義或基本上無意義時，以下定義和解釋旨在並且是指在任何以後的說明中起到控制作用。如果該術語的說明使其無意義或基本上無意義，則該定義應取自韋伯斯特詞典(Webster's Dictionary)，第3版或本領域技術者已知的詞典，例如牛津生物化學和分子生物學詞典(Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology)(Anthony Smith編，牛津大學出版社(Oxford University Press)，牛津，2004)。
除非另外說明，否則如本文所用的所有百分比均為重量百分比。
如本文所使用的並且除非另外說明，術語「一個/一種」意指「一個/一種」、「至少一個/至少一種」或「一個或多個/一種或多種」。除非上下文另外要求，否則本文所用的單數術語應包括複數，並且複數術語應包括單數。
在整個說明書中引用的任何專利、專利申請和參考文獻的內容藉由引用以其整體併入本文中。
術語「VEGF」指165個胺基酸的血管內皮細胞生長因子、以及相關的121個胺基酸、189個胺基酸和206個胺基酸的血管內皮細胞生長因子，如 Leung等人，Science[科學]246：1306(1989)，和Houck等人，Mol.Endocrin.[分子內分泌學]5：1806(1991)所描述的，以及那些生長因子的天然存在對偶形式和加工形式。
術語「VEGF受體」或「VEGFr」係指VEGF的細胞受體，通常是在血管內皮細胞上發現的細胞表面受體、以及其保持hVEGF結合能力的變異體。VEGF受體之一個實例係fms樣酪胺酸激酶(flt)，其係酪胺酸激酶家族中的一個跨膜受體。DeVries等人，Science[科學]255：989(1992)；Shibuya等人，Oncogene[致癌基因]5：519(1990)。flt受體包含胞外結構域、跨膜域和具有酪胺酸激酶活性之胞內域。胞外域參與VEGF之結合，而胞內域參與信號轉導。VEGF受體之另一個實例係flk-1受體(也稱為KDR)。Matthews等人，Proc.Nat.Acad.Sci.[美國國家科學院院刊]88：9026(1991)；Terman等人，Oncogene[致癌基因]6：1677(1991)；Terman等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.[生物化學與生物物理研究通訊]187：1579(1992)。VEGF與flt受體的結合導致形成了至少兩種高分子量複合物，該複合物之視分子量為205,000道爾頓和300,000道爾頓。據信，300,000道爾頓的複合物係包含與VEGF單分子結合的兩個受體分子的二聚體。
如本文所使用的，「VEGF拮抗劑」係指可以減少或抑制體內VEGF活性之化合物。VEGF拮抗劑可以結合一種或多種VEGF受體或阻斷一種或多種VEGF蛋白與一種或多種VEGF受體之結合。VEGF拮抗劑可以是，例如，小分子、抗VEGF抗體或其抗原結合片段、融合蛋白(例如，阿柏西普(aflibercept)或其他此類可溶性誘餌受體)、適配體、反義核酸分子、干擾RNA、受體蛋白等，其可以特異性結合一種或多種VEGF蛋白或一種或多種VEGF受體。WO 2006/047325中描述了幾種VEGF拮抗劑。
在較佳的的實施方式中，VEGF拮抗劑係抗VEGF抗體(如布洛賽珠單抗或蘭尼單抗(ranibizumab)或貝伐單抗(bevacizumab)或雙特異性抗體如faricimab)或可溶性VEGF受體(如阿柏西普)。
如本文所使用的，術語「抗體」包括全抗體及其任何抗原結合片段(即，「抗原結合部分」、「抗原結合多肽」或「免疫結合劑」)或其單鏈。「抗體」包括含有由二硫鍵互相連接的至少兩條重(H)鏈和兩條輕(L)鏈的醣蛋白、或其抗原結合部分。每條重鏈由重鏈可變區(在本文縮寫為VH)和重鏈恒定區構成。重鏈恒定區包含三個域，即CH1、CH2和CH3。每條輕鏈由輕鏈可變區(在本文縮寫為VL)和輕鏈恒定區構成。輕鏈恒定區包含一個域，即CL。VH和VL區可以進一步細分為稱為互補決定區(CDR)的高變區，其間穿插有稱為框架區(FR)的較保守的區域。每個VH和VL由從胺基末端到羧基末端按以下順序排列的三個CDR和四個FR構成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重鏈和輕鏈的可變區含有與抗原相互作用的結合域。抗體的恒定區可以介導免疫球蛋白與宿主組織或因子(包括免疫系統的各種細胞(例如，效應細胞)以及經典補體系統的第一組分(C1q))的結合。
術語「單鏈抗體」、「單鏈Fv」或「scFv」旨在意指包含由連接子(linker)連接的抗體重鏈可變域(或區；VH)和抗體輕鏈可變域(或區；VL)的分子。此類scFv分子可以具有通用結構：NH2-VL-連接子-VH-COOH或NH2-VH-連接子-VL-COOH。
術語抗體的「抗原結合部分」(或簡稱「抗體部分」)係指抗體的保持特異性地結合抗原(例如VEGF)之能力的一個或多個片段。已經顯示，全長抗體的片段可以執行抗體的抗原結合功能。涵蓋在術語抗體的「抗原結合部分」內的結合片段的實例包括(i)Fab片段，其係由VL、VH、CL和CH1域組成的單價片段；(ii)F(ab')2片段，其係包含在樞紐區由二硫橋連接的兩個Fab片段之二 價片段；(iii)由VH和CH1域組成的Fd片段；(iv)由抗體的單臂的VL和VH域組成的Fv片段，(v)由VH域組成的單域或dAb片段(Ward等人，(1989)Nature[自然]341：544-546)；和(vi)分離的互補決定區(CDR)或(vii)可視需要由合成連接子接合的兩個或更多個分離的CDR的組合。此外，雖然Fv片段的兩個域VL和VH係由單獨的基因編碼的，但是可以使用重組方法將這兩個域藉由能夠使它們形成為單條蛋白質鏈的合成連接子來相連，其中VL區和VH區配對形成單價分子(被稱為單鏈Fv(scFv)；參見例如，Bird等人(1988)Science[科學]242：423-426；和Huston等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美國國家科學院院刊]85：5879-5883)。此類單鏈抗體也旨在涵蓋在術語抗體的「抗原結合部分」內。該等抗體片段係使用本領域的技術者已知的常規技術獲得的，並且以與完整抗體相同的方式針對效用來篩選該等片段。抗原結合部分可以藉由重組DNA技術產生，或藉由完整的免疫球蛋白的酵素性或化學切割產生。抗體可以具有不同的同種型，例如IgG(例如，IgG1、IgG2、IgG3、或IgG4亞型)、IgA1、IgA2、IgD、IgE、或IgM抗體。
如本文所使用的，「哺乳動物」包括分類為哺乳動物的任何動物，包括但不限於人、家畜、農場動物和伴侶動物等。
可以使用本發明之方法治療的「眼部疾病」或「新生血管性眼部疾病」包括與眼部新血管形成相關的病症、疾病或障礙，其包括但不限於：血管生成異常、脈絡膜新血管形成(CNV)、視網膜血管通透性、視網膜水腫、糖尿病性視網膜病變(特別是增生性糖尿病性視網膜病變(PDR)和非增生性糖尿病性視網膜病變(NPDR))、糖尿病性黃斑水腫(DME)、新生血管性(滲出性)年齡相關性黃斑變性(AMD)(包括與nAMD(新生血管性AMD)相關的CNV)、與視網膜缺血相關的後遺症、視網膜中央靜脈阻塞(CRVO)、視網膜靜脈分枝 阻塞(BRVO)、和後段新血管形成。在較佳的的實施方式中，該疾病係PDR。在另一個較佳的的實施方式中，該疾病係NPDR。
