TW202128706A - 新型雜環化合物 - Google Patents

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費歐恩 歐哈拉
柏德 普爾曼
漢斯 雷卻特
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Abstract

本發明提供具有通式 (I) 的新穎雜環化合物，包括該等化合物之組成物、製造該等化合物之程序及使用該等化合物之方法，
Figure 109131236-A0101-11-0001-1
其中，A、B、L1 、X、m、n、及 R1 至 R7 是如本文中所述。 ***

Description

新型雜環化合物
本發明涉及可用於哺乳動物療法或預防法之有機化合物，特別是涉及用於下列的哺乳動物療法或預防法之單醯基甘油脂肪酶 (MAGL) 抑制劑：神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙、多發性硬化症、阿滋海默症、帕金森病、肌肉萎縮性側索硬化症、外傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇、焦慮、偏頭痛、抑鬱、發炎性腸病、腹痛、與腸躁症候群相關的腹痛及/或內臟疼痛。
內源性大麻素 (EC) 是藉由與大麻素受體 (CBR) CB1 和 CB2 交互作用發揮其生物學作用的傳訊脂質。它們調節多種生理過程，包括神經發炎、神經退化及組織再生（Iannotti, F.A. 等人，Progress in lipid research 2016, 62, 107-28）。在腦中，主要的內源性大麻素是 2-花生四烯酸甘油酯 (2-AG)，其由二醯基甘油脂酶 (DAGL) 產生，並由單醯基甘油脂肪酶 MAGL 水解。MAGL 水解 85% 的 2-AG；其餘的 15% 被 ABHD6 和 ABDH12 水解（Nomura, D.K. 等人，Science 2011, 334, 809）。MAGL 在整個腦中且在大部分腦細胞類型，包括神經元、星狀細胞、寡樹突膠細胞及微膠細胞中表現（Chanda, P.K. 等人，Molecular pharmacology 2010, 78, 996；Viader, A. 等人，Cell reports 2015, 12, 798）。2-AG 水解會形成花生油酸 (AA)，其為前列腺素 (PG) 及白三烯素 (LT) 前驅物。AA 之氧化代謝在發炎組織中提高。涉及發炎過程之花生油酸氧化存在兩個主要酶路徑，產生 PG 之環氧化酶及產生 LT 之 5-脂肪加氧酶。在發炎期間形成之各種環氧化酶產物中，PGE2 為最重要的一個。在發炎部位處，例如在罹患神經退化性病症之患者之腦脊髓液中已偵測到此等產物，且咸信導致發炎反應及疾病進展。不具有 MAGL 之小鼠 (Mgll-/-) 在神經系統中展現顯著降低的 2-AG 水解酶活性及提高的 2-AG 量，而其他含有花生四烯醯基之磷脂質及神經脂質物質（包括花生四烯乙醇胺 (AEA)）以及其他游離脂肪酸不變。相反地，AA 及 AA 衍生之前列腺素及其他類花生酸，包括前列腺素 E2 (PGE2)、D2 (PGD2)、F2 (PGF2) 及凝血脂素 B2 (TXB2) 之含量明顯降低。磷脂酶 A2 (PLA2 ) 酶已被視為 AA 之主要來源，但 cPLA2 缺失型小鼠在其腦中具有不變的 AA 含量，強化了腦中之 MAGL 用於 AA 生產及調節大腦發炎過程之關鍵作用。
神經發炎為腦疾病之常見病理性變化特徵，其包括但不限於神經退化性疾病（例如多發性硬化症、阿滋海默症、帕金森病、肌肉萎縮性側索硬化症、外傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇及精神障礙，諸如焦慮及偏頭痛）。在腦中，類花生酸及前列腺素之生產控制神經發炎過程。促發炎劑脂多醣 (LPS) 產生大腦類花生酸之穩固的、時間依賴性增加，此在 Mgll-/- 小鼠中顯著鈍化。LPS 治療亦誘導促發炎細胞介素之普遍升高，包括介白素-1-a (IL-1-a)、IL-1b、IL-6、及腫瘤壞死因子-a (TNF-a)，此在 Mgll-/- 小鼠是受制止的。
神經發炎之特徵在於中樞神經系統之先天性免疫細胞、即微膠細胞及星狀細胞之活化。據報導，抗發炎藥可壓制臨床前模型中之神經膠細胞之活化及包括阿滋海默症及多發性硬化症之疾病進展 (Lleo A., Cell Mol Life Sci. 2007, 64, 1403)。重要的是，MAGL 活性之基因及/或藥理學破壞亦阻斷腦中之微膠細胞之 LPS 誘發活化（Nomura, D.K. 等人，Science 2011, 334, 809）。
另外，MAGL 活性之基因及/或藥理學破壞在若干神經退化動物模型（包括但不限於阿滋海默症、帕金森病及多發性硬化症）中顯示為保護性的。例如，不可逆 MAGL 抑制劑已廣泛用於神經發炎及神經退化之臨床前模型（Long, J.Z. 等人，Nature chemical biology 2009, 5, 37）。此類抑制劑之全身性注射重現腦中之 Mgll-/- 小鼠表型，包括 LPS 誘發神經發炎之後的 2-AG 含量之提高、AA 含量及相關類花生酸製造之降低、以及細胞介素製造及微膠細胞活化之預防（Nomura, D.K. 等人，Science 2011, 334, 809）一起確證 MAGL 為可藥物治療的目標。
隨著 MAGL 活性之基因及/或藥理學破壞，腦中之 MAGL 天然受質 2-AG 之內源水平提高。據報導，2-AG 對疼痛具有有益的作用，例如對小鼠具有抗傷害作用（Ignatowska-Jankowska B. 等人，J. Pharmacol. Exp. Ther. 2015, 353, 424），對精神障礙，諸如慢性壓力模型中的抑鬱也具有抑制作用（Zhong P. 等人，Neuropsychopharmacology 2014, 39, 1763）。
此外，寡樹突膠細胞 (OL) 為中樞神經系統之髓鞘形成細胞，其前驅者 (OPC) 在其膜上表現大麻素受體 2 (CB2)。2-AG 為 CB1 及 CB2 受體之內源性配體。據報導，大麻素及 MAGL 藥理學抑制均減弱 OL 及 OPC 對興奮性毒化損害的脆弱性，且因此可為神經保護性的（Bernal-Chico, A. 等人，Glia 2015, 63, 163）。另外，MAGL 之藥理學抑制增加小鼠的腦中之髓鞘形成 OL 之數目，表明 MAGL 抑制可促進活體內髓鞘形成 OL 中之 OPC 分化（Alpar, A.等人，Nature communications 2014, 5, 4421）。在進展性多發性硬化症之小鼠模型中，MAGL 的抑制作用亦可促進髓鞘再生與功能恢復（Feliu A. 等人，Journal of Neuroscience 2017, 37 (35), 8385）。
此外，近年來，代謝在癌症研究中為非常重要的，尤其脂質代謝。研究人員相信，從頭脂肪酸合成在腫瘤發展方面扮演重要作用。多個研究說明，內源性大麻素具有抗腫瘤形成作用，包括抗增生、細胞凋亡誘導及抗轉移性效果。MAGL 作為脂質代謝及內源性大麻素系統兩者之重要分解酶，另外作為基因表現標誌的一部分，導致不同態樣之腫瘤形成，包括神經膠母細胞瘤（Qin, H. 等人，Cell Biochem. Biophys. 2014, 70, 33；Nomura DK 等人，Cell 2009, 140(1), 49-61；Nomura DK 等人，Chem. Biol. 2011, 18(7), 846-856；Jinlong Yin 等人，Nature Communications 2020, 11, 2978）。
內源性大麻素系統也參與許多胃腸道的生理和生理病理作用(Marquez, Suarez et al. 2009)。所有這些效果主要是經由大麻素受體 (CBR) CB1 和 CB2 所驅動。CB1 受體係廣泛存在於動物及健康人類之胃腸道中，尤其是腸神經系統 (ENS) 及上皮層以及腸壁內血管之平滑肌細胞中 (Wright, Rooney et al. 2005) 及(Duncan, Davison et al. 2005)。CB1 的活化產生止吐、抗腸蠕動、和抗發炎效果，並有助於調節疼痛(Perisetti, Rimu et al. 2020)。CB2 受體在免疫細胞（如漿細胞和巨噬細胞）、胃腸 (GI) 道固有層中表現(Wright, Rooney et al. 2005)、以及主要在與發炎性腸病 (IBD) 相關的人結腸組織的上皮細胞中表現。CB2 的活化藉由減少促發炎細胞介素發揮抗發炎效果。UC 患者結腸組織中 MAGL 表現升高，(Marquez, Suarez et al. 2009)且 IBD 患者血漿中 2-AG 量升高(Grill, Hogenauer et al. 2019)。幾項動物研究闡明，MAGL 抑制劑具有對症治療 IBD 的潛力。MAGL 抑制可防止 TNBS 誘導的小鼠結腸炎，並經由 CB1/CB2 MoA 降低局部和循環發炎標記(Marquez, Suarez et al. 2009)。此外，MAGL 抑制經由 CB1 驅動的 MoA 改善腸壁的完整性和腸通透性(Wang, Zhang et al. 2020)。
總之，壓制 MAGL 的作用及/或活化是用於治療或預防神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙、發炎性腸病、腹痛及與腸躁症候群相關的腹痛之有前景的新治療策略。此外，抑制 MAGL 的作用及/或活化是用於提供神經保護和髓鞘質再生之有前景的新治療策略。因此，對於新型 MAGL 抑制劑存在高度未滿足的醫學需求。
在第一方面中，本發明提供式 (I) 化合物
Figure 02_image006
(I) 其中，A、B、L1 、X、m、n 及 R1 至 R7 係如本文中定義。
在一進一步方面中，本發明提供了一種製造如本文中所述的式 (I) 化合物或其藥學上可接受的鹽類之程序，其包含： 令 4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮1 （其中，R1 及 R2 係如本文中定義）
Figure 02_image008
與雜環狀胺2 （其中，A、B、L1 、X、m、n 及 R3 至 R7 係如本文中定義）
Figure 02_image010
於鹼及脲形成試劑之存在下反應， 以形成所述式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類。
在一進一步方面中，本發明提供當根據本文所揭示之製程製造時的如本文中所揭示之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類。
在一進一步方面中，本發明提供一種如本文所揭示之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類，其用以作為治療活性物質。
在一進一步方面中，本發明提供一種醫藥組成物，其係包含如本文中所揭示之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類以及治療上惰性之載劑。
在一進一步方面中，本發明提供如本文所揭示之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類，其用於抑制哺乳動物單醯基甘油脂肪酶之方法。
在一進一步方面中，本發明提供如本文所揭示之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類，其用於治療或預防哺乳動物之神經炎症、神經退化性疾病、疼痛、癌症及/或精神障礙。
在一進一步方面中，本發明提供一種如本文所揭示之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類，其用於製備供治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿滋海默症、帕金森病、肌肉萎縮性側索硬化症、外傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇、焦慮、偏頭痛、抑鬱、肝細胞癌、結腸癌症形成、卵巢癌、神經病性疼痛、化學療法引起的神經病變、急性疼痛、慢性疼痛及/或與疼痛相關的痙攣的藥物。
定義
結合本發明之特定方面、具體實施方式或實施例描述之特徵、整體、特性、化合物、化學部分或基團應理解為適用於本文所描述之任何其他方面、具體實施方式或實施例，除非與之不相容。本說明書中所揭示之所有特徵（包括任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式）及/或如此揭示之任何方法或程序之所有步驟可以任何組合形式組合，惟此類特徵及/或步驟中之至少一些相互排斥之組合除外。本發明不限於任何前述具體實施方式之細節。本發明擴展至本說明書（包括任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式）中所揭示之特徵之任何新穎特徵或任何新穎組合或擴展至如此揭示之任何方法或程序之步驟的任何新穎步驟或任何新穎組合。
術語“烷基”係指代具有 1 至 12 個碳原子之單價或多價，例如單價或雙價直鏈或支鏈飽和烴基。在一些較佳具體實施方式中，烷基係含有 1 至 6 個碳原子（“C1-6-烷基”），例如 1、2、3、4、5 或 6 個碳原子。在其他具體實施方式中，烷基含有 1 至 3 個碳原子，例如 1、2 或 3 個碳原子。烷基的一些非限制實施例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基（異丙基）、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、及 2,2-二甲基丙基。烷基之特佳但非限制性實施例係甲基及 2,2-二甲基丙基。
術語“烷氧基”是指經由氧原子接附至母分子部分之如先前所定義之烷基。除非另外說明，否則烷氧基係含有 1 至 12 個碳原子。在一些較佳具體實施方式中，烷氧基係含有 1 至 6 個碳原子（“C1-6-烷氧基”）。在其他具體實施方式中，烷氧基含有 1 至 4 個碳原子。又在其他具體實施方式中，烷氧基含有 1 至 3 個碳原子。烷氧基之一些非限制性實施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基及三級丁氧基。烷氧基的特別優選但非限制性的實施例是甲氧基。
術語“鹵素”或“鹵代”是指氟 (F)、氯 (Cl)、溴 (Br)、或碘 (I)。較佳的是，術語“鹵素”或“鹵代”是指氟 (F)、氯 (Cl) 或溴 (Br)。“鹵素”或“鹵代”之特別優選但非限制性的實施例是氟 (F) 和氯 (Cl)。
如本文中所用，術語“環烷基”係指代具有 3 至 10 個環碳原子之飽和或部分不飽和單環或雙環烴基（“C3-10-環烷基”）。在一些較佳具體實施方式中，環烷基為具有 3 至 8 個環碳原子之飽和單環烴基。“雙環之環烷基”係指代由具有兩個共有碳原子之兩個飽和碳環組成的環烷基部分，亦即，分離兩個環之橋或係單鍵或係一個或兩個環原子之鏈；亦指代螺環部分，亦即，兩個環係經由一個共有環原子連結。較佳的是，環烷基為具有 3 至 6 個環碳原子，例如具有 3、4、5 或 6 個碳原子之飽和單環烴基。環烷基之一些非限制性實施例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。環烷基的特別優選但非限制性的實施例是環丙基。
術語“芳基”是指具有總共 6 至 14 個環成員（“C6-C14-芳基”）、較佳 6 至 12 個環成員、且更佳 6 至 10 個環成員之單環、雙環、或三環碳環系統，且其中，該系統中之至少一個環是芳族的。芳基之一些非限制性實施例係包括苯基及 9H-茀基（例如，9H-茀-9-基）。芳基的特別優選但非限制性的實施例是苯基。
術語“雜芳基”是指具有總共 5 至 14 個環成員、較佳 5 至 12 個環成員、且更佳 5 至 10 個環成員之單價或多價、單環、雙環、較佳的是雙環環系統，其中，該系統中之至少一個環是芳族的，且該系統中之至少一個環含有一或多個雜原子。較佳地，“雜芳基”係指代包含 1、2、3 或 4 個獨立地選自 O、S 及 N 之雜原子的 5 至 10 員雜芳基。更佳地，“雜芳基”係指代包含 1 至 2 個獨立地選自 O、S 及 N 之雜原子的 5 至 10 員雜芳基。雜芳基之一些非限制性實施例係包括螺[環丙-1,3'-吲哚啉]（例如，螺[環丙-1,3'-吲哚啉]-1'-基）、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吲哚-1-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-7-基、1,2-苯幷㗁唑-3-基、1,2-苯幷㗁唑-4-基、1,2-苯幷㗁唑-5-基、1,2-苯幷㗁唑-6-基、1,2-苯幷㗁唑-7-基、1H-吲唑-3-基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-7-基、吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-5-基、㗁唑-2-基、㗁唑-4-基、㗁唑-5-基、1,2,4-㗁二唑-3-基、1,2,4-㗁二唑-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、嗒𠯤-3-基及嗒𠯤-4-基。雜芳基之特佳但非限制性實施例係㗁二唑基、嗒𠯤基、吡啶基及噻唑基。
術語“羥基”是指 −OH 基團。
術語“氰基”是指 −CN（腈）基團。
術語“胺基”係指代 –NH2 基團。
術語“烷基磺醯基”係指代基團烷基-SO2 –。
術語“烷基甲醯基”係指代基團 H2 N-C(O)–。
術語“環烷基烷氧基”係指代烷氧基，其中，該烷氧基之氫原子中的至少一者業經藉由環烷基替代。較佳地，“環烷基烷氧基”係指代烷氧基，其中，該烷氧基之 1、2 或 3 個氫原子，最佳 1 個氫原子業經藉由環烷基替代。環烷基烷氧基之特佳但非限制性實施例係環丙基甲氧基。
術語“鹵烷基”所指的烷基，是其中，烷基的至少一個氫原子已被鹵素原子、較佳的是被氟替代。較佳的是，“鹵烷基”所指的烷基，是其中，烷基的 1、2 或 3 個氫原子已被鹵素原子替代、最佳的是被氟替代。鹵烷基之特佳但非限制性實施例係三氟甲基及三氟乙基。
術語“鹵烷氧基”所指的烷氧基，是其中，烷氧基的至少一個氫原子已被鹵素原子、較佳的是被氟替代。較佳的是，“鹵烷氧基”所指的烷氧基，是其中，烷氧基的 1、2 或 3 個氫原子已被鹵素原子、最佳的是被氟替代。鹵烷氧基的特別優選但非限制性的實施例是三氟甲氧基 (−OCF3 )。
術語“環烷基烷氧基”係指代烷氧基，其中，該烷氧基之氫原子中的至少一者業經藉由環烷基替代。較佳地，“環烷基烷氧基”係指代烷氧基，其中，該烷氧基之 1、2 或 3 個氫原子，最佳 1 個氫原子業經藉由環烷基替代。環烷基烷氧基之特佳但非限制性實施例係環丙基甲氧基。
術語“羥基烷基”係指代烷基，其中，該烷基之氫原子中的至少一者業經藉由羥基替代。較佳地，“羥基烷基”係指代烷基，其中，該烷基之 1、2 或 3 個氫原子，最佳 1 個氫原子業經藉由羥基替代。羥基烷基之特佳但非限制性實施例係羥甲基及羥乙基（例如，2-羥基乙基）。羥基烷基之特佳但非限制性實施例係羥甲基。
術語“胺基烷氧基”係指代烷氧基，其中，該烷氧基之氫原子中的至少一者業經藉由胺基替代。較佳地，“胺基烷氧基”係指代烷氧基，其中，該烷氧基之 1、2 或 3 個氫原子，最佳 1 個氫原子業經藉由胺基替代。胺基烷氧基之特佳但非限制性實施例係胺基甲氧基及胺基乙氧基（例如，2-胺基乙氧基）。
術語“藥學上可接受之鹽類”意指保有自由鹼或自由酸的生物有效性及特性，且並非在生物上或在其他方面有不利之處的鹽類。該鹽類是與諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似者、特別是鹽酸的無機酸形成，和諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、檸檬酸、苄酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯半胱胺酸及類似者之有機酸形成。另外，這些鹽類可藉由將無機鹼或有機鹼加到游離酸中來製備。衍生自無機鹼的鹽類包括但不限於鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽及類似者。衍生自有機鹼的鹽類包括但不限於一級胺、二級胺、和三級胺的鹽、取代胺，包括天然存在的取代胺、環胺和鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亞胺樹脂及類似者。式 (I) 化合物的特定藥學上可接受的鹽類是鹽酸鹽。
術語“保護基”(PG) 在合成化學中慣常與其相關之含義中表示選擇性阻斷多官能化合物中之反應位點以使得化學反應可在另一未保護反應位點處選擇性進行的基團。保護基可在適當時間移除。例示性保護基為胺基保護基、羧基保護基或羥基保護基。特定保護基為三級丁氧基羰基 (Boc)、苄氧羰基 (Cbz)、茀基甲氧基羰基 (Fmoc) 及苄基 (Bn)。進一步之特定保護基為三級丁氧基羰基 (Boc) 及茀基甲氧基羰基 (Fmoc)。更特定的保護基是三級丁氧羰基 (Boc)。例示性保護基及其在有機合成中之應用描述於例如“Protective Groups in Organic Chemistry”中，由 T. W. Greene 及 P. G. M. Wutts 著, 第 5 版, 2014, John Wiley & Sons, N.Y.。
術語“尿素成型試劑”是指能夠使第一胺成為將與第二胺反應從而形成尿素衍生物的物質的化合物。脲形成試劑之非限制性實施例包括碳酸雙(三氯甲基)酯、光氣、氯甲酸三氯甲酯、碳酸(4-硝基苯基)酯、1,1′-羰基-二-(1,2,4-三唑) 及 1,1’-羰基二咪唑。在 G. Sartori 等人，Green Chemistry 2000, 2, 140 中描述的尿素成型試劑是以引用方式併入本文中。
本文所述的式 (I) 化合物可包含數個非對稱中心，且其形式可為純鏡像異構物、鏡像異構物的混合物、例如像是外消旋物、光學純非鏡像異構物、非鏡像異構物的混合物、非鏡像異構外消旋物或非鏡像異構外消旋物的混合物。
依據 Cahn-Ingold-Prelog 序列法則，非對稱碳原子可為“R”或“S”組態。
縮寫“MAGL”是指單醯基甘油脂肪酶。術語“MAGL”和“單醯基甘油脂肪酶”在本文中可互換使用。
如本文中所使用的術語“治療”包括：(1) 抑制病狀、病症或病況（例如在維持治療之情況下，遏制、減少或延緩疾病的至少一個臨床或亞臨床症狀之發展或其復發）；及/或 (2) 緩解病況（亦即使病狀、病症或病況或其臨床或亞臨床症狀中之至少一者消退）。對待治療的患者的益處在統計學上是顯著的，或者至少對於患者或醫師是可察覺的。然而，應瞭解的是，當將藥物投予於患者以治療疾病時，結果可能未必總是有效的治療方法。
如本文中所使用，術語“預防（法）(prophylaxis)”包括：預防或延緩哺乳動物（尤其是人）發展之病狀、病症或病況的臨床症狀之出現，該哺乳動物（尤其是人）可能罹患或易患病狀、病症或病況但又尚未經歷或呈現病狀、病症或病況之臨床或亞臨床症狀。
如本文所用，術語“神經發炎”涉及神經組織（其為神經系統之兩個部分之主要組織組分）；中樞神經系統 (CNS) 之腦及脊髓；及周邊神經系統 (PNS) 之分支周邊神經之急性及慢性發炎。慢性神經發炎與神經退化性疾病（諸如阿滋海默症、帕金森氏病和多發性硬化症）有關。急性神經發炎通常緊接著在中樞神經系統損傷之後，例如由於外傷性腦損傷 (TBI)。
術語“外傷性腦損傷”（“TBI”，又稱“顱內損傷”）涉及由外部機械力產生之大腦損傷，諸如快速加速或減速、撞擊、爆炸波、或射彈之穿透。
術語“神經退化性疾病”涉及與神經元之結構或功能之進展性缺失（包括神經元死亡）相關的疾病。神經退化性疾病之實施例包括但不限於多發性硬化症、阿滋海默症、帕金森病及肌肉萎縮性側索硬化症。
術語“精神障礙 (mental disorder)”（亦稱為精神疾病或精神病症）涉及可造成痛苦或生活機能不佳之行為或精神模式。此等特徵可為持續性、復發性及緩解性的，或以單次發作形式發生。精神障礙之實施例包括但不限於焦慮及抑鬱。
術語“疼痛”涉及與實際或潛在組織損傷相關之不適感覺及情緒經歷。疼痛之實施例包括但不限於感受傷害性疼痛、慢性疼痛（包括自發性疼痛）、神經病性疼痛（包括化學療法誘導之神經病變）、幻覺痛及精神性疼痛。疼痛之特定實施例為神經病性疼痛，其由影響涉及身體感覺之神經系統（亦即體感覺系統）之任何部分的損傷或疾病引起。在一具體實施方式中，“疼痛”是由切除術或開胸術產生之神經病性疼痛。在一具體實施方式中，“疼痛”是化學療法誘導之神經病變。
術語“神經毒性”涉及神經系統中之毒性。其在曝露於天然或人造有毒物質（神經毒素）時出現，以造成神經組織損傷之方式改變神經系統之正常活性。神經毒性之實施例包括但不限於由曝露於化學療法、放射治療、藥物療法、藥物濫用、及器官移植中所使用之物質以及曝露於重金屬、某些食品及食品添加劑、農藥、工業及/或清潔溶劑、化妝品及一些天然存在之物質而產生的神經毒性。
術語“癌症”是指一種疾病，其特徵為由細胞（此等細胞為“癌細胞”）之異常不受控制生長產生的贅瘤或腫瘤之存在。如本文所用的術語癌症明確地包括但不限於肝細胞癌、結腸癌症形成及卵巢癌。
如本文所用的術語“哺乳動物”包括人及非人，且包括但不限於人、非人靈長類、犬、貓、鼠、牛、馬、及豬。在一特佳具體實施方式中，“哺乳動物”是指人。
本發明之化合物
在第一方面 (A1) 中，本發明提供式 (I) 化合物
Figure 02_image012
