TW202128648A - 人類免疫不全病毒複製之抑制劑 - Google Patents

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麥可 S 保席爾
凱爾 E 帕賽拉
瑪諾 帕特
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Ｂ 那拉辛胡路 奈度
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Abstract

本發明揭示用以治療人類免疫不全病毒(HIV)感染之式I化合物、包括其醫藥上可接受之鹽、以及組合物及方法：

Description

人類免疫不全病毒複製之抑制劑
本發明係關於用以治療人類免疫不全病毒(HIV)感染之化合物、組合物及方法。更具體而言，本發明提供新穎衣殼抑制劑、含有此等化合物之醫藥組合物及使用該等化合物治療HIV感染之方法。本發明亦係關於製備下文所闡述化合物之方法。
後天性免疫不全症候群(AIDS)係由HIV之感染所致。HIV仍係主要的全球公共衛生問題。在2015年，估計有36.7百萬人感染HIV (包括1.8百萬兒童)，全球HIV流行率為0.8%。其中絕大多數生活在中低收入國家。同年，1.1百萬人死於AIDS相關疾病。
針對HIV感染個體之當前療法係由經批准的抗反轉錄病毒藥劑之組合組成。目前已批准近四十幾種藥物用於HIV感染，其作為單一藥劑、固定劑量組合或作為單一錠劑方案；後兩者含有2至4種經批准之藥劑。該等藥劑屬多種不同類別，其在病毒複製週期期間靶向病毒酶或靶向病毒蛋白質之功能。由此，將該等藥劑分類為核苷酸反轉錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷酸反轉錄酶抑制劑(NNRTI)、蛋白酶抑制劑(PI)、整合酶鏈轉移抑制劑(INSTI)或進入抑制劑(一種進入抑制劑馬拉維洛(maraviroc)靶向宿主CCR5蛋白，而另一種進入抑制劑恩夫韋肽(enfuvirtide)係靶向病毒gp160蛋白之gp41區之肽)。另外，藥物動力學增強劑(科比司他(cobicistat)或利托那韋(ritonavir))可與需要加強之抗反轉錄病毒藥劑(ARV)組合使用。
儘管有藥劑及藥物組合之名錄(armamentarium)，但醫學上仍需要新的抗反轉錄病毒藥劑。高病毒異質性、藥物相關毒性、耐受性問題及不良依從性均可導致治療失敗，且可導致選擇出帶有對一或多種抗反轉錄病毒藥劑或甚至來自整個類別之多種藥物產生抗性之突變的病毒(Beyrer, C., Pozniak A. HIV drug resistance - an emerging threat to epidemic control. N. Engl. J. Med. 2017, 377, 1605-1607；Gupta, R. K., Gregson J.等人，HIV-1 drug resistance before initiation or re-initiation of first-line antiretroviral therapy in low-income and middle-income countries: a systematic review and meta-regression analysis. Lancet Infect. Dis. 2017, 18, 346-355；Zazzi, M., Hu, H., Prosperi, M. The global burden of HIV-1 drug resistance in the past 20 years. PeerJ. 2018, DOI 10.7717/peerj.4848)。因此，需要易於服用、對於抗性發展具有高基因屏障且具有優於當前藥劑之經改良安全性之新的藥物。在此一系列選擇中，由於可用作較佳抗反轉錄病毒療法(ART)之一部分的新穎作用機制(MOA)應有效對抗對當前藥劑具有抗性之病毒，故其仍可起重要作用。
某些潛在治療性化合物現已闡述於此項技術中且陳述於Blair, Wade S.等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2009), 53(12), 5080-5087；Blair, Wade S.等人，PLoS Pathogens (2010), 6(12), e1001220, Thenin-Houssier, Suzie；Valente, Susana T. Current HIV Research, 2016, 14, 270-282及具有以下案號之PCT專利申請案中：WO 2012065062、WO 2013006738、WO 2013006792、WO 2014110296、WO 2014110297、WO 2014110298、WO 2014134566、WO 2015130964、WO2015130966、WO 2016033243、WO2018035359、WO2018203235、WO 2019161017及WO 2019161280。
業內現需要新穎且可用以治療HIV之其他化合物。另外，該等化合物應例如關於以下一或多個方面向醫藥用途提供優點：其作用機制、結合、抑制效能、靶標選擇性、溶解性、安全性概況、生物利用度或降低之投藥頻率。業內亦需要利用該等化合物之新的調配物及治療方法。
在一個態樣中，本發明揭示式I化合物或其醫藥上可接受之鹽：
Figure 02_image005
其中： X1 及X2 獨立地選自H、F、Cl或-CH3 且X3 係H、F、Cl、-CH3 、 -OCH3 、-OCHF2 或-OCF3 ，其條件係在基團X1 、X2 及X3 內，取代基Cl使用不超過兩次且取代基-CH3 使用不超過兩次； R1 係H、Cl或CH3 ； R2 係H、視情況經1至3個氟取代之C1 -C3 烷基或視情況經1至2個氟取代之C3 -C6 環烷基； R3 係C1 -C3 烷基或C3 -C4 環烷基； G1 係經-CO2 H或-CH2 O(C1 -C3 烷基)取代一次之苯基，其中C1 -C3 烷基視情況經1至3個氟取代，或G1 係在鄰位或間位經C1 -C2 烷基取代一次之氟苯基或二氟苯基，其中C1 -C2 烷基經1至3個氟取代，或G1 係經-SF5 取代一次之苯基、吡啶、吡嗪或嘧啶，或G1 係以下中之一者：
Figure 02_image007
G2 係-SO2 (C1 -C3 烷基)； G3 係H、Cl或F； G4 係經1至3個氟取代之C1 -C3 烷基，或G4 係-O(C1 -C3 烷基)、 -S(O2 )CH3 或-C(CH3 )2 OH； G5 係H或視情況經1至3個氟取代之甲基； G6 係環丙基、-CH2 環丙基、經1至5個氟取代之C1 -C3 烷基、視情況經1至5個氟取代之C4 烷基、C5 烷基或-(C2 -C3 烷基)O(視情況經1至3個氟取代之C1 -C2 烷基)； G7 係H、C1 -C3 烷基或G6 ； G8 係F或Cl； G9 係H、-O(C1 -C3 烷基)或C1 -C3 烷基，其中C1 -C3 烷基視情況經1至3個氟取代； G10 係-CN、-COCH3 、-SO2 (C1 -C3 烷基)或Cl； G11 係-O(視情況經1至3個氟取代之C1 -C2 烷基)、-SO2 (C1 -C3 烷基)、 -CN、-CH2 F、-CHF3 、-CF3 或-CF2 CH3 ； G12 係視情況經1至3個氟取代之甲基； G13 係F、-CH3 、-CHF2 、-CF3 、-OCH3 、-SO2 CH3 ； G14 係經1至3個氟取代之C1 -C2 烷基； G15 係H、F、Cl、-CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、OCH3 、 -SO2 CH3 ； G16 係F、Cl或視情況經1至3個氟取代之甲基； Y係O、S或N； W係選自：
Figure 02_image009
其中R4 係視情況經1至3個氟取代之甲基。
在另一態樣中，本發明揭示包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明揭示治療人類中之HIV感染之方法，其包含投與式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明揭示用於療法中之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明揭示用以治療人類中之HIV感染之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明揭示式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療人類中之HIV感染之藥劑。
在一個實施例中，本發明揭示式I化合物及其醫藥上可接受之鹽，其中W為以下：
Figure 02_image011
。
在一個實施例中，本發明揭示式I化合物及其醫藥上可接受之鹽，其中W為以下：
Figure 02_image013
。
在一個實施例中，本發明揭示式I化合物及其醫藥上可接受之鹽，其中W為以下：
Figure 02_image015
。
在一個實施例中，本發明揭示式I化合物及其醫藥上可接受之鹽，其中R1 係Cl；R2 係甲基、2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基；且R3 係甲基或環丙基。在另一實施例中，本發明揭示式I化合物及其醫藥上可接受之鹽，其中R1 係Cl；R2 係甲基；且R3 係甲基。在另一實施例中，本發明揭示式I化合物及其醫藥上可接受之鹽，其中R1 係Cl；R2 係3-氟丙基；且R3 係甲基。
在一個實施例中，本發明揭示式I化合物及其醫藥上可接受之鹽，其中X3 係H。在另一實施例中，本發明揭示式I化合物及其醫藥上可接受之鹽，其中X1 係F，X2 係F，且X3 係H。在另一實施例中，本發明揭示式I化合物及其醫藥上可接受之鹽，其中若X3 係H，則X1 及X2 中之至少一者不為F。在另一實施例中，本發明揭示式I化合物及其醫藥上可接受之鹽，其中X1 係H，X2 係H且X3 係F。
在一個實施例中，本發明揭示式I化合物及其醫藥上可接受之鹽，其中G1 係經-CO2 H或-CH2 O(C1 -C3 烷基)取代一次之苯基，其中C1 -C3 烷基視情況經1至3個氟取代，或G1 係在鄰位或間位經C1 -C2 烷基取代一次之氟苯基或二氟苯基，其中C1 -C2 烷基經1至3個氟取代，或G1 係經-SF5 取代一次之苯基、吡啶、吡嗪或嘧啶,或G1 為以下：
Figure 02_image017
。
在一個實施例中，本發明揭示式I化合物及其醫藥上可接受之鹽，其中G1 係以下中之一者：
Figure 02_image019
。
在一個實施例中，本發明揭示式I化合物及其醫藥上可接受之鹽，其中G1 係以下中之一者：
Figure 02_image021
。
在一個實施例中，本發明揭示式I化合物及其醫藥上可接受之鹽，其中G1 係以下中之一者：
Figure 02_image023
。
在一個實施例中，本發明揭示式I化合物及其醫藥上可接受之鹽，其中G1 係以下中之一者：
Figure 02_image025
。
在一個實施例中，本發明揭示式I化合物及其醫藥上可接受之鹽，其中G1 係以下中之一者：
Figure 02_image027
。
在一個實施例中，本發明揭示式I化合物及其醫藥上可接受之鹽，其中G1 係以下中之一者：
Figure 02_image029
。
在一個實施例中，本發明揭示式I化合物及其醫藥上可接受之鹽，其中G1 係以下中之一者：
Figure 02_image031
Figure 02_image033
。
在一個實施例中，本發明揭示式I化合物及其醫藥上可接受之鹽，其中G1 係以下中之一者：
Figure 02_image035
。
在一個實施例中，本發明揭示式I化合物及其醫藥上可接受之鹽，其中立體化學係如下所表示：
Figure 02_image037
。
在一個實施例中，本發明揭示式I化合物及其醫藥上可接受之鹽，其中立體化學係如下所表示：
Figure 02_image039
。
在一個實施例中，本發明揭示選自由以下組成之群之化合物或鹽：
Figure 02_image041
Figure 02_image043
及其醫藥上可接受之鹽。
在一個實施例中，本發明揭示選自由以下組成之群之化合物或鹽：
Figure 02_image045
Figure 02_image047
及其醫藥上可接受之鹽。
在一個實施例中，本發明揭示選自由以下組成之群之化合物或鹽：
Figure 02_image049
Figure 02_image051
及其醫藥上可接受之鹽。
在一個實施例中，本發明揭示選自由以下組成之群之化合物或鹽：
Figure 02_image053
Figure 02_image055
及其醫藥上可接受之鹽。
在一個實施例中，本發明揭示以下化合物：
Figure 02_image057
及其醫藥上可接受之鹽。
在一個實施例中，本發明揭示以下化合物：
Figure 02_image059
及其醫藥上可接受之鹽。
本發明之鹽係醫藥上可接受的。此等鹽可為酸加成鹽或鹼加成鹽。關於適宜醫藥上可接受之鹽之綜述，參見(例如) Berge等人，J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977。
代表性醫藥上可接受之酸加成鹽包括(但不限於) 4-乙醯胺基苯甲酸鹽、乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate、besylate)、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、丁酸鹽、依地酸鈣(calcium edetate)、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽(camphorsulfonate、camsylate)、癸酸鹽(caprate、decanoate)、己酸鹽(caproate、hexanoate)、辛酸鹽(caprylate、octanoate)、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、2,5-二羥基苯甲酸鹽、二琥珀酸鹽、十二烷基硫酸鹽(依託酸鹽(estolate))、依地酸鹽(乙二胺四乙酸鹽)、依託酸鹽(月桂基硫酸鹽)、乙烷-1,2-二磺酸鹽(乙二磺酸鹽)、乙磺酸鹽(ethanesulfonate、esylate)、甲酸鹽、富馬酸鹽、半乳糖二酸鹽(黏酸鹽)、龍膽酸鹽(2,5-二羥基苯甲酸鹽)、葡庚糖酸鹽(glucoheptonate、gluceptate)、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、己基間苯二酚化物、馬尿酸鹽、哈胺(hydrabamine) (N ,N' -二(去氫樅酸基)-乙二胺)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、羥基萘甲酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽(methanesulfonate、mesylate)、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘-1,5-二磺酸鹽(萘二磺酸鹽)、萘-2-磺酸鹽(萘磺酸鹽)、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、對胺基苯磺酸鹽、對胺基柳酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate、embonate)、泛酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基乙基巴比妥酸鹽、磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)、焦麩胺酸鹽、丙酮酸鹽、柳酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、胺基磺酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(8-氯茶鹼鹽)、硫氰酸鹽、三乙基碘化物、十一烷酸鹽、十一碳烯酸鹽及戊酸鹽。
代表性醫藥上可接受之鹼加成鹽包括(但不限於)鋁、2-胺基-2-(羥基甲基)-1,3-丙二醇(TRIS、胺丁三醇)、精胺酸、苯乙苄胺(N -苄基苯乙胺)、苄星青黴素(benzathine) (N ,N’ -二苄基乙二胺)、雙- (2-羥基乙基)胺、鉍、鈣、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、克立咪唑(clemizole) (1-對氯苄基-2-吡咯啶-1’-基甲基苯并咪唑)、環己胺、二苄基乙二胺、二乙胺、二乙基三胺、二甲胺、二甲基乙醇胺、多巴胺、乙醇胺、乙二胺、L-組胺酸、鐵、異喹啉、勒皮啶(lepidine)、鋰、離胺酸、鎂、葡甲胺(N -甲基葡萄糖胺)、六氫吡嗪、六氫吡啶、鉀、普魯卡因、奎寧、喹啉、鈉、鍶、第三丁基胺及鋅。
在一個實施例中，本發明之組合物進一步包含醫藥上可接受之賦形劑。在本發明之方法中，較佳投與途徑係經口途徑及藉由注射以皮下或肌內遞送。因此，較佳醫藥組合物包括適於經口投與之組合物(例如錠劑)及適於皮下或肌內注射之組合物。
在另一態樣中，本發明揭示預防人類中之HIV感染或降低感染風險之方法，其包含投與本發明之化合物或鹽。暴露前預防(或PrEP)係當人處於HIV感染風險下時，每天服用藥物以降低其感染HIV之機會。已顯示PrEP有效降低感染風險。如本文所使用，「HIV」或「人類免疫不全病毒」係指HIV-1及/或HIV-2。
據信，本發明之化合物及鹽之生物靶標為HIV衣殼，且因此其作用機制係以一或多種方式來修改HIV衣殼之功能。
本發明之化合物及鹽可單獨使用或與其他治療劑組合使用。因此，本發明之組合療法包含投與本發明之至少一種化合物或鹽且投與可用以治療HIV感染之至少一種其他藥劑。本發明之化合物或鹽及其他藥劑可一起調配於單一醫藥組合物中並投與或可分開調配並投與。當分開調配並投與時，投與可同時或以任一順序依序進行。適宜其他藥劑包括(例如)阿巴卡韋(abacavir)、阿紮那韋(atazanavir)、比克替拉韋(bictegravir)、卡博特韋(cabotegravir)、達如那韋(darunavir)、地拉韋定(delavirdine)、地達諾新(didanosine)、二去氧肌苷、德羅格韋(dolutegravir)、多拉韋林(doravirine)、依法韋侖(efavirenz)、埃替格韋(elvitegravir)、恩曲他濱(emtricitabine)、依曲韋林(etavirine)、呋山那韋(fosamprenavir)、福特賽韋(fostemsavir)、GSK3640254、抗體N6LS、GSK3739937/VH3739937及GSK4000422/VH4000422、茚地那韋(indinavir)、拉米夫定(lamivudine)、洛匹那韋(lopinavir)、馬拉維洛、奈芬那韋(nelfinavir)、奈韋拉平(nevirapine)、雷特格韋(raltegravir)、利匹韋林(rilpiverine)、利托那韋、沙奎那韋(saquinavir)、斯拉曲韋(slatravir)、司他夫定(stavudine)、替拉那韋(tipranavir)、泰諾福韋(tenofovir)、泰諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、富馬酸泰諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate)、紮昔他濱(zalcitabine)、齊多夫定(zidovudine)及S-648414。較佳藥劑包括(例如)比克替拉韋、卡博特韋、德羅格韋、福特賽韋、伊拉曲韋(islatravir)及拉米夫定。尤佳藥劑包括(例如)比克替拉韋、卡博特韋、德羅格韋、福特賽韋及拉米夫定。
實例LCMS 方法 B ： 管柱= Acquity BEH C18，2.1 × 30 mm，1.7 μm顆粒；溶劑A =於100%水中之0.1%甲酸；溶劑B =於100%乙腈中之0.1%甲酸；流速= 0.8 mL/min.；起始B% = 5，最終B% = 95；梯度時間= 1.7 min，然後在95% B下保持0.2 min。檢測= 215 nm及254 nm。
LCMS 方法 C ： 管柱= Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 50 mm，1.7 μm顆粒；溶劑A：含有0.1% TFA之95:5水:MeCN；溶劑B =含有0.1% TFA之5:95水:MeCN；流速= 0.80 mL/min.；起始B% = 0，終止B% = 100；梯度時間= 3.0 min.，然後在100% B下保持1分鐘。檢測= 220 nm及254 nm。
LCMS 方法 E ： 管柱= Zorbax Eclipse Plus C18，2.1 × 50 mm，1.7 μm顆粒；溶劑A =於100%水中之0.1%甲酸；溶劑B =於100%乙腈中之0.1%甲酸；流速= 1 mL/min；起始B% = 5，最終B% = 95；梯度時間= 2.1 min，然後在95% B下保持0.3 min。檢測= 215 nm及254 nm。
LCMS 方法 F ： 管柱=Waters XTerra C18，4.6 × 50 mm，5 μm顆粒；溶劑A =於100%水中之0.1% NH4 OH；溶劑B =乙腈；流速= 2.5 mL/min.；起始B% = 5，最終B% = 95；梯度時間= 4 min，然後在95% B下保持1 min。檢測= 215 nm及254 nm。
LCMS方法H： 管柱= Acquity CSH C18，2.1 × 30 mm，1.7 μm顆粒；溶劑A =於100%水中之0.1%甲酸；溶劑B =於100%乙腈中之0.1%甲酸；流速= 0.8 mL/min.；起始B% = 5，最終B% = 95；梯度時間= 1.7 min，然後在95% B下保持0.2 min。檢測= 215 nm及254 nm。
一般程序 K ： 於配備有攪拌棒之乾燥1打蘭(dram)小瓶中合併N-((S)-1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(或如所指示之其他偶合配偶體) (1 equiv，通常0.028-0.037 mmol)、磷酸三鉀(3 equiv)、二氯[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)𠮿
Figure 109134208-0000-3
]鈀(II) (0.05-0.1 equiv)及所指示之
Figure 109134208-A0101-12-0030-1
酸或
Figure 109134208-A0101-12-0030-1
酸酯(2-3 equiv)。將小瓶用氬吹掃且然後用隔片蓋密封。向小瓶中添加THF:水(4:1，相對於三氟甲磺酸鹽為0.05 M)。將混合物在環境溫度或60℃下攪拌1-18 h (通常18 h)。在冷卻至環境溫度後，將反應物濃縮且使殘餘物經受HPLC純化以得到所指示之產物。
一般程序 L ： 向配備有攪拌棒且置於氬氣氛下之小瓶中添加Pd(OAc)2 (0.1 equiv)、二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)磷烷(0.2 equiv)、磷酸三鉀(3 equiv)、N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(或如所指示之其他
Figure 109134208-A0101-12-0030-1
酸酯) (1 equiv，通常0.040 - 0.043 mmol)及適當芳基/雜芳基鹵化物(3 equiv)。將小瓶用隔片蓋密封。向小瓶中添加THF:水(4:1)以得到0.05 M於
Figure 109134208-A0101-12-0030-1
酸酯中之反應體積。利用氬使反應混合物脫氣(在真空下將小瓶短暫抽真空且重新填充Ar，重複三次；在真空期間觀察到輕微冒泡)，然後將反應混合物在環境溫度或45℃下攪拌16至48 h (通常18 h)。在冷卻至環境溫度後，在真空中濃縮反應混合物且使所得殘餘物經受HPLC純化以得到所指示之產物。
一般程序 M ： 向N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺醯胺基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(或如所指示之其他吡唑) (25 mg, 0.025 mmol)及所指示之三氟甲磺酸鹽(0.076 mmol)於乙腈(1 mL)中之溶液中添加碳酸銫(12.31 mg, 0.038 mmol)。將所得混合物在50℃下加熱1 h，然後使混合物冷卻至室溫，過濾並在減壓下濃縮。使所得殘餘物吸收於DCM (0.5 mL)中，且向混合物中添加TFA (1 mL)且然後添加三氟甲磺酸(0.05 mL)。將混合物在室溫下攪拌1 h，且然後在真空中濃縮。然後使所得殘餘物吸收於DMF (2 mL)中，過濾，且使濾液經受HPLC純化以得到所指示之產物。
一般 HPLC 條件 ： 使用下文所指示條件中之一者實施HPLC純化，視情況之後使用下文所指示之不同條件實施第二HPLC純化。基於粗製反應混合物所獲得之分析型HPLC數據，藉由修改初始溶劑A：溶劑B比率、梯度時間、最終溶劑A：溶劑B比率及在最終溶劑A：溶劑B濃度下之保持時間使每一靶標化合物之純化條件最佳化。
HPLC條件A：管柱：Zorbax Eclipse Plus C18，21.2 × 100 mm，5 μm顆粒；溶劑A =於100%水中之0.1%甲酸。溶劑B =乙腈。流速= 40 mL/min。波長= 215 nm及254 nm。ESI+範圍：150至1500道耳頓。
HPLC條件B：管柱：Sunfire Prep C18 OBD，30 × 100 mm，5 μm顆粒；溶劑A：含有0.1% TFA之水:MeCN 95:5，溶劑B：含有0.1% TFA之MeCN:水95:5。流速= 42 mL/min。波長= 220 nm及254 nm。
HPLC條件C：管柱：Waters Xterra C18，19 × 100 mm，10 μm顆粒；溶劑A =於100%水中之0.1% NH4OH。溶劑B =乙腈。流速= 40 mL/min。波長= 215 nm及254 nm。ESI +範圍：150至1500道耳頓。
HPLC條件D：管柱：Waters XSelect CSH C18，19 × 100 mm，5 μm顆粒；溶劑A =於100%水中之0.1%甲酸。溶劑B =乙腈。流速= 40 mL/min。波長= 215 nm及254 nm。ESI +範圍：150至1500道耳頓。
二環 [3.1.0] 己 -3- 醇之製備
Figure 02_image061
在N2 氣氛下在0-5℃下經3 h之時期向環戊-3-烯醇(130 g, 1545 mmol)於DCM (1200 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加二乙基鋅於己烷中之溶液(1.0 M, 3091 mL, 3091 mmol)。在0℃下經1 h之時期向該溶液中逐滴添加二碘甲烷(249 mL, 3091 mmol)於DCM (300 mL)中之溶液。使反應混合物升溫至27℃，此時觀察到形成白色沈澱。將混合物攪拌16 h。藉由TLC (SiO2 ，20% EtOAc/pet，Rf = 0.3，UV無活性，PMA活性)監測反應進展。經由小心地添加飽和NH4 Cl水溶液(1.5 L)使反應混合物淬滅。經由矽藻土墊過濾該混合物。用DCM (2 × 1 L)萃取水層。使合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且然後在減壓下濃縮，得到180 g呈紅色液體之粗製二環[3.1.0]己-3-醇。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 4.41 - 4.35 (m, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 1.73 (d,J = 13.9 Hz, 2H), 1.35 - 1.25 (m, 2H), 1.21 - 1.14 (m, 1H), 0.57 - 0.43 (m, 2H)。GCMS: m/z = 98.1)。
二環 [3.1.0] 己 -3- 酮之製備
Figure 02_image063
在N2 氣氛下在0℃下向二環[3.1.0]己-3-醇(210 g, 2054 mmol)於DCM (5000 mL)中之攪拌溶液中逐份添加戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane) (954 g, 225 mmol)。使混合物升溫至27℃且然後攪拌16 h。藉由TLC (SiO2 ，20%丙酮/Hex，Rf = 0.3，UV無活性，PMA活性)監測反應進展。經由矽藻土墊過濾反應混合物且用NaOH水溶液(1 N, 8× 1 L)洗滌濾液。用DCM (5 × 1 L)萃取合併之水相。使合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，且然後在減壓下濃縮(浴溫：20℃)，得到呈褐色液體之粗製二環[3.1.0]己-3-酮。藉由在70℃下進行下行蒸餾進一步純化該液體，得到125 g (62%)呈淺黃色黏性液體之二環[3.1.0]己-3-酮。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 2.61 - 2.54 (m, 2H), 2.17 - 2.12 (m, 2H), 1.54 - 1.46 (m, 2H), 0.92 - 0.86 (m, 1H), -0.01 - -0.08 (m, 1H)；GCMS: M/Z = 96.1。
2-(2,2- 二氟乙醯基 ) 二環 [3.1.0] 己 -3- 酮之製備
Figure 02_image065
在N2 氣氛下在-78℃下向二環[3.1.0]己-3-酮(125 g, 1274 mmol)於THF (1500 mL)中之攪拌溶液中添加LDA (2.0 M於THF中，0.701 L，1402 mmol)。將溶液在-78℃下攪拌1 h。經30分鐘向該溶液中緩慢添加二氟乙酸乙酯(174 g, 1402 mmol)於THF (300 mL)中之溶液，維持溫度為-78℃。使反應混合物升溫至27℃且然後攪拌1 h。藉由TLC (SiO2 ，20%丙酮/己烷，Rf = 0.3，UV活性)監測反應進展。經由添加HCl水溶液(1 N, 2000 mL)使反應混合物淬滅。將混合物攪拌30 min.，且然後用EtOAc (3 × 1000 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(1000 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮，得到180 g (71%)呈淺黃色黏性液體之2-(2,2-二氟乙醯基)二環[3.1.0]己-3-酮。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 6.18 (t,J = 54.8 Hz, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 2.35 (d,J = 19.4 Hz, 1H), 2.14 (br s, 1H), 1.26 - 1.21 (m, 1H), 1.04-1.03 (m, 1H), 0.22-0.21 (m, 1H), LCMS: M/Z = 173.17)。
2-(3-( 二氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙 [3,4] 環戊 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙酸乙基酯之製備。
Figure 02_image067
在N2 氣氛下在27℃下向2-(2,2-二氟乙醯基)二環[3.1.0]己-3-酮(180 g, 910 mmol)於乙醇(2 L)中之攪拌溶液中添加2-肼基乙酸乙酯鹽酸鹽(422 g, 2729 mmol)，之後添加硫酸(20 mL, 375 mmol)。將混合物攪拌30 min.，且然後加熱至100℃並攪拌16 h。藉由TLC (SiO2 ，20%丙酮/己烷，Rf = 0.3，UV活性)監測反應進展。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc (2000 mL)中並用水(2 × 1 L)、鹽水(1.0 L)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，且然後在減壓下濃縮。使所得殘餘物經受矽膠管柱層析(pet.:丙酮100:0à98:2)，得到110 g (46%)呈灰白色固體之2-(3-(二氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙基酯。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 6.86 (t,J = 54.8 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.14 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.19 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.10 - 1.03 (m, 1H), 0.14 (q,J = 4.3 Hz, 1H)。
2-(3-( 二氟甲基 )-5- 側氧基 -3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙 [3,4] 環戊 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙酸乙基酯之製備。
Figure 02_image069
在0℃下向2-(3-(二氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙基酯(110 g, 422 mmol)及矽藻土(395 g)於環己烷(3.5 L)中之攪拌溶液中逐份添加重鉻酸吡啶鎓鹽(794 g, 2110 mmol)。在氮氣氛下經10 min之時期向混合物中逐滴添加第三丁基過氧化氫(355 mL, 2130 mmol)。使反應混合物升溫至27℃，且然後在該溫度下攪拌48 h。藉由TLC (SiO2 ，30%丙酮/pet，Rf = 0.4，UV活性)監測反應進展。過濾反應混合物且用EtOAc (1000 mL)萃取濾餅。將濾液用飽和Na2 S2 O3 水溶液(2×500 mL)；飽和FeSO4 水溶液(300 mL)；且然後鹽水(500 mL)洗滌。使有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮以獲得粗製標題化合物(150 g)。
2-(3-( 二氟甲基 )-4,4a- 二氫螺 [ 環丙 [3,4] 環戊 [1,2-c] 吡唑 -5,2'-[1,3] 二硫戊環 ]-1(3bH)- 基 ) 乙酸乙基酯之製備。
Figure 02_image071
在27℃下在氮氣氛下向2-(3-(二氟甲基)-5-側氧基-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙基酯(75 g, 269 mmol)於DCM (1500 mL)中之攪拌溶液中添加乙烷-1,2-二硫醇(43.0 mL, 511 mmol)，之後添加三氟化硼乙酸(72.6 mL, 511 mmol)。將溶液攪拌16 h。藉由TLC (SiO2 ，20%丙酮/Pet，Rf = 0.35，UV活性)監測反應進展。完成後，使反應混合物冷卻至0℃且經由添加飽和NaHCO3 水溶液(500 mL)淬滅。用DCM (2 × 1000 mL)萃取該混合物。將合併之有機層用鹽水(1000 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮以獲得褐色液體。使此材料經受矽膠管柱層析(Pet.:EtOAc 95:5à90:10)，得到80 g (74%)呈灰白色固體之2-(3-(二氟甲基)-4,4a-二氫螺[環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-5,2'-[1,3]二硫戊環]-1(3bH)-基)乙酸乙基酯。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 6.61 (t,J = 55.2 Hz, 1H), 5.00 - 4.85 (m, 2H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 3.55 - 3.46 (m, 4H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 1.30 - 1.24 (m, 4H), 0.65 - 0.60 (m, 1H)。LCMS M+H = 346.9。