如本文所使用的，術語「受試者」或「患者」係指人和非人哺乳動物，包括但不限於靈長類動物、豬、馬、狗、貓、綿羊和牛。較佳地，受試者或患者係人。
治療方案
在一個方面，本發明提供了用於治療患有糖尿病性視網膜病變(DR)、非增生性糖尿病性視網膜病變(NPDR)和增生性糖尿病性視網膜病變(PDR)之患者之方法，該方法包括按照治療計畫(其包括如本文所述之裝載期和維持期)向患者投與VEGF拮抗劑。在某些實施方式中，本發明提供了用於預防NPDR進展為PDR之方法，該方法包括按照治療計畫(其包括如本文所述之裝載期和維持期)向患者投與VEGF拮抗劑。
在某些實施方式中，一名至少18歲之患者已診斷為1型或2型糖尿病(DM)且HbA1c
Figure 109131282-A0202-12-0016-18
12%。在其他實施方式中，患者患有如藉由治療提供者評估的PDR且BCVA
Figure 109131282-A0202-12-0016-19
34個ETDRS字母(斯內倫等效值(Snellen equivalent)20/200)。例如使用標準或寬域眼底彩色照片(CFP)、視需要螢光素血管造影(FA)，治療提供者診斷患者患有PDR。在其他實施方式中，患者未接受全視網膜光凝術(PRP)雷射治療。
在某些實施方式中，裝載期由至少兩個單獨劑量組成，以6週的時間間隔(q6w)投與，例如在第0天、第6週和第12週投與。在某些實施方式中，維持期開始於如下給藥方案，在該給藥方案中，每12週一次(q12w)投與VEGF拮抗劑，並且根據投與劑量前進行的疾病活度評估將給藥時間間隔調整為加或減6週。在一個實施方式中，如果在投與q12w劑量之前觀察到疾病活度，則患者 將按計劃接受該q12w劑量，並在6週後接受下一劑量，因此將患者置於q6w給藥方案中直到不再觀察到疾病活度。當不再觀察到疾病活度時，將給藥方案調整回q12w計畫。在另一個實施方式中，如果在維持期的任何時間都沒有觀察到疾病活度，則可以將治療時間間隔延長6週至q18w，此後再延長6週至24週(q24w)的時間間隔。如果在遵循q24w給藥方案之患者中觀察到疾病活度，則可將治療時間間隔調整回q18w或q12w給藥方案。
在一個方面，本發明提供了用於治療哺乳動物的眼部新生血管性疾病(包括PDR)之方法，該等方法包括以不同的時間間隔向哺乳動物投與多劑量之VEGF拮抗劑(例如，抗VEGF抗體或其片段)持續至少兩年。在某些實施方式中，在「裝載期」以兩個或三個6週的時間間隔投與劑量，然後在「維持期」以6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、13週、14週、15週、16週、17週、18週、19週、20週、21週、22週、23週、或24週的時間間隔投與額外劑量。在維持期至少在每個另外預定的投與時進行疾病活度評估。當如本文所述鑒定出疾病活度時，治療方案可以從每12週一次變為每6週一次(即，q6w)。本發明提供了發明人基於疾病活度評估建立的具體標準，以確定何時應該使用6週時間間隔以及何時應該繼續12週時間間隔。在一些情況下，患者可能會進行12週時間間隔的方案一段時間，並且然後切換到6週時間間隔，並且再切換回12週時間間隔的方案。因此，患者可能不會停留在一種時間間隔的方案上，並且可以依據根據如本文所描述的標準做出的評估在不同的方案間切換。
在一個實施方式中，當多次連續治療訪視都未檢測出疾病活度時，治療提供者可以將治療延長另外的1至24週。例如，如果患者每12週接受一次治療，治療提供者可將治療延長至每13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週一次；或者如果患者每6週接受一次治療，治療提供者可將治療延長至每7、8、9、10、11或12週一次。如果在任何治療訪視中鑒定出了疾病活 度，則將治療計畫調整回12週或6週的治療方案。如本文所使用的，「疾病活度」係指基於本文所提供的標準，眼部疾病之惡化。
在一個實施方式中，本發明提供了用於治療眼部疾病，特別是眼部新生血管性疾病，更特別是PDR之方法，該方法包括根據以下方案向有需要的哺乳動物投與VEGF拮抗劑：
以6週(即「q6」或「q6w」)的時間間隔(例如第0天、第6週、第12週)投與3個劑量之「裝載期」，以及
以12週(即「q12」或「q12w」)的時間間隔投與額外劑量之「維持期」。
在某些實施方式中，「維持期」可以是以6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的時間間隔的額外劑量，並且可以基於如本文所述之疾病活度評估如本文所描述的進行調整。
在某些實施方式中，「裝載期」可以是以q6w的時間間隔投與的2、3、4、5、或6個劑量。在其他實施方式中，「裝載期」可以是每四週一次(q4w的時間間隔)投與的2、3、4、5、或6個劑量。
在某些實施方式中，在所有預定的治療訪視中進行疾病活度評估(「DAA」)。在一個實施方式中，基於由治療提供者確定的疾病活度的存在，例如與任何先前的評估相比，新的或惡化的視網膜新血管形成、視網膜新血管形成之再灌注、ETDRS DRSS得分之增加(如針對DR疾病活度的2個或更多個梯級之增加)、周邊視野之喪失、和/或發展影響視敏度之併發症，將患者重新指定至q6w或q12w給藥方案。
在評估週，患者當前可以處於例如6週或12週或24週的時間間隔方案中。因此，評估可以確定患者是否停留在當前時間間隔或切換到不同的時間間隔。
在某些實施方式中，用於本發明之方法中的VEGF拮抗劑係布洛賽珠單抗，並且以1、2、3、4、5、或6mg(例如6mg/0.05mL)之劑量以玻璃體內注射的方式投與。
如本文所述之評估較佳地包括以下測試中的一個或多個，以評估VEGF拮抗劑(例如，布洛賽珠單抗)對視功能、視網膜結構和滲漏之活性：
‧在4米處使用ETDRS樣圖表的最佳校正視敏度
‧基於7域立體彩色眼底攝影(CFP)的ETDRS DRSS得分
‧藉由光同調斷層掃瞄(OCT)、標準或寬域螢光素血管造影(FA)、OCT血管造影、和/或寬域CFP/FA進行的視網膜解剖學評估
‧藉由視野檢查評估的周邊視野
‧對比敏感度
可以使用由標準折射方案(protocol refraction)確定的最佳校正來評估視敏度(BCVA)。可以例如使用ETDRS樣視敏度測試圖表在坐姿下進行BCVA測量。
可以根據本領域技術者已知之方法評估光同調斷層掃瞄(OCT)、彩色眼底攝影和螢光素血管造影。
評估疾病活度的另外的標準包括但不限於中央子域厚度(CST)的變化。CST係從視網膜色素上皮(RPE)至內界膜(ILM)(包括視網膜色素上皮(RPE)和內界膜(ILM))測量的以中央凹為中心的1mm圓形區域的平均厚度。例如，可以使用頻域光同調斷層掃瞄(SD-OCT)來測量CST。
進行上述測試之方法係本領域技術者充分理解和普遍使用的。