(I) 或其藥學上可接受之鹽類，其中： A   係選自 C6 -C14 -芳基、5 至 14 員雜芳基以及 3 至 14 員雜環基； B   係 (i)  C6 -C14 -芳基；以及，L1 係 –O–；或 (ii) 5 至 14 員雜芳基；以及，L1 係共價鍵或 –O–； m 係 0，n 係 0 或 1，以及，X 係 CR8 ；或 m 係 1，n 係 1 或 2，以及，X 係 CR8 或 N； R1 、R2 及 R3 係各自獨立地選自氫及 C1-6 -烷基； R4 、R5 、R6 及 R7 係獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、C1-6 -烷氧基、鹵-C1-6 -烷氧基、胺基-C1-6 -烷氧基、C1-6 -烷基、鹵-C1-6 -烷基、羥基-C1-6 -烷基、C1-6 -烷基磺醯基、SF5 、胺基甲醯基、C3-10 -環烷基-C1-6 -烷氧基–、C1-6 -烷基-NH-C(O)–、C1-6 -烷基-C(O)-NH– 及 C3-10 -環烷基，其中，每個 C3-10 -環烷基係視需要經選自 C1-6 -烷基及鹵-C1-6 -烷基之 1 至 2 個取代基取代；以及 R8 係選自氫、鹵素、羥基、鹵-C1-6 -烷基及 C1-6 -烷基。
本發明亦提供下列本發明的第一方面 (A1) 的列舉具體實施方式 (E)： E1. 根據 A1 之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類，其中，A 係 C6 -C14 -芳基或 5 至 14 員雜芳基。 E2. 根據 A1 之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類，其中，A 係苯基或吡啶基。 E3. 根據 A1 之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類，其中，A 係 C6 -C14 -芳基。 E4. 根據 A1 之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類，其中，A 係苯基。 E5. 根據 A1 及 E1 至 E4 中任一項所述之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類，其中： B   係 (i)  苯基；以及，L1 係 –O–；或 (ii) 選自㗁二唑基、嗒𠯤基、吡啶基及噻唑基；以及，L1 係共價鍵或 –O–。 E6. 根據 A1 及 E1 至 E5 中任一項之式 (I) 化合物，其中： m 係 0，n 係 0，以及，X 係 CR8 ；或 m 係 1，n 係 1，以及，X 係 CR8 或 N。 E7. 根據 A1 及 E1 至 E5 中任一項之式 (I) 化合物，其中：m 係 0，n 係 0，以及，X 係 CR8 。 E8. 根據 A1 及 E1 至 E7 中任一項之式 (I) 化合物，其中，R1 係氫。 E9. 根據 A1 及 E1 至 E8 中任一項之式 (I) 化合物，其中，R2 係氫。 E10.     根據 A1 及 E1 至 E9 中任一項之式 (I) 化合物，其中，R3 係氫。 E11.     根據 A1 及 E1 至 E10 中任一項之式 (I) 化合物，其中，R4 係氫。 E12.     根據 A1 及 E1 至 E11 中任一項之式 (I) 化合物，其中，R5 係氫。 E13.     根據 A1 及 E1 至 E12 中任一項之式 (I) 化合物，其中，R6 係選自氫、鹵素、氰基、C1-6 -烷基、C1-6 -烷氧基、鹵-C1-6 -烷基、C3-10 -環烷基及 C1-6 -烷基磺醯基。 E14.     根據 A1 及 E1 至 E12 中任一項之式 (I) 化合物，其中，R6 係選自氫、鹵素、氰基及 C1-6 -烷基。 E15.     根據 A1 及 E1 至 E12 中任一項之式 (I) 化合物，其中，R6 係選自氫、氟基、氯基、氰基、甲基及 2,2-二甲基丙基。 E16.     根據 A1 及 E1 至 E15 中任一項之式 (I) 化合物，其中，R7 係選自氫、鹵素及 C1-6 -烷基。 E17.     根據 A1 及 E1 至 E15 中任一項之式 (I) 化合物，其中，R7 係選自氫、氟基及甲基。 E18.     根據 A1 及 E1 至 E15 中任一項之式 (I) 化合物，其中，R7 係氫或鹵素。 E19.     根據 A1 及 E1 至 E15 中任一項之式 (I) 化合物，其中，R7 係氫或氟基。 E20.     根據 A1 及 E1 至 E19 中任一項之式 (I) 化合物，其中，R8 係氫或羥基。 E21.     根據 A1 及 E1 至 E19 中任一項之式 (I) 化合物，其中，R8 係氫。 E22.     根據 A1 之式 (I) 化合物，其中，該式 (I) 化合物係式 (II) 化合物或其藥學上可接受之鹽類，
Figure 02_image014
(II) 其中： A   係 C6 -C14 -芳基； B   係 (i)  C6 -C14 -芳基；以及，L1 係 –O–；或 (ii) 5 至 14 員雜芳基；以及，L1 係共價鍵或 –O–； R6 係選自氫、鹵素、氰基、C1-6 -烷基、C1-6 -烷氧基、鹵-C1-6 -烷基、C3-10 -環烷基及 C1-6 -烷基磺醯基；以及 R7 係選自氫、鹵素及 C1-6 -烷基。 E23.     根據 A1 之式 (I) 化合物，其中，該式 (I) 化合物係式 (II) 化合物或其藥學上可接受之鹽類，
Figure 02_image016
(II) 其中： A   係 C6 -C14 -芳基； B   係 (i)  C6 -C14 -芳基；以及，L1 係 –O–；或 (ii) 5 至 14 員雜芳基；以及，L1 係共價鍵或 –O–； R6 係選自氫、鹵素、氰基及 C1 -6 -烷基；以及 R7 選自氫及鹵素。 E24.    根據 A1 之式 (I) 化合物，其中，該式 (I) 化合物係式 (III) 化合物或其藥學上可接受之鹽類，
Figure 02_image018
(III) 其中： B   係 (i)  苯基；以及，L1 係 –O–；或 (ii) 選自㗁二唑基、嗒𠯤基、吡啶基及噻唑基；以及，L1 係共價鍵或 –O–； R6 係選自氫、氟基、氯基、氰基、甲基及 2,2-二甲基丙基；以及 R7 係選自氫及氟。 E25.     根據 A1 之式 (I) 化合物，其中，該式 (I) 化合物係式 (IIa) 化合物或其藥學上可接受之鹽類，
Figure 02_image020
(IIa) 其中： A   係 C6 -C14 -芳基或 5 至 14 員雜芳基； B   係 (i)  C6 -C14 -芳基；以及，L1 係 –O–；或 (ii) 5 至 14 員雜芳基；以及，L1 係共價鍵或 –O–； m 係 0，n 係 0，以及 X 係 CR8 ；或 m 係 1，n 係 1，以及，X 係 CR8 或 N； R6 係選自氫、鹵素、氰基、C1-6 -烷基、C1-6 -烷氧基、鹵-C1-6 -烷基、C3-10 -環烷基及 C1-6 -烷基磺醯基； R7 係選自氫、鹵素及 C1-6 -烷基；以及 R8 係選自氫及羥基。 E26.     根據 A1 之式 (I) 化合物，其中，該式 (I) 化合物係式 (IIb) 化合物或其藥學上可接受之鹽類，
Figure 02_image022
(IIb) 其中： A   係 C6 -C14 -芳基或 5 至 14 員雜芳基； B   係 (i)  C6 -C14 -芳基；以及，L1 係 –O–；或 (ii) 5 至 14 員雜芳基；以及，L1 係共價鍵或 –O–； R6 係選自氫、鹵素、氰基及 C1-6 -烷基； R7 係選自氫、C1-6 -烷基及鹵素；以及 R8 係選自氫及羥基。 E27.     根據 A1 之式 (I) 化合物，其中，該式 (I) 化合物係式 (IIb) 化合物或其藥學上可接受之鹽類，
Figure 02_image024
(IIb) 其中： A   係苯基或吡啶基； B   係 (i)  苯基；以及，L1 係 –O–；或 (ii) 選自㗁二唑基、嗒𠯤基、吡啶基及噻唑基；以及，L1 係共價鍵或 –O–； R6 係選自氫、氟基、氯基、氰基、甲基及 2,2-二甲基丙基； R7 係選自氫、甲基及氟基；以及 R8 係選自氫及羥基。 E28.     根據 A1 及 E1 至 E21 中任一項之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類，其中，R1 、R2 及 R3 皆為氫。 E29.     根據 A1 及 E1 至 E21 中任一項之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類，其中，A 係 C6 -C14 -芳基，以及，R4 及 R5 皆為氫。 E30.     根據 A1 及 E1 至 E21 中任一項之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類，其中，A 係苯基，以及，R4 及 R5 皆為氫。 E31.     根據 A1 及 E1 至 E21 中任一項所述之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類，其中： B   係 (i)  C6 -C14 -芳基；以及，L1 係 –O–；或 (ii) 5 至 14 員雜芳基；以及，L1 係共價鍵或 –O–； R6 係選自氫、鹵素、氰基、C1-6 -烷基、C1-6 -烷氧基、鹵-C1-6 -烷基、C3-10 -環烷基及 C1-6 -烷基磺醯基；以及 R7 係選自氫、鹵素及 C1-6 -烷基。 E32.     根據 A1 及 E1 至 E21 中任一項所述之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類，其中： B   係 (i)  C6 -C14 -芳基；以及，L1 係 –O–；或 (ii) 5 至 14 員雜芳基；以及，L1 係共價鍵或 –O–； R6 係選自氫、鹵素、氰基及 C1-6 -烷基；以及 R7 選自氫及鹵素。 E33.     根據 A1 及 E1 至 E21 中任一項所述之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類，其中： B   係 (i)  苯基；以及，L1 係 –O–；或 (ii) 係㗁二唑基、嗒𠯤基、吡啶基及噻唑基；以及，L1 係共價鍵或 –O–； R6 係選自氫、氟基、氯基、氰基、甲基及 2,2-二甲基丙基；以及 R7 係選自氫及氟基。 E34.     根據 A1 及 E1 至 E33 中任一項之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類，係選自： (4aR,8aS)-6-(3-(4-苯氧基苯基)四氫吖唉-1-羰基)六氫-2H-吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2-氯苯氧基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-(4-嘧啶-2-基氧苯基)四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-[(2-甲基-3-吡啶基)氧]苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(4-甲基嘧啶-2-基)氧苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-(4-嗒𠯤-3-基氧苯基)四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-[(4-甲基-3-吡啶基)氧]苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-[(5-氟-3-吡啶基)氧]苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-[(5-氯-3-吡啶基)氧]苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(3-吡啶氧基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(4-甲基嗒𠯤-3-基)氧苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(3-氯嗒𠯤-4-基)氧苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(4-甲氧嘧啶-2-基)氧苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(3-氟苯氧基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,4-二氟苯氧)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2-氟苯氧)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(4-氯苯氧基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(3-氯苯氧基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2-甲基苯氧基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 2-[4-[1-[(4aR,8aS)-3-側氧-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6-羰基]四氫吖唉-3-基]苯氧基]苯甲腈； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2-氯嘧啶-4-基)氧苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[4-(4-環丙基嘧啶-2-基)氧苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-[(6-甲基-2-吡啶基)氧]苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-[(4-氯-3-吡啶基)氧]苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-[(3-氟-4-吡啶基)氧]苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[4-(2-甲基磺醯基嘧啶-4-基)氧苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-[(3,6-二甲基-2-吡啶基)氧]苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(1H-吡唑-5-基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-[2-(2,2-二甲基丙基)吡唑-3-基]苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-[1-(2,2-二甲基丙基)吡唑-3-基]苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(3-氯-2-吡啶基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,4-二甲基㗁唑-5-基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(3,5-二甲基吡唑-1-基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-[3-(2,2-二甲基丙基)三唑-4-基]苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-[5-(2,2-二甲基丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-[5-(2,2-二甲基丙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-[2-(2-氟乙基)吡唑-3-基]苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-[1-(2-氟乙基)吡唑-4-基]苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(1-甲基吡唑-3-基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(6-氟吡啶-3-基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2-氟吡啶-4-基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2-甲基吡唑-3-基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[5-(4-氟苯氧)-2-吡啶基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(6-(4-氟苯氧)吡啶-3-基)四氫吖唉-1-羰基)六氫-2H-吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)四氫吖唉-1-羰基)六氫-2H-吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(6-(4-氯苯氧)吡啶-3-基)四氫吖唉-1-羰基)六氫-2H-吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(3,6-二甲基嗒𠯤-4-基)氧苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(6-(2-氯苯氧)吡啶-3-基)四氫吖唉-1-羰基)六氫-2H-吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(6-(3-氯苯氧)吡啶-3-基)四氫吖唉-1-羰基)六氫-2H-吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[4-(4-氟苯氧)苯基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-羥基-3-(4-苯氧基苯基)四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-羥基-3-(5-苯氧-2-吡啶基)四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-(4-苯氧基苯基)哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮；以及 (4aR,8aS)-6-[4-(4-苯氧基苯基)哌𠯤-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮。 E35.     根據 E34 之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類，係選自： (4aR,8aS)-6-(3-(4-苯氧基苯基)四氫吖唉-1-羰基)六氫-2H-吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(3-氯嗒𠯤-4-基)氧苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,4-二氟苯氧)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2-氟苯氧)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 2-[4-[1-[(4aR,8aS)-3-側氧-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6-羰基]四氫吖唉-3-基]苯氧基]苯甲腈； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(3-氯-2-吡啶基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-[5-(2,2-二甲基丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[5-(4-氟苯氧)-2-吡啶基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(3,6-二甲基嗒𠯤4-基)氧苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[6-(2-氯苯氧)-3-吡啶]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮；以及 (4aR,8aS)-6-[3-羥基-3-(4-苯氧基苯基)四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮。 E36.     根據 A1 及 E1 至 E21 中任一項所述之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類，其中，R1 及 R2 均是氫。 E37.     根據 A1 及 E1 至 E21 中任一項所述之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類，其中: R3 係氫； m 係 0，n 係 0，以及，X 係 CR8 ；或 m 係 1，n 係 1，以及，X 係 CR8 或 N；以及 R8 係氫或羥基。 E38.     根據 A1 及 E1 至 E21 中任一項所述之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類，其中： R3 係氫； m 係 0，n 係 0，以及，X 係 CR8 ；以及 R8 係氫或羥基。 E39.     根據 A1 及 E1 至 E21 中任一項所述之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類，其中： A   係 C6 -C14 -芳基或 5 至 14 員雜芳基； B   係 (i)  C6 -C14 -芳基；以及，L1 係 –O–；或 (ii) 5 至 14 員雜芳基；以及，L1 係共價鍵或 –O–； R4 及 R5 皆為氫； R6 係選自氫、鹵素、氰基、C1-6 -烷基、C1-6 -烷氧基、鹵-C1-6 -烷基、C3-10 -環烷基及 C1-6 -烷基磺醯基；以及 R7 係選自氫、鹵素及 C1-6 -烷基。 E40.     根據 A1 及 E1 至 E21 中任一項所述之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類，其中： A   係 C6 -C14 -芳基或 5 至 14 員雜芳基； B   係 (i)  C6 -C14 -芳基；以及，L1 係 –O–；或 (ii) 5 至 14 員雜芳基；以及，L1 係共價鍵或 –O–； R4 及 R5 皆為氫； R6 係選自氫、鹵素、氰基及 C1-6 -烷基；以及 R7 係選自氫、鹵素及 C1-6 -烷基。 E41.     根據 A1 及 E1 至 E21 中任一項所述之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類，其中： A   係苯基或吡啶基； B   係 (i)  苯基；以及，L1 係 –O–；或 (ii) 選自㗁二唑基、嗒𠯤基、吡啶基及噻唑基；以及，L1 係共價鍵或 –O–； R4 及 R5 皆為氫； R6 係選自氫、氟基、氯基、氰基、甲基及 2,2-二甲基丙基；以及 R7 係選自氫、鹵素及甲基。
在一具體具體實施方式中，本發明提供根據本文所述的式 (I) 之化合物的藥學上可接受之鹽類，特別是鹽酸鹽。在一進一步特定具體實施方式中，本發明提供如本文所述的根據式 (I) 之化合物作為游離鹼。
在一些具體實施方式中，式 (I) 化合物由其中，一或多個原子經具有不同原子質量或質量數之原子置換的同位素標記。此等經同位素標記（即放射性標記）之式 (I) 化合物被視為在本揭露之範圍內。可併入至式 (I) 化合物中之同位素之實施例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、及碘之同位素，諸如但不限於分別為2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、31 P、32 P、35 S、18 F、36 Cl、123 I、及125 I。某些經同位素標記之式 (I) 化合物（例如併有放射性同位素者）適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚（即3 H）及碳-14（即14 C）由於其容易併入及現成偵測手段而尤其適用於此目的。例如，式 (I) 化合物可富集 1、2、5、10、25、50、75、90、95 或 99 百分比之給定同位素。
用諸如氘（即2 H）之較重同位素取代可得到某些由更大代謝穩定性產生之治療優勢，例如延長之活體內半衰期或降低之劑量需求。
用正電子發射同位素（諸如11 C、18 F、15 O 及13 N）取代可適用於正電子發射斷層攝影術 (PET) 研究，以用於檢查受質受體佔有率。經同位素標記之式 (I) 化合物通常可藉由該發明所屬技術領域具有通常知識者已知之習知技術或藉由類似於如下文所闡述之實施例中所描述之方法的方法，使用適當之經同位素標記之試劑替代先前所採用的未經標記之試劑來製備。
製造程序
本發明的式 (I) 化合物的製備可依序或收斂性合成途徑進行。以下通用方案中展示本發明之合成。進行所得產物之反應及純化所需之技能為該發明所屬技術領域具有通常知識者所知。除非有相反指示，否則用於以下方法之描述的取代基及指數具有本文中所給出之意義。