2-(3-( 二氟甲基 )-5,5- 二氟 -3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙 [3,4] 環戊 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙酸乙基酯之製備
Figure 02_image073
在-70℃下在N2 氣氛下向1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(26.3 g, 92 mmol)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液中添加HF-吡啶(2.460 g, 24.83 mmol)。將溶液攪拌30 min。向該溶液中添加2-(3-(二氟甲基)-4,4a-二氫螺[環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-5,2'-1,3]二硫戊環]-1(3bH)-基)乙酸乙基酯(10 g, 25 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液。使反應混合物升溫至-40℃，且然後在該溫度下攪拌1 h。藉由TLC (SiO2，30% EtOAc/Pet，Rf = 0.3，UV無活性)監測反應進展。經由添加飽和NaHCO3 水溶液(200 mL)使反應混合物淬滅。使混合物升溫至室溫，且然後用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌；經無水Na2 SO4 乾燥；過濾；且在減壓下濃縮以得到褐色固體。使此材料經受矽膠管柱層析(Pet.:EtOAc 100:0à75-25)，得到8.5 g (91%)呈淺黃色固體之2-(3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙基酯。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 6.62 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.30 - 4.18 (m, 2H), 2.51 - 2.37 (m, 2H), 1.42 - 1.35 (m, 1H), 1.31 - 1.23 (m, 3H), 1.14 - 1.08 (m, 1H)。LCMS M+H = 293.07。
2-(3-( 二氟甲基 )-5,5- 二氟 -3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙 [3,4] 環戊 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙酸之製備
Figure 02_image075
在0℃下在N2 氣氛下向2-(3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙基酯(15 g, 50 mmol)於THF (17 mL)及MeOH (66 mL)中之攪拌溶液中添加LiOH (1.788 g, 74.7 mmol)於水(66 mL)中之溶液。使反應混合物升溫至27℃，且然後在該溫度下攪拌3 h。藉由TLC (SiO2 ，5% MeOH/DCM，Rf = 0.2，UV活性)監測反應進展。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮；用水(50 mL)稀釋；且用EtOAc (2 × 250 mL)洗滌以去除雜質。使用HCl水溶液(1 M)將水層調整至pH 2-3，然後用EtOAc (3 × 1000 mL)萃取。使合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥；過濾；並在減壓下濃縮，得到14 g (98%)呈灰白色固體之2-(3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸。LCMS M+H = 265.15。
分離得到 2-((3bS,4aR)-3-( 二氟甲基 )-5,5- 二氟 -3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙 [3,4] 環戊 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙酸及 2-((3bR,4aS)-3-( 二氟甲基 )-5,5- 二氟 -3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙 [3,4] 環戊 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙酸
Figure 02_image077
將2-(3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(5.5 g)溶解於異丙醇(20 mL)中。如下使溶液逐份經受SFC手性分離：儀器= Thar 80；管柱= Chiralpak IC 30×250mm，5微米；溶劑A =超臨界CO2 ；溶劑B =異丙醇及0.5%異丙胺(v/v)；洗提液組成= 70%A:30B%；流速= 65 g/min；背壓= 100巴；溫度= 30℃；注射體積= 2.5 mL；檢測= 220 nm。收集作為自7.5 min.至14 min所洗提之峰之2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸；收集作為自2.7 min.至5.8 min所洗提之峰之2-((3bR,4aS)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸。對於每一鏡像異構物，將所得溶液在減壓下濃縮且將所得固體溶解於EtOAc中，然後用檸檬酸水溶液(1 M)洗滌兩次，之後用水、之後用鹽水洗滌。使有機溶液經Na2 SO4 乾燥；過濾；然後在真空中濃縮，以80-90%回收率得到經分離之鏡像異構物。
N-(7-胺基-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺醯胺之製備。
Figure 02_image079
合成方案：
Figure 02_image081
步驟1：2,6-二氯-3-硝基苯甲醛之製備
Figure 02_image083
在0-5℃下向於圓底燒瓶中之硫酸(H2 SO4 )溶液(5.63 L, 4.5 V)中分多次添加低於15℃之2,6-二氯苯甲醛(1.25 kg, 7.10 mol, 1.0 equiv.)。將反應物料在0-5℃下攪拌30 min。在低於10℃下將新鮮製備的硝化混合物溶液[在0℃下自濃H2 SO4 (0.425 L, 0.34 V)及70% HNO3 (0.85 kg, 13.49 mol, 1.30 equiv.)製備]添加至以上反應混合物中[注意： 反應輕微放熱(3-6℃)；因此較佳在較低溫度下進行添加]。將反應混合物在5-10℃下攪拌2-3 h。在反應完成後(藉由TLC監測)，在低於25℃下利用冰冷水(18.75 L, 15 V)將其淬滅。然後使反應物料升溫至室溫並攪拌2 h。藉由過濾分離固體且然後用水(2.5 L, 2.0 V)洗滌。藉由維持真空過濾達60-90 min自固體去除大量殘餘水。首先在空氣氣氛下乾燥粗製潮濕固體；然後於熱風烘箱中在50-55℃下乾燥10-12 h (直至水分含量不超過5.0%為止)，獲得呈黃色固體之乾燥標題產物2,6-二氯-3-硝基苯甲醛(1.44 kg，92%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 10.44 (s, 1H), 7.88 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 8.8 Hz, 1H)。
步驟2：2,6-二氯-3-硝基苯甲腈之製備
Figure 02_image085
(步驟-2a)     在室溫下向於圓底燒瓶中之DMSO溶液(5.9 L, 5.0 V)中添加2,6-二氯-3-硝基苯甲醛(1.17 kg, 5.31 mol, 1.0 equiv.)。在室溫下攪拌30 min後，添加鹽酸羥胺(0.63 kg, 9.04 mol, 1.70 equiv.)，且將反應物料在室溫下攪拌3 h。在反應完成後(藉由TLC監測)，藉由以足以將溫度維持在低於30℃之添加速率添加冰冷水(18.0 L, 15.0 V)使反應物料淬滅(觀察結果：在添加水時形成固體)。將反應物料在室溫下攪拌60-90 min。藉由過濾分離固體；用水(2.5 L, 2.0 V)洗滌；之後用丙酮及己烷之混合物(6.0 L，1:1比率)洗滌。藉由維持真空過濾達60-90 min自固體去除大量殘餘水。首先使潮濕固體風乾，且然後最終於熱風烘箱中在50-55℃下乾燥10-12 h (直至水分含量不超過1.0%為止)，獲得呈灰白色固體之乾燥靶標產物2,6-二氯-3-硝基苯甲醛肟(1.22 kg，92%產率)。粗產物(其含有10-20%之2,6-二氯-3-硝基苯甲腈)不經進一步純化即直接用於下一步驟中。 (步驟-2b)    在0-5℃下向粗製肟(製備闡述於上文中，1.13 kg, 4.80 mol, 1.0 equiv.)於DCM (9.04 L, 8.0 V)中之攪拌溶液中添加三乙胺(「TEA」, 1.02 kg, 10.09 mol, 2.1 equiv.)。在攪拌5 min後，在15℃下緩慢添加甲磺醯氯(0.60 kg, 5.29 mol, 1.1 equiv.) (觀察結果：在添加期間注意到放熱)。然後將反應物料在室溫下攪拌30-45 min。在反應完成後(藉由TLC監測反應進展；移動相：於己烷中之20%乙酸乙酯)，用水(6.78 L, 6.0 V)稀釋反應物料；分離有機層；且用DCM (3.4 L, 3.0 V)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(5.65 L, 5.0 V)洗滌；經Na2 SO4 乾燥；且在真空下濃縮。將所得粗製固體與己烷(4.50 L, 4.0 V)一起在室溫下研磨。於熱風烘箱中在50-55℃下使潮濕材料乾燥5-6 h，獲得呈黃色固體之乾燥產物2,6-二氯-3-硝基苯甲腈(0.95 kg，91%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.07 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d,J = 8.8 Hz, 1H)。
步驟3：4-氯-7-硝基-1H -吲唑-3-胺之製備
Figure 02_image087
在15-20℃下向2,6-二氯-3-硝基苯甲腈(750.0 g, 3.45 mol, 1.0 equiv.)於乙醇(7.5 L, 10.0 V)中之攪拌溶液中緩慢添加水合肼(519.0 g, 10.36 mol, 3.0 equiv.)，同時維持反應物料低於25℃ (觀察結果：添加輕微放熱且在添加時將開始形成固體)。使反應混合物溫度緩慢升高至室溫，且然後將混合物攪拌3 h (觀察結果：在此期間固體之量將增加)。在反應完成後(藉由TLC監測)，用水(7.5 L, 10.0 V)稀釋混合物且在室溫下再攪拌1 h。經由過濾分離出固體且然後用水(2.25 L, 3.0 V)洗滌。將潮濕固體用丙酮(1.875 L, 2.5 V)及己烷(1.875 L, 2.5 V)之1:1比率混合物洗滌。藉由維持真空過濾達60-90 min自固體去除大量殘餘水。最後於熱風烘箱中使潮濕固體在50℃下乾燥7-8 h (直至水分含量達到低於1.5%為止)，獲得呈磚紅色固體之乾燥產物4-氯-7-硝基-1H -吲唑-3-胺(549.0 g，75%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 10.36 (bs, 1H), 8.20 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 8.40 Hz, 1H), 4.73 (bs, 2H)。
步驟4：4-氯-1-甲基-7-硝基-1H -吲唑-3-胺之製備
Figure 02_image089
在5-10℃下向4-氯-7-硝基-1H -吲唑-3-胺(500 g, 0.42 mol, 1.0 equiv.)於DMF (5.0 L, 10.0 V)中之攪拌溶液中緩慢添加碳酸銫(Cs2 CO3 ) (1.91 kg, 5.88 mol, 2.5 equiv.)，同時維持反應物料低於10℃。攪拌5-10 min後，添加硫酸二甲酯(326.3 g, 2.59 mol, 1.1 equiv.)，同時維持反應物料低於10℃ (注意：為獲得更有利之區域選擇性，緩慢添加較佳)。然後，使反應溫度緩慢升高至室溫且在相同溫度下再繼續攪拌2 h。在反應完成後(藉由TLC監測)，藉由添加冰冷水(15.0 L, 30.0 V)使反應物料淬滅，且然後將所得混合物在室溫下攪拌6-8 h。經由過濾分離出固體且然後用水(1.5 L, 3.0 V)洗滌。用IPA (1.5 L, 3.0 V)洗滌潮濕固體，之後用己烷(1.0 L, 2.0 V)洗滌。藉由維持真空過濾達60-90 min自固體去除大量殘餘水。於熱風烘箱中使潮濕固體在50℃下乾燥7-8 h (直至水分含量低於1.0%為止)。所分離出之材料4-氯-1-甲基-7-硝基-1H -吲唑-3-胺(319.0 g，60%產率)不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 7.97 (d,J = 8.32 Hz, 1H), 6.97 (d,J = 8.24 Hz, 1H), 4.63 (bs, 2H), 3.96 (s, 3H)。
步驟5：N -(4-氯-1-甲基-7-硝基-1H -吲唑-3-基)甲烷磺醯胺之製備
Figure 02_image091
(步驟5a) 在0-5℃下向4-氯-1-甲基-7-硝基-1H -吲唑-3-胺(625.0 g, 2.76 mol, 1.0 equiv.)於DCM (6.25 L, 10.0 V)中之溶液中添加三乙胺(TEA) (837.0 g, 8.27 mol, 3.0 equiv.)；之後添加4-二甲基胺基吡啶(DMAP) (20.60 g, 0.165 mol, 0.06 equiv.)。將反應物料攪拌5-10 min.，然後緩慢添加甲磺醯氯(MsCl) (790.0 g, 6.89 mol, 2.5 equiv.)，同時維持反應物料低於10℃。使反應混合物升溫至室溫且然後攪拌1.5-2.0 h。在反應完成後(藉由TLC監測)，用水(6.25 L, 10.0 V)稀釋該混合物且然後在室溫下攪拌15 min。分離有機層，且用DCM (6.25 L, 10.0 V)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(1.25 L, 2.0 V)洗滌，經Na2 SO4 乾燥並濃縮以獲得粗製固體。將該等固體與己烷(1.25 L, 2.0 V)一起在室溫下研磨以獲得中間體N-(4-氯-1-甲基-7-硝基-1H-吲唑-3-基)-N-(甲基磺醯基)甲烷磺醯胺，其直接用於下一步驟中。 (ii)   在室溫下向N-(4-氯-1-甲基-7-硝基-1H-吲唑-3-基)-N-(甲基磺醯基)甲烷磺醯胺(上文製備)於乙醇(10.5 L, 20.0 V)中之攪拌溶液中緩慢添加5% NaOH水溶液(4.38 L, 7.0 V) [注意：較佳經由滴液漏斗緩慢添加]。將反應物料在相同溫度下攪拌3 h。在反應完成後(藉由TLC監測) [用於TLC分析之樣品製備：利用2.0 N HCl水溶液使約1.0 ml樣品酸化以達到pH 2-3，用乙酸乙酯對其進行萃取且藉由TLC分析有機層]，使反應物料冷卻至0-5℃且藉由添加2.0 N HCl水溶液(3.13 L, 5.0 V)將pH調整至2-3，同時維持反應溫度低於10℃ [注意：在添加HCl時發生沈澱且在攪拌下增加]。使反應混合物升溫至室溫且然後攪拌1.5-2.0 h。經由過濾分離所獲得之固體且然後用水(1.25 L, 2.0 V)洗滌；之後用己烷(1.25 L, 2.0 V)洗滌。藉由維持真空過濾達60-90 min自固體去除大量殘餘水。於熱風烘箱中使潮濕材料在50℃下乾燥6-7 h (直至水分含量低於1.0%為止)，獲得呈黃色固體之乾燥產物N -(4-氯-1-甲基-7-硝基-1H -吲唑-3-基)甲烷磺醯胺(640.0 g, 76%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.05 (d,J = 8.32 Hz, 1H), 7.32 (bs, 1H), 7.17 (d,J = 8.28 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.45 (s, 3H)。
步驟6：N -(4-氯-1-甲基-7-硝基-1H -吲唑-3-基)-N -(4-甲氧基苄基)甲烷磺醯胺之製備
Figure 02_image093
在室溫下向N -(4-氯-1-甲基-7-硝基-1H -吲唑-3-基)甲烷磺醯胺(635.0 g, 2.08 mol, 1.0 equiv.)及1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(359.0 g, 2.30 mol, 1.1 equiv.)於DMF (6.35 L, 10.0 V)中之混合物中添加碳酸鉀(374.7 g, 2.70 mol, 1.3 equiv.)。將反應混合物加熱至80-90℃且在該溫度下維持3 h。在反應完成後(藉由TLC監測)，將混合物傾倒至冰冷水(19.05 L, 30.0 V)中[注意：利用劇烈攪拌緩慢淬滅較佳，以避免產物沈澱時結塊]。經由過濾分離所得固體且用水(1.90 L, 3.0 V)洗滌；然後用己烷(1.27 L, 2.0 V)洗滌該等固體。藉由維持真空過濾達60-90 min自固體去除大量殘餘水。將所分離出之固體溶解於乙酸乙酯(12.7 L, 20.0 V)中且添加木炭(63.5 g)。將混合物加熱至60-70℃，且然後在該溫度下攪拌30-45 min.。經由矽藻土墊趁熱(40-50℃)過濾該混合物，且然後用乙酸乙酯(3.17 L, 5.0 V)萃取該矽藻土墊。將合併之濾液在減壓下在低於50℃下濃縮至乾燥。在室溫下將乙酸乙酯(0.635 L, 1.0 V)添加至固體。將所得固體懸浮液攪拌30 min。經由過濾分離出固體且然後用己烷(1.27 L, 2.0 V)洗滌。藉由維持真空過濾達45-60 min.自固體去除殘餘水，得到呈黃色固體之產物N -(4-氯-1-甲基-7-硝基-1H -吲唑-3-基)-N -(4-甲氧基苄基)甲烷磺醯胺(705.0 g，80%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 7.99 (d,J = 8.24 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 8.68 Hz, 2H), 7.19 (d,J = 8.24 Hz, 1H), 6.80 (d,J = 8.44 Hz, 2H), 4.95-4.76 (m, 2H), 4.17 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.01 (s, 3H)。
步驟7：N -(7-胺基-4-氯-1-甲基-1H -吲唑-3-基)-N -(4-甲氧基苄基)甲烷磺醯胺之製備
Figure 02_image095
在室溫下向鋅粉(540.0 g, 8.23 mol, 10.0 equiv.)於THF (3.50 L, 10.0 V)及水(7.0 L, 20.0 V)之混合物中之攪拌懸浮液中添加氯化銨(NH4 Cl) (449.0 g, 8.23 mol, 10.0 equiv.)。向混合物中添加於THF (7.0 L, 20.0 V)中之N -(4-氯-1-甲基-7-硝基-1H -吲唑-3-基)-N -(4-甲氧基苄基)甲烷磺醯胺(350 g, 0.823 mol, 1.0 equiv.)。將反應混合物在室溫下攪拌3-4 h。在反應完成後(藉由同進程TLC/HPLC監測)，用乙酸乙酯(3.5 L, 10.0 V)及水(1.12 L, 2.5 V)稀釋混合物。將混合物攪拌15 min。經由矽藻土床墊過濾反應物料，用乙酸乙酯(1.75 L, 5.0 V)洗滌。收集雙相濾液，且分離各相。用乙酸乙酯(3.50 L, 10.0 V)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(3.50 L, 10 V)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且然後在真空中濃縮以得到粗製固體。向粗產物中添加MTBE (3.25 L, 10 V)，且將懸浮液在室溫下攪拌30 min。藉由過濾分離固體。藉由維持真空過濾達30-45 min自固體去除大量殘餘水。使潮濕產物在熱風烘箱(50℃)中乾燥2 h，得到呈灰白色固體之標題產物N -(7-胺基-4-氯-1-甲基-1H -吲唑-3-基)-N -(4-甲氧基苄基)甲烷磺醯胺(276.0 g，85%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 7.29-7.26 (m, 2H), 6.86-6.79 (m, 2H), 6.42 (d,J = 7.80 Hz, 1H), 4.99-4.70 (m, 2H), 4.25 (s, 3H), 3.77 (s, 5H), 2.98 (s, 3H)。
(S)-(1-(7- 溴 -3-(4- 氯 -3-(N-(4- 甲氧基苄基 ) 甲基磺醯胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 )-4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯之製備
Figure 02_image097
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(3.82 g, 12.66 mmol)、2-胺基-4-溴苯甲酸(3.01 g, 13.93 mmol)及N-(7-胺基-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺醯胺(5 g, 12.66 mmol)於吡啶(50 mL)中之溶液中添加亞磷酸二苯酯(9.80 mL, 50.6 mmol)。將所得混合物置於預加熱之油浴(70℃)上且在70℃下加熱16 h。使混合物冷卻至室溫且然後在減壓下濃縮。然後用EtOAc (大約500 mL)稀釋該混合物且用檸檬酸水溶液(0.5 M, 2 × 50 mL)洗滌，然後用NaOH水溶液(1 M, 3 × 50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。然後經由矽膠層析(330 g矽膠管柱，己烷:EtOAc 0:100à50:50梯度)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體泡沫狀物之(S)-(1-(7-溴-3-(4-氯-3-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺醯胺基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯(6.2 g，7.22 mmol，57.1%產率) (不能分離之阻轉異構物混合物)。LC/MS: m/z = 801.10 [M-tBu]。
(S)-N-((6P)-7-(2-(1- 胺基 -2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-7- 溴 -4- 側氧基喹唑啉 -3(4H)- 基 )-4- 氯 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 甲烷磺醯胺之製備
Figure 02_image099
向(S)-(1-(7-溴-3-(4-氯-3-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺醯胺基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯(6.2 g, 7.22 mmol)於二氯甲烷(DCM) (50 mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(20 mL, 260 mmol)，之後添加三氟甲磺酸(0.770 mL, 8.67 mmol)。將所得深紅色溶液在室溫下攪拌1 h。此時之LCMS指示兩個含有期望產物質量之峰，此與存在兩種非鏡像異構阻轉異構物(大約30:70之比率)一致。將混合物在真空中濃縮，且使所得殘餘物在EtOAc (300 mL)與NaOH水溶液(1 M, 30 mL)之間分配。測試並確定水相pH ＞=8.0。將有機相分離且經Na2 SO4 乾燥，過濾且然後在真空中濃縮。以三個大致相等之部分經由C18層析(275 g RediSep Gold管柱，移動相A：含有0.1% TFA之5:95乙腈:水；移動相B：含有0.1% TFA之95:5乙腈:水；在30 min內10-60% B之梯度)純化殘餘物。將含有主要阻轉異構物(第二洗提)之流份合併，經由添加1 M NaOH水溶液調整至pH 8；用乙酸乙酯萃取；用鹽水(飽和NaCl水溶液)洗滌；經Na2 SO4 乾燥；過濾；且然後濃縮，得到期望之主要阻轉異構物(S)-N-((6P)-7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲烷磺醯胺(2.4 g，3.76 mmol，52%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.11 (d,J =8.55 Hz, 1 H), 8.06 (d,J =1.53 Hz, 1 H), 7.81 (dd,J =8.55, 1.83 Hz, 1 H), 7.33 (s, 2 H), 6.96 - 7.05 (m, 1 H), 6.75 (br d,J =7.02 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 3.56 (dd,J =7.63, 5.19 Hz, 1 H), 3.25 - 3.29 (m, 1 H), 3.21 (s, 3 H), 2.81 (dd,J =13.43, 8.24 Hz, 1 H)。LCMS: m/z = 637.05 [M+H]+ 。
N-((S)-1-((3P)-7- 溴 -3-(4- 氯 -1- 甲基 -3-( 甲基磺醯胺基 )-1H- 吲唑 -7- 基 )-4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-2-((3bS,4aR)-3-( 二氟甲基 )-5,5- 二氟 -3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙 [3,4] 環戊 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙醯胺之製備
Figure 02_image101
向(S)-N-((6P)-7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲烷磺醯胺(2.08 g, 3.26 mmol)、2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(0.861 g, 3.26 mmol)及二異丙基乙胺(「DIPEA」) (1.709 mL, 9.78 mmol)於四氫呋喃(THF) (30 mL)中之溶液中添加HATU (1.364 g, 3.59 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌3 h。向該混合物中添加氨(於甲醇中，2 M，3 mL)。將混合物在室溫下攪拌30 min。然後添加水並用乙酸乙酯萃取混合物；用鹽水洗滌；經Na2 SO4 乾燥，過濾；且在真空中濃縮。使所得殘餘物經受矽膠層析(己烷:EtOAc 100:0à30:70)，得到N-((S)-1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(2.5 g，2.83 mmol，87%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.18 (d,J =8.24 Hz, 1 H), 7.88 (d,J =1.53 Hz, 1 H), 7.72 (dd,J =8.55, 1.83 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.16 (d,J =7.63 Hz, 1 H), 6.57 - 6.83 (m, 4 H), 6.38 (br d,J =5.80 Hz, 2 H), 4.71 - 4.80 (m, 1 H), 4.63 (d,J =6.71 Hz, 2 H), 3.56 (s, 3 H), 3.40 (s, 3 H), 3.18 (dd,J =13.73, 6.10 Hz, 1 H), 2.86 (dd,J =13.58, 7.48 Hz, 1 H), 2.52 - 2.61 (m, 1 H), 2.41 - 2.50 (m, 1 H), 1.42 - 1.50 (m, 1 H), 1.09 - 1.16 (m, 1 H)。LCMS: m/z = 883.05 [M+H]+ 。
N-((S)-1-((3P)-3-(4- 氯 -1- 甲基 -3-( 甲基磺醯胺基 )-1H- 吲唑 -7- 基 )-4- 側氧基 -7-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-2-((3bS,4aR)-3-( 二氟甲基 )-5,5- 二氟 -3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙 [3,4] 環戊 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙醯胺之製備
Figure 02_image103
向配備有攪拌棒之圓底燒瓶中添加N-((S)-1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(1.00 g, 1.13 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (431 mg, 1.70 mmol)、乙酸鉀(333 mg, 3.39 mmol)及[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (「Pd(dppf)Cl2 」) (83 mg, 0.113 mmol)。將燒瓶用橡膠隔片密封，且然後置於氬氣氛下。向燒瓶中添加二噁烷(23 mL)。利用氬使反應混合物脫氣，然後將反應混合物在60℃下攪拌16 h。在真空中濃縮該反應混合物且使其吸附至矽藻土上。使所得粉末經受矽膠層析(己烷:EtOAc 100:0à0:100，經10個管柱體積)，得到N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(1.2 g，定量產率)。LCMS：在LCMS分析期間，觀察到
Figure 109134208-A0101-12-0030-1
酸及
Figure 109134208-A0101-12-0030-1
酸酯二者。條件：波長1：220 nm，波長2：254 nm，注射體積：5.00 μl，終止時間：4.00，梯度時間：3.0，起始B%：0，終止B%：100，總流量：0.80 ml/min，溶劑A：95:5水:MeCN 0.1% TFA，溶劑B：5:95水:MeCN 0.1% TFA，管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 um；結果：滯留時間(
Figure 109134208-A0101-12-0030-1
酸)：2.112 min.，質量實測值：849.15 (M+H)；滯留時間(
Figure 109134208-A0101-12-0030-1
酸酯)：2.733 min.，質量實測值：931.25 (M+H)。1 H NMR (CDCl3 , 500 MHz) δ 8.26 (d, 1H,J =7.6 Hz), 8.11 (s, 1H), 7.95 (d, 1H,J =7.6 Hz), 7.3-7.3 (m, 1H), 7.14 (d, 1H,J =7.9 Hz), 6.7-6.7 (m, 3H), 6.35 (d, 2H,J =6.8 Hz), 4.7-4.8 (m, 1H), 4.1-4.2 (m, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.8-2.9 (m, 1H), 2.6-2.7 (m, 1H), 2.3-2.5 (m, 1H), 1.8-1.9 (m, 2H), 1.24 (s, 12H), 1.1-1.2 (m, 1H)
N-((S)-1-((3P)-7- 溴 -3-(4- 氯 -3-(N-(4- 甲氧基苄基 ) 甲基磺醯胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 )-4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-2-((3bS,4aR)-3-( 二氟甲基 )-5,5- 二氟 -3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙 [3,4] 環戊 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙醯胺之製備
Figure 02_image105
將1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.276 mL, 2.036 mmol)添加至N-((S)-1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(1.5 g, 1.697 mmol)及碳酸銫(0.553 g, 1.697 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF) (10 mL)中之攪拌溶液中，且將所得混合物在室溫下攪拌16 h。然後添加水且用乙酸乙酯萃取混合物，用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。然後使殘餘物經受矽膠管柱層析(己烷:EtOAc 95:5à70:30)，得到1.4 g (82%) N-((S)-1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-3-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺醯胺基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。LCMS分析條件：波長1：220 nm；波長2：254 nm；注射體積：5.00 μl；終止時間：4.50 min；梯度時間：3.50 min；起始B%：0；終止B%：100；總流量：0.80 ml/min；溶劑A：含有0.1% TFA之95:5水:MeCN；溶劑B：含有0.1% TFA之5:95水:MeCN；管柱= Acquity UPLC BEH C18, 2.1 × 100 mm, 1.7 µm。LCMS分析結果：滯留時間：3.536 min，M+H：1003.05。
N-((S)-1-((3P)-3-(4- 氯 -3-(N-(4- 甲氧基苄基 ) 甲基磺醯胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 )-4- 側氧基 -7-(1H- 吡唑 -3- 基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-2-((3bS,4aR)-3-( 二氟甲基 )-5,5- 二氟 -3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙 [3,4] 環戊 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙醯胺之製備
Figure 02_image107
向N-((S)-1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-3-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺醯胺基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(340 mg, 0.339 mmol)、(1H-吡唑-3-基)
Figure 109134208-A0101-12-0030-1
酸(114 mg, 1.016 mmol)及K3 PO4 (216 mg, 1.016 mmol)於四氫呋喃(THF) (5 mL)/水(1.250 mL)中之溶液中添加二氯[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)𠮿
