TW202128709A - 用於治療寄生蟲病之化合物及組成物 - Google Patents

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克里斯多佛 羅納德 薩科
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葛蕾絲 蘭普雷希特 華爾德倫
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Abstract

本發明提供了一種具有式(Ia)之化合物或其藥學上可接受的鹽；
Figure 109136510-A0202-11-0001-2
一種用於製備本發明之化合物、固體形式、藥理活性劑的組合、藥物組成物之方法以及使用此類化合物及其固體形式治療或預防寄生蟲病，例如瘧疾之方法。

Description

用於治療寄生蟲病之化合物及組成物
發明背景
本發明提供了一類化合物、包含此類化合物的藥物組成物以及使用此類化合物治療或預防寄生蟲病(如瘧疾)之方法。
瘧疾係一種由四種原生動物寄生蟲引起的傳染性疾病：惡性瘧原蟲；間日瘧原蟲；卵形瘧原蟲；和三日瘧原蟲。這四種寄生蟲通常藉由被感染的雌性按蚊屬(Anopheles)蚊子叮咬而傳播。瘧疾係世界許多地區的問題，在過去的幾十年裡瘧疾負擔穩定增加。據估計每年一至三百萬人死於瘧疾-大多數為5歲以下的兒童。瘧疾死亡率的這種增加部分係由於惡性瘧原蟲(最致命的瘧疾寄生蟲)獲得了針對除青蒿素衍生物之外的幾乎所有可用的抗瘧疾藥的抗藥性。
國際專利申請WO 2012/020215和WO 2012/020217揭露了用作蛋白質或脂質激酶抑制劑的多種胺基-咪唑并噻二唑。然而，對於瘧疾的治療，需要可具有選擇性的靶向療法(即，例如，如下文所述，與其他分子靶標(例如蛋白質或脂質激酶)相比，可以更具選擇性地抑制某一靶分子)，這可具有減少副作用的益處，並且也可具有可以選擇性地治療瘧疾的益處。
鑒於上文，仍然需要開發新的化合物作為選擇性抗寄生蟲藥劑。本發明提供了此類化合物、其藥學上可接受的鹽、其固體形式、其藥物組成物、及其組合。本發明進一步提供了治療、預防或改善寄生蟲病之方法，該等方法包括向有需要的受試者投與有效量的本發明之化合物。
在一個方面，本發明提供了選自式Ia之化合物：
Figure 109136510-A0202-12-0002-5
其中：
L各自獨立地選自NCH3、O和S；
Z各自獨立地選自N和CR2；
Y1各自獨立地選自C(R3)2；O、NR3和S；
R1各自獨立地選自-C1-4烷基；羥基-C1-4烷基-、烷氧基-C1-4烷基-、鹵代-C1-4烷基-、和-X1-C3-6-環烷基；
R2各自獨立地選自-氫，-C1-4烷基，-C1-4烷氧基，鹵代-C1-4烷基-，-鹵代，以及含有多達三個選自N、S和O之雜原子的飽和的3-6員碳環或雜環，其中R2的碳環或雜環係未被取代的或者被1個或2個C1-4烷氧基取代；或
R1和R2與R1和R2所連接的原子一起形成含有多達三個選自N、S和O之雜原子的飽和的、不飽和的或部分不飽和的3-6員雜環；
R3各自獨立地選自氫、C1-4烷基、胺基、-X1-R3a、-NH-X1-R3a、羥基-取代的-C1-4烷基；C1-4烷氧基-取代的-C1-4烷基；羥基、側氧基、鹵代、-X1-CO2H、-X1-CO2NH2、-X1-SO2C1-4烷基、-X1-SO2N(C1-4烷基)2、-X1-C3-6-環烷基；
R3a各自獨立地選自胺基，-CO-C1-4烷基，以及含有多達三個選自N、NR30、S(O)0-2和O之雜原子的3-6員飽和的、不飽和的或部分不飽和的雜環，其中該R3a的雜環係未被取代的或者被1個或2個羥基或胺基取代；或
任何兩個R3與R3所連接的原子一起形成含有多達三個選自N、NR4、S(O)0-2和O之雜原子的飽和的、不飽和的或部分不飽和的3-6員碳環或雜環；其中R3的C3-6環烷基係未被取代的或被1個至4個R4取代，該R4獨立地選自C1-4烷基、胺基、胺基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、-X1CO2R4a、-X1COR4a、-X1C(O)NR4aR4b、-X1-環烷基-R4a，
R4a和R4b各自獨立地選自氫、胺基和胺基取代的-C1-4烷基；
X1各自獨立地選自鍵和C1-4伸烷基；
n各自獨立地選自0、1和2；
m各自獨立地選自0、1、2和3；
p各自獨立地選自0、1、2、3和4；或
其單獨的異構物和異構物的混合物；或其藥學上可接受的鹽。
在第二個方面，本發明提供了化合物4-(胺基甲基)-1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇及其鹽的固體形式。
在第三個方面，本發明提供了如下藥物組成物，該藥物組成物含有選自式Ia之化合物、其單獨的異構物和異構物的混合物、或其藥學上可接受的鹽、與一種或多種合適的賦形劑混合的其固體形式。
在第四個方面，本發明提供了治療動物的疾病之方法，其中本發明之化合物可以預防、抑制或改善由寄生蟲(例如像，惡性瘧原蟲、間日瘧原蟲、卵形瘧原蟲、三日瘧原蟲、克氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)或利什曼原蟲屬(Leishmania genus)的寄生蟲例如像黑熱病利什曼原蟲(Leishmania donovani))引起的疾病之病理學和/或症狀學，該方法包括向該動物投與治療有效量的選自式Ia之化合物、其單獨的異構物或異構物的混合物、或其藥學上可接受的鹽。
在第五個方面，本發明提供了選自式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii或Ij之化合物或實例之化合物在製造用於治療動物的由寄生蟲引起的疾病的藥物中之用途。該疾病可為瘧疾。
在第六個方面，本發明提供了用於製備選自式Ia之化合物、前驅藥衍生物、其單獨的異構物或異構物的混合物、或其藥學上可接受的鹽之方法。
本發明之其它方面將因以下本發明和申請專利範圍的更詳細的描述而變得顯而易見。
[圖1]提供了4-(胺基甲基)-1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇(2：1)己二酸鹽的晶體形式A之X射線繞射圖。
[圖2]提供了4-(胺基甲基)-1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇(2：1)己二酸鹽的晶體形式A之差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖掃描。
[圖3]提供了4-(胺基甲基)-1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇(2：1)己二酸鹽的晶體形式A之TGA熱分析圖掃描。
[圖4]提供了示出了4-(胺基甲基)-1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇(2：1)己二酸鹽的晶體形式A之掃描電子顯微鏡(SEM)照片。
[圖5]提供了4-(胺基甲基)-1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇(2：1)己二酸鹽的晶體形式B之X射線繞射圖。
[圖6]提供了4-(胺基甲基)-1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇(2：1)己二酸鹽的晶體形式B之差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖掃描。
[圖7]提供了4-(胺基甲基)-1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇(2：1)己二酸鹽的晶體形式B之TGA熱分析圖掃描。
[圖8]提供了示出了4-(胺基甲基)-1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇(2：1)己二酸鹽的晶體形式B之掃描電子顯微鏡(SEM)照片。
定義
如本文所用，術語「C1-6烷基」係指僅由碳和氫原子組成的直鏈或支鏈烴鏈基團，該基團中不含有不飽和，具有從一至六個碳原子，並且藉由單鍵 附接至分子的其餘部分。術語「C1-4烷基」應相應地解釋。C1-6烷基之實例包括但不限於：甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基和1,1-二甲基乙基(三級丁基)。
如本文所用，術語「C1-6烷氧基」係指具有式-ORa之基團，其中Ra係如以上通常所定義的C1-6烷基基團。C1-6烷氧基之實例包括但不限於：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基和己氧基。
如本文所用，術語「C1-6烷氧基C1-6烷基」係指具有式-Ra-O-Ra之基團，其中Ra各自獨立地是如以上所定義的C1-6烷基基團。氧原子可與任一烷基基團中的任何碳原子鍵合。C1-6烷氧基C1-6烷基之實例包括但不限於：甲氧基-甲基、甲氧基-乙基、乙氧基-乙基、1-乙氧基-丙基和2-甲氧基-丁基。
如本文所用，術語「羥基C1-6烷基」係指如以上所定義的C1-6烷基基團，其中C1-6烷基基團的氫原子之一被OH替換。羥基C1-6烷基之實例包括但不限於：羥基-甲基、2-羥基-乙基、2-羥基-丙基、3-羥基-丙基、和5-羥基-戊基。
如本文所用，術語「胺基C1-6烷基」係指如以上所定義的C1-6烷基基團，其中C1-6烷基基團的氫原子之一被初級胺基基團替換。胺基C1-6烷基之代表性實例包括但不限於：胺基-甲基、2-胺基-乙基、2-胺基-丙基、3-胺基-丙基、3-胺基-戊基、和5-胺基-戊基。
如本文所用，術語「C1-4烷基胺基」係指具有式-NH-Ra的基團，其中Ra係如以上所定義的C1-4烷基基團。
如本文所用，術語「C3-8環烷基C0-6烷基」係指僅由碳和氫原子組成的穩定的單環飽和烴基團，該基團具有從三至八個碳原子，並且藉由單鍵或藉由如以上所定義的C1-6烷基基團附接至分子的其餘部分。C3-8環烷基C0-6烷基之實例包括但不限於：環丙基、環丙基-甲基、環丁基、環丁基-乙基、環戊基、環戊基-丙基、環己基、環庚基、和環辛基。
「雜環的」、「雜環基」或「雜環烷基」意指如本申請中所定義的環烷基，條件是所指示的環碳中的一個或多個被選自以下的部分替換：-O-、-N=、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-，其中R係氫、C1-4烷基或氮保護基團。例如，如在本申請中用於描述本發明之化合物的3-8員雜環烷基包括
Figure 109136510-A0202-12-0007-228
啉代、吡咯啶基、哌
Figure 109136510-A0202-12-0007-229
基、哌啶基、哌啶基酮、1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基等。
「鹵素」係指溴、氯、氟或碘。
如本文所用，術語「鹵素C1-6烷基」係指被一個或多個如以上所定義的鹵代基團取代的如以上所定義的C1-6烷基基團。鹵素C1-6烷基之實例包括但不限於：三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,3-二溴丙-2-基、3-溴-2-氟丙基、和1,4,4-三氟丁-2-基。
如本文所用，術語「雜環基」或「雜環的」係指包含1、2或3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之穩定的4員、5員、6員或7員非芳族單環環基團。雜環基基團可以經由碳原子或雜原子鍵合。雜環基之實例包括但不限於：氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啉基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、哌
Figure 109136510-A0202-12-0007-230
基、四氫哌喃基、
Figure 109136510-A0202-12-0007-231
啉基、或全氫氮呯基(perhydroazepinyl)。
如本文所用，術語「雜環基C0-6烷基」係指如以上所定義的雜環，該雜環藉由單鍵或藉由如以上所定義的C1-6烷基基團附接至分子的其餘部分。
如本文所用，術語「藥物組成物」係指呈適用於口服或腸胃外投與的形式的本發明之化合物、或其藥學上可接受的鹽、以及至少一種藥學上可接受的載體。
如本文所用，術語「藥學上可接受的載體」係指可用於製備或使用藥物組成物的物質，並且包括例如合適的稀釋劑、溶劑、分散介質、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑、等滲劑、緩衝劑、乳化劑、吸收延遲劑、鹽、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、潤濕劑、甜味劑、調味劑、染料及其組 合，如本領域技術者已知的(參見，例如Remington The Science and Practice of Pharmacy[雷明頓：藥物科學與實踐]，第22版，Pharmaceutical Press[藥物出版社],2013，第1049至1070頁)。
如本文所用，術語「受試者」係指靈長類動物(例如，人(男性或女性))、狗、兔、豚鼠、豬、大鼠和小鼠。在某些實施方式中，受試者係靈長類動物。在又其他實施方式中，受試者係人。
如本文所用，術語「抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)」係指減少或抑制給定的病症、症狀或障礙、或疾病，或在生物活性或過程的基線活性方面的顯著降低。
如本文所用，術語任何疾病或障礙的「治療(treat、treating或treatment)」係指減輕或改善疾病或障礙(即，減慢或阻止疾病或其臨床症狀中的至少一種的發展)；或者減輕或改善與疾病或障礙相關聯的至少一種物理參數或生物標誌物，包括針對患者可能無法辨別的那些物理參數或生物標誌物。
如本文所用，術語任何疾病或障礙的「預防(prevent、preventing 或prevention)」係指疾病或障礙的預防性治療；或延遲疾病或障礙的發作或進展。
如本文所用，如果受試者將在生物學上、在醫學上或在生活品質上從治療中獲益，則這樣的受試者係「需要」這種治療的。
如本文所用，術語「一個/種(a，an)」，「該(the)」以及在本發明之上下文中使用的類似術語(尤其是在請求項之上下文中)應被解釋為涵蓋單數和複數兩者，除非本文另外說明或與上下文明顯矛盾。
在本文描述的所有方法能夠以任何合適的順序進行，除非本文另外說明或另外與上下文明顯矛盾。本文提供的任何和所有實例或示例性語言(例 如「如」)之使用僅旨在更好地說明本發明，而不對另外要求保護的本發明範圍做出限制。
實施方式的描述
本發明提供了一類新化合物、包含此類化合物的藥物組成物、以及使用此類化合物治療或預防與寄生蟲相關聯的疾病或障礙之方法。特別地，該等化合物可以用於治療瘧疾。
在一個實施方式中，參考具有式Ia之化合物：
Figure 109136510-A0202-12-0009-6
L各自獨立地選自NCH3、O和S；
Z各自獨立地選自N和CR2；
Y1各自獨立地選自C(R3)2；O、NR3和S；
R1各自獨立地選自-C1-4烷基；羥基-C1-4烷基-、烷氧基-C1-4烷基-、鹵代-C1-4烷基-、和-X1-C3-6-環烷基；
R2各自獨立地選自-氫，-C1-4烷基，-C1-4烷氧基，鹵代-C1-4烷基-，-鹵代，以及含有多達三個選自N、S和O之雜原子的飽和的3-6員碳環或雜環，其中R2的碳環或雜環係未被取代的或者被1個或2個C1-4烷氧基取代；或
R1和R2與R1和R2所連接的原子一起形成含有多達三個選自N、S和O之雜原子的飽和的、不飽和的或部分不飽和的3-6員雜環；
R3各自獨立地選自氫、C1-4烷基、胺基、-X1-R3a、-NH-X1-R3a、羥基-取代的-C1-4烷基；C1-4烷氧基-取代的-C1-4烷基；羥基、側氧基、鹵代、-X1-CO2H、-X1-CO2NH2、-X1-SO2C1-4烷基、-X1-SO2N(C1-4烷基)2、-X1-C3-6-環烷基；
R3a各自獨立地選自胺基，-CO-C1-4烷基，以及含有多達三個選自N、NR30、S(O)0-2和O之雜原子的3-6員飽和的、不飽和的或部分不飽和的雜環，其中該R3a的雜環係未被取代的或者被1個或2個羥基或胺基取代；或
任何兩個R3與R3所連接的原子一起形成含有多達三個選自N、NR4、S(O)0-2和O之雜原子的飽和的、不飽和的或部分不飽和的3-6員碳環或雜環；其中R3的C3-6環烷基係未被取代的或被1個至4個R4取代，該R4獨立地選自C1-4烷基、胺基、胺基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、-X1CO2R4a、-X1COR4a、-X1C(O)NR4aR4b、-X1-環烷基-R4a，
R4a和R4b各自獨立地選自氫、胺基和胺基取代的-C1-4烷基；
X1各自獨立地選自鍵和C1-4伸烷基；
n各自獨立地選自0、1和2；
m各自獨立地選自0、1、2和3；
p各自獨立地選自0、1、2、3和4；或
其藥學上可接受的鹽。
在另一個實施方式中，化合物具有式Ib：
Figure 109136510-A0202-12-0010-7
其中：
R2a和R2b各自獨立地選自-氫，-C1-4烷基，-C1-4烷氧基，鹵代-C1-4烷基-，-鹵代，以及含有多達三個選自N、S和O之雜原子的飽和的3-6員碳環或雜環，其中R2的碳環或雜環係未被取代的或者被1個或2個C1-4烷氧基取代。
在另一個實施方式中，L係O。在另一個實施方式中，L係NCH3。在另一個實施方式中，L係S；
在另一個實施方式中，Z係N。在另一個實施方式中，Z係CR2。
在另一個實施方式中，Y1係C(R3)2。在另一個實施方式中，Y1係O。在另一個實施方式中，Y1 NR3。在另一個實施方式中，Y1係S。
在另一個實施方式中，R1係-C1-4烷基。在另一個實施方式中，R1係羥基-C1-4烷基-。在另一個實施方式中，R1係烷氧基-C1-4烷基-。在另一個實施方式中，R1係鹵代-C1-4烷基-。在另一個實施方式中，R1係-X1-C3-6-環烷基。
在另一個實施方式中，R2係-氫。在另一個實施方式中，R2係-C1-4烷基。在另一個實施方式中，R2係-C1-4烷氧基。在另一個實施方式中，R2係鹵代-C1-4烷基-。在另一個實施方式中，R2係-鹵代。在另一個實施方式中，R2係飽和的3-6員碳環。在另一個實施方式中，R2係含有多達三個選自N、S和O之雜原子的雜環。在另一個實施方式中，R2係碳環或雜環，或R2係未被取代的。在另一個實施方式中，R2被1個或2個C1-4烷氧基取代。
在另一個實施方式中，R1和R2與R1和R2所連接的原子一起形成含有多達三個選自N、S和O之雜原子的飽和的、不飽和的或部分不飽和的3-6員雜環。
在另一個實施方式中，X1係鍵。在另一個實施方式中，X1係C1-4伸烷基。
在另一個實施方式中，n係0。在另一個實施方式中，n係1。在另一個實施方式中，n係2。
在另一個實施方式中，m係0。在另一個實施方式中，m係1。在另一個實施方式中，m係2。在另一個實施方式中，m係3。
在另一個實施方式中，p係0。在另一個實施方式中，p係1。在另一個實施方式中，p係2。在另一個實施方式中，p係3。在另一個實施方式中，p係4。
在另一個實施方式中，化合物具有式Ic：
Figure 109136510-A0202-12-0012-8
R3b、R3c、R3e和R3e各自獨立地選自氫、C1-4烷基、胺基、-X1-R3a、-NH-X1-R3a、羥基-取代的-C1-4烷基；C1-4烷氧基-取代的-C1-4烷基；羥基、側氧基、鹵代、-X1-CO2H、-X1-CO2NH2、-X1-SO2C1-4烷基、-X1-SO2N(C1-4烷基)2、和-X1-C3-6-環烷基。
在另一個實施方式中，化合物具有式Id：
Figure 109136510-A0202-12-0012-9
其中：
R3b、R3c、R3e和R3e各自獨立地選自氫、C1-4烷基、胺基、-X1-R3a、-NH-X1-R3a、羥基-取代的-C1-4烷基；C1-4烷氧基-取代的-C1-4烷基；羥基、側氧基、 鹵代、-X1-CO2H、-X1-CO2NH2、-X1-SO2C1-4烷基、-X1-SO2N(C1-4烷基)2、和-X1-C3-6-環烷基。
在另一個實施方式中，化合物具有式Ie：
Figure 109136510-A0202-12-0013-10
其中：
R3b和R3c各自獨立地選自氫、C1-4烷基、胺基、-X1-R3a、-NH-X1-R3a、羥基-取代的-C1-4烷基；C1-4烷氧基-取代的-C1-4烷基；羥基、側氧基、鹵代、-X1-CO2H、-X1-CO2NH2、-X1-SO2C1-4烷基、-X1-SO2N(C1-4烷基)2、和-X1-C3-6-環烷基。
在另一個實施方式中，化合物具有式If：
Figure 109136510-A0202-12-0013-11
其中：
Y2各自獨立地選自C(R4)2；O、NR4和S；
Y3各自獨立地選自C(R4)2；O、NR4和S；並且
虛線表示該鍵係單鍵或雙鍵。
在另一個實施方式中，化合物具有式Ig：
Figure 109136510-A0202-12-0014-12
其中：
Y4各自獨立地選自C(R4)2；O、NR4和S。
在另一個實施方式中，化合物具有式Ih：
Figure 109136510-A0202-12-0014-821
其中：
Y5各自獨立地選自C(R4)2；O、NR4和S；並且
Y6各自獨立地選自C(R4)2；O、NR4和S。
在另一個實施方式中，m係0。在另一個實施方式中，m係1。在另一個實施方式中，m係2。在另一個實施方式中，m係3。
在另一個實施方式中，化合物具有式Ii：
Figure 109136510-A0202-12-0014-14
其中：
Y7各自獨立地選自C(R4)2；O、NR4和S；並且
Y8各自獨立地選自C(R4)2；O、NR4和S。
在另一個實施方式中，化合物具有式Ij：
Figure 109136510-A0202-12-0015-15
其中：
Y9各自獨立地選自C(R4)2；O、NR4和S；並且
Y10各自獨立地選自C(R4)2；O、NR4和S。
在另一個實施方式中，Y1係C(OH)CH2NH2。
在另一個實施方式中，R3係氫。在另一個實施方式中，R3係C1-4烷基。在另一個實施方式中，R3係胺基。在另一個實施方式中，R3係-X1-R3a。在另一個實施方式中，R3係-NH-X1-R3a。在另一個實施方式中，R3係羥基-取代的-C1-4烷基。在另一個實施方式中，R3係C1-4烷氧基-取代的-C1-4烷基。在另一個實施方式中，R3係羥基。在另一個實施方式中，R3係側氧基。在另一個實施方式中，R3係鹵代。在另一個實施方式中，R3係-X1-CO2H。在另一個實施方式中，R3係-X1-CO2NH2。在另一個實施方式中，R3係-X1-SO2C1-4烷基。在另一個實施方式中，R3係-X1-SO2N(C1-4烷基)2。在另一個實施方式中，R3係-X1-C3-6-環烷基。
在另一個實施方式中，任何兩個R3與R3所連接的原子一起形成含有多達三個選自N、NR4、S(O)0-2和O之雜原子的飽和的、不飽和的或部分不飽和的3-6員碳環或雜環。在另一個實施方式中，R3的C3-6環烷基係未被取代的。在另一個實施方式中，R3的C3-6環烷基被1個至4個R4取代，該R4獨立地選自C1-4烷基、 胺基、胺基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、-X1CO2R4a、-X1COR4a、-X1C(O)NR4aR4b、和-X1-環烷基-R4a。
在另一個實施方式中，R3a係胺基。在另一個實施方式中，R3a係-CO-C1-4烷基。在另一個實施方式中，R3a係含有多達三個選自N、NR30、S(O)0-2和O之雜原子的3-6員飽和的、不飽和的或部分不飽和的雜環。在另一個實施方式中，R3a的雜環係未被取代的。在另一個實施方式中，R3a的雜環被1個或2個羥基或胺基取代。
在另一個實施方式中，R4a係氫。在另一個實施方式中，R4a係胺基。在另一個實施方式中，R4a係胺基取代的-C1-4烷基。在另一個實施方式中，R4b係氫。在另一個實施方式中，R4b係胺基。在另一個實施方式中，R4b係胺基取代的-C1-4烷基。
在另一個實施方式中，化合物選自實例4-0至58-2中之任一項：4-(胺基甲基)-1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；3-(胺基甲基)-1-(5-(2-甲氧基-4-甲基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)吡咯啶-3-醇；(4-(5-(2-甲氧基-4-甲基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌
Figure 109136510-A0202-12-0016-232
-2-基)甲醇；(4-胺基-1-(5-(2-甲氧基-4-甲基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)甲醇；(3S,5S)-5-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-3-醇；3-(胺基甲基)-1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氮雜環丁-3-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(5-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(2-乙氧基-5-甲基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；2-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷；8-(5-(2-甲氧基-4-甲基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-3-胺；4-(胺基甲基)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4- 醇；9-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；4-(胺基甲基)-1-(5-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(3-氯-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(4-環丙基-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；(3S,4R)-4-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-3-醇；(3R,4S)-4-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-3-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(2-甲氧基-3-甲基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；(R)-1-(1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)吡咯啶-3-基)環丙-1-胺；(4-((環丙基甲基)胺基)-1-(5-(2-甲氧基-4-甲基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)甲醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；2-(4-(5-(2-甲氧基-4-甲基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌
Figure 109136510-A0202-12-0017-233
-2-基)乙-1-醇；3-(胺基甲基)-1-(5-(2-甲氧基-4-甲基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氮雜環丁-3-醇；(3S,4R)-3-氟-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-胺；(3R,4S)-3-氟-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-胺；(3S,4R)-4-胺基-1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)吡咯啶-3-醇；(4-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌
Figure 109136510-A0202-12-0017-234
-2-基)甲醇；8-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-3-胺；8-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-3-胺；4-(胺基甲基)-1-(5-(2-乙氧基-4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；3-(胺基甲基)-1-(5-(2-甲氧基-6-甲 基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)吡咯啶-3-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(4-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；(S)-3-(胺基甲基)-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)吡咯啶-3-醇；(R)-3-(胺基甲基)-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)吡咯啶-3-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(4-氟-2-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(2-(環丙基甲氧基)-4-氟苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(4-氟-5-異丙基-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；8-(5-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-3-胺；(4-胺基-1-(5-(4-氯-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)甲醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛-5-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；2-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-5-胺；(4-(胺基甲基)-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)甲醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(2-乙氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；(S)-(3-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)吡咯啶-3-基)甲醇；(R)-(3-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)吡咯啶-3-基)甲醇；(3R,5R)-5-氟-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-3-胺；(3R,4R)-4-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-3-醇；(3S,4S)-4-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-3-醇；1-(5-(2-甲氧基-4-甲基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-3-甲基吡咯啶-3-胺；1-(5-(2-甲氧基-6-甲基吡啶 -3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-3-甲基吡咯啶-3-胺；1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-3-甲基吡咯啶-3-胺；2-((1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)胺基)乙-1-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)吡咯啶-3-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；(3S,4R)-4-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)吡咯啶-3-醇；(3S,4R)-4-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)吡咯啶-3-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(4-氯-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；(R)-(3-胺基-1-(5-(2-乙氧基-4-氟苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)吡咯啶-3-基)甲醇；(S)-(3-胺基-1-(5-(2-乙氧基-4-氟苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)吡咯啶-3-基)甲醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(2-甲氧基-4,5-二甲基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；(3S,4R)-3-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；(3R,4S)-3-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；2-(4-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌
Figure 109136510-A0202-12-0019-235
-1-基)乙-1-醇；3-(胺基甲基)-1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)吡咯啶-3-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(2-甲氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(2-(4-(胺基甲基)-4-羥基哌啶-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基)-3-甲氧基苯甲腈；4-(胺基甲基)-1-(5-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；(4-胺基-1-(5-(4-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)甲醇；3-(胺基甲基)-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氮雜 環丁-3-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(2-乙氧基-4-氟苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(6-異丙基-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(3-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(3-甲氧基萘-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；(3S,4S)-3-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；(3R,4R)-3-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；(4aR,8aR)-6-(5-(2-甲氧基-4-甲基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)八氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]
Figure 109136510-A0202-12-0020-207
；1'-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-[1,3'-二氮雜環丁]-3-醇；(4-胺基-1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)甲醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(4-氟-2-異丙氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)
Figure 109136510-A0202-12-0020-236
啉；4-(胺基甲基)-1-(5-(2-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；3-(胺基甲基)-1-(5-(2-乙氧基-4-氟苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)吡咯啶-3-醇；1-(1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)氮雜環丁-3-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；(4-(胺基甲基)-1-(5-(2-甲氧基-4-甲基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)甲醇；4-(1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)硫代
Figure 109136510-A0202-12-0020-237