若起始物質、中間產物或式 (I) 化合物中之一者含有在一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具反應性之一或多個官能基，則可在施加此項技術中熟知之方法的關鍵步驟之前引入適當之保護基（如 T.W.Greene 及 P.G.M.Wutts 之“Protective Groups in Organic Chemistry”第 5 版, 2014, John Wiley & Sons, N.Y. 中所描述）。可使用文獻中所描述之標準方法在合成後期移除此等保護基。
若起始物質或中間產物含有立構中心，則式 (I) 化合物可以非鏡像異構物或鏡像異構物之混合物之形式獲得，其可藉由此項技術中熟知之方法，例如手性 HPLC、手性 SFC 或手性結晶來分離。外消旋化合物可例如經由非鏡像異構物鹽藉由用光學純酸結晶或藉由鏡像異構體分離，藉由特定層析方法，使用手性吸附劑或手性沖提液而分離成其鏡像異構體。同樣，有可能分離含有立構中心之起始物質及中間產物，以獲得非鏡像異構物/鏡像異構物富集起始物質及中間產物。在式 (I) 化合物之合成中使用此等非鏡像異構性/鏡像異構物富集起始物質及中間產物將通常產生相應的式 (I) 之非鏡像異構物/鏡像異構物富集化合物。
該發明所屬技術領域具有通常知識者將認識到，在合成式 (I) 化合物中-如果不希望如此-將採用“正交保護基策略 (orthogonal protection group strategy)”，其允許一次裂解幾個保護基而不影響分子中的其他保護基。正交保護原理係該技術中習知者且亦揭示於文獻（例如，Barany and R. B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 7363；H. Waldmann 等人，Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 2056）中。
該發明所屬技術領域具有通常知識者將認識到，反應順序可視中間產物之反應性及性質而變化。
更詳細地，式 (I) 化合物可藉由下文所給出之方法、藉由實施例中所給出之方法或藉由類似方法來製造。個別反應步驟之適當的反應條件為該發明所屬技術領域具有通常知識者已知。此外，對於文獻中所描述之影響所描述反應的反應條件，參見例如：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999。發現在存在或不存在溶劑之情況下適宜進行反應。對於待採用之溶劑的性質無特定限制，惟該溶劑對所涉及之反應或試劑無不良影響且其至少在一定程度上可溶解試劑。所描述之反應可在廣泛範圍之溫度內進行且精確的反應溫度對於本發明並非關鍵。便利的是在 -78℃ 至回流之間的溫度範圍內進行所描述之反應。反應所需之時間亦可取決於許多因素（尤其反應溫度及試劑之性質）而有很大變化。然而，0.5 小時至若干天之時間段通常將足以得到所描述之中間產物及化合物。反應順序不限於方案中所呈現之順序，然而，視起始物質及其相應反應性而定，反應步驟之順序可自由改變。
若起始物質或中間產物非商業上可獲得或其合成未描述於文獻中，則其可以類似於用於相近類似物之現有程序之方式或如實驗部分中所概述來製備。
本文中使用以下縮寫： AcOH = 乙酸，ACN = 乙腈，Bn = 苄基，Boc = 三級丁氧基羰基，CAS RN = 化學文摘註冊號，Cbz = 苄氧基羰基，Cs2 CO3 = 碳酸銫，CO = 一氧化碳，CuCl = 氯化銅(I)，CuCN = 氰化銅(I)，CuI = 碘化銅(I)，DAST = 三氟化(二乙基胺基)硫，DBU = 1,8-二氮雙環[5,4,0]十一-7-烯，DEAD = 偶氮二甲酸二乙酯，DIAD = 偶氮二甲酸二異丙酯，DMAP = 4-二甲基胺基吡啶，DME = 二甲氧基乙烷，DMEDA = N,N'-二甲基伸乙基二胺，DMF = N,N-二甲基甲醯胺，DIPEA = N,N-二異丙基乙基胺，dppf = 1,1雙(二苯基膦基)二茂鐵，EDC.HCl = N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，EI = 電子撞擊，ESI = 電灑離子化，EtOAc = 乙酸乙酯，EtOH = 乙醇，h = 小時，FA = 蟻酸，H2 O = 水，H2 SO4 = 硫酸，HATU = 1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸鹽，HBTU = O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基-尿素鎓-六氟-磷酸鹽，HCl = 氯化氫，HOBt = 1-羥基-1H-苯并三唑；HPLC = 高效液相層析，iPrMgCl = 氯化異丙基鎂，I2 = 碘，IPA = 2-丙醇，ISP = 離子噴霧陽性（模式），ISN = 離子噴霧陰性（模式），K2 CO3 = 碳酸鉀，KHCO3 = 碳酸氫鉀，KI = 碘化鉀，KOH = 氫氧化鉀，K3 PO4 = 磷酸三鉀，LiAlH4 或 LAH = 鋁氫化鋰，LiHMDS = 雙(三甲基矽基)醯胺鋰，LiOH = 氫氧化鋰，mCPBA = 间氯过氧苯甲酸，MgSO4 = 硫酸鎂，min = 分鐘，mL = 毫升，MPLC = 中壓液相層析，MS = 質譜，nBuLi = 正丁基鋰，NaBH3 CN = 氰基硼氫化鈉，NaH = 氫化鈉，NaHCO3 = 碳酸氫鈉，NaNO2 = 亞硝酸鈉，NaBH(OAc)3 = 三乙醯氧基硼氫化鈉，NaOH = 氫氧化鈉，Na2 CO3 = 碳酸鈉，Na2 SO4 = 硫酸鈉，Na2 S2 O3 = 硫代硫酸鈉，NBS = N-溴琥珀醯亞胺，nBuLi = 正丁基鋰，NEt3 = 三乙基胺 (TEA)，NH4 Cl = 氯化銨，NMP = N-甲基-2-吡咯啶酮，OAc = 乙醯氧基，T3 P = 丙基膦酸酐，PE = 石油醚，PG = 保護基，Pd-C = 鈀/活性碳，PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 = 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物，Pd2 (dba)3 = 參(二亞苄丙酮)二鈀(0)，Pd(OAc)2 = 乙酸鈀(II)，Pd(OH)2 = 氫氧化鈀，Pd(PPh3 )4 = 肆(三苯基膦)鈀(0)，PTSA = 對甲苯磺酸，R = 任何基團，RT = 室溫，SFC = 超臨界流體層析法，S-PHOS = 2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基二苯基，TBAI = 碘化四丁基銨，TEA = 三乙基胺，TFA = 三氟乙酸，THF = 四氫呋喃，TMEDA = N,N,N',N'-四甲基乙二胺，ZnCl2 = 氯化鋅，Hal = 鹵素。
其中，A、B、L1 、X、m、n、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及 R7 係如本文中所揭示者之式I 化合物可類比於文獻過程及/或如例如方案 1 中描述者合成之。
Figure 02_image026
方案 1
因此，在尿素成型試劑（諸如碳酸雙(三氯甲基)酯）存在下，使用適合之鹼及溶劑（例如碳酸氫鈉/DCM）使 4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮 1 與中間產物 2 反應以得到式 I 化合物（步驟 a ）。其他脲形成試劑包括但不限於光氣、氯甲酸三氯甲酯、碳酸(4-硝基苯基)酯或 1,1’-羰基二咪唑。此類型之反應及此等試劑之用途廣泛描述於文獻（例如 G. Sartori 等人，Green Chemistry 2000, 2, 140）中。該發明所屬技術領域具有通常知識者將認識到，由於中間形成之胺甲醯氯之反應性及穩定性以及為了避免形成非所需對稱尿素副產物，試劑添加次序在此類型反應中可為重要的。
其中，R1 至 R7 、m、n、L1 A 及 B 係如本文中揭示者之化合物 IA 可藉由該發明所屬技術領域具有通常知識者習知並且如方案 1a 中詳述之通常合成過程示例之方法製備之。
Figure 02_image028
方案 1a
類比於方案 1 製備之中間產物 2a 可與芳基硼酸或雜芳基硼酸 7a (Y = B(OH)2 ) 或硼酸酯（Y = 例如 4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二㗁環戊硼烷 (頻哪醇) 酯，其或可商購獲得或使用如例如揭示於 Dennis G. Hall 編撰之“硼酸—製備與有機合成及醫學中之應用（第一版）”（“Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine” 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York）中之文獻過程製備）反應，該反應係使用合適之觸媒（例如，二氯[1,1`-雙(二苯基膦)-二茂鐵]鈀(II) 二氯甲烷加成物、肆(三苯基膦)鈀(0) 或醋酸鈀(II)與三苯基膦）於適宜之溶劑（例如，二㗁烷、二甲氧基乙烷、水、甲苯、DMF 或其混合物）中以及合適之鹼（例如，Na2 CO3 、NaHCO3 、KF、K2 CO3 或 TEA）於介於室溫及該溶劑或溶劑混合物之沸點之間的溫度下進行，以獲得化合物 IA（步驟 a ）。這一類型之鈴木反應 (Suzuki reaction) 係廣泛揭示於文獻（例如，A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422；A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483；A. Suzuki, J. Organomet.Chem. 1999, 576, 147-168；V. Polshettiwar 等人，Chem. Sus.Chem. 2010, 3, 502-522）中且係為該發明所屬技術領域具有通常知識者所習知。另選地，芳基或雜芳基-三氟硼酸酯（7a，其中，Y = BF3 ）可用於交叉偶合反應中，該反應係應用鈀觸媒諸如，例如，肆(三苯基膦)鈀(0)、醋酸鈀(II) 或二氯[1,1`-雙(二苯基膦)二茂鐵]-鈀(II) 二氯甲烷加成物於合適之鹼諸如碳酸銫或磷酸鉀之存在下於溶劑諸如甲苯、THF、二㗁烷、水或其混合物中在介於室溫與該溶劑或溶劑混合物之沸點之間的溫度下進行（步驟 a ）。
另選地，中間產物 2a 中之溴或碘可使用例如步驟 a) 下揭示之方法交換為硼酸或硼酸酯基團，以給出中間產物 2c（步驟 b ）。
然後，中間產物 2c 可與中間產物 7b（其中，FG 係例如溴，其係或可商購獲得或類比於文獻方法製備）反應，該反應係應用此前所揭示之反應條件進行，以獲得最終之化合物 IA（步驟 c ）。
此外，可令其中，Y 較佳係溴之中間產物 7b 與中間產物 2a（其中，FG 較佳為溴，類比於方案 1 製備）進行親電體交叉偶合，該反應係在以 420 nm 藍光燈照射下使用適宜之光觸媒諸如 [Ir{dF(CF3 )ppy}2 (dtbpy)]PF6 （[4,4′-雙(1,1-二甲基乙基)-2,2′-聯吡啶-N1,N1′]雙[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基-N]苯基-C]銥(III) 六氟磷酸鹽）、鎳觸媒如 NiCl2 glyme（二氯(二甲氧基乙烷)鎳）、4,4′-二-第三丁基-2,2′-二吡啶基與參(三甲基矽基)矽烷於合適之鹼諸如無水碳酸鈉之存在下於溶劑如 DME 中進行。這一類型之反應係揭示於文獻例如J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 8084 中。（步驟 a ）。
其中，A、B、R1 至 R7 、m、n 及 X 係如本文中揭示者並且 L1 係氧之式 IB 化合物可根據方案 1b 中詳述之通常過程合成之。
Figure 02_image030
方案 1b
據此，藉由應用芳香族親核取代反應，中間產物 2b（可例如藉由方案 3 中詳述之通常過程獲得）可轉換為化合物 IB。使用合適之雜芳基化合物 7b（其中，Y 係合適之鹵素諸如氟、氯或溴，較佳係氟或氯，其中，R6 及 R7 係揭示於本文中，諸如 2-氯嘧啶、2-氯-4-甲基嘧啶、3-氯嗒𠯤、3,4-二氯嗒𠯤、2-氯-4-甲氧嘧啶、2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶、3-氟-4-甲基嘧啶、3,5-二氟嘧啶、3-氯-5-氟吡啶、3-氟吡啶、2-氟苯甲腈、2-氟-6-甲基吡啶、4-溴-2-氯嘧啶、2-氯-4-環丙基嘧啶、4-氯-3-氟吡啶及 4-氯-2-(甲基磺醯基)嘧啶）處理羥基中間產物2b ，該反應係使用合適之鹼諸如 K2 CO3 或 Cs2 CO3 於適宜之溶劑諸如 DMSO、DMF 或 NMP 於從 0℃ 至最高 200℃ 範圍內的溫度下施加微波加熱而進行，獲得式IB 化合物（步驟 a ）。
另選地，其中，A、B、R1 至 R7 、m、n 及 X 係如本文中揭示者並且 L1 係氧之式 IB 化合物可根據方案 1c 中詳述之通常過程合成之。
Figure 02_image032
方案 1c
據此，2a 類型之中間產物（可例如藉由方案 4 中詳述之通常過程獲得），其中，FG 係合適之鹵素諸如氯或溴，較佳係溴，可藉由應用 Buchwald-Hartwig 交叉偶合反應轉換為化合物 IB。使用合適之酚化合物 8（其中，R6 及 R7 係揭示於本文中，諸如苯酚）處理中間產物 2a，該反應係使用合適之觸媒系統諸如 Pd(OAc)2 與 2-二-第三丁基膦-2′,4′,6′-三異丙基聯苯於鹼諸如 K3 PO4 之存在下於適宜之溶劑諸如甲苯中在從室溫至最高該溶劑沸點範圍內的溫度下視需要施加微波加熱而進行，獲得式 IB 化合物（步驟 a ）。
另選地，中間產物 2a 中之溴可交換為硼酸基團以給出中間產物 2d（可例如藉由方案 4 中詳述之通常過程獲得）（步驟 b ）。
然後，藉由應用 Chan-Lam 交叉偶合反應，中間產物 2d 可轉換為化合物 IB。使用合適之酚化合物 8（其中，R6 及 R7 係揭示於本文中，諸如 2-氟苯酚、3-氟苯酚、4-氟苯酚、2,4-二氟苯酚、2-氯苯酚、3-氯苯酚、4-氯苯酚、2-甲基苯酚及 3-三氟甲基苯酚）處理硼酸中間產物 2d，該反應係於 TEA、Cu(OAc)2 及分子篩之存在下於溶劑如 DCM、DCE 或 CH3CN 中於室溫下進行，獲得式 IB 化合物（步驟 c ）。
中間產物 1 可如例如方案 2 中所描繪及/或以類似於文獻中所描述之方法合成。
Figure 02_image034
方案 2
由此，3-胺基哌啶-4-醇衍生物 3（其中，“PG” 表示諸如 Cbz 或 Boc 保護基之適合保護基）可例如用醯基氯化物 4（其中，R1 如本文所定義，且“LG”表示適合之脫離基（例如 Cl 或 Br））醯化，其於合適溶劑（諸如 THF、水、丙酮或其混合物）中、使用適合之鹼（諸如碳酸鈉或碳酸鉀、氫氧化鈉或乙酸鈉）以得到中間產物 5（步驟 a）。中間產物 4 為商業上可獲得或可根據文獻方法以非手性 (R1 = H)、外消旋（R1 非 H）或單一鏡像化合物形式（R1 非 H）製備。
可使用此項技術中熟知之方法將中間產物 5 環化成中間產物 6，例如藉由用氫化鈉/THF 或叔丁醇鉀/IPA 及水處理 5（步驟 b ）。該類型的反應在文獻中有所描述（例如 Z. Rafinski 等人，J. Org.Chem. 2015, 80, 7468；S. Dugar 等人，Synthesis 2015, 47(5), 712；WO2005/066187）。
應用此項技術中已知之方法移除中間產物 6 中之保護基（例如在 0℃ 與室溫之間的溫度下使用 TFA/DCM 移除 Boc 基團，在於適合之溶劑（諸如 MeOH、EtOH、EtOAc 或其混合物）中的適合催化劑（諸如 Pd 或 Pd(OH)2 /炭）存在下使用氫移除 Cbz 基團，及如例如下列中所描述：“Protective Groups in Organic Chemistry”，T.W. Greene 及 P.G.M.Wuts，第 4 版, 2006, Wiley N.Y.），提供中間產物 1（步驟 c ）。
中間產物 1 可分別以非鏡像異構物及鏡像異構物之混合物形式或以單一立體異構物形式獲得，這取決於其合成中是否採用順式或反式-3-胺基哌啶-4-醇衍生物 3 之外消旋混合物或單一鏡像化合物形式。中間產物 3 係可商購獲得並且其合成亦業經揭示於文獻（例如，WO2005/066187；WO2011/0059118；WO2016/185279）中。光學純順式組態中間產物 1B 及 1C 可例如根據方案 3 藉由可商購獲得的外消旋-(4aR,8aS)-4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮 (1A)（視需要呈例如鹽酸鹽之鹽形式）之手性分離、使用該領域中已知之方法（例如藉由非鏡像異構鹽結晶或藉由手性層析）獲得（步驟 a ）。
在一些具體實施方式中，中間產物 2 係 2b 類型之中間產物。中間產物 2b（其中，A 係芳基，m = n = 0，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及 R8 係如本文中揭示）可藉由該發明所屬技術領域具有通常知識者所習知並且如方案 3 中詳述之通常合成過程示例之方法製備之。
Figure 02_image036
方案 3
可令經保護之胺 10（或可商購獲得或藉由該領域中已知方法製備，其中，LG 係合適之離去基團諸如溴或碘，較佳係溴，m、n 及 R3 係如本文中揭示，以及，PG 係合適之保護基諸如例如 Boc、Cbz 或 Bn）與芳基溴 11（其中，X 係溴，R4 及 R5 係如本文中揭示，諸如 4-溴苯酚）進行親電體交叉偶合，該反應係於使用 420 藍光燈照射下使用適宜之光觸媒諸如 [Ir{dF(CF3 )ppy}2 (dtbpy)]PF6 （[4,4′-雙(1,1-二甲基乙基)-2,2′-聯吡啶-N1,N1′]雙[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基-N]苯基-C]銥(III) 六氟磷酸鹽）、鎳觸媒如 NiCl2 glyme（二氯(二甲氧基乙烷)鎳）、4,4′-二-第三丁基-2,2′-二吡啶基及參(三甲基矽基)矽烷於合適之鹼諸如無水碳酸鈉之存在下於溶劑如 DME 中進行。這一類型之反應係揭示於文獻例如J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 8084 中。（步驟 a ）。應用該領域中習知之方法以及如方案 2 步驟 c下所揭示，從中間產物 12 上去除保護基，得到中間產物 13（步驟 b ）。然後，應用例如方案 1 步驟 a 中詳述之條件，使胺 13 與中間產物 1 偶合，以給出中間產物 2b（步驟 c ）。
在一些具體實施方式中，中間產物 2 係 2a、2c 或 2d 類型之中間產物。中間產物 2a、2c 及 2d（其中，A 係芳基，m = n = 0，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及 R8 係如本文中揭示）可藉由該發明所屬技術領域具有通常知識者所習知並且如方案 4 中詳述之通常合成過程示例之方法製備之。
Figure 02_image038
方案 4
可令經保護之胺 10（或可商購獲得或藉由該領域中已知方法製備，其中，LG 係合適之離去基團諸如溴或碘，較佳係碘，m、n 及 R3 係如本文中揭示，以及，PG 係合適之保護基諸如例如 Boc、Cbz 或 Bn）與芳基硼酸 14 諸如 4-溴苯硼酸進行 Suzuki-Miyaura 交叉偶合反應，該反應係使用合適之鎳觸媒諸如碘化鎳(II) 於外消旋-(1R,2R)-2-胺基環己-1-醇及合適之鹼諸如雙(三甲基矽基)醯胺化鈉之存在下於適宜之溶劑如 iPrOH、二㗁烷、THF 或 DME（較佳地，iPrOH）中於介於室溫與該溶劑沸點之間的溫度下視需要施加微波加熱而進行，以獲得中間產物 15。這一類型之反應係揭示於文獻例如 ChemistrySelect.2017, 2, 8841 中（步驟 a ）。應用該領域中習知之方法以及如方案 2 步驟 c下所揭示，從中間產物 15 上去除保護基，得到中間產物 16（步驟 b ）。然後，應用例如方案 1 步驟 a 中詳述之條件，使胺 16 與中間產物 1 偶合，以給出中間產物 2a，其中，FG 係溴（步驟 c ）。根據如例如揭示於 Dennis G. Hall 編撰之“硼酸—製備與有機合成及醫學中之應用（第一版）”(“Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine” 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York) 中之文獻過程，可將中間產物 2a 中之溴取代基轉化為硼酸或硼酸酯（例如，頻哪醇酯），該反應係使用合適之觸媒諸如 PdCl2 (dppf).CH2 Cl2 於雙(頻哪醇酯合)二硼及合適之鹼諸如 Na2 CO3 、NaHCO3 、KF、KOAc 或 TEA 之存在下於適宜之溶劑如二㗁烷、THF、DME、水或 DMF 或其混合物（較佳地，二㗁烷）中於介於室溫與該溶劑或其混合物之沸點之間的溫度下視需要施加微波加熱而減小，以獲得中間產物 2c（步驟 d ）。最後，中間產物 2c 中頻哪醇酯之水解可藉由文獻（例如，Tetrahedron letters 2005, 46, 7899）中已知之方法或使用 NaIO4 於 NH4 OAc 之存在下於水與丙酮之混合物中於大約室溫下達成，以給出中間產物 2d（步驟 e ）。
化合物 31、32a 及 32b（其中，R1 至 R7 、R8 、m 及 n 係如本文中揭示，R6a 係 C1-6 -烷基，L1 係共價鍵，A 係苯基，以及，B 係 1-(C1-6 -烷基)-取代之吡唑-3-基或吡唑-5-基）可藉由該發明所屬技術領域具有通常知識者習知並且如方案 5 中詳述之通常合成過程示例之方法製備之。
Figure 02_image040
方案 5
應用如方案 1a 步驟 a 下揭示之反應條件，可令可商購獲得之硼酸酯中間產物 9 與例如根據方案 3 製備之中間產物 2a 進行 Suzuki 偶合反應，以提供化合物 31（步驟 a ）。
化合物31 可使用 R6a LG 類型之烷基化劑（LG 係合適之離去基團諸如氯、溴、碘、OSO2 烷基（例如，mesylate（甲磺酸根））、OSO2 氟烷基（例如，triflate（三氟甲磺酸根））或 OSO2 芳基（例如，tosylate（對甲苯磺酸根）））烷基化，該反應係使用合適之鹼於適宜之溶劑中（例如，氫化鈉於 DMF 中或碳酸銫於 DMF 中）於介於 0℃ 與該溶劑沸騰溫度之間的溫度下進行，以提供可例如藉由管柱層析分離之位置異構化合物32a 及32b （步驟 b ）。
化合物 33（其中，R1 至 R8 、m 及 n 係如本文中揭示，L1 係共價鍵，A 係苯基，以及，B 係視需要進一步經取代之吡啶）可藉由該發明所屬技術領域具有通常知識者所習知並且如方案 6 中詳述之通常合成步驟示例之方法製備之。
Figure 02_image042
方案 6
可商購獲得之 2-溴-3-氯吡啶 17 中之溴可藉由該領域中已知之方法轉化為三正丁基錫基團，例如，藉由首先在合適之溶劑諸如甲苯中於一溫度範圍例如 -78℃ 至室溫下與 n-BuLi 進行溴鋰交換反應，並且令該中間產物鋰物質與氯化三正丁基錫反應以提供中間產物 18（步驟 a ）。
可使用合適之觸媒及溶劑諸如肆(三苯基膦)-鈀(0) 於 DMF 中於介於室溫與該溶劑或溶劑混合物之沸點之間的溫度下，令中間產物 18 與中間產物 2a 反應以提供化合物 33（步驟 a ）。該類型之 Stille 反應係該領域中習知者並且揭示於文獻例如 Org.React.1997, 50, 1-652、ACS Catal.2015, 5, 3040−3053 中。
在一些具體實施方式中，中間產物 2 係 2e 類型之中間產物。2e 類型之中間產物（其中，R3 、R4 、R5 、R8 、m 及 n 係如本文中定義，R6a 係 C1-6 -烷基，L1 係共價鍵，A 係苯基，以及，B 係 1-烷基取代之三唑-5-基）可藉由該發明所屬技術領域具有通常知識者所習知並且如方案 7 中詳述之通常合成過程示例之方法製備之。
Figure 02_image044
方案 7
藉由該領域中已知之方法，例如，使用亞硝酸第三丁酯及偶氮三甲基矽於適宜之溶劑諸如 ACN 中，可將可商購獲得之 4-硝基苯胺轉化為中間產物20（步驟 a ）。
於合適之酸及溶劑系統諸如甲苯中之 AcOH 中，視需要使用分子篩，較佳地於高溫下，令中間產物 20 與苯乙酮（例如，4'-溴苯乙酮）及 R6b -NH2 類型之胺反應，得到三唑中間產物 21，其中，LG 係合適之離去基團例如鹵素，特別是溴（步驟 b ）。這一類型之反應係揭示於文獻例如 Chem. Commun., 2016, 52, 2885 中。
應用例如在方案 1a 步驟 a 下所揭示之反應方案，可令中間產物 21 與可商購獲得之中間產物 10（其中，LG 係合適之離去基團諸如溴或碘，特別是溴，m、n 及 R3 係如本文中揭示，以及，PG 係合適之保護基諸如 Boc）進行親電體交叉偶合反應，以提供中間產物 22（步驟 c ）。
例如 TFA 於 DCM 中於介於 0℃ 與室溫之間的溫度下取出該保護基，獲得中間產物 2e（步驟 d ）。
在一些具體實施方式中，中間產物 2 係 2f 類型之中間產物。2f 類型之中間產物（其中，R3 、R4 、R5 、R8 、m 及 n 係如本文中定義，R6a 係 C1-6 -烷基或鹵-C1-6 -烷基，R6b 係氫、C1-6 -烷基或鹵-C1-6 -烷基，L1 係共價鍵，A 係苯基，以及，B 係吡唑-1-基）可藉由該發明所屬技術領域具有通常知識者所習知並且如方案 8 中詳述之通常合成過程示例之方法製備之。
Figure 02_image046
方案 8