Figure 109134208-0000-3
]鈀(II) (25.6 mg, 0.034 mmol)，且將所得混合物在60℃下攪拌3 h。此時之LCMS顯示具有預期M+H之峰。向混合物中添加水，用乙酸乙酯萃取混合物。使有機相乾燥(Na2 SO4 )，過濾且將濾液在真空中濃縮。使殘餘物經受矽膠層析(於己烷中之5-100% EtOAC)，得到N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺醯胺基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(260 mg，0.262 mmol，77%產率)。LCMS (M+H)+ = 991.05
實例1之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image109
向1打蘭小瓶中裝填N-((S)-1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(35 mg, 0.040 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2-(三氟甲基)噻唑(22.10 mg, 0.079 mmol)、二氯[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)𠮿
Figure 109134208-0000-3
]鈀(II) (2.99 mg, 3.96 µmol)及K3 PO4 (25.2 mg, 0.119 mmol)添加經脫氣(氮鼓泡1 min)之四氫呋喃(THF) (1 mL)/水(0.25 mL)，且將所得混合物在氮氣氛下在室溫下攪拌16 h。LCMS指示反應完全。將反應物料轉移至20 mL閃爍小瓶中。向反應物中添加EtOAc (5 mL)及1 M HCl水溶液(5 mL)。將小瓶密封並振盪。用移液器吸出有機層並濃縮。使殘餘物經受HPLC純化，得到標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法B分析樣品：滯留時間= 1.6 min.；所觀察到之離子= 954.1 (M-H)。1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.59 - 8.63 (m, 1 H), 8.54 - 8.56 (m, 1 H), 8.39 (d, J=8.35 Hz, 1 H), 8.28 (dd, J=8.35, 1.79 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.58 - 6.82 (m, 4 H), 4.54 (d, J=4.47 Hz, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.50 (dd, J=14.01, 5.07 Hz, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.13 (dd, J=14.01, 9.24 Hz, 1 H), 2.39 - 2.49 (m, 2 H), 1.34 - 1.39 (m, 1 H), 0.99 - 1.04 (m, 1 H)
實例2之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image111
標題化合物係根據一般程序K使用1-溴-4-(甲基磺醯基)苯作為偶合配偶體來製備。該實驗得到標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法C分析樣品：滯留時間= 2.34 min.；所觀察到之離子= 959.3 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4，500 MHz) δ 8.67 (br d, 1H, J=8.5 Hz), 8.31 (br d, 1H, J=8.5 Hz), 8.0-8.1 (m, 3H), 8.0-8.0 (m, 2H), 7.90 (br d, 1H, J=8.5 Hz), 7.21 (br d, 1H, J=7.0 Hz), 7.10 (br d, 1H, J=7.9 Hz), 6.7-6.7 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.52 (br d, 2H, J=7.3 Hz), 6.47 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.13 (br d, 6H, J=17.7 Hz), 3.0-3.0 (m, 1H), 2.3-2.3 (m, 2H), 1.2-1.3 (m, 2H), 0.9-0.9 (m, 1H)
實例3之製備：2-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)苯甲酸。
Figure 02_image113
標題化合物係根據一般程序K使用2-溴苯甲酸作為偶合配偶體來製備。該實驗得到標題化合物2-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)苯甲酸。使用LCMS方法F分析樣品：滯留時間= 1.68 min.；所觀察到之離子= 925.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4，500 MHz) δ 8.3-8.3 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.7-7.8 (m, 2H), 7.5-7.6 (m, 2H), 7.31 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.1-7.2 (m, 1H), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.62 (br d, 2H, J=6.7 Hz), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.6-3.7 (m, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.19 (br s, 1H), 3.10 (br dd, 1H, J=8.9, 13.7 Hz), 2.43 (br dd, 2H, J=3.5, 5.0 Hz), 1.3-1.4 (m, 2H), 1.01 (br s, 1H)
實例5之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image115
標題化合物係根據一般程序L使用4-氯-2-甲氧基嘧啶作為偶合配偶體來製備。該實驗得到標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法B分析樣品：滯留時間= 1.41 min.；所觀察到之離子= 913.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4，500 MHz)位移8.76 (d, 1H, J=5.1 Hz), 8.71 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.4-8.5 (m, 1H), 8.43 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.83 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.24 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.54 (d, 2H, J=3.3 Hz), 4.19 (s, 3H), 3.6-3.7 (m, 3H), 3.51 (dd, 1H, J=5.1, 14.0 Hz), 3.26 (s, 3H), 3.14 (dd, 1H, J=9.4, 13.9 Hz), 2.43 (br dd, 2H, J=4.6, 7.0 Hz), 1.36 (br d, 1H, J=5.7 Hz), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例6之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2,6-二氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image117
標題化合物係根據一般程序L使用3-溴-2,6-二氟吡啶作為偶合配偶體來製備。該實驗得到標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2,6-二氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法B分析樣品：滯留時間= 1.51 min.；所觀察到之離子= 918.3 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4，500 MHz)位移8.64 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.45 (t, 1H, J=1.3 Hz), 8.41 (d, 1H, J=8.9 Hz), 8.23 (td, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 7.84 (ddd, 1H, J=2.4, 8.4, 11.0 Hz), 7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.24 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.54 (d, 2H, J=3.9 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.50 (dd, 1H, J=4.8, 14.0 Hz), 3.25 (s, 3H), 3.13 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.43 (br dd, 2H, J=4.0, 6.1 Hz), 1.36 (br d, 1H, J=5.7 Hz), 1.01 (br dd, 1H, J=1.8, 3.6 Hz)
實例7之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3,5-二氟吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image119
標題化合物係根據一般程序L使用2-溴-3,5-二氟吡啶作為偶合配偶體來製備。該實驗得到標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3,5-二氟吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法B分析樣品：滯留時間= 1.49 min.；所觀察到之離子= 918.3 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4，500 MHz)位移8.42 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.88 (td, 1H, J=1.4, 8.3 Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.24 (s, 1H), 7.2-7.2 (m, 1H), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.63 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.69 (t, 1H, J=54.7 Hz), 4.62 (br s, 2H), 4.53 (d, 2H, J=2.7 Hz), 3.63 (s, 3H), 3.50 (dd, 1H, J=5.2, 14.2 Hz), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.12 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.43 (dt, 2H, J=4.0, 7.5 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例8之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image121
標題化合物係根據一般程序L使用2-溴-5-氯-3-氟吡啶作為偶合配偶體來製備。該實驗得到標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法B分析樣品：滯留時間= 1.58 min.；所觀察到之離子= 932.1 (M-H)。1H NMR (甲醇-d4，500 MHz)位移8.68 (dd, 1H, J=1.0, 1.9 Hz), 8.48 (t, 1H, J=1.3 Hz), 8.41 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.26 (td, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 8.03 (dd, 1H, J=1.9, 10.9 Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.24 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.8-4.8 (m, 1H), 4.54 (d, 2H, J=4.2 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.50 (dd, 1H, J=5.1, 14.0 Hz), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.12 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例9之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image123
標題化合物係根據一般程序L使用4-氯-2-(甲基磺醯基)嘧啶作為偶合配偶體來製備。該實驗得到標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法B分析樣品：滯留時間= 1.33 min.；所觀察到之離子= 961.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4，500 MHz)位移9.18 (d, 1H, J=5.4 Hz), 8.83 (d, 1H, J=0.9 Hz), 8.57 (s, 1H), 8.5-8.5 (m, 3H), 7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.25 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.54 (d, 2H, J=3.3 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.14 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.37 (br d, 1H, J=6.0 Hz), 1.00 (br dd, 1H, J=1.8, 3.6 Hz)
實例10之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image125
標題化合物係根據一般程序L使用2-溴-3-氯-5-氟吡啶作為偶合配偶體來製備。該實驗得到標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法B分析樣品：滯留時間= 1.52 min.；所觀察到之離子= 934.3 (M-H)。1H NMR (甲醇-d4，500 MHz)位移8.67 (d, 1H, J=2.7 Hz), 8.40 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.20 (s, 1H), 8.0-8.1 (m, 1H), 7.95 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.24 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.79 (br t, 1H, J=2.4 Hz), 6.63 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.69 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.53 (d, 2H, J=3.6 Hz), 3.65 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.11 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.43 (br dd, 2H, J=3.3, 6.9 Hz), 1.36 (s, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例11之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-氰基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image127
標題化合物係根據一般程序L使用4-氯嘧啶-2-甲腈作為偶合配偶體來製備。該實驗得到標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-氰基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法B分析樣品：滯留時間= 1.44 min.；所觀察到之離子= 906.3 (M-H)。1H NMR (甲醇-d4，500 MHz)位移9.10 (d, 1H, J=5.4 Hz), 8.76 (s, 1H), 8.4-8.5 (m, 3H), 7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.25 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.64 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.70 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.54 (d, 2H, J=3.9 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.14 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.37 (s, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例12之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-氰基-6-甲基嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image129
標題化合物係根據一般程序L使用2-氯-6-甲基嘧啶-4-甲腈作為偶合配偶體來製備。該實驗得到標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-氰基-6-甲基嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法B分析樣品：滯留時間= 1.51 min.；所觀察到之離子= 920.4 (M-H)。1H NMR (甲醇-d4，500 MHz)位移9.0-9.0 (m, 1H), 8.7-8.7 (m, 1H), 8.43 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.86 (s, 1H), 7.33 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.26 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.51 (dd, 1H, J=4.8, 14.0 Hz), 3.26 (s, 3H), 3.13 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.79 (s, 3H), 2.44 (br d, 2H, J=12.5 Hz), 1.37 (br dd, 1H, J=1.5, 6.9 Hz), 1.02 (td, 1H, J=2.0, 3.7 Hz)
實例16之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲氧基-6-甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image131
標題化合物係根據一般程序L使用4-氯-2-甲氧基-6-甲基嘧啶作為偶合配偶體來製備。該實驗得到標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲氧基-6-甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法B分析樣品：滯留時間= 1.46 min.；所觀察到之離子= 927.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4，500 MHz)位移8.70 (s, 1H), 8.4-8.4 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.24 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.80 (br t, 1H, J=2.4 Hz), 6.70 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 6.64 (dd, 2H, J=2.4, 8.0 Hz), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.54 (d, 2H, J=3.3 Hz), 4.18 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.51 (dd, 1H, J=4.8, 14.0 Hz), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.13 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.62 (s, 3H), 2.43 (br dd, 2H, J=4.0, 6.4 Hz), 1.36 (s, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例17之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image133
標題化合物係根據一般程序L使用3-溴-5-(二氟甲基)吡啶作為偶合配偶體來製備。該實驗得到標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法B分析樣品：滯留時間= 1.52 min.；所觀察到之離子= 932.1 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4，500 MHz)位移8.6-8.7 (m, 1H), 8.4-8.4 (m, 2H), 8.28 (d, 1H, J=7.8 Hz), 8.18 (t, 1H, J=7.9 Hz), 7.79 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.23 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.6-7.0 (m, 5H), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.54 (d, 2H, J=3.9 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.51 (dd, 1H, J=5.1, 14.0 Hz), 3.26 (s, 3H), 3.14 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.44 (br dd, 2H, J=4.0, 7.6 Hz), 1.36 (s, 1H), 1.01 (br dd, 1H, J=1.9, 3.4 Hz)
實例18之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image135
標題化合物係根據一般程序L使用1-溴-3-(二氟甲基)-2-氟苯作為偶合配偶體來製備。該實驗得到標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法B分析樣品：滯留時間= 1.55 min.；所觀察到之離子= 947.2 (M-H)。1H NMR (甲醇-d4，500 MHz)位移8.40 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.10 (t, 1H, J=1.5 Hz), 7.8-7.9 (m, 2H), 7.77 (t, 1H, J=6.9 Hz), 7.53 (t, 1H, J=7.7 Hz), 7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.24 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.15 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.8-4.8 (m, 1H), 4.54 (d, 2H, J=4.5 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.12 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.43 (dt, 2H, J=4.0, 7.7 Hz), 1.36 (br d, 1H, J=7.7 Hz), 1.01 (br dd, 1H, J=1.8, 3.6 Hz)
實例19之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(甲氧基甲基)苯基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image137
標題化合物係根據一般程序K使用(2-(甲氧基甲基)苯基)
Figure 109134208-A0101-12-0030-1
酸作為偶合配偶體來製備。該實驗得到標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(甲氧基甲基)苯基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法H分析樣品：滯留時間= 1.47 min.；所觀察到之離子= 925.8 (M+H)。1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.35 (d, J=8.64 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=1.19 Hz, 1 H), 7.66 - 7.73 (m, 1 H), 7.58 - 7.64 (m, 1 H), 7.49 - 7.53 (m, 2 H), 7.42 - 7.46 (m, 1 H), 7.32 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 6.54 - 6.84 (m, 4 H), 4.87 - 4.90 (m, 1 H), 4.54 (d, J=2.38 Hz, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.47 - 3.52 (m, 1 H), 3.36 (s, 3 H), 3.26 (s, 3 H), 3.11 (dd, J=14.01, 8.94 Hz, 1 H), 2.40 - 2.47 (m, 2 H), 1.35 - 1.39 (m, 1 H), 0.97 - 1.06 (m, 1 H)。
實例20之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image139
標題化合物係根據一般程序K使用(1-甲基-1H-吡唑-5-基)
Figure 109134208-A0101-12-0030-1
酸作為偶合配偶體來製備。該實驗得到標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法H分析樣品：滯留時間= 1.29 min.；所觀察到之離子= 885.2 (M+H)。1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.41 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=1.19 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J=8.20, 1.64 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=2.09 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.57 - 6.82 (m, 5 H), 4.87 - 4.88 (m, 1 H), 4.54 (d, J=4.17 Hz, 2 H), 4.05 (s, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 3.47 - 3.51 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.09 - 3.15 (m, 1 H), 2.39 - 2.47 (m, 2 H), 1.34 - 1.39 (m, 1 H), 0.98 - 1.03 (m, 1 H)。
實例21之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image141
標題化合物係根據一般程序L使用2-氯-3-氟-6-(三氟甲基)吡啶作為偶合配偶體來製備。該實驗得到標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法H分析樣品：滯留時間= 1.6 min.；所觀察到之離子= 968.2 (M+H)。1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.57 (s, 1 H), 8.45 (d, J=8.35 Hz, 1 H), 8.29 - 8.35 (m, 1 H), 8.04 - 8.09 (m, 1 H), 7.99 - 8.02 (m, 1 H), 7.31 - 7.36 (m, 1 H), 7.26 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.55 - 6.84 (m, 4 H), 4.90 - 4.92 (m, 1 H), 4.49 - 4.62 (m, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.45 - 3.53 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.14 (dd, J=14.16, 9.39 Hz, 1 H), 2.39 - 2.49 (m, 2 H), 1.35 - 1.38 (m, 1 H), 0.97 - 1.04 (m, 1 H)。
實例22之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image143
標題化合物係根據一般程序L使用2-氯-6-(三氟甲基)吡嗪作為偶合配偶體來製備。該實驗得到標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法H分析樣品：滯留時間= 1.53 min.；所觀察到之離子= 951.2 (M+H)。1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 9.67 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 8.66 - 8.77 (m, 1 H), 8.43 - 8.53 (m, 2 H), 7.33 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.53 - 6.87 (m, 4 H), 4.89 - 4.93 (m, 1 H), 4.49 - 4.60 (m, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.51 (dd, J=14.01, 5.07 Hz, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.14 (dd, J=14.16, 9.39 Hz, 1 H), 2.39 - 2.52 (m, 2 H), 1.33 - 1.40 (m, 1 H), 0.97 - 1.06 (m, 1 H)。
實例23之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(3-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image145
標題化合物係根據一般程序L使用2-氯-3-(三氟甲基)吡嗪作為偶合配偶體來製備。該實驗得到標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(3-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法H分析樣品：滯留時間= 1.46 min.；所觀察到之離子= 951.2 (M+H)。1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 9.04 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 8.89 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 8.44 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=1.49 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J=8.20, 1.64 Hz, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H), 7.24 - 7.30 (m, 1 H), 6.54 - 6.83 (m, 4 H), 4.89 - 4.92 (m, 1 H), 4.47 - 4.58 (m, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 3.46 - 3.53 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.12 (dd, J=14.16, 9.39 Hz, 1 H), 2.39 - 2.48 (m, 2 H), 1.34 - 1.40 (m, 1 H), 0.98 - 1.04 (m, 1 H)。
實例24之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-氟嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image147