啉1,1-二氧化物；(4-胺基-1-(5-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)甲醇；(4-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)甲醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(4-氟-2-甲 氧基-5-甲基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；(4-胺基-1-(5-(2-乙氧基-4-氟苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)甲醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；N-((3aR,7aR)-2-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)八氫-3aH-吡咯并[3,4-c]吡啶-3a-基)乙醯胺；2-(5-(2-甲氧基-4-甲基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-5-氧雜-2,7-二氮雜螺[3.4]辛-6-烯-6-胺；8-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-2-胺；8-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[4.5]癸-1-烯-2-胺；8-(5-(2-甲氧基-4-甲基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-2-胺；(3aS,5S,6S,7aR)-6-胺基-2-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)八氫-1H-異吲哚-5-醇；(3aS,5S,6S,7aR)-6-胺基-2-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)八氫-1H-異吲哚-5-醇；(3aS,5S,6S,7aR)-6-胺基-2-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)八氫-1H-異吲哚-5-醇；(9-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-2-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一-3-基)甲胺；(3-胺基-1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氮雜環丁-3-基)甲醇；(3-氟-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-3-基)甲胺；(8-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-2-基)甲胺；2-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-7-胺；(3S,4S)-8-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺；4-(胺基甲基)-1-(5-(2-(二甲基胺基)-6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(6-甲基-2-(甲硫基)吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；3-(胺基甲基)-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-3-醇；8-(5-(4-氟- 2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺；3-胺基-1-(9-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一-4-基)-3-甲基丁-1-酮；5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一-9-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑；5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一-9-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑；1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-4-(
Figure 109136510-A0202-12-0022-238
啉代甲基)哌啶-4-胺；7-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡
Figure 109136510-A0202-12-0022-239
-3-胺；(1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-4-((氧雜環丁-3-基甲基)胺基)哌啶-4-基)甲醇；(1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-4-((2-
Figure 109136510-A0202-12-0022-240
啉代乙基)胺基)哌啶-4-基)甲醇；4-((3-胺基丙基)胺基)-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)甲醇；6-(胺基甲基)-2-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇；(S)-3-(胺基甲基)-1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)吡咯啶-3-醇；(R)-3-(胺基甲基)-1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)吡咯啶-3-醇；(S)-3-(胺基甲基)-1-(5-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)吡咯啶-3-醇；(R)-3-(胺基甲基)-1-(5-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)吡咯啶-3-醇；3-(胺基甲基)-1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)吡咯啶-3-醇；(3S,4S)-4-胺基-1-(5-(2-甲氧基-4-甲基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-4-甲基哌啶-3-醇；(3R,4R)-4-胺基-1-(5-(2-甲氧基-4-甲基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-4-甲基哌啶-3-醇；(3R,4R)-4-胺基-1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-4-甲基哌啶-3-醇；(3S,4S)-4-胺基-1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-4-甲基哌啶-3-醇；(3R,4R)-4-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-4-甲基哌啶-3-醇； (3S,4S)-4-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-4-甲基哌啶-3-醇；(3R,4R)-4-胺基-1-(5-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-4-甲基哌啶-3-醇；(3S,4S)-4-胺基-1-(5-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-4-甲基哌啶-3-醇；(3S,4S)-3-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇；(3R,4R)-3-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇；(3R,4R)-4-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-4-甲基哌啶-3-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-甲醯胺；N-((1-胺基環丙基)甲基)-4-(胺基甲基)-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-甲醯胺；N-(2-胺基-2-甲基丙基)-8-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-1-硫雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-甲醯胺1,1-二氧化物；2-(4-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)丙-2-醇；2-(4-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)丙-2-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(4-(1-羥基環丁基)-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；((1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-4-((甲基磺醯基)甲基)哌啶-4-基)甲胺；1-(4-(胺基甲基)-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)-N,N-二甲基甲烷磺醯胺；((3R,5S)-5-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-3-醇；(4S,4aR,7aS)-6-(5-(2-乙氧基-6-異丙基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)八氫哌喃並[2,3-c]吡咯-4-胺；(4S,4aR,7aS)-6-(5-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)八氫哌喃並[2,3-c]吡咯-4-胺；(4R,4aS,7aR)-6-(5-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)八氫哌喃並[2,3-c]吡咯-4-胺；(4S,4aR,7aS)-6-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)八氫哌喃並[2,3-c]吡咯-4-胺； (4R,4aS,7aR)-6-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)八氫哌喃並[2,3-c]吡咯-4-胺；(4S,4aR,7aS)-6-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)八氫哌喃並[2,3-c]吡咯-4-胺；(4R,4aS,7aR)-6-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)八氫哌喃並[2,3-c]吡咯-4-胺；((4S,4aS,7aR)-6-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)八氫哌喃並[2,3-c]吡咯-4-胺；(4S,4aS,7aR)-6-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)八氫哌喃並[2,3-c]吡咯-4-胺；(4R,4aR,7aS)-6-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)八氫哌喃並[2,3-c]吡咯-4-胺；4S,4aR,7aR)-6-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)八氫哌喃並[2,3-c]吡咯-4-胺；(3aS,5R,7R,7aR)-7-胺基-2-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)八氫-1H-異吲哚-5-醇；(3aR,4S,5S,7aS)-4-胺基-2-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)八氫-1H-異吲哚-5-醇；(3aR,4S,5R,7aS)-4-胺基-2-(5-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)八氫-1H-異吲哚-5-醇；(3aR,4S,5R,7aS)-4-胺基-2-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)八氫-1H-異吲哚-5-醇；(3aR,4S,5R,7aS)-4-胺基-2-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)八氫-1H-異吲哚-5-醇；(3aR,4R,7aS)-2-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-異吲哚-4-胺：4-(胺基甲基)-1-(5-(4-氯-5-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(2-異丙氧基-6-異丙基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(2-乙氧基-6-異丙基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；(4-胺基-1-(5-(2-乙氧基-6-異丙基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)甲醇；3-(胺基甲基)-1-(5-(2-乙氧基-6-異丙基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氮雜環 丁-3-醇；(4-胺基-1-(5-(4-(1,2-二氟乙基)-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)甲醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(2-(2-羥基乙氧基)-6-異丙基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；(4-胺基-1-(5-(4-(1,2-二氟乙基)-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)甲醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(4-(1,2-二氟乙基)-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(2-(2,2-二氟乙氧基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(4-異丙基-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(2-乙氧基-4-異丙基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(2-甲氧基-4-(四氫呋喃-3-基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(2-甲氧基-4-(1-甲氧基環丙基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(2-甲氧基-4-(1-甲氧基環丁基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；(4-胺基-1-(5-(2-(2-氟乙氧基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)甲醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(2-(2-氟乙氧基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；(4-胺基-1-(5-(2-(2,2-二氟乙氧基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)甲醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(2-(2,2-二氟乙氧基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；(4-胺基-1-(5-(2-(2,3-二氟丙氧基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)甲醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(2-(2,3-二氟丙氧基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(4-氯-5-異丙基-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-胺基-8-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-1-硫雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷1,1-二氧化物；1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-4-胺；2-(3-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)吡咯啶-3-基)丙-2-醇；3-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑 -2-基)-4-甲基哌啶-4-醇；(3R,4r,5S)-4-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-4-甲基哌啶-3,5-二醇；以及((3S,4S)-4-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-3-基)甲醇。
化合物I的晶體形式
在一個方面，本發明關於具有X射線繞射圖的4-(7-羥基-2-異丙基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-苯甲腈(化合物I)之晶體形式K’，該X射線繞射圖在選自5.3、12.3和22.5±0.2°2θ的2θ值處具有三個或更多個峰。在一些實施方式中，化合物I之晶體形式K’的特徵在於X射線繞射圖，該X射線繞射圖在選自5.3、10.6、12.3、21.2、22.5和23.0±0.2°2θ的2θ值處具有三個或更多個峰。在一些實施方式中，晶體形式K’的特徵在於X射線繞射圖，該X射線繞射圖在選自5.3、10.6、12.3、17.0、17.3、19.4、20.3、21.2、22.5、23.0、24.8、27.1、32.0±0.2°2θ的2θ值處具有3個或更多個、4個或更多個、5個或更多個、6個或更多個、或者7個或更多個峰。在一些實施方式中，本發明關於製備化合物I的晶體形式K’之方法，該方法包括蒸發化合物I在約1：1(v/v)正丁醇/二氯甲烷中之溶液，以將化合物I結晶為晶體形式K’。
在一個實施方式中，化合物I的晶體形式K’以基本上純的形式提供。這種呈基本上純的形式的化合物I之晶體形式K’可以用於藥物組成物中，例如，如本文所述之眼用配製物。在一些實施方式中，本揭露提供了包括呈晶體形式K’的化合物I之藥物配製物。在一些實施方式中，本揭露提供了化合物I之眼用懸浮液，其中至少10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、或至少90%之化合物I以晶體形式K’存在。
在一個方面，本發明關於具有X射線繞射圖的4-(7-羥基-2-異丙基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-苯甲腈(化合物I)的晶體形式M，該X射線繞射圖在 選自11.1、18.5、19.1±0.2°2θ的2θ值處具有三個或更多個峰。在特定的實施方式中，化合物I之晶體形式M的特徵在於X射線繞射圖，該X射線繞射圖在選自11.1、12.1、18.5、19.1、20.1、21.4±0.2°2θ的2θ值處具有三個或更多個峰。在一些實施方式中，晶體形式M的特徵在於X射線繞射圖，該X射線繞射圖在選自11.1、12.1、18.5、19.1、20.1、21.4、21.7、22.2、23.1、26.4、273、29.7±0.2°2θ的2θ值處具有3個或更多個、4個或更多個、5個或更多個、6個或更多個、或者7個或更多個峰。在一些實施方式中，本發明關於製備化合物I的晶體形式M之方法，該方法包括將在丙酮中的呈晶體形式B之化合物I在室溫下漿化至少24小時、至少2天、至少3天、至少4天、或至少5天。可替代地，可以藉由將在丙酮、乙醇、1：1乙醇/水、甲醇、或1：1甲醇/水中的化合物I之晶體形式B在50℃下漿化2週來獲得晶體形式M。
在一個實施方式中，化合物I的晶體形式M以基本上純的形式提供。這種呈基本上純的形式的化合物I之晶體形式M可以用於藥物組成物中，例如，如本文所述之眼用配製物。在一些實施方式中，本揭露提供了包括呈晶體形式M的化合物I之藥物配製物。在一些實施方式中，本揭露提供了化合物I的眼用懸浮液，其中至少10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、或至少90%之化合物I以晶體形式M存在。
在一個方面，本發明關於具有X射線繞射圖的4-(7-羥基-2-異丙基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-苯甲腈(化合物I)的結晶水合物HB，該X射線繞射圖在選自6.6、12.2、15.8±0.2°2θ的2θ值處具有三個或更多個峰。在特定的實施方式中，化合物I的結晶水合物HB的特徵在於X射線繞射圖，該X射線繞射圖在選自_6.6、_12.2、_14.6、15.8、16.1、18.5、20.9、24.7±0.2°2θ的2θ值處具有三個或更多個峰。在一些實施方式中，水合物HB的特徵在於X射線繞射圖，該X射線繞射圖在選自6.6、11.7、_12.2、_14.6、15.8、16.1、18.5、19.7、20.9、24.7、26.5、 27.7、29.3±0.2°2θ的2θ值處具有3個或更多個、4個或更多個、5個或更多個、6個或更多個、或者7個或更多個峰。在一些實施方式中，本發明關於製備化合物I的結晶水合物HB之方法，該方法包括將在丙酮和水的約1：1混合物中的呈晶體形式B之化合物I在室溫下漿化至少5天、至少6天、或至少7天，以提供呈結晶水合物HB之化合物I。
在一個實施方式中，化合物I的水合物HB以基本上純的形式提供。這種呈基本上純的形式的化合物I之水合物HB可以用於藥物組成物中，例如，如本文所述之眼用配製物。在一些實施方式中，本揭露提供了包括呈水合物HB的化合物I之藥物配製物。在一些實施方式中，本揭露提供了化合物I的眼用懸浮液，其中至少10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、或至少90%之化合物I以水合物HB存在。
在一個方面，本發明關於具有X射線繞射圖的4-(7-羥基-2-異丙基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-苯甲腈(化合物I)的晶體形式Q，該X射線繞射圖在選自11.2、12.2、19.1±0.2°2θ的2θ值處具有三個或更多個峰。在特定的實施方式中，化合物I的晶體形式Q的特徵在於X射線繞射圖，該X射線繞射圖在選自11.2、12.2、18.5、19.1、20.1、22.0、22.5、23.3、26.5±0.2°2θ的2θ值處具有三個或更多個峰。在一些實施方式中，晶體形式A的特徵在於X射線繞射圖，該X射線繞射圖在選自11.2、12.2、17.7、18.5、19.1、20.1、22.0、22.5、23.3、24.2、24.6、26.5、28.5±0.2°2θ的2θ值處具有3個或更多個、4個或更多個、5個或更多個、6個或更多個、或者7個或更多個峰。在一些實施方式中，本發明關於製備如請求項10-11所述之化合物I的晶體形式Q之方法，該方法包括將在約1：1(v/v)正丁醇/二氯甲烷中的呈晶體形式B的化合物I漿化，以獲得呈晶體形式Q之化合物I。
在一個實施方式中，化合物I的晶體形式Q以基本上純的形式提供。這種呈基本上純的形式的化合物I之晶體形式Q可以用於藥物組成物中，例 如，如本文所述之眼用配製物。在一些實施方式中，本揭露提供了包括呈晶體形式Q的化合物I之藥物配製物。在一些實施方式中，本揭露提供了化合物I的眼用懸浮液，其中至少10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、或至少90%之化合物I以晶體形式Q存在。
在本發明之另一個實施方式中係用於治療受試者的瘧原蟲相關疾病以預防、抑制或改善該瘧原蟲相關疾病的病理學和/或症狀學之方法，該方法包括在體內或體外向受試者投與治療有效量的本發明之化合物(單獨或與第二藥劑組合)。
在另一個實施方式中係用於治療受試者的瘧原蟲相關疾病以預防、抑制或改善該瘧原蟲相關疾病的病理學和/或症狀學之方法，該方法包括在體內或體外向受試者投與治療有效量的本文實施方式中之任一項所述之化合物(單獨或與第二藥劑組合)。
在另一個實施方式中，瘧原蟲相關疾病係瘧疾。
在另一個實施方式中，第二藥劑選自激酶抑制劑、抗瘧疾藥和抗炎劑。抗瘧疾藥選自氯胍(proguanil)、氯丙胍(chlorproguanil)、甲氧苄啶(trimethoprim)、氯喹(chloroquine)、甲氟喹(mefloquine)、苯茀醇(lumefantrine)、阿托伐醌(atovaquone)、乙胺嘧啶-磺胺多辛(pyrimethamine-sulfadoxine)、乙胺嘧啶-胺苯碸(pyrimethamine-dapsone)、鹵泛群(halofantrine)、奎寧、奎尼丁、阿莫地喹(amodiaquine)、阿莫吡喹(amopyroquine)、磺胺類藥物、青蒿素、阿替夫林(arteflene)、蒿甲醚(artemether)、青蒿琥酯(artesunate)、派馬喹(primaquine)、雙喹哌(pyronaridine)、KAE-609和KAF-156。
在另一個實施方式中，本發明之化合物可以在第二藥劑之前、與其同時或之後投與。
在另一個實施方式中，受試者係人。
藥理學及效用
本發明之化合物可用於治療和/或預防感染，例如由惡性瘧原蟲；間日瘧原蟲；卵形瘧原蟲；和三日瘧原蟲、克氏錐蟲以及利什曼原蟲屬的寄生蟲例如像黑熱病利什曼原蟲引起的那些感染。
瘧疾係一種由四種原生動物寄生蟲引起的傳染性疾病：惡性瘧原蟲；間日瘧原蟲；卵形瘧原蟲；和三日瘧原蟲。這四種寄生蟲通常藉由被感染的雌性按蚊屬蚊子叮咬而傳播。瘧疾係世界許多地區的問題，在過去的幾十年裡瘧疾負擔穩定增加。據估計每年一至三百萬人死於瘧疾-大多數為5歲以下的兒童。瘧疾死亡率的這種增加部分係由於惡性瘧原蟲(最致命的瘧疾寄生蟲)獲得了針對除青蒿素衍生物之外的幾乎所有可用的抗瘧疾藥的抗藥性。
頂複門(Apicomplexa)含有許多成員，該等成員係人或動物病原體包括但不限於：瘧原蟲屬物種(Plasmodium spp.)(瘧疾)、剛地弓形蟲(Toxoplasma gondii)(人的先天性神經缺陷)、艾美耳球蟲屬物種(Eimeria spp.)(家禽和牛病原體)、隱孢子蟲(Cryptosporidia)(機會性人和動物病原體)、巴貝西蟲屬(Babesia)(牛的寄生蟲)、以及泰累爾氏梨漿蟲屬(Theileria)(牛的寄生蟲)。與該等寄生蟲病相關聯的發病機理係由於宿主細胞侵襲、細胞內複製和宿主細胞裂解的反復循環。因此，瞭解寄生蟲的增殖對於開發新的藥物和疫苗例如以治療瘧疾係必需的。
在脊椎動物宿主中，寄生蟲經歷了兩個主要的發育期(肝細胞期和紅血球期)，但正是其生命週期的紅血球期導致了嚴重的病理學。在紅血球期期間，寄生蟲經歷了一系列複雜但同步良好的階段，這表明存在嚴格調控的傳訊通路。
鈣充當細胞內信使以控制紅血球生命期的同步和發育。瘧原蟲屬物種基因組揭示了許多與鈣結合/傳感蛋白模體(包括Pf39、鈣調蛋白和鈣依賴 性蛋白質激酶(CDPK))的序列同一性。已證明瘧原蟲CDPK、瘧原蟲CDPK3和4參與蚊子感染。藉由將鈣訊息轉化為細胞反應並調節雄性配子母細胞的細胞週期進程，已證明CDPK4對蚊子中腸的有性繁殖係必需的。CDPK3調節動合子滑行運動和覆蓋中腸上皮的層的滲透。惡性瘧原蟲CDPK1(PfCDPK1)在血液裂體增殖晚期(late schizogony of blood stage)和傳染性孢子體期(infectious sporozoite stage)表現，並且藉由醯化依賴性機制分泌到納蟲空泡中。它可以被肉豆蔻醯化，並大量存在於分離自裂體增殖期寄生蟲的洗滌劑抗性膜部分中。基於本體的模式識別分析表明，PfCDPK1和與寄生蟲逸出(parasite egress)或紅血球侵襲相關聯的基因簇集在一起。PfCDPK1的直接抑制可以阻止裂體增殖晚期的寄生蟲紅血球生命週期進程。
因此，激酶活性分佈在惡性瘧原蟲成熟的全部階段，並且本發明之激酶抑制劑可用於治療瘧原蟲相關疾病。特別地，本發明之激酶抑制劑可為用於藉由抑制激酶PfCDPK1來治療瘧疾的途徑。下文中的體外細胞測定可用於評估本發明之化合物對各種瘧疾寄生蟲品系的活性。
本發明之化合物對某些蛋白質激酶相對不具有活性，例如受體型酪胺酸蛋白質激酶或胎肝激酶-2(FLT3)、磷脂醯肌醇3-激酶(PIK3CA)、原癌基因、絲胺酸/蘇胺酸激酶(PIM1)、絲裂原活化的蛋白質激酶活化的蛋白質激酶2(MapKap2或MK-2)；以及大麻素受體1(CB1)。
根據前述內容，本發明進一步提供了用於在需要這種治療的受試者中預防或治療瘧疾之方法，該方法包括向所述受試者投與治療有效量的選自式Ia至式Ij之化合物、實例之化合物、或其藥學上可接受的鹽。所需劑量將根據投與方式、待治療的特定病症和所希望的效果而變化。
投與和藥物組成物
一般而言，本發明之化合物將以治療有效量經由本領域中已知的任何常用且可接受的模式單獨或與一或多種治療劑組合投與。治療有效量可廣泛地改變，這取決於疾病的嚴重程度、受試者的年齡和相對健康狀況、所使用化合物的效力和其他因素。一般而言，指示以約0.03至2.5mg/kg體重的日劑量可全身性地獲得令人滿意的結果。較大的哺乳動物(例如人)中所指示的日劑量在從約0.5mg至約100mg的範圍內，例如以多達一天四次的分劑量或以緩釋形式方便地投與。用於口服投與的合適的單位劑型包含從約1至50mg的活性成分。
本發明之化合物可以藉由任何常規的途徑，特別是腸內，例如口服(例如以片劑或膠囊的形式)、或腸胃外(例如以可注射溶液或懸浮液的形式)、局部地(例如以洗劑、凝膠、軟膏或乳膏的形式或以鼻或栓劑形式)作為藥物組成物投與。包含呈游離形式或呈藥學上可接受的鹽形式的本發明之化合物以及至少一種藥學上可接受的載體或稀釋劑的藥物組成物可以藉由混合、制粒或包衣方法以常規方式製造。例如，口服組成物可為片劑或明膠膠囊，其包含活性成分以及a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素和/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如，二氧化矽、滑石、硬酯酸、其鎂鹽或鈣鹽和/或聚乙二醇；對於片劑還有c)黏合劑，例如，矽酸鋁鎂、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和或聚乙烯吡咯啶酮；如果希望，d)崩散劑，例如，澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或泡騰混合物；和/或e)吸附劑、著色劑、調味劑和甜味劑。可注射組成物可為水性等滲溶液或懸浮液，並且栓劑可以由脂肪乳液或懸浮液製備。該等組成物可為滅菌的和/或含有輔助劑(如防腐劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑、溶液促進劑、用於調節滲透壓的鹽和/或緩衝劑)。另外，它們還可以含有其他有治療價值的物質。用於經皮施加的合適的配製物包括有效量的本發明之化合物和載體。載體可以包含可吸收的藥理學上可接受的溶劑以幫助穿過宿主的皮膚。例如，經皮裝置呈繃帶的形式，該繃帶包括背部構件、 視需要具有載體的含有該化合物的儲庫、視需要用於將化合物以控制的和預定的速率在延長的時間段內遞送至宿主的皮膚的速率控制屏障以及用於將該裝置固定至皮膚的器件。還可以使用基質經皮配製物。用於局部施加例如至皮膚和眼睛的合適的配製物較佳的是本領域中熟知的水溶液、軟膏、乳膏或凝膠。此類系統可含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑和防腐劑。
本發明之化合物可以與一種或多種治療劑(藥物組合)組合以治療有效量投與。可用於與本發明之化合物組合的化合物的非限制性實例係已知的抗瘧疾藥，例如氯胍、氯丙胍、甲氧苄啶、氯喹、甲氟喹、苯茀醇、阿托伐醌、乙胺嘧啶-磺胺多辛、乙胺嘧啶-胺苯碸、鹵泛群、奎寧、奎尼丁、阿莫地喹、阿莫吡喹、磺胺類藥物、青蒿素、阿替夫林、蒿甲醚、青蒿琥酯、派馬喹、雙喹哌、KAE-609和KAF-156等。
當本發明之化合物與其他療法聯合投與時，共同投與之化合物的劑量當然將根據所用的聯合藥物的類型、所用的特定藥物、所治療的病症等而變化。
在一個實施方式中，本發明提供了套組(kit)，該套組包含兩種或更多種分開的藥物組成物，其中至少一種藥物組成物含有本發明之化合物。在一個實施方式中，套組包含用於單獨地保留所述組成物的器件，例如容器、分開的瓶、或分開的箔袋。這樣的套組之實例係泡罩包裝，如通常用於包裝片劑、膠囊等。
本發明之套組可以用於投與不同劑型(例如，口服和腸胃外)，用於以不同劑量間隔投與單獨的組成物，或用於相對彼此滴定單獨的組成物。為了有助於依從性，本發明之套組通常包含投與指導。
在本發明之組合療法中，本發明之化合物和其他治療劑可以由相同或不同的製造商製造和/或配製。此外，可以將本發明之化合物和其他治療劑 一起形成組合療法：(i)在將組合產物釋放給醫師之前(例如，在包含本發明之化合物和其他治療劑的套組的情況下)；(ii)在投與前不久由醫師本人(或在醫師指導下)進行；(iii)在患者自身中，例如在順序投與本發明之化合物和其他治療劑期間。
如本文所用的術語「共同投與」或「組合投與」等旨在涵蓋將所選擇的治療劑投與至單個患者，並且意欲包括其中藥劑不一定藉由相同投與途徑投與或在同時間投與的治療方案。
如本文所用的術語「藥物組合」意指由多於一種活性成分的混合或組合所產生的產品，並且包括活性成分的固定和非固定組合兩者。術語「固定組合」意指將活性成分，例如具有式I之化合物和共藥劑兩者以單一實體或劑量的形式同時投與至患者。術語「非固定組合」意指活性成分，例如具有式I之化合物和共藥劑兩者以分開的實體同時、並行或順序投與至患者(沒有特定的時間限制)，其中這種投與在患者體內提供了2種化合物的治療有效水平。後者還適用於混合物療法，例如，3種或更多種活性成分的投與。
本發明之化合物可以與一種或多種其他治療劑同時投與或者在其之前或之後投與。本發明之化合物可以藉由與其他藥劑相同或不同的投與途徑分開投與，或在相同的藥物組成物中一起投與。治療劑係例如化學化合物、肽、抗體、抗體片段或核酸，當將該治療劑與本發明之化合物組合投與至患者時，該治療劑具有治療活性或增強治療活性。
用於製備本發明之化合物的方法
本發明還包括用於製備本發明之化合物的方法。在所述反應中，在期望終產物中存在反應性官能基的情況下，可能需要保護該等反應性官能基，例如羥基、胺基、亞胺基、硫代或羧基基團，以避免它們參與反應，這是所不希 望的。可以根據標準實踐使用常規保護基團，例如，參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts，在「Protective Groups in Organic Chemistry[有機化學中的保護基團]」中，約翰．威利父子出版社(John Wiley and Sons),1991。
具有式Ia之化合物可以藉由如反應方案1中的程序來製備；其中L、Z、Y1、R1、R2、R3、n、m係如發明內容中所定義。以下反應方案是對本發明化合物之合成的說明性而非限制性描述：
反應方案1：一般合成途徑
本發明之化合物可以藉由熟悉該項技術者已知的有機合成方法生產，參考以下反應方案和實例。在以下方案I中提供了用於合成具有式(Ia)之化合物的一般方法。
式(Ia)：
Figure 109136510-A0202-12-0035-825
方案(I). 用於合成具有式(Ia)之化合物的一般方法。
Figure 109136510-A0202-12-0036-17
方案I示出了用於從本文所述之可商購的中間體合成許多具有式(Ia)之化合物的一般方法。在典型的SnAr條件下，在鹼的存在下，碘-溴-咪唑并噻二唑核可在溴位置處與環二級胺發生選擇性反應。二級胺可含有各種官能基，R3，例如羥基或氟。在典型的鈴木偶合條件下，使用鈀催化劑和鹼，來自SnAr反應的中間體可以與芳基-和雜芳基-硼酸進一步反應。硼酸化合物含有鄰位取代，並且還可以具有一到兩個另外的取代基如甲基、異丙基、烷氧基或氟。最後，使用用於去除N-Boc基團(如三氟乙酸、鹽酸或甲酸)的典型條件對胺進行去保護。
在下文的實例中給出了合成本發明之化合物的詳細描述。
用於製備本發明之化合物的另外的方法
本發明之化合物可以藉由使游離鹼形式的該化合物與藥學上可接受的無機或有機酸反應而被製備成藥學上可接受的酸加成鹽。可替代地，本發明化合物的藥學上可接受的鹼加成鹽可以藉由使游離酸形式的該化合物與藥學上可接受的無機或有機鹼反應來製備。可替代地，鹽形式的本發明之化合物(例如，富馬酸鹽)可以使用起始材料或中間體的鹽來製備。
游離酸或游離鹼形式的本發明之化合物可以分別從相應的鹼加成鹽或酸加成鹽形式製備。例如，藉由用合適的鹼(例如氫氧化銨溶液、氫氧化鈉等)處理，可以將呈酸加成鹽形式的本發明之化合物轉化為相應的游離鹼。藉由用合適的酸(例如鹽酸等)處理，可以將呈鹼加成鹽形式的本發明之化合物轉化為相應的游離酸。
呈未氧化形式的本發明之化合物可以藉由在0℃至80℃下在合適的惰性有機溶劑(例如乙腈、乙醇、水性二
Figure 109136510-A0202-12-0037-208
等)中用還原劑(例如硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三氯化磷、三溴化物等)處理，由本發明之化合物的N-氧化物製備。
本發明之化合物的前驅藥衍生物可以藉由本領域中普通技術者已知的方法製備(例如，進一步的細節參見Saulnier等人，(1994),Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters[生物有機和藥物化學快報]，第4卷，第1985頁)。例如，可以藉由使本發明之非衍生化合物與合適的胺基甲醯化試劑(例如1,1-醯氧基烷基氯代碳酸酯、對-硝基苯基碳酸酯等)反應來製備適當的前驅藥。
本發明之化合物的受保護衍生物可以藉由熟悉該項技術者已知的方法製備。適用於產生保護基團和去除它們的技術的詳細描述可見於T.W.Greene,「Protecting Groups in Organic Chemistry[有機化學中的保護基團]」，第3版，John Wiley and Sons,Inc.[約翰威利父子出版公司],1999。