中間產物 23 可例如藉由 1,3-二羰基化合物與可商購獲得且視需要經取代之肼（例如，(4-溴苯基)肼）於三水合硝酸銅(II) 之存在下於合適之溶劑諸如 ACN 中進行成環縮合而製備之（步驟 a ）。
應用例如在方案 1a 步驟 a 下揭示之反應條件，可令中間產物 23 與 10 類型之中間產物（其中，PG 表示合適之保護基諸如 Cbz 或 Boc，以及，LG 係指代合適之離去基團諸如鹵素，特別是溴）進行親電體交叉偶合反應，以提供中間產物 24（步驟 b ）。
應用所印行之過程並且如方案 7 步驟 d 下揭示者去除該保護基，得到中間產物 2f（步驟 c ）。
在一些具體實施方式中，中間產物2 係2g 類型之中間產物。2g 類型之中間產物（其中，R3 、R4 、R5 、R8 、m 及 n 係如本文中定義，R6a 係 C1-6 -烷基，L1 係共價鍵，A 係苯基，以及，B 係 5取代-1,3,4-㗁二唑-2-基）可藉由該發明所屬技術領域具有通常知識者所知並且如方案 9 中詳述之通常合成過程示例之方法製備之。
Figure 02_image048
方案 9
可商購獲得之醯肼（例如，4-溴苯甲醯肼）可與醯氯 R6a C(O)Cl 於合適之鹼的存在下於適宜之溶劑中諸如 DIPEA 於 DCM 中反應以獲得中間產物 25（步驟 a ）。
例如使用 pTsOH 於甲苯中，較佳地於最高為該溶劑之沸點的高溫下，可將中間產物 25（其中，LG 係指代合適之離去基團，諸如鹵素，特別是溴）脫水以提供中間產物 26（步驟 b ）。
應用例如方案 1a 步驟 a 下揭示之反應條件，可令中間產物 26 與 10 類型之中間產物進行親電體交叉偶合反應，以提供中間產物 27（步驟 c ）。
應用所印行之過程並且如方案 7 步驟 d 下揭示者去除該保護基，得到中間產物 2g（步驟 d ）。
在一些具體實施方式中，中間產物 2 係 2h 類型之中間產物。2h 類型之中間產物（其中，R3 、R4 、R5 、R8 、m 及 n 係如本文中定義，R6a 係 C1-6 -烷基，L1 係共價鍵，A 係苯基，以及，B 係 5取代-1,2,4-㗁二唑-3-基）可藉由該發明所屬技術領域具有通常知識者所習知並且如方案 10 中詳述之通常合成過程示例之方法製備之。
Figure 02_image050
方案 10
應用例如方案 1a 步驟 a 下揭示之反應條件，可商購獲得或藉由該領域中習知方法製備之視需要經取代的苯甲腈（例如，4-溴苯甲腈）可與 10 類型之中間產物進行親電體交叉偶合反應，以提供中間產物 28（步驟 a ）。
中間產物 28 與鹽酸羥胺於合適之溶劑或溶劑混合物中並且使用適宜之鹼諸如 Na2 CO3 於 EtOH 及水中，較佳於高溫下進行反應，給出苯基醯胺肟中間產物 29（步驟 b ）。
然後，中間產物 29 可與醯氯 R6a C(O)Cl 於適宜之鹼及溶劑諸如 DIPEA 於甲苯中之存在下於從室溫至該溶劑或溶劑混合物之沸點範圍內的溫度下反應，以提供中間產物 30（步驟 c ）。
應用所印行之過程並且如方案 7 步驟 d 下揭示者去除該保護基，得到中間產物 2h（步驟 d ）。
在一方面中，本發明係提供製造如本文所揭示之式 (I) 之製程，該製程係包含： 令 4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮 1（其中，R1 及 R2 係如本文中定義）
Figure 02_image052
與雜環狀胺 2（其中，A、B、L1 、X、m、n 及 R3 至 R7 係如本文中定義）
Figure 02_image054
於鹼及脲形成試劑之存在下反應， 以形成所示式 (I) 化合物。
在一具體實施方式中，所提供者是根據本發明之方法，其中，該鹼是碳酸氫鈉。
在一具體實施方式中，所提供者是根據本發明之方法，其中，該尿素成型試劑是選自碳酸雙(三氯甲基)酯、光氣、氯甲酸三氯甲酯、碳酸(4-硝基苯基)酯和 1,1’-羰基二咪唑，較佳的是其中，該尿素成型試劑是碳酸雙(三氯甲基)酯。
在一方面中，本發明提供當根據本文所述的任一程序製造時的如本文中所述的式 (I) 化合物。
MAGL 抑制活性
本發明之化合物是 MAGL 抑制劑。因此，在一方面中，本發明提供如本文所述的式 (I) 化合物用於在哺乳動物中抑制 MAGL 之用途。
在一進一步方面中，本發明提供如本文所揭示之式 (I) 化合物，其用於抑制哺乳動物 MAGL 之方法。
在一進一步方面，本發明提供如本文中所述之式 (I) 化合物之用途，其用於製備用於抑制哺乳動物 MAGL 的藥物。
在一進一步方面，本發明提供了用於在哺乳動物中抑制 MAGL 之方法，該方法包含將有效量的如本文所述的式 (I) 化合物投予哺乳動物。
藉由在天然受質 2-花生四烯酸甘油酯 (2-AG) 水解產生花生四烯酸之後測定酶活性，接著可進行質譜，來描繪式 (I) 化合物之 MAGL 抑制活性。此分析在下文簡稱為“2-AG 分析法”。
在 384 孔分析盤 (PP, Greiner Cat# 784201) 中以 20 µL 之總體積進行 2-AG 分析。在 100% DMSO (VWR Chemicals 23500.297) 中在聚丙烯盤中以 3 倍稀釋步驟製得化合物稀釋液，得到 12.5 µM 至 0.8 pM 之分析中之最終濃度範圍。將 0.25 µL 化合物稀釋液 (100% DMSO) 添加至 9 µL 於分析緩衝液 (50 mM TRIS (GIBCO, 15567-027)、1 mM EDTA (Fluka, 03690-100 mL)、0.01% (v/v) Tween) 中之 MAGL 中。震盪後，將培養盤在室溫下培育 15 min。為了開始反應，添加含 10 µL 於分析緩衝液中之 2-花生四烯酸甘油酯。分析中之最終濃度為 50 pM MAGL 及 8 µM 2-花生四烯酸甘油酯。在震盪且在室溫下培育 30 min 之後，藉由添加 40 µL 含有 4 µM d8-花生油酸之 ACN 來淬滅反應物。藉由耦接至三重四極質譜儀 (Agilent 6460) 之聯機 SPE 系統 (Agilent Rapidfire) 追蹤花生油酸之量。在 ACN/水液體設定中使用 C18 SPE 管匣 (G9205A)。以負電噴霧模式操作質譜儀，遵循以下質量轉移：花生四烯酸 303.1 à 259.1，且 d8-花生四烯酸 311.1 à 267.0。基於強度比[花生油酸 / d8-花生油酸]計算化合物之活性。
表 1
實施例 IC50 MAGL [nM]
1 0.2
2 0.02
3 75.4
4 2.5
5 23.8
6 132.8
7 0.5
8 4.3
9 0.9
10 2.3
11 42.9
12 23.5
13 12.7
14 13.4
15 0.11
16 0.05
17 0.10
18 0.05
19 0.01
20 0.06
21 0.03
22 0.06
23 0.2
24 0.04
25 4.2
26 3.9
27 0.3
28 6.3
29 90.9
30 0.7
31 91.9
32a 0.2
32b 6.5
33 2.7
34 22.9
35 17.4
36 0.9
37 2.4
38 8.5
39 6.7
40 73.1
41 24.6
42 153.2
43 19.3
44 67.7
45 133.7
46 17.5
47 1.4
48 31.5
49 2.4
50 4.3
51 123.8
52 1.3
53 12.9
54 10.4
55 10.3
56 15.5
57 17.8
58 1096.3
在一方面中，本發明提供如本文所揭示之式 (I) 化合物及其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中，該等式 (I) 化合物及其藥學上可接受之鹽類或酯類具有低於 25 µM，較佳低於 10 µM，更佳低於 5 µM 之 MAGL 抑制之 IC50 ，其如本文所述之 MAGL 分析中所量測。
在一具體實施方式中，如本文所揭示之式 (I) 化合物及其藥學上可接受之鹽類或酯類具有 0.000001 µM 與 25 µM 之間的 IC50 （MAGL抑制）值，特定化合物具有 0.000005 µM 與 10 µM 之間的 IC50 值，其他特定化合物具有 0.00005 µM 與 5 µM 之間的 IC50 值，如本文所述之 MAGL 分析中所量測。
使用本發明之化合物
在一方面中，本發明提供如本文所揭示之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類，其用以作為治療活性物質。
在一進一步方面中，本發明提供如本文中所揭示之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類的用途，其用於治療或預防哺乳動物神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙、及/或發炎性腸病。
在一具體實施方式中，本發明提供如本文所揭示之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類的用途，其用於治療或預防哺乳動物神經發炎及/或神經退化性疾病。
在一具體實施方式中，本發明提供如本文所揭示之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類的用途，其用於治療或預防哺乳動物神經退化性疾病。
在一具體實施方式中，本發明提供如本文所揭示之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類的用途，其用於治療或預防哺乳動物癌症。
在一具體實施方式中，本發明提供如本文所揭示之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類的用途，其用於治療或預防哺乳動物發炎性腸病。
在一具體實施方式中，本發明提供如本文所揭示之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類的用途，其用於治療或預防哺乳動物疼痛。
在一方面中，本發明提供一種如本文所揭示之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類的用途，其用於製備供治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿滋海默症、帕金森病、肌肉萎縮性側索硬化症、外傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇、焦慮、偏頭痛、抑鬱、肝細胞癌、結腸癌症形成、卵巢癌、神經病性疼痛、化學療法引起的神經病變、急性疼痛、慢性疼痛、與疼痛相關的痙攣、腹痛、與腸躁症候群相關的腹痛及/或內臟疼痛的藥物。
在一較佳具體實施方式中，本發明提供一種如本文所揭示之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類的用途，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿滋海默症及/或帕金森病。
在一特佳具體實施方式中，本發明提供如本文所揭示之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類的用途，其用於治療或預防哺乳動物多發性硬化症。
在一方面中，本發明提供如本文中所揭示之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類，其用於治療或預防哺乳動物神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙、及/或發炎性腸病。
在一具體實施方式中，本發明提供如本文所揭示之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類，其用於治療或預防哺乳動物神經發炎及/或神經退化性疾病。
在一具體實施方式中，本發明提供如本文所揭示之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類，其用於治療或預防哺乳動物癌症。
在一具體實施方式中，本發明提供如本文所揭示之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類，其用於治療或預防哺乳動物神經退化性疾病。
在一具體實施方式中，本發明提供如本文所揭示之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類，其用於治療或預防哺乳動物發炎性腸病。
在一具體實施方式中，本發明提供如本文所揭示之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類，其用於治療或預防哺乳動物疼痛。
在一方面中，本發明提供如本文所揭示之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類，其用於製備供治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿滋海默症、帕金森病、肌肉萎縮性側索硬化症、外傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇、焦慮、偏頭痛、抑鬱、肝細胞癌、結腸癌症形成、卵巢癌、神經病性疼痛、化學療法引起的神經病變、急性疼痛、慢性疼痛、與疼痛相關的痙攣、腹痛、與腸躁症候群相關的腹痛及/或內臟疼痛的藥物。
在一較佳具體實施方式中，本發明提供如本文所揭示之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿滋海默症及/或帕金森病。
在一特佳具體實施方式中，本發明提供如本文所揭示之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類，其用於治療或預防哺乳動物多發性硬化症。
在一方面中，本發明提供如本文中所揭示之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類的用途，其用於製備供治療或預防哺乳動物神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙、及/或發炎性腸病的藥物。
在一具體實施方式中，本發明提供如本文所揭示之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類的用途，其用於製備供治療或預防哺乳動物神經發炎及/或神經退化性疾病的藥物。
在一具體實施方式中，本發明提供如本文所揭示之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類的用途，其用於製備供治療或預防哺乳動物神經退化性疾病的藥物。
在一具體實施方式中，本發明提供如本文所揭示之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類的用途，其用於製備供治療或預防哺乳動物癌症的藥物。
在一具體實施方式中，本發明提供如本文所揭示之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類的用途，其用於製備供治療或預防哺乳動物發炎性腸病的藥物。
在一具體實施方式中，本發明提供如本文所揭示之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類的用途，其用於製備供治療或預防哺乳動物疼痛的藥物。
在一進一步方面中，本發明提供一種如本文所揭示之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類的用途，其用於製備供治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿滋海默症、帕金森病、肌肉萎縮性側索硬化症、外傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇、焦慮、偏頭痛、抑鬱、肝細胞癌、結腸癌症形成、卵巢癌、神經病性疼痛、化學療法引起的神經病變、急性疼痛、慢性疼痛、與疼痛相關的痙攣、腹痛、與腸躁症候群相關的腹痛及/或內臟疼痛的藥物。
在一較佳具體實施方式中，本發明提供一種如本文所揭示之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類的用途，其用於製備治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿滋海默症及/或帕金森病的藥物。
在一特佳具體實施方式中，本發明提供如本文所揭示之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類的用途，其用於製備供治療或預防哺乳動物多發性硬化症的藥物。
在一方面中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙、及/或發炎性腸病之方法，該方法包含將有效量之如本文所揭示之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類投予該哺乳動物。
在一具體實施方式中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物神經發炎及/或神經退化性疾病之方法，該方法包含將有效量之如本文所揭示之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類投予該哺乳動物。
在一具體實施方式中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物神經退化性疾病之方法，該方法包含將有效量之如本文所揭示之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類投予該哺乳動物。
在一具體實施方式中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物癌症之方法，該方法包含將有效量之如本文所揭示之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類投予該哺乳動物。
在一具體實施方式中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物發炎性腸病之方法，該方法包含將有效量之如本文所揭示之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類投予該哺乳動物。
在一具體實施方式中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物疼痛之方法，該方法包含將有效量之如本文所揭示之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類投予該哺乳動物。
在一進一步方面中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿滋海默症、帕金森病、肌肉萎縮性側索硬化症、外傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇、焦慮、偏頭痛、抑鬱、肝細胞癌、結腸癌症形成、卵巢癌、神經病性疼痛、化學療法引起的神經病變、急性疼痛、慢性疼痛、與疼痛相關的痙攣、腹痛、與腸躁症候群相關的腹痛及/或內臟疼痛之方法，該方法包含將有效量之如本文所揭示之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類投予該哺乳動物。
在一較佳具體實施方式中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物多發性硬化症、阿滋海默症及/或帕金森病之方法，該方法包含將有效量之如本文所揭示之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類投予該哺乳動物。
在一特佳具體實施方式中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物多發性硬化症之方法，該方法包含將有效量之如本文所揭示之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類投予該哺乳動物。
醫藥組成物及投予
在一方面中，本發明提供了一種醫藥組成物，其包含如本文中所述之式 (I) 化合物和治療上惰性之載劑。
在一具體實施方式中，係提供根據實施例 47 或 48 之醫藥組成物。
式 (I) 化合物及其藥學上可接受的鹽類和酯類可用以作為藥物（例如以藥物製劑的形式）。藥物製劑可以內部投予，諸如口服（例如以錠劑、包衣錠、糖衣錠、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或懸浮液的形式）、鼻內（例如以鼻噴霧劑的形式）或直腸（例如以栓劑的形式）。但是，投予亦可以腸胃外進行，諸如肌肉內或靜脈內（例如以注射溶液的形式）。
式 (I) 化合物及其藥學上可接受的鹽類和酯類可與藥學上惰性、無機或有機佐劑加工以製造錠劑、包衣錠、糖衣錠、及硬明膠膠囊。可例如使用乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等作為錠劑、糖衣錠及硬明膠膠囊之此等佐劑。
軟明膠膠囊之適合佐劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體物質及液體多元醇等。
用於產生溶液及糖漿之適合佐劑為例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。
注射溶液之適合佐劑為例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
栓劑之適合佐劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
此外，藥物製劑可含有防腐劑、增溶劑、增黏物質、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽類、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可還含有其他治療上有價值之物質。
劑量可在較寬界限內改變且當然將適合各特定情況下之個別要求。一般而言，在口服投予之情況下，分成較佳 1 至 3 個獨立劑量（其可由例如相同量組成）的約 0.1 mg 至 20 mg/kg 體重，較佳約 0.5 mg 至 4 mg/kg 體重（例如約 300 mg/個體）之每日劑量應為適當的。然而，應清楚，當顯示有所指示時，可超出本文中給出之上限。
實施例
藉由參照以下實施例將更充分地理解本發明。然而，申請專利範圍不應被解釋為限於實施例的範圍。
如果製備例為鏡像異構物的混合物，則純鏡像異構物可藉由本文所述方法或該發明所屬技術領域具有通常知識者已知的方法分離，諸如手性層析法（例如，手性 SFC）或結晶。
如果沒有另外說明，所有反應實施例和中間產物均在氬氣氣氛下製備。
方法 A1
實施例 1 (4aR,8aS)-6-(3-(4-苯氧基苯基)四氫吖唉-1-羰基)六氫-2H-吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮
Figure 02_image056
於密封之試管內，將 (4aR,8aS)-6-[3-(4-溴苯基)四氫吖唉-1-羰基l]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]𠯤-3-酮（BB4 步驟 c，0.04 g，0.110 mmol）、苯酚 (0.014, 0.152 mmol)、Pd(OAc)2 (0.004 g, 0.016 mmol)、2-二-第三丁基膦-2′,4′,6′-三異丙基聯苯 (0.01 g, 0.024 mmol) 及 K3 PO4 (0.043 g, 0.203 mmol) 於甲苯 (0.68 mL) 中混合。該反應混合物於 100℃ 加熱過夜。該混合物以 EtOAc 稀釋，傾入水中，並使用 EtOAc 萃取水性層。有機層以鹽水（或稱滷水）洗滌，用 Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發。殘質藉由製備型 HPLC 純化以給出作為灰白色泡沫之標題化合物 (0.008, 17%)。MS (ESI): m/z = 408.2 [M+H]+ 。
方法 A2
實施例 2 (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2-氯苯氧基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image058
向 [4-[1-[(4aR,8aS)-3-側氧-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6-羰基]四氫吖唉-3-基]苯基]硼酸（BB4，0.025 g，0.07 mmol）、2-氯苯酚 (0.027 g, 0.21 mmol) 及 TEA (0.043 mL, 0.42 mmol) 於 MeCN (2 mL) 中之溶液中加入 4A 分子篩 (0.03 g) 及無水醋酸銅 (0.038 g, 0.21 mmol)。反應混合物在 30℃ 於含氧大氣下攪拌 16 小時。混合物以 NH4OH (0.3 mL) 及 H2 O (2 mL) 淬滅，並使用 EtOAc (3 x 2 mL) 萃取。將合併之有機層蒸發至乾燥，殘質藉由製備型 HPLC 純化以獲得作為灰白色固體之標題產物 (0.007 g, 23%)。MS (ESI): m/z = 442.1 [M+H]+ 。
方法 A3
實施例 3 (4aR,8aS)-6-[3-(4-嘧啶-2-基氧苯基)四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image060