標題化合物係根據一般程序L使用2-氯-5-氟嘧啶作為偶合配偶體來製備。該實驗得到標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-氟嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法H分析樣品：滯留時間= 1.48 min.；所觀察到之離子= 901.3 (M+H)。1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.95 (s, 2 H), 8.92 (d, J=1.49 Hz, 1 H), 8.68 (dd, J=8.49, 1.64 Hz, 1 H), 8.41 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.53 - 6.84 (m, 4 H), 4.89 - 4.92 (m, 1 H), 4.51 - 4.59 (m, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.48 - 3.54 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.13 (dd, J=14.16, 9.09 Hz, 1 H), 2.40 - 2.50 (m, 2 H), 1.34 - 1.39 (m, 1 H), 0.96 - 1.05 (m, 1 H)
實例25之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image149
標題化合物係根據一般程序L使用4-氯-6-(三氟甲基)嘧啶作為偶合配偶體來製備。該實驗得到標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法H分析樣品：滯留時間= 1.53 min.；所觀察到之離子= 951.3 (M+H)。1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.35 - 9.00 (m, 3 H), 7.52 - 7.81 (m, 1 H), 7.29 - 7.35 (m, 1 H), 7.21 - 7.26 (m, 1 H), 6.50 - 6.85 (m, 4 H), 4.90 - 4.92 (m, 1 H), 4.50 - 4.55 (m, 2 H), 3.62 - 3.68 (m, 3 H), 3.46 - 3.56 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.09 - 3.16 (m, 1 H), 2.38 - 2.49 (m, 2 H), 1.33 - 1.42 (m, 1 H), 0.99 - 1.06 (m, 1 H)。
實例26之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image151
標題化合物係根據一般程序L使用4-氯-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶作為偶合配偶體來製備。該實驗得到標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法H分析樣品：滯留時間= 1.56 min.；所觀察到之離子= 965.2 (M+H)。1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.79 (t, J=1.04 Hz, 1 H), 8.47 (d, J=1.19 Hz, 2 H), 8.34 (s, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H), 7.24 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.53 - 6.85 (m, 4 H), 4.89 - 4.92 (m, 1 H), 4.49 - 4.59 (m, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.51 (dd, J=14.01, 5.07 Hz, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.14 (dd, J=14.16, 9.39 Hz, 1 H), 2.79 (s, 3 H), 2.37 - 2.49 (m, 2 H), 1.34 - 1.39 (m, 1 H), 0.98 - 1.03 (m, 1 H)。
實例27之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image153
標題化合物係根據一般程序L使用4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶作為偶合配偶體來製備。該實驗得到標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法H分析樣品：滯留時間= 1.52 min.；所觀察到之離子= 951.2 (M+H)。1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 9.16 (d, J=5.07 Hz, 1 H), 8.81 (t, J=1.19 Hz, 1 H), 8.49 (d, J=0.89 Hz, 2 H), 8.44 (d, J=5.36 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.56 - 6.84 (m, 4 H), 4.89 - 4.92 (m, 1 H), 4.49 - 4.59 (m, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.51 (dd, J=14.16, 4.92 Hz, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.14 (dd, J=14.16, 9.39 Hz, 1 H), 2.39 - 2.48 (m, 2 H), 1.34 - 1.41 (m, 1 H), 0.98 - 1.04 (m, 1 H)。
實例28之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image155
標題化合物係根據一般程序L使用2-氯-6-(1,1-二氟乙基)吡啶作為偶合配偶體來製備。該實驗得到標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法H分析樣品：滯留時間= 1.6 min.；所觀察到之離子= 946.2 (M+H)。1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.63 - 8.70 (m, 1 H), 8.36 - 8.45 (m, 2 H), 8.24 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 8.14 (t, J=7.90 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J=7.90, 0.75 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.55 - 6.85 (m, 4 H), 4.89 - 4.92 (m, 1 H), 4.49 - 4.63 (m, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.51 (dd, J=14.01, 5.07 Hz, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.14 (dd, J=14.31, 9.24 Hz, 1 H), 2.38 - 2.48 (m, 2 H), 2.16 (t, J=18.78 Hz, 3 H), 1.34 - 1.39 (m, 1 H), 1.01 (dtd, J=5.70, 3.78, 3.78, 2.53 Hz, 1 H)。
實例29之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(1-新戊基-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image157
標題化合物係根據一般程序L使用3-溴-1-新戊基-1H-吡唑作為偶合配偶體來製備。該實驗得到標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(1-新戊基-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法H分析樣品：滯留時間= 1.6 min.；所觀察到之離子= 941.4 (M+H)。1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 10.79 - 10.80 (m, 1 H), 8.26 - 8.34 (m, 2 H), 8.11 (dd, J=8.34, 1.49 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 6.56 - 6.83 (m, 4 H), 4.89 - 4.92 (m, 1 H), 4.55 (d, J=2.98 Hz, 2 H), 4.09 (s, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.49 (dd, J=14.31, 5.36 Hz, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 3.11 (dd, J=14.01, 9.24 Hz, 1 H), 2.39 - 2.49 (m, 2 H), 1.33 - 1.40 (m, 1 H), 1.06 (s, 9 H), 0.99 - 1.03 (m, 1 H)。
實例30之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image159
標題化合物係根據一般程序L使用6-氯-3-氟-2-(三氟甲基)吡啶作為偶合配偶體來製備。該實驗得到標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法H分析樣品：滯留時間= 1.61 min.；所觀察到之離子= 968.1 (M+H)。1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.64 (d, J=1.19 Hz, 1 H), 8.50 (dd, J=8.64, 3.28 Hz, 1 H), 8.41 - 8.45 (m, 1 H), 8.34 - 8.39 (m, 1 H), 8.07 (t, J=9.39 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.61 - 6.84 (m, 4 H), 4.89 - 4.91 (m, 1 H), 4.55 (d, J=5.36 Hz, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.50 (dd, J=14.16, 4.92 Hz, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 3.14 (dd, J=14.16, 9.39 Hz, 1 H), 2.38 - 2.49 (m, 2 H), 1.33 - 1.39 (m, 1 H), 0.97 - 1.04 (m, 1 H)。
實例31之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image161
將N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺醯胺基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(三丁基錫烷基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(65 mg, 0.054 mmol)及3-溴-1-(環丙基甲基)-1H-吡唑(21.52 mg, 0.107 mmol)於甲苯(1 mL)中之溶液用氬吹掃，且然後向該溶液中添加雙(三苯基膦)氯化鈀(II) (3.76 mg, 5.35 µmol)。將混合物在100℃下攪拌16 h。然後使該混合物冷卻至室溫且然後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM (0.5 mL)及TFA (1 mL)中，且向溶液中添加三氟甲磺酸(0.05 mL)。將溶液在室溫下攪拌15 min.，且然後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DMF中，過濾且經受HPLC純化，得到標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法H分析樣品：滯留時間= 1.5 min.；所觀察到之離子= 925.3 (M+H)。1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.28 - 8.33 (m, 2 H), 8.11 (dd, J=8.34, 1.79 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 6.58 - 6.83 (m, 4 H), 4.54 (d, J=1.49 Hz, 2 H), 4.15 (d, J=6.85 Hz, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.46 - 3.53 (m, 1 H), 3.34 - 3.38 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.11 (dd, J=14.01, 9.24 Hz, 1 H), 2.40 - 2.52 (m, 2 H), 1.34 - 1.46 (m, 2 H), 0.98 - 1.04 (m, 1 H), 0.66 - 0.75 (m, 2 H), 0.48 - 0.54 (m, 2 H)。
實例32之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image163
向裝填有N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(50 mg, 0.054 mmol)、5-(三氟甲基)-1H-吡唑(8.77 mg, 0.064 mmol)、乙酸銅(II) (2.93 mg, 0.016 mmol)、硼酸(6.64 mg, 0.107 mmol)及粉狀活化4A分子篩(25 mg)之5 mL微波小瓶中添加乙腈(2 mL)。將混合物在空氣中在80℃下攪拌16 h。使該混合物冷卻至室溫，過濾且將濾液在真空中濃縮。使殘餘物經受HPLC純化，得到標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法H分析樣品：滯留時間= 1.55 min.；所觀察到之離子= 939.1 (M+H)。1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.70 (dd, J=2.53, 0.75 Hz, 1 H), 8.45 (d, J=8.64 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=2.09 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=8.79, 2.24 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=2.68 Hz, 1 H), 6.54 - 6.85 (m, 4 H), 4.48 - 4.59 (m, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.50 (dd, J=14.16, 4.92 Hz, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.13 (dd, J=14.01, 9.24 Hz, 1 H), 2.38 - 2.50 (m, 2 H), 1.34 - 1.40 (m, 1 H), 0.99 - 1.04 (m, 1 H)。
實例34之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image165
標題化合物係根據一般程序K使用1-(2,2-二氟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑作為偶合配偶體來製備。該實驗得到標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法H分析樣品：滯留時間= 1.44 min.；所觀察到之離子= 935.1 (M+H)。1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.37 (s, 1 H), 8.28 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=0.60 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=1.79 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J=8.34, 1.49 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.58 - 6.83 (m, 4 H), 6.16 - 6.42 (m, 1 H), 4.84 - 4.86 (m, 1 H), 4.69 (td, J=14.31, 3.87 Hz, 2 H), 4.53 (s, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.45 - 3.53 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.11 (dd, J=14.01, 9.24 Hz, 1 H), 2.43 (ddd, J=11.18, 7.60, 4.17 Hz, 2 H), 1.34 - 1.40 (m, 1 H), 0.99 - 1.04 (m, 1 H)。
實例35之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image167
標題化合物係根據一般程序K使用1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑作為偶合配偶體來製備。該實驗得到標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法H分析樣品：滯留時間= 1.45 min.；所觀察到之離子= 921.2 (M+H)。1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.75 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.32 (d, J=8.64 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=1.49 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J=8.34, 1.79 Hz, 1 H), 7.47 - 7.76 (m, 1 H), 7.31 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 6.56 - 6.85 (m, 4 H), 4.52 (s, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.45 - 3.53 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.12 (dd, J=14.01, 9.24 Hz, 1 H), 2.43 (ddd, J=11.33, 7.60, 4.02 Hz, 2 H), 1.34 - 1.41 (m, 1 H), 0.97 - 1.05 (m, 1 H)。
實例36之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image169
標題化合物係根據一般程序K使用(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)
Figure 109134208-A0101-12-0030-1
酸作為偶合配偶體來製備。該實驗得到標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法H分析樣品：滯留時間= 1.59 min.；所觀察到之離子= 952.1 (M+H)。1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.40 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=1.79 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=1.79 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 8.04 (dd, J=8.34, 1.79 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J=8.34, 1.79 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.55 - 6.84 (m, 4 H), 4.89 - 4.92 (m, 1 H), 4.51 - 4.61 (m, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.51 (dd, J=14.01, 5.07 Hz, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.14 (dd, J=14.01, 9.24 Hz, 1 H), 2.92 (s, 3 H), 2.43 (ddd, J=11.62, 7.75, 4.17 Hz, 2 H), 1.34 - 1.39 (m, 1 H), 0.97 - 1.04 (m, 1 H)。
實例37之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image171
標題化合物係根據一般程序L使用2-氯-4-(1,1-二氟乙基)吡啶作為偶合配偶體來製備。該實驗得到標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法H分析樣品：滯留時間= 1.56 min.；所觀察到之離子= 946.3 (M+H)。1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.88 (d, J=5.07 Hz, 1 H), 8.55 (d, J=1.49 Hz, 1 H), 8.39 - 8.44 (m, 1 H), 8.34 (dd, J=8.34, 1.79 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.64 (dd, J=5.07, 1.49 Hz, 1 H), 7.15 - 7.35 (m, 2 H), 6.58 - 6.81 (m, 4 H), 4.53 (d, J=2.98 Hz, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.49 (dd, J=14.16, 5.22 Hz, 1 H), 3.22 (s, 3 H), 3.11 (dd, J=14.01, 9.24 Hz, 1 H), 2.37 - 2.46 (m, 2 H), 2.05 (t, J=18.63 Hz, 3 H), 1.32 - 1.37 (m, 1 H), 0.97 - 1.02 (m, 1 H)。
實例38之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image173
向裝填有N-((S)-1-(3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(40 mg, 0.043 mmol)、4-(三氟甲基)-1H-吡唑(7.01 mg, 0.052 mmol)、乙酸銅(II) (2.341 mg, 0.013 mmol)、硼酸(5.31 mg, 0.086 mmol)及粉狀活化4A分子篩(25 mg)之5 mL微波小瓶中添加乙腈(2 mL)。將混合物在空氣中在80℃下攪拌16 h。使該混合物冷卻至室溫，過濾且將濾液在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DMF (2 mL)中，過濾，且使濾液經受HPLC純化，得到標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法H分析樣品：滯留時間= 1.54 min.；所觀察到之離子= 939.2 (M+H)。1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 9.09 (s, 1 H), 8.41 (d, J=8.64 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=2.09 Hz, 1 H), 8.13 - 8.18 (m, 2 H), 7.29 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.53 - 6.81 (m, 4 H), 4.50 (d, J=2.09 Hz, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.48 (dd, J=14.01, 5.07 Hz, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 3.10 (dd, J=13.86, 9.39 Hz, 1 H), 2.37 - 2.45 (m, 2 H), 1.32 - 1.37 (m, 1 H), 0.96 - 1.01 (m, 1 H)。
實例39之製備：N-((S)-1-(7-(4-乙醯基嘧啶-2-基)-(3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2 -(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image175
標題化合物係根據一般程序L使用1-(2-氯嘧啶-4-基)乙-1-酮作為偶合配偶體來製備。該實驗得到標題化合物N-((S)-1-(7-(4-乙醯基嘧啶-2-基)-(3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法H分析樣品：滯留時間= 1.49 min.；所觀察到之離子= 925.4 (M+H)。1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 9.24 (d, J=5.07 Hz, 1 H), 9.03 - 9.08 (m, 1 H), 8.81 (dd, J=8.35, 1.49 Hz, 1 H), 8.46 (dd, J=8.34, 0.60 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=5.07 Hz, 1 H), 7.22 - 7.34 (m, 2 H), 6.57 - 6.84 (m, 4 H), 4.57 (d, J=5.66 Hz, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.51 (dd, J=14.16, 4.92 Hz, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 3.15 (dd, J=13.86, 9.39 Hz, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 2.39 - 2.47 (m, 2 H), 1.33 - 1.40 (m, 1 H), 0.98 - 1.04 (m, 1 H)。
實例40之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2 -基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image177
標題化合物係根據一般程序K使用1-環丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑作為偶合配偶體來製備。該實驗得到標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法H分析樣品：滯留時間= 1.48 min.；所觀察到之離子= 911.4 (M+H)。1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.34 (s, 1 H), 8.19 - 8.27 (m, 1 H), 7.99 - 8.08 (m, 2 H), 7.86 (dd, J=8.20, 1.64 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.54 - 6.83 (m, 4 H), 4.50 (s, 2 H), 3.73 - 3.79 (m, 1 H), 3.60 (s, 3 H), 3.43 - 3.50 (m, 1 H), 3.22 (s, 3 H), 3.08 (dd, J=13.86, 9.39 Hz, 1 H), 2.35 - 2.46 (m, 2 H), 1.33 - 1.37 (m, 1 H), 1.18 - 1.22 (m, 2 H), 1.08 - 1.14 (m, 2 H), 0.95 - 1.02 (m, 1 H)。
實例41之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image179
標題化合物係根據一般程序K使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑作為偶合配偶體來製備。該實驗得到標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法H分析樣品：滯留時間= 1.47 min.；所觀察到之離子= 953 (M+H)。1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.41 (s, 1 H), 8.25 - 8.30 (m, 1 H), 8.18 (d, J=0.60 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=1.19 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J=8.34, 1.79 Hz, 1 H), 7.14 - 7.31 (m, 2 H), 6.51 - 6.82 (m, 4 H), 5.02 - 5.09 (m, 2 H), 4.50 (s, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.44 - 3.51 (m, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 3.09 (dd, J=13.86, 9.09 Hz, 1 H), 2.36 - 2.46 (m, 2 H), 1.32 - 1.37 (m, 1 H), 0.96 - 1.03 (m, 1 H)。
實例42之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉 -2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟 -3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image181
標題化合物係根據一般程序K使用1-(2-氟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑作為偶合配偶體來製備。該實驗得到標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法H分析樣品：滯留時間= 1.39 min.；所觀察到之離子= 917.4 (M+H)。管柱：Waters XSelect CSH C18 ，19 × 100 mm，5 μm顆粒；溶劑A =於100%水中之0.1%甲酸。溶劑B =乙腈。流速= 40 mL/min。起始B% = 49。最終B% = 69。梯度時間= 6 min，然後在98% B下保持2 min。波長= 215 nm及254 nm。ESI +範圍：150至2000道耳頓。在起始B%下加載樣品達1 min。
實例43之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(1-環丙基-1H-吡唑-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image183
標題化合物係根據一般程序K使用1-環丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑作為偶合配偶體來製備。該實驗得到標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(1-環丙基-1H-吡唑-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法H分析樣品：滯留時間= 1.45 min.；所觀察到之離子= 911.4 (M+H)。1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.28 - 8.42 (m, 1 H), 8.14 (d, J=1.19 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J=8.34, 1.79 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=1.79 Hz, 1 H), 7.26 - 7.33 (m, 1 H), 7.22 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 6.71 (s, 5 H), 4.51 (d, J=1.79 Hz, 2 H), 3.80 - 3.90 (m, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 3.42 - 3.50 (m, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 3.09 (dd, J=14.01, 9.24 Hz, 1 H), 2.35 - 2.47 (m, 2 H), 1.31 - 1.38 (m, 1 H), 1.01 - 1.10 (m, 4 H), 0.96 - 1.00 (m, 1 H)。
實例44之製備：N-((S)-1-(7-(苯并[d]噻唑-6-基)-(3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image185
標題化合物係根據一般程序K使用苯并[d]噻唑-6-基
Figure 109134208-A0101-12-0030-1
酸作為偶合配偶體來製備。該實驗得到標題化合物N-((S)-1-(7-(苯并[d]噻唑-6-基)-(3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法H分析樣品：滯留時間= 1.5 min.；所觀察到之離子= 938.3 (M+H)。1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 9.35 (s, 1 H), 8.57 (d, J=1.49 Hz, 1 H), 8.39 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 8.21 - 8.28 (m, 2 H), 8.04 (ddd, J=8.49, 4.62, 1.79 Hz, 2 H), 7.16 - 7.31 (m, 2 H), 6.55 - 6.83 (m, 4 H), 4.52 (d, J=2.98 Hz, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.46 - 3.53 (m, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 3.11 (dd, J=14.01, 9.24 Hz, 1 H), 2.35 - 2.48 (m, 2 H), 1.31 - 1.36 (m, 1 H), 0.96 - 1.03 (m, 1 H)。