評估疾病活度的BCVA的臨床相關改善、中央子域厚度(CST)的減少、液體蓄積(例如視網膜液)的減少和/或糖尿病性視網膜病變的嚴重性降低。在疾病活度惡化(例如，與患者之基線讀數相比或與任何先前的評估相比， 由BCVA測量的字母丟失、CST增加、液體蓄積增加和/或糖尿病性視網膜病變的嚴重性增加)之情況下，可開出此後更短的給藥時間間隔的處方。在觀察到疾病活度的改善之情況下，開出了更長的給藥時間間隔的處方。如果疾病活度既沒有惡化也沒有改善(即，患者之病情穩定)，則維持或延長給藥時間間隔(頻率減少)。在眼睛中測量的流體可以是視網膜內液和/或視網膜下液。
評估疾病活度狀態可以基於，例如基於眼底鏡檢查的糖尿病性視網膜病變嚴重性(例如視網膜新血管形成)的動態變化(例如與先前的評估(如基線評估)相比降低的測量值)、標準或寬域彩色眼底攝影和/或標準或寬域螢光素血管造影(FA)和/或OCT血管造影、BCVA、基於7域立體彩色眼底攝影(CFP)的ETDRS DRSS得分、藉由光同調斷層掃瞄(OCT)進行的視網膜解剖學評估、藉由視野檢查和/或對比敏感度評估的周邊視野。此後，指導可以基於例如由於與先前評估相比的疾病活度引起的BCVA下降進行。應當理解，治療臨床醫生可以基於臨床判斷做出決定，臨床判斷可以包括的不僅僅是視敏度標準。疾病活度評估可包括視敏度和解剖標準。在某些實施方式中，當觀察到以下情況時評估疾病活度：與任何先前的評估相比，新的或惡化的視網膜新血管形成、視網膜新血管形成之再灌注、ETDRS DRSS得分之增加(如針對DR疾病活度的2個或更多個梯級之增加)、周邊視野之喪失、和/或發展影響視敏度之併發症。
在一個實施方式中，評估疾病活度以確定患者之疾病狀態在基線處(第0週，首次治療)進行。在治療方案期間疾病活度評估(DAA)由進行評估的人(例如，治療提供者)自行判定，並且是基於參考患者之基線疾病狀態(在第0週)的視力以及解剖學、形態學和臨床參數的變化進行。
在某些其他實施方式中，在維持期，VEGF拮抗劑根據需要、即視需要(PRN)進行投與，這由治療提供者(例如，醫師或其他有資格的醫學專業人員)基於確定疾病活度的視覺和/或解剖結果自行判定。
抗VEGF拮抗劑
在某些實施方式中，用於本發明之方法中的VEGF拮抗劑係抗VEGF抗體，特別是WO 2009/155724(其全部內容藉由引用併入本文中)中描述的抗VEGF抗體。
在一個實施方式中，用於本發明之方法中的抗VEGF抗體包含具有如SEQ ID NO：1所示的序列之可變重鏈和具有如SEQ ID NO：2所示的序列之可變輕鏈。
VH：SEQ ID NO.1
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFSLTDYYYMTWVRQAPGKGLEWVGFIDPDDDPYYATWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAGGDHNSGWGLDIWGQGTLVTVSS
VL：SEQ ID NO.2
EIVMTQSPSTLSASVGDRVIITCQASEIIHSWLAWYQQKPGKAPKLLIYLASTLASGVPSRFSGSGSGAEFTLTISSLQPDDFATYYCQNVYLASTNGANFGQGTKLTVLG
在另一個實施方式中，用於本發明之方法中的抗VEGF抗體包含如SEQ ID NO：3所示之序列。
Figure 109131282-A0202-12-0021-2
在較佳的的實施方式中，用於本發明之方法(例如，治療DR或PDR或者預防nPDR進展為PDR之方法)中的抗VEGF抗體係布洛賽珠單抗(其包含SEQ ID NO：3之序列)。布洛賽珠單抗之序列在SEQ ID NO：4中示出。衍生自表現載體中的起始密碼子的甲硫胺酸在未經翻譯後切割之情況下存在於如下最終蛋白質中。
Figure 109131282-A0202-12-0022-3
Figure 109131282-A0202-12-0022-5
(SEQ ID NO：4)
在另一個實施方式中，用於本發明之方法中的抗VEGF抗體包含如下三個輕鏈CDR(CDRL1、CDRL2和CDRL3)以及三個重鏈CDR(CDRH1、CDRH2、CDRH3)：
Figure 109131282-A0202-12-0022-4
布洛賽珠單抗係VEGF的人源化單鏈Fv(scFv)抗體片段抑制劑，其分子量為約26kDa。它係VEGF-A的抑制劑，並且藉由與VEGF-A分子的受體結合位結合從而阻止VEGF-A與內皮細胞表面上的其受體VEGFR1和VEGFR2的相互作用來起作用。藉由VEGF途徑的傳訊水平增加與病理性眼部血管生成和視網膜水腫相關。已示出抑制VEGF途徑可抑制新生血管性病變的發展並使nAMD之患者的視網膜水腫消退。
藥物製劑
在一個方面，本發明之方法包括使用包含抗VEGF抗體之藥物配製物。術語「藥物配製物」係指如下製劑，其處於使得抗體或抗體衍生物的生物活性能夠明確有效的形式，並且其不含對被投與配製物的受試者有毒的額外組分。「藥學上可接受的」賦形劑(媒介物、添加劑)係可以合理地投與至受試哺乳動物以提供有效劑量之所使用之活性成分的那些。
「穩定的」配製物係其中治療劑(例如，抗VEGF抗體或其抗體衍生物)在儲存時基本上保持其物理穩定性和/或化學穩定性和/或生物活性的配製物。用於測量蛋白質穩定性的各種分析技術可在本領域中獲得並且在例如以下的文獻中做了綜述：Peptide and Protein Drug Delivery[肽和蛋白質藥物遞送]，247-301,Vincent Lee編輯，Marcel Dekker,Inc.[馬塞爾‧德克爾公司]，紐約州紐約市出版於(1991)和Jones,A.Adv.Drug Delivery Rev.[先進藥物遞送綜述]10：29-90(1993)。可以在選定的時間段內在選定的溫度下測量穩定性。較佳地，配製物在室溫(約30℃)或40℃下持續至少1週係穩定的和/或在約2℃-8℃下持續至少3個月至2年係穩定的。此外，配製物較佳地在配製物冷凍(至例如-70℃)和解凍後是穩定的。
如果它在肉眼檢查顏色和/或透明度時或如藉由UV光散射或藉由粒徑排阻層析法或其他本領域公認的合適之方法所測量的，滿足聚集、降解、沈澱和/或變性的明確的發佈規範，抗體或抗體衍生物在藥物配製物中「保持其物理穩定性」。
如果在給定時間的化學穩定性使得蛋白質被認為仍然保持其如下定義的生物活性，則抗體或抗體衍生物在藥物配製物中「保持了其化學穩定性」。可以藉由檢測和定量化學改變的蛋白質形式來評估化學穩定性。化學改變可係關於尺寸修改(例如截短(clipping))，其可使用例如粒徑排阻層析法、SDS-PAGE和/或基質輔助雷射脫附游離/飛行時間質譜(MALDI/TOF MS)來評估。其他類型的化學改變包括電荷改變(例如由於脫醯胺作用而發生)，其可以藉由例如離子交換層析法來評估。
例如，如在抗原結合測定中所測定的那樣，如果在給定時間的抗體生物活性係在製藥時表現出的生物活性的約10%以內(在測定誤差內)，抗體 或抗體衍生物在藥物配製物中「保持了其生物活性」。抗體的其他「生物活性」測定在下文中進行了詳述。
「等張」係指目的配製物與人血液具有基本上相同的滲透壓。等張配製物通常具有從約250至350 mOsm的滲透壓。例如，可以使用蒸氣壓或冰凍型滲透壓計(ice-freezing type osmometer)測量等張性。