於密封之試管內，將 (4aR,8aS)-6-[3-(4-羥基苯基)四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮 (BB3, 0.05 g, 0.150 mmol)、2-氯-嘧啶 (0.026 g, 0.230 mmol, CAS RN 1722-12-9) 及碳酸鉀 (0.062 g, 0.450 mmol, CAS RN 584-08-7) 於 DMSO (2.5 mL) 中混合。然後將反應混合物於 80℃ 加熱 12 小時。該混合物以 EtOAc 稀釋，傾入水中，並使用 EtOAc 萃取水性層。有機層以鹽水（或稱滷水）洗滌，用 Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發。殘質藉由製備型 HPLC 純化以獲得作為白色固體之標題產物 (0.039 g, 63%)。MS (ESI): m/z = 410.4 [M+H]+ 。
方法 A4
實施例 4 (4aR,8aS)-6-[3-[4-[(2-甲基-3-吡啶基)氧]苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image062
於密封之試管內，將 (4aR,8aS)-6-[3-(4-羥基苯基)四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮 (BB3, 0.050 g, 0.150 mmol)、3-氟-2-甲基吡啶 (0.046 g, 0.410 mmol) 及Cs2 CO3 (0.197 g, 0.6 mmol) 於NMP (2 mL) 中混合。然後，將反應混合物在微波輻射下於 200℃ 加熱 1 小時。該混合物以 EtOAc 稀釋，傾入水中，並使用 EtOAc 萃取水性層。有機層以鹽水（或稱滷水）洗滌，用 Na2SO4 乾燥，過濾並蒸發。殘質藉由製備型 HPLC 純化以給出作為白色固體之所欲產物 (0.007 g, 11%)。MS (ESI): m/z = 423.1 [M+H]+ 。
方法 B1
實施例 30 (4aR,8aS)-6-[3-[4-[(3,6-二甲基-2-吡啶基)氧]苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image064
向甲基硼酸 (0.014 g, 0.24 mmol)、K2 CO3 (0.066 g, 0.48 mmol) 及 (4aR,8aS)-6-[3-[4-[(3-溴-6-甲基-2-吡啶基)氧]苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮 (0.06 g, 0.12 mmol) 於二㗁烷 (2 mL) 及水 (0.5 mL) 中之溶液加入 Pd(dppf)Cl2 (0.008 g, 0.01 mmol)，並將反應混合物於 100℃ 加熱 12 小時。過濾該混合物，濾液用水 (10 mL) 稀釋並使用 EtOAc (3 x 5 mL) 萃取。合併之有機相以鹽水洗滌，用 Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾燥。殘質藉由製備型 HPLC 純化以給出作為灰白色固體之標題產物 (0.009 g, 16%)。MS (ESI): m/z = 437.2 [M+H]+ 。 步驟 a) (4aR,8aS)-6-[3-[4-[(3-溴-6-甲基-2-吡啶基)氧]苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image066
向 (4aR,8aS)-6-[3-(4-羥基苯基)四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮 (BB3, 0.1g, 0.3 mmol)、Cs2 CO3 (0.394 g, 1.21 mmol) 於 DMSO (5 mL) 中之溶液加入 3-溴-2-氟-6-甲基吡啶 (0.086 g, 0.45 mmol)，並將反應混合物於 50℃ 加熱 12 小時。過濾該混合物，濾液藉由製備型 HPLC 純化以給出作為無色泡沫之標題產物 (0.08 g, 53%)。MS (ESI): m/z = 503.2 [M+2+H]+ 。
表 2 中列述之下列實施例係類比於本文中揭示之方法藉由使用所指示之中間產物及商業化合物製備
表 2
實施例 系統名 / 結構 建構單元 (Building Block) MS, m/z 方法
5  (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[4-(4-甲基嘧啶-2-基)氧苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image068
 BB3 和 2-氯-4-甲基嘧啶 CAS RN 13036-57-2 424.4 [M+H]+ A3
6 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-(4-嗒𠯤-3-基氧苯基)四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image070
 BB3 和 鹽酸3-氯嗒𠯤 CAS RN 1120-95-2 410.1 [M+H]+ A3
7 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[4-[(4-甲基-3-吡啶基)氧]苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image072
 BB3 和 3-氟-4-甲基吡啶    423.1 [M+H]+ A4
8 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[4-[(5-氟-3-吡啶基)氧]苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image074
 BB3 和 3,5-二氟吡啶    427.1 [M+H]+ A4
9 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[4-[(5-氯-3-吡啶基)氧]苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image076
 BB3 和 3-氯-5-氟吡啶    443.1 [M+H]+ A4
10 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[4-(3-吡啶氧基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image078
 BB3 和 3-氟吡啶 409.1 [M+H]+ A4
11 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[4-(4-甲基嗒𠯤-3-基)氧苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image080
 BB3 和 3-氯-4-甲基嗒𠯤 CAS RN 68206-04-2 424.5 [M+H]+ A3* * 加熱至 130℃
12 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[4-(3-氯嗒𠯤-4-基)氧苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image082
 BB3 和 3,4-二氯嗒𠯤 CAS RN 1677-80-1 444.4 [M+H]+ A3
13 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[4-(4-甲氧嘧啶-2-基)氧苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image084
 BB3 和 2-氯-4-甲氧嘧啶 CAS RN 22536-63-6 440.4 [M+H]+ A3
14 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[4-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image086
 BB3 和 2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶 CAS RN 33034-67-2 478.3 [M+H]+ A3
15 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[4-(3-氟苯氧基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image088
 BB4 和 3-氟苯酚 426.2 [M+H]+ A2
16 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image090
 BB4 和 4-氟苯酚 426.1 [M+H]+ A2
17  (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,4-二氟苯氧)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image092
 BB4 和 2,4-二氟苯酚 444.1 [M+H]+ A2
18 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[4-(2-氟苯氧)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image094
 BB4 和 2-氟苯酚 442.1 [M+H]+ A2
19  (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[4-(4-氯苯氧基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image096
 BB4 和 4-氯苯酚 426.1 [M+H]+ A2
20 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[4-(3-氯苯氧基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image098
 BB4 和 3-氯苯酚 442.1 [M+H]+ A2
21  (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[4-(2-甲基苯氧基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image100
 BB4 和 2-甲基苯酚 422.2 [M+H]+ A2
22  (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image102
 BB4 和 3-三氟甲基苯酚 476.2 [M+H]+ A2
23 (+)-2-[4-[1-[(4aR,8aS)-3-側氧-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6-羰基]四氫吖唉-3-基]苯氧基]苯甲腈
Figure 02_image104
 BB3 和 2-氟苯甲腈 433.2 [M+H]+ A4* * 於 25℃ 攪拌 無微波
24 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[4-(2-氯嘧啶-4-基)氧苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image106
 BB3 和 4-溴-2-氯嘧啶 CAS RN 885702-34-1 444.2 [M+H]+ A3* * 於 25℃ 在 DMF 中攪拌
25 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[4-(4-環丙基嘧啶-2-基)氧苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image108
 BB3 和 2-氯-4-環丙基嘧啶 CAS RN 954237-31-1 450.4 [M+H]+ A3* * 於 50℃ 在 DMF 中加熱
26 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[4-[(6-甲基-2-吡啶基)氧]苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image110
 BB3 和 2-氟-6-甲基吡啶 423.2 [M+H]+ B1 步驟 a)
27 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[4-[(4-氯-3-吡啶基)氧]苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image112
 BB3 和 4-氯-3-氟吡啶 443.1 [M+H]+ A4* * 加熱至 100°C
28    (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[4-[(3-氟-4-吡啶基)氧]苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image114
 BB3 和 4-氯-3-氟吡啶 427.1 [M+H]+ A4* * 加熱至 100°C
29    (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[4-(2-甲基磺醯基嘧啶-4-基)氧苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image116
 BB3 和 4-氯-2-(甲基磺醯基)嘧啶 CAS RN 97229-11-3    488.1 [M+H]+ A3* * 於 0°C 在 DMF 中攪拌
實施例 31 (4aR,8aS)-6-[3-[4-(1H-吡唑-5-基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image118
向 3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二㗁環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑 (147.7 mg, 0.760 mmol; CAS RN 269410-08-4)、(4aR,8aS)-6-[3-(4-溴苯基)四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮（BB4 步驟 c，200.0 mg，0.510 mmol）及 K2 CO3 (140.22 mg, 1.01 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (10 mL) 及水 (2 mL) 中之溶液加入 Pd(dppf)Cl2 (66.12 mg, 0.100 mmol, CAS RN 12150-46-8)，並將該混合物於 90℃ 攪拌 12 h。過濾該混合物並蒸發濾液。殘質藉由製備型 HPLC（0.225% v/v FA 於水及 ACN 中）以給出作為灰白色固體之所欲產物 (6.5 mg, 0.020 mmol, 3.3%)。MS (ESI): m/z = 382.4 [M+H]+ 。
實施例 32a 及 32b (4aR,8aS)-6-[3-[4-[2-(2,2-二甲基丙基)吡唑-3-基]苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮，以及 (4aR,8aS)-6-[3-[4-[1-(2,2-二甲基丙基)吡唑-3-基]苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image120
Figure 02_image122
將 (4aR,8aS)-6-[3-[4-(1H-吡唑-5-基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮（實施例 31，140.0 mg，0.370 mmol）、1-溴-2,2-二甲基丙烷 (110.88 mg, 0.730 mmol) 及 Cs2 CO3 (239.18 mg, 0.730 mmol) 於 DMF (2.6 mL) 中之溶液於 80℃ 攪拌 12 h。該混合物以水稀釋，並使用 EtOAc 萃取三次（每次 10 mL）。合併之有機層用 Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發。殘質藉由製備型 HPLC（0.225% v/v FA 於水及 ACN 中）純化以及位置異構物分離，以給出各自作為淺黃色固體之實施例HR1 (2.5 mg, 0.010 mmol, 2.6%) 及實施例HR2 (31.4 mg, 0.070 mmol, 32.5%)。對於兩種位置異構物，MS (ESI): m/z =452.3 [M+H]+ 。
實施例 33 (4aR,8aS)-6-[3-[4-(3-氯-2-吡啶基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image124
向三丁基-(3-氯-2-吡啶基)錫烷 (122.5 mg, 0.300 mmol, CAS RN 206357-78-0) 及 (4aR,8aS)-6-[3-(4-溴苯基)四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮（BB4 步驟 c，100.0 mg，0.250 mmol）於 DMF (5 mL) 中之溶液加入 Pd(PPh3 )4 (58.64 mg, 0.050 mmol)，並將該混合物於 100℃ 於 N2 氣氛下攪拌 12 h。將該混合物傾入水 (20 mL) 中，並使用 EtOAc 萃取三次（每次 5 mL）。合併之有機層以鹽水洗滌，用 Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發濾液。殘質先後經反相快速管柱層析（0.1% v/v FA 於水及 ACN 中）及製備型 HPLC（0.225% v/v FA 於水及 ACN 中）純化以獲得作為白色固體之所欲化合物（2.8 mg，99.4% 純度，2.6%）。MS (ESI): m/z = 427.2 [M+H]+ 。 步驟 a) 三丁基-(3-氯-2-吡啶基)錫烷
Figure 02_image126
於 N2 下，於 -78℃ 向 2-溴-3-氯吡啶 (576.0 mg, 2.99 mmol, CAS RN 96424-68-9) 於甲苯 (20 mL) 中之溶液逐滴加入 n-BuLi 於己烷中之溶液 (2.5M, 1.32 mL, 3.29 mmol)。將該反應混合物於 -78℃ 攪拌 2 h，之後加入氯化三丁基錫 (1071.73 mg, 3.29 mmol)。將反應混合物於 -78℃ 再攪拌 2 h，然後升溫至室溫，並再攪拌 12h。反應用飽和 NH4 C1 水溶液 (50 mL) 淬滅。混合物用 EtOAc 萃取三次（每次 30 mL），合併之有機層用鹽水洗滌，用 Na2 SO4 乾燥，並過濾。濾液經真空濃縮以得到作為淺黃色油之所欲產物 (1100 mg, 2.73 mmol, 91.3%)，其係不經進一步純化而用於下一步驟。MS (ESI): m/z = 404.1 [M+H]+ 。
實施例 34 (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,4-二甲基㗁唑-5-基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image128
向 (4aR,8aS)-6-[3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二㗁環戊硼烷-2-基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮（BB4 步驟 d，80.0 mg，0.180 mmol）、Na2 CO3 (38.42 mg, 0.360 mmol) 及 5-溴-2,4-二甲基㗁唑 (31.91 mg, 0.180 mmol, CAS RN 187399-73-1) 於 1,4-二㗁烷 (4 mL) 及水 (1 mL) 中之溶液加入 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II) (13.3 mg, 0.020 mmol)，並將該混合物在 100℃ 於氮氣氛下攪拌 12 h。將該混合物傾入水 (20 mL) 中，並使用 EtOAc 萃取三次（每次 10 mL）。合併之有機層以鹽水洗滌，用 Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮濾液。殘質藉由製備型 HPLC（0.5% 氨於水及 ACN 中）純化以得到作為粉色固體之所欲化合物 (23.7 mg, 0.060 mmol, 30.6%)。MS (ESI): m/z = 411.2 [M+H]+ 。
實施例 35 (4aR,8aS)-6-[3-[4-(3,5-二甲基吡唑-1-基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image130
向 1-[4-(四氫吖唉-3-基)苯基]-3,5-二甲基吡唑 (三氟乙酸鹽) (150.0 mg, 0.440 mmol) 於 ACN (5 mL) 中之溶液先後加入 DIPEA (340.14 mg, 2.64 mmol) 及 (4aR,8aS)-3-側氧-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6-甲酸(4-硝基苯基)酯 (169.43 mg, 0.530 mmol, BB2a)，並將該反應混合物於 80℃ 攪拌 12 h。濃縮該溶液，殘質藉由製備型 HPLC（0.225% v/v TFA 於水及 ACN 中）以給出作為淺黃色固體之所欲產物（53.9 mg，0.130 mmol，27.7%，純度 92.4%）。MS (ESI): m/z = 410.0 [M+H]+ 。 步驟 a) 1-(4-溴苯基)-3,5-二甲基吡唑
Figure 02_image132
將 (4-溴苯基)肼 (500.0 mg, 2.67 mmol, CAS RN 41931-18-4) 及乙醯丙酮 (294.41 mg, 2.94 mmol, CAS RN 123-54-6)、三水合硝酸銅(II) (128.31 mg, 0.530 mmol, CAS RN 10031-43-3) 於 ACN (12 mL) 中之溶液於 20℃ 攪拌 2 h。該混合物以 EtOAc (20 mL) 稀釋並先後以水及鹽水洗滌，有機相用 Na2 SO4 乾燥並濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析 (PE : EtOAc = 20 : 1) 純化以給出作為淺黃色油之所欲產物 (400 mg, 1.59 mmol, 71.2%)。MS (ESI): m/z = 251.0 [M+H]+ 。 步驟 b) 3-[4-(3,5-二甲基吡唑-1-基)苯基]四氫吖唉-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image134
向配備攪拌棒之 40 mL 小瓶內加入 3-溴四氫吖唉-1-甲酸第三丁酯 (329.08 mg, 1.39 mmol, CAS RN 1064194-10-0)、1-(4-溴苯基)-3,5-二甲基吡唑 (350.0 mg, 1.39 mmol, CAS RN 62546-27-4)、Ir[dF(CF3 )ppy]2 (dtbbpy)PF6 (7.81 mg, 0.010 mmol)、NiCl2 ·glyme (1.84 mg, 0.010 mmol)、4-第三丁基-2-(4-第三丁基-2-吡啶基)吡啶 (2.24 mg, 0.010 mmol)、雙(三甲基矽基)矽基-三甲基-矽烷 (346.57 mg, 1.39 mmol)、Na2 CO3 (295.45 mg, 2.79 mmol) 以及然後之 DME (10 mL)。將小瓶密封並置於氮氣下。攪拌該反應混合物並使用 34 W 藍光 LED 燈（7 cm 距離）照射，同時吹冷風扇以將該反應溫度保持在 25℃，持續 14 h。過濾該混合物並濃縮濾液。殘質藉由反相快速管柱層析（0.1% v/v FA 於水及 ACN 中）純化以給出作為黃色油之所欲產物 (300 mg, 0.920 mmol, 65.7%)。MS (ESI): m/z = 328.1 [M+H]+。 步驟 c) 1-[4-(四氫吖唉-3-基)苯基]-3,5-二甲基吡唑，三氟乙酸鹽
Figure 02_image136
向 3-[4-(3,5-二甲基吡唑-1-基)苯基]四氫吖唉-1-甲酸第三丁酯 (150.0 mg, 0.460 mmol) 於 DCM (5 mL) 中之溶液加入 TFA (1.0 mL)。混合物於 20℃ 攪拌 3 h，然後濃縮以給出作為黃色油之粗製所欲產物 (150 mg, 0.440 mmol, 95.9%)。MS (ESI): m/z = 228.1 [M+H]+ 。
實施例 36 (4aR,8aS)-6-[3-[4-[3-(2,2-二甲基丙基)三唑-4-基]苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image138