本發明之化合物可在本發明之方法中方便地製備成或形成溶劑合物(例如水合物)。本發明之化合物的水合物可以藉由使用有機溶劑(如戴奧辛、四氫呋喃或甲醇)從水性/有機溶劑混合物中重結晶而方便地製備。
本發明之一種或多種化合物的任何非對稱原子(例如，碳等)可以以外消旋或鏡像異構物富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-構型。在某些實施方式中，每個非對稱原子具有至少50%鏡像異構物過量、至少60%鏡像異構 物過量、至少70%鏡像異構物過量、至少80%鏡像異構物過量、至少90%鏡像異構物過量、至少95%鏡像異構物過量、或至少99%鏡像異構物過量的(R)-或(S)-構型。如果可能，在具有不飽和雙鍵的原子上的取代基可以以順式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本文所用，本發明之化合物可以呈可能的立體異構物、旋轉異構物、阻轉異構物、互變異構物或其混合物之一的形式，例如，作為基本上純的幾何(順式或反式)立體異構物、非鏡像異構物、光學異構物(對映體)、外消旋物或其混合物。
可以基於組分的物理化學差異，例如藉由層析法和/或分級結晶將任何所得的立體異構物混合物分離成純的或基本上純的幾何或光學異構物、非鏡像異構物、外消旋物。
可以藉由已知方法將任何所得的本發明之化合物或中間體的外消旋物拆分成光學對映體，例如藉由將用光學活性酸或鹼獲得的其非鏡像異構物鹽進行分離，並釋放出光學活性的酸性或鹼性化合物。特別地，因此可以採用鹼性部分將本發明之化合物拆分成其光學對映體，例如藉由用光學活性酸形成的鹽的分級結晶，該光學活性酸例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-O,O'-對甲苯醯基酒石酸、苦杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸。本發明之外消旋化合物或外消旋中間體還可以藉由手性層析法(例如，使用手性吸附劑的高壓液相層析法(HPLC))拆分。
總之，可以藉由關於以下的方法製備具有式Ia之化合物：
(a)反應方案1的方法；和
(b)視需要將本發明之化合物轉化為藥學上可接受的鹽；
(c)視需要將鹽形式的本發明之化合物轉化為非鹽形式；
(d)視需要從異構物的混合物中拆分本發明之化合物的單獨的異構物；
(e)視需要將本發明之非衍生化合物轉化為藥學上可接受的前驅藥衍生物；以及
(f)視需要將本發明之化合物的前驅藥衍生物轉化為其非衍生形式。
本發明進一步包括本發明方法的任何變型，其中將可在其任何階段獲得的中間體用作起始材料並且進行其餘步驟，或其中起始材料在反應條件下原位形成，或其中將反應組分以其鹽或光學純的材料的形式使用。本發明之化合物和中間體還可以根據本領域技術者通常已知的方法彼此轉化。在沒有特別描述起始材料的生產的情況下，該等化合物為已知的或者能以類似於本領域已知的方法或下文實例中揭露的方法製備。
本領域技術者將理解，上述轉化僅是用於製備本發明之化合物的代表性方法，並且可以類似地使用其他熟知的方法。
實例
縮寫列表
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一般合成程序
如本文所述之化合物可以藉由以下的一般合成途徑合成，其具體實例在實例中更詳細地描述。
用於合成本發明之化合物的所有起始材料、結構單元、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑和催化劑係可商購的或可藉由熟悉該項技術者已知的有機合成方法生產(Houben-Weyl第4版1952,Methods of Organic Synthesis[有機合成方法],Thieme[蒂梅出版社]，第21卷)。
考慮到本文提供的實例和方案，使用本領域技術者已知的程序從常用化合物製備本發明之化合物。
在本文的範圍中，除非上下文另有指示，否則僅非本發明化合物的特定所需最終產物的成分之易於去除的基團被指定為「保護基團」。例如在以 下標準參考文獻中描述了藉由此類保護基團、保護基團本身、和它們的切割反應對官能基的保護：例如像Science of Synthesis：Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation.[合成科學：分子轉化的Houben-Weyl方法],Georg Thieme Verlag[格奧爾格蒂梅出版社],Stuttgart[斯圖加特]，德國2005.第41627頁(URL：http：//www.science-of-synthesis.com(電子版，48卷))；J.F.W.McOmie,「Protective Groups in Organic Chemistry[有機化學中的保護基團]」,Plenum Press[Plenum出版社]，倫敦和紐約1973，T.W.Greene和P.G.M.Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis[有機合成中的保護基團]」，第三版，Wiley[威利出版社]，紐約1999，「The Peptides[肽]」；第3卷(編輯：E.Gross和J.Meienhofer),Academic Press[學術出版社]，倫敦和紐約1981，「Methoden der Organischen Chemie」(Methods of Organic Chemistry)[有機化學方法],Houben Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag[格奧爾格蒂梅出版社],Stuttgart[斯圖加特]1974，H.-D.Jakubke和H.Jescheit,「Aminosäuren,Peptide,Proteine」(Amino acids,Pep-tides,Proteins)[胺基酸、肽、蛋白質],Verlag Chemie[化學出版社],Weinheim,Deerfield Beach[迪爾菲爾德魏因海姆海灘]，和Basel 1982，以及Jochen Lehmann,「Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate」(Chemistry of Carbohydrates：Monosaccharides and Derivatives)[碳水化合物的化學：單糖和衍生物],Georg Thieme Verlag[格奧爾格蒂梅出版社],Stuttgart[斯圖加特]1974。保護基團的特徵在於其可易於去除(即，不發生非所需的副反應)，例如，藉由溶劑分解、還原、光解或可替代地在生理條件下(例如，藉由酶切割)去除。
如本文所用，術語「鹽(salt或salts)」係指本發明之化合物的酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」特別包括「藥學上可接受的鹽」。術語「藥學上可接受的鹽」係指保留本發明之化合物的生物有效性和特性，並且典型地不是生物學 上或其他方面不希望的鹽。在許多情況下，由於胺基和/或羧基基團或與其類似的基團的存在，本發明之化合物能夠形成酸鹽和/或鹼鹽。
可以用無機酸和有機酸形成藥學上可接受的酸加成鹽。
可以衍生出鹽的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以衍生出鹽的有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸等。
可以用無機鹼和有機鹼形成藥學上可接受的鹼加成鹽。
可以衍生出鹽的無機鹼包括例如銨鹽和來自元素週期表第I至XII列的金屬。在某些實施方式中，鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅和銅；特別合適的鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽和鎂鹽。
可以衍生出鹽的有機鹼包括例如初級胺、二級胺和三級胺；取代的胺(包括天然存在的取代的胺)；環胺；鹼性離子交換樹脂等。某些有機胺包括異丙胺、苄星、膽鹼鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌
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和胺丁三醇。
在另一個方面，本發明提供了呈以下形式的本發明之化合物：乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽(chlortheophyllonate)、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、乙醇酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚 酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三苯乙酸鹽(trifenatate)、三氟乙酸鹽或昔萘酸鹽形式。可以按本身已知的方式將根據本發明可獲得的異構物的混合物分離成單獨的異構物；非鏡像異構物可以例如藉由在多相溶劑混合物之間分配、重結晶和/或層析分離例如矽膠層析分離或藉由例如使用反相柱的中壓液相層析法來分離，外消旋物可以例如藉由與光學純的成鹽試劑形成鹽並分離(例如利用分級結晶分離)可如此獲得的非鏡像異構物混合物或者藉由在光學活性柱材料上進行層析處理來分離。
本文給出的任何式還旨在表示化合物的未標記的形式以及同位素標記的形式。除了一個或多個原子被具有選定原子量或質量數的原子替換以外，同位素標記之化合物具有本文中給出的式所描述的結構。可以摻入本發明之化合物中的同位素包括例如氫的同位素。
此外，摻入某些同位素，特別是氘(即2H或D)可提供更高代謝穩定性導致的某些治療優勢，例如增加的體內半衰期或減少的劑量要求或治療指數或耐受性的改善。應當理解，在本上下文中氘被認為係本發明之化合物的取代基。氘的濃度可以由同位素富集因子定義。如本文所用的術語「同位素富集因子」係指同位素豐度與指定同位素的天然豐度之間的比率。如果本發明化合物中的取代基指示氘，則此類化合物具有針對每個指定的氘原子的同位素富集因子為至少3500(在每個指定的氘原子上52.5%氘摻入)、至少4000(60%氘摻入)、至少4500(67.5%氘摻入)、至少5000(75%氘摻入)、至少5500(82.5%氘摻入)、至少6000(90%氘摻入)、至少6333.3(95%氘摻入)、至少6466.7(97%氘摻入)、至少6600(99%氘摻入)或至少6633.3(99.5%氘摻入)。應當理解，術語「同位素富集因子」可以與針對氘所描述的相同方式應用於任何同位素。
可以摻入本發明之化合物的同位素的其他實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如分別是3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、123I、124I、125I。因此，應當理解，本發明包括摻入任何上述同位素中一種或多種化合物，包括例如放射性同位素，如3H和14C，或其中摻入非放射性同位素如2H和13C的那些。此類同位素標記的化合物可用於代謝研究(用14C)、反應動力學研究(用例如2H或3H)、檢測或成像技術(例如正電子發射斷層掃描(PET)或單光子發射電腦斷層掃描(SPECT)，包括藥物或底物組織分佈測定)，或用於患者的放射性治療。特別地，18F或標記之化合物可能對於PET或SPECT研究係特別希望的。同位素標記的本發明之化合物通常可以藉由本領域技術者已知的常規技術或藉由與所附實例和製備中所述之那些類似的方法，使用適當的同位素標記的試劑代替未標記的先前使用的試劑來製備。
可以根據標準方法，例如使用層析法、分配法、(重)結晶等，對中間體和終產物進行後處理和/或純化。
手性HPLC方法：
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Figure 109136510-A0202-12-0049-28
X射線繞射
使用CuKα輻射在Bruker D8 Advance繞射計上記錄本文所述之X射線粉末繞射(XRPD)圖。在2°與40°(2-θ)之間記錄XRPD圖。
熟悉該項技術者應理解，可以獲得具有取決於所採用的測量條件的測量誤差的X射線繞射圖。特別地，通常已知X射線繞射圖中的強度可以取決於所採用的測量條件而波動。應進一步理解，相對強度還可以取決於實驗條件和使用的X射線輻射之波長而變化。對於相同的晶體形式，樣本與參考之間的2-θ繞射角的一致性在0.2°以內，並且應考慮與上述繞射角有關的測量誤差的此度數。因此，應理解本發明之晶體形式不限於提供與本文揭露的附圖中描繪的X射線繞射圖完全相同的X射線繞射圖之晶體形式。提供與附圖中揭露的X射線繞射圖基本相同的X射線繞射圖的任何晶體形式都落入本發明之範圍內。確定X射線繞射圖基本相同的能力在熟悉該項技術者的能力範圍內。
熱重量分析方法
用於測試結晶形式的TGA儀器係TA Discovery TGA。在30℃與約300℃的溫度範圍內，以每分鐘10℃的加熱速率分析10至20毫克的樣本。
差示掃描量熱法(DSC)
用於測試結晶形式的DSC儀器係TA Discovery DSC。用20-50ml/min的超高純度氮氣吹掃DSC小室/樣本室。用高純度銦校正儀器。將樣本置於敞口的鋁DSC盤中，並對空參考盤進行測量。將約1-3mg的樣本粉末置於盤底部，並且向下輕點，使其與盤接觸。精確測量樣本的重量並記錄到百分之一毫克。將儀器程序設計為在0℃與300℃的溫度範圍內，以每分鐘10℃的速度加熱。
藉由以下實例進一步說明本發明，該等實例不應解釋為限制性的。在整個實例中使用的測定在本領域中係充分確定的：該等測定中的功效之證明通常被視為對受試者功效的預測。
實例1-3：中間體
化合物1-0：2-溴-5-碘咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
Figure 109136510-A0202-12-0051-822
化合物1-0按以下方式製備：
Figure 109136510-A0202-12-0051-30
在室溫下添加在MeOH(5L)中之化合物1-1(500g，4.95mol)、NaHCO3(830.9g，9.89mol)，將混合物冷卻至0℃-5℃，經1小時的時間段滴加溴(792.0g，4.95mol)，然後將混合物溫熱至室溫並攪拌3小時，將固體過濾並用MeOH(500mL)洗滌，然後將固體在H2O(10L)中漿化1小時，收集固體並將其用H2O(1L)洗滌，將固體在MeOH(1.5L)中漿化並過濾，用MTBE(1L)洗滌以提供呈固體的554.0g之化合物1-2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 7.51(brs,2H)。LC-MS=179.9[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0051-32
然後在室溫下經15分鐘的時間段，向在H2O和EtOH(1：1；5L)中之化合物1-2(500g，2.78mol)中添加44%的2-氯乙醛水溶液(1425.9g，7.78mol)。將反應混合物在回流下經1小時的時間段加熱並攪拌48小時。反應完成 後，將反應混合物用8%的NaHCO3水溶液(5L)淬滅，並將EtOAc(10L)添加至其中。將混合物在室溫下攪拌10分鐘。將反應混合物通過矽藻土墊過濾，並用EtOAc(1L)洗滌該墊。將有機層分離，並且將水層用EtOAc(1L x 2)萃取。將合併的有機層濃縮並藉由正相層析法(運行梯度為16.7%-25% EtOAc/庚烷)純化，以提供呈固體的88.5g之化合物1-3。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ ppm 8.22(d,J=1.2Hz,1H),7,39(d,J=0.8Hz,1H)。LC-MS=203.9[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0052-34
一次性添加在DMF(500mL)中之化合物1-3(50.0g，245mmol)、NIS(66.1g，294mmol)，將所得的混合物攪拌2.5小時，添加另外的NIS(11.0g，49mmol)並再攪拌1.5小時，將反應混合物用EtOAc(2.0L)稀釋，然後將反應混合物用Na2S2O3水溶液(500mL)洗滌。將有機層用冰冷卻的H2O(3 x 250mL)洗滌並進一步用鹽水(250mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，並且將殘餘物在MeCN(100mL)中攪拌30分鐘，將固體過濾並用MeCN(50mL)洗滌，以提供呈固體的40.4g之化合物1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 7.43(s,1H)。LC-MS=329.7[M+H]+。
化合物2-0a：((4-羥基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 109136510-A0202-12-0052-823
化合物2-0a按以下方式製備：
Figure 109136510-A0202-12-0052-36
在18℃下在N2下，將NaH(27.5g，687.5mmol)分批添加至DMSO(1000mL)中，在1小時內緩慢地分批添加三甲基碘化亞碸(127.9g，581.1mmol)，將所得的溶液升至室溫並保持1小時，在18℃下添加在DMSO(100mL)中之化合物2-1(100g，528.3mmol)並在室溫下攪拌2小時，然後將溶液在10℃下用飽和NH4Cl溶液(500mL)淬滅，用MTBE(1L x 4)萃取，將合併的有機層用H2O(300mL x 3)、鹽水(200mL x 2)洗滌並濃縮，以提供呈淺黃色液體的120.2g之化合物2-2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 7.26-7.38(m,5H),3.59(s,2H),2.55-2.67(m,5H),1.82-1.89(m,2H),1.57-1.60(m,2H)。LC-MS=204.1[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0053-37
在0℃下滴加在MeOH(720mL)中之化合物2-2(120.2g，514mmol)、胺水(1440mL，28%)，然後將所得的混合物在室溫下攪拌16小時，將混合物用DCM(800mL x 3)萃取，將合併的有機層用NaOH(1N，200mL x 2)、鹽水(200mL)洗滌，在Na2SO4上乾燥，濃縮，以提供呈固體的144.2g之化合物2-3，將其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 109136510-A0202-12-0053-38
將化合物2-3(144.2g，粗品)溶解於DCM(1.4L)中，在室溫下滴加(Boc)2O(140.4g，644mmol)，將所得的溶液攪拌3小時。將反應混合物濃縮並藉由正相層析法純化，以提供呈固體的129.6g之化合物2-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.24-7.32(brs,5H),4.90(s,1H),3.53(s,2H),3.15(d,J=6.0 Hz,2H),2.59-2.62(m,2H),2.30-2.40(m,3H),1.56-1.67(m,4H),1.44(s,9H)。LC-MS=321.2[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0054-39
將化合物2.4(69.0g，215.3mmol)溶解於EtOH(510mL)中，在N2下添加Pd(OH)2(21.0g，10%)，將所得的混合物用H2交換，將混合物攪拌18小時，將混合物通過矽藻土墊過濾，用DCM(100mL)洗滌，濃縮並在MTBE(100mL)中攪拌，過濾，以提供如下化合物：呈固體的35.2g之化合物2a。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 4.95(brs,1H),3.13-3.21(d,J=6.0Hz,2H),2.91-2.97(m,2H),2.82-2.87(m,2H),2.08(brs,2H),1.47-1.54(m,4H),1.43(s,9H)。LC-MS=231.1[M+H]+。
化合物2-0b：(4-(羥基甲基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 109136510-A0202-12-0054-40
化合物2-0b按以下方式製備：
Figure 109136510-A0202-12-0054-42
向1-苄基哌啶-4-酮(20.0g，105.6mmol)在EtOH：H2O(280mL，1：1)中之溶液中添加(NH4)2CO3(101.4g，1056.7mmol)，隨後添加NaCN(15.5g，316.8mmol)。將反應混合物在60℃下加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫，用H2O稀釋，然後濾出。將濾液用H2O和EtOH洗滌，在真空下乾燥，以提供呈固體的25g之化合物2-2。將粗化合物不經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.33(s,1H),7.38-7.06(m,5H),3.46(s,2H),2.67(dt, J=11.5,4.0,4.0Hz,2H),2.34-2.15(m,2H),1.79(td,J=12.4,11.9,4.1Hz,2H),1.47(d,J=13.2Hz,2H)。LC-MS=260.1[M+H]+，滯留時間=0.35分鐘(方法P)。
Figure 109136510-A0202-12-0055-46
向KOH(75.0g，1532.9mmol)在H2O(320mL)中之溶液中添加化合物2-2(26.5g，102.1mmol)，並將反應混合物在100℃下加熱24小時。將反應混合物冷卻至0℃，使用6N HCl溶液將pH調節至6。將沈澱的產物過濾並用H2O和MTBE洗滌並在真空下乾燥。將所得的產物與PhMe共蒸餾，以提供呈固體的18g之化合物2-3。LC-MS=234.9[M+H]+，滯留時間=0.13分鐘；HPLC：96.66%，滯留時間=2.62分鐘(方法P)。
Figure 109136510-A0202-12-0055-45
在0℃下向化合物2-3(18g，76.9mmol)在無水THF(600mL)中之溶液中分批添加LiAlH4(9.71g，256.08mmol)，並在66℃下加熱3小時。將反應混合物用H2O和1N NaOH溶液淬滅並濾出。將所得的固體用EtOAc洗滌並濃縮溶劑，以提供呈油狀物的14g之化合物2-4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.44-7.02(m,5H),4.51(s,1H),3.44(s,2H),3.11(s,1H),2.46-2.23(m,3H),1.46(ddd,J=15.9,8.0,3.0Hz,2H),1.27-1.18(m,2H)。LC-MS=234.9[M+H]+，滯留時間=0.13分鐘。
Figure 109136510-A0202-12-0055-43
向化合物2-4(14g，63.54mmol)在無水DCM(200mL)中的攪拌溶液中滴加(Boc)2O(15.2g，69.89mmol)，並在室溫下加熱16小時。將反應混合物濃縮，並將粗化合物藉由正相層析法(運行梯度為5%-10% MeOH/DCM)純化。將所得的產物用戊烷洗滌並過濾，以提供呈固體的9.3g之化合物2-5。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.39-7.17(m,5H),4.53(s,1H),3.68(s,1H),3.55(d,J=20.6Hz,2H),2.62(ddd,J=17.5,6.6,4.4Hz,2H),2.36-2.11(m,1H),1.98-1.77(m,2H),1.78-1.64(m,2H),1.44(s,9H)。LC-MS=221.0[M+H]+，滯留時間=0.13分鐘。
Figure 109136510-A0202-12-0056-824
向化合物2-5在MeOH(150mL)中的攪拌溶液中添加HCOONH4(11.0g，174.14mmol)，隨後添加10% Pd/C(0.93g，10% w.w)，並在60℃下加熱2小時。將反應混合物通過矽藻土墊過濾，用MeOH洗滌並濃縮，以提供呈固體的7g之化合物2b。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 6.11(s,1H),4.71-4.40(m,1H),3.35-3.30(m,4H),2.64-2.52(m,4H),1.82(d,J=13.1Hz,2H),1.36(s,9H),1.35-1.31(m,1H)。LC-MS=321.1[M+H]+，滯留時間=1.27分鐘。
化合物3-0：((4-羥基-1-(5-碘咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 109136510-A0202-12-0056-47
化合物3-0按以下方式製備：
Figure 109136510-A0202-12-0057-53
將化合物2a(83.8g，363.7mmol)和化合物1(80g，242.5mmol)溶解於DMSO(800mL)中，滴加DIPEA(62.6g，485mmol)，將所得的混合物加熱至110℃，將混合物攪拌3小時，將混合物冷卻至室溫並添加H2O(800mL)，用EtOAc(1L x 4)萃取，將合併的有機層用H2O(200mL x 3)、鹽水(200mL x 3)洗滌，在Na2SO4上乾燥，濃縮，並將殘餘物在MeCN：MeOH(10：1，500mL)中攪拌，以提供呈固體的67.1g之化合物3。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)：δ ppm 7.06(s,1H),2.69-3.72(m,2H),3.45-3.52(m,2H),3.11(s,2H),1.63-1.76(m,4H),1.44(s,9H)。LC-MS=480.0[M+H]+。
實例4-0：4-(胺基甲基)-1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇
Figure 109136510-A0202-12-0057-49
化合物4-0按以下方式製備：
Figure 109136510-A0202-12-0057-52
將化合物3(40mg，0.083mmol)、(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(32.5mg，0.167mmol)、PdCl2(dppf)-DCM複合物(3.41mg，4.17μmol)、和K3PO4(53.1mg，0.250mmol)在無水二
Figure 109136510-A0202-12-0058-209
(1mL)和H2O(0.2mL)中之混合物用N2沖洗幾分鐘，然後密封並加熱至80℃持續3小時。將粗材料藉由正相層析法(4g柱)(運行梯度為0-50%(3：1 EtOAc：EtOH)/庚烷)純化，以提供呈固體的39.4mg之化合物4-1。LC-MS=503.3[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0058-54
N-Boc去保護方法：
借助TFA條件的途徑A：將化合物4-1(148mg，0.294mmol)溶解於DCM(1mL)中，並且添加TFA(0.5mL，6.53mmol)。將反應在室溫下攪拌30分鐘。將混合物在真空中濃縮，然後重新溶解於DCM中，並添加Na2CO3的飽和溶液。將水層用DCM萃取兩次，然後用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並濃縮。將粗材料藉由製備型HPLC純化，以提供呈固體的63.7mg之化合物4-2。
借助HCl條件的途徑B：
向化合物4-1(39mg，0.078mmol)在MeOH(0.5mL)中之溶液中添加在二
Figure 109136510-A0202-12-0058-210
中的HCl 4M(0.5mL，2.0mmol)。將反應在室溫下攪拌1小時。將混合物在真空中濃縮，然後藉由製備型HPLC純化，以提供呈固體的18.2mg之化合物4-2。
借助TFA(游離鹼)條件的途徑C：
在0℃下向化合物4-1(150mg，0.298mmol)在DCM(10mL)中之溶液中添加TFA(0.6mL)，然後將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應在真空中濃縮。將殘餘物在室溫下用10% NaHCO3處理2小時，然後將產物用DCM中的5% MeOH萃取。將合併的有機層用10% NaHCO3、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。將所得的固體在戊烷中研磨，過濾並乾燥，以給出呈游離鹼的所希望的產物。
4-(胺基甲基)-1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇(2：1)己二酸鹽及固體形式的製備和表徵
將3.0g的4-(胺基甲基)-1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇(2：1)己二酸鹽(7.45mmol)添加至在反應器中的30mL乙腈和5mL水的混合物中。在50℃下在90分鐘內添加0.549g的己二酸(3.75mmol)在15mL的乙腈/水(80：20)中之溶液。將所得的懸浮液在50℃下在攪拌下保持2小時，隨後冷卻至25℃，同時進一步再攪拌12小時。在過濾並用乾乙腈洗滌後，將殘餘物在真空下在40℃下乾燥八小時。獲得呈固體的4-(胺基甲基)-1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇(2：1)己二酸鹽。
4-(胺基甲基)-1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇(2：1)己二酸鹽的固體形式A可以藉由以下獲得1)藉由將樣本加熱至高於熔點至少10℃並冷卻來熱轉化4-(胺基甲基)-1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇(2：1)己二酸鹽或固體形式B；或2)在25℃至50℃下，在下表1列出的約0.5ml至約1ml的溶劑中， 將約40mg至約100mg的4-(胺基甲基)-1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇(2：1)己二酸鹽或固體形式B的漿液平衡至少約24小時至約28天，並且過濾並在空氣中乾燥固體持續約10min。固體形式A略具吸濕性，在95% RH下吸收約0.4%的水分。
Figure 109136510-A0202-12-0060-56
Figure 109136510-A0202-12-0061-58
圖1提供了4-(胺基甲基)-1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇(2：1)己二酸鹽的晶體形式A之X射線繞射圖並且峰清單如表2中所示。圖2提供了4-(胺基甲基)-1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇(2：1)己二酸鹽的晶體形式A之差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖掃描。圖3提供了4-(胺基甲基)-1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇(2：1)己二酸鹽的晶體形式A之TGA熱分析圖掃描。圖4示出了4-(胺基甲基)-1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇(2：1)己二酸鹽的晶體形式A之掃描電子顯微鏡(SEM)照片。
Figure 109136510-A0202-12-0061-59
Figure 109136510-A0202-12-0062-60
固體形式B藉由以下獲得：1)將固體形式A從最小量的丙酮中重結晶以在60℃下溶解固體形式A，在冰浴中冷卻並攪拌溶液，並且過濾並在空氣中乾燥固體持續約10min；2)將固體形式A從最小量的1：1甲醇/水中重結晶以在60℃下溶解固體形式A，在冰浴中冷卻並攪拌溶液，並且過濾並在空氣中乾燥固體持續約10min；3)藉由將DMSO添加至4-(胺基甲基)-1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇(2：1)己二酸鹽的苯甲醇溶液中進行沈澱；以及4)藉由將甲醇添加至4-(胺基甲基)-1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇(2：1)己二酸鹽的苯甲醇溶液中進行沈澱。固體形式B係高度結晶材料，熔點為大約214℃。固體形式B僅略具吸濕性，在95% RH下吸收約0.3%的水分。圖5提供了4-(胺基甲基)-1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇(2：1)己二酸鹽的晶體形式B之X射線繞射圖並且峰清單如表3中所示。圖6提供了4-(胺基甲基)-1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇(2：1)己二酸鹽的晶體形式B之差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖掃描。圖7提供了4-(胺基甲基)-1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇(2：1)己二酸鹽的晶體形式B之TGA熱分析圖掃描。圖8示出了4-(胺基甲基)-1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇(2：1)己二酸鹽的晶體形式B之掃描電子顯微鏡(SEM)照片。
Figure 109136510-A0202-12-0063-61
使用適當的可商購的起始材料，藉由一般合成路線(I)製備以下化合物並由化合物4-0例示。本文之化合物例示了所有起始材料和不可商購的和/或無揭露的合成途徑的中間體。含有一個或多個立體中心之化合物由適當的手性商業起始材料製備，或在N-Boc去保護之前使用以下列出的手性製備型HPLC方法純化為N-Boc中間體。
Figure 109136510-A0202-12-0063-826
Figure 109136510-A0202-12-0064-63
Figure 109136510-A0202-12-0065-64
Figure 109136510-A0202-12-0066-65
Figure 109136510-A0202-12-0067-66
Figure 109136510-A0202-12-0068-67
Figure 109136510-A0202-12-0069-68
Figure 109136510-A0202-12-0070-69
Figure 109136510-A0202-12-0071-70
Figure 109136510-A0202-12-0072-71
Figure 109136510-A0202-12-0073-72
Figure 109136510-A0202-12-0074-73
Figure 109136510-A0202-12-0075-74
Figure 109136510-A0202-12-0076-75
Figure 109136510-A0202-12-0077-76
Figure 109136510-A0202-12-0078-77
Figure 109136510-A0202-12-0079-78
Figure 109136510-A0202-12-0080-79
Figure 109136510-A0202-12-0081-80
Figure 109136510-A0202-12-0082-81
Figure 109136510-A0202-12-0083-82
Figure 109136510-A0202-12-0084-83
Figure 109136510-A0202-12-0085-84
Figure 109136510-A0202-12-0086-85
Figure 109136510-A0202-12-0087-86
Figure 109136510-A0202-12-0088-87
Figure 109136510-A0202-12-0089-88
實例5-0：2-(5-(2-甲氧基-4-甲基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-5-氧雜-2,7-二氮雜螺[3.4]辛-6-烯-6-胺
Figure 109136510-A0202-12-0089-89
化合物5-0藉由用於製備化合物4-0的相同途徑，使用((3-羥基氮雜環丁-3-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯、化合物1和(2-甲氧基-4-甲基苯基)硼酸來製備，隨後進行環化。
Figure 109136510-A0202-12-0089-90
將化合物5-1(38mg，0.091mmol)和K2CO3(50.2mg，0.363mmol)在無水DMSO(1mL)中攪拌，隨後添加溴化氰(14.43mg，0.136mmol)，將反應在室溫下攪拌1小時。然後將反應混合物過濾並藉由製備型HPLC純化。將甲酸溶液中的所得的級分用水性Na2CO3處理，直至pH為強鹼性(pH>11)。然後將溶液用EtOAc萃取兩次，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮，以提供呈固體的6.3mg之化合物5-0。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.98(d,J=7.8Hz,1H),7.45(s,1H),6.97(s,1H),6.87(d,J=7.7Hz,1H),6.13(s,2H),4.50-4.21(m,4H),3.86(s,5H),2.35(s,3H)。LC-MS=371.1[M+H]+。
使用適當的起始材料，藉由用於製備化合物5-0的相同途徑來製備以下化合物。
Figure 109136510-A0202-12-0090-827
Figure 109136510-A0202-12-0091-92
實例6-0：(3aS,5S,6S,7aR)-6-胺基-2-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)八氫-1H-異吲哚-5-醇
Figure 109136510-A0202-12-0091-93
化合物6-0按以下方式製備：
Figure 109136510-A0202-12-0091-94
將三級丁基(1aR,2aR,5aS,6aS)-八氫-4H-環氧乙烷並[2,3-f]異吲哚-4-甲酸酯(500mg，2.089mmol)在MeOH(10mL)和H2O(2mL)中之溶液用NaN3(679mg，10.45mmol)和NH4Cl(224mg，4.18mmol)處理。將反應溫熱至65℃持續18小時，然後冷卻至室溫，濃縮以去除MeOH，並用DCM萃取。將合併的有機層穿過相分離器並在真空中濃縮，以給出油狀物，將其靜置結晶。將殘餘物吸收進Et2O中，並且將所得的固體藉由過濾分離並乾燥，以提供289mg之化合物6-1。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 5.15(d,J=5.7Hz,1H),3.53(td,J=10.4,5.3Hz,1H),3.31-3.20(m,3H),3.06(dd,J=11.2,5.9Hz,2H),2.36(s,1H),2.17 (dd,J=11.5,6.2Hz,1H),1.89(t,J=9.8Hz,1H),1.78(d,J=12.1Hz,1H),1.52(d,J=13.1Hz,1H),1.39(s,9H),1.17-1.04(m,1H)。