實例45之製備：N-((S)-1-(7-(苯并[d]噻唑-5-基)-(3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image187
標題化合物係根據一般程序K使用苯并[d]噻唑-5-基
Figure 109134208-A0101-12-0030-1
酸作為偶合配偶體來製備。該實驗得到標題化合物N-((S)-1-(7-(苯并[d]噻唑-5-基) -(3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法H分析樣品：滯留時間= 1.53 min.；所觀察到之離子= 938.4 (M+H)。1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 9.37 (s, 1 H), 8.51 (d, J=1.49 Hz, 1 H), 8.40 (d, J=8.64 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=1.49 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J=8.34, 1.79 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J=8.34, 1.79 Hz, 1 H), 7.19 - 7.33 (m, 2 H), 6.56 - 6.81 (m, 4 H), 4.53 (d, J=4.17 Hz, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.49 (dd, J=14.16, 4.92 Hz, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 3.09 - 3.15 (m, 1 H), 2.37 - 2.46 (m, 2 H), 1.32 - 1.37 (m, 1 H), 0.96 - 1.03 (m, 1 H)。
實例46之製備：N-((S)-1-(7-(苯并[d]噁唑-5-基)-(3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image189
標題化合物係根據一般程序K使用苯并[d]噁唑-5-基
Figure 109134208-A0101-12-0030-1
酸作為偶合配偶體來製備。該實驗得到標題化合物N-((S)-1-(7-(苯并[d]噁唑-5-基)-(3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法H分析樣品：滯留時間= 1.48 min.；所觀察到之離子= 922.3 (M+H)。1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.59 (s, 1 H), 8.38 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=12.67, 1.64 Hz, 2 H), 8.00 (dd, J=8.20, 1.94 Hz, 1 H), 7.91 - 7.95 (m, 1 H), 7.84 - 7.89 (m, 1 H), 7.30 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.56 - 6.81 (m, 5 H), 4.49 - 4.57 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.49 (dd, J=14.01, 5.07 Hz, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 3.11 (dd, J=13.71, 9.24 Hz, 1 H), 2.36 - 2.47 (m, 2 H), 1.32 - 1.37 (m, 1 H), 0.96 - 1.01 (m, 1 H)。
實例47之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(1-(2,2,3,3-四氟丙基)-1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image191
標題化合物係根據一般程序M使用三氟甲磺酸2,2,3,3-四氟丙基酯作為偶合配偶體來製備。該實驗得到標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(1-(2,2,3,3-四氟丙基)-1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法H分析樣品：滯留時間= 1.48 min.；所觀察到之離子= 985.4 (M+H)。1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.30 - 8.37 (m, 2 H), 8.15 (dd, J=8.34, 1.79 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 6.59 - 6.83 (m, 4 H), 6.16 - 6.42 (m, 1 H), 4.96 - 5.02 (m, 2 H), 4.50 - 4.59 (m, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.49 (dd, J=14.01, 5.07 Hz, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.12 (dd, J=14.01, 9.24 Hz, 1 H), 2.37 - 2.48 (m, 2 H), 1.34 - 1.40 (m, 1 H), 0.98 - 1.05 (m, 1 H)。
實例48之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image193
標題化合物係根據一般程序M使用三氟甲磺酸2,2,3,3,3-五氟丙基酯作為偶合配偶體來製備。該實驗得到標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法H分析樣品：滯留時間= 1.54 min.；所觀察到之離子= 1003.4 (M+H)。1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.30 - 8.36 (m, 2 H), 8.11 - 8.17 (m, 1 H), 7.93 (d, J=2.68 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=2.68 Hz, 1 H), 6.59 - 6.82 (m, 4 H), 5.16 (t, J=14.60 Hz, 2 H), 4.50 - 4.59 (m, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.49 (dd, J=13.86, 4.92 Hz, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.12 (dd, J=14.01, 9.24 Hz, 1 H), 2.38 - 2.49 (m, 2 H), 1.34 - 1.40 (m, 1 H), 0.98 - 1.05 (m, 1 H)。
實例49之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(1-(2,2-二氟丁基)-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image195
標題化合物係根據一般程序M使用三氟甲磺酸2,2-二氟丁基酯作為偶合配偶體來製備。該實驗得到標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(1-(2,2-二氟丁基)-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法H分析樣品：滯留時間= 1.52 min.；所觀察到之離子= 963.4 (M+H)。1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.30 - 8.34 (m, 2 H), 8.13 (dd, J=8.34, 1.49 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 6.59 - 6.82 (m, 4 H), 4.72 (t, J=12.96 Hz, 2 H), 4.50 - 4.58 (m, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.49 (dd, J=14.01, 5.07 Hz, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.12 (dd, J=14.01, 9.24 Hz, 1 H), 2.39 - 2.48 (m, 2 H), 1.89 - 2.01 (m, 2 H), 1.34 - 1.40 (m, 1 H), 1.14 (t, J=7.45 Hz, 3 H), 0.99 - 1.05 (m, 1 H)。
實例50之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基) -1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image197
標題化合物係根據一般程序M使用三氟甲磺酸3,3,3-三氟丙基酯作為偶合配偶體來製備。該實驗得到標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法H分析樣品：滯留時間= 1.49 min.；所觀察到之離子= 967 (M+H)。1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.30 - 8.34 (m, 2 H), 8.10 - 8.15 (m, 1 H), 7.84 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 6.59 - 6.84 (m, 4 H), 4.57 (t, J=7.00 Hz, 2 H), 4.54 (d, J=3.28 Hz, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.49 (dd, J=14.16, 5.22 Hz, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.09 - 3.14 (m, 1 H), 2.90 - 3.00 (m, 2 H), 2.38 - 2.50 (m, 2 H), 1.34 - 1.40 (m, 1 H), 0.98 - 1.05 (m, 1 H)。
實例51之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基) -1H-吲唑-7-基)-7-(1-(3-氟丙基)-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image199
標題化合物係根據一般程序M使用三氟甲磺酸3-氟丙基酯作為偶合配偶體來製備。該實驗得到標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(1-(3-氟丙基)-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基 -3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基) -5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法H分析樣品：滯留時間= 1.44 min.；所觀察到之離子= 931 (M+H)。1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.30 - 8.35 (m, 2 H), 8.13 (dd, J=8.34, 1.79 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 6.60 - 6.83 (m, 4 H), 4.60 (d, J=5.07 Hz, 2 H), 4.51 - 4.55 (m, 4 H), 3.64 (s, 3 H), 3.50 (dd, J=14.01, 5.07 Hz, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.10 - 3.14 (m, 1 H), 2.40 - 2.48 (m, 2 H), 1.33 - 1.40 (m, 1 H), 0.98 - 1.05 (m, 1 H)。
實例52之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(1-(3,3-二氟丁基)-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image201
標題化合物係根據一般程序M使用三氟甲磺酸3,3-二氟丁基酯作為偶合配偶體來製備。該實驗得到標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(1-(3,3-二氟丁基)-1H-吡唑-3-基)-4 -側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法H分析樣品：滯留時間= 1.53 min.；所觀察到之離子= 963.4 (M+H)。管柱：Waters XSelect CSH C18 ，19 × 100 mm，5 μm顆粒；溶劑A =於100%水中之0.1%甲酸。溶劑B =乙腈。流速= 40 mL/min。起始B% = 56.6。最終B% = 76.6。梯度時間= 6 min，然後在98% B下保持2 min。波長= 215 nm及254 nm。ESI +範圍：150至2000道耳頓。在起始B%下加載樣品達1 min。
實例53之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基) -1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image203
標題化合物係根據一般程序M使用三氟甲磺酸4,4,4-三氟丁基酯作為偶合配偶體來製備。該實驗得到標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3 -(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法H分析樣品：滯留時間= 1.55 min.；所觀察到之離子= 981.4 (M+H)。1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.30 - 8.34 (m, 2 H), 8.12 (dd, J=8.49, 1.64 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 6.61 - 6.82 (m, 4 H), 4.49 - 4.59 (m, 2 H), 4.38 (t, J=6.26 Hz, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.50 (dd, J=14.31, 5.07 Hz, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.13 (dd, J=13.56, 4.32 Hz, 1 H), 2.39 - 2.47 (m, 2 H), 2.20 - 2.30 (m, 4 H), 1.34 - 1.39 (m, 1 H), 0.99 - 1.04 (m, 1 H)。
實例54之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-吡唑-3-基)-3,4 -二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基) -5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image205
標題化合物係根據一般程序M使用三氟甲磺酸2-(三氟甲氧基)乙基酯作為偶合配偶體來製備。該實驗得到標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法H分析樣品：滯留時間= 1.5 min.；所觀察到之離子= 983.4 (M+H)。1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.30 - 8.35 (m, 2 H), 8.13 (dd, J=8.34, 1.79 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 6.60 - 6.83 (m, 4 H), 4.60 (d, J=5.07 Hz, 2 H), 4.51 - 4.55 (m, 4 H), 3.64 (s, 3 H), 3.50 (dd, J=14.01, 5.07 Hz, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.10 - 3.14 (m, 1 H), 2.40 - 2.48 (m, 2 H), 1.33 - 1.40 (m, 1 H), 0.98 - 1.05 (m, 1 H)。
3- 溴 -1-(2,2,3,3- 四氟丙基 )-1H- 吡唑之製備
Figure 02_image207
向3-溴-1H-吡唑(1 g, 6.80 mmol)及三氟甲磺酸2,2,3,3-四氟丙基酯(1.977 g, 7.48 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF) (30 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (1.410 g, 10.21 mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌16 h。用水稀釋該混合物且然後用乙醚萃取；用鹽水洗滌；乾燥(Na2 SO4 )；過濾且將濾液在減壓下濃縮，得到呈淺黃色液體之3-溴-1-(2,2,3,3-四氟丙基) -1H-吡唑(1.5 g，84%產率)。1 H NMR (500 MHz，氯仿-d ) δ ppm 7.43 (d,J =2.38 Hz, 1 H), 6.40 (d,J =2.68 Hz, 1 H), 5.68 - 6.04 (m, 1 H), 4.66 (tt,J =13.30, 1.30 Hz, 2 H)。
1-(2,2- 二氟丙基 )-3-( 三丁基錫烷基 )-1H- 吡唑之製備
Figure 02_image209
在Ar下向裝填有3-溴-1-(2,2,3,3-四氟丙基)-1H-吡唑(1.6 g, 6.13 mmol)、1,1,1,2,2,2-六丁基二錫烷(6.20 mL, 12.26 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0) (0.708 g, 0.613 mmol)之密封管中添加甲苯(30 mL)。使混合物脫氣(短暫高真空，然後重新填充Ar)，且然後在110℃下加熱16 h。使反應混合物冷卻至室溫，且然後用EtOAc稀釋並用水及鹽水洗滌。在減壓下將有機相濃縮至矽藻土上，且使所得粉末經受矽膠層析，利用於己烷中之0-15% EtOAc洗提，得到受三苯基膦污染的呈澄清黏性油狀物之標題化合物1-(2,2,3,3-四氟丙基)-3-(三丁基錫烷基)-1H-吡唑(600 mg，21%產率)。LCMS方法：管柱= Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 100 mm，1.7 μm顆粒；溶劑A =於95:5水:MeCN中之0.1%甲酸；溶劑B =於5:95水:MeCN中之0.1%甲酸；流速= 0.8 mL/min；梯度概況(時間/B%) = 0 min/0%、3.5 min/100%、5.5 min/100%.；檢測波長= 220 nm及254 nm。LCMS結果：滯留時間= 4.02 min；m/z = 473.05 [M+H]+ 。產物不經進一步純化即用於後續化學步驟中。
1-(2,2- 二氟丙基 )-3-( 三丁基錫烷基 )-1H- 吡唑之製備
Figure 02_image211
在Ar下向裝填有3-溴-1-(2,2-二氟丙基)-1H-吡唑(370 mg, 1.644 mmol)、1,1,1,2,2,2-六丁基二錫烷(1.662 mL, 3.29 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0) (190 mg, 0.164 mmol)之密封管中添加甲苯(10 mL)。利用Ar使反應溶液脫氣且然後在110℃下攪拌過夜。使反應溶液冷卻至室溫。用EtOAc稀釋該溶液，且然後用水、之後用鹽水洗滌。在減壓下將有機相濃縮至矽藻土上，且使所得粉末經受矽膠層析(40 g管柱)，利用於己烷中之0-15%乙酸乙酯洗提，得到受三苯基膦污染的呈澄清黏性油狀物之1-(2,2-二氟丙基)-3-(三丁基錫烷基)-1H-吡唑(320 mg，45%產率)。產物不經進一步純化即用於後續化學步驟中。
(S)-N-((6P)-7-(2-(1- 胺基 -2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-7-(1-(2,2- 二氟丙基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-4- 側氧基喹唑啉 -3(4H)- 基 )-4- 氯 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 甲烷磺醯胺之製備
Figure 02_image213
向(S)-N-((6P)-7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲烷磺醯胺(400 mg, 0.627 mmol)、1-(2,2-二氟丙基)-3-(三丁基錫烷基)-1H-吡唑(409 mg, 0.941 mmol)及碘化銅(I) (11.94 mg, 0.063 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF) (5 mL)中之混合物中添加四(三苯基膦)鈀(0) (72.5 mg, 0.063 mmol)。然後使混合物脫氣(短暫高真空，然後重新填充Ar)且在100℃下加熱16 h。在冷卻至室溫後，添加水並用乙酸乙酯萃取混合物；用鹽水洗滌；乾燥(Na2 SO4 )；過濾且將濾液在真空中濃縮。使殘餘物經受矽膠層析，利用於己烷中之5-100% EtOAc洗提，得到呈淺黃色固體之標題化合物(S)-N-((6P)-7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-(1-(2,2-二氟丙基)-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲烷磺醯胺(220 mg，50%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.23 (br d,J =11.62 Hz, 2 H), 8.10 (br d,J =8.34 Hz, 1 H), 7.92 - 7.98 (m, 1 H), 7.60 - 7.67 (m, 1 H), 7.54 - 7.58 (m, 1 H), 7.35 (s, 2 H), 7.13 (d,J =2.09 Hz, 1 H), 7.02 (br t,J =9.39 Hz, 1 H), 6.76 (br d,J =6.85 Hz, 2 H), 4.79 (br t,J =13.41 Hz, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.53 - 3.59 (m, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 2.85 (br dd,J =13.41, 8.34 Hz, 1 H), 1.70 (t,J =19.07 Hz, 3 H)。LCMS方法：管柱= Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 100 mm，1.7 μm顆粒；溶劑A =於95:5水:MeCN中之0.1%甲酸；溶劑B =於5:95水:MeCN中之0.1%甲酸；流速= 0.8 mL/min；梯度概況(時間/B%) = 0 min/0%、3.5 min/100%、4.5 min/100%.；檢測波長= 220 nm及254 nm。LCMS結果：滯留時間= 2.20 min；m/z = 703.05 [M+H]+ 。
(S)-N-((6P)-7-(2-(1- 胺基 -2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-4- 側氧基 -7-(1-(2,2,3,3- 四氟丙基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 喹唑啉 -3(4H)- 基 )-4- 氯 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 甲烷磺醯胺之製備
Figure 02_image215
向(S)-N-((6P)-7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲烷磺醯胺(500 mg, 0.784 mmol)、1-(2,2,3,3-四氟丙基)-3-(三丁基錫烷基)-1H-吡唑(554 mg, 1.176 mmol)及碘化銅(I) (14.93 mg, 0.078 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF) (5 mL)中之混合物中添加四(三苯基膦)鈀(0) (91 mg, 0.078 mmol)。使混合物脫氣(短暫高真空，然後重新填充Ar)，且然後在100℃下加熱16 h。在冷卻至室溫後，添加水並用乙酸乙酯萃取混合物；用鹽水洗滌；乾燥(Na2 SO4 )；過濾且將濾液在真空中濃縮。使所得殘餘物經受矽膠層析，利用於己烷中之5-100% EtOAc洗提，得到呈淺黃色固體之標題化合物(S)-N-((6P)-7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-4-側氧基-7-(1-(2,2,3,3-四氟丙基)-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲烷磺醯胺(220 mg，38%產率)。LCMS方法：管柱= Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 100 mm，1.7 μm顆粒；溶劑A =於95:5水:MeCN中之0.1%甲酸；溶劑B =於5:95水:MeCN中之0.1%甲酸；流速= 0.8 mL/min；梯度概況(時間/B%) = 0 min/0%、3.5 min/100%、4.5 min/100%.；檢測波長= 220 nm及254 nm。LCMS結果：滯留時間= 2.37 min；m/z = 739.15 [M+H]+ 。
N-((S)-1-((3P)-3-(4- 氯 -3-(N-(4- 甲氧基苄基 ) 甲基磺醯胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 )-7-(5- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -2- 基 ) -2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-2-((3bS,4aR)-3-( 二氟甲基 )-5,5- 二氟 -3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙 [3,4] 環戊 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙醯胺之製備
Figure 02_image217
向N-((S)-1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-3-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺醯胺基) -1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(300 mg, 0.299 mmol)、(5-甲基-1H-吡唑-3-基)
Figure 109134208-A0101-12-0030-1
酸(113 mg, 0.896 mmol)及K3 PO4 (190 mg, 0.896 mmol)於四氫呋喃(THF) (4 mL)/水(1.000 mL)中之溶液中添加二氯[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)𠮿
Figure 109134208-0000-3
]鈀(II) (22.58 mg, 0.030 mmol)，且將所得混合物在50℃下加熱2 h。然後使該混合物冷卻至室溫；用乙酸乙酯稀釋並用水洗滌；乾燥(Na2 SO4 )；過濾；且將濾液在減壓下濃縮。使所得殘餘物經受矽膠層析(於己烷中之5-100% EtOAC)，得到N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺醯胺基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(240 mg，0.239 mmol，80%產率)。LCMS方法：管柱= Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 100 mm，1.7 μm顆粒；溶劑A =含有0.1% v/v甲酸之95:5水:MeCN；溶劑B =含有0.1% v/v甲酸之5:95水:MeCN；流速= 0.80 ml/min；梯度概況(時間/B%) = 0 min/0%、3.5 min/100%、4.5 min/100%；檢測波長= 220 nm及254 nm。LC/MS結果：滯留時間= 3.74 min；m/z = 1005.14 [M+H]+ 。
N-(7- 胺基 -4- 氯 -1-(3- 氟丙基 )-1H- 吲唑 -3- 基 )-N-(4- 甲氧基苄基 ) 甲烷磺醯胺之製備 合成方案：
Figure 02_image219
步驟1：4-氯-1-(3-氟丙基)-7-硝基-1H-吲唑-3-胺之製備
Figure 02_image221
在0℃下向4-氯-7-硝基-1H-吲唑-3-胺(12 g, 56.4 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(92 g, 282 mmol)，之後添加1-溴-3-氟丙烷(6.37 mL, 67.7 mmol)。使反應物料升溫至27℃並攪拌18小時。藉由TLC (SiO2 , 50% EtOAc/Pet. Rf = 0.7)監測反應進展。完成後，用水(500 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc (2 × 500 mL)萃取。將合併之有機層用水(500 mL)且然後鹽水(200 mL)洗滌。使有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且將濾液在減壓下濃縮，得到呈黃色半固體之粗製物(18 g)。經由矽膠層析利用10-50% EtOAc/Pet洗提對此材料進行純化，得到6 g (39%產率)呈紅色固體之4-氯-1-(3-氟丙基)-7-硝基-1H-吲唑-3-胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ : 8.07 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.45 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 4.34-4.26 (m, 3H), 2.13-1.99 (m, 2H)。LCMS方法：管柱= Acquity BEH C18 (50 mm × 2.1 mm，1.7 um顆粒)；移動相= A：於水中之0.05%甲酸；移動相B =於乙腈中之0.05%甲酸；梯度概況(時間(分鐘)/B%)：0/3、0.4/3、2.5/98、3.4/98、3.5/3、4/3；管柱溫度= 35℃；流速= 0.6 mL/min。LCMS結果：滯留時間= 1.80 min.；所觀察到之離子= 273.00 (M+H)；LCMS純度= 99%。
步驟2：2-胺基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)菸鹼酸之製備
Figure 02_image223
在0℃下向4-氯-1-(3-氟丙基)-7-硝基-1H-吲唑-3-胺(6 g, 22.01 mmol)於DCM (200 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(9.20 mL, 66.0 mmol)，之後添加甲磺醯氯(4.29 mL, 55.0 mmol)。使反應物料升溫至27℃並攪拌2小時。藉由TLC (SiO2 , 50% EtOAc/Pet. Rf = 0.8)監測反應進展。完成後，用水(100 mL)稀釋反應混合物並用DCM (2 × 200 mL)萃取。將合併之有機層用水(100 mL)且然後鹽水(100 mL)洗滌。使有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且將濾液在減壓下濃縮，得到8.4 g (85%產率)呈淺黃色固體之N-(4-氯-1-(3-氟丙基)-7-硝基-1H-吲唑-3-基)-N-(甲基磺醯基)甲烷磺醯胺。產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )δ : 8.11 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.79 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 4.47 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 4.31 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 3.62 (s, 6H), 2.33-2.20 (m, 2H)。LCMS方法：管柱= Acquity BEH C18 (50 mm × 2.1 mm，1.7 um顆粒)；移動相= A：於水中之0.05%甲酸；移動相B =於乙腈中之0.05%甲酸；梯度概況(時間(分鐘)/B%)：0/3、0.4/3、2.5/98、3.4/98、3.5/3、4/3；管柱溫度= 35℃；流速= 0.6 mL/min。LCMS結果：滯留時間= 1.96 min.；所觀察到之離子= 429.94 (M+H)；LCMS純度= 96%。
步驟3：N-(4-氯-1-(3-氟丙基)-7-硝基-1H-吲唑-3-基)甲烷磺醯胺之製備
Figure 02_image225