將 (4aR,8aS)-3-側氧-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6-甲酸(4-硝基苯基)酯 (66.2 mg, 0.210 mmol, BB2a)、DIPEA (241.9 mg, 1.87 mmol) 及 5-[4-(四氫吖唉-3-基)苯基]-1-(2,2-二甲基丙基)三唑三氟乙酸鹽 (72.0 mg, 0.190 mmol) 於 ACN (3 mL) 中之混合物於 80℃ 攪拌 12 h。將該混合物於減壓下濃縮，殘質藉由製備型 HPLC（0.025 % FA 於水及 ACN 中）純化以給出作為淺黃色油之所欲化合物 (18 mg, 0.040 mmol, 20.5%)。MS (ESI): m/z = 453.0 [M+H]+ 。 步驟 a) 1-疊氮基-4-硝基苯
Figure 02_image140
將 4-硝基苯胺 (2000.0 mg, 14.48 mmol) 溶解於 ACN (20 mL)，將該混合物於冰鹽浴中冷卻至 0℃。於攪拌下向該溶液加入亞硝酸第三丁酯 (1791.8 mg, 17.38 mmol)，並將該混合物攪拌 10 min。然後逐滴加入疊氮基三甲基矽烷 (2.88 mL, 21.72 mmol)，將所得褐色溶液於 25℃ 攪拌 2 h。將反應混合物傾入水 (100 mL) 中，使用 EtOAc 萃取三次（每次 100 mL），並在減壓下蒸發有機層。殘質藉由矽膠管柱層析 (100% PE) 純化以給出作為黃色固體之 1-疊氮基-4-硝基苯 (2100 mg, 12.64 mmol, 87.3)。 步驟 b) 5-(4-溴苯基)-1-(2,2-二甲基丙基)三唑
Figure 02_image142
向 4'-溴苯乙酮 (1940.4 mg, 9.75 mmol)、新戊基胺 (1104.6 mg, 12.67 mmol)、1-疊氮基-4-硝基苯 (1600.0 mg, 9.75 mmol)、AcOH (175.6 mg, 2.92 mmol) 於甲苯 (64 mL) 中之溶液加入分子篩 (4Å, 500 mg)，並將該反應於 100℃ 攪拌 16 h。過濾該反應混合物，並於減壓下蒸發濾液。殘質藉由管柱層析 (PE : EA = 3 : 1) 純化以給出作為黃色膠之所欲化合物 (997 mg, 3.39 mmol, 34.8%)。 步驟 c) 3-[4-[3-(2, 2-二甲基丙基)三唑-4-基]苯基]四氫吖唉-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image144
類比於實施例 35 步驟 b)，從 5-(4-溴苯基)-1-(2,2-二甲基丙基)三唑及 3-溴四氫吖唉-1-甲酸第三丁酯製備標題化合物。黃色膠 (75.9%)。MS (ESI): m/z = 371.0 [M+H]+ 。 步驟 c) 5-[4-(四氫吖唉-3-基)苯基]-1-(2, 2-二甲基丙基)三唑三氟乙酸鹽
Figure 02_image146
向 3-[4-[3-(2,2-二甲基丙基)三唑-4-基]苯基]四氫吖唉-1-甲酸第三丁酯 (70.0 mg, 0.190 mmol) 於 DCM (2 mL) 中之溶液加入 TFA (0.5 mL)。將該混合物於 20℃ 攪拌 12 h，然後於減壓下蒸發以給出作為黃色油之粗製所欲化合物 (72 mg, 0.190 mmol, 99.1%)。MS (ESI): m/z = 270.9 [M+H]+ 。
實施例 37 (4aR,8aS)-6-[3-[4-[5-(2,2-二甲基丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image148
向 3-[4-(四氫吖唉-3-基)苯基]-5-(2,2-二甲基丙基)-1,2,4-㗁二唑三氟乙酸鹽 (150.0 mg, 0.390 mmol) 於 ACN (4 mL) 中之溶液加入 DIPEA (301.3 mg, 2.34 mmol) 及 (4aR,8aS)-3-側氧-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6-甲酸(4-硝基苯基)酯 (150.07 mg, 0.470 mmol, BB2a)，並將該反應於 80℃ 攪拌 12 h。蒸發該反應混合物，殘質藉由製備型 HPLC（0.225% v/v FA 於水及 ACN 中）純化以給出作為淺黃色固體之所欲產物 (54.4 mg, 0.120 mmol, 30.4%)。MS (ESI): m/z = 454.4 [M+H]+ 。 步驟 a) 3-(4-氰基苯基)四氫吖唉-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image150
類比於實施例 35 步驟 b)，從 4-溴苯甲腈及 3-溴四氫吖唉-1-甲酸第三丁酯製備標題化合物。淺褐色油 (1976 mg, 7.65 mmol, 69.6%)。MS (ESI): m/z = 203.6 [M-56+H]+ 。 步驟 b) 3-[4-(N-羥基胺基亞胺醯基)苯基]四氫吖唉-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image152
向鹽酸羥胺e (349.7 mg, 5.03 mmol) 於 EtOH (8 mL) 中之溶液加入 Na2CO3 (266.7 mg, 2.52 mmol) 於水 (2 mL) 中之溶液，並將混合物於 20℃ 攪拌 25 min。然後加入 3-(4-氰基苯基)四氫吖唉-1-甲酸第三丁酯 (1000.0 mg, 3.87 mmol)，並將混合物於 95℃ 攪拌 12 h。混合物以水稀釋，於真空下濃縮以去除 EtOH，殘質於 EtOAc (100 mL) 與水 (100 mL) 之間分割，並使用水萃取三次。有機層用飽和 NaCl 溶液 (50 mL) 洗滌，用 Na2 SO4 乾燥，並蒸發以給出作為淺黃色油之所欲產物 (773 mg, 2.65 mmol, 68.5%)。MS (ESI): m/z = 292.5 [M+H]+ 。 步驟 c) 3-[4-[5-(2,2-二甲基丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]四氫吖唉-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image154
於 0℃ 向 3-[4-(N-羥基胺基亞胺醯基)苯基]四氫吖唉-1-甲酸第三丁酯 (770.0 mg, 2.64 mmol) 及 DIPEA (1.41 mL, 7.93 mmol) 於甲苯 (6 mL) 中之溶液加入 3,3-二甲基丁醯氯 (426.9 mg, 3.17 mmol)，將混合物於 25℃ 攪拌 10 min，然後升溫至 80℃ 並攪拌 12 h。蒸發該混合物，殘質藉由矽膠管柱層析 (PE : EA = 10 : 1) 純化以給出作為淺褐色油之所欲產物 (620 mg, 1.67 mmol, 63.2%)。MS (ESI): m/z =316.5 [M-56+H]+ 。 步驟 c) 3-[4-(四氫吖唉-3-基)苯基]-5-(2,2-二甲基丙基)-1,2,4-㗁二唑(三氟乙酸鹽)
Figure 02_image156
向 3-[4-[5-(2,2-二甲基丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]四氫吖唉-1-甲酸第三丁酯 (300.0 mg, 0.810 mmol) 於 DCM (3 mL) 中之溶液加入 TFA (0.6 mL, 7.79 mmol)，將混合物於 20℃ 攪拌 12 h。蒸發該混合物以獲得作為淺黃色油之粗製所欲產物 (300 mg, 0.780 mmol, 96.4%)。MS (ESI): m/z = 272.6 [M+H]+ 。
實施例 38 (4aR,8aS)-6-[3-[4-[5-(2,2-二甲基丙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image158
向 2-[4-(四氫吖唉-3-基)苯基]-5-(2,2-二甲基丙基)-1,3,4-㗁二唑三氟乙酸鹽 (100.0 mg, 0.260 mmol) 於 ACN (2.5 mL) 中之溶液加入 DIPEA (200.8 mg, 1.56 mmol) 及 (4aR,8aS)-3-側氧-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6-甲酸(4-硝基苯基)酯 (100.04 mg, 0.310 mmol, BB2a)，並將該反應於 80℃ 攪拌 12 h。蒸發縮該溶液，殘質藉由製備型 HPLC（0.225% v/v FA 於水及 ACN 中）以給出作為淺黃色固體之所欲產物 (48.3 mg, 0.110 mmol, 40.6%)。MS (ESI): m/z = 454.3 [M+H]+ 。 步驟 a) 4-溴-N'-(3,3-二甲基丁醯基)苯甲醯肼
Figure 02_image160
於 0℃ 向 4-溴苯甲醯肼 (5.0 g, 23.25 mmol, CAS RN 5933-32-4) 及 DIPEA (12.4 mL, 69.75 mmol, CAS RN 7087-68-5) 於 DCM (50 mL) 中之溶液加入 3,3-二甲基丁醯氯 (3.76 g, 27.9 mmol, CAS RN 122-94-1)，令該混合物升溫至 20℃。於攪拌 12 h 後，該混合物以水稀釋，使用 EtOAc 萃取三次（每次 200 mL），合併之有機層用水洗滌三次（每次 100 mL）。合併之有機層用 Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發以給出作為淺黃色油之所欲產物 (7 g, 22.4 mmol, 96.1%)。MS (ESI): m/z = 315.4 [M+H]+ 。 步驟 b) 2-(4-溴苯基)-5-(2,2-二甲基丙基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image162
向 4-溴-N'-(3,3-二甲基丁醯基)苯甲醯肼 (5000.0 mg, 16.0 mmol) 於甲苯 (102 mL) 中之溶液加入 TsOH (5498.3 mg, 31.9 mmol)，將混合物於 110℃ 攪拌 12 h。將該混合物濃縮，殘質藉由以 PE : EtOAc (10 : 1) 洗脫之矽膠管柱層析純化以給出作為淺黃色固體之所欲產物 (1000 mg, 3.4 mmol, 21.2%)。MS (ESI): m/z = 295.4 [M+H]+ 。 步驟 c) 3-[4-[5-(2,2-二甲基丙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]苯基]四氫吖唉-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image164
類比於實施例 35 步驟 b)，從 2-(4-溴苯基)-5-(2,2-二甲基丙基)-1,3,4-㗁二唑及 3-溴四氫吖唉-1-甲酸第三丁酯製備標題化合物。淺褐色油。MS (ESI): m/z = 372.5 [M+H]+ 。 步驟 c) 2-[4-(四氫吖唉-3-基)苯基]-5-(2,2-二甲基丙基)-1,3,4-㗁二唑(三氟乙酸鹽)
Figure 02_image166
向 3-[4-[5-(2,2-二甲基丙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]苯基]四氫吖唉-1-甲酸第三丁酯 (200.0 mg, 0.540 mmol) 於 DCM (2 mL) 中之溶液加入 TFA (0.4 mL)，將混合物於 20℃ 攪拌 12 h。蒸發該混合物以給出作為淺褐色油之粗製所欲產物 (201 mg, 0.520 mmol, 96.9%)。MS (ESI): m/z = 272.6 [M+H]+ 。
實施例 39 (4aR,8aS)-6-[3-[4-[2-(2-氟乙基)吡唑-3-基]苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image168
於攪拌下，於 60℃ 向 5-[4-(四氫吖唉-3-基)苯基]-1-(2-氟乙基)吡唑 (110 mg, 0.380 mmol) 及 (4aR,8aS)-3-側氧-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6-甲酸(4-硝基苯基)酯 (124 mg, 0.390 mmol, BB2a) 於 MeCN (6 mL) 中之溶液加入 N,N-二異丙基乙胺 (0.2 mL, 1.15 mmol)。將溶液於 60℃ 攪拌 16 h。於真空下濃縮該溶液以給出殘質，殘質藉由 HPLC（TFA 條件）純化以給出作為白色固體之 (4aR,8aS)-6-[3-[4-[2-(2-氟乙基)吡唑-3-基]苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮 (80 mg, 45%)。MS (ESI): m/z = 428.4 [M+H]+ 。 步驟 a) 5-(4-溴苯基)-1-(2-氟乙基)吡唑
Figure 02_image170
於攪拌下，於 20℃ 向 2-氟乙基聯胺 (330 mg, 4.23 mmol, CAS RN 126889-84-7) 於 DMF (20 mL) 中之溶液加入 (E)-1-(4-溴苯基)-3-(二甲基胺基)丙-2-烯-1-酮 (752 mg, 2.96 mmol, CAS RN 849619-11-0)。所得混合物於 25℃ 攪拌 1 h，然後於 70℃ 攪拌 5 h。於真空下濃縮該溶液以給出殘質，殘質藉由快速管柱層析（石油醚 : EtOAc 3:1）純化以給出作為白色固體之 5-(4-溴苯基)-1-(2-氟乙基)吡唑 (450 mg, 39%)。MS (ESI): m/z = 269.0/271.0 [M+H]+ 。 步驟 b) 3-[4-(2-(2-氟乙基)吡唑-3-基)苯基]四氫吖唉-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image172
將 3-溴四氫吖唉-1-甲酸第三丁酯 (395 mg, 1.67 mmol, CAS RN 1064194-10-0)、 5-(4-溴苯基)-1-(2-氟乙基)吡唑 (450 mg, 1.67 mmol)、[Ir{dF(CF3 )ppy}2 (dtbpy)]PF6 (19 mg, 0.020 mmol, CAS RN 870987-63-6)、二氯鎳 1,2-二甲氧基乙烷 (2.0 mg, 0.010 mmol)、4-第三丁基-2-(4-第三丁基-2-吡啶基)吡啶 (3.0 mg, 0.010 mmol)、雙(三甲基矽基)矽基三甲基-矽烷 (416 mg, 1.67 mmol) 及碳酸鈉 (355 mg, 3.35 mmol) 混合於 DME (15 mL) 中。攪拌該反應混合物並使用 34 W 藍光 LED 燈（7 cm 遠）照射，同時吹冷風扇以將該反應溫度保持在 25℃，持續 14 h。將該溶液傾入鹽水 (30 mL) 中並使用 EtOAc (20 mL) 萃取。於真空下濃縮有機層以給出殘質，殘質藉由製備型 TLC（石油醚 : EtOAc 1:1）純化以給出作為淺黃色油之 3-[4-[2-(2-氟乙基)吡唑-3-基]苯基]四氫吖唉-1-甲酸第三丁酯 (450 mg, 69%)。MS (ESI): m/z = 346.1 [M+H]+ 。 步驟 c) 5-[4-(四氫吖唉-3-基)苯基]-1-(2-氟乙基)吡唑
Figure 02_image174
將 3-[4-[2-(2-氟乙基)吡唑-3-基]苯基]四氫吖唉-1-甲酸第三丁酯 (160 mg, 0.410 mmol) 於 MeOH 中 HCl (4.0 mL, 16 mmol) 中之溶液於 25℃ 攪拌 4 h。於真空下濃縮該溶液以給出作為淺黃色油之 5-[4-(四氫吖唉-3-基)苯基]-1-(2-氟乙基)吡唑 (110 mg, 92%)，其係不經進一步純化而用於下一步驟中。MS (ESI): m/z = 246.1 [M+H]+ 。
實施例 40 (4aR,8aS)-6-[3-[4-[1-(2-氟乙基)吡唑-4-基]苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image176
於氮氣氛下，將 1-(2-氟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二㗁環戊硼烷-2-基)吡唑 (58 mg, 0.24 mmol, CAS RN 1049730-39-3)、(4aR,8aS)-6-(3-(4-溴苯基)四氫吖唉-1-羰基)六氫-2H-吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮（BB4 步驟 c，80 mg，0.20 mmol）、K2 CO3 (2.0 mg, 0.02 mmol)、Cs2 CO3 (198 mg, 0.610 mmol) 及 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II) (15 mg, 0.02 mmol) 於 DMSO (4 mL) 及 H2 O (0.5 mL) 中之混合物於 80℃ 攪拌 16 h。過濾該混合物，然後藉由製備型 HPLC（鹼性條件）純化以給出作為灰色固體之標題化合物 (41 mg, 44%)。LC-MS：428.2 [M+H]+ 。
實施例 41 (4aR,8aS)-6-[3-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image178
類比於實施例 31 中間產物，從 (4aR,8aS)-3-側氧基六氫-2H-吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6(5H)-甲酸4-硝基苯酯及 2-(4-(四氫吖唉-3-基)苯基)-4-甲基噻唑 4-甲基苯磺酸鹽製備標題化合物。無色泡沫 (37%)。MS (ESI): m/z = 413.3 [M+H]+ 。 步驟 a) 3-(4-(4-甲基噻唑-2-基)苯基)四氫吖唉-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image180
類比於 BB4 步驟 a)，從 4-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二㗁環戊硼烷-2-基)苯基)噻唑 (Maybridge) 及 3-碘四氫吖唉-1-甲酸第三丁酯 (CAS RN 254454-54-1) 製備標題化合物。無色油，其係不經進一步純化而用於下一步驟中。MS (ESI): m/z = 331.2 [M+H]+ 。 步驟 b) 2-[4-(四氫吖唉-3-基)苯基]-4-甲基噻唑；4-甲基苯磺酸
Figure 02_image182
於回流下，將 3-(4-(4-甲基噻唑-2-基)苯基)四氫吖唉-1-甲酸第三丁酯 (28 mg, 84.7 µmol) 及 4-甲苯磺酸水合物 (19.3 mg, 102 µmol) 於 EtOAc (0.3 mL) 中之懸浮液攪拌 2 h。將混合物完全蒸發以提供所欲化合物，其係不經進一步純化而用於下一步驟中。MS (ESI): m/z = 231.1 [M+H]+ 。
實施例 42 (4aR,8aS)-6-[3-[4-(1-甲基吡唑-3-基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image184
將 (4aR,8aS)-6-(3-(4-溴苯基)四氫吖唉-1-羰基)六氫-2H-吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮（16 mg，40.6 µmol，BB4，步驟 c）及 (1-甲基-1H-吡唑-3-基)硼酸 (5.11 mg, 40.6 µmol, CAS RN 869973-96-6)、以及肆(三苯基膦)鈀(0) (2.34 mg, 2.03 µmol) 溶解於 THF (600 µL) 及水 (60 µl) 中，並將該反應於 80℃ 攪拌過夜。反應混合物以 EtOAc 及 H2 O 萃取，有機層用 Na2 SO 乾燥並蒸發。粗產物藉由製備型 HPLC 純化以給出作為白色固體之化合物。MS (ESI): m/z = 396.2 [M+H]+ 。
實施例 43 (4aR,8aS)-6-[3-[4-(6-氟吡啶-3-基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image186
類比於實施例 42，從下述者製備標題化合物：(4aR,8aS)-6-(3-(4-溴苯基)四氫吖唉-1-羰基)六氫-2H-吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮（BB4，步驟 c）及 2-氟吡啶-5-硼酸 (CAS RN: 351019-18-6)。白色固體。MS (ESI): m/z = 411.2 [M+H]+ 。
實施例 44 (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2-氟吡啶-4-基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image188
類比於實施例 42，從下述者製備標題化合物：(4aR,8aS)-6-(3-(4-溴苯基)四氫吖唉-1-羰基)六氫-2H-吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮（BB4, 步驟 c）及(2-氟吡啶-4-基)硼酸 (CAS RN: 401815-98-3)。黃色粉末 (84%)。MS (ESI): m/z = 411.2 [M+H]+ 。
實施例 45 (4aR,8aS)-6-[3-[4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image190
類比於實施例 42，從下述者製備標題化合物：(4aR,8aS)-6-(3-(4-溴苯基)四氫吖唉-1-羰基)六氫-2H-吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮（BB4，步驟 c）及 1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸 (CAS RN: 763120-58-7)。淺黃色粉末 (57%)。MS (ESI): m/z = 396.2 [M+H]+ 。
實施例 46 (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2-甲基吡唑-3-基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image192
類比於實施例 31 中間產物，從 (4aR,8aS)-3-側氧基六氫-2H-吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6(5H)-甲酸4-硝基苯酯及 5-(4-(四氫吖唉-3-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑 4-甲基苯磺酸鹽製備標題化合物。無色固體 (25%)。MS (ESI): m/z = 396.2 [M+H]+ 。 步驟 a) 3-[4-(2-甲基吡唑-3-基)苯基]四氫吖唉-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image194
類比於實施例 BB4 步驟 a，從 3-碘四氫吖唉-1-甲酸第三丁酯 (CAS RN 254454-54-1) 及 (4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)硼酸（恆橋產業股份有限公司 (ChemBridge Corp.)）製備標題化合物。無色油，其係不經進一步純化而用於下一步驟中。MS (ESI): m/z = 314.3 [M+H]+ 。 步驟 b) 5-[4-(四氫吖唉-3-基)苯基]-1-甲基吡唑；4-甲基苯磺酸 類比於實施例 41 步驟 b，從 3-[4-(2-甲基吡唑-3-基)苯基]四氫吖唉-1-甲酸第三丁酯製備標題化合物。淺褐色膠。MS (ESI): m/z = 214.1 [M+H]+ 。
實施例 47 (4aR,8aS)-6-[3-[5-(4-氟苯氧)-2-吡啶基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image196