Figure 109136510-A0202-12-0092-98
將化合物6-1(289mg，1.024mmol)用HCl(1M在二
Figure 109136510-A0202-12-0092-211
中)(4mL，4.00mmol)處理。將反應密封並在20℃下攪拌3小時。將反應在真空中在N2氣流下濃縮，以提供222mg之化合物6-2。
Figure 109136510-A0202-12-0092-97
向化合物1(335mg，1.015mmol)和化合物6-2(222mg，1.015mmol)在MeCN(4mL)中之溶液中添加DIPEA(0.544mL，3.05mmol)。將反應密封並在100℃下攪拌2小時，然後冷卻至室溫並藉由正相層析法(運行梯度為0-100% EtOAc/庚烷)純化，以提供349mg之化合物6-3。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.08(s,1H),5.27-5.12(m,1H),3.59(dd,J=3.3,9.1Hz,2H),3.43(dt,J=5.6,10.2Hz,2H),3.25(d,J=10.0Hz,2H),2.61(s,1H),2.41(s,1H),1.97(s,1H),1.92-1.77(m,1H),1.61(d,J=13.1Hz,1H),1.31-1.16(m,1H)。LC-MS=432.1[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0092-99
將化合物6-3(149mg，0.346mmol)、(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(135mg，0.691mmol)、PdCl2(dppf)-DCM複合物(28.2mg，0.035 mmol)、和K3PO4(220mg，1.037mmol)的混合物用N2沖洗幾分鐘，然後添加二
Figure 109136510-A0202-12-0093-212
(2.5mL)和H2O(0.5mL)。將小瓶用N2再沖洗一分鐘，然後密封並加熱至80℃持續3小時。將反應在真空中濃縮，並藉由正相層析法(24g柱)(運行梯度為0-60%(3：1 EtOAc：EtOH)/庚烷)純化。將級分合併，在真空中濃縮，然後從DCM/庚烷研磨兩次，然後從MeOH/庚烷研磨。將所得的產物藉由手性分離(方法8)來分離，以提供18.2mg之化合物6-4峰1和17.3mg之化合物6-4峰2。
Figure 109136510-A0202-12-0093-100
將單一立體異構物化合物6-4 pk2(17.3mg，0.038mmol)在THF(1mL)和H2O(0.2mL)中之溶液添加Ph3P(15mg，0.057mmol。然後將反應加熱至40℃持續2小時。添加另外的Ph3P(15mg，0.057mmol)並加熱至50℃持續12小時。將反應在真空中濃縮並藉由製備型HPLC純化，以提供9.5mg之化合物6。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.60(d,J=7.7Hz,1H),7.83(d,J=5.1Hz,3H),7.62(s,1H),7.01(d,J=7.8Hz,1H),4.02(s,3H),3.64(qd,J=9.7,8.7,4.0Hz,3H),3.44-3.31(m,2H),2.98(h,J=6.9Hz,1H),2.89(s,1H),2.72(s,1H),2.48(dd,J=12.4,5.8Hz,1H),2.09(q,J=6.0,4.8Hz,1H),2.03-1.94(m,1H),1.69-1.60(m,1H),1.35(q,J=12.8Hz,1H),1.28(d,J=6.9Hz,6H)。LC-MS=429.2[M+H]+。
使用適當的起始材料，藉由用於製備化合物6-0的相同途徑來製備以下化合物：
Figure 109136510-A0202-12-0094-101
實例7-0：(9-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-2-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一-3-基)甲胺
Figure 109136510-A0202-12-0094-103
化合物7-0按以下方式製備：
Figure 109136510-A0202-12-0095-104
向三級丁基3-(胺基甲基)-2-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯(100mg，0.352mmol)在MeOH(1mL)中之溶液中添加在二
Figure 109136510-A0202-12-0095-213
中的HCl 4M(1.319mL，5.27mmol)，並攪拌1小時。將所得的白色懸浮液在真空中濃縮，然後部分溶解於EtOH(1mL)中，並添加化合物1(116mg，0.352mmol)和DIPEA(0.184mL，1.055mmol)。將所得的懸浮液加熱至80℃持續18小時。將混合物用NaHCO3的飽和溶液淬滅並用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將產物藉由正相層析法(4g柱)(運行梯度為0-20%(DCM/(DCM/MeOH 8/2)))純化，以提供呈米黃色泡沫的59mg之化合物7-1。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ 7.04(s,1H),3.87(dd,J=11.5,2.7Hz,1H),3.55-3.42(m,4H),3.33(dt,J=8.3,3.6Hz,1H),3.24(d,J=11.5Hz,1H),2.76-2.62(m,2H),1.91(dt,J=13.3,3.2Hz,1H),1.86-1.75(m,2H),1.52-1.46(m,2H),1.45-1.35(m,3H)。LC-MS=434.2[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0095-105
在氬氣下，向化合物7-1(59mg，0.136mmol)和(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(30.1mg，0.177mmol)在二
Figure 109136510-A0202-12-0095-214
中之溶液中添加Na2CO3(477μL，0.953mmol)和PdCl2(Ph3P)2(4.78mg，6.81μmol)。將反應加熱至100℃持續2小時。將混合物用NaHCO3的飽和溶液淬滅，然後添加EtOAc。將有機層分離，並且將水層用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗材料藉由製備型HPLC純化，以提供呈固體的7.1mg之化合物7-0。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.21(dd,J=8.7,6.9Hz,1H),7.83(s,3H),7.53(s,1H),7.09(dd,J=11.4,2.6Hz,1H),6.92(td,J=8.4,2.6Hz,1H),3.92(s,3H),3.90(d,J=5.2Hz,1H),3.89-3.86(m,3H),3.56-3.43(m,8H),3.19(d,J=11.5Hz,1H),3.03-2.92(m,1H),2.89-2.79(m,1H),1.91(d,J=12.9Hz,1H),1.76(t,J=4.9Hz,2H),1.55-1.34(m,5H)。LC-MS=432.4[M+H]+。
使用適當的起始材料，藉由用於製備化合物7-0的相同途徑來製備以下化合物：
Figure 109136510-A0202-12-0096-107
Figure 109136510-A0202-12-0097-108
實例8-0：4-(胺基甲基)-1-(5-(2-(二甲基胺基)-6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇
Figure 109136510-A0202-12-0098-109
化合物8-0按以下方式製備：
Figure 109136510-A0202-12-0098-110
在氬氣下，向3-溴-2-氟-6-甲基吡啶(100mg，0.526mmol)在二
Figure 109136510-A0202-12-0098-215
(2.6mL)中之溶液中添加B2Pin2(200mg，0.789mmol)、KOAc(129mg，1.316mmol)和PdCl2(dppf)-DCM複合物(38.5mg，0.053mmol)。將反應加熱至90℃持續2小時。將反應混合物用NaHCO3的飽和溶液淬滅，然後用EtOAc稀釋。將有機層分離，並且將水層用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由正相層析法(4g柱)(運行梯度為0-10% MeOH/DCM)純化，以提供呈油狀物的86mg之化合物8-1。LC-MS=238.4[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0098-111
在氬氣下，向化合物3(50mg，0.104mmol)和化合物8-1(32.1mg，0.136mmol)在二
Figure 109136510-A0202-12-0098-216
(1mL)中之溶液中添加Na2CO3(0.365mL，0.730mmol)和PdCl2(Ph3P)2(3.66mg，5.22μmol)。將反應加熱至100℃持續2小時。將混合物用NaHCO3的飽和溶液淬滅，然後用EtOAc稀釋。將有機層分離，並且 將水層用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由正相層析法(4g柱)(運行梯度為0-20% MeOH/DCM)純化，以提供呈固體的36mg之化合物8-2。LC-MS=463.2[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0099-113
在MW下，將化合物8-2(40mg，0.065mmol)在二甲胺(2M在THF中)(1mL，2.000mmol)中之溶液加熱至140℃持續6小時。添加另外的二甲胺2M(500μL)，並將反應在140℃下攪拌2小時。將所得的溶液在真空中濃縮並藉由正相層析法(4g柱)(運行梯度為0-20% MeOH/DCM)純化，以提供30mg之化合物8-3。LC-MS=488.0[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0099-112
向化合物8-3(30mg，0.062mmol)在MeOH(2mL)中之溶液中添加在THF中的HCl 4M(200μL，0.800mmol)。將反應在室溫下攪拌1小時，然後在真空中濃縮。將所得的產物藉由製備型HPLC純化，以提供呈固體的26mg之化合物8。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.79(d,J=7.9Hz,4H),7.35(s,1H),6.80(d,J=7.6Hz,1H),3.63(dt,J=13.2,4.2Hz,2H),3.44(dt,J=13.7,7.1Hz,2H),2.84(d,J=5.9Hz,2H),2.74(s,6H),2.42(s,3H),1.68(t,J=6.0Hz,4H)。LC-MS=388.0[M+H]+。
實例9-0：4-(胺基甲基)-1-(5-(6-甲基-2-(甲硫基)吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇
Figure 109136510-A0202-12-0100-114
化合物9-0按以下方式製備：
Figure 109136510-A0202-12-0100-828
將化合物8-2(50mg，0.108mmol)和甲硫醇、鈉鹽(37.9mg，0.540mmol)在THF(2mL)中之溶液加熱至120℃持續1小時。添加另外的甲硫醇鈉鹽(20mg)，並將反應在120℃下加熱1小時。將混合物用NaHCO3的飽和溶液淬滅並用EtOAc萃取。將有機層分離，並且將水層用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由正相層析法(4g柱)(運行梯度為0-100% EtOAc/環己烷)純化，以提供呈油狀物的10mg之化合物9-1。LC-MS=491.2[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0100-116
將化合物9-1(10mg，0.020mmol)和在THF中的HCl 4M(500μL，2.000mmol)在MeOH(1mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。將所得的溶液在真空中濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC純化，以提供3.7mg之化合物9-0。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.85(d,J=7.8Hz,1H),7.75(s,3H),7.39(s,1H), 7.10(d,J=7.8Hz,1H),3.61(d,J=13.4Hz,2H),3.49-3.37(m,2H),2.82(d,J=5.9Hz,2H),1.66(d,J=12.4Hz,4H)。LC-MS=391.1[M+H]+。
實例10-0：3-(胺基甲基)-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-3-醇
Figure 109136510-A0202-12-0101-117
化合物10-0按以下方式製備：
Figure 109136510-A0202-12-0101-118
將三級丁基1-氧雜-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲酸酯(500mg，2.344mmol)在MeOH(10mL)和H2O(2mL)中之混合物用NaN3(762mg，11.72mmol)和NH4Cl(251mg，4.69mmol)處理。將反應溫熱至65℃持續18小時。將反應冷卻至室溫，在真空中濃縮以去除MeOH，並用DCM萃取。將有機層穿過相分離器並在真空中濃縮，以提供呈油狀物的616.6mg之化合物10-1。LC-MS=257.4[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0101-829
將化合物10-1(616mg，2.403mmol)在於二
Figure 109136510-A0202-12-0101-217
中的HCl(4mL，16.00mmol)中之混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物在N2氣流下乾燥，以提供570.9mg之化合物10-2。LC-MS=157.3[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0102-122
向化合物1(793mg，2.403mmol)和化合物10-2(463mg，2.403mmol)在MeCN(10mL)中之混合物中添加DIPEA(1.287mL，7.21mmol)。將反應在100℃下加熱18小時。將反應冷卻至室溫並藉由正相層析法(運行梯度為0-100% EtOAc/庚烷)純化，以提供789.7mg之化合物10-3。LC-MS=406.1[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0102-121
將化合物10-3(180mg，0.444mmol)、(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(113mg，0.666mmol)、和PdCl2(dppf)-DCM複合物(16.25mg，0.022mmol)的混合物置於N2氣氛下。然後添加二
Figure 109136510-A0202-12-0102-218
(2mL)和2M K3PO4(0.755mL，1.510mmol)。將反應混合物在90℃下加熱18小時。然後添加1.5當量的(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(113mg，0.666mmol)和0.05當量的PdCl2(dppf)-DCM複合物(16.25mg，0.022mmol)，並將所得的混合物在90℃下加熱5小時。將溶液稀釋於MeOH/DCM中，經矽藻土墊過濾並在真空中濃縮。將粗材料藉由正相層析法(運行梯度為0-100% EtOAc/庚烷)純化，以提供20.6mg之化合物10-4。LC-MS=404.3[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0102-830
向化合物10-4(20.6mg，0.051mmol)在THF(2mL)和H2O(0.050mL)中之溶液中添加聚合物結合的三苯基膦(20.09mg，0.077mmol)(約3mmol/g負載，因此對於0.077mmol添加26mg)。將反應置於振盪器上持續18小時。然後添加75mg的聚合物結合的三苯基膦(20.09mg，0.077mmol)，並置於振盪器上再持續18小時。將反應過濾並在N2下濃縮。將所得的粗材料藉由製備型HPLC純化，以提供1.9mg之化合物10。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ 8.26(t,J=7.7Hz,1H),7.69(s,1H),6.99(d,J=10.9Hz,1H),6.86(t,J=8.5Hz,1H),3.97(s,3H),3.84(d,J=12.1Hz,1H),3.69(d,J=13.5Hz,1H),3.49(d,J=13.3Hz,1H),3.41(t,J=11.6Hz,1H),3.12-2.97(m,2H),2.15-2.03(m,1H),1.82(dd,J=2.4,8.2Hz,3H)。LC-MS=378.4[M+H]+。
實例11-0：8-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺
Figure 109136510-A0202-12-0103-831
化合物11-0按以下方式製備：
Figure 109136510-A0202-12-0103-126
在室溫下，向甲基哌啶-4-甲酸酯(10.0g，69.84mmol)在DCM(200mL)中之溶液中添加(Boc)2O(24.07mL，104.76mmol)和Et3N(19.63mL，139.68mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應用DCM(100mL)稀釋，用H2O(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥並在真空 中濃縮，以提供呈淺棕色液體的16.5g之化合物11-1，將其不經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.83(dt,J=13.2,3.9Hz,2H),3.61(s,3H),2.81(d,J=14.0Hz,2H),2.54(dt,J=11.1,3.9Hz,1H),1.84-1.73(m,2H),1.44-1.32(m,11H)。LC-MS=144.2[M+H-Boc]+，滯留時間=1.24分鐘(方法N)。
Figure 109136510-A0202-12-0104-832
在-78℃下，向草醯氯(13.37mL，155.96mmol)在DCM(500mL)中之溶液中滴加無水DMSO(24.17mL，340.27mmol)，並將混合物在-78℃下攪拌30分鐘。在-78℃下，將2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙-1-醇化合物11-2(25.0g，141.78mmol)在DCM(100mL)中之溶液添加至混合物中，並攪拌30分鐘。添加Et3N(98.81mL，708.89mmol)，並將反應在-78℃下再攪拌1小時。將反應混合物用2N HCl水溶液酸化至pH=4，然後用DCM(3 x 300mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮，以提供呈油狀物的24.5g之化合物11-3。將其不經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.69(d,J=1.0Hz,1H),4.20(d,J=0.9Hz,2H),0.91(s,9H),0.09(s,6H)。
Figure 109136510-A0202-12-0104-129
在-78℃下，向化合物11-1(6.3g，25.89mmol)在無水THF(70mL)中之溶液中滴加1.0M LiHMDS(31.07mL，31.07mmol)，並將混合物在0℃下攪拌1小時。將所得的橙色溶液重新冷卻至-78℃，並添加化合物11-3(7.49g，42.98mmol)在無水THF(30mL)中之溶液。將混合物在相同的溫度下攪拌 1小時。將反應混合物用飽和NH4Cl溶液淬滅並用Et2O(3 x 100mL)萃取。將合併的有機層用H2O(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以提供呈無色液體的6.3g之化合物11-4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 5.11-4.99(m,1H),3.90-3.78(m,2H),3.62(s,3H),3.56-3.39(m,3H),1.90-1.75(m,2H),1.68-1.42(m,2H),1.38(s,9H),0.85(s,9H),0.01(s,6H)。LC-MS=318.2[M+H-Boc]+，滯留時間=1.539分鐘。
Figure 109136510-A0202-12-0105-131
在室溫下，向化合物11-4(21.5g，51.48mmol)在無水THF(150mL)中之溶液中分批添加LiBH4(4.49g，205.93mmol)，並將反應混合物攪拌16小時。將反應混合物冷卻至0℃，添加飽和水性NaHCO3：H2O(1：2，50mL)，並將所得的混合物攪拌直至鼓泡消退。將混合物用EtOAc(200mL)稀釋並過濾混合物。將有機層分離，並且將水層用EtOAc(3 x 75mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮，以提供呈固體的20.0g之化合物11-5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 4.63-4.51(m,1H),4.48-4.36(m,2H),4.15-3.93(m,1H),3.82-3.36(m,6H),1.54-1.30(m,12H),0.86(s,9H),0.05- -0.00(m,6H)。LC-MS=290.2[M+H-Boc]+，滯留時間=1.412分鐘。
Figure 109136510-A0202-12-0105-132
在室溫下，向化合物11-5(20.0g，51.33mmol)在無水THF(200mL)中之溶液中滴加在THF中的1.0M TBAF(77mL，77.0mmol)，並將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物用飽和水性NaHCO3：H2O(1：2，60mL)處理，並分離各層。將水層用EtOAc(3 x 150mL)萃取。將合併的有機層用鹽水 (50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮，以提供呈固體的9.6g之化合物11-6。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 4.56(t,J=5.1,5.1Hz,1H),4.46(t,J=4.8,4.8Hz,2H),4.12-4.03(m,1H),3.59-3.45(m,2H),3.42(d,J=5.2Hz,2H),3.40-3.32(m,2H),3.17(d,J=5.3Hz,2H),1.52-1.25(m,13H)。LC-MS=176.2[M+H-Boc]+，滯留時間=1.04分鐘。
Figure 109136510-A0202-12-0106-136
在0℃下，向60% NaH(4.88g，122.03mmol)在無水THF(100mL)中的懸浮液中滴加化合物11-6(9.6g，34.87mmol)在無水THF(60mL)中之溶液，隨後滴加TsCl(6.65g，34.87mmol)在無水THF(40mL)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌2小時。在-20℃下，將反應混合物用飽和NH4Cl溶液淬滅並攪拌直至鼓泡停止。然後將水層用EtOAc(3 x 150mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮，以提供呈固體的5.0g之化合物11-7。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 4.93(d,J=4.8Hz,1H),4.67(t,J=5.3Hz,1H),3.51-3.41(m,4H),3.39-3.34(m,2H),2.90-2.63(m,3H),1.54-1.20(m,13H)。LC-MS=158.2[M+H-Boc]+，滯留時間=1.11分鐘。
Figure 109136510-A0202-12-0106-834
在0℃下，向化合物11-7(5.0g，19.43mmol)在DCM(100mL)中之溶液中添加DMP(12.36g，29.15mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌2小時。在0℃下將反應混合物用飽和Na2S2O3(100mL)淬滅，然後將有機層分離。將水層用DCM(3 x 100mL)萃取。將合併的有機層用飽和NaHCO3溶液(50mL)、H2O(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，並且藉由 正相層析法(運行梯度為10% EtOAc/己烷)純化，以提供呈固體的3.8g之化合物11-8。LC-MS=156.15[M+H-Boc]+，滯留時間=1.20分鐘(方法O)。
Figure 109136510-A0202-12-0107-836
在室溫下，向化合物11-8(3.8g，14.88mmol)在THF(80mL)中之溶液中添加Ti(OEt)4(12.57mL，59.53mmol)和2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.71g，22.33mmol)。將反應混合物在90℃下加熱1小時。將反應混合物冷卻至0℃，並且添加LiBH4(0.402g，18.46mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘。將反應混合物用MeOH淬滅，然後在真空中濃縮。將所得的殘餘物用鹽水稀釋並用EtOAc(4 x 100mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，並且藉由正相層析法(運行梯度為2% MeOH/DCM)純化，以提供呈固體的1.5g之化合物11-9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 5.32-5.27(m,1H),3.99-3.91(m,1H),3.88-3.69(m,3H),3.60(d,J=8.8Hz,1H),3.50-3.42(m,2H),2.91-2.64(m,2H),1.71-1.51(m,2H),1.40(d,J=3.2Hz,11H),1.14-1.08(m,9H)。LC-MS=261.2[M+H-Boc]+，滯留時間=1.175分鐘。
Figure 109136510-A0202-12-0107-835
在室溫下，向化合物11-9(1.5g，4.16mmol)在MeOH(10mL)中之溶液中添加在二
Figure 109136510-A0202-12-0107-219
(10.4mmol)中的4M HCl。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物在真空中濃縮。將粗材料用Et2O(2 x 20mL)研磨，濾 出並乾燥，以提供呈固體的1.0g之化合物11-10。LC-MS=157.2[M+H]+，滯留時間=0.295分鐘。
Figure 109136510-A0202-12-0108-139
在室溫下，向化合物11-10(1.0g，4.36mmol)在MeCN(10mL)中之溶液中添加化合物1(1.44g，4.36mmol)和DIPEA(6.08mL，34.91mmol)。將反應混合物在100℃下加熱6小時。將反應混合物在真空中濃縮，藉由正相層析法(運行梯度為1%-2% MeOH/DCM)純化，以提供呈固體的0.80g之化合物11-11。LC-MS=405.9[M+H]+，滯留時間=1.039分鐘。
Figure 109136510-A0202-12-0108-837
在室溫下，向K3PO4(0.628g，2.96mmol)在二
Figure 109136510-A0202-12-0108-220
：H2O(1：1)(10mL)中的懸浮液中添加化合物11-11(0.8g，0.98mmol)、(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(0.251g，1.48mmol)和PdCl2(dppf)-DCM複合物(0.080g，0.098mmol)。將反應混合物在80℃下加熱1小時。將反應混合物用EtOAc(100mL)稀釋，用H2O(10mL)洗滌。將水層用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL)洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，藉由正相層析法(運行梯度為1%-2% MeOH/DCM)純化，以提供呈固體的0.24g之化合物11。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.19(dd,J=8.7,6.8Hz,1H),7.48(s,1H),7.05(dd,J=11.4,2.6Hz,1H),6.91(td,J=8.4,2.5Hz,1H),3.98(dd,J=8.9,6.5Hz,1H),3.90(s,2H),3.78-3.60(m,4H),3.39-3.33(m,3H),3.20-3.11(m,1H),1.88-1.62(m,2H),1.58 -1.43(m,2H)。HPLC：76.50%，滯留時間=5.249分鐘(方法W)。LC-MS=404.0[M+H]+，滯留時間=1.06分鐘。
化合物12-0：3-胺基-1-(9-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一-4-基)-3-甲基丁-1-酮
Figure 109136510-A0202-12-0109-141
化合物12-0按以下方式製備：
Figure 109136510-A0202-12-0109-142
在100℃下，將化合物1(194mg，0.588mmol)和1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一-3-酮(150mg，0.619mmol)在EtOH(3mL)中之混合物攪拌18小時。將反應在真空中濃縮並藉由正相層析法(4g柱)(運行梯度為0-20% MeOH/DCM)純化，以給出預期產物，將其藉由添加MeCN沈澱，將固體用MeCN洗滌，以提供呈固體的242mg之化合物12-1。LC-MS=419.2[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0109-838
將化合物12-1(70mg，0.167mmol)、(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(37.0mg，0.218mmol)和Na2CO3(2M，586μL，1.172mmol)的混合物懸浮於二
Figure 109136510-A0202-12-0109-221
(837μL)中。將混合物用N2沖洗並添加PdCl2(Ph3P)2(5.87mg，8.37 μmol)。將反應加熱至100℃持續1小時。將混合物用H2O淬滅，然後添加EtOAc。將產物在有機層中沈澱，因此將其過濾並用H2O洗滌。將所得的固體乾燥，然後在MeCN中研磨，濾出，以提供呈固體的39mg之化合物12-2。LC-MS=417.4[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0110-839
在0℃下，向化合物12-2(39mg，0.094mmol)在無水THF(468μL)中的懸浮液中滴加四氫呋喃硼烷複合物(281μL，0.281mmol)。將反應溫熱至室溫以形成澄清溶液。2小時後，在0℃下添加更多的四氫呋喃硼烷複合物(281μL，0.281mmol)。將反應溫熱至室溫並攪拌18小時。在0℃下，將所得的溶液用1M HCl淬滅。然後添加NaHCO3的飽和溶液以調節pH至中性。然後添加EtOAc。然後將有機層分離，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並蒸發。將所得的粗材料藉由製備型HPLC純化，以提供8.4mg之化合物12-3。LC-MS=403.4[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0110-144
向化合物12-3(8.4mg，0.021mmol)在DMF(1mL)中之溶液中添加3-((叔-丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁酸(5.44mg，0.025mmol)、HATU(11.90mg，0.031mmol)和Et3N(8.68μL，0.063mmol)。將反應混合物攪拌3小時。 將混合物用NH4Cl的飽和溶液淬滅，經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以給出固體。然後將所得的產物溶解於MeOH(1mL)中，隨後添加4M HCl(300μL，1.200mmol)。將反應攪拌2天。將所得的溶液在真空中濃縮並藉由製備型HPLC純化，以提供3.7mg之化合物12。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ 8.23(dd,J=8.8,6.5Hz,1H),7.81(s,1H),6.98(dd,J=11.0,2.5Hz,1H),6.83(td,J=8.4,2.5Hz,1H),4.03(s,2H),3.95(s,5H),3.89-3.84(m,2H),3.62-3.53(m,2H),3.40(t,J=5.5Hz,2H),2.90(s,2H),2.16(d,J=13.8Hz,2H),2.07-1.98(m,2H),1.43(d,J=8.1Hz,6H)。LC-MS=502.2[M+H]+。
使用適當的起始材料，藉由用於製備化合物12-0的相同途徑來製備以下化合物。
Figure 109136510-A0202-12-0111-841
實例13-0：1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-4-(
Figure 109136510-A0202-12-0112-242
啉代甲基)哌啶-4-胺
Figure 109136510-A0202-12-0112-149
化合物13-0按以下方式製備：
Figure 109136510-A0202-12-0112-151
將化合物1(480mg，1.455mmol)、(4-(羥基甲基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯乙酸鹽(507mg，1.746mmol)化合物2b、Et3N(0.6mL，4.3mmol)在二
Figure 109136510-A0202-12-0112-222
(10mL)中之混合物加熱至80℃持續8小時。將混合物在真空中濃縮，然後重新溶解於DCM中，用0.1M HCl洗滌。將水層用DCM萃取兩次。將合併的有機層用飽和水性NaHCO3洗滌，經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮，以提供呈固體的511mg之化合物13-1。LC-MS=480.1[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0112-152
將化合物13-1(400mg，0.834mmol)、(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(184mg，1.085mmol)和Na2CO3(2M，2921μL，5.84mmol)懸浮於二
Figure 109136510-A0202-12-0112-223
(4172μL)中。然後將混合物用N2沖洗並添加PdCl2(Ph3P)2(29.3mg，0.042mmol)。將反應加熱至100℃持續2小時。將混合物用EtOAc和H2O稀釋。將有機層分離，用H2O洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將所得的固體在 MeCN中研磨，濾出並用MeCN洗滌，以提供呈固體的310mg之化合物13-2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.22(dd,J=8.7,6.8Hz,1H),7.48(s,1H),7.06(dd,J=11.4,2.6Hz,1H),6.92(td,J=8.5,2.6Hz,1H),6.55(d,J=25.3Hz,1H),4.78(t,J=5.7Hz,1H),3.91(s,3H),3.64(d,J=13.0Hz,2H),3.44(d,J=5.7Hz,2H),3.31-3.25(m,2H),2.14(d,J=14.0Hz,1H),2.08(s,10H),1.63(td,J=13.0,4.6Hz,2H),1.39(s,8H)。LC-MS=478.1[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0113-842
向化合物13-2(150mg，0.314mmol)在DCM(4986μL)中之混合物中添加DMP(266mg，0.628mmol)，將所得的混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物倒入H2O中並用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層經MgSO4乾燥並在真空中濃縮，以提供123mg之化合物13-3。LC-MS=476.3[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0113-154