「多元醇」係具有多個羥基基團之物質，並且包括糖(還原糖和非還原糖)、糖醇和糖酸。本文中較佳的的多元醇具有小於約600kD(例如在從約120至約400kD的範圍內)的分子量。「還原糖」係含有半縮醛基團的糖，半縮醛基團可以還原金屬離子或與離胺酸和蛋白質中的其他胺基共價反應，並且「非還原糖」係不具有還原糖的該等特性的糖。還原糖之實例係果糖、甘露糖、麥芽糖、乳糖、阿拉伯糖、木糖、核糖、鼠李糖、半乳糖和葡萄糖。非還原糖包括蔗糖、海藻糖、山梨糖、松三糖和棉子糖。甘露醇、木糖醇、赤蘚糖醇、蘇糖醇、山梨糖醇和甘油係糖醇之實例。至於糖酸，該等包括L-葡糖酸鹽及其金屬鹽。當希望該配製物係凍融穩定的時，多元醇較佳的是在冷凍溫度(例如，-20℃)下不結晶(結晶會使配製物中的抗體不穩定)的多元醇。非還原糖如蔗糖和海藻糖係本文中的較佳的的多元醇，其中海藻糖優於蔗糖，因為海藻糖具有優異的溶液穩定性。
如本文所使用的，「緩衝液」係指藉由其酸-鹼共軛組分的作用抵抗pH變化的緩衝溶液。本發明之緩衝液的pH範圍為從約4.5至約8.0；較佳地從約5.5至約7。控制pH在該範圍內的緩衝液的實例包括乙酸鹽(例如乙酸鈉)、琥珀酸鹽(例如琥珀酸鈉)、葡糖酸鹽、組胺酸、檸檬酸鹽和其他有機酸緩衝液。當需要凍融穩定的配製物時，緩衝液較佳地不是磷酸鹽。
在藥理學意義上，在本發明之上下文中，治療劑(例如，抗VEGF抗體或抗體衍生物)的「治療有效量」係指在預防或治療抗體或抗體衍生物治療有效的障礙中有效的量。這包括使哺乳動物易患所討論的障礙的那些病理狀態。
「防腐劑」係可包括在配製物中以實質性減少其中的細菌作用，因此例如有利於多用途配製物的生產的化合物。潛在防腐劑之實例包括十八烷基二甲基苄基氯化銨、氯化六甲雙銨、氯化苄烷銨(烷基苄基二甲基氯化銨(其中烷基係長鏈化合物)的混合物)和氯化苯索寧。其他類型的防腐劑包括芳族醇如苯酚、丁醇和苯甲醇、對羥基苯甲酸烷基酯，例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯、兒茶酚、間苯二酚、環己醇、3-戊醇和間甲酚。本文中最較佳的的防腐劑係苯甲醇。
本發明所用的藥物組成物包含VEGF拮抗劑，較佳的是抗VEGF抗體(例如，包含SEQ ID NO：1的可變輕鏈序列和SEQ ID NO：2的可變重鏈序列的抗VEGF抗體，例如，布洛賽珠單抗)，以及至少一種生理學上可接受的載體或賦形劑。藥物組成物可包含例如以下的一種或多種：水、緩衝液(例如，中性緩衝鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水)、乙醇、礦物油、植物油、二甲亞碸、碳水化合物(例如，葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖)、甘露醇、蛋白質、佐藥、多肽或胺基酸如甘胺酸、抗氧化劑、螯合劑如EDTA或麩胱甘肽和/或防腐劑。如上所述，本文提供的藥物組成物中可(但是不必需)包含其他活性成分。
載體係在投與至患者之前可以與抗體或抗體衍生物結合的物質，常常用於控制化合物的穩定性或生體可用率。用於此類配製物中的載體通常是生物相容的，並且也可以是生物可降解的。載體包括，例如，單價或多價分子，例如血清白蛋白(例如人或牛血清白蛋白)、卵白蛋白、肽、聚離胺酸和多糖，例如胺基葡聚糖和聚醯胺基胺。載體還包括固體支撐材料例如珠粒和微粒，該等固體支撐材料包含例如聚乳酸聚乙醇酸鹽、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚丙烯酸酯、 膠乳、澱粉、纖維素或葡聚糖。載體能以多種方式承載該等化合物，該等方式包括共價鍵合(直接或藉由連接子基團)、非共價相互作用或混合。
該等藥物組成物可以配製成用於任何適合的投與方式，包括例如局部投與、眼內投與、口服投與、鼻腔投與、直腸投與或腸胃外投與。在某些實施方式中，較佳的的是處於適合用於眼內注射(例如玻璃體內注射)的形式的組成物。其他形式包括，例如，丸劑、片劑、糖錠劑、錠劑、水性或油性懸浮液、可分散的粉末或顆粒、乳液、硬膠囊或軟膠囊、或糖漿或酏劑。在又其他實施方式中，本文提供的組成物可以被配製為凍乾物。本文所使用的術語腸胃外包括皮下、皮內、血管內(例如靜脈內)、肌肉內、脊髓、顱內、鞘內和腹膜內注射、以及任何類似的注射或輸注技術。
藥物組成物可以製備為無菌可注射水性或油性懸浮液，其中根據使用的媒介物和濃度，活性劑(即VEGF拮抗劑)懸浮或溶解在媒介物中。此類組成物可以根據已知技術，使用合適的分散劑、潤濕劑和/或懸浮劑(如上述那些)來配製。可接受的媒介物和溶劑中可使用的是水、1,3-丁二醇、林格氏液和等張氯化鈉溶液。此外，可以使用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可以使用任何溫和的不揮發性油，包括合成的單甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸如油酸可用於製備可注射組成物，並且佐藥(例如局部麻醉劑、防腐劑和/或緩衝劑)可溶解在媒介物中。
劑量
用於本發明之方法之劑量係基於所治療的具體疾病或病症的。術語「治療有效劑量」定義為足夠實現或至少部分實現所希望的效果的量(例如，視網膜新血管形成的部分或完全消退，BCVA>1、>2、>3、>4或>5個字母的變化，或DRSS得分<61)。如果治療有效劑量甚至可以產生與該疾病相關的症 狀或病症的逐步變化，則該治療有效劑量係足夠的。治療有效劑量不必完全治癒該疾病或完全消除症狀。較佳的是，治療有效劑量可以至少部分地遏制已經患有該疾病之患者之疾病及其併發症。對該用途有效的量取決於所治療障礙的嚴重性和患者自體免疫系統之一般狀況。
劑量可以由具有治療該疾病或病症的普通技術的醫生，使用已知之劑量調整技術容易地確定。藉由考慮例如所需之劑量體積和一種或多種投與方式來確定用於本發明之方法中的治療有效量之VEGF拮抗劑。通常，治療有效的組成物以每劑從0.001mg/ml至約200mg/ml之劑量投與。較佳地，在本發明之方法中使用之劑量為約60mg/ml至約120mg/ml(例如，劑量為60、70、80、90、100、110或120mg/ml)。在較佳的的實施方式中，用於本發明之方法(例如，治療DR或PDR或者預防nPDR進展為PDR之方法)中的抗VEGF抗體之劑量為60mg/ml或120mg/ml。
在某些實施方式中，劑量直接投與至患者之眼睛。在一個實施方式中，每隻眼睛之劑量係至少約0.5mg至高達約6mg。每隻眼睛的較佳的劑量包括約0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.2mg、1.4mg、1.6mg、1.8mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg和6.0mg。在一個實施方式中，每隻眼睛之劑量係至少約3mg至高達約6mg，特別是約3mg或約6mg。劑量能以適合眼睛投與的各種體積(例如50μl或100μl，例如包括3mg/50μl或6mg/50μl)投與。也可以使用更小的體積，包括20μl或更少，例如約20μl、約10μl、或約8.0μl。在某些實施方式中，將2.4mg/20μl、1.2mg/10μl或1mg/8.0μl(例如1mg/8.3μl)之劑量遞送至患者之每隻眼睛，用於治療或改善上文所述之一種或多種疾病和障礙。遞送可以是例如藉由玻璃體內注射實現的。