於 25℃ 向 2-(四氫吖唉-3-基)-5-(4-氟苯氧基)吡啶 (50 mg, 0.17 mmol) 及 DIPEA (0.17 mL, 1.04 mmol) 於 ACN (2 mL) 中之溶液加入 (4aR,8aS)-3-側氧-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6-甲酸(4-硝基苯基)酯 (67 mg, 0.21 mmol, BB2a)。將混合物於 90℃ 攪拌 12 h，於減壓下濃縮，藉由製備型 HPLC (0.225% TFA) 純化並凍乾以給出作為淺黃色固體之標題化合物（22.1 mg, 0.050 mmol, 28.5% 產率）。MS (ESI): m/z = 427.2 [M+H]+ 。 步驟 a) 3-[5-(4-氟苯氧基)-2-吡啶基]-3-羥基四氫吖唉-1-甲酸第三丁酯 將 2-溴-5-(4-氟苯氧基)吡啶 (350 mg, 1.31 mmol, CAS RN 1643917-85-4) 溶解於甲苯 (15 mL) 中並冷卻至 -78℃。逐滴加入 nBuLi 於己烷中之溶液 (0.57 mL, 1.44 mmol)，將該混合物於 N2 氣氛下於 -78℃ 攪拌 30 分鐘。加入 1-Boc-3-四氫吖唉酮 (246 mg, 1.44 mmol, CAS RN 398489-26-4) 於甲苯 (2 mL) 中。將反應混合物於 0℃ 攪拌 4 h，以飽和 NH4Cl (20 mL) 淬滅並使用 EtOAc (2 x 15 mL) 萃取。合併之萃取物以鹽水 (20 mL) 洗滌，用 Na2SO4 乾燥，於真空下濃縮，並藉由反相快速層析純化以給出作為白色固體之標題化合物（171 mg, 0.470 mmol, 36.3% 產率）。MS (ESI): m/z = 361.2 [M+H]+ 。 步驟 b) 3-氯-3-[5-(4-氟苯氧基)-2-吡啶基]四氫吖唉-1-甲酸第三丁酯 於 0℃ 向 3-[5-(4-氟苯氧基)-2-吡啶基]-3-羥基-四氫吖唉-1-甲酸第三丁酯 (500 mg, 1.39 mmol) 於 DCM (15 mL) 中之溶液加入亞硫醯氯 (990 mg, 8.32 mmol)。將混合物於 20℃ 攪拌 12 h，傾入飽和 Na2 CO3 (15 mL) 中，並使用 DCM (3 x 10 mL) 萃取。合併之有機層以鹽水 (20 mL) 洗滌，用 Na2 SO4 乾燥，於真空下濃縮，並藉由反相快速層析 (0.05% TFA) 純化以給出作為淺黃色油之標題化合物（230 mg, 0.610 mmol, 43.8% 產率）。MS (ESI): m/z = 322.8 [M-C4H8+H]+ 。 步驟 c) 2-(四氫吖唉-3-基)-5-(4-氟苯氧基)吡啶 向 3-氯-3-[5-(4-氟苯氧基)-2-吡啶]四氫吖唉-1-甲酸第三丁酯 (200 mg, 0.530 mmol) 及甲酸 (121 mg, 2.64 mmol) 於乙醇 (12 mL) 中之溶液加入濕 Pd/C (100 mg, 0.530 mmol)。將混合物於 50℃ 攪拌 12 h 並過濾。於真空下蒸發濾液以給出黃色殘質，殘質藉由反相快速層析 (0.05% TFA) 純化以給出作為無色油之標題化合物（50 mg, 0.200 mmol, 38.8% 產率）以及作為淺褐色油之 3-[5-(4-氟苯氧基)-2-吡啶基]四氫吖唉-1-甲酸第三丁酯（54 mg, 0.160 mmol, 29.7% 產率）。MS (ESI): m/z = 245.2 [M+H]+ 。
實施例 48 (4aR,8aS)-6-(3-(6-(4-氟苯氧)吡啶-3-基)四氫吖唉-1-羰基)六氫-2H-吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮
Figure 02_image198
將 (4aR,8aS)-六氫-2H-吡啶基[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮 (2S,3S)-2,3-雙((4-甲基苯甲醯基)氧)琥珀酸鹽 (54.3 mg, 100 µmol) 及二(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲酮 (16 mg, 100 µmol) 於 ACN (2 mL) 及 TEA (73 mg, 100 µL, 717 µmol) 中之溶液於室溫振蕩 90 min。加入 5-(四氫吖唉-3-基)-2-(4-氟苯氧基)吡啶 4-甲基苯磺酸鹽 (42 mg, 0.1 mmol)，將混合物於室溫振蕩 30 min，之後於 60℃振蕩 90 min。透過 Hypersep Amino SPE 管柱（1 g，零件編號：60108-432）過濾該澄清溶液。該管柱用 ACN（總計 6 mL）洗滌，於減壓下去除溶劑，殘質藉由製備型 HPLC 純化以給出作為無色蠟狀固體之標題化合物（15 mg, 35.4 µmol, 35.4 % 產率）。MS (ESI): m/z = 427.2 [M+H]+ 。 步驟 a) 3-(6-苯氧基吡啶-3-基)四氫吖唉-1-甲酸第三丁酯 將 DME (6 mL) 加至 5-溴-2-(4-氟苯氧基)吡啶 (686 mg, 2.56 mmol, CAS RN 936343-65-6)、3-溴四氫吖唉-1-甲酸第三丁酯 (604 mg, 2.56 mmol, CAS RN 1064194-10-0)、(Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6 (29 mg, 25.6 µmol, CAS RN 870987-63-6)、參(三甲基矽基)矽烷 (636 mg, 789 µL, 2.56 mmol) 及無水碳酸鈉 (407 mg, 3.84 mmol) 之混合物中。於氬氣鼓泡透過該懸浮液下，將混合物攪拌 5 min。將反應容器密封。向另一小瓶充填氯化鎳(II) 乙二醇二甲醚錯合物 (2.8 mg, 12.8 µmol, CAS RN 29046-78-4) 及 4,4'-二-第三丁基-2,2'-聯吡啶 (3.4 mg, 12.8 µmol)。加入 DME (616 µL)。將該小瓶密封，以氬氣吹掃，超音波處理 5 min，然後傾入該反應容器中。於氬氣氛下，將該反應混合物在以 420 nm 燈照射下攪拌 3 小時。濾除固體，以乙酸乙酯洗滌，並蒸發濾液。粗產物用 isolute HM-N 吸附，乾燥，並藉由快速層析純化以給出作為淺黃色蠟狀固體之標題化合物（296 mg, 774 µmol, 30.2 % 處理）。MS (ESI): m/z = 361.2 [M+H]+ 。 步驟 b) 5-(四氫吖唉-3-基)-2-(4-氟苯氧基)吡啶 4-甲基苯磺酸鹽 向 3-[4-(6-苯氧基吡啶-3-基)苯基]四氫吖唉-1-甲酸第三丁酯 (296 mg, 907 µmol) 於乙酸乙酯 (7 mL) 中之溶液加入 4-甲基苯磺酸水合物 (77 mg, 407 µmol)。於回流條件下將混合物加熱 18 h，冷卻至室溫，以 3 mL 乙醚稀釋，攪拌 1 h 並過濾。固體用乙醚 (3 x 1 mL) 洗滌並於真空下乾燥以獲得作為白色晶體之標題化合物（285 mg, 684 µmol, 75.4 % 產率）。MS (ESI): m/z = 245.1 [M+H]+ 。
實施例 49 (4aR,8aS)-6-(3-(6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)四氫吖唉-1-羰基)六氫-2H-吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮
Figure 02_image200
類比於實施例 48 中揭示之過程，令 (4aR,8aS)-六氫-2H-吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮 (2S,3S)-2,3-雙((4-甲基苯甲醯基)氧)琥珀酸鹽與 5-(四氫吖唉-3-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶 4-甲基苯磺酸鹽反應以獲得作為白色泡沫之標題化合物。MS (ESI): m/z = 493.2 [M+H]+ 。 步驟 a) 3-(6-(4-(t三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)四氫吖唉-1-甲酸第三丁酯 類比於實施例 48 a 中揭示之過程，令 5-溴-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶 (CAS RN 909849-01-0) 與 3-溴四氫吖唉-1-甲酸第三丁酯反應以給出作為淺黃色蠟狀固體之標題化合物。MS (ESI): m/z = 411.2 [M+H]+ 。 步驟 b) 5-(四氫吖唉-3-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶 4-甲基苯磺酸鹽 類比於實施例 48 b 中揭示之過程，令 3-(6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)四氫吖唉-1-甲酸第三丁酯與 4-甲基苯磺酸水合物反應以獲得作為白色晶體之標題化合物。MS (ESI): m/z = 311.1 [M+H]+ 。
實施例 50 (4aR,8aS)-6-(3-(6-(4-氯苯氧)吡啶-3-基)四氫吖唉-1-羰基)六氫-2H-吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮
Figure 02_image202
類比於實施例 48 中揭示之過程，令 (4aR,8aS)-六氫-2H-吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮 (2S,3S)-2,3-雙((4-甲基苯甲醯基)氧)琥珀酸鹽與 5-(四氫吖唉-3-基)-2-(4-氯苯氧基)吡啶 4-甲基苯磺酸鹽反應以獲得作為白色泡沫之標題化合物。MS (ESI): m/z = 443.2 [M+H]+ 。 步驟 a) 3-(6-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基)四氫吖唉-1-甲酸第三丁酯 類比於實施例 48 a 中揭示之過程，令 5-溴-2-(4-氯苯氧基)吡啶 (CAS RN 28231-69-8) 與 3-溴四氫吖唉-1-甲酸第三丁酯反應以給出作為灰白色固體之標題化合物。MS (ESI): m/z = 361.2 [M+H]+ 。 步驟 b) 5-(四氫吖唉-3-基)-2-(4-氯苯氧基)吡啶 4-甲基苯磺酸鹽 類比於實施例 48 b 中揭示之過程，令 3-(6-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基)四氫吖唉-1-甲酸第三丁酯與 4-甲基苯磺酸水合物反應以獲得作為白色晶體之標題化合物。MS (ESI): m/z = 261.1 [M+H]+ 。
實施例 51 (4aR,8aS)-6-[3-[4-(3,6-二甲基嗒𠯤-4-基)氧苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image204
於環境溫度下，將 (4aR,8aS)-6-(3-(4-羥基苯基)四氫吖唉-1-羰基)六氫-2H-吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮 (50 mg, 151 µmol, BB3)、4-氯-3,6-二甲基嗒𠯤 (23.7 mg, 166 µmol, CAS RN 68206-05-3) 及 K2 CO3 (41.7 mg, 302 µmol) 於 DMSO (0.5 mL) 中之混合物於密封試管中攪拌 14 h，並藉由反相快速層析純化以給出作為灰白色固體之標題化合物 (20 mg, 30%)。MS (ESI): m/z = 438.3 [M+H]+ 。
實施例 52 (4aR,8aS)-6-(3-(6-(2-氯苯氧)吡啶-3-基)四氫吖唉-1-羰基)六氫-2H-吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮
Figure 02_image206
類比於實施例 48 中揭示之過程，令 (4aR,8aS)-六氫-2H-吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮 (2S,3S)-2,3-雙((4-甲基苯甲醯基)氧)琥珀酸鹽與 5-(四氫吖唉-3-基)-2-(2-氯苯氧基)吡啶 4-甲基苯磺酸鹽反應以獲得作為灰白色固體之標題化合物。MS (ESI): m/z = 443.3 [M+H]+ 。 步驟 a) 3-(6-(2-氯苯氧基)吡啶-3-基)四氫吖唉-1-甲酸第三丁酯 類比於實施例 48 a 中揭示之過程，令 5-溴-2-(2-氯苯氧基)吡啶 (CAS RN 1240670-82-9) 與 3-溴四氫吖唉-1-甲酸第三丁酯反應以給出作為黃色油之標題化合物。MS (ESI): m/z = 361.2 [M+H]+ 。 步驟 b) 5-(四氫吖唉-3-基)-2-(2-氯苯氧基)吡啶 4-甲基苯磺酸鹽 類比於實施例 48 b 中揭示之過程，令 3-(6-(2-氯苯氧基)吡啶-3-基)四氫吖唉-1-甲酸第三丁酯與 4-甲基苯磺酸水合物反應以獲得作為白色晶體之標題化合物。MS (ESI): m/z = 261.1 [M+H]+ 。
實施例 53 (4aR,8aS)-6-(3-(6-(3-氯苯氧)吡啶-3-基)四氫吖唉-1-羰基)六氫-2H-吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮
Figure 02_image208
類比於實施例 48 中揭示之過程，令 (4aR,8aS)-六氫-2H-吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮 (2S,3S)-2,3-雙((4-甲基苯甲醯基)氧)琥珀酸鹽與 5-(四氫吖唉-3-基)-2-(3-氯苯氧基)吡啶 4-甲基苯磺酸鹽反應以獲得作為灰白色固體之標題化合物。MS (ESI): m/z = 443.3 [M+H]+ 。 步驟 a) 3-(6-(3-氯苯氧基)吡啶-3-基)四氫吖唉-1-甲酸第三丁酯 類比於實施例 48 a 中揭示之過程，令 5-溴-2-(3-氯苯氧基)吡啶 (CAS RN 1240670-82-9) 與 3-溴四氫吖唉-1-甲酸第三丁酯反應以給出作為灰白色固體之標題化合物。MS (ESI): m/z = 361.2 [M+H]+ 。 步驟 b) 5-(四氫吖唉-3-基)-2-(3-氯苯氧基)吡啶 4-甲基苯磺酸鹽 類比於實施例 48 b 中揭示之過程，令 3-(6-(3-氯苯氧基)吡啶-3-基)四氫吖唉-1-甲酸第三丁酯與 4-甲基苯磺酸水合物反應以獲得作為白色晶體之標題化合物。MS (ESI): m/z = 261.2 [M+H]+ 。
實施例 54 (4aR,8aS)-6-[4-[4-(4-氟苯氧)苯基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image210
將 (4aR,8aS)-3-側氧-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6-甲酸(4-硝基苯基)酯 (90.1 mg, 0.280 mmol, BB2a)、DIPEA (362.1 mg, 2.8 mmol) 及 4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]哌啶；2,2,2-三氟乙酸 (50 mg, 0.130 mmol, CAS RN 224449-70-1 之 TFA 鹽) 於 ACN (1 mL) 中之混合物於 80℃ 攪拌 12 h。於減壓下將反應混合物帶至乾燥。殘質藉由製備型 HPLC (0.225% TFA) 純化並凍乾以給出作為黃色固體之標題化合物（19.6 mg, 0.040 mmol, 32.5% 產率）。MS (ESI): m/z = 454.4 [M+H]+ 。
實施例 55 (4aR,8aS)-6-[3-羥基-3-(4-苯氧基苯基)四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image212
類比於實施例 47 中揭示之過程，令 (4aR,8aS)-3-側氧-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6-甲酸(4-硝基苯基)酯與 3-(4-苯氧基苯基)四氫吖唉-3-醇；2,2,2-三氟乙酸（CAS RN 2229540-84-3 之 TFA 鹽）反應以給出作為白色固體之標題化合物。MS (ESI): m/z = 424.1 [M+H]+ 。
實施例 56 (4aR,8aS)-6-[3-羥基-3-(5-苯氧-2-吡啶基)四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image214
類比於實施例 47 中揭示之過程，令 (4aR,8aS)-3-側氧-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6-甲酸(4-硝基苯基)酯與 3-(5-苯氧基-2-吡啶基)四氫吖唉-3-醇；2,2,2-三氟乙酸（CAS RN 2355937-31-2 之 TFA 鹽）反應以給出作為淺黃色固體之標題化合物。MS (ESI): m/z = 425.3 [M+H]+ 。
實施例 57 (4aR,8aS)-6-[4-(4-苯氧苯基)哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image216
類比於實施例 47 中揭示之過程，令 (4aR,8aS)-3-側氧-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6-甲酸(4-硝基苯基)酯與 4-(4-苯氧基苯基)哌啶；2,2,2-三氟乙酸 (CAS RN 1247029-36-2) 反應以給出作為白色固體之標題化合物。MS (ESI): m/z = 436.1 [M+H]+ 。
實施例 58 (4aR,8aS)-6-[4-(4-苯氧基苯基)哌𠯤-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image218
類比於實施例 47 中揭示之過程，令 (4aR,8aS)-3-側氧-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6-甲酸(4-硝基苯基)酯與 1-(4-苯氧基苯基)哌𠯤；2,2,2-三氟乙酸（CAS RN 62755-61-7 之 TFA 鹽）反應以給出作為淺紅色固體之標題化合物。MS (ESI): m/z = 437.3 [M+H]+ 。
合成建構單元
BB1a & BB1b (+)-順式-4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮 和 (-)-順式-4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image220
外消旋-(4aR,8aS)-六氫-2H-吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮鹽酸鹽 (BB1, 500 mg, 2.18 mmol, ChemBridge Corporation) 之鏡像異構物藉由製備型手性 HPLC（ReprosilChiral NR 管柱）分離，使用 EtOH（含有 0.05% 之 NH4OAc）：正庚烷 (30 : 70)。 第一沖提鏡像異構物：(+)-順式-4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮 (BB1a)。黃色固體（0.150 g；44.0%）。MS (ESI): m/z = 157.1 [M+H]+ 。 第二沖提鏡像異構物：(-)-順式-4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮。(BB1b)。黃色固體（0.152 g；44.6%）。MS (ESI): m/z = 157.1 [M+H]+ 。
BB2a 及 BB2b (4aR,8aS)-3-側氧基六氫-2H-吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6(5H)-甲酸4-硝基苯酯 (BB2a) 和 (4aS,8aR)-3-側氧基六氫-2H-吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6(5H)-甲酸4-硝基苯酯 (BB2b)
Figure 02_image222
於 0℃ 向外消旋-(4aR,8aS)-六氫-2H-吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮；二鹽酸鹽 (4.5 g, 19.6 mmol, BB1) 於乾燥 DCM (125 mL) 中之溶液先後加入 DIPEA (6.35 g, 8.58 mL, 49.1 mmol) 及氯甲酸4-硝基苯酯 (4.35 g, 21.6 mmol)。將反應混合物於 0℃ 攪拌 10 min，並於室溫攪拌 2 小時。粗反應物用 DCM 稀釋，轉移至分液漏斗中，用飽和 Na2 CO3 水溶液萃取。收集有機相，且水相用 DCM 反萃取。合併之有機相用 Na2 SO4 乾燥，並蒸發至乾以得到 6.62 g 作為黃色固體之外消旋粗產物 (BB7)。對粗製材料直接進行手性 SFC 分離以得到作為黃色固體之鏡像異構物 BB2b（2.72 g，第二洗出鏡像異構物）以及作為淺米黃色固體但為 BB2b 所污染之鏡像異構物 BB2a（3.25 g，第一洗出鏡像異構物）。進行進一步 SFC 手性分離以得到 2.71 g 之 BB2a。對於兩種鏡像異構物，MS (ESI): m/z = 322.2 [M+H]+ 。
BB3 (4aR,8aS)-6-[3-(4-羥基苯基)四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image224
向 (4aR,8aS)-3-側氧-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6-甲酸(4-硝基苯基)酯 (BB2a, 1.22 g, 3.8 mmol) 及 4-(四氫吖唉-3-基)苯酚三氟乙酸鹽 (1 g, 3.8 mmol) 於 ACN (10 mL) 中之溶液加入 DIPEA (4.91 g, 37.99 mmol)，並將反應混合物於 80℃ 加熱 12 小時。將該溶液蒸發至乾，並於 ACN (20 mL) 中吸收殘質。過濾所得固體沈澱，以 ACN 洗滌，並進一步乾燥以給出作為灰白色固體之標題化合物 (0.65 g, 51.6%)。MS (ESI): m/z = 332.1 [M+H]+ 。 步驟 a) 3-(4-羥基苯基)四氫吖唉-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image226
向 4-溴苯酚 (3.6 g, 21.18 mmol, CAS RN 106-41-2)、3-溴四氫吖唉-1-甲酸第三丁酯 (5 g, 21.18 mmol, CAS RN 1064194-10-0)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6 (0.237 g, 0.210 mmol)、NiCl2­glyme (0.023 g, 0.110 mmol)、4-第三丁基-2-(4-第三丁基-2-吡啶基)吡啶 (0.034 g, 0.130 mmol)、雙(三甲基矽基)矽基-三甲基-矽烷 (5.26 g, 21.18 mmol) 及 Na2CO3 (4.49 g, 42.35 mmol) 於 DME (100 mL) 中之溶液。 攪拌該反應混合物並使用 34 W 藍光 LED 燈（7 cm 遠）照射，同時吹冷風扇以將該反應溫度保持在 25℃，持續 14 小時。過濾該反應物，蒸發濾液，並藉由製備型 HPLC 純化以給出作為淺黃色固體之標題化合物 (1.8 g, 34%)。MS (ESI): m/z =194.0 [M+H-56]+ 。 步驟 b) 4-(四氫吖唉-3-基)苯酚；三氟乙酸鹽
Figure 02_image228
向 3-(4-羥基苯基)四氫吖唉-1-甲酸第三丁酯 (1 g, 4.01 mmol) 於 DCM (30 mL) 中之溶液加入 TFA (5.0 mL)，將反應混合物於室溫攪拌 12 小時。真空蒸發該混合物以給出作為黃色油之粗製標題化合物（1 g, 94.7% 產率）。MS (ESI): m/z = 150.1 [M+H]+ 。
BB4 [4-[1-[(4aR,8aS)-3-側氧-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6-羰基]四氫吖唉-3-基]苯基]硼酸
Figure 02_image230
於室溫向 (4aR,8aS)-6-(3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二㗁環戊硼烷-2-基)苯基)四氫吖唉-1-羰基)六氫-2H-吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮 (0.2 g, 0.453 mmol) 於 H2 O (1.2 mL) 及丙酮 (2.4 mL) 中之溶液加入 NaIO4 (0.29 g, 1.36 mmol) 及 NH4OAc (0.21 g, 2.72 mmol)。然後，將反應混合物於 30℃ 攪拌 16 小時。混合物用 EtOAc (3 x 10 mL) 萃取，合併之有機層用 Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮以給出作為白色固體之粗製標題化合物 (0.176 g)。MS (ESI): m/z = 360.2 [M+H]+ 。 步驟 a) 3-(4-溴苯基)四氫吖唉-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image232
於室溫向 3-碘四氫吖唉-1-甲酸第三丁酯 (3.0 g, 10.6 mmol, CAS RN 254454-54-1) 於 2-丙醇 (30 mL) 中之溶液加入 4-溴苯基硼酸 (4.26 g, 21.19 mmol, CAS RN 5467-74-3) 於 2-丙醇 (15 mL) 中之溶液。然後，將外消旋-(1R,2R)-2-胺基環己-1-醇 (73.18 mg, 0.640 mmol)、雙(三甲基矽基)醯胺於 THF (21.19 mL, 21.19 mmol) 中之 1M 溶液以及碘化鎳(II) (198.69 mg, 0.640 mmol) 加至該混合物中，於室溫攪拌 30 min。將混合物轉移至 10 個密封之試管內，於微波輻射下在 80℃ 加熱 30 min。合併混合物，以水 (100 mL) 稀釋，並使用乙酸乙酯 (3 x 40 mL) 萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。殘質藉由 MPLC 純化以得到作為黃色油之標題化合物 (2.8 g, 84.6%)。MS (ESI): m/z =256.0 [M+H-56]+ 。 步驟 b) 3-(4-溴苯基)四氫吖唉；三氟乙酸鹽