向化合物13-3(70mg，0.074mmol)、
Figure 109136510-A0202-12-0113-243
啉(19.2mg，0.221mmol)、乙酸鈉(36.2mg，0.442mmol)和AcOH(25.3μL，0.442mmol)在DCM中之溶液中添加NaBH(OAc)3(94mg，0.442mmol)。將所得的渾濁混合物在室溫下攪拌2小時。在0℃下，將NaHCO3的飽和溶液添加至反應混合物中，並攪拌5分鐘。將混合物用DCM萃取兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌一次，經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗材料藉由正相層析法(4g柱)(運行梯度為0-100% EtOAc/環己烷，隨後0-10% MeOH/DCM)純化，以提供化合物13-4。LC-MS=547.4[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0114-843
將化合物13-4(30mg，0.055mmol)溶解於MeOH(274μL)中，然後添加4M HCl(233μL，0.933mmol)。將反應在室溫下攪拌2小時。將所得的溶液在真空中濃縮並藉由製備型HPLC純化，以提供呈固體的5.1mg之化合物13。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.18(dd,J=8.7,6.8Hz,1H),7.88(s,3H),7.52(s,1H),7.08(dd,J=11.4,2.5Hz,1H),6.90(td,J=8.5,2.5Hz,1H),3.91(s,4H),3.69(dd,J=14.1,5.3Hz,3H),3.62(t,J=4.4Hz,4H),3.59-3.45(m,3H),2.65(s,2H),2.59-2.54(m,3H),1.97-1.77(m,4H)。LC-MS=447.4[M+H]+。
實例14-0：7-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡
Figure 109136510-A0202-12-0114-244
-3-胺
Figure 109136510-A0202-12-0114-156
化合物14-0按以下方式製備：
Figure 109136510-A0202-12-0114-157
在-78℃下，向7-苄基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡
Figure 109136510-A0202-12-0114-245
在THF中之溶液中添加n-BuLi(2.5M，0.7mL)。0.5小時後，添加4-甲基苯磺醯基疊氮化物 (30 w/w PhMe)在THF(0.5mL)中之溶液。將反應混合物在-78℃下攪拌10分鐘，然後允許其達到室溫持續20分鐘。將反應用飽和水性NaHCO3淬滅。將混合物用EtOAc萃取，並且將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將殘餘物藉由正相層析法(運行梯度為0-50% EtOAc/環己烷)純化，以提供289mg之化合物14-1。LC-MS=255.4[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0115-160
在室溫下在H2下，將化合物14-1和Pd(OH)2(在碳上)在EtOH中之混合物攪拌13小時。然後添加3M HCl(0.1mL)。將反應混合物在室溫下在H2下攪拌2小時。將混合物通過HPLC過濾器過濾，用MeOH洗滌。將濾液在真空中濃縮，以提供57.8mg之化合物14-2。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ 6.63(d,J=1.7Hz,1H),3.94(d,J=1.6Hz,2H),3.76(t,J=5.8Hz,2H),3.33(m,J=1.6Hz,2H),3.26(t,J=5.8Hz,2H),1.20(t,J=7.1Hz,1H)。LC-MS=139.4[M+H]+。
藉由用於製備化合物4-0的相同途徑來製備以下化合物14-0。
Figure 109136510-A0202-12-0115-158
實例15-0：(1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-4-((氧雜環丁-3-基甲基)胺基)哌啶-4-基)甲醇
Figure 109136510-A0202-12-0116-161
從化合物4-98製備化合物15-0，隨後進行還原胺化。
Figure 109136510-A0202-12-0116-162
向化合物4-98(50mg，0.121mmol)在無水DCM(604μL)中之溶液中添加乙酸鈉(59.5mg，0.725mmol)、AcOH(41.5μL，0.725mmol)、氧雜環丁烷-3-甲醛(24.76μL，0.362mmol)和NaBH(OAc)3(154mg，0.725mmol)。將反應在室溫下攪拌1小時。在0℃下，將NaHCO3的飽和溶液添加至反應混合物中，並攪拌5分鐘。將水層用DCM萃取兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗材料藉由正相層析法(4g)(運行梯度為0-10% MeOH/DCM)純化，以提供呈白色泡沫的29mg之化合物15-0。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.20(dd,J=8.7,6.8Hz,1H),7.47(s,1H),7.06(dd,J=11.4,2.5Hz,1H),6.91(td,J=8.5,2.6Hz,1H),4.64(dd,J=7.7,5.8Hz,3H),4.28(t,J=5.9Hz,2H),3.91(s,3H),3.59-3.42(m,4H),3.30(s,2H),3.02-2.88(m,1H),2.74(m,2H),1.59(dd,J=35.0,13.1Hz,4H)。LC-MS=448.3[M+H]+。
使用適當的起始材料，藉由用於製備化合物15-0的相同途徑來製備以下化合物。
Figure 109136510-A0202-12-0117-163
實例16-0：(4-((3-胺基丙基)胺基)-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)甲醇
Figure 109136510-A0202-12-0117-844
從化合物4-98製備化合物16-0，隨後進行還原胺化和Boc去保護。
Figure 109136510-A0202-12-0117-165
向化合物4-98(50mg，0.121mmol)在無水DCM(1.5mL)中之溶液中添加乙酸鈉(59.5mg，0.725mmol)、AcOH(0.041mL，0.725mmol)、(3-側氧基丙基)胺基甲酸三級丁酯(0.062mL，0.362mmol)和NaBH(OAc)3(154mg，0.725mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。在0℃下，將NaHCO3的飽和溶液添加至反應混合物中，並攪拌5分鐘。將水層用DCM萃取兩次。將合併 的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗材料藉由正相層析法(4g)(使用DCM/MeOH 0-10%的運行梯度)純化，以提供呈白色泡沫的28mg之化合物16-1。LC-MS=535.4[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0118-166
向化合物16-1(27mg，0.051mmol)在無水二
Figure 109136510-A0202-12-0118-224
(300μL)中之溶液中添加在二
Figure 109136510-A0202-12-0118-225
中的4M HCl(101μL，0.404mmol)。將所得的白色懸浮液在室溫下攪拌40分鐘。將所得的白色懸浮液在真空中濃縮，然後在MeCN中研磨。將白色懸浮液濾出並乾燥，以提供白色粉末化合物16。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ 8.28(dd,J=8.7,6.5Hz,1H),7.89(s,1H),7.05(dd,J=11.0,2.5Hz,1H),6.89(td,J=8.4,2.5Hz,1H),4.04(d,J=13.8Hz,1H),3.99(s,3H),3.96(s,2H),3.61-3.48(m,2H),3.26-3.19(m,2H),3.11(t,J=7.7Hz,2H),2.23(d,J=13.5Hz,3H),2.20-2.09(m,3H)。LC-MS=435.4[M+H]+。
化合物17-0：6-(胺基甲基)-2-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇
化合物17-0按以下方式製備：
Figure 109136510-A0202-12-0118-167
在-78℃下，向三級丁基6-側氧基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(3g，14.198mmol)在THF(30mL)中的攪拌溶液中滴加乙烯基溴化鎂(1.0M在THF中，17mL，17.037mmol)，並在-78℃下攪拌30分鐘。將反應混合物藉由飽和NH4Cl淬滅。分離各層並用DCM萃取水層，並且將合併的有機層經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將粗材料藉由正相層析法(運行梯度為50%-60% EtOAc/己烷)純化，以提供呈固體的1.15g之化合物17-1。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 5.99(dd,J=17.3,10.6Hz,1H),5.24(d,J=17.2Hz,1H),5.10(d,J=10.6Hz,1H),3.94(s,2H),3.87(s,2H),2.51-2.40(m,2H),2.37-2.27(m,2H),1.80(s,1H),1.42(s,9H)。LC-MS=240.25[M+H]+，滯留時間=1.46分鐘。
Figure 109136510-A0202-12-0119-168
在-78℃下，向10% MeOH中之化合物17-1(700mg，2.924mmol)在DCM(20mL)中的攪拌溶液中吹掃臭氧40分鐘，然後藉由吹掃N2去除過量的臭氧。N2吹掃10分鐘後，在-78℃下滴加二甲基硫醚(1.81g，29.249mmol)，允許其溫熱至室溫持續30分鐘。將反應混合物藉由飽和NH4Cl淬滅。分離各層，並且將水層用DCM萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並在真空中在30℃下濃縮，以提供呈無色液體的700mg之化合物17-2。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 4.05-3.83(m,4H),2.78-2.65(m,1H),2.60-2.44(m,2H),2.31-2.12(m,1H),1.43(s,9H)。
Figure 109136510-A0202-12-0119-845
在0℃下，向化合物17-2(300mg，1.243mmol)在二氯乙烷(4mL)中之溶液中添加苄胺(133mg，1.243mmol)。然後在0℃下分批添加 NaBH(OAc)3(395mg，1.865mmol)。將反應在室溫下攪拌1小時。將反應混合物藉由飽和NH4Cl淬滅。分離兩層，並且將水層用DCM萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並在真空中在30℃下濃縮。將粗材料藉由正相層析法(運行梯度為8%-10% MeOH/DCM)純化，以提供呈黃色黏性團塊的150mg之化合物17-3。LC-MS=333.20[M+H]+，滯留時間=1.32分鐘
Figure 109136510-A0202-12-0120-171
在室溫下在H2下，向化合物17-3(150mg，0.451mmol)在MeOH(4mL)中之溶液中添加10% Pd/C(100mg)，在室溫下攪拌5小時，同時維持H2壓力。將反應混合物通過矽藻土墊過濾，將矽藻土墊用MeOH洗滌，將濾液在真空中濃縮，以得到呈無色黏性團塊的100mg之化合物17-4。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 3.91(s,2H),3.88(s,2H)2.69(s,2H),2.33-2.13(m,4H)1.42(s,9H)。LC-MS=284.15[M+42]+(MeCN加合物)，滯留時間=1.23分鐘。
Figure 109136510-A0202-12-0120-170
在0℃下，向化合物17-4(170mg，0.702mmol)在DCM(10mL)中之溶液中添加DIPEA(109mg，0.842mmol)。15分鐘後，在0℃下滴加Fmoc氯(199mg，0.772mmol)。然後允許反應達到室溫並攪拌1小時。將反應混合物用飽和NH4Cl淬滅並用DCM萃取，並且將合併的有機層用鹽水洗滌，並經Na2SO4乾燥，在真空中濃縮。將粗材料藉由正相層析法(運行梯度為6%-8% MeOH/DCM)純化，以提供呈固體的280mg之化合物17-5。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.77(d,J=7.5Hz,2H),7.59(d,J=7.3Hz,2H),7.46-7.37(m,2H),7.35-7.28(m,2H),4.45(d,J=6.7Hz,2H),4.21(t,6.6Hz,1H),3.92(d,J=7.8Hz,4H), 3.22(d,J=6.1Hz,2H),2.40-2.06(m,4H),1.42(s,9H)。LC-MS=465.25[M+H]+滯留時間=1.57分鐘。
Figure 109136510-A0202-12-0121-172
在0℃下，向化合物17-5(280mg，0.603mmol)在DCM(3mL)中之溶液中滴加TFA(1mL)，然後允許反應混合物達到室溫持續1小時。將反應混合物在真空中在30℃下濃縮。將粗材料用戊烷研磨，以提供呈無色黏性團塊的300mg之化合物17-6。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.41(s,1H),7.77(d,J=7.5Hz,2H),7.56(d,J=7.5Hz,2H),7.41(t,J=7.4Hz,2H),7.37-7.27(m,2H),4.46(d,J=6.5Hz,2H),4.19(s,5H),3.18(s,1H),2.52-2.21(m,4H)。LC-MS=365.20[M+H]+，滯留時間=1.31分鐘。
Figure 109136510-A0202-12-0121-173
在100℃下在MW中，將化合物17-6(300mg，0.627mmol)、化合物1(207mg，0.627mmol)、DIPEA(86mg，3.762mmol)在MeCN(4mL)中之混合物加熱90分鐘。允許反應混合物達到室溫持續1小時，直至形成沈澱。將固體過濾並用MeCN和戊烷洗滌。將固體乾燥，以提供化合物17-7，將其直接用於下一步驟。LC-MS=614.10[M+H]+，滯留時間=1.55分鐘。
Figure 109136510-A0202-12-0121-175
將化合物17-7(120mg，0.196mmol)在4：1二
Figure 109136510-A0202-12-0121-246
/H2O(4mL/1mL)中之溶液中添加K3PO4(104mg，0.489mmol)、(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸 (67mg，0.391mmol)和PdCl2(dppf)-DCM複合物(16mg，0.019mmol)。將反應混合物在100℃下加熱6小時，然後用H2O稀釋並用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機層用H2O、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以給出粗材料，將其藉由正相層析法(運行梯度為8%-10% MeOH/DCM)純化，以提供呈固體之化合物17-8。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.17(dd,J=8.6,6.7Hz,1H),7.77(d,J=7.6Hz,2H),7.59(d,J=7.6Hz,3H),7.41(t,J=7.5,7.5Hz,2H),7.32(t,J=7.5,7.5Hz,2H),6.79-6.68(m,2H),5.19(d,J=6.3Hz,1H),4.48(d,J=6.7Hz,2H),4.27-4.11(m,4H),3.90(s,3H),3.27(d,J=6.2Hz,2H),2.28(d,J=12.8Hz,2H),2.44(d,J=12.8Hz,2H)。LC-MS=612.10[M+H]+，滯留時間=1.59分鐘。
Figure 109136510-A0202-12-0122-176
在0℃下，向化合物17-8(90mg，0.147mmol)在DCM(2.0mL)中之溶液中添加哌啶(0.1mL)。然後將反應在室溫下攪拌16小時。將反應混合物在真空中濃縮。將粗材料用Et2O研磨。將該所得的混合物藉由製備型HPLC純化(方法M)，以提供呈固體的23mg之化合物17。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ 8.26(dd,J=8.8,6.5Hz,1H),7.90(d,J=17.3Hz,1H),7.03(dd,J=11.0,2.5Hz,1H),6.86(td,J=8.5,2.5Hz,1H),4.33(s,4H),3.97(s,3H),3.00(s,2H),2.64-2.41(m,4H)。LC-MS=390.05[M+H]+，滯留時間=1.29min。
實例18-0(單一鏡像異構物)：3-(胺基甲基)-1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)吡咯啶-3-醇
Figure 109136510-A0202-12-0123-177
化合物18-0按以下方式製備：
Figure 109136510-A0202-12-0123-178
在10℃下，向NaH(60%在礦物油中，1.78g，44.51mmol)在DMSO(40mL)中的懸浮液中分批添加三甲基碘化亞碸(8.31g，37.66mmol)，並將反應在室溫下攪拌1小時。添加1-苄基吡咯啶-3-酮(6g，34.24mmol)在DMSO(30mL)中之溶液，並將反應在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用飽和NH4Cl溶液淬滅並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。將粗化合物藉由正相層析法(運行梯度為50%-100% EtOAc/己烷)純化，以提供呈無色液體的3.0g之化合物18-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.38-7.21(m,5H),3.72-3.58(m,2H),2.85(d,J=0.8Hz,2H),2.82-2.77(m,2H),2.69(ddd,J=9.1,7.6,5.5Hz,1H),2.59(d,J=10.7Hz,1H),2.20(dt,J=14.2,7.2Hz,1H),1.92(ddd,J=13.6,7.6,5.5Hz,1H)。LC-MS=190.1[M+H]+，滯留時間=0.13和0.28分鐘(方法12)。
Figure 109136510-A0202-12-0123-846
在0℃下，向化合物18-1(3.0g，15.85mmol)在MeOH(18mL)中之溶液中滴加28%水性NH3(36mL)並在室溫下攪拌16小時。將反應混合物用DCM稀釋，用1N NaOH溶液、H2O、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以提供化合物18-2。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.37-7.20(m,5H),3.62(d, J=2.7Hz,2H),2.83(q,J=7.7Hz,1H),2.77(s,2H),2.60(d,J=9.8Hz,1H),2.47(q,J=7.9Hz,1H),2.41(d,J=9.6Hz,1H),1.83(t,J=7.3Hz,2H)。LC-MS=206.9[M+H]+，滯留時間=0.27分鐘(方法Q)。
Figure 109136510-A0202-12-0124-180
在0℃下，向化合物18-2(2.60g，12.60mmol)在DCM(25mL)中之溶液中滴加(Boc)2O(3.30g，15.12mmol)並在室溫下攪拌2小時。將反應混合物在真空中濃縮。將粗材料藉由正相層析法(運行梯度為5%-10% MeOH/DCM)純化，以提供呈固體的1.75g之化合物18-3。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.40-7.13(m,5H),3.61(d,J=1.8Hz,2H),3.27(d,J=5.9Hz,2H),3.03-2.74(m,1H),2.62(d,J=9.7Hz,1H),2.43(td,J=9.5,6.0Hz,2H),2.09-1.71(m,2H),1.43(s,9H)。LC-MS=307.1[M+H]+，滯留時間=1.29分鐘(方法12)。
Figure 109136510-A0202-12-0124-181
使用手性純化方法(方法14)手性分離外消旋化合物18-3(700mg)，提供呈固體之化合物1-4峰1(300mg)，LC-MS=307.5[M+H]+，滯留時間=0.11分鐘。HPLC：97.55%，滯留時間=5.17分鐘(方法14)。手性HPLC98.26%，滯留時間=7.97分鐘和呈固體之化合物1-4峰-2(240mg)。LC-MS=307.5[M+H]+，滯留時間=0.12分鐘。手性HPLC 98.23%，滯留時間=9.47分鐘。
Figure 109136510-A0202-12-0124-847
向化合物18-4峰1(300mg，0.979mmol)在MeOH(10mL)中之溶液中添加10% Pd/C(100mg)和HCOONH4(374mg，5.874)。將反應加熱至 70℃持續3小時。將反應混合物冷卻至室溫，通過矽藻土墊過濾，用MeOH洗滌矽藻土墊。將所得的濾液在真空中濃縮，以提供呈無色黏性團塊的210mg之化合物化合物18-5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.64(t,J=6.1Hz,1H),4.56(s,1H),3.17(d,J=1.8Hz,2H),3.05(d,J=6.0Hz,2H),2.86(dt,J=10.6,7.7Hz,1H),2.69(ddd,J=10.3,8.2,4.4Hz,1H),2.61(d,J=11.5Hz,1H),1.69-1.42(m,2H),1.38(s,9H)。LC-MS=217.0[M+H]+，滯留時間=0.33分鐘(方法12)。
使用適當的起始材料，藉由用於製備化合物4-0的相同途徑來製備以下化合物。
Figure 109136510-A0202-12-0125-848
Figure 109136510-A0202-12-0126-184
實例19-0：4-胺基-1-(5-(2-甲氧基-4-甲基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-4-甲基哌啶-3-醇
Figure 109136510-A0202-12-0126-185
化合物19-0按以下方式製備：
Figure 109136510-A0202-12-0126-187
在0℃下，向4-甲基吡啶(1-1，20g，214.7mmol)在MeCN(200mL)中之溶液中添加BnBr(28mL，236.2mmol)。將所得的溶液在70℃下攪拌 3小時。將反應冷卻至室溫並在真空中濃縮，以提供呈固體的55g之化合物19-2，將其不經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.08(d,J=6.3Hz,2H),8.03(d,J=6.3Hz,2H),7.57-7.42(m,5H),5.81(s,2H),2.63(s,3H)。
Figure 109136510-A0202-12-0127-188
將化合物19-2(55g，208.2mmol)在MeOH(100mL)中之溶液冷卻至0℃，在0℃下分批添加NaBH4(16g，416.4mmol)。將反應在室溫下攪拌1小時。將反應在真空中濃縮，添加冰H2O，然後用EtOAc(3 x 100mL)萃取。將合併的有機層用H2O、鹽水洗滌，然後經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗化合物藉由正相層析法(40.0g中性氧化鋁柱)(運行梯度為0-20% EtOAc/己烷)純化，以提供呈油狀物的27g之化合物19-3。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.44-7.17(m,5H),5.37(bs,1H),3.57(s,2H),2.98-2.90(m,2H),2.56(t,J=5.8Hz,2H),2.14-2.03(m,2H),1.68(s,3H)。LC-MS=188.2[M+H]+，滯留時間=0.146分鐘。
Figure 109136510-A0202-12-0127-849
在0℃下，向化合物19-3(27g，72.14mmol)在IPA：H2O(204.5mL，1：2)中之溶液中經5分鐘的時間段滴加TFA(5.5mL，72.14mmol)，隨後在相同的溫度下分批添加NBS(16.7g，93.8mmol)。將反應在室溫下攪拌，然後加熱至50℃持續16小時。將反應冷卻至室溫並添加20%水性NaOH(120mL)。將所得的混合物在室溫下攪拌6小時，然後在真空中濃縮，用H2O稀釋並 用Et2O(100mL)萃取兩次。將合併的有機層用H2O、鹽水洗滌，然後經Na2SO4乾燥，濾出並在真空中濃縮。將粗化合物藉由正相層析法(80g柱)(運行梯度為0-50% EtOAc/正己烷)純化，以提供呈油狀物的18g之化合物19-4。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.38-7.14(m,5H),3.52-3.34(m,2H),3.14-2.97(m,2H),2.57(d,J=13.3Hz,1H),2.43-2.27(m,1H),2.15-2.10(m,1H),1.92-1.86(m,2H),1.34(s,3H)。LC-MS=204.1[M+H]+，滯留時間=0.134分鐘。
Figure 109136510-A0202-12-0128-191
在0℃下，向化合物19-4(9g，44.27mmol)在H2O(119mL)中之溶液中添加AcOH(58mL)，隨後在相同的溫度下分批添加NaN3(14.4g，221.4mmol)。將反應在室溫下攪拌24小時，用飽和NaHCO3溶液淬滅反應並用EtOAc(100mL)萃取兩次。將合併的有機層用H2O和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。再重複一次9g批次，將所得的粗材料合併並藉由正相層析法(80g柱)(運行梯度為20%-30% EtOAc/正己烷)純化，以提供呈油狀物的11.7g之化合物19-5。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.41-7.18(m,5H),3.53(s,2H),3.36(s,1H),3.00(d,J=9.2Hz,1H),2.73-2.47(m,3H),2.30(td,J=11.4,3.2Hz,1H),1.90-1.78(m,1H),1.63-1.55(m,1H),1.39(s,3H)。LC-MS=247.1[M+H]+，滯留時間=0.27分鐘。
Figure 109136510-A0202-12-0128-850
在室溫下，向化合物19-5(6g，24.35mmol)在MeOH(100mL)中之溶液中添加HCOONH4(3.07g，48.7mmol)，隨後添加Zn塵(4.77g，73.1 mmol)。將反應在室溫下攪拌30分鐘。將反應經矽藻土墊過濾，用MeOH(2 x 30mL)洗滌，並將所得的濾液在真空中濃縮。進行相同規模的重複批次並將其合併在一起，以提供10.3g的粗化合物19-6，將其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS=221.1[M+H]+，滯留時間=0.131分鐘。
Figure 109136510-A0202-12-0129-851
在0℃下，向化合物19-6(10.3g，46.75mmol)在二
Figure 109136510-A0202-12-0129-226
(60mL)中之溶液中添加Na2CO3(19.8g，187.2mmol)，隨後添加(Boc)2O(21.5mL，93.5mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，在真空中濃縮，用EtOAc(200mL)稀釋，然後用H2O洗滌。將合併的有機層用H2O、鹽水洗滌，然後經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到粗化合物。將粗化合物藉由正相層析法(40.0g柱)(運行梯度為5%-10% EtOAc/正己烷)純化，以提供呈固體的11.8g之化合物19-7。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.39-7.16(m,5H),6.28(s,1H),4.76(s,1H),3.70(s,2H),3.45(q,J=13.2Hz,2H),2.10(t,J=10.5Hz,1H),2.04-1.92(m,1H),1.92-1.69(m,2H),1.37(s,9H),1.13(s,3H)。LC-MS=321.2[M+H]+，滯留時間=1.33分鐘。
Figure 109136510-A0202-12-0129-193
將10% Pd/C(6.0g)添加至化合物19-7(13g，40.57mmol)在MeOH(200mL)中的N2脫氣溶液中，並在室溫下在H2下攪拌4小時。將反應經矽藻土墊過濾，用MeOH(2 x 30mL)洗滌，並將所得的濾液在真空中濃縮，以提供呈固體的10g之化合物19-8，將其不經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR (600MHz,CDCl3)δ 4.61(s,1H),3.75(dd,J=9.1,4.4Hz,1H),3.07(dd,J=12.5,4.4Hz,1H),2.85(dt,J=12.9,4.5Hz,1H),2.69(ddd,J=13.2,10.4,3.1Hz,1H),2.59-2.46(m,1H),1.70-1.64(m,1H),1.56-1.49(m,1H),1.44(s,9H),1.36(s,3H)。
藉由用於製備化合物4-0的相同途徑來製備下文的以下化合物。
Figure 109136510-A0202-12-0130-852
Figure 109136510-A0202-12-0131-195
Figure 109136510-A0202-12-0132-196
實例20-0：(3S,4S)-3-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇
Figure 109136510-A0202-12-0133-199
化合物20-0按以下方式製備：
Figure 109136510-A0202-12-0133-198
將化合物19-4(500mg，2.46mmol)稀釋於30%胺水溶液(2mL)中，並將反應在60℃下攪拌20小時。形成中間體。然後添加二
Figure 109136510-A0202-12-0133-227
(10mL)，並將混合物冷卻至0℃，然後添加Na2CO3(919mg，9.35mmol)，隨後滴加(Boc)2O(1.02g，4.67mmol)。將反應在室溫下攪拌16小時。將反應混合物藉由飽和NH4Cl淬滅並用DCM(50mL)萃取兩次，並且將合併的有機層經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將粗化合物藉由正相層析法(12g柱)(運行梯度為25%-30% EtOAc/正己烷)純化，以提供呈固體的230mg之化合物20-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.37-7.17(m,5H),5.24(s,1H),3.66-3.55(m,1H),3.55-3.37(m,2H),2.72(dd,J=11.2,2.9Hz,1H),2.55-2.34(m,3H),1.80(bs,1H),1.78-1.69(m,1H),1.62-1.48(m,1H),1.44(s,9H),1.20(s,3H)。LC-MS=320.9[M+H]+，滯留時間=1.294分鐘。
Figure 109136510-A0202-12-0133-853
將10% Pd/C(50mg)添加至化合物20-1(160mg，0.5mmol)在MeOH(6mL)中的N2脫氣溶液中。將反應在室溫下在H2下攪拌4小時。將反應經矽藻土墊濾出，用MeOH(2 x 15mL)洗滌，並將所得的濾液在真空中濃縮，以提供呈固體的85mg的粗化合物20-2。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 5.13(s,1H),3.50(d,J=9.4Hz,1H),3.22-3.13(m,2H),3.02-2.86(m,1H),2.76-2.64(m,1H),2.57(dd,J=12.1,6.5Hz,1H),1.76(ddd,J=13.6,8.2,4.0Hz,2H),1.44(d,J=1.8Hz,9H),1.20(s,3H)。LC-MS=230.95[M+H]+，滯留時間=0.469分鐘。
藉由用於製備化合物4-0的相同途徑來製備以下化合物。
Figure 109136510-A0202-12-0134-854
Figure 109136510-A0202-12-0135-204
實例21-0：(3R,4R)-4-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-4-甲基哌啶-3-醇
Figure 109136510-A0202-12-0135-205
化合物21-0按以下方式製備：
Figure 109136510-A0202-12-0135-206
將10% Pd/C(100mg)添加至化合物19-5(800mg，3.25mmol)在MeOH(5mL)中的N2脫氣溶液中，並在室溫下在H2下攪拌16小時。將懸浮液經矽藻土墊濾出，用MeOH(30mL)洗滌兩次。蒸發濾液以提供呈固體的400mg之化合物21-1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 4.44(bs,1H),3.32(bs,1H),3.04(dd,J=8.4,4.0Hz,1H),2.77(dd,J=12.5,4.0Hz,1H),2.64(dt,J=12.8,4.7Hz,1H),2.48-2.43(m,1H),2.28(dd,J=12.5,8.3Hz,1H),1.81-1.50(m,2H),1.46-1.37(m,1H),1.23-1.13(m,1H),0.92(s,3H)。LC-MS=131.2[M+H]+，滯留時間=0.255分鐘。
Figure 109136510-A0202-12-0136-558
將化合物1(400mg，1.21mmol)、化合物21-1(190mg，1.5mmol)、DIPEA(457mg，3.63mmol)和MeCN(5mL)加熱至120℃持續16小時。將反應用H2O稀釋並用EtOAc(50mL)萃取兩次。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中蒸發。將粗化合物藉由正相層析法(運行梯度為0-17% MeOH/DCM)純化，以提供呈固體的350mg之化合物21-3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.60(bs,2H),7.10(s,1H),5.87(d,J=4.4Hz,1H),3.80-3.60(m,3H),3.40-3.35(m,1H),3.13(d,J=10.0Hz,1H),1.91-1.75(m,2H),1.27(s,3H)。LC-MS=380.0[M+H]+，滯留時間=0.97分鐘。
Figure 109136510-A0202-12-0136-557
將化合物21-3(1.0當量)、Na2CO3(3.0當量)和(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(1.2當量)在2：1：1 DMF/EtOH/H2O中之溶液用氬氣脫氣15分鐘，然後添加Pd(PPh3)4(10mol%)。將反應混合物在80℃下加熱2小時。然後將其用H2O稀釋並用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層用H2O、然後鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗材料藉由正相層析法(運行梯度為0-30% MeOH/DCM)純化，以給出呈固體的12mg之化合物21。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.19(dd,J=8.8,7.6Hz,1H),7.45(s,1H),7.05(dd,J=11.2,2.4Hz,1H),6.91(dt,J=8.0,2.4Hz,1H),5.12(d,J=4.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.72(dd,J=12.8,3.6Hz,1H),3.59-3.51(m,1H),3.49-3.35(m,2H),3.21(dd,J=12.8,6.8Hz, 1H),1.80-1.73(m,1H),1.47-1.39(m,1H),1.09(s,3H)。LC-MS=378.1[M+H]+，滯留時間=1.09分鐘。
實例22-0：4-(胺基甲基)-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-甲醯胺
Figure 109136510-A0202-12-0137-855
化合物22-0按以下方式製備：
Figure 109136510-A0202-12-0137-560
向1-(叔-丁氧基羰基)-4-(甲氧基羰基)哌啶-4-甲酸(500mg，1.740mmol)、NH4Cl(186mg，3.48mmol)、HATU(794mg，2.088mmol)在乾THF(10mL)中的懸浮液中添加DIPEA(760μL，4.35mmol)。將所得的混合物加熱至60℃持續2.5小時。將所得的混合物用NaHCO3的飽和溶液淬滅，用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗材料藉由正相層析法(12g柱)(運行梯度為0-20% DCM/MeOH)純化，以提供呈油狀物的250mg之化合物22-1。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.29(s,1H),7.24(s,1H),3.66(s,3H),3.45-3.38(m,2H),3.19-3.04(m,2H),2.01-1.78(m,4H),1.39(s,9H)。