如本文所使用的，術語「約」包括並描述了值或參數本身。例如，「約x」包括並描述了「x」本身。如本文所使用的，當與測量值結合使用或用於修飾值、單位、常數或一系列值時，術語「約」除了包括該值或參數本身外，還指±1%-10%的變化。在一些實施方式中，當與測量值結合使用或用於修飾值、單位、常數或一系列值時，術語「約」指±1%、±2%、±3%、±4%、±5%、±6%、±7%、±8%、±9%或±10%的變化。
在pH緩衝溶液中製備在本發明之方法中使用的抗VEGF抗體的水性配製物。較佳地，此類水性配製物的緩衝液的pH範圍為從約4.5至約8.0，較佳地從約5.5至約7.0，最較佳地約6.75。在一個實施方式中，本發明之水性藥物組成物的pH為約7.0-7.5、或約7.0-7.4、約7.0-7.3、約7.0-7.2、約7.1-7.6、約7.2-7.6、約7.3-7.6或約7.4-7.6。在一個實施方式中，本發明之水性藥物組成物的pH為約7.0、約7.1、約7.2、約7.3、約7.4、約7.5或約7.6。在較佳的的實施方式中，水性藥物組成物的pH
Figure 109131282-A0202-12-0028-20
7.0。在較佳的的實施方式中，水性藥物組成物的pH為約7.2。在另一個較佳的的實施方式中，水性藥物組成物的pH為約7.4。在另一個較佳的的實施方式中，水性藥物組成物的pH為約7.6。控制pH在該範圍內的緩衝液之實例包括乙酸鹽(例如乙酸鈉)、琥珀酸鹽(例如琥珀酸鈉)、葡糖酸鹽、組胺酸、檸檬酸鹽和其他有機酸緩衝液。取決於例如緩衝液和配製物的所需等張性，緩衝液濃度可以為從約1mM至約50mM，較佳地從約5mM至約30mM。
充當張力調節劑(tonicifier)的多元醇可用於穩定水性配製物中的抗體。在較佳的的實施方式中，多元醇係非還原糖，例如蔗糖或海藻糖。如果需要，以可以相對於配製物的所需等張性而變化的量，將多元醇添加到配製物中。較佳地，該水性配製物係等張的，在這種情況下，配製物中多元醇的合適濃度為例如在從約1%至約15% w/v的範圍內，較佳地在從約2%至約10% w/v的範圍內。然而，高滲或低滲配製物也可能是合適的。添加的多元醇的量也可以相對於 該多元醇的分子量而改變。例如，與二糖(例如海藻糖)相比，可以添加較低量的單糖(例如甘露醇)。
水性抗體配製物中還添加了表面活性劑。示例性表面活性劑包括非離子表面活性劑，例如聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20、80等)或泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)。添加的表面活性劑的量使得配製的抗體/抗體衍生物的聚集減少和/或使配製物中顆粒的形成最小化和/或吸附減少。例如，表面活性劑在配製物中可以從約0.001%至約0.5%，較佳地從約0.005%至約0.2%和最較佳地從約0.01%至約0.1%的量存在。
在一個實施方式中，用於本發明之方法中的水性抗體配製物基本上不含一種或多種防腐劑，例如苯甲醇、苯酚、間甲酚、氯丁醇和氯化苯索寧。在另一個實施方式中，配製物中可包含防腐劑，特別是在配製物係多劑量配製物之情況下。防腐劑的濃度可以是在從約0.1%至約2%的範圍內，最較佳地從約0.5%至約1%的範圍內。在配製物中可以包括一種或多種其他藥學上可接受的載體、賦形劑或穩定劑，例如Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明頓氏藥物科學]第21版，Osol,A.編輯(2006)中描述的那些，其條件係它們不會對配製物的所需特性產生不利的影響。可接受的載體、賦形劑或穩定劑在所用劑量和濃度下對受者無毒，並且包括：另外的緩衝劑、共溶劑、抗氧化劑(包括抗壞血酸和甲硫胺酸)、螯合劑(例如EDTA、金屬複合物(例如鋅蛋白質複合物)、可生物分解的聚合物如聚酯)和/或成鹽抗衡離子(例如鈉)。
用於體內投與的配製物必需是無菌的。這可以在製備配製物之前或之後，通過無菌過濾膜過濾容易地實現。
在一個實施方式中，根據已知的眼部遞送方法，將VEGF拮抗劑投與至需要治療的哺乳動物的眼睛。較佳地，哺乳動物係人，VEGF拮抗劑係抗 VEGF抗體(較佳地為布洛賽珠單抗)，並且將抗體直接投與至眼睛。投與至患者可以藉由例如玻璃體內注射來完成。
本發明之方法中的VEGF拮抗劑可以作為唯一的療法投與，或者與所討論的病症的治療中有用的其他藥物或療法聯合投與。
用於玻璃體內注射的布洛賽珠單抗的較佳的的配製物包含約4.5%至11%(w/v)蔗糖、5-20mM檸檬酸鈉和0.001%至0.05%(w/v)聚山梨醇酯80，其中配製物的pH為約7.0至約7.4。一種此類配製物包含5.9%(w/v)蔗糖、10mM檸檬酸鈉、0.02%(w/v)聚山梨醇酯80，pH 7.2和6mg的布洛賽珠單抗。另一種此類配製物包含6.4%(w/v)或5.8%蔗糖、12mM或10mM檸檬酸鈉、0.02%(w/v)聚山梨醇酯80，pH 7.2和3mg的布洛賽珠單抗。布洛賽珠單抗的較佳的的濃度為約120mg/ml和約60mg/ml。能以例如6mg/50μL和3mg/50μL的濃度遞送劑量。
套組
本發明還提供了套組，其包含：含有VEGF拮抗劑藥物(例如，布洛賽珠單抗)之藥物容器(例如，小瓶或預填充注射器)和使用該藥物來治療診斷為PDR之患者的說明書。在一個實施方式中，說明書指示將該藥物按如下方式投與至有需要之患者之眼睛：以6週的時間間隔投與3個劑量之約6mg VEGF拮抗劑，然後每12週投與額外的、約6mg劑量之VEGF拮抗劑。在某些實施方式中，說明書指示在「裝載期」投與前3個劑量，並且在「維持期」投與額外劑量。
在一個實施方式中，套組包含一個或多個6mg劑量之布洛賽珠單抗，當投與0.05mL的體積或在含有6mg布洛賽珠單抗的預填充注射器中投與時，在含有足以遞送6mg之劑量之布洛賽珠單抗的一次性使用的小瓶中提供每個劑量。
在一個實施方式中，說明書還指示，如果在已治療的眼睛中觀察到疾病活度，則治療提供者(例如，醫師或其他有資格的醫學專業人員)可以將維持期的給藥時間間隔從每12週一次調整為每6週一次。
在另一個實施方式中，說明書還指示，如果在已治療的眼睛中沒有觀察到疾病活度，則治療提供者(例如，醫師或其他有資格的醫學專業人員)可以將維持期的給藥時間間隔從每12週一次延長至每24週一次，一次6週。
在又另一個實施方式中，說明書還指示，VEGF拮抗劑根據需要、即視需要(PRN)進行投與，這由治療提供者(例如，醫師或其他有資格的醫學專業人員)基於確定維持期的疾病活度的視覺和/或解剖結果自行判定。
將以下實例包括在本文中用來說明本發明之較佳的實施方式。本領域的技術者應理解，在以下實例中揭露的技術表示由本發明人發現的技術，這一技術在本發明之實踐中發揮良好作用，並且因此可以被認為構成本發明之實踐的較佳的模式。然而，本領域的技術者應當理解，根據本發明之揭露內容，對揭露的具體實施方式可以做很多改動並仍然能得到相同或相似的結果而不偏離本發明之精神和範圍。