Figure 02_image234
向 3-(4-溴苯基)四氫吖唉-1-甲酸第三丁酯 (2.7 g, 8.65 mmol) 於 DCM (50 mL) 中之溶液加入 TFA (8.0 mL)，將反應混合物於室溫攪拌 12 小時。將該混合物蒸發至乾以給出作為黃色油之粗製標題化合物 (2.8 g, 99.3%)。MS (ESI): m/z = 214.0 [M+H]+ 。 步驟 c) (4aR,8aS)-6-[3-(4-溴苯基)四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮
Figure 02_image236
向 (4aR,8aS)-3-側氧-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6-甲酸(4-硝基苯基)酯 (BB2a, 2.36 g, 7.36 mmol) 及 3-(4-溴苯基)四氫吖唉三氟乙酸鹽 (2 g, 6.13 mmol) 於 ACN (20 mL) 中之溶液加入 DIPEA (7.92 g, 61.33 mmol)，並將反應混合物於 80℃ 加熱 12 小時。將該混合物蒸發至乾，殘質藉由製備型 HPLC 純化以給出作為黃色膠之標題化合物 (1.1 g, 45.5%)。MS (ESI): m/z = 396.1 [M+2+H]+ 。 步驟 d) (4aR,8aS)-6-(3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二㗁環戊硼烷-2-基)苯基)四氫吖唉-1-羰基)六氫-2H-吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮
Figure 02_image238
於密封之試管中，將雙(頻哪醇酯合)二硼 (0.97 g, 3.8 mmol)、KOAc (0.747 g, 7.61 mmol) 及 (4aR,8aS)-6-[3-(4-溴苯基)四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮 (1 g, 2.54 mmol) 混合於二㗁烷 (20 mL) 中。然後，加入 PdCl2 (dppf).CH2 Cl2 (0.207 g, 0.250 mmol)，反應混合物以 N2 吹掃，並於 90℃ 加熱 12 小時。過濾該混合物，蒸發濾液，殘質藉由製備型 HPLC 純化以得到作為淺褐色固體之硼酸/硼酸酯 3/2 混合物形式的標題化合物 (0.65 g, 58%)。MS (ESI): m/z = 442.1 [M+H]+ 。
實施例 59 式 (I) 化合物本身可用已知方式作為製造下列組成物的錠劑之活性成分：每錠劑 活性成分                         200 mg 微晶型纖維素                 155 mg 玉米澱粉                         25 mg 滑石                                  25 mg 羥丙基甲基纖維素20 mg 425 mg
實施例 60 式 (I) 化合物本身可用已知方式作為製造下列組成物的膠囊之活性成分：每個膠囊 活性成分                         100.0 mg 玉米澱粉                         20.0 mg 乳糖                                  95.0 mg 滑石                                  4.5 mg 硬脂酸鎂0.5 mg 220.0 mg
Figure 109131236-A0101-11-0002-3

Claims (31)

  1. 一種式 (I) 化合物
    Figure 03_image240
    (I) 或其藥學上可接受之鹽類，其中： A    是選自 C6 -C14 -芳基、5 至 14 員雜芳基以及 3 至 14 員雜環基； B    是 (i)     C6 -C14 -芳基；以及，L1 是 –O–；或 (ii)    5 至 14 員雜芳基；以及，L1 是共價鍵或 –O–； m 是 0，n 是 0 或 1，以及 X 是 CR8 ；或 m 是 1，n 是 1 或 2，以及 X 是 CR8 或 N； R1 、R2 及 R3 係各自獨立地選自氫及 C1-6 -烷基； R4 、R5 、R6 及 R7 是獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、C1-6 -烷氧基、鹵-C1-6 -烷氧基、胺基-C1-6 -烷氧基、C1-6 -烷基、鹵-C1-6 -烷基、羥基-C1-6 -烷基、C1-6 -烷基磺醯基、SF5 、胺基甲醯基、C3-10 -環烷基-C1-6 -烷氧基–、C1-6 -烷基-NH-C(O)–、C1-6 -烷基-C(O)-NH– 及 C3-10 -環烷基，其中，每個 C3-10 -環烷基係視需要經選自 C1-6 -烷基及鹵-C1-6 -烷基之 1 至 2 個取代基取代；以及 R8 係選自氫、鹵素、羥基、鹵-C1-6 -烷基及 C1-6 -烷基。
  2. 如請求項1之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中，A 是 C6 -C14 -芳基或 5 至 14 員雜芳基。
  3. 如請求項1之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中，A 是苯基或吡啶基。
  4. 如請求項1至3中任一項之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中，B    是 (i)     苯基；以及，L1 是 –O–；或 (ii)   選自㗁二唑基、嗒𠯤基、吡啶基及噻唑基；以及，L1 是共價鍵或 –O–。
  5. 如請求項1至3中任一項之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中： m 是 0，n 是 0，以及 X 是 CR8 ；或 m 是 1，n 是 1，以及 X 是 CR8 或 N。
  6. 如請求項1至 3 中任一項之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中，m 係 0，n 係 0 及 X 係 CR8 。
  7. 如請求項1至 3 中任一項之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中，R1 是氫。
  8. 如請求項1至 3 中任一項之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中，R2 是氫。
  9. 如請求項1至 3 中任一項之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中，R3 是氫。
  10. 如請求項1至 3 中任一項之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中，R4 是氫。
  11. 如請求項1至 3 中任一項之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中，R5 是氫。
  12. 如請求項1至 3 中任一項之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中，R6 是選自氫、鹵素、氰基、C1-6 -烷基、C1-6 -烷氧基、鹵-C1-6 -烷基、C3-10 -環烷基及 C1-6 -烷基磺醯基。
  13. 如請求項1至 3 中任一項之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中，R6 是選自氫、鹵素、氰基及 C1-6 -烷基。
  14. 如請求項1至 3 中任一項之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中，R6 是選自氫、氟基、氯基、氰基、甲基及 2,2-二甲基丙基。
  15. 如請求項1至 3 中任一項之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中，R7 是選自氫、鹵素及 C1-6 -烷基。
  16. 如請求項1至 3 中任一項之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中，R7 是選自氫、氟基及甲基。
  17. 如請求項1至 3 中任一項之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中，R8 是氫或羥基。
  18. 如請求項1之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中，該式 (I) 化合物是式 (IIa) 化合物或其藥學上可接受之鹽類，
    Figure 03_image242
    (IIa) 其中： A   是 C6 -C14 -芳基或 5 至 14 員雜芳基； B   是 (i)   C6 -C14 -芳基；以及，L1 係 –O–；或 (ii)  5 至 14 員雜芳基；以及，L1 係共價鍵或 –O–； m 是 0，n 係 0，以及 X 是 CR8 ；或 m 是 1，n 係 1，以及 X 是 CR8 或 N； R6 是選自氫、鹵素、氰基、C1-6 -烷基、C1-6 -烷氧基、鹵-C1-6 -烷基、C3-10 -環烷基以及 C1-6 -烷基磺醯基； R7 是選自氫、鹵素及 C1-6 -烷基；以及 R8 是選自氫及羥基。
  19. 如請求項1之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中，該式 (I) 化合物是式 (IIb) 化合物或其藥學上可接受之鹽類，
    Figure 03_image244
    (IIb) 其中： A   是 C6 -C14 -芳基或 5 至 14 員雜芳基； B   是 (i)    C6 -C14 -芳基；以及，L1 是 –O–；或 (ii)   5 至 14 員雜芳基；以及，L1 是共價鍵或 –O–； R6 是選自氫、鹵素、氰基及 C1-6 -烷基； R7 是選自氫、C1-6 -烷基及鹵素；以及 R8 是選自氫及羥基。
  20. 如請求項1之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中，該式 (I) 化合物是式 (IIb) 化合物或其藥學上可接受之鹽類，
    Figure 03_image246
    (IIb) 其中： A 是苯基或吡啶基； B   是 (i)    苯基；以及，L1 係 –O–；或 (ii)   選自㗁二唑基、嗒𠯤基、吡啶基及噻唑基；以及，L1 是共價鍵或 –O–； R6 是選自氫、氟基、氯基、氰基、甲基及 2,2-二甲基丙基； R7 是選自氫、甲基及氟基；以及 R8 是選自氫及羥基。
  21. 如請求項1至 3及18至 20 中任一項之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類，其選自： (4aR,8aS)-6-(3-(4-苯氧基苯基)四氫吖唉-1-羰基)六氫-2H-吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2-氯苯氧基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-(4-嘧啶-2-基氧苯基)四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-[(2-甲基-3-吡啶基)氧]苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(4-甲基嘧啶-2-基)氧苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-(4-嗒𠯤-3-基氧苯基)四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-[(4-甲基-3-吡啶基)氧]苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-[(5-氟-3-吡啶基)氧]苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-[(5-氯-3-吡啶基)氧]苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(3-吡啶氧基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(4-甲基嗒𠯤-3-基)氧苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(3-氯嗒𠯤-4-基)氧苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(4-甲氧基嘧啶-2-基)氧苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(3-氟苯氧基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2-氟苯氧基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(4-氯苯氧基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(3-氯苯氧基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2-甲基苯氧基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 2-[4-[1-[(4aR,8aS)-3-側氧-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6-羰基]四氫吖唉-3-基]苯氧基]苯甲腈； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2-氯嘧啶-4-基)氧苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[4-(4-環丙基嘧啶-2-基)氧苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-[(6-甲基-2-吡啶基)氧]苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-[(4-氯-3-吡啶基)氧]苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-[(3-氟-4-吡啶基)氧]苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[4-(2-甲基磺醯基嘧啶-4-基)氧苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-[(3,6-二甲基-2-吡啶基)氧]苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(1H-吡唑-5-基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-[2-(2,2-二甲基丙基)吡唑-3-基]苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-[1-(2,2-二甲基丙基)吡唑-3-基]苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(3-氯-2-吡啶基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,4-二甲基㗁唑-5-基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(3,5-二甲基吡唑-1-基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-[3-(2,2-二甲基丙基)三唑-4-基]苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-[5-(2,2-二甲基丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-[5-(2,2-二甲基丙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-[2-(2-氟乙基)吡唑-3-基]苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-[1-(2-氟乙基)吡唑-4-基]苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(1-甲基吡唑-3-基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(6-氟吡啶-3-基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2-氟吡啶-4-基) 氧苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2-甲基吡唑-3-基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[5-(4-氟苯氧基)-2-吡啶基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)四氫吖唉-1-羰基)六氫-2H-吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)四氫吖唉-1-羰基)六氫-2H-吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(6-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基)四氫吖唉-1-羰基)六氫-2H-吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(3,6-二甲基嗒𠯤-4-基)氧苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(6-(2-氯苯氧基)吡啶-3-基)四氫吖唉-1-羰基)六氫-2H-吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(6-(3-氯苯氧基)吡啶-3-基)四氫吖唉-1-羰基)六氫-2H-吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-羥基-3-(4-苯氧基苯基)四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-羥基-3-(5-苯氧基-2-吡啶基)四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-(4-苯氧基苯基)哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮；以及 (4aR,8aS)-6-[4-(4-苯氧基苯基)哌𠯤-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮。
  22. 如請求項1至 3及18至 20 中任一項之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其選自： (4aR,8aS)-6-(3-(4-苯氧基苯基)四氫吖唉-1-羰基)六氫-2H-吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(3-氯嗒𠯤-4-基)氧苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2-氟苯氧基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 2-[4-[1-[(4aR,8aS)-3-側氧-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6-羰基]四氫吖唉-3-基]苯氧基]苯甲腈； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(3-氯-2-吡啶基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-[5-(2,2-二甲基丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[5-(4-氟苯氧基)-2-吡啶基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(3,6-二甲基嗒𠯤-4-基)氧苯基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[6-(2-氯苯氧基)-3-吡啶基]四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮；以及 (4aR,8aS)-6-[3-羥基-3-(4-苯氧基苯基)四氫吖唉-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮。
  23. 一種製造如請求項1至 22 中任一項之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類之方法，其包括： 在鹼及脲形成試劑存在下，將 4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶幷[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮1 (其中，R1 及 R2 是如請求項1至22中任一項所定義) 與雜環胺2 (其中，A、B、L1 、X、m、n 及 R3 至 R7 是如請求項1至22中任一項所定義)反應
    Figure 03_image248
    ， 以形成所述式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類。
  24. 如請求項1至 3及18至 20 中任一項之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其是根據如請求項23之方法製造的。
  25. 如請求項1至3及18至 20 中任一項之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中，所述式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類具有對單醯基甘油脂肪酶之 IC50 低於 10 µM。
  26. 如請求項1至 3及18至 20 中任一項之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其用於作為治療的活性物質。
  27. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至22、 24及25 中任一項之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，及治療上惰性之載劑。
  28. 如請求項1至 3及18至 20 中任一項之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類、或如請求項27之醫藥組成物，用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙及/或發炎性腸病。
  29. 如請求項1至 3及18至 20 中任一項之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類、或如請求項27之醫藥組成物，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿滋海默症、帕金森病、肌肉萎縮性側索硬化症、外傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇、焦慮、偏頭痛、抑鬱、肝細胞癌、結腸癌症形成、卵巢癌、神經病性疼痛、化學療法引起的神經病變、急性疼痛、慢性疼痛、與疼痛相關的痙攣、腹痛、與腸躁症候群相關的腹痛及/或內臟疼痛。
  30. 一種如請求項1至 22 中任一項之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類之用途、其用於製備供治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙及/或發炎性腸病的藥物。
  31. 一種如請求項1至 22 中任一項之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類之用途、其用於製備供治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿滋海默症、帕金森病、肌肉萎縮性側索硬化症、外傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇、焦慮、偏頭痛、抑鬱、肝細胞癌、結腸癌症形成、卵巢癌、神經病性疼痛、化學療法引起的神經病變、急性疼痛、慢性疼痛、與疼痛相關的痙攣、腹痛、與腸躁症候群相關的腹痛及/或內臟疼痛。
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