在27℃下向N-(4-氯-1-(3-氟丙基)-7-硝基-1H-吲唑-3-基)-N-(甲基磺醯基)甲烷磺醯胺(8 g, 18.66 mmol)於乙醇(50 mL)中之攪拌溶液中添加NaOH溶液(5%於水中，22 mL，18.66 mmol)。將反應物料在27℃下攪拌1小時。藉由TLC (SiO2 , 50% EtOAc/Pet. Rf = 0.3)監測反應進展。完成後，使反應物料冷卻至低於10℃且經由添加2 N HCl (約20 mL)將pH調整至2-3 pH。經由過濾收集所得沈澱物並用水(20 mL)洗滌，然後正己烷(50 mL)洗滌並乾燥，得到6 g (88%產率)呈黃色固體之N-(4-氯-1-(3-氟丙基)-7-硝基-1H-吲唑-3-基)甲烷磺醯胺。產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ : 8.07 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.19 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.66 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 4.52 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 4.40 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.30-2.20 (m, 2H)。LCMS方法：管柱= Acquity BEH C18 (50 mm × 2.1 mm，1.7 um顆粒)；移動相= A：於水中之0.05%甲酸；移動相B =於乙腈中之0.05%甲酸；梯度概況(時間(分鐘)/B%)：0/3、0.4/3、2.5/98、3.4/98、3.5/3、4/3；管柱溫度= 35℃；流速= 0.6 mL/min。LCMS結果：滯留時間= 2.16 min.；所觀察到之離子= 351.18 (M+H)；LCMS純度= 96%。
步驟4：N-(4-氯-1-(3-氟丙基)-7-硝基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺醯胺之製備
Figure 02_image227
在27℃下向N-(4-氯-1-(3-氟丙基)-7-硝基-1H-吲唑-3-基)甲烷磺醯胺(6 g, 17.11 mmol)於DMF (60 mL)中之攪拌溶液中添加K2 CO3 (7.09 g, 51.3 mmol)，之後添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(2.77 mL, 20.53 mmol)。將反應物料在90℃下攪拌5小時。藉由TLC (SiO2 , 40% EtOAc/Pet. Rf = 0.5)監測反應進展。完成後，利用冷水(200 mL)使反應物料淬滅並用EtOAc (2 × 250 mL)萃取。將合併之有機層用水(100 mL)且然後鹽水(100 mL)洗滌。使有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，且將濾液在減壓下濃縮。使所得殘餘物(20 g)經受矽膠層析，利用10-40% EtOAc/Pet洗提，得到6.4 g (74%產率)呈淺黃色膠狀物之N-(4-氯-1-(3-氟丙基)-7-硝基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺醯胺。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ : 8.02 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.21 (m, 3H), 6.79 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 4.98-4.94 (m, 1H), 4.84-4.79 (m, 1H), 4.71-4.66 (m, 2H), 4.40-4.32 (m, 1H), 4.29-4.21 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.23-2.10 (m, 2H)。LCMS方法：管柱= Acquity BEH C18 (50 mm × 2.1 mm，1.7 um顆粒)；移動相= A：於水中之0.05%甲酸；移動相B =於乙腈中之0.05%甲酸；梯度概況(時間(分鐘)/B%)：0/3、0.4/3、2.5/98、3.4/98、3.5/3、4/3；管柱溫度= 35℃；流速= 0.6 mL/min。LCMS結果：滯留時間= 2.14 min.；所觀察到之離子= 470.93 (M+H)；LCMS純度= 93%。
步驟5：N-(7-胺基-4-氯-1-(3-氟丙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺醯胺之製備
Figure 02_image229
在0℃下向鋅(10.66 g, 163 mmol)於THF (80 mL)中之攪拌懸浮液中添加氯化銨(8.72 g, 163 mmol)及水(60 mL)，之後添加N-(4-氯-1-(3-氟丙基)-7-硝基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺醯胺(6.4 g, 13.59 mmol)。使所得反應混合物升溫至27℃並攪拌3小時。藉由TLC (SiO2 , 60% EtOAc/Pet. Rf = 0.6)監測反應進展。完成後，在抽吸下經由矽藻土墊過濾反應混合物。用EtOAc (250 mL)萃取過濾墊。將合併之濾液分配且保留有機層，而用EtOAc (2 × 200 mL)反萃取水層。將合併之有機層(大約750 mL)用水(100 mL)且然後鹽水(100 mL)洗滌；經無水Na2 SO4 乾燥；過濾；且將濾液在減壓下濃縮。將所得殘餘物(5.5 g)與正戊烷(3 × 50 mL)一起研磨且在27℃下攪拌20分鐘。藉由過濾分離固體，且然後用正戊烷(50 mL)洗滌。在高真空下去除殘餘揮發性物質，得到4.93 g (80%產率)呈灰白色固體之N-(7-胺基-4-氯-1-(3-氟丙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺醯胺。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ :1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ : 7.19 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.79 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.57 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.82-4.60 (m, 4H), 4.29-4.14 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.12-2.02 (m, 2H)。LCMS方法：管柱= Acquity BEH C18 (50 mm × 2.1 mm，1.7 um顆粒)；移動相= A：於水中之0.05%甲酸；移動相B =於乙腈中之0.05%甲酸；梯度概況(時間(分鐘)/B%)：0/3、0.4/3、3.2/98、3.8/98、4.2/3、4.5/3；管柱溫度= 35℃；流速= 0.6 mL/min。LCMS結果：滯留時間= 2.27 min.；所觀察到之離子= 440.95 (M+H)；LCMS純度= 97%；HPLC純度：98%。
(S)-(1-(7- 溴 -3-(4- 氯 -1-(3- 氟丙基 )-3-(N-(4- 甲氧基苄基 ) 甲基磺醯胺基 )-1H- 吲唑 -7- 基 )-4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯之製備
Figure 02_image231
在-25℃下向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(0.752 g, 2.495 mmol)及2-胺基-4-溴苯甲酸(0.539 g, 2.495 mmol)於乙腈(20 mL)中之溶液中添加吡啶(1.468 mL, 18.14 mmol)，之後添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(「T3P」，50% wt.於EtOAc中，6.75 mL，11.34 mmol)。在使反應混合物經3 h自-25℃升溫至12℃的同時對其進行攪拌。向該混合物中添加N-(7-胺基-4-氯-1-(3-氟丙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺醯胺(1 g, 2.268 mmol)，然後將混合物攪拌18 h同時升溫至室溫。用乙酸乙酯稀釋反應混合物；用1 N NaOH、然後水、然後0.5 M檸檬酸、然後水洗滌。使有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾；且將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(80 g RediSep Gold管柱)利用於己烷中之5-80%乙酸乙酯洗提來純化所得殘餘物，得到814 mg (40%產率)呈淺黃色固體之(S)-(1-(7-溴-3-(4-氯-1-(3-氟丙基)-3-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯。LCMS方法：管柱= Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 100 mm，1.7 μm顆粒；溶劑A =於95:5水:MeCN中之0.1%甲酸；溶劑B =於5:95水:MeCN中之0.1%甲酸；流速= 0.8 mL/min；梯度概況(時間/B%) = 0 min/0%、3.5 min/100%、4.5 min/100%.；檢測波長= 220 nm及254 nm。LCMS結果：滯留時間= 3.88 min；m/z = 846.90 [M-tBu]+ 。
(S)-N-((6P)-7-(2-(1- 胺基 -2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-7- 溴 -4- 側氧基喹唑啉 -3(4H)- 基 )-4- 氯 -1-(3- 氟丙基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 甲烷磺醯胺之製備
Figure 02_image233
向(S)-(1-(7-溴-3-(4-氯-1-(3-氟丙基)-3-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯(814 mg, 0.900 mmol)於二氯甲烷(DCM) (5 mL)中之溶液中添加TFA (1.387 mL, 18.00 mmol)，之後添加三氟甲磺酸(0.160 mL, 1.800 mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌1 h。將該混合物在減壓下濃縮且將所得殘餘物溶解於乙酸乙酯中。藉由添加1 N NaOH水溶液使殘餘酸中和。使經分離之有機相經Na2 SO4 乾燥；過濾；且將濾液在減壓下濃縮。使所得殘餘物經受C18反相層析(150 g管柱)，利用於移動相A中之10-60%移動相B經20分鐘洗提(移動相A =含有0.1%甲酸之5:95乙腈:水；移動相B：含有0.1%甲酸之95:5乙腈:水)。此層析步驟分離兩種對應於期望產物質量之非鏡像異構物(阻轉異構物)。將對應於第二洗提(主要)阻轉異構物之流份合併且在減壓下濃縮以去除乙腈並得到水性混合物。藉由添加1 N NaOH水溶液將該水性混合物之pH調整至pH = 8。用乙酸乙酯萃取混合物。將有機相用鹽水洗滌；乾燥(Na2 SO4 )；過濾；且將濾液在減壓下濃縮成245 mg (40%產率)呈白色固體之(S)-N-((6P)-7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-(3-氟丙基)-1H-吲唑-3-基)甲烷磺醯胺。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.09 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=1.79 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J=8.49, 1.94 Hz, 1 H), 7.33 - 7.43 (m, 2 H), 6.96 - 7.05 (m, 1 H), 6.71 (dd, J=8.34, 2.09 Hz, 2 H), 4.23 - 4.34 (m, 1 H), 4.13 - 4.23 (m, 1 H), 4.05 - 4.11 (m, 1 H), 3.91 (ddd, J=14.31, 8.34, 5.96 Hz, 1 H), 3.51 (dd, J=8.49, 4.62 Hz, 1 H), 3.23 - 3.27 (m, 1 H), 3.21 (s, 3 H), 2.78 (dd, J=13.41, 8.64 Hz, 1 H), 1.88 - 2.06 (m, 2H)。LCMS方法：管柱= Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 100 mm，1.7 μm顆粒；溶劑A =於95:5水:MeCN中之0.1%甲酸；溶劑B =於5:95水:MeCN中之0.1%甲酸；流速= 0.8 mL/min；梯度概況(時間/B%) = 0 min/0%、3.5 min/100%、4.5 min/100%.；檢測波長= 220 nm及254 nm。LCMS結果：滯留時間= 2.27 min；m/z = 684.85 [M+H]+ 。
N-((S)-1-((3P)-7- 溴 -3-(4- 氯 -1-(3- 氟丙基 )-3-( 甲基磺醯胺基 )-1H- 吲唑 -7- 基 )-4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-2 -((3bS,4aR)-3-( 二氟甲基 )-5,5- 二氟 -3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙 [3,4] 環戊 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙醯胺之製備
Figure 02_image235
向(S)-N-((6P)-7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-(3-氟丙基)-1H-吲唑-3-基)甲烷磺醯胺(240 mg, 0.351 mmol)及2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H -環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(93 mg, 0.351 mmol)於乙酸乙酯(4 mL)中之溶液中添加2,6-二甲基吡啶(0.102 mL, 0.877 mmol)，之後添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(「T3P」，50% wt.於EtOAc中(0.435 mL, 0.702 mmol))。將混合物在室溫下攪拌2 h。用水稀釋該混合物且然後用乙酸乙酯萃取；乾燥(Na2 SO4 )；過濾；且將濾液在減壓下濃縮。將所得將殘餘物與乙酸乙酯一起研磨並藉由過濾分離出固體且然後用乙酸乙酯洗滌。在高真空下去除殘餘溶劑，得到280 mg (86%產率)呈白色固體之標題化合物N-((S)-1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-1-(3-氟丙基)-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟 -3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 - 9.16 (m, 1 H), 8.13 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=1.79 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J=8.49, 1.94 Hz, 1 H), 7.63 - 7.74 (m, 1 H), 7.36 - 7.48 (m, 1 H), 6.74 - 7.08 (m, 2 H), 6.61 (br d, J=6.56 Hz, 2 H), 4.65 - 4.71 (m, 1 H), 4.54 - 4.60 (m, 1 H), 4.46 - 4.52 (m, 1 H), 4.17 - 4.22 (m, 1 H), 4.06 - 4.15 (m, 1 H), 3.80 - 3.92 (m, 1 H), 3.63 - 3.73 (m, 1 H), 3.09 - 3.17 (m, 2 H), 2.94 (dd, J=14.31, 10.73 Hz, 1 H), 1.78 - 1.95 (m, 2 H), 1.32 - 1.38 (m, 1 H), 0.83 - 0.88 (m, 1 H)。LCMS方法：管柱= Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 100 mm，1.7 μm顆粒；溶劑A =於95:5水:MeCN中之0.1%甲酸；溶劑B =於5:95水:MeCN中之0.1%甲酸；流速= 0.8 mL/min；梯度概況(時間/B%) = 0 min/0%、3.5 min/100%、4.5 min/100%.；檢測波長= 220 nm及254 nm。LCMS結果：滯留時間= 3.35 min；m/z = 931.2 [M+H]+ 。
(S)-(1-(7- 溴 -3-(4- 氯 -1-(2,2- 二氟乙基 )-3-(N-(4- 甲氧基苄基 ) 甲基磺醯胺基 )-1H- 吲唑 -7- 基 )-4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯之製備
Figure 02_image237
在27℃下向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(15 g, 49.8 mmol)及2-胺基-4-溴苯甲酸(10.76 g, 49.8 mmol)於吡啶(150 mL)中之攪拌溶液中添加亞磷酸二苯酯(9.64 mL, 49.8 mmol)。用氬吹掃混合物且然後將燒瓶密封。將反應混合物加熱至80℃且在該溫度下攪拌2小時。使反應混合物冷卻至27℃且向該混合物中添加N-(7-胺基-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺醯胺。將燒瓶密封且將混合物在80℃下加熱16小時。藉由TLC (SiO2 ，30% EtOAc/Pet.，Rf = 0.4，UV活性)監測反應進展。使反應混合物冷卻至27℃，且然後在減壓下濃縮。使所得殘餘物經受矽膠管柱層析(Pet.:EtOAc 80:20à70:30)，得到18 g (35%)呈灰白色固體之(S)-(1-(7-溴-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯。所分離之材料係立體異構物之混合物。LCMS：M+H = 907.18及909.12；純度= 89%。
(S)-N-((6P)-7-(2-(1- 胺基 -2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-7- 溴 -4- 側氧基喹唑啉 -3(4H)- 基 )-4- 氯 -1-(2,2- 二氟乙基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 甲烷磺醯胺之製備
Figure 02_image239
在27℃下在N2 氣氛下向(S)-(1-(7-溴-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯(N68085-33-A2, 15 g, 14.70 mmol)於DCM (150 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (150 mL, 1947 mmol)。將溶液攪拌10 min。向反應混合物中添加三氟甲磺酸(15 mL, 169 mmol)。將溶液在27℃下攪拌1 h。藉由TLC (SiO2 ，5% MeOH/DCM，Rf = 0.4，UV活性)監測反應進展。完成後，在溫和之氮流下去除溶劑。將殘餘物溶解於EtOAc (500 mL)中，用飽和NaHCO3 水溶液(2 × 250 mL)、鹽水(150 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮，得到灰白色固體。該固體之LCMS分析發現非鏡像異構物之比率為75.42%:21.47%。使粗製固體經受C18反相管柱層析(移動相：A：於水中之0.1% TFA及B：於MeCN中之0.1% TFA)。將含有主要非鏡像異構物(阻轉異構物)之純淨流份合併且在減壓下濃縮。經由添加飽和NaHCO3 水溶液使所得水溶液變為鹼性；然後用EtOAc (2 × 500 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到8.0 g (76%)呈灰白色固體之(S)-N-((6P)-7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲烷磺醯胺。LCMS: M+H = 687.34，純度= 96%。如下對此材料進行進一步純化以分離主要鏡像異構物：將(S)-N-((6P)-7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲烷磺醯胺(4.5 g, 6.28 mmol)溶解於MeOH:MeCN (1:1, 170 mL)中。如下使溶液逐份經受SFC手性分離：管柱= (R, R) WHELK-01，30×250 mm，5微米；溶劑A =超臨界CO2 ；溶劑B =甲醇)；洗提液組成= 50%A:50B%；流速= 100 g/min；背壓= 90巴；注射體積= 1.1 mL；檢測= 214 nm；重合時間= 6.8 min。對於每一所分離之鏡像異構物，將所得溶液在減壓下濃縮，得到灰白色固體。將(S )-N-((6P)-7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲烷磺醯胺分離為自6 min至8 min洗提之峰且得到2.1 g (48%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.11-8.05 (m, 2H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.03-6.97 (m, 1H), 6.76-6.69 (m, 2H), 6.41-6.14 (m, 1H), 4.47-4.22 (m, 2H), 3.54-3.49 (m, 1H), 3.25-3.21 (m, 4H), 2.83-2.76 (m, 1H)。LCMS：M+H = 687.04，純度= 99%，手性HPLC純度= 96%。
N-((S)-1-((3P)-7- 溴 -3-(4- 氯 -1-(2,2- 二氟乙基 )-3-( 甲基磺醯胺基 )-1H- 吲唑 -7- 基 )-4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-2 -((3bS,4aR)-3-( 二氟甲基 )-5,5- 二氟 -3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙 [3,4] 環戊 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙醯胺之製備
Figure 02_image241
在27℃下在氮氣氛下向(S )-N-((6P)-7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3 -基)甲烷磺醯胺(1.75 g, 2.52 mmol)、2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(0.739 g, 2.77 mmol)、HOBt 水合物(0.424 g, 2.77 mmol)及EDC.HCl (0.579 g, 3.02 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液中添加N-甲基嗎啉(2.215 mL, 20.15 mmol)。將溶液在27℃下攪拌36 h。藉由TLC (SiO2 ，50% EtOAc/Pet. Rf = 0.5，UV活性)監測反應進展。用冰冷水(50 mL)稀釋反應混合物並攪拌15 min。經由過濾分離出沈澱固體，用水(50 mL)洗滌且在真空下乾燥以獲得粗產物。利用EtOAc (20 mL)處理此材料，攪拌15 min，且然後經由過濾分離出固體並在真空下乾燥，得到1.6 g (64%)呈灰白色固體之N-((S)-1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 10.00 (brs, 1H), 9.23 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (dd,J = 2.0, 2.1 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (d,J = 7.9 Hz, 1H ), 7.07-6.99 (m, 1H), 6.92 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 6.61(d,J = 6.3 Hz, 2H), 6.11 (t,J = 54.6 Hz, 1H), 4.72-4.57 (m, 2H), 4.38 (tt,J = 107, 2.9 Hz, 1H), 4.31-4.19 (m, 1H), 3.96-3.83 (m, 1H), 3.44-3.37 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.00-2.92 (m, 1H), 2.49-2.45 (m, 2H), 1.39-1.31 (m, 1H), 0.87-0.82 (m, 1H)。LCMS：M+H = 933.13，LCMS純度= 95%，HPLC純度= 96%，手性HPLC純度= 97%。
(S)-(1-(7- 溴 -3-(4- 氯 -1-(2,2- 二氟乙基 )-3-(N-(4- 甲氧基苄基 ) 環丙烷磺醯胺基 )-1H- 吲唑 -7- 基 )-4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯之製備
Figure 02_image243
在26℃下向於密封管中的(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(15 g, 49.8 mmol)及2-胺基-4-溴苯甲酸(12.91 g, 59.7 mmol)於吡啶(150 mL)中之攪拌溶液中添加亞磷酸二苯酯(35.7 mL, 184 mmol)。每次添加試劑均用N2 鼓泡對反應混合物進行脫氣。將反應混合物加熱至80℃並攪拌2小時。使反應混合物冷卻至26℃，然後添加N-(7-胺基-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)環丙烷磺醯胺(N66734-90-A2, 20.49 g, 34.9 mmol)。將混合物在80℃下加熱16 h。藉由TLC (SiO2 , 30% EtOAc/Pet. Rf = 0.3)監測反應進展。使反應混合物冷卻至26℃，且然後在減壓下濃縮。用水(150 mL)稀釋殘餘物且用乙酸乙酯(2 × 500 mL)萃取。將合併之有機層用檸檬酸水溶液(5% w/v, 2 × 150 mL)、然後鹽水(250 mL)洗滌；經無水Na2 SO4 乾燥；過濾；且在減壓下濃縮，得到褐色黏性液體(40 g)。重複上述程序，且將兩次重複之粗產物合併。然後使此材料經受矽膠管柱層析(pet.:EtOAc, 60:40à55:45)，得到呈黃色固體之(S)-(1-(7-溴-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(N-(4-甲氧基苄基)環丙烷磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯(非鏡像異構物之混合物) (42 g, 98%)。LCMS：M+H = 933.88及935.88；純度= 76.91%。
(S)-N-((6P)-7-(2-(1- 胺基 -2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-7- 溴 -4- 側氧基喹唑啉 -3(4H)- 基 )-4- 氯 -1-(2,2- 二氟乙基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 環丙烷磺醯胺之製備
Figure 02_image245
在27℃下在N2 氣氛下向(S)-(1-(7-溴-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(N-(4-甲氧基苄基)環丙烷磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯(14 g, 11.53 mmol)於DCM (140 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (140 mL)。將溶液攪拌10 min。向該溶液中添加三氟甲磺酸(7.16 mL, 81 mmol)。將反應混合物在27℃下攪拌1 h。藉由TLC (SiO2 , 50% EtOAc/pet, Rf = 0.2)監測反應進展。在溫和之氮流下去除溶劑。將殘餘物溶解於EtOAc (500 mL)中，且將有機層用飽和NaHCO3 水溶液(2 × 150 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮至乾燥，得到呈灰白色固體之粗製化合物(12 g)。再將上述程序重複兩次且將額外之粗製固體(2 × 14 g)與上述合併。將合併之材料溶解於二氯甲烷(500 mL)中並濃縮，得到均質粗製固體。用石油醚:EtOAc (80:20)洗滌此材料且然後在真空下乾燥，得到褐色固體(30 g)。然後在以下條件下使此材料經受C18反相層析：管柱= RediSep Gold HP C18 275 g；移動相A =水:MeCN:TFA (950:50:1)；移動相B =水:MeCN:TFA (50:950:1)；流速= 80 mL/min；梯度概況(時間/B%) = 5/5、5/10、5/15、10/20、15/30、20/40、15/45、10/50；溫度=環境。將主峰之流份合併且在減壓下濃縮以去除非水性溶劑。經由添加飽和NaHCO3水溶液(1000 mL)使所得水溶液中和，然後用EtOAc (4 × 500 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈灰白色固體之(S)-N-((6P)-7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)環丙烷磺醯胺(單一非鏡像異構物)。然後在以下條件下使材料經受SFC純化：管柱/尺寸= Chiralpak OX-H (30×250 mm), 5 µ；溶劑A =液體CO2 ；溶劑B =含有0.5%二乙胺之甲醇；洗提液= A:B (70:30)；流速= 100.0 g/min；背壓= 100.0巴；檢測= UV (214 nm)；注射體積= 1.3 mL (93 mg/注射)；160個注射。分開收集兩個峰且將主峰在減壓下濃縮，得到7.5 g (20%)呈淺黃色固體之(S)-N-((6P)-7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)環丙烷磺醯胺(單一立體異構物)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.11 - 8.04 (m, 2H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.02 - 6.95 (m, 1H), 6.76-6.69 (m, 2H), 6.38 - 6.19 (m, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 3.54 - 3.48 (m, 1H), 3.3 -3.20 (m, 1 H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.83 - 2.76 (m, 1H), 1.05 - 0.99 (m, 4H)。LCMS：M+H = 712.94及714.94；純度= 98.37%，手性HPLC純度= 96%。
N-((S)-1-((3P)-7- 溴 -3-(4- 氯 -3-( 環丙烷磺醯胺基 )-1-(2,2- 二氟乙基 )-1H- 吲唑 -7- 基 )-4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-2-((3bS,4aR)-3-( 二氟甲基 )-5,5- 二氟 -3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙 [3,4] 環戊 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙醯胺之製備
Figure 02_image247
在27℃下向(S )-N-((6P)-7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)環丙烷磺醯胺(500 mg, 0.700 mmol)、2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(N68084-15-A1, 185 mg, 0.700 mmol)及HOBt (42.9 mg, 0.280 mmol)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加N-甲基嗎啉(0.308 mL, 2.80 mmol)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(242 mg, 1.261 mmol)。將反應混合物在27℃下攪拌16 h。藉由TLC (SiO2 ，50% EtOAc/Pet.，Rf = 0.3，UV活性)監測反應進展。完成後，用冰冷水(70 mL)稀釋反應混合物且然後在27℃下攪拌15 min。藉由過濾收集沈澱之固體且然後在真空下乾燥以獲得呈灰白色固體之粗製化合物。使該粗製化合物經受矽膠層析(pet.:EtOAc (98:2à50:50)，得到550 mg (80%)呈灰白色固體之N-((S)-1-((3P)-7-溴 -3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基 -3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ = 9.99 (s, 1H), 9.24 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.97 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.77 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.06-6.79 (m, 2H), 6.64-6.58 (m, 2H), 6.23-5.98 (m, 1H), 4.74-4.57 (m, 2H), 4.41-4.35 (m, 1H), 4.29-4.16 (m, 1H), 3.94-3.84 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.02-2.93 (m, 1H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.48-2.35 (m, 2H), 1.37-1.30 (m, 1H), 1.02-0.90 (m, 4H), 0.87-0.82 (m, 1H)。LCMS分析方法F：RT = 6.74 min，(M+H) = 959.0及961.0；LCMS純度= 98%；手性HPLC純度= 98%。
一般程序 N ： 向(S)-N-((6P)-7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-(1-(2,2-二氟丙基)-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3 -基)甲烷磺醯胺(25 mg, 0.036 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF) (1 mL)中之攪拌溶液中添加適當羧酸、DIPEA (0.019 mL, 0.107 mmol)及2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(0.044 mL, 0.071 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1.5 h。向該混合物中添加氨(於甲醇中，2 M，1 mL)且繼續攪拌1.5 h。然後過濾反應混合物且藉由HPLC進行純化，得到標題化合物。