實例
設計了一項臨床研究來評估布洛賽珠單抗在患有增生性糖尿病性視網膜病變(PDR)之患者中的療效和安全性，特別是與全視網膜光凝術(PRP)雷射相比的療效和安全性。
這項研究係在患有增生性糖尿病性視網膜病變(PDR)之患者中進行的為期96週、雙臂、隨機、單設盲、多中心、活性對照、非劣效(non-inferiority)研究。
將對同意之患者進行篩查評估，以基於某些入選和排除標準評估其合格性。符合所有入選條件且無任何排除標準的受試者將按1：1隨機分配：
‧布洛賽珠單抗6mg：在90週內進行3 x q6w裝載，然後再進行q12w維持，可以選擇從第48週開始將治療時間間隔一次延長6週，至多24週。
‧PRP：以1-3個療程進行初始治療，至多12週，然後根據需要進行額外PRP治療，至多90週。
在整個研究過程中，無論是否進行治療，都會每6週進行一次訪視。
布洛賽珠單抗臂：
在裝載期，布洛賽珠單抗治療每6週進行一次，共進行連續的三(3)次注射(第0天(基線)、第6週和第12週)。
在維持期的治療時間間隔如下：
‧患者在維持期，即治療第一年的第24週、第36週和第48週接受q12w注射。
‧在維持期，計畫進行額外訪視(例如，第30週)以進行疾病監測而不是進行治療管理。然而，只有在疾病惡化之情況下(例如，與先前的訪視相比，新的或擴大的視網膜新血管形成)，治療提供者才可自行判定在該等訪視時投與額外的注射。如果視網膜新血管形成穩定，則不應投與注射。
‧從第48週開始，
o 如果基於治療提供者對疾病活度的評估，存在疾病穩定或消退的情況，例如與先前的注射訪視相比視網膜新血管形成消退或穩定，則治療提供者可自行判定將治療時間間隔一次延長6週，多至24週。
o 因此，如果疾病在第36週和第48週之間沒有惡化，並且在第42週沒有注射，則治療提供者可以在第48週選擇將治療時間間隔從12週延長至18週，並 在第66週對研究用眼進行治療。如果疾病在第48週和第66週之間沒有惡化，並且在第54週和第60週沒有注射，則治療提供者可以在第66週選擇將治療時間間隔從18週進一步延長至24週，並在第90週對研究用眼進行治療。
‧如果基於疾病活度評估，治療提供者認為患者需要更頻繁的治療，則治療提供者可以選擇恢復為q12w注射。
當投與0.05mL的體積或在預填充注射器(PFS)中投與時，布洛賽珠單抗將在含有足以遞送6mg之劑量之布洛賽珠單抗的一次性使用的無菌玻璃小瓶中提供。
在第0天(基線)在患病的眼睛中投與布洛賽珠單抗。當評估和治療在同一天進行時，必須在完成下述療效評估後進行治療。
PRP臂：
PRP臂之患者將在基線處接受初始治療。根據當地臨床實踐，可以將治療分為2-3個療程，至多12週。如果疾病惡化，則由研究者根據當地實踐自行判定在研究用眼中進行額外PRP。
入選標準
有資格入選本研究的受試者必需滿足以下所有標準：
1.必須在參與研究之前提供簽字的知情同意書。
2.篩選時年齡
Figure 109131282-A0202-12-0033-21
18歲之患者。
3.足以獲得足夠的眼底照片和視網膜圖像的參與者配合。
4.篩選時診斷為1型或2型糖尿病(DM)且HbA1c
Figure 109131282-A0202-12-0033-22
12%之患者。
5.如果服用DM藥物，則隨機分配前3個月內用於糖尿病管理的藥物必須穩定，並且預期該藥物在研究過程中保持醫學上可接受的穩定性。
研究用眼
6.由研究者使用標準或寬域CFP、FA評估的PDR，且無先前的PRP證據，並且研究者認為需要使用抗VEGF或PRP進行治療。
7. BCVA
Figure 109131282-A0202-12-0034-23
34個ETDRS字母(斯內倫等效值20/200)。
排除標準
符合任何以下標準的受試者不具有入選本研究的資格。
眼部病症
1.在篩選或基線時，研究者認為研究用眼的併發病症或眼部障礙：
a.可能阻止對研究治療的功能或結構響應，或
b.可能混淆研究結果的解釋，或
c.可能損害視敏度，或
d.在前54週研究期內需要有計劃的醫學或外科手術干預。
2.在篩選或基線時，研究者評估研究用眼中關於中心的糖尿病性黃斑水腫之存在。
3.在篩選或基線時，研究用眼中的任何活動性眼內或眼周感染或活動性眼內炎症(例如，傳染性結膜炎、角膜炎、鞏膜炎、傳染性瞼緣炎、葡萄膜炎)。
4.在篩選或基線時研究用眼中不受控制的青光眼，將其定義為基於藥物或根據研究者的判斷眼內壓(IOP)>25mmHg。
5.中度或密集的視網膜前或玻璃體出血，這妨礙了黃斑和/或視盤的清晰視覺化或者妨礙了對在基線的研究用眼的PRP治療。
6.研究用眼後極中的纖維血管增生或牽拉性視網膜脫離。
7.研究用眼中的虹膜或前房角新血管形成或新生血管性青光眼。
8.篩選時對側眼BCVA<20/200，存在弱視、黑朦或眼部障礙(手術可能改善VA的病症除外，例如白內障)。
研究用眼中的眼部治療
9.在基線之前的任何時間進行PRP。
10.在基線之前的六個月內進行玻璃體內抗VEGF治療。
11.在基線之前的任何時間進行玻璃體視網膜手術或預計在接下來的12個月內需要進行玻璃體視網膜手術。
12.在基線之前的三個月內對黃斑進行雷射治療。
13.在基線之前的任何時間使用丙酮氟洛皮質醇玻璃體內植入物(例如ILUVIEN®或RETISERT®)進行治療。在基線之前的六個月內進行其他眼內皮質類固醇治療。
14.後囊缺失的無晶狀體。
15.在基線之前的3個月內進行眼內手術或預計在接下來的12個月內需要進行白內障摘除術。
全身狀況和治療
16.在基線之前的6個月內發生中風或心肌壞死。
17.需要透析或腎移植的終末期腎病。
18.在篩選或基線時不受控制的血壓，將其定義為收縮壓
Figure 109131282-A0202-12-0036-24
180mmHg或舒張壓
Figure 109131282-A0202-12-0036-25
100mmHg。(如果血壓測量值升高，則應在20分鐘後重複測量。如果重複測量值升高，則該患者不具有入選本研究的資格)。
19.隨時進行全身抗VEGF療法。
20.在基線之前的6個月內使用的已知對晶狀體、視網膜或視神經有毒的全身藥物(例如，去鐵胺、氯喹/羥氯喹、他莫昔芬(tamoxifen)、吩噻
Figure 109131282-A0202-12-0036-26
和乙胺丁醇)。
21.由研究者評估的，對研究藥物中的任一種或其賦形劑或同類藥物具有超敏反應史，或對螢光素染料具有臨床相關的敏感性。
22.在過去5年內(無論是否存在局部復發或轉移的跡象)已治療的或未治療的任何器官系統的惡性病史(局部皮膚基底細胞癌或原位宮頸癌除外)。
23.根據研究者的判斷，可能妨礙預定的研究訪視、研究完成、或安全投與研究產品的醫學病症的病史(例如，除1型或2型糖尿病之外的代謝功能障礙疾病、體格檢查發現、或臨床實驗室發現)。
24.在基線的5個半衰期內或在30天內/在預期的藥效學作用恢復到基線以前使用全身研究藥物，以時間較長者為準；或者以如果當地法規有要求的更長的時間為準(不排除僅是關於非處方維生素、補充劑或飲食的觀察性臨床研究)。
其他