Figure 109136510-A0202-12-0137-856
向化合物22-1(250mg，0.611mmol)在EtOH(3mL)中之溶液中添加NaBH4(69.4mg，1.834mmol)。將反應在室溫下攪拌18小時。將混合物在0℃下用H2O淬滅。將所得的渾濁混合物在真空中濃縮。將粗材料藉由正相層析法(4g柱)(運行梯度為0-100%)純化，以提供呈白色泡沫的90mg之化合物22-2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.30(s,1H),7.24(s,1H),4.81(t,J=5.5Hz,1H),3.63(d,J=13.1Hz,2H),3.37(d,J=5.4Hz,2H),2.90(s,2H),1.87(d,J=13.7Hz,2H),1.39(s,9H),1.30(ddd,J=14.2,10.8,4.2Hz,2H)。
Figure 109136510-A0202-12-0138-857
向化合物22-2(80mg，0.310mmol)在MeOH(666μL)中之溶液中添加在二
Figure 109136510-A0202-12-0138-506
中的4M HCl(1316μL，5.26mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。然後將所得的白色懸浮液在真空中濃縮並與在EtOH(1.3mL)中之化合物1(92mg，0.279mmol)和DIPEA(162μL，0.929mmol)混合。將反應混合物在90℃下攪拌3.5小時。將反應在真空中濃縮，以提供化合物22-3。LC-MS=408.1[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0138-562
在氬氣下，向化合物22-3(126mg，0.309mmol)和(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(68.4mg，0.402mmol)在二
Figure 109136510-A0202-12-0138-507
(1.5mL)中之溶液中添加Na2CO3 2M(1083μL，2.166mmol)、PdCl2(Ph3P)2(10.86mg，0.015mmol)。將反應混合物加熱至100℃持續1小時。將所得的溶液稀釋於EtOAc和H2O中。將水層分 離，並將有機層用H2O洗滌。將所得的有機層經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗材料藉由正相層析法(4g柱)(運行梯度為0-100% DCM/MeOH)純化，以提供呈淡橙色泡沫的73mg之化合物22-4。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.20(ddd,J=8.5,6.8,1.4Hz,1H),7.47(d,J=1.3Hz,1H),7.25(s,1H),7.10-7.01(m,2H),6.92(tt,J=8.5,1.9Hz,1H),4.93-4.88(m,1H),4.10(tt,J=6.3,3.1Hz,1H),3.91(d,J=1.3Hz,3H),3.68(dt,J=13.1,4.4Hz,2H),3.44(d,J=5.7Hz,2H),3.32(d,J=1.5Hz,2H),3.32-3.21(m,2H),3.18(dd,J=5.2,1.4Hz,2H),2.06(d,J=13.9Hz,2H),1.58(ddd,J=14.6,11.3,4.4Hz,2H)。LC-MS=406.1[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0139-564
在0℃下，向化合物22-4(32mg，0.079mmol)在DCM(1mL)中之溶液中添加Et3N(0.055ml，0.395mmol)、MsCl(0.08mmol)和DMAP(9.64mg，0.079mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。用EtOAc稀釋後，將有機層用H2O和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以給出固體。然後添加DMF(1mL)、15-冠-5(0.126ml，0.631mmol)和NaN3(41.0mg，0.631mmol)。將所得的溶液加熱至100℃持續18小時。用EtOAc稀釋後，將有機層用H2O和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以給出15mg之化合物22-5。LC-MS=431.3[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0139-565
將化合物22-5(23mg，0.053mmol)和Ph3P(28.0mg，0.107mmol)在THF(427μL)中之溶液在60℃下加熱4小時。將所得的溶液用水性HCl淬滅。將所得的混合物在真空中濃縮並稀釋於THF(1mL)中。將反應再次加熱至60℃持續18小時，然後在100℃持續2天。將所得的混合物在真空中濃縮並藉由製備型HPLC純化，以提供5.8mg之化合物22。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.20(dd,J=8.7,6.9Hz,1H),7.80(s,2H),7.67(s,1H),7.51(s,1H),7.48(s,1H),7.07(dd,J=11.4,2.6Hz,1H),6.91(td,J=8.4,2.5Hz,1H),3.91(s,3H),3.66-3.60(m,2H),3.40(t,J=9.1Hz,2H),3.07(d,J=6.1Hz,2H),2.19-2.12(m,2H),1.73-1.65(m,2H)。LC-MS=405.3[M+H]+。
實例23-0：N-((1-胺基環丙基)甲基)-4-(胺基甲基)-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-甲醯胺
Figure 109136510-A0202-12-0140-567
化合物23-0按以下方式製備：
Figure 109136510-A0202-12-0140-566
向化合物1(363mg，1.102mmol)在EtOH(5mL)中的懸浮液中添加DIPEA(0.385mL，2.203mmol)和甲基4-(((叔-丁氧基羰基)胺基)甲基)哌啶-4-甲酸酯(300mg，1.102mmol)。將所得的懸浮液在80℃下加熱8小時。將混合物用NaHCO3的飽和溶液淬滅並用EtOAc萃取。將有機層分離，並且將水層 用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以提供460mg之化合物23-1。LC-MS=522.1[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0141-568
向化合物23-1(100mg，0.192mmol)、(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(42.4mg，0.249mmol)和Na2CO3 2M(0.671mL，1.343mmol)在二
Figure 109136510-A0202-12-0141-508
(2mL)中之溶液中添加PdCl2(Ph3P)2(9.59μmol)。將所得的混合物加熱至100℃持續2小時。將混合物用NaHCO3的飽和溶液淬滅，然後用EtOAc稀釋。將有機層分離，並且將水層用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由正相層析法(4g柱)(運行梯度為0-100% EtOAc/環己烷)純化，以提供呈固體的83mg之化合物23-2。LC-MS=520.0[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0141-569
在室溫下，向化合物23-2(30mg，0.058mmol)在MeOH(462μL)和H2O(115μL)中之溶液中添加LiOH(2.77mg，0.115mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，然後在真空中濃縮，以提供化合物23-3。LC-MS=506.2[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0142-571
將化合物23-3(29mg，0.057mmol)、(1-(胺基甲基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯(14.75mg，0.079mmol)、HATU(34.4mg，0.091mmol)和DIPEA(0.025mL，0.141mmol)的溶液溶解於DMF(1mL)中。將反應攪拌48小時。將混合物用NaHCO3的飽和溶液淬滅，然後添加EtOAc。將有機層分離，並且將水層用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由正相層析法(4g柱)(運行梯度為0-20% MeOH/DCM)純化，以提供呈油狀物的22mg之化合物23-4。LCMS=674.6[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0142-570
將化合物23-4(22mg，0.033mmol)和TFA(200μL，2.60mmol)在DCM(600μL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。將反應在真空中濃縮並藉由製備型HPLC純化，以提供10.5mg之化合物23。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.33(d,J=6.2Hz,1H),8.22(dd,J=8.7,6.8Hz,1H),8.15(s,3H),7.86(s,3H),7.54(s,1H),7.10(dd,J=11.4,2.6Hz,1H),6.92(td,J=8.4,2.6Hz,1H),3.93(s,3H),3.66(d,J=11.4Hz,2H),3.51-3.34(m,4H),3.15(d,J=5.9Hz,2H),2.19(d,J=13.4Hz,2H),1.83-1.67(m,2H),0.92-0.79(m,4H)。LC-MS=474.2[M+H]+。
實例24-0：N-(2-胺基-2-甲基丙基)-8-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-1-硫雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 109136510-A0202-12-0143-572
化合物24-0按以下方式製備：
Figure 109136510-A0202-12-0143-859
在-78℃下，向二氫噻吩-2(3H)-酮(3.07g，30.11mmol)在THF(50mL)中的攪拌溶液中添加LiHMDS(30mL，30.11mmol)，並攪拌1小時。在-78℃下，將在THF(30mL)中的三級丁基4-側氧基哌啶-1-甲酸酯(5g，25.09mmol)添加至反應混合物中，並且在相同的溫度下攪拌2小時。將反應混合物用飽和NH4Cl溶液淬滅並用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌，並經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。將粗產物藉由正相層析法(運行梯度為30%-40% EtOAc/正己烷)純化，以提供呈固體的6.12g之化合物24-1。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 3.94(br s,2H),3.68(br s,1H),3.28-3.25(m,2H),3.13(br s,2H),2.66(dd,J=13.2,7.0Hz,1H),2.43(dtd,J=12.0,7.0,2.9Hz,1H),2.06-2.03(m,1H),1.67(dd,J=13.2,2.4Hz,1H)1.59-1.48(m,3H),1.45(s,9H)。LC-MS=202.10[M-100]+(De-Boc)，滯留時間=1.47分鐘。
Figure 109136510-A0202-12-0143-858
在0℃下，向化合物24-1(6.0g，19.9mmol)在DCM(60mL)中的攪拌溶液中添加Et3N(27.7mL，199mmol)和MsCl(3.08mL，39.81mmol)。在室溫下，允許反應溫熱並攪拌18小時。將反應混合物用飽和NaHCO3溶液淬滅並用DCM(3 x 50mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌，並經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。將粗產物藉由正相層析法(運行梯度為30%-40% EtOAc/己烷)純化，以提供呈無色液體的1.2g之化合物24-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.53(t,J=6.0Hz,2H),3.43(t,J=5.8Hz,2H),3.26(t,J=6.8Hz,2H),3.07-2.94(m,4H),2.34(t,J=6.0Hz,2H),1.46(s,9H)。LC-MS=184.10[M-100]+(De-Boc)，滯留時間=1.54分鐘。
Figure 109136510-A0202-12-0144-860
向化合物24-2(3.3g，2.82mmol)在MeOH(330mL)中的攪拌溶液中添加Et3N(0.79mL，5.64mmol)。將反應混合物在70℃下加熱並攪拌32小時。將反應在真空中濃縮。將粗產物藉由正相層析法(運行梯度為5%-10% EtOAc/正己烷)純化，以提供呈無色液體的1.2g之化合物24-3。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 4.09(br s,2H),3.71(s,3H),3.06-2.68(m,5H),2.50-2.27(m,2H),2.14(td,J=13.0,4.6Hz,1H),1.67(ddd,J=13.1,10.1,2.6Hz,2H),1.45(s,9H)1.42-1.48(m,1H)。LC-MS=216.15[M-100]+(De-Boc)，滯留時間=1.61分鐘。
Figure 109136510-A0202-12-0144-576
在0℃下，向化合物24-3(1.1g，2.85mmol)在DCM(30mL)中的攪拌溶液中分批添加mCPBA(1.4g，5.17mmol)，並且在室溫下將反應混合 物攪拌4小時。將反應混合物經矽藻土墊過濾，並將濾液用飽和NaHCO3洗滌，用DCM(50mL x 2)萃取水層。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以得到呈無色液體的1.1g之化合物24-4，將其不經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.94(bs,2H),3.76(s,3H),3.50-3.32(m,2H),3.30-3.18(m,1H),3.15-3.06(m,1H),2.99(dd,J=11.1,6.3Hz,1H),2.51-2.40(m,1H),2.29-2.20(m,2H),2.16-2.02(m,2H),1.65-1.52(m,1H),1.45(s,9H)。
Figure 109136510-A0202-12-0145-862
在0℃下，向化合物24-4(1.1g，3.16mmol)在THF：H2O(10mL，1：1)中的攪拌溶液中添加LiOH．H2O(0.19g，4.74mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物用飽和檸檬酸酸化至pH=4，並用DCM(50mL x 2)萃取。將有機層用鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以提供呈固體的0.9g之化合物24-5。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.85-3.70(m,2H),3.46-3.35(m,2H),3.15(dt,J=13.3,9.0Hz,2H),2.94(dd,J=10.4,7.1Hz,1H),2.31-2.11(m,2H),2.04(td,J=9.9,4.0Hz,3H),1.57(ddd,J=15.0,11.2,4.9Hz,1H),1.39(s,9H)。
Figure 109136510-A0202-12-0145-861
在0℃下，向化合物24-5(350mg，1.05mmol)在DMF(5mL)中的攪拌溶液中添加K2CO3(290mg，2.1mmol)，攪拌10分鐘後滴加MeI(296 mg，2.1mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌7小時。然後將H2O添加至反應混合物中，並將水層用EtOAc(2 X 30mL)萃取，將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以提供呈油狀物的350mg之化合物24-6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.95(bs,2H),3.75(s,3H),3.44(bs,1H),3.35(ddd,J=13.4,9.5,3.9Hz,1H),3.30-3.18(m,1H),3.15-3.06(m,1H),2.98(dd,J=11.2,6.5Hz,1H),2.45(ddt,J=14.1,11.2,9.3Hz,1H),2.30-2.17(m,2H),2.15-2.01(m,3H),1.65-1.52(m,1H),1.45(s,9H)。
Figure 109136510-A0202-12-0146-579
在0℃下，向化合物24-6(350mg，1.0mmol)在二
Figure 109136510-A0202-12-0146-509
(3mL)中之溶液中添加在二
Figure 109136510-A0202-12-0146-510
(3mL)中的4M HCl，然後在0℃至室溫下攪拌2小時。將反應在真空中濃縮以得到350mg之化合物24-7，將其不經純化即用於下一步驟。LC-MS=248.0[M+H]+，滯留時間=0.15分鐘。
Figure 109136510-A0202-12-0146-863
將化合物24-7(1當量)、化合物1(1當量)、DIPEA(2當量)和MeCN(15-20體積)在MW中加熱至100℃持續90分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，在室溫下攪拌1小時直至形成沈澱。將固體過濾並用MeCN和戊烷洗滌。將粗材料藉由正相層析法(運行梯度為5/95 MeOH/DCM)純化，以得到呈油狀物之化合物24-8。,1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.11(s,1H),3.82-3.77(m,2H),3.75 (s,3H),3.67-3.34(m,3H),3.23-2.98(m,2H),2.59-2.18(m,4H),1.94-1.76(m,2H)。
Figure 109136510-A0202-12-0147-581
向含有在二
Figure 109136510-A0202-12-0147-511
：H2O(4：1)中之化合物24-8(1.0當量)的密封管中添加K2CO3(3當量)、(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(1.5當量)和PdCl2(dppf)-DCM複合物(5mol%)。將反應混合物在100℃下加熱6小時，然後將其用H2O稀釋並用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層用H2O、然後鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以給出粗材料，藉由LC-MS=495.05[M+H]+，滯留時間=1.48分鐘=481.15[M+H]+，酸的滯留時間=1.40分鐘(方法12)來證實。將粗化合物吸收進THF：H2O(5mL，4：1)中，冷卻至0℃，並添加LiOH(22mg，0.52mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌5小時。將反應在真空中濃縮，溶解於H2O中，用DCM(10mL x 3)洗滌，然後將水層用KHSO4酸化至酸性pH。將水層用DCM(20mL x 3)萃取，將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以得到呈固體之化合物24-9。LC-MS=481.15[M+H]+，滯留時間=1.39分鐘。
Figure 109136510-A0202-12-0147-582
向化合物24-9(100mg，0.21mmol)在DCM(8mL)中之溶液中添加DIPEA(0.072mL，0.42mmol)，隨後添加(1-胺基-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸 三級丁酯(31mg，0.17mmol)，在0℃下經5分鐘攪拌。在0℃下，添加在EtOAc(159mg，0.25mmol)中的T3P-50%，並且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將水層用DCM(50mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。將粗產物藉由正相層析法(運行梯度為2%-3% MeOH在DCM中)純化，以得到呈固體的50mg之化合物24-10。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.11(dd,J=8.5,6.8Hz,1H),7.56(s,1H),6.82-6.67(m,2H),4.56(s,1H),3.91(s,3H),3.87-3.72(m,3H),3.69-3.52(m,1H),3.49-3.28(m,3H),3.24-3.09(m,1H),2.80(dd,J=11.6,6.3Hz,1H),2.69-2.51(m,1H),2.41(d,J=13.9Hz,1H),2.30-2.15(m,3H),2.12-1.97(m,2H),1.59(s,9H),1.41(s,6H)。LC-MS=651.35[M+H]+滯留時間=1.49分鐘。
Figure 109136510-A0202-12-0148-583
在0℃下，向化合物24-10在二
Figure 109136510-A0202-12-0148-512
(10mL)中之溶液中添加在二
Figure 109136510-A0202-12-0148-513
(10mL)中的4M HCl，然後在0℃至室溫下攪拌2小時。將溶劑在真空中蒸發。將粗化合物藉由在MeCN和戊烷中研磨進行純化，過濾並乾燥所得的固體，以得到呈HCl鹽之化合物24。1H NMR(300MHz,MeOD-d4)δ 8.55(t,J=5.7Hz,1H),8.28(dd,J=8.8,6.5Hz,1H),7.89(s,1H),7.02(dd,J=11.0,2.5Hz,1H),6.88(ddd,J=8.8,8.1,2.5Hz,1H),3.97(s,3H),3.94-3.83(m,2H),3.77-3.64(m,1H),3.60-3.47(m,2H),3.27-3.21(m,1H),3.20-3.05(m,2H),2.57-2.40(m,2H),2.40-2.05(m,4H),1.28(d,J=4.0Hz,6H)。LC-MS=551.6[M+H]+，滯留時間=1.32分鐘。
化合物25-0：2-(4-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)丙-2-醇
Figure 109136510-A0202-12-0149-864
化合物25-0按以下方式製備：
Figure 109136510-A0202-12-0149-585
將1-苄基哌啶-4-酮(30g，159mmol)、(NH4)2CO3(107g，1113mmol)和NaCN(23.4g，477mmol)在H2O(210mL)和EtOH(210mL)中之混合物在60℃下攪拌12小時。將反應混合物過濾，並將所得的固體用H2O(150mL)洗滌，乾燥，以提供呈固體的37g之化合物25-1。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 1.51(br,d,J=13.0Hz,2H),1.73-1.90(m,2H),2.15-2.35(m,2H),2.60-2.77(m,2H),3.48(s,2H),7.18-7.39(m,5H)。
Figure 109136510-A0202-12-0149-586
將化合物25-1(37g，143mmol)和KOH(80g，1430mmol)在H2O(400mL)中之混合物在100℃下攪拌24小時。將混合物冷卻至15℃。在0℃下，將反應的pH用水性HCl(6M)調節至6。將反應混合物過濾，用H2O和MTBE洗滌，並在真空中濃縮，以提供呈固體的31g之化合物25-2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.86(br,s,2H),2.11(br,d,J=6.1Hz,2H),2.80-3.06(m,4H),3.92(br,s,2H),7.29-7.49(m,5H)。
Figure 109136510-A0202-12-0150-589
向化合物25-2(15g，64mmol)和NaOH(10.2g，256mmol)在H2O(50mL)和二
Figure 109136510-A0202-12-0150-514
(50mL)中之溶液中添加(Boc)2O(41.9g，192mmol)。將所得的混合物在15℃下攪拌3小時。將混合物過濾，並將所得的固體用H2O(50mL)洗滌並乾燥，以提供呈白色固體的17g之化合物25-3。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ 1.43(s,9H),2.35-2.11(m,4H),2.99-2.77(m,2H),3.16(br,s,2H),4.07(br,s,2H),7.54-7.20(m,5H)。LC-MS=335.3[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0150-865
向化合物25-3(8g，20mmol)在DCM(50mL)和MeOH(5mL)中之溶液中添加TMSCHN2(2M，4.6g，40mmol)。將所得的混合物在15℃下攪拌3小時。將混合物在真空中濃縮。將反應藉由正相層析法(運行梯度為1：0至1：2石油醚：EtOAc)純化，以提供呈固體的4.5g之化合物25-4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.36(br,s,9H),1.81-1.88(m,2H),2.12-2.29(m,2H),3.32(br,s,4H),3.43(s,2H),3.58(s,3H),7.20-7.37(m,5H)。LC-MS=349.3[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0150-587
在-15℃下，向化合物25-5(4.5g，12mmol)在無水THF(50mL)中之溶液中緩慢添加MeMgBr(3M在Et2O中，12.6mL，37.8mol)。將混合物攪拌0.5小時，然後溫熱至15℃持續15.5小時。將混合物倒入飽和NH4Cl(30mL) 溶液中，並用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並在真空中濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC純化，以提供呈固體的1.6g之化合物25-5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.03(s,6H),1.37(s,9H),1.51-1.69(m,2H),1.89-2.11(m,4H),2.58(br,d,J=11.0Hz,2H),3.39(s,2H),4.49(s,1H),6.20(s,1H),7.17-7.35(m,5H)。LC-MS=349.4[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0151-590
將化合物25-5(1.6g，4.6mmol)和Pd/C(2g，10%含量)在MeOH(1mL)中的懸浮液在室溫下在H2(15psi)下攪拌1小時。將反應混合物過濾，並將濾液在真空中濃縮，以提供呈固體的968.5mg之化合物25-6。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ 1.17(s,6H),1.45(s,9H),1.62(dt,J=4.3,13.2Hz,2H),2.00-2.15(m,2H),2.64-2.79(m,2H),2.80-2.92(m,2H)。LC-MS=259.2[M+H]+。
藉由用於製備化合物4-0的相同途徑來製備以下化合物25-0。
Figure 109136510-A0202-12-0151-591
實例26-0：4-(胺基甲基)-1-(5-(4-(1-羥基環丁基)-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇
Figure 109136510-A0202-12-0152-592
化合物26-0按以下方式製備：
Figure 109136510-A0202-12-0152-593
在0℃下，向化合物26-1(500mg，2.06mmol)在DCM(25mL)中之溶液中添加咪唑(420mg，6.17mmol)、TBDMS-Cl(620mg，4.11mmol)和DMAP(5mg)。將所得的溶液在室溫下攪拌18小時。將反應用H2O稀釋並用EtOAc(100mL)萃取兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。將粗材料藉由正相層析法(運行梯度為0-2% EtOAc/正己烷)純化，以提供呈油狀物的410mg之化合物26-2。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.41(d,J=8.1Hz,1H),7.06(d,J=2.0Hz,1H),6.59(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),3.90(s,3H),1.70-1.60(m,1H),1.26-1.14(m,3H),1.02-0.95(m,3H),0.89(s,9H),0.02(s,6H)。
Figure 109136510-A0202-12-0152-866
允許化合物26-2(0.15mmol)、B(OiPr)3(1.0當量)、Pd(dppf)Cl2-DCM複合物(5mol%)、1M Na2CO3水溶液(2.0當量)在DMF(1.7mL)中之溶液在氬氣下吹掃幾分鐘，然後將反應管在120℃下微波加熱30分鐘。將反應混合物用H2O稀釋並用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以提供呈棕色液體的365mg之化合物26-3。
Figure 109136510-A0202-12-0153-595
將化合物3(1.0當量)在二
Figure 109136510-A0202-12-0153-505
/H2O(4：1)中之溶液添加K2CO3(3.0當量)、化合物26-3(1.5當量)和Pd(dppf)Cl2-DCM複合物(5mol%)。將反應混合物在100℃下加熱6小時。將反應混合物用H2O稀釋並用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層用H2O、然後鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC純化，以提供呈固體的70mg之化合物26-4。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.18(d,J=8.2Hz,2H),7.67(s,1H),7.17(d,J=1.7Hz,1H),6.77(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),5.04-4.85(m,1H),3.94(s,3H),3.78-3.64(m,2H),3.62-3.45(m,2H),3.18(d,J=6.2Hz,2H),1.75-1.70(m,3H),1.70-1.55(m,4H),1.46(s,9H),1.35-1.15(m,3H),1.08-0.99(m,1H),0.91(s,6H),0.13- -0.20(m,9H)；LC-MS m/z 631.0[M+H]+，滯留時間=1.76分鐘。
Figure 109136510-A0202-12-0153-867
使用Boc去保護程序B，從化合物化合物26-4(40mg)製備化合物26。將粗材料藉由在MeCN中的5% MeOH中研磨，隨後在戊烷中研磨進行純化，以給出呈固體的26mg之化合物26。1H NMR(300MHz,MeOD-d4)δ 8.53(dd,J=8.1,3.4Hz,1H),8.09(s,1H),7.84-7.64(m,2H),4.06(s,3H),3.94-3.76(m,2H),3.76-3.55(m,2H),3.26-3.16(m,3H),3.19-3.02(m,2H),2.99(s,2H),1.92-1.74(m,3H),1.26-1.13(m,2H)；LC-MS=415.85[M+H]+，滯留時間=1.30分鐘。
實例27-0：((1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-4-((甲基磺醯基)甲基)哌啶-4-基)甲胺
Figure 109136510-A0202-12-0154-597
化合物27-0按以下方式製備：
Figure 109136510-A0202-12-0154-599
向1-(三級丁基)4-乙基4-(碘甲基)哌啶-1,4-二甲酸酯在DMF(2mL)中之溶液中添加NaSMe(48.5mg)。將反應混合物在室溫下攪拌14小時。用EtOAc稀釋後，將混合物用H2O和鹽水洗滌兩次，經Na2SO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將殘餘物藉由正相層析法(運行梯度為0-10% EtOAc/庚烷)純化，以提供呈油狀物的180mg之化合物27-1。
Figure 109136510-A0202-12-0154-598
在-5℃下，向化合物27-1在DCM(1.8mL)中之溶液中添加mCPBA。將反應混合物在-5℃下攪拌15分鐘，然後在室溫下攪拌30分鐘。將反應用飽和水性NaHCO3淬滅。將混合物用EtOAc萃取，將有機層用飽和水性NaHCO3、H2O和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗材料溶解於THF(1.2mL)中，並在0℃下添加LiAlH4(2M在THF中)。將反應混合物在0℃至室溫下攪拌4小時。將反應用2M NaOH和水淬滅，然後用EtOAc稀釋並添加Na2SO4。將混合物過濾並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc-DCM中，然後過濾並在真空中濃縮，以提供呈油狀物的177mg之化合物27-2。
Figure 109136510-A0202-12-0155-601
向化合物27-2在MeOH(0.5mL)中之溶液中添加在二
Figure 109136510-A0202-12-0155-515
(0.8mL)中的4M HCl。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。然後將混合物在真空中濃縮。將該殘餘物溶解於EtOH(1.5mL)中。向該溶液中添加DIPEA(0.380mL，2.30mmol)和化合物1(140mg，0.424mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌3小時。將所得的沈澱物用MeCN研磨，過濾，用MeCN洗滌並乾燥，以提供呈固體的108mg之化合物27-3。LC-MS=457.1[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0155-600
將化合物27-3(66.9mg，0.147mmol)、(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(32.4mg，0.191mmol)和PdCl2(Ph3P)2(5.15mg，7.33μmol)在2M Na2CO3和二
Figure 109136510-A0202-12-0155-516
(0.5mL)中之混合物在100℃下攪拌1小時。將該混合物藉由正相層析法 (運行梯度為0-100% EtOAc/庚烷，然後至95/5 MeOH/DCM)純化，以提供67.5mg之化合物27-4。LC-MS=455.3[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0156-602
在0℃下，向化合物27-4(67mg，0.147mmol)在DCM(1.8mL)中之溶液中添加Et3N(0.103mL，0.737mmol)、DMAP(1mg，8.19μmol)和MsCl(0.029mL，0.369mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。添加更多的MsCl(0.02mL)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。用EtOAc稀釋後，將混合物用H2O和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將所得的殘留物溶解於DMF(0.5mL)中，並添加NaN3(90mg，1.38mmol)和15-冠-5(0.233mL，1.18mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌17小時。用EtOAc稀釋後，將混合物用H2O和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以提供60mg之化合物27-5。LC-MS=480.2[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0156-868