實例55之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基) -1H-吲唑-7-基)-7-(2-(氟甲基)嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2 -基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟 -3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image249
標題化合物係根據一般程序L使用4-氯-2-(氟甲基)嘧啶作為偶合配偶體進行如下修改來製備：使用SPhos Pd G3 (0.1 equiv)代替Pd(OAc)2 及二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)磷烷，且反應在60℃下運行24小時。該實驗得到標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(氟甲基)嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法H分析樣品：滯留時間= 1.393 min.；所觀察到之離子= 915.4 (M+H)。1H NMR (500 MHz, CDCl3, 303 K) δ (ppm) = 9.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 1.5, 8.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 - 6.60 (m, 4H), 6.40 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 5.78 - 5.64 (m, 2H), 4.82 - 4.77 (m, 1H), 4.72 - 4.66 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.21 (dd, J = 6.0, 13.7 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 7.2, 13.7 Hz, 1H), 2.61 - 2.55 (m, 1H), 2.43 (td, J = 4.1, 8.7 Hz, 1H), 1.47 - 1.42 (m, 1H), 1.34 - 1.24 (m, 1H), 1.18 - 1.12 (m, 1H)
實例56之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(二氟甲基)嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2 -基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟 -3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image251
標題化合物係根據一般程序L使用4-氯-2-(二氟甲基)嘧啶作為偶合配偶體進行如下修改來製備：使用SPhos Pd G3 (0.1 equiv)代替Pd(OAc)2及二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)磷烷，且反應在60℃下運行24小時。該實驗得到標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(二氟甲基)嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟 -3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法C分析樣品：滯留時間= 3.166 min.；所觀察到之離子= 933 (M+H)。1H NMR (500 MHz, CD3OD, 303 K) δ (ppm) = 9.10 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.50 - 8.44 (m, 2H), 8.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.01 - 6.57 (m, 5H), 4.85 - 4.82 (m, 1H), 4.58 - 4.49 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.51 (dd, J = 4.9, 14.2 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.14 (dd, J = 9.5, 14.0 Hz, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 1.39 - 1.31 (m, 1H), 1.03 - 0.98 (m, 1H)
實例57之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基) -1H-吲唑-7-基)-7-(5-甲基-1-(2,2,3,3-四氟丙基)-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基 -3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image253
標題化合物係根據一般程序M使用三氟甲磺酸2,2,3,3-四氟丙基酯作為偶合配偶體進行如下修改來製備：反應溫度為70℃，反應時間為2 h，且吡唑為N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺醯胺基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟 -3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。該實驗得到標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-甲基-1-(2,2,3,3-四氟丙基)-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟 -3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法B分析樣品：滯留時間= 3.75 min.；所觀察到之離子= 999.05 (M+H)。1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.23 - 8.30 (m, 2 H), 8.07 (dd, J=8.34, 1.79 Hz, 1 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.18 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 6.55 - 6.81 (m, 5 H), 6.17 - 6.43 (m, 1 H), 4.79 - 4.85 (m, 2 H), 4.47 - 4.55 (m, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.46 (dd, J=14.01, 5.07 Hz, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 3.09 (dd, J=14.16, 9.09 Hz, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 2.32 - 2.42 (m, 2 H), 1.31 - 1.36 (m, 1 H), 0.99 (dtd, J=5.74, 3.91, 3.91, 2.24 Hz, 1 H)。
實例58之製備：(S)-N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(1-(2,2-二氟丙基)-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(3-環丙基-1H-吡唑-1-基)丙醯胺。
Figure 02_image255
標題化合物係根據一般程序N使用(S)-2-(3-環丙基-1H-吡唑-1-基)丙酸作為偶合配偶體來製備。該實驗得到標題化合物(S)-N-((S)-1-((3P)-3 -(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(1-(2,2-二氟丙基)-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(3-環丙基-1H-吡唑-1-基)丙醯胺。使用LCMS方法H分析樣品：滯留時間= 1.48 min.；所觀察到之離子= 865.4 (M+H)。1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.24 - 8.35 (m, 2 H), 8.11 (dd, J=8.34, 1.79 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.22 - 7.28 (m, 1 H), 6.96 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 6.73 (tt, J=9.24, 2.38 Hz, 1 H), 6.64 (dd, J=8.34, 2.09 Hz, 2 H), 5.93 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 4.95 (dd, J=9.09, 5.22 Hz, 1 H), 4.69 (t, J=12.52 Hz, 2 H), 4.51 (q, J=7.15 Hz, 1 H), 3.47 (s, 3 H), 3.42 - 3.46 (m, 1 H), 3.28 (s, 3 H), 3.08 (dd, J=14.01, 8.94 Hz, 1 H), 1.87 (tt, J=8.42, 4.99 Hz, 1 H), 1.68 (t, J=18.78 Hz, 3 H), 1.31 (d, J=7.15 Hz, 3 H), 0.84 - 0.88 (m, 2 H), 0.60 - 0.68 (m, 2 H)。
實例59之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基) -1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(1-(2,2,3,3-四氟丙基)-1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image257
標題化合物係根據一般程序N使用2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸作為偶合配偶體，利用以下修改來製備：所使用之吡唑為(S)-N-((6P)-7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-4-側氧基-7-(1-(2,2,3,3-四氟丙基)-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲烷磺醯胺。該實驗得到標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基) -4-側氧基-7-(1-(2,2,3,3-四氟丙基)-1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基) -2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法B分析樣品：滯留時間= 3.45 min.；所觀察到之離子= 1003 (M+H)。1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.27 - 8.33 (m, 2 H), 8.12 (dd, J=8.35, 1.49 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 6.77 (tt, J=9.13, 2.35 Hz, 1 H), 6.60 (dd, J=8.05, 2.09 Hz, 2 H), 6.12 - 6.39 (m, 1 H), 4.95 (t, J=14.16 Hz, 2 H), 4.80 - 4.84 (m, 1 H), 4.52 - 4.65 (m, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.48 (dd, J=14.01, 5.36 Hz, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 3.10 (dd, J=14.01, 9.24 Hz, 1 H), 2.40 - 2.51 (m, 2 H), 1.34 - 1.40 (m, 1 H), 1.01 - 1.08 (m, 1 H)。
實例60之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基) -1H-吲唑-7-基)-7-(5-甲基-1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image259
標題化合物係根據一般程序M使用三氟甲磺酸2,2,3,3,3-五氟丙基酯作為偶合配偶體且進行如下修改來製備：所使用之吡唑為N-((S)-1-((3P) -3-(4-氯-3-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺醯胺基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。該實驗得到標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-甲基-1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法B分析樣品：滯留時間= 3.85 min.；所觀察到之離子= 1017 (M+H)。1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.24 - 8.32 (m, 2 H), 8.07 (dd, J=8.20, 1.64 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.54 - 6.80 (m, 5 H), 5.05 (t, J=14.60 Hz, 2 H), 4.82 - 4.85 (m, 1 H), 4.46 - 4.56 (m, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.47 (dd, J=14.01, 5.07 Hz, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 3.09 (dd, J=14.16, 9.39 Hz, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.36 - 2.43 (m, 2 H), 1.31 - 1.37 (m, 1 H), 0.96 - 1.02 (m, 1 H)。
實例61之製備：(S)-N-(1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基) -1H-吲唑-7-基)-7-(1-(2,2-二氟丙基)-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(3-環丙基-1H-吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image261
標題化合物係根據一般程序N使用2-(3-環丙基-1H-吡唑-1-基)乙酸作為偶合配偶體來製備。該實驗得到標題化合物(S)-N-(1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(1-(2,2-二氟丙基)-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(3-環丙基-1H-吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法H分析樣品：滯留時間= 1.42 min.；所觀察到之離子= 851.4 (M+H)。1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.24 - 8.34 (m, 2 H), 8.11 (dd, J=8.34, 1.49 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 2 H), 7.20 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 6.74 (tt, J=9.20, 2.27 Hz, 1 H), 6.66 (dd, J=8.20, 2.24 Hz, 2 H), 5.92 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 4.93 - 4.96 (m, 1 H), 4.69 (t, J=12.52 Hz, 2 H), 4.21 - 4.42 (m, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 3.49 (dd, J=14.01, 5.66 Hz, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.07 (dd, J=14.01, 8.64 Hz, 1 H), 1.81 - 1.88 (m, 1 H), 1.68 (t, J=18.63 Hz, 3 H), 0.82 - 0.88 (m, 2 H), 0.59 - 0.67 (m, 2 H)。1-(2,2,3,3- 四氟丙基 )-3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2 - 基 )-1H- 吡唑及 1-(2,2,3,3- 四氟丙基 )-5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-1H- 吡唑之製備
Figure 02_image263
向3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(100 mg, 0.515 mmol)及三氟甲磺酸2,2,3,3-四氟丙基酯(272 mg, 1.031 mmol)於乙腈(2 mL)中之混合物中添加碳酸銫(252 mg, 0.773 mmol)，且將所得混合物在70℃下加熱2 h。在冷卻至室溫後，添加水且用乙酸乙酯萃取混合物，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且將濾液在減壓下濃縮，得到作為兩種異構物之混合物之標題化合物。產物混合物不經進一步純化即用於後續步驟中。LC/MSm/z = 226.90 [M+H]+ 。
實例62之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(3-氟丙基)-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(1-(2,2,3,3-四氟丙基)-1H-吡唑-5-基)-3,4 -二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基) -5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺 及 實例67之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(3-氟丙基)-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(1-(2,2,3,3-四氟丙基)-1H-吡唑-3-基)-3,4 -二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基) -5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image265
向N-((S)-1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-1-(3-氟丙基)-3-(甲基磺醯胺基)-1H -吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2 -((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(30 mg, 0.032 mmol)、[1-(2,2,3,3-四氟丙基)-3 -(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑及1-(2,2,3,3-四氟丙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑混合物，參見上文製備] (29.8 mg, 0.097 mmol)及K3 PO4 (20.54 mg, 0.097 mmol)於四氫呋喃(THF) (1 mL)/水(0.250 mL)中之溶液中添加二氯[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)𠮿
Figure 109134208-0000-3
]鈀(II) (2.438 mg, 3.23 µmol)，且將所得混合物在50℃下加熱2 h。然後使該混合物冷卻至室溫；用乙酸乙酯稀釋；用水洗滌；乾燥(Na2 SO4 )；過濾；且將濾液在減壓下濃縮。使所得殘餘物經受HPLC純化(管柱=串聯連接的兩個相同管柱，Sunfire C18 OBD，30 × 100 mm，5 μm顆粒；溶劑A =含有0.1%甲酸之水:MeCN 95:5，溶劑B =含有0.1%甲酸之MeCN:水95:5；流速= 42 mL/min；梯度概況(時間(分鐘)/溶劑B於溶劑A中之%) = 0/30、15/100、20/100；檢測波長= 220 nm及254 nm。)。分離出對應於期望產物質量之兩種異構物：
第一待洗提之異構物： 實例62：使用LCMS方法B分析樣品：滯留時間= 3.22 min.；所觀察到之離子= 1031.05 (M+H)。1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.37 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.96 - 8.02 (m, 1 H), 7.68 - 7.77 (m, 2 H), 7.34 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 6.51 - 6.80 (m, 5 H), 6.04 - 6.31 (m, 1 H), 4.92 (s, 1 H), 4.80 - 4.84 (m, 1 H), 4.50 - 4.62 (m, 2 H), 4.06 - 4.29 (m, 3 H), 3.78 (ddd, J=14.23, 8.27, 6.11 Hz, 1 H), 3.42 (dd, J=14.01, 5.07 Hz, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 3.05 (dd, J=14.01, 9.24 Hz, 1 H), 2.41 (td, J=7.67, 3.73 Hz, 2 H), 1.94 - 2.00 (m, 1 H), 1.31 - 1.37 (m, 1 H), 0.96 - 1.02 (m, 1 H)。
第二待洗提之異構物： 實例67：使用LCMS方法B分析樣品：滯留時間= 3.26 min.；所觀察到之離子= 1031 (M+H)。1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.31 (d, J=1.49 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 8.11 (dd, J=8.34, 1.49 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 6.53 - 6.80 (m, 4 H), 6.14 - 6.40 (m, 1 H), 4.95 (t, J=14.16 Hz, 2 H), 4.82 (dd, J=9.09, 4.92 Hz, 1 H), 4.53 - 4.64 (m, 2 H), 4.06 - 4.29 (m, 3 H), 3.78 (ddd, J=14.08, 8.12, 6.11 Hz, 1 H), 3.41 (dd, J=13.71, 5.07 Hz, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 3.05 (dd, J=13.86, 9.09 Hz, 1 H), 2.37 - 2.46 (m, 2 H), 1.91 - 2.04 (m, 2 H), 1.31 - 1.38 (m, 1 H), 0.98 - 1.03 (m, 1 H)。
實例63之製備：(S)-N-(1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基) -1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(1-(2,2,3,3-四氟丙基)-1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(3-環丙基-1H-吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image267
標題化合物係根據一般程序N使用2-(3-環丙基-1H-吡唑-1-基)乙酸作為偶合配偶體，利用以下修改來製備：所使用之吡唑為(S)-N-((6P)-7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-4-側氧基-7-(1-(2,2,3,3-四氟丙基)-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲烷磺醯胺。該實驗得到標題化合物(S)-N-(1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(1-(2,2,3,3-四氟丙基)-1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(3-環丙基-1H-吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法H分析樣品：滯留時間= 1.43 min.；所觀察到之離子= 887.4 (M+H)。1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.27 - 8.35 (m, 2 H), 8.12 (dd, J=8.35, 1.79 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=2.68 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 6.74 (tt, J=9.20, 2.27 Hz, 1 H), 6.59 - 6.68 (m, 2 H), 6.11 - 6.40 (m, 1 H), 5.92 (d, J=2.09 Hz, 1 H), 4.91 - 5.00 (m, 3 H), 4.35 - 4.43 (m, 1 H), 4.25 - 4.34 (m, 1 H), 3.59 (s, 3 H), 3.49 (dd, J=13.86, 5.81 Hz, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.07 (dd, J=13.71, 8.64 Hz, 1 H), 1.81 - 1.87 (m, 1 H), 0.83 - 0.89 (m, 2 H), 0.58 - 0.66 (m, 2 H)。
實例64之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(1-(2,2-二氟丙基)-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基 -3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image269
向N-((S)-1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺醯胺基) -1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基) -2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(30 mg, 0.032 mmol)、1-(2,2-二氟丙基)-3-(三丁基錫烷基)-1H-吡唑(20.97 mg, 0.048 mmol)及碘化銅(I) (0.612 mg, 3.21 µmol)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF) (1.5 mL)中之混合物中添加四(三苯基膦)鈀(0) (3.71 mg, 3.21 µmol)。使混合物脫氣(短暫高真空，然後重新填充Ar)，且然後在100℃下加熱3 h。使該混合物冷卻至室溫；過濾；且使濾液直接經受HPLC純化，得到標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(1-(2,2-二氟丙基)-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法H分析樣品：滯留時間= 1.48 min.；所觀察到之離子= 999.4 (M+H)。1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.29 (dd, J=9.69, 1.34 Hz, 2 H), 8.11 (dd, J=8.35, 1.79 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=2.68 Hz, 1 H), 6.51 - 6.81 (m, 4 H), 5.87 - 6.14 (m, 1 H), 4.74 (dd, J=9.24, 4.77 Hz, 1 H), 4.64 - 4.71 (m, 2 H), 4.53 - 4.62 (m, 2 H), 4.30 - 4.42 (m, 1 H), 3.89 - 4.01 (m, 1 H), 3.41 (dd, J=14.16, 4.92 Hz, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 3.06 (dd, J=14.01, 9.24 Hz, 1 H), 2.34 - 2.45 (m, 2 H), 1.68 (t, J=18.78 Hz, 3 H), 1.31 - 1.37 (m, 1 H), 0.93 - 1.02 (m, 1 H)。
實例65之製備：(R)-N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(1-(2,2-二氟丙基)-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(3-環丙基-1H-吡唑-1-基)丙醯胺。
Figure 02_image271
標題化合物係根據一般程序N使用(R)-2-(3-環丙基-1H-吡唑-1-基)丙酸作為偶合配偶體來製備。該實驗得到標題化合物(R)-N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(1-(2,2-二氟丙基)-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(3-環丙基-1H-吡唑-1-基)丙醯胺。使用LCMS方法H分析樣品：滯留時間= 1.46 min.；所觀察到之離子= 865.4 (M+H)。1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.26 - 8.33 (m, 2 H), 8.10 (dd, J=8.34, 1.49 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 6.78 (tt, J=9.16, 2.31 Hz, 1 H), 6.54 (dd, J=8.05, 2.09 Hz, 2 H), 5.95 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 4.81 (dd, J=9.39, 4.92 Hz, 1 H), 4.64 - 4.77 (m, 3 H), 3.48 (s, 3 H), 3.38 (dd, J=13.86, 4.92 Hz, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.05 (dd, J=14.01, 9.54 Hz, 1 H), 1.83 (tt, J=8.49, 5.07 Hz, 1 H), 1.68 (t, J=18.78 Hz, 3 H), 1.40 (d, J=7.15 Hz, 3 H), 0.82 (ddt, J=8.34, 2.31, 1.38, 1.38 Hz, 2 H), 0.55 - 0.67 (m, 2 H)。
實例66之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基) -1H-吲唑-7-基)-7-(1-(2,2-二氟丙基)-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基) -3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image273
標題化合物係根據一般程序N使用2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸作為偶合配偶體來製備。該實驗得到標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(1-(2,2-二氟丙基)-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基 -3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3 -(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法H分析樣品：滯留時間= 1.51 min.；所觀察到之離子= 967.2 (M+H)。1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.25 - 8.33 (m, 2 H), 8.11 (dd, J=8.34, 1.49 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 6.73 - 6.80 (m, 1 H), 6.60 (dd, J=8.05, 2.09 Hz, 2 H), 4.82 (dd, J=5.81, 3.43 Hz, 1 H), 4.69 (t, J=12.67 Hz, 2 H), 4.52 - 4.63 (m, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.48 (dd, J=14.01, 5.07 Hz, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 3.10 (dd, J=14.01, 9.24 Hz, 1 H), 2.41 - 2.50 (m, 2 H), 1.68 (t, J=18.78 Hz, 3 H), 1.33 - 1.40 (m, 1 H), 1.00 - 1.07 (m, 1 H)。
實例68之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(1-(2,2-二氟丙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基-3,4 -二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基) -5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image275