25.懷孕或哺乳(泌乳)婦女，其中懷孕被定義為女性受孕後直到妊娠終止的狀態，藉由陽性人絨毛膜促性腺激素(hCG)妊娠測試確定。
26.有生育能力的婦女，定義為所有在生理上能夠懷孕的婦女，除非她們在研究藥物投與期間以及停止使用研究性藥物後22天內使用高效避孕方法。
療效(疾病活度評估)
將進行以下評估以評價布洛賽珠單抗對視功能、糖尿病性視網膜病變狀態、視網膜和血管結構的作用：
‧在4米處使用ETDRS樣圖表的最佳校正視敏度
‧基於7域立體彩色眼底攝影(CFP)的ETDRS DRSS得分
‧藉由SD-OCT、FA、OCT血管造影、寬域CFP/FA進行的視網膜解剖學評估
‧藉由視野檢查評估的周邊視野
所有療效評估均在任何治療投與之前進行。
視敏度
將在每次研究訪視時的研究用眼和在篩選、第54週和第96週/EOS訪視時的對側眼中使用由標準折射方案確定的最佳校正(BCVA)來評估視敏度(VA)。將使用ETDRS樣視敏度測試圖表以4米的初始測試距離在坐姿下進行BCVA測量。適用手冊中提供了折射技術和VA測試以及培訓材料的詳細資訊。將在對研究受試者進行任何評估之前進行評估程序和評估員的認證。
彩色眼底攝影和螢光素血管造影
將在基線、第54週和第96週的雙眼中以及在第18週和第72週的已治療的眼睛中進行七域立體彩色眼底攝影(CFP)。
在具有適用設備的場地上，應在基線、第54週和第96週的雙眼中以及在第18週和第72週的已治療的眼睛中進行視需要的寬域(至少100度)彩色眼底攝影(WFCFP)。如果在基線時未獲取WFCFP圖像，則也不應在以後的訪視時引入WFCFP圖像。WFCFP圖像將不會代替7域CFP圖像。
將在基線、第54週、第96週訪視時的已治療的眼睛中以及在基線訪視時的對側眼中進行標準或寬域螢光素血管造影(FA)。由治療提供者自行判定可以在其他訪視時進行FA。用於個體受試者的FA攝像機模型在治療期間不應改變。
出於篩選的目的，只要在基線訪視的3天內進行FA，就可以使用從先前的常規評估獲取的FA圖像。
治療提供者將根據其臨床實踐標準來評估圖像，並且可以使用CFP、WFCFP和FA影像學表現中的任一項來告知他/她的治療決定。
光同調斷層掃瞄
將在基線、第54週和第96週訪視時的雙眼中以及在所有其他訪視時的已治療的眼睛中獲取和評估頻域光同調斷層掃瞄(SD-OCT)圖像。
該等評估將由經過培訓的技術者或治療提供者在現場進行，並且應在BCVA評估之後和任何治療之前進行。治療提供者將評估SD-OCT圖像以評估黃斑水腫的狀態。
只能使用SD-OCT機器(即無時域無掃頻源OCT)。用於個體受試者的SD-OCT模型在治療期間不應改變。
將藉由SD-OCT測量中央子域厚度(CSFT)。評估的CSFT
代表了中心凹週圍1mm直徑內的圓形區域的平均視網膜厚度。
除了標準的SD-OCT評估之外，在可能之情況下，可在每次訪視時在已治療的眼睛中進行寬域或標準OCT血管造影。如果在基線時未評估OCT血管造影，則也不應在以後的訪視時引入OCT血管造影。作為疾病活度評估的一部分，治療提供者可以使用OCT血管造影來補充視網膜新血管形成的評估。
治療提供者將根據其臨床實踐評估OCT圖像。
周邊視野
使用自動視野檢查，將在基線、第18週、第54週、第72週和第96週對已治療的眼睛進行視野檢查。如果在訪視時進行治療，則應在治療前進行視野檢查。接受的測試方法係具有完整閾值和瑞典互動式閾值演算法(SITA)標準策略的Humphrey 24-2、30-2和60-4。
已經詳細地描述了本發明及其實施方式。然而，本發明之範圍不意圖限於本說明書中描述的任何方法、製成品、物質組成物、化合物、手段、方法和/或步驟之具體實施方式。可在不脫離本發明之精神和/或本質特徵之情況下對所揭露的材料做出各種修改、替換和變化。因此，本領域的普通技術者將容易地從本揭露瞭解，可根據本發明之此類相關實施方式，利用與本文所描述的實施方式執行基本上相同的功能或實現基本上相同結果的隨後的修改、替換和/或變化。因此，以下申請專利範圍意圖在其範圍內涵蓋對本文揭露之方法、製成品、物質組成物、化合物、手段、方法和/或步驟的修改、替換和變化。除非對其另有說明，否則不應將申請專利範圍理解為限於所描述的順序或要素。應當理解的是，在不脫離所附申請專利範圍的範圍之情況下，可以在形式和細節上進行各種改變。
<110> 諾華公司(Novartis AG) Margaron,Philippe Maria Clotaire Gekkieva,Margarita
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Figure 109131282-A0202-12-0041-6
<210> 2
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的輕鏈可變域
<400> 2
Figure 109131282-A0202-12-0042-7
<210> 3
<211> 251
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的單鏈抗體
<400> 3
Figure 109131282-A0202-12-0042-8
Figure 109131282-A0202-12-0043-9
<210> 4
<211> 252
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的單鏈抗體
<400> 4
Figure 109131282-A0202-12-0043-10
Figure 109131282-A0202-12-0044-11
<210> 5
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CDRL1
<400> 5
Figure 109131282-A0202-12-0044-12
<210> 6
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CDRL2
<400> 6
Figure 109131282-A0202-12-0044-13
<210> 7
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CDRL3
<400> 7
Figure 109131282-A0202-12-0045-16
<210> 8
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CDRH1
<400> 8
Figure 109131282-A0202-12-0045-17
<210> 9
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CDRH2
<400> 9
Figure 109131282-A0202-12-0045-15
<210> 10
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CDRH3
<400> 10
Figure 109131282-A0202-12-0045-14

Claims (36)