向化合物27-5(60mg，0.125mmol)在THF(0.8mL)和H2O(0.2mL)中之溶液中添加Ph3P(65.6mg，0.250mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌6.5小時。用EtOAc稀釋後，將混合物用水性HCl和水萃取。將合併的水層用EtOAc洗滌，然後用水性NaOH鹼化並用EtOAc萃取。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以提供31.4mg之化合 物27。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.22(dd,J=8.7,6.8Hz,1H),7.94(s,3H),7.59(s,1H),7.09(dd,J=11.4,2.6Hz,1H),6.93(td,J=8.4,2.5Hz,1H),3.92(s,3H),3.69(d,J=16.0Hz,4H),3.54(ddd,J=13.4,9.6,3.4Hz,2H),3.26(d,J=6.0Hz,2H),3.07(s,3H),2.18-1.83(m,2H),1.77(ddd,J=13.9,10.1,4.3Hz,2H)。LC-MS=454.1[M+H]+。
實例28-0：1-(4-(胺基甲基)-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)-N,N-二甲基甲烷磺醯胺
Figure 109136510-A0202-12-0157-606
化合物28-0按以下方式製備：
Figure 109136510-A0202-12-0157-605
向1-(三級丁基)4-乙基4-(碘甲基)哌啶-1,4-二甲酸酯(250mg，0.629mmol)在DMF(2mL)中之溶液中添加硫代乙酸鉀(144mg，1.259mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌15小時。添加更多的硫代乙酸鉀(60mg)，然後將反應混合物在室溫下攪拌13小時。用EtOAc稀釋後，將混合物用H2O和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將殘餘物藉由正相層析法(運行梯度為0-10% EtOAc/庚烷)純化，以提供呈油狀物的165mg之化合物28-1。
Figure 109136510-A0202-12-0157-869
將NCS(255mg，1.911mmol)添加至3M HCl(0.167mL)、H2O(0.06mL)和MeCN(1mL)的溶液中。在0℃下，向該混合物中添加化合物28-1在MeCN(1mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌50分鐘。用EtOAc稀釋後，將混合物用H2O和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將所得的殘餘物溶解於MeCN(1.5mL)中，並添加水性Me2NH(0.3mL)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。用EtOAc稀釋後，將混合物用H2O和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以給出化合物28-2。
Figure 109136510-A0202-12-0158-607
在0℃下，向化合物28-2(130mg，0.343mmol)在THF(1.2mL)中之溶液中添加LiAlH4(2M，0.24mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應藉由添加2M NaOH和水淬滅。將混合物用EtOAc稀釋，並經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以提供88mg之化合物28-3。
Figure 109136510-A0202-12-0158-608
向化合物28-3(88mg，0.262mmoL)在MeOH(0.5mL)中之溶液中添加在二
Figure 109136510-A0202-12-0158-517
(0.8mL)中的HCl。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。然後將混合物在真空中濃縮。將殘餘物溶解於EtOH(1.5mL)中，然後添加化合物1(78mg，0.235mmol)和DIPEA(0.8mL，3.20mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌3小時。將混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由正相層析法(運行梯度為0-100% EtOAc/庚烷)純化，以提供76mg之化合物28-4。LC-MS=486.1[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0159-610
將化合物28-4(76mg，0.157mmol)、(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(334.6mg，0.204mmol)和PdCl2(Ph3P)2(5.5mg，7.83μmol)在水性Na2CO3(2M，0.391mL，0.783mmol)和二
Figure 109136510-A0202-12-0159-518
(0.5mL)中之混合物在100℃下攪拌1小時。將混合物藉由正相層析法(運行梯度為0-100% EtOAc/庚烷，然後100%(10：90 MeOH：DCM))純化，以提供55.9mg之化合物28-5。LC-MS=484.2[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0159-870
在0℃下，向化合物28-5(55mg，0.114mmol)在DCM(0.8mL)中之溶液中添加Et3N(0.079mL，0.569mmol)、DMAP(13.90mg，0.114mmol)和MsCl(0.022mL，0.284mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。用EtOAc稀釋後，將混合物用H2O和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DMF(0.5mL)中，然後添加NaN3(59.2mg，0.910mmol)和15-冠-5(0.180mL，0.910mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌1小時，然後在100℃下攪拌7小時。添加更多的NaN3(26mg)。將反應混合物在100℃下攪拌13小時。用EtOAc稀釋後，將混合物用H2O和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以提供44mg之化合物28-6。LC-MS=509.2[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0160-611
向化合物28-6(44mg，0.087mmoL)在THF(0.7mL)和H2O(0.16mL)中之溶液中添加Ph3P(45.4mg，0.173mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌9小時。用EtOAc稀釋後，將混合物用水性HCl和水萃取。將合併的水層用EtOAc洗滌，用水性NaOH鹼化並用EtOAc萃取。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中並用二
Figure 109136510-A0202-12-0160-519
中的HCl處理，然後在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以提供23.6mg之化合物28。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.23(dd,J=8.7,6.9Hz,1H),7.88(s,3H),7.53(s,1H),7.08(dd,J=11.4,2.5Hz,1H),6.92(td,J=8.5,2.6Hz,1H),3.92(s,3H),3.58(m,4H),3.38(s,2H),3.22(d,J=5.9Hz,2H),1.94-1.84(m,2H),1.77(ddd,J=13.6,8.4,4.6Hz,2H)。LC-MS=483.2[M+H]+。
化合物29-0：((3R,5S)-5-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-3-醇
Figure 109136510-A0202-12-0160-871
使用適當的起始材料，藉由用於製備化合物4-0的相同途徑來製備化合物29-0：
Figure 109136510-A0202-12-0161-613
向化合物29-1(18.3mg，0.039mmol)、4-硝基苯甲酸(7.92mg，0.047mmol)和Ph3P(12.43mg，0.047mmol)在THF(0.8mL)中之混合物中添加偶氮二甲酸二異丙酯(9.33μL，0.047mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌14小時，然後在真空中濃縮。將粗品藉由正相層析法(運行梯度為0-100% EtOAc/庚烷)純化，以提供中間體化合物，將其在室溫下用二
Figure 109136510-A0202-12-0161-520
中的MeOH/4M HCl處理1小時。將反應混合物在真空中濃縮。然後將殘餘物用MeOH/MeCN研磨並濾出。將所得的固體用CH3CN洗滌並乾燥，然後將其在室溫下用MeOH中的2M水性NaOH處理1小時。用水稀釋後，將混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用水性NaOH洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。然後將殘餘物用二
Figure 109136510-A0202-12-0161-521
中的4M HCl處理，並在真空中濃縮，然後用水稀釋並冷凍乾燥，以提供呈固體的2.7mg之化合物29。1H NMR表明-OH的立體化學被逆轉。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ 8.27(dd,J=8.7,6.5Hz,1H),7.90(s,1H),7.03(dd,J=11.0,2.4Hz,1H),6.88(td,J=8.4,2.4Hz,1H),4.20-4.09(m,2H),3.96(s,3H),3.83(dd,J=14.1,3.0Hz,1H),3.73-3.66(m,3H),2.21(dt,J=14.4,3.6Hz,1H),2.09-2.01(m,1H)。LCMS=364.2[M+H]+。
實例30-0：(4S,4aR,7aS)-6-(5-(2-乙氧基-6-異丙基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)八氫哌喃並[2,3-c]吡咯-4-胺
Figure 109136510-A0202-12-0162-614
化合物30-0按以下方式製備：
Figure 109136510-A0202-12-0162-615
在N2下，將NaH(60%用石蠟潤濕)(21.0g，526.3mmol)懸浮於THF(300mL)中，並冷卻至0℃。將溶解於THF(200mL)中的1,3-二羥基丙烷(40g，526.3mmol)經由加料漏斗滴加，並在0℃下攪拌1小時。在0℃下，將溶解於THF(100mL)中的TBDPS Cl(144.6g，526.3mmol)經由加料漏斗添加至反應混合物中，並攪拌2小時。將反應混合物用冰冷H2O淬滅並用Et2O萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。將粗化合物藉由正相層析法(運行梯度為30/70 EtOAc/正己烷)純化，以提供呈固體的90g之化合物30-1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.75-7.57(m,4H),7.51-7.31(m,6H),3.91-3.79(m,4H),2.38(t,J=5.6Hz,1H),1.81(p,J=5.6Hz,2H),1.05(s,9H)。
Figure 109136510-A0202-12-0162-616
在N2下，將草醯氯(19.0mL，214.96mmol)溶解於DCM(200mL)中，並冷卻至-78℃。在-78℃下，將溶解於DCM(200mL)中的DMSO(34.0mL，429.93mmol)經由加料漏斗滴加，並在相同的溫度下攪拌1小時。在-78℃下，將溶解於DCM(200mL)中之化合物30-1(45.0g，143.31mmol)添加至反應混合物中，並允許其再攪拌2小時。在-78℃下，將反應混合物用Et3N(125mL)淬滅，並允許其溫熱至室溫持續15分鐘，隨後添加H2O(200mL)。將水層用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮，以提供45 g之化合物30-2。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.82(t,J=2.2Hz,1H),7.71-7.62(m,4H),7.48-7.31(m,6H),4.02(t,J=6.0Hz,2H),2.68-2.48(m,2H),1.04(s,9H)。
Figure 109136510-A0202-12-0163-873
在N2下，將化合物30-2(82.1g，263mmol)溶解於MeOH(1.60L)中，並冷卻至0℃。在0℃下，滴加吡啶(80.5g，1.012mol)，隨後分批添加羥胺鹽酸鹽(27.4g，395mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物在真空中濃縮，以提供粗殘餘物，將其溶解於H2O中並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮，以提供86g之化合物30-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.79-7.69(m,4H),7.56-7.30(m,7H),4.19-4.14(m,1H),3.87-3.84(m,2H),2.69-2.65(m,1H),2.51-2.46(m,1H),1.16(s,9H)。
Figure 109136510-A0202-12-0163-872
在N2下，將化合物30-3(86.0g，263mmol)溶解於DMF(860mL)中，並冷卻至0℃。在0℃下，將NCS(38.6g，289mmol)分批添加至反應混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用冰冷H2O淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層用冷H2O(150mL x 3)、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮，以提供95g之化合物30-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.79-7.69(m,4H),7.56-7.30(m,7H),4.19-4.14(m,1H),3.87-3.84(m,2H),2.69-2.65(m,1H),2.51-2.46(m,1H),1.16(s,9H)。
Figure 109136510-A0202-12-0164-619
在室溫下，將化合物30-4(47.0g，130mmol)和苄基2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸酯(24.0g，118mmol)溶解於IPA(500mL)中。將NaHCO3(56.0g，667mmol)添加至反應混合物中並加熱至50℃，並允許其攪拌16小時。將反應混合物用冰冷H2O淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層用冷水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。將粗殘餘物藉由正相層析法(80g柱)(運行梯度運行梯度為35%-45% EtOAc/正己烷)純化，以提供11.5g之化合物30-5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.68-7.67(m,4H),7.47-7.30(m,11H),5.16-5.12(m,2H),3.96-3.86(m,5H),3.60-3.50(m,2H),2.76-2.73(m,2H),2.10-2.08(m,1H),1.10(s,9H)。LC-MS=546.6[M+H2O]+。
Figure 109136510-A0202-12-0164-620
在N2下，將化合物30-5(11.5g，21.8mmol)溶解於MeOH：THF(3：1)(560mL)中，並冷卻至-30℃。添加NiCl2．6H2O(15.5g，65.3mmol)。在-30℃下，將NaBH4(8.27g，218mmol)分批添加至反應混合物中，並允許其攪拌2小時。在-30℃下，將Et3N(7mL)添加至反應混合物中並攪拌15分鐘。將反應混合物通過矽藻土墊過濾，並用過量的MeOH洗滌。將濾液在真空中濃縮，以提供粗殘餘物，將其溶解於EtOAc中，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以提供呈固體的10.4g之化合物30-6。LC-MS=533.20[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0165-622
將化合物30-6(10.4g，19.6mmol)溶解於DCM(160mL)中並冷卻至0℃。添加Et3N(5.94g，58.8mmol)和(Boc)2O(6.41g，29.4mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物用H2O淬滅並用DCM萃取。將合併的有機層用水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。將粗殘餘物藉由正相層析法(80g柱)(運行梯度為30%-65% EtOAc/正己烷)純化，以給出兩個非鏡像異構物產物化合物30-7和30-8。
主要峰化合物30-7：外消旋-苄基(3S,4R)-3-羥基-4-((S)-2,2,11,11-四甲基-9-側氧基-3,3-二苯基-4,10-二氧雜-8-氮雜-3-矽雜十二烷-7-基)吡咯啶-1-甲酸酯(5.10g)：1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ 7.69-7.66(m,4H),7.47-7.30(m,11H),5.17(s,2H),4.20(s,1H),4.00-3.70(m,3H),3.60-3.45(m,2H),3.31-3.29(m,2H),2.21-2.19(m,1H),2.11-2.09(m,1H),1.77-1.75(m,1H),1.47(s,9H),1.08(s,9H)。LCMS=533.58[M-Boc+H]+。
微小峰化合物30-8：外消旋-苄基(3S,4R)-3-羥基-4-((R)-2,2,11,11-四甲基-9-側氧基-3,3-二苯基-4,10-二氧雜-8-氮雜-3-矽雜十二烷-7-基)吡咯啶-1-甲酸酯(3.60g)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.68-7.67(m,4H),7.47-7.30(m,11H),6.20-6.10(m,1H),5.16-5.12(m,2H),4.20(s,1H),4.05-3.75(m,3H),3.70-3.60(m,1H),3.36-3.34(m,1H),3.21-3.19(m,1H),2.10-2.08(m,2H),1.45(s,9H),1.10(s,9H)。LCMS=533.63[M-Boc+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0165-874
將化合物30-7(5.10g，8.07mmol)溶解於THF(80mL)中並冷卻至0℃。在0℃下添加TBAF(1M在THF中，2.53g，9.68mmol)，並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物用H2O淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層用H2O和鹽水洗滌，然後經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以提供粗殘餘物，將其藉由用正戊烷研磨進行純化，以提供3g之化合物30-9。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ 7.39-7.35(m,5H),5.12(s,2H),4.30-4.21(m,1H),3.95-3.82(m,1H),3.78-3.50(m,6H),2.35-2.15(m,1H),2.15-1.95(m,1H),1.50(br s,9H)。LC-MS=295.2[M-Boc+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0166-623
在0℃下，向化合物30-9(3.00g，7.61mmol)在DCM(60mL)和Et3N(0.770g，7.61mmol)中之溶液中添加MsCl(0.870g，7.61mmol)在DCM(5mL)中之溶液，並將所得的混合物在0℃下攪拌2小時。將混合物在真空中濃縮，以提供3.60g之化合物30-10，將其不經任何進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.75-7.46(m,5H),5.30-5.10(m,2H),4.73-4.71(m,1H),4.35-4.34(m,1H),4.05-3.99(m,1H),3.84-3.45(m,3H),3.44-3.14(m,1H),3.14(s,3H),2.95-2.71(m,1H),2.35-2.15(m,1H),2.15-1.95(m,1H),1.35(br s,9H)。LC-MS=373.1[M-Boc+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0166-624
將化合物30-10(3.60g，7.63mmol)溶解於THF(80.0mL)中，並且在0℃下添加Cs2CO3(7.46g，22.9mmol)。將混合物加熱至回流持續16小時。將混合物通過矽藻土墊過濾，並用THF洗滌該墊。將濾液在真空中濃縮，將其藉由正相層析法(鹼性氧化鋁柱)(運行梯度為30%-45% EtOAc/正己烷)純化，以提供1.40g之化合物30-11。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.41-7.30(m,5H),5.21-5.12(m,2H),4.83-4.81(m,1H),4.15-4.13(m,1H),3.86-3.73(m,2H),3.70-3.48(m,3H),3.47-3.39(m,2H),2.27-2.25(m,1H),2.06-2.08(m,1H),1.52(s,9H)。LC-MS=377.3[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0167-625
將化合物30-11(0.400g，1.06mmol)溶解於t-BuOH(60mL)中，然後添加Pd/C(10%無水wt，0.2g)和Pd(OH)2(20%乾wt，0.2g)，並將混合物在10kg/cm2 H2壓力下在室溫下攪拌45分鐘。將混合物經矽藻土墊過濾，並用DCM洗滌該墊。將濾液在真空中濃縮，以提供0.253g之化合物30-12。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.85-4.83(m,1H),4.10-4.08(m,1H),3.91-3.82(m,2H),3.25-3.03(m,4H),2.70-2.40(m,3H),2.20-2.00(m,2H),1.62-1.59(m,1H),1.44(s,9H)。LC-MS=243.2[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0167-626
將化合物1(300mg，0.909mmol)、化合物30-12(264mg，1.091mmol)和Et3N(0.26mL，1.865mmol)在二
Figure 109136510-A0202-12-0167-522
(10mL)中之溶液加熱至80℃ 持續8小時，然後在100℃下加熱4小時。將反應冷卻至室溫，濃縮。將粗材料重新溶解於DCM中，並用0.1M HCl(20mL)洗滌。將水層用DCM萃取。將合併的有機層用飽和水性NaHCO3洗滌，經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮，以提供呈固體的421mg之化合物30-13。LC-MS=492.2[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0168-627
將化合物30-13(190mg，0.387mmol)、化合物39(162mg，0.773mmol)、PdCl2(dppf)-DCM複合物(31.6mg，0.039mmol)和K3PO4(246mg，1.160mmol)的混合物置於N2下幾分鐘，然後添加二
Figure 109136510-A0202-12-0168-523
(2.5mL)和H2O(0.5mL)。將小瓶再置於N2下一分鐘，然後將反應加熱至90℃持續1小時。將反應在真空中濃縮並藉由正相層析法(40g柱)(運行梯度為0-40%(3：1 EtOAc：EtOH)/庚烷)純化，以提供外消旋混合物。使用SFC(方法3)進行手性純化，以提供38mg的第一洗脫峰化合物30-14(97.78%滯留=4.12分鐘)和59mg的第二洗脫峰化合物30-15(87.3%滯留=5.02分鐘)。使用相同的SFC方法再次純化第二峰，以回收6mg的第一洗脫化合物和31mg的第二洗脫峰，其顯示96.8%滯留=5.38分鐘。
Figure 109136510-A0202-12-0168-628
用甲酸(0.5mL，13.04mmol)處理後，對化合物30-14(44mg，0.084mmol)進行Boc去保護。將反應在室溫下攪拌24小時。將反應在真空中濃縮並藉由製備型HPLC純化，以提供21.3mg的一種鏡像異構物化合物30，其被指定為絕對立體化學未知的單一化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.59(d,J=7.7Hz,1H),7.59(s,1H),6.97(d,J=7.8Hz,1H),4.47(q,J=7.0Hz,2H),4.40(t,J=3.7Hz,1H),3.81(t,J=11.3Hz,1H),3.66(dd,J=11.1,4.1Hz,1H),3.60(d,J=9.2Hz,2H),3.47(dt,J=9.9,4.3Hz,2H),3.25(s,1H),2.95(p,J=6.8Hz,1H),2.26(d,J=9.7Hz,1H),1.94(s,1H),1.42(t,J=7.0Hz,3H),1.33(d,J=13.9Hz,1H),1.26(d,J=6.9Hz,6H)。MS m/z針對C21H28N6O2S計算值係428.6，實測值係429.5[M+H]+。手性分析(方法4)：100%滯留=5.46分鐘。
對第二個洗脫峰(化合物30-15)進行相同的N-Boc去保護程序。所得之化合物被指定為化合物30-16，即絕對立體化學未知的單一化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.59(d,J=7.7Hz,1H),7.59(s,1H),6.97(d,J=7.8Hz,1H),4.47(q,J=7.0Hz,2H),4.40(t,J=3.7Hz,1H),3.81(t,J=11.3Hz,1H),3.66(dd,J=11.1,4.1Hz,1H),3.60(d,J=9.2Hz,2H),3.47(dt,J=9.9,4.3Hz,2H),3.25(s,1H),2.95(p,J=6.8Hz,1H),2.26(d,J=9.7Hz,1H),1.94(s,1H),1.42(t,J=7.0Hz,3H),1.33(d,J=13.9Hz,1H),1.26(d,J=6.9Hz,6H)。MS m/z針對C21H28N6O2S計算值係428.6，實測值係429.5[M+H]+。手性分析(方法4)：100%滯留=4.60分鐘。
使用適當的起始材料，藉由用於製備化合物30-0的相同途徑來製備以下化合物：
Figure 109136510-A0202-12-0170-629
Figure 109136510-A0202-12-0171-630
實例31-0：((4S,4aS,7aR)-6-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)八氫哌喃並[2,3-c]吡咯-4-胺
Figure 109136510-A0202-12-0172-631
化合物31-0按以下方式製備：
Figure 109136510-A0202-12-0172-632
將化合物30-8(0.86g，1.358mmol)溶解於THF(10mL)中並冷卻至0℃。在0℃下添加TBAF(1M在THF中)(1.6mL，1.630mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物用H2O淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層用水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並在真空中在35℃下濃縮。將粗殘餘物藉由用正戊烷研磨進行純化，以獲得呈固體的800mg之化合物31-1。LC-MS=295.15[M-100]+，滯留時間=1.44分鐘。
Figure 109136510-A0202-12-0172-633
在0℃下，向化合物31-1(800mg，2.21mmol)在THF(60mL)中之溶液中添加Et3N(402mg，3.98mmol)。然後在0℃下滴加MsCl(378mg，3.32mmol)，並允許所得的反應混合物攪拌2小時。將反應混合物用H2O稀釋並用DCM萃取。將有機層經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以提供750mg之化合物31-2。LC-MS=373.0[M-100]+，滯留時間=1.52分鐘。
Figure 109136510-A0202-12-0173-636
在0℃下，向化合物31-2(750mg，1.58mmol)在THF(15mL)中之溶液中添加Cs2CO3(1.54g，4.76mmol)，然後將反應混合物加熱至75℃並攪拌16小時。將反應稀釋於EtOAc中，並將合併的有機層用水洗滌，經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。將粗殘餘物藉由正相層析法(運行梯度為5/95 MeOH/DCM)純化。將產物吸收進乙酸乙酯中，添加MTBE並攪拌10小時，將所得的懸浮液過濾並乾燥，以提供呈固體的400mg之化合物31-3。LC-MS=277.2[M-100]+(De-Boc)，滯留時間=1.52分鐘。
Figure 109136510-A0202-12-0173-635
向化合物31-3(350mg，0.13mmol)在t-BuOH(50mL)中之溶液中添加Pd/C(10%乾燥基重)(0.2g)和Pd(OH)2(20%乾燥基重)(50mg)，並將反應混合物在H2下室溫下攪拌7小時。將反應混合物通過矽藻土墊過濾，並用過量的DCM洗滌。將濾液在真空中濃縮，以提供300mg之化合物31-4。LC-MS=243.0[M+H]+，滯留時間=0.83分鐘。
Figure 109136510-A0202-12-0173-634
將化合物31-4(1當量)、化合物1(1當量)、DIPEA(2當量)在MeCN(20體積)中的懸浮液在MW中在100℃下加熱90分鐘。將反應混合物冷卻至室溫。將固體過濾並用過量的冷MeCN洗滌，以得到呈固體的250mg之化合物31-5。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.08(s,1H),7.06-6.99(m,1H),4.13(t,J= 3.3Hz,1H),3.97-3.80(m,2H),3.73-3.61(m,1H),3.58-3.43(m,1H),3.43-3.35(m,2H),2.84-2.70(m,1H),1.76-1.59(m,1H),1.56-1.46(m,2H),1.40(s,9H)。LC-MS=492.0[M+H]+，滯留時間=1.51分鐘。
Figure 109136510-A0202-12-0174-637
將化合物31-5(1.0當量)在二
Figure 109136510-A0202-12-0174-524
/H2O(4：1)中之溶液添加K2CO3(3.0當量)、(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(1.5當量)和PdCl2(dppf)-DCM複合物(5mol%)，在100℃下加熱6小時。將反應混合物用H2O稀釋並用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層用H2O、然後鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗品在MeCN中的5% MeOH中研磨，過濾並乾燥。將所得的產物藉由手性HPLC純化(方法2)分離，以提供：
呈固體之化合物31-6(50mg)。LC-MS=490.5[M+H]+，滯留時間=1.50分鐘。手性HPLC：99.0%，滯留時間=9.80(方法2)。
呈固體之化合物31-7(50mg)。LC-MS=490.5[M+H]+，滯留時間=1.50分鐘。手性HPLC：97.11%，滯留時間=16.01(方法2)。
Figure 109136510-A0202-12-0174-638
使用Boc去保護程序B，從化合物化合物31-6製備化合物31。將反應混合物在真空中濃縮並用MeCN中的5% MeOH洗滌並乾燥，以提供呈固體的40mg之化合物31。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ 8.31(dd,J=8.7,6.5Hz,1H), 7.88(s,1H),7.03(dd,J=11.0,2.5Hz,1H),6.84(td,J=8.6,2.5Hz,1H),4.34(t,J=3.2Hz,1H),4.12-4.02(m,1H),3.96(s,2H),3.93-3.71(m,4H),3.69-3.51(m,3H),2.02-1.77(m,3H)；LC-MS=390.1[M+H]+，滯留時間=1.26分鐘。手性HPLC：94.36%，滯留時間=6.43。
使用Boc去保護程序B，對第二洗脫峰化合物31-7進行相同的程序。將反應混合物在真空中濃縮並用MeCN中的5% MeOH洗滌並乾燥，以提供呈固體的40mg之化合物31-8。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ 8.30(dd,J=8.8,6.5Hz,1H),7.85(s,1H),7.02(dd,J=11.0,2.4Hz,1H),6.83(td,J=8.5,2.5Hz,1H),4.34(t,J=3.2Hz,1H),4.11-4.02(m,1H),3.96(s,3H),3.93-3.69(m,3H),3.68-3.53(m,2H),2.93(s,1H),2.08-1.71(m,3H)；19F NMR(376MHz,MeOD-d4)δ -110.24。LC-MS=390.1[M+H]+，滯留時間=1.26分鐘。手性HPLC：98.85%，滯留時間=8.16。
使用適當的起始材料，藉由用於製備化合物31-0的相同途徑來製備以下化合物：
Figure 109136510-A0202-12-0175-639
Figure 109136510-A0202-12-0176-640
實例32-0：(4S,4aR,7aR)-6-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)八氫哌喃並[2,3-c]吡咯-4-胺
Figure 109136510-A0202-12-0176-641
化合物32-0按以下方式製備：
Figure 109136510-A0202-12-0176-642
將三級丁基6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸酯(6.00g，32.4mmol)與無水THF(162mL)中的溴化銅(I)-二甲基硫醚複合物(6.66g，32.4mmol)合併。將混合物冷卻至-40℃。經15分鐘滴加乙烯基氯化鎂(1.6M在THF中，81.0mL，130mmol，4.01mmol)。允許混合物經4.5小時溫熱至-10℃，然 後藉由添加飽和水性NH4Cl淬滅。將反應混合物用400mL的飽和水性NH4Cl和200mL H2O稀釋，並將混合物劇烈攪拌。然後將混合物用EtOAc(3 x 100mL)萃取，並將合併的有機層用飽和水性NH4Cl和鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗材料與來自先前的1g規模反應的粗化合物合併。將粗材料藉由正相層析法(120g柱)(運行梯度為0-100% EtOAc/庚烷)純化，以提供呈油狀物的7.59g之化合物32-1。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 5.70(ddd,J=17.7,10.3,7.9Hz,1H),5.23-5.12(m,2H),4.09(q,J=5.9Hz,1H),3.73-3.60(m,2H),3.28-3.16(m,2H),2.73-2.63(m,1H),1.46(s,9H)。LC-MS=158.1[M-tBu+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0177-875
在0℃下，將NaH(60%在礦物油中，0.844g，21.1mmol)添加至化合物32-1(3.00g，14.1mmol)在DMF(56.3mL)中之混合物中。20分鐘後，滴加烯丙基溴(2.43mL，28.1mmol)。將反應混合物攪拌3.5小時，在此期間將溫度升至6℃。將反應藉由添加飽和水性NH4Cl(100mL)淬滅。將混合物用H2O(200mL)稀釋，並用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並在真空中濃縮。將粗材料藉由正相層析法(80g柱)(運行梯度為0-50% EtOAc/庚烷)純化，以提供呈油狀物的3.25g之化合物32-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.89(ddt,J=17.2,10.3,5.6Hz,1H),5.73(ddd,J=17.6,10.4,7.5Hz,1H),5.28(dq,J=17.2,1.7Hz,1H),5.21-5.07(m,3H),4.07-3.96(m,2H),3.80(q,J=5.1Hz,1H),3.65-3.52(m,2H),3.36-3.16(m,2H),2.86-2.78(m,1H),1.45(s,9H)。LC-MS=198.2[M-tBu+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0178-644
將化合物32-2(1.93g，7.62mmol)在N2下溶解於DCM(152mL)中，添加碘化銅(I)(0.073g，0.381mmol)和Grubbs II(0.485g，0.571mmol)。將反應攪拌過夜。將混合物在真空中濃縮。將粗材料藉由正相層析法(80g柱)(運行梯度為0-50% EtOAc/庚烷)純化，以提供呈油狀物的934mg之化合物32-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.01-5.89(m,1H),5.69(dq,J=10.1,2.6Hz,1H),4.44-4.35(m,2H),3.77-3.68(m,1H),3.68-3.58(m,2H),3.16-3.07(m,1H),2.93-2.83(m,1H),2.61-2.42(m,1H),1.46(s,9H)。LC-MS=170.1[M-tBu+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0178-645
在0℃下，將化合物32-3(2.75g，12.2mmol)在DCM(122mL)中之混合物用mCPBA(6.32g，36.6mmol)處理，將其以四個單獨的等份添加。允許混合物緩慢溫熱至室溫並攪拌過夜。然後將混合物冷卻至0℃，傾倒入也冷卻至0℃的飽和水性硫代硫酸鈉(150mL)中。將混合物在該溫度下攪拌1.5小時。然後將混合物進一步用DCM和水稀釋。將水層用DCM(100mL)萃取一次，並且將有機層用飽和水性NaHCO3和鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗材料藉由正相層析法(120g柱)(運行梯度為0-100% EtOAc/庚烷)純化，以提供兩種級分：
級分1化合物32-4：外消旋-三級丁基(1aR,3aR,6aS,6bS)-六氫環氧乙烷並[2',3'：4,5]哌喃並[2,3-c]吡咯-5(2H)-甲酸酯，911mg。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.26(dt,J=13.6,3.0Hz,1H),4.11(ddd,J=13.6,3.3,1.1Hz,1H),3.75- 3.54(m,3H),3.49(dd,J=15.4,4.5Hz,1H),3.23(dd,J=4.5,3.5Hz,1H),3.11(ddd,J=11.9,10.2,8.2Hz,1H),3.03-2.90(m,1H),2.35-2.19(m,1H),1.45(d,J=2.3Hz,9H)。LC-MS=186.1[M-tBu+H]+。
級分2化合物32-5：外消旋-三級丁基(1aS,3aR,6aS,6bR)-六氫環氧乙烷並[2',3'：4,5]哌喃並[2,3-c]吡咯-5(2H)-甲酸酯，475mg。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.34(dd,J=13.8,1.9Hz,1H),3.99(ddd,J=13.8,5.1,1.7Hz,1H),3.78(ddd,J=26.2,10.2,8.3Hz,1H),3.67(dd,J=9.9,7.0Hz,1H),3.58(dd,J=9.7,6.9Hz,1H),3.42(dd,J=15.9,4.0Hz,1H),3.26(td,J=10.5,6.9Hz,1H),3.14-3.05(m,2H),3.01(q,J=10.1Hz,1H),2.05-1.89(m,1H),1.48-1.42(m,12H)。LC-MS=186.1[M-tBu+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0179-646
在-78℃下，將DIBAL(1M在PhMe中，2.22mL，2.22mmol)滴加至化合物32-4(268mg，1.11mmol)在DCM(11.1mL)中之混合物中。允許將混合物經4h緩慢溫熱至0℃。將反應用MeOH(1mL)淬滅，然後添加1：1水/羅謝爾鹽(15mL)。將混合物攪拌1小時，然後用H2O和DCM稀釋。分離各層，並且將水層用DCM(25mL)萃取兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並在真空中濃縮。將粗材料藉由正相層析法(12g柱)(運行梯度為0-100% EtOAc/庚烷)純化，以提供呈無色泡沫的150mg之化合物32-6。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ 4.39-4.21(m,1H),4.02-3.81(m,3H),3.81-3.58(m,1H),3.53-3.33(m,1H),3.16(dd,J=11.7,10.3Hz,1H),3.02(dt,J=12.7,9.8Hz,1H),2.02-1.83(m,2H),1.82-1.57(m,2H),1.45(s,9H)。LC-MS=188.1[M-tBu+H]+。藉由用2D NMR分析去除Boc基團(TFA/DCM)來證實結構和立體化學。
Figure 109136510-A0202-12-0180-647
在0℃下，將MsCl(0.072mL，0.925mmol)添加至化合物32-6(150mg，0.617mmol)和Et3N(0.258mL，1.85mmol)在DCM(6.17mL)中之混合物中。允許將混合物溫熱至室溫並攪拌過夜。添加更多的Et3N(0.086mL)和MsCl(0.024mL)。將反應攪拌45分鐘。將反應混合物傾倒入飽和水性NH4Cl中，然後用DCM萃取。將合併的有機層用飽和水性NaHCO3和鹽水洗滌，然後經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。將粗材料藉由正相層析法(12g柱)(運行梯度為0-100% EtOAc/庚烷)純化，以提供呈無色泡沫的96mg之化合物32-7。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.24-5.14(m,1H),4.04-3.80(m,3H),3.81-3.65(m,1H),3.62-3.47(m,1H),3.15-2.99(m,5H),2.16-1.92(m,3H),1.45(s,9H)。LC-MS=266.1[M-tBu+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0180-876
將NaN3(199mg，3.07mmol)添加至化合物32-7(493mg，1.53mmol)在DMF(15.3mL)中之混合物中，並將所得的混合物加熱至85℃持續1.5小時。將混合物用H2O(50.0mL)稀釋，並用EtOAc(3 x 25mL)萃取。將合併的有機層用飽和水性NaHCO3和鹽水洗滌，然後經MgSO4乾燥，並在真空中濃縮。將粗材料藉由正相層析法(24g柱)(運行梯度為0-100% EtOAc/庚烷)純化，以提供呈油狀物的284mg之化合物32-8。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.16(dt,J=11.6,5.6Hz,1H),3.88-3.66(m,2H),3.65-3.55(m,1H),3.45-3.34(m,2H),3.12 (q,J=10.2Hz,1H),3.01(t,J=11.0Hz,1H),2.05-1.95(m,1H),1.93-1.66(m,2H),1.46(s,9H)。LC-MS=213.2[M-tBu+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0181-649
將化合物32-8(300mg，1.118mmol)在無水DCM(5.6mL)中之溶液用二
Figure 109136510-A0202-12-0181-525
中的4M HCl(3mL，12.00mmol)在室溫下處理1小時。將混合物在真空中濃縮，在高真空下乾燥，以給出呈棕色殘餘物之化合物32-9，將其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 109136510-A0202-12-0181-650
向化合物32-9(229mg，1.119mmol)和化合物1(351mg，1.063mmol)在無水MeCN(5.6mL)中的懸浮液中添加DIPEA(1.173mL，6.71mmol)。將反應加熱至80℃持續3小時。將反應在真空中濃縮。將粗品藉由正相層析法(12g柱)(運行梯度為0-40%(5：95 MeOH：EtOAc)/庚烷)純化，以提供呈固體的338mg之化合物32-10。
Figure 109136510-A0202-12-0181-651
將化合物32-10(338mg，0.810mmol)、PdCl2(dppf)-DCM複合物(99mg，0.122mmol)、(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)硼酸(316mg，1.620mmol)、K3PO4(516mg，2.430mmol)懸浮於二
Figure 109136510-A0202-12-0181-526
(6751μL)和H2O(1350μL)中。將所得的懸浮液在氬氣下噴霧15分鐘，並將反應加熱至80℃過夜。將反應混合物 用EtOAc和H2O稀釋，並且將水層用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。將粗材料藉由正相層析法(12g柱)(運行梯度為0-40%(5：95 MeOH：EtOAc)/庚烷)純化，以提供呈固體的206mg之化合物32-11和化合物32-12的混合物。使用(方法7)進行手性分離，以提供77.4mg的第一洗脫峰化合物32-11(100%；滯留時間1.89分鐘)和79.8mg的第二洗脫峰化合物32-12(99.23%；3.03分鐘)。相對立體化學已知，絕對立體化學未知。LC-MS=441.1[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0182-653
將第一洗脫化合物32-11(77.4mg，0.176mmol)和Ph3P(92mg，0.351mmol)在10：1 THF/H2O(1500μL)中的懸浮液在室溫下攪拌過夜。將粗材料藉由製備型HPLC純化，以提供35.2mg之化合物32。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.53(d,J=7.7Hz,1H),8.09(s,3H),7.60(s,1H),6.97(d,J=7.8Hz,1H),4.10(dd,J=11.7,5.0Hz,1H),4.01(s,3H),3.83(ddd,J=11.2,7.5,2.8Hz,2H),3.76(dd,J=9.7,7.4Hz,1H),3.66-3.56(m,1H),3.51-3.39(m,1H),3.40-3.31(m,2H),2.98(p,J=6.9Hz,1H),2.14-2.02(m,1H),1.97(d,J=13.0Hz,1H),1.63(qd,J=12.6,5.4Hz,1H),1.27(d,J=6.9Hz,6H)。LC-MS=415.2[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0182-652
對第二洗脫峰化合物32-12進行與化合物32相同的程序，以給出化合物32-13作為絕對立體化學未知的單一化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8.53(d,J=7.7Hz,1H),8.08(s,3H),7.60(s,1H),6.97(d,J=7.8Hz,1H),4.11(dd,J=11.7,5.0Hz,1H),4.01(s,3H),3.87-3.82(m,2H),3.76(dd,J=9.7,7.4Hz,1H),3.65-3.57(m,1H),3.51-3.40(m,1H),3.40-3.29(m,2H),2.98(p,J=6.9Hz,1H),2.14-2.02(m,1H),1.97(d,J=12.8Hz,1H),1.63(qd,J=12.6,5.3Hz,1H),1.27(d,J=6.9Hz,6H)。LC-MS=415.2[M+H]+。
實例33-0：(3aS,5R,7R,7aR)-7-胺基-2-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)八氫-1H-異吲哚-5-醇
Figure 109136510-A0202-12-0183-654
化合物33-0按以下方式製備：
Figure 109136510-A0202-12-0183-655
將(Z)-4-甲氧基丁-3-烯-2-酮(5.g，50mmol)溶解於無水THF(25mL)中。滴加在無水THF(40mL)中的二苄基胺(19.7g，100mmol)，並允許反應混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物用H2O淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將粗材料藉由正相層析法(運行梯度為20%-45% EtOAc/正己烷)純化，以提供呈淺橙色膠狀物的10g之化合物33-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(d,J=12.8Hz,1H),7.41-7.20(m,10H),5.37(d,J=12.8Hz,1H),4.37(br s,4H),2.15(s,3H)。LC-MS=266.42[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0184-656
在-78℃下在N2氣氛下，將KHMDS(0.5M在PhMe中，9.01g，45.3mmol)添加至無水THF(95mL)中。經15分鐘的時段添加混合物33-1(10.0mg，37.73mmol)在無水THF(100mL)中之溶液。允許反應緩慢溫熱至-50℃並攪拌2小時。將反應冷卻至-78℃，並經10分鐘的時間段滴加TBSCl(7.40g，49.1mmol)在無水THF(75mL)中之溶液。允許所得的混合物經2.5小時溫熱至0℃，然後倒入Et2O中並通過矽藻土墊過濾。將濾液在真空中濃縮，以提供11.8g之化合物33-2，將其不經任何進一步純化立即用於下一步驟。
Figure 109136510-A0202-12-0184-657
將化合物33-2(11.8g，31.1mmol)溶解於無水PhMe(100mL)中，並在N2下冷卻至-78℃。滴加N-苄基馬來醯亞胺(5.24g，28.0mmol)在無水PhMe(75mL)中之溶液，並且允許反應緩慢冷卻至室溫並攪拌16小時。將混合物用H2O淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以提供粗殘餘物，將其藉由正相層析法(鹼性氧化鋁)(運行梯度為3%-12% EtOAc/正己烷)純化，以提供5g之化合物33-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.43-7.25(m,15H),4.92-4.91(m,1H),4.72-4.63(m,1H),4.48-4.44(m,1H),3.95-3.92(m,1H),3.86-3.76(m,2H),3.67-3.61(m,2H),3.30-3.25(m,1H),3.15-3.10(m,1H),2.72-2.67(m,1H),2.32-2.25(m,1H),0.89(s,9H),0.14-0.10(m,6H)。LC-MS=567.45[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0185-660
將化合物33-3(5g，8.84mmol)溶解於i-PrOH(50mL)中，然後添加10% Pd/C(2.50g)。將反應在室溫下在1atm的H2下攪拌30小時。將混合物通過矽藻土墊過濾，並用EtOAc洗滌該墊。將濾液在真空中濃縮，以提供3.03g之化合物33-4，將其不經任何進一步純化即用於下一步驟。LC-MS=389.25[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0185-659
將化合物33-4(3.03g，7.73mmol)溶解於DCM(30mL)中，然後添加Et3N(2.34g，23.2mmol)。將反應在室溫下攪拌15分鐘。然後在0℃下滴加(Boc)2O(1.87g，8.59mmol)在DCM(5mL)中之溶液。將混合物在真空中濃縮，然後用EtOAc稀釋並連續用水、5%檸檬酸溶液和飽和NaHCO3洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將粗材料藉由正相層析法(鹼性氧化鋁)(運行梯度為8%-22% EtOAc/正己烷)純化，以提供1.20g之化合物33-5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.41-7.32(m,5H),6.19(d,J=9.2Hz,1H),4.70-4.59(m,1H),4.08-4.03(m,1H),3.10-3.01(m,1H),2.33-2.26(m,1H),2.09-1.99(m,1H),1.83-1.77(m,1H),1.43(s,9H),1.30-1.26(m,1H),0.89(s,9H),0.14-0.10(m,6H)。LC-MS=487.35[M-H]-。
Figure 109136510-A0202-12-0185-877
將化合物33-5(0.690g，1.41mmol)溶解於無水PhMe(15mL)中並冷卻至-78℃。添加Red-Al(5.71g，28.5mmol，70%在PhMe中)，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物冷卻至0℃，並且添加H2O(2.75mL)，隨後添加1N NaOH(3mL)和H2O(3mL)的混合物。然後將混合物用EtOAc(25mL)稀釋並通過矽藻土墊過濾。將濾液經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以提供0.730g之化合物33-6，將其不經任何進一步純化即用於下一步驟。LC-MS=461.61[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0186-661
將化合物33-6(0.730g，1.58mmol)溶解於i-PrOH(15mL)中，然後添加10% Pd/C(0.350g)。將反應混合物在室溫下在1個H2氣氛下攪拌16小時。將混合物通過矽藻土墊過濾並在真空下濃縮，以提供呈外消旋混合物的0.550g之化合物33-7，將其不經任何進一步純化即用於下一步驟。LC-MS=371.49[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0186-662
向化合物1和化合物33-7在無水MeCN(3mL)中的懸浮液中添加DIPEA(0.635mL，3.64mmol)。將反應加熱至100℃持續10小時。將反應混合物用DCM洗滌並在真空中濃縮。將粗材料藉由正相層析法(40g柱)(運行梯度為0-30%(3：1 EtOAc：EtOH)/庚烷)純化，以提供呈固體的150mg之化合物33-8。LC-MS=620.5[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0187-663
將PdCl2(dppf)-DCM複合物(9.88mg，0.012mmol)、化合物33-8(75mg，0.121mmol)、K3PO4(0.182mL，0.363mmol)在二
Figure 109136510-A0202-12-0187-527
(3mL)和H2O(0.6mL)中之混合物用N2氣體噴霧5分鐘。脫氣後，將懸浮液在80℃下攪拌3小時。將反應混合物用DCM稀釋並從水中萃取兩次。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗反應混合物藉由正相層析法(12g柱)(運行梯度為0-70% EtOAc/DCM)純化，以提供40mg之化合物33-9。LC-MS=643.7[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0187-664
向化合物33-9(40mg，0.062mmol)在DCM(4mL)中之溶液中添加4M HCl(0.016mL，0.062mmol)，並將所得的懸浮液在室溫下攪拌1h。將粗產物在真空中濃縮並藉由製備型HPLC純化，以提供9.5mg之化合物33。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.54(d,J=7.7Hz,1H),8.00(s,3H),7.61(s,1H),6.96(d,J=7.7Hz,1H),4.01(s,3H),3.68(dd,J=9.7,5.3Hz,1H),3.52(dq,J=18.0,10.1Hz,4H),3.35(d,J=9.8Hz,1H),2.98(p,J=6.8Hz,1H),2.77(s,1H),1.97(d,J=11.9Hz,1H),1.85(d,J=12.6Hz,1H),1.45(q,J=12.1Hz,1H),1.27(d,J=6.8Hz,7H),1.08(q,J=12.2Hz,1H)。LC-MS=429.4[M+H]+。
實例34-0：(3aR,4S,5S,7aS)-4-胺基-2-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)八氫-1H-異吲哚-5-醇
Figure 109136510-A0202-12-0188-667
化合物34-0按以下方式製備：
Figure 109136510-A0202-12-0188-666
將N-苄基馬來醯亞胺(5.53g，29.5mmol)與(E)-丁-1,3-二烯-1-基胺基甲酸三級丁酯(5g，29.5mmol)在無水二
Figure 109136510-A0202-12-0188-528
(148mL)中之混合物加熱至回流持續16小時。然後將反應混合物冷卻至室溫，並在真空中濃縮。將粗殘餘物溶解於最小量的DCM中，施加於固體裝載筒的頂部，並藉由正相層析法(120g柱)(運行梯度為0-30% EtOAc/庚烷)純化，以提供呈白色泡沫的10g之化合物34-1。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.42-7.14(m,5H),6.25(d,J=9.4Hz,1H),5.89-5.75(m,2H),4.59(s,2H),4.50-4.35(m,1H),3.23(dd,J=9.0,6.1Hz,1H),3.20-3.09(m,1H),2.76-2.59(m,1H),2.26-2.14(m,1H),1.46(s,9H)。LC-MS=257.2[M-Boc+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0188-665
將化合物34-1(2.91g，8.16mmol)用N2噴霧，然後添加無水PhMe(100mL)，以給出均勻溶液。然後在-78℃下滴加Red-Al(60%在PhMe中，13.3 mL，40.8mmol)。反應變得非常黏稠，無法在厚凝膠中充分攪拌。允許反應溫熱至室溫，此時恢復攪拌。1.5小時後，將反應冷卻至-78℃，並藉由滴加MeOH(5mL)小心地淬滅。當所有鼓泡停止，將反應溫熱至室溫並添加羅謝爾鹽的水溶液。將所得的層分離，並且將水層用EtOAc萃取3次。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗殘餘物藉由正相層析法(40g柱)(運行梯度為0-40% EtOAc/庚烷)純化，以提供呈固體的1.73g之化合物34-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.36-7.20(m,5H),5.85(dddd,J=9.4,5.7,3.9,2.0Hz,1H),5.74(d,J=9.9Hz,1H),5.31(d,J=7.3Hz,1H),4.23(s,1H),3.60(d,J=3.3Hz,2H),2.85(dd,J=9.0,7.6Hz,1H),2.74(ddt,J=19.8,15.7,7.4Hz,2H),2.56(dtd,J=11.7,8.7,5.8Hz,1H),2.36(t,J=7.8Hz,1H),2.24(t,J=7.8Hz,1H),2.18-2.06(m,1H),2.02-1.90(m,1H),1.44(s,9H)。LC-MS=329.4[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0189-668
將化合物34-2(2.07g，6.30mmol)用N2噴霧，然後溶解於無水DCM(63.0mL)中。在室溫下滴加Cbz-Cl(1.80mL，12.6mmol)，並將反應攪拌6小時，然後用NaHCO3淬滅並攪拌15分鐘。分離各層，並且將水層用DCM萃取兩次。將合併的有機物經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。將粗殘餘物藉由正相層析法(40g柱)(運行梯度為0-100% EtOAc/庚烷)純化，以提供呈固體的1.54g之化合物34-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.45-7.27(m,4H),5.74(ddt,J=10.0,5.0,2.5Hz,1H),5.44(dt,J=10.2,2.6Hz,1H),5.23-5.02(m,2H),4.53(s,1H),4.43(dd,J=18.7,8.6Hz,1H),3.61-3.26(m,3H),3.15(dt,J=10.6,9.3Hz,1H),2.84(s,1H),2.42(ddt,J=13.5,9.2,5.0Hz,1H),2.31-2.10(m,1H),1.83(ddq,J=18.8,9.4,3.2Hz,1H),1.44(s,9H)。LC-MS=273.3[M-Boc+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0190-671
將化合物34-3(117mg，0.314mmol)用N2噴霧，然後溶解於無水THF(10ml)中。將溶液冷卻至0℃，並滴加四氫呋喃硼烷複合物(0.628ml，0.628mmol)持續1小時。添加更多的四氫呋喃硼烷複合物(0.628ml，0.628mmol)。5小時後，將反應冷卻至0℃，並將過量的硼烷用H2O(10mL)，隨後為一水過硼酸鈉(267mg，2.67mmol)小心地淬滅，並將反應在室溫下攪拌過夜。將反應用H2O和EtOAc稀釋，然後濾出。將所得的濾液用EtOAc萃取3次，將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。將粗殘餘物藉由正相層析法(12g)(運行梯度為0-60% EtOAc/庚烷)純化，以提供呈油狀物的99.7mg之化合物34-4。LC-MS=291.3[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0190-670
將化合物34-4(95mg，0.243mmol)和10% Pd/C(78mg，0.073mmol)的混合物用N2噴霧。添加EtOAc(4.8ml)和AcOH(20μL，0.349mmol)。然後將反應置於H2下並在室溫下攪拌4.5小時。將反應用氬氣吹掃，用MeOH稀釋，並經矽藻土墊過濾。將矽藻土用MeOH和EtOAc充分洗滌，並將濾液在真空中濃縮。將粗殘餘物化合物34-5不經任何進一步表徵或純化即用於下一步驟。
Figure 109136510-A0202-12-0190-878
向化合物34-5(84.5mg，0.330mmol)和化合物1(103mg，0.313mmol)在無水MeCN(3.3ml)中的懸浮液中添加DIPEA(173μL，0.989mmol)。將反應混合物加熱至100℃持續2小時。將反應混合物在真空中濃縮。將粗殘餘物藉由正相層析法(12g柱)(運行梯度為0-60%(5% MeOH：EtOAc)/庚烷)純化，以提供呈固體的86.8mg之化合物34-6。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.13(t,J=1.3Hz,1H),4.83(d,J=6.8Hz,1H),3.74(d,J=10.5Hz,1H),3.69-3.58(m,3H),3.44(t,J=10.6Hz,1H),3.32(d,J=9.8Hz,1H),3.18(d,J=10.3Hz,1H),2.61(s,1H),2.43(dq,J=11.3,5.6Hz,1H),2.16-2.08(m,1H),1.80(dd,J=14.8,4.7Hz,1H),1.71(s,1H),1.49(s,9H),1.42-1.33(m,1H)。LC-MS=506.4[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0191-672
將化合物34-6(84mg，0.166mmol)、PdCl2(dppf)-DCM複合物(20.36mg，0.025mmol)、(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)硼酸(64.8mg，0.332mmol)、K3PO4(106mg，0.499mmol)懸浮於二
Figure 109136510-A0202-12-0191-529
(1.4mL)和H2O(0.3mL)中。用氬氣脫氣15分鐘後，將反應混合物加熱至80℃持續2.5小時。將反應混合物用DCM稀釋並從水層萃取兩次。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗殘餘物藉由正相層析法(12g柱)(運行梯度為0-50%(5% MeOH：EtOAc)/庚烷)純化，以提供49.3mg之化合物34-7。LC-MS=529.6[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0192-675
將化合物34-7(48.3mg，0.091mmol)溶解於無水DCM(2ml)中，並添加TFA(352μL，4.57mmol)。將反應在室溫下攪拌1小時。將反應混合物在真空中濃縮並藉由製備型HPLC純化，以提供40.8mg之化合物34。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.54(d,J=7.7Hz,1H),8.16-7.92(m,3H),7.62(s,1H),6.96(d,J=7.7Hz,1H),4.01(s,3H),3.66(ddd,J=15.6,9.8,5.0Hz,2H),3.54(d,J=10.1Hz,2H),3.30(d,J=9.8Hz,1H),3.27-3.16(m,1H),2.94(ddt,J=26.4,10.0,5.8Hz,2H),2.46(q,J=5.6Hz,1H),1.88(d,J=8.5Hz,1H),1.71(d,J=11.2Hz,1H),1.36(t,J=10.8Hz,2H),1.27(d,J=7.6Hz,6H)。LC-MS=429.2[M+H]+。
實例35-0：(3aR,4S,5R,7aS)-4-胺基-2-(5-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)八氫-1H-異吲哚-5-醇
Figure 109136510-A0202-12-0192-674
化合物35-0按以下方式製備，以化合物34-4開始：
Figure 109136510-A0202-12-0192-673
在N2下，將化合物34-4(1.14g，2.92mmol)、4-硝基苯甲酸(0.732g，4.38mmol)、和Ph3P(1.149g，4.38mmol)的混合物懸浮於無水THF(60.0mL)中。然後在0℃下添加DEAD(0.690ml，4.38mmol)。將反應在0℃下攪拌5分鐘，然後經15分鐘溫熱至室溫，然後將反應加熱至70℃ 16小時。將反應混合物在真空中濃縮並藉由正相層析法(80g柱)(運行梯度為0-30% EtOAc/庚烷)純化，以提供呈固體的1.65g的所需中間體。1H NMR分別顯示了所需產物和二乙基肼-1,2-二甲酸酯的不可分離的3：1混合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.32(d,J=8.5Hz,1H),8.16(d,J=8.5Hz,1H),8.14-8.01(m,2H),7.45-7.28(m,5H),5.42(s,1H),5.31-5.10(m,1H),5.16(d,J=2.1Hz,1H),4.80-4.68(m,1H),4.13(s,1H),3.79(t,J=11.2Hz,1H),3.72-3.57(m,1H),3.55-3.33(m,2H),2.85(s,1H),2.37-2.30(m,1H),2.25-2.16(m,1H),1.77-1.64(m,1H),1.55-1.49(m,2H),1.42(s,9H)。LC-MS=440.4[M-Boc+H]+。將所得的中間體(820mg，1.52mmol)和K2CO3(6.15g，44.5mmol)懸浮於MeOH(15.2mL)中，並將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應用NH4Cl淬滅，用EtOAc稀釋，並分離各層。萃取水層，將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗殘餘物藉由正相層析法(24g柱)(運行梯度為0-40% EtOAc/庚烷)純化，以提供748mg之化合物35-1。1H NMR顯示了所需產物和二甲基/二乙基肼-1,2-二甲酸酯的不可分離的混合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.40-7.31(m,4H),7.29(t,J=5.1Hz,1H),5.31-5.20(m,1H),5.18-5.02(m,2H),4.00(s,1H),3.90-3.71(m,2H),3.55-3.26(m,3H),2.78-2.62(m,1H),2.20-2.09(m,1H),1.91-1.77(m,1H),1.63(q,J=12.8Hz,1H),1.54(q,J=12.8Hz,1H),1.42(s,9H),1.38-1.32(m,1H)。LC-MS=291.3[M-Boc+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0194-678
將化合物35-1(347mg，0.889mmol)和10% Pd/C(284mg，0.267mmol)置於N2下。然後添加EtOAc(15.4mL)和AcOH(0.051mL，0.889mmol)。將反應在室溫下在H2下攪拌1小時。將反應用MeOH稀釋，並經矽藻土墊過濾。將矽藻土墊用MeOH和EtOAc充分洗滌，並將濾液在真空中濃縮，以提供化合物35-2。
Figure 109136510-A0202-12-0194-676
將化合物35-2(223mg，0.870mmol)和化合物1(273mg，0.826mmol)懸浮於無水MeCN(5mL)中，然後添加DIPEA(0.456mL，2.61mmol)。將反應加熱至100℃持續2小時。將反應在真空中濃縮。將粗材料藉由正相層析法(40g柱)(運行梯度為0-30%(3：1 EtOAc：EtOH)/庚烷)純化，以提供呈固體的326mg之化合物35-3。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.09(s,1H),5.26(d,J=7.1Hz,1H),4.12(s,1H),4.00(t,J=10.3Hz,1H),3.94-3.81(m,1H),3.60(dd,J=9.6,5.5Hz,1H),3.49(t,J=9.1Hz,1H),3.37(d,J=10.1Hz,1H),2.99-2.82(m,1H),2.35(d,J=10.5Hz,1H),2.01-1.83(m,2H),1.75-1.60(m,2H),1.50(d,J=14.2Hz,1H),1.47(s,9H)。
Figure 109136510-A0202-12-0194-677
向PdCl2(dppf)-DCM複合物(24.97mg，0.031mmol)、(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)硼酸(68.1mg，0.408mmol)、K3PO4(130mg，0.611mmol)的混合物中添加化合物35-3(103mg，0.204mmol)在二
Figure 109136510-A0202-12-0195-530
(1.7mL)和H2O(0.34mL)中之溶液。將反應加熱至80℃持續2.5小時。將反應混合物用DCM稀釋並從水中萃取兩次。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗混合物藉由正相層析法(12g柱)(運行梯度為0-50%(2% MeOH/EtOAc)/DCM)純化，以提供77mg之化合物35-4。LC-MS=501.5[M-Boc+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0195-679
將化合物35-4(76.7mg，0.153mmol)在DCM(3mL)中之溶液用TFA(590μL，7.66mmol)處理。將反應在室溫下攪拌1小時。將反應混合物在真空中濃縮並藉由製備型HPLC純化兩次，以提供9.9mg之化合物35。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.59(d,J=7.7Hz,1H),7.57(s,1H),6.99(d,J=7.7Hz,1H),4.89(s,1H),4.00(s,3H),3.95(t,J=10.0Hz,1H),3.80(s,1H),3.61(dd,J=9.7,5.8Hz,1H),3.51(t,J=8.6Hz,1H),3.02(s,1H),2.62(s,1H),2.45(s,3H),2.34(s,1H),1.78(s,1H),1.61-1.39(m,3H)。LC-MS=401.2[M+H]+。
藉由用於製備化合物35-0的相同途徑來製備以下化合物。
Figure 109136510-A0202-12-0195-879
Figure 109136510-A0202-12-0196-681
實例36-0：(3aR,4R,7aS)-2-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-異吲哚-4-胺
Figure 109136510-A0202-12-0196-682
化合物36-0按以下方式製備：
Figure 109136510-A0202-12-0197-684
將化合物34-2(1.04g，3.17mmol)溶解於無水DCM(30mL)中，然後滴加Alloc-Cl(0.650mL，6.12mmol)。將反應在室溫下攪拌6小時，然後用水性NaHCO3淬滅並攪拌過夜。然後分離各層，並用DCM萃取水層。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗材料藉由正相層析法(24g柱)(運行梯度為10%-30% EtOAc/庚烷)純化，以提供呈固體的0.732g之化合物36-1。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 5.92(ddq,J=16.7,11.2,5.8Hz,1H),5.73(ddp,J=10.4,5.1,2.5Hz,1H),5.43(d,J=10.3Hz,1H),5.28(dd,J=17.4,5.3Hz,1H),5.18(dd,J=10.4,6.8Hz,1H),4.57(br s,2H),4.52(br s,2H),3.56-3.42(m,1H),3.42-3.25(m,2H),3.13(t,J=10.9Hz,1H),2.82(dt,J=13.1,6.4Hz,1