標題化合物係根據一般程序M使用三氟甲磺酸2,2-二氟丙基酯作為偶合配偶體，利用以下修改來製備：吡唑為N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺醯胺基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(5-甲基-1H-吡唑-3 -基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2 -((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。該實驗得到標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(1-(2,2-二氟丙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法B分析樣品：滯留時間= 3.38 min.；所觀察到之離子= 963.05 (M+H)。1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.24 - 8.31 (m, 2 H), 8.06 (dd, J=8.20, 1.64 Hz, 1 H), 7.15 - 7.31 (m, 2 H), 6.56 - 6.80 (m, 5 H), 4.82 - 4.85 (m, 1 H), 4.61 (t, J=12.52 Hz, 2 H), 4.51 (d, J=1.19 Hz, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.46 (dd, J=13.86, 5.22 Hz, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 3.08 (dd, J=14.01, 9.24 Hz, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 2.38 - 2.42 (m, 1 H), 1.72 (t, J=18.93 Hz, 3 H), 1.31 - 1.37 (m, 1 H), 0.95 - 1.02 (m, 1 H)。
實例69之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(1-(2,2-二氟丙基)-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基 -3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image277
向N-((S)-1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(30 mg, 0.031 mmol)、1-(2,2-二氟丙基)-3-(三丁基錫烷基)-1H-吡唑(20.40 mg, 0.047 mmol)及碘化銅(I) (0.595 mg, 3.12 µmol)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF) (1.5 mL)中之混合物中添加四(三苯基膦)鈀(0) (3.61 mg, 3.12 µmol)。使混合物脫氣(短暫高真空，然後重新填充Ar)，且然後在100℃下加熱3 h。使該混合物冷卻至室溫；過濾；且使濾液直接經受HPLC純化，得到標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(1-(2,2-二氟丙基) -1H-吡唑-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基) -2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。使用LCMS方法H分析樣品：滯留時間= 1.51 min.；所觀察到之離子= 1025.3 (M+H)。1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.26 - 8.32 (m, 2 H), 8.06 - 8.14 (m, 1 H), 7.83 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 6.50 - 6.81 (m, 4 H), 5.88 - 6.14 (m, 1 H), 4.66 - 4.75 (m, 3 H), 4.55 - 4.65 (m, 2 H), 4.31 - 4.43 (m, 1 H), 3.85 - 4.00 (m, 1 H), 3.40 (dd, J=14.16, 4.92 Hz, 1 H), 3.05 (dd, J=14.16, 9.39 Hz, 1 H), 2.84 - 2.93 (m, 1 H), 2.33 - 2.47 (m, 2 H), 1.68 (t, J=18.78 Hz, 3 H), 1.31 - 1.37 (m, 1 H), 1.05 - 1.10 (m, 2 H), 0.93 - 1.01 (m, 3 H)。
IUPAC 化學名稱 ： 下文列示每一實例之IUPAC化學名稱。目前，該等名稱不能由諸如ChemDraw或JChem等常用軟體工具識別。因此，在整個上文實例部分中所使用之化學名稱係利用ChemDraw生成的，且手動插入P/M命名法。在將P/M命名法(例如「(3P)-」)移除後，可使用ChemDraw將化學名稱轉化成化學結構。
實例 IUPAC 名稱
實例1 N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-基]-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例2 N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(4-甲烷磺醯基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例3 2-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-[(1S)-1-{2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基]苯甲酸
實例5 N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例6 N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(2,6-二氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例7 N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(3,5-二氟吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例8 N-[(1S)-1-[(3P)-7-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例9 N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲烷磺醯基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例10 N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例11 N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(2-氰基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例12 N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(4-氰基-6-甲基嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例16 N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲氧基-6-甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例17 N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[5-(二氟甲基)吡啶-3-基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例18 N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例19 N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[2-(甲氧基甲基)苯基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例20 N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例21 N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[3-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例22 N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-[6-(三氟甲基)吡嗪-2-基]-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例23 N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-[3-(三氟甲基)吡嗪-2-基]-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例24 N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(5-氟嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例25 N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例26 N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例27 N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例28 N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例29 N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[1-(2,2-二甲基丙基)-1H-吡唑-3-基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例30 N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例31 N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-3-基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例32 N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例34 N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例35 N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例36 N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例37 N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[4-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例38 N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例39 N-[(1S)-1-[(3P)-7-(4-乙醯基嘧啶-2-基)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例40 N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例41 N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例42 N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例43 N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(1-環丙基-1H-吡唑-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例44 N-[(1S)-1-[(3P)-7-(1,3-苯并噻唑-6-基)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例45 N-[(1S)-1-[(3P)-7-(1,3-苯并噻唑-5-基)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例46 N-[(1S)-1-[(3P)-7-(1,3-苯并噁唑-5-基)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例47 N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-[1-(2,2,3,3-四氟丙基)-1H-吡唑-3-基]-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例48 N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-3-基]-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例49 N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[1-(2,2-二氟丁基)-1H-吡唑-3-基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例50 N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-3-基]-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例51 N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[1-(3-氟丙基)-1H-吡唑-3-基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例52 N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[1-(3,3-二氟丁基)-1H-吡唑-3-基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例53 N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑-3-基]-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例54 N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-{1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1H-吡唑-3-基}-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例55 N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[2-(氟甲基)嘧啶-4-基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例56 N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[2-(二氟甲基)嘧啶-4-基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例57 N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[5-甲基-1-(2,2,3,3-四氟丙基)-1H-吡唑-3-基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例58 (2S)-N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[1-(2,2-二氟丙基)-1H-吡唑-3-基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-(3-環丙基-1H-吡唑-1-基)丙烯醯胺
實例59 N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-[1-(2,2,3,3-四氟丙基)-1H-吡唑-3-基]-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-5,5-二氟-9-(三氟甲基)-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例60 N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[5-甲基-1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-3-基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例61 N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[1-(2,2-二氟丙基)-1H-吡唑-3-基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-(3-環丙基-1H-吡唑-1-基)乙醯胺
實例62 N-[(1S)-1-[(3P)-3-[4-氯-1-(3-氟丙基)-3-甲烷磺醯胺基-1H-吲唑-7-基]-4-側氧基-7-[1-(2,2,3,3-四氟丙基)-1H-吡唑-5-基]-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例63 N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-[1-(2,2,3,3-四氟丙基)-1H-吡唑-3-基]-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-(3-環丙基-1H-吡唑-1-基)乙醯胺
實例64 N-[(1S)-1-[(3P)-3-[4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-甲烷磺醯胺基-1H-吲唑-7-基]-7-[1-(2,2-二氟丙基)-1H-吡唑-3-基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例65 (2R)-N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[1-(2,2-二氟丙基)-1H-吡唑-3-基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-(3-環丙基-1H-吡唑-1-基)丙烯醯胺
實例66 N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[1-(2,2-二氟丙基)-1H-吡唑-3-基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-5,5-二氟-9-(三氟甲基)-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例67 N-[(1S)-1-[(3P)-3-[4-氯-1-(3-氟丙基)-3-甲烷磺醯胺基-1H-吲唑-7-基]-4-側氧基-7-[1-(2,2,3,3-四氟丙基)-1H-吡唑-3-基]-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例68 N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-氯-3-甲烷磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[1-(2,2-二氟丙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例69 N-[(1S)-1-[(3P)-3-[4-氯-3-環丙烷磺醯胺基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-[1-(2,2-二氟丙基)-1H-吡唑-3-基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
生物學方法 ： HIV細胞培養分析-自NIH AIDS Research and Reference Reagent Program獲得MT-2細胞、293T細胞及NL4-3 病毒之前病毒DNA純系。使MT-2細胞於補充有10%熱不活化胎牛血清(FBS)、100 mg/ml青黴素G及最多100個單位/mL鏈黴素之RPMI 1640培養基中增殖。使293T細胞於補充有10%熱不活化FBS、100 mg/mL青黴素G及100 mg/mL鏈黴素之DMEM培養基中增殖。使用其中nef基因之一部分經海腎螢光素酶(Renilla luciferase)基因替代之重組NL4-3 前病毒純系來製備該等研究中所使用之參考病毒。經由使用來自Mirus Bio LLC (Madison, WI)之Transit-293轉染試劑將重組NL4-3 前病毒純系轉染至293T細胞中來製備重組病毒。2-3天後收穫上清液，且使用螢光素酶酶活性作為標記物藉由量測螢光素酶酶活性在MT-2細胞中對所存在之病毒之量進行滴定。使用來自Promega (Madison, WI)之EnduRen活細胞受質對螢光素酶進行定量。在化合物之連續稀釋液存在下，藉由量測用重組病毒感染4-5天的MT-2細胞中之螢光素酶活性對化合物針對重組病毒之抗病毒活性進行量化。
藉由使用中值效應方程式之指數形式計算50%有效濃度(EC50 )，其中(Fa) = 1/[1+ (ED50 /藥物濃度)m] (Johnson VA, Byington RT. Infectivity Assay., Techniques in HIV Research.，編輯Aldovini A, Walker BD. 71-76. New York: Stockton Press.1990)。藉由使用中值效應方程式之指數形式計算50%抑制性濃度(EC50 )，其中抑制百分比= 1/[1 + (EC50 /藥物濃度)m ]，其中m 係反映濃度-反應曲線之斜率之參數。
使用與抗病毒分析中所闡述相同之方案(惟使用不受感染之細胞)測定化合物細胞毒性及相應CC50 值。藉由使用基於XTT (2,3-雙[2-甲氧基-4-硝基-5-磺苯基]-2H-四唑鎓-5-羧基苯胺內鹽)之比色分析(Sigma-Aldrich, St Louis, Mo)，在第4天在未受感染之MT2細胞中評價細胞毒性。
實例 EC50 nM CC50 µM
實例1 0.091 ＞ 0.1
實例5 0.083 ＞ 0.5
實例6 0.047   
實例7 0.17 ＞ 0.5
實例8 0.3 ＞ 0.5
實例9 0.15 ＞ 0.5
實例10 0.11   
實例11 0.089 ＞ 0.5
實例12 0.087 ＞ 0.5
實例16 0.11 ＞ 0.5
實例17 0.078 ＞ 0.5
實例18 0.54 ＞ 0.5
實例19 0.16 ＞ 0.5
實例20 0.056 ＞ 0.5
實例21 0.15 ＞ 0.1
實例22 0.06 ＞ 0.1
實例23 0.071 ＞ 0.1
實例24 0.045 ＞ 0.1
實例25 0.083 ＞ 0.1
實例26 0.087 ＞ 0.1
實例27 0.066 ＞ 0.1
實例28 0.12 ＞ 0.1
實例29 0.21 ＞ 0.5
實例30 0.22 ＞ 0.5
實例31 0.11 ＞ 0.5
實例32 0.079 ＞ 0.1
實例34 0.054 ＞ 0.1
實例35 0.092 ＞ 0.1
實例36 1.8 ＞ 0.1
實例37 0.33 ＞ 0.1
實例38 0.17 ＞ 0.1
實例40 0.082 ＞ 0.1
實例41 0.097 ＞ 0.1
實例42 0.068 ＞ 0.1
實例43 0.13 ＞ 0.1
實例44 0.61 ＞ 0.1
實例45 0.44 ＞ 0.1
實例46 0.34 ＞ 0.1
實例47 0.070 ＞ 0.1
實例48 0.091 ＞ 0.1
實例49 0.081 ＞ 0.1
實例50 0.066 ＞ 0.1
實例51 0.042 ＞ 0.1
實例52 0.068 ＞ 0.1
實例53 0.10 ＞ 0.1
實例54 0.098 ＞ 0.1
實例55 0.056 ＞ 0.1
實例56 0.017 ＞ 0.1
實例57 0.13 ＞ 0.1
實例58 0.046 ＞ 0.1
實例59 0.11 ＞ 0.1
實例60 0.21 ＞ 0.1
實例61 0.057 ＞ 0.1
實例62 0.074 ＞ 0.1
實例63 0.043 ＞ 0.1
實例64 0.087 ＞ 0.1
實例65 0.17 ＞ 0.1
實例66 0.069 ＞ 0.1
實例67 0.049 ＞ 0.1
實例68 0.096 ＞ 0.1
實例69 0.16 ＞ 0.1
本揭示內容不限於前述說明性實例，且該等實例應在所有方面均視為說明性的而非限制性的，參照隨附申請專利範圍而非前述實例，且因此本揭示內容意欲涵蓋歸屬於申請專利範圍之等效內容的含義及範圍內之所有變化。
Figure 109134208-A0101-11-0002-3

Claims (36)

  1. 一種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，
    Figure 03_image279
    ， 其中： X1 及X2 獨立地選自H、F、Cl或-CH3 且X3 係H、F、Cl、-CH3 、 -OCH3 、-OCHF2 或-OCF3 ，其條件係在基團X1 、X2 及X3 內，取代基Cl使用不超過兩次且取代基-CH3 使用不超過兩次； R1 係H、Cl或CH3 ； R2 係H、視情況經1至3個氟取代之C1 -C3 烷基或視情況經1至2個氟取代之C3 -C6 環烷基； R3 係C1 -C3 烷基或C3 -C4 環烷基； G1 係經-CO2 H或-CH2 O(C1 -C3 烷基)取代一次之苯基，其中C1 -C3 烷基視情況經1至3個氟取代，或G1 係在鄰位或間位經C1 -C2 烷基取代一次之氟苯基或二氟苯基，其中C1 -C2 烷基經1至3個氟取代，或G1 係經-SF5 取代一次之苯基、吡啶、吡嗪或嘧啶，或G1 係以下中之一者：
    Figure 03_image281
    G2 係-SO2 (C1 -C3 烷基)； G3 係H、Cl或F； G4 係經1至3個氟取代之C1 -C3 烷基，或G4 係-O(C1 -C3 烷基)、 -S(O2 )CH3 或-C(CH3 )2 OH； G5 係H或視情況經1至3個氟取代之甲基； G6 係環丙基、-CH2 環丙基、經1至5個氟取代之C1 -C3 烷基、視情況經1至5個氟取代之C4 烷基、C5 烷基或-(C2 -C3 烷基)O(視情況經1至3個氟取代之C1 -C2 烷基)； G7 係H、C1 -C3 烷基或G6 ； G8 係F或Cl； G9 係H、-O(C1 -C3 烷基)或C1 -C3 烷基，其中C1 -C3 烷基視情況經1至3個氟取代； G10 係-CN、-COCH3 、-SO2 (C1 -C3 烷基)或Cl； G11 係-O(視情況經1至3個氟取代之C1 -C2 烷基)、-SO2 (C1 -C3 烷基)、 -CN、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 或-CF2 CH3 ； G12 係視情況經1至3個氟取代之甲基； G13 係F、-CH3 、-CHF2 、-CF3 、-OCH3 、-SO2 CH3 ； G14 係經1至3個氟取代之C1 -C2 烷基； G15 係H、F、Cl、-CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、OCH3 、 -SO2 CH3 ； G16 係F、Cl或視情況經1至3個氟取代之甲基； Y係O、S或N； W係選自：
    Figure 03_image283
    其中R4 係視情況經1至3個氟取代之甲基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中W為以下：
    Figure 03_image285
    。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中W為以下：
    Figure 03_image287
    。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中W為以下：
    Figure 03_image289
    。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 係Cl；R2 係甲基、2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基；且R3 係甲基或環丙基。
  6. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 係Cl；R2 係甲基；且R3 係甲基。
  7. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 係Cl；R2 係3-氟丙基；且R3 係甲基。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X3 係H。
  9. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X1 係F，X2 係F，且X3 係H。
  10. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中若X3 係H，則X1 及X2 中之至少一者不為F。
  11. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X1 係H，X2 係H且X3 係F。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中G1 係經-CO2 H或-CH2 O(C1 -C3 烷基)取代一次之苯基，其中C1 -C3 烷基視情況經1至3個氟取代，或G1 係在鄰位或間位經C1 -C2 烷基取代一次之氟苯基或二氟苯基，其中C1 -C2 烷基經1至3個氟取代，或G1 為以下：
    Figure 03_image291
    。
  13. 如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中G1 係以下中之一者：
    Figure 03_image293
    。
  14. 如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中G1 係以下中之一者：
    Figure 03_image295
    。
  15. 如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中G1 係以下中之一者：
    Figure 03_image297
    。
  16. 如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中G1 係以下中之一者：
    Figure 03_image299
    。
  17. 如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中G1 係以下中之一者：
    Figure 03_image301
    。
  18. 如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中G1 係以下中之一者：
    Figure 03_image303
    。
  19. 如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中G1 係以下中之一者：
    Figure 03_image305
    。
  20. 如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中G1 係以下中之一者：
    Figure 03_image307
    。
  21. 如請求項1至20中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中立體化學係如下所表示：
    Figure 03_image309
    。
  22. 如請求項1至20中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中立體化學係如下所表示：
    Figure 03_image311
    。
  23. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image313
    Figure 03_image315
    及其醫藥上可接受之鹽。
  24. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image317
    Figure 03_image319
    及其醫藥上可接受之鹽。
  25. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image321
    Figure 03_image323
    Figure 03_image325
    及其醫藥上可接受之鹽。
  26. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image327
    Figure 03_image329
    及其醫藥上可接受之鹽。
  27. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有以下結構：
    Figure 03_image331
    及其醫藥上可接受之鹽。
  28. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有以下結構：
    Figure 03_image333
    及其醫藥上可接受之鹽。
  29. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至28中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  30. 如請求項29之醫藥組合物，其進一步包含醫藥上可接受之賦形劑。
  31. 如請求項29或30之醫藥組合物，其適於經口投與、肌內注射或皮下注射。
  32. 一種如請求項1至28中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療HIV感染之藥劑。
  33. 如請求項32之用途，其中該藥劑係用於經口投與。
  34. 如請求項32之用途，其中該藥劑係用於肌內注射或皮下注射。
  35. 如請求項32之用途，其中該藥劑進一步包含至少一種用以治療HIV感染之其他藥劑或與該至少一種其他藥劑組合使用。
  36. 如請求項35之用途，其中該至少一種其他藥劑係選自由以下組成之群：德羅格韋(dolutegravir)、比克替拉韋(bictegravir)、拉米夫定(lamivudine)、福特賽韋(fostemsavir)及卡博特韋(cabotegravir)。
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