  1. VEGF拮抗劑在生產用於在治療患者之糖尿病性視網膜病變(DR)或增生性糖尿病性視網膜病變(PDR)之方法中使用的藥物中之用途，其中該方法包括：
    a)以6週的時間間隔向該患者投與三個單獨劑量之藥物；和
    b)每12週一次(q12w方案)向該患者投與一個或多個額外劑量之藥物，其中在步驟a)的第三個單獨劑量後12週投與第一額外劑量。
  2. 如請求項1所述之用途，其中該方法進一步包括在投與每個q12w劑量之前或之後評估該患者之PDR疾病活度。
  3. 如請求項2所述之用途，其中基於鑒定最佳校正視敏度(BCVA)、ETDRS DRSS得分、視網膜新血管形成狀態和周邊視野來評估疾病活度。
  4. 如請求項2或3所述之用途，其中如果在q12w劑量後鑒定出PDR疾病活度之惡化，則將該患者切換到q6w方案，在該q6w方案中，額外劑量以每6週投與一次來代替每12週投與一次。
  5. 如請求項4所述之用途，其中PDR疾病活度之惡化係與任何先前的評估相比，新的或惡化的視網膜新血管形成、視網膜新血管形成之再灌注、ETDRS DRSS得分之增加、周邊視野之喪失、和/或發展影響視敏度之併發症。
  6. 如請求項2或3所述之用途，其中如果疾病活度相對於先前的疾病活度評估變得穩定或有所改善，則在q12w治療時間間隔的任何時間將治療時間間隔延長至18週(q18w)或24週(q24w)。
  7. 如請求項1-3中任一項所述之用途，其中該患者係人。
  8. 如請求項1-3中任一項所述之用途，其中該抗VEGF拮抗劑係布洛賽珠單抗。
  9. 如請求項1-3中任一項所述之用途，其中該VEGF拮抗劑藉由玻璃體內注射投與。
  10. 如請求項1-3中任一項所述之用途，其中該VEGF拮抗劑之劑量為3mg或6mg。
  11. VEGF拮抗劑在生產用於在治療糖尿病性視網膜病變(DR)或增生性糖尿病性視網膜病變(PDR)之方法中使用的藥物中之用途，其中該方法包括：在裝載期以6週的時間間隔向患者投與三個單獨劑量，然後在維持期每12週(q12w方案)投與一個或多個額外劑量，視需要DR患者也患有黃斑水腫(如糖尿病性黃斑水腫)。
  12. 如請求項11所述之用途，其中在裝載期，該患者以6週的時間間隔接受三個單獨劑量之約3mg或約6mg的VEGF拮抗劑。
  13. 如請求項11所述之用途，其中在維持期，該患者每12週一次(q12w方案)接受額外劑量之約3mg或約6mg的VEGF拮抗劑。
  14. 如請求項11所述之用途，其中該方法進一步包括在投與每個q12w劑量之前或之後評估該患者之DR或PDR疾病活度。
  15. 如請求項14所述之用途，其中基於鑒定最佳校正視敏度(BCVA)、ETDRS DRSS得分、視網膜新血管形成狀態和周邊視野來評估疾病活度。
  16. 如請求項14或15所述之用途，其中如果疾病活度相對於先前的疾病活度評估有所改善或變得穩定，則在維持期的任何時間將給藥時間間隔延長至24週(q24w)。
  17. 如請求項11至15所述之用途，其中如果在q12w劑量後鑒定出PDR疾病活度之惡化，則將該患者切換到q6w方案，在該q6w方案中，額外劑量以每6週投與一次來代替每12週投與一次。
  18. 如請求項17所述之用途，其中PDR疾病活度之惡化係與任何先前的評估相比，新的或惡化的視網膜新血管形成、視網膜新血管形成之再灌注、ETDRS DRSS得分之增加、周邊視野之喪失、和/或發展影響視敏度之併發症。
  19. 如請求項11-15中任一項所述之用途，其中該患者係人。
  20. 如請求項11-15中任一項所述之用途，其中該抗VEGF拮抗劑係布洛賽珠單抗。
  21. 如請求項11-15中任一項所述之用途，其中該VEGF拮抗劑藉由玻璃體內注射投與。
  22. 一種套組，其包含：
    a)含有VEGF拮抗劑之藥物容器，和
    b)使用該VEGF拮抗劑來治療診斷為DR或PDR之患者之說明書，以6週的時間間隔(q6w)投與三個劑量之VEGF拮抗劑，最後一個劑量後以12週的時間間隔(q12w)投與額外的、單獨劑量之VEGF拮抗劑。
  23. 如請求項22所述之套組，其包含
    (a)一個或多個6mg劑量之布洛賽珠單抗，當投與0.05mL的體積或在含有6mg布洛賽珠單抗的預填充注射器中投與時，在含有足以遞送6mg之劑量之布洛賽珠單抗的一次性使用的小瓶中提供每個劑量，或
    (b)一個或多個3mg劑量之布洛賽珠單抗，當投與0.05mL的體積或在含有3mg布洛賽珠單抗的預填充注射器中投與時，在含有足以遞送3mg之劑量之布洛賽珠單抗的一次性使用的小瓶中提供每個劑量。
  24. 如請求項22或23所述之套組，其中該說明書還指示，如果在已治療的眼睛中觀察到DR或PDR疾病活度，則將該q12w給藥時間間隔調整為每6週一次。
  25. 如請求項22或23所述之套組，其中該說明書還指示，如果在已治療的眼睛中沒有觀察到疾病活度，則將該q12w給藥時間間隔延長至每24週一次，一次6週。
  26. 如請求項22或23所述之套組，其中該說明書還指示，該VEGF拮抗劑根據需要、即視需要(PRN)進行投與，這由治療提供者(例如，醫師或其他有資格的醫學專業人員)基於確定任何q12w劑量之前或之後的疾病活度的視覺和/或解剖結果自行判定。
  27. VEGF拮抗劑在生產用於在預防患者之增生性糖尿病性視網膜病變(PDR)進展為非增生性糖尿病性視網膜病變(NPDR)之方法中使用的藥物中之用途，其中該方法包括：
    a)以6週的時間間隔向該患者投與三個單獨劑量之VEGF拮抗劑；和
    b)此後每12週一次(q12w方案)向該患者投與額外劑量之VEGF拮抗劑。
  28. 如請求項27所述之用途，其進一步包括在投與每個q12w劑量之前或之後評估該患者之疾病活度。
  29. 如請求項28所述之用途，其中基於鑒定最佳校正視敏度(BCVA)、ETDRS DRSS得分、視網膜新血管形成狀態和周邊視野來評估疾病活度。
  30. 如請求項28或29所述之用途，其中如果在q12w劑量後鑒定出疾病活度之惡化，則將該患者切換到q6w方案，在該q6w方案中，額外劑量以每6週投與一次來代替每12週投與一次。
  31. 如請求項30所述之用途，其中疾病活度之惡化係與任何先前的評估相比，新的或惡化的視網膜新血管形成、視網膜新血管形成之再灌注、ETDRS DRSS得分之增加(如2個或更多個梯級之增加)、周邊視野之喪失、和/或發展影響視敏度之併發症。
  32. 如請求項28至29中任一項所述之用途，其中在投與首次劑量後48週，將該q12w治療時間間隔一次延長6週，至多24週(q24w)。
  33. 如請求項27-29中任一項所述之用途，其中該患者係人。
  34. 如請求項27-29中任一項所述之用途，其中該抗VEGF拮抗劑包含SEQ ID NO：3之序列。
  35. 如請求項27-29中任一項所述之用途，其中該VEGF拮抗劑藉由玻璃體內注射投與。
  36. 如請求項27-29中任一項所述之用途，其中該VEGF拮抗劑之劑量為約3mg至約6mg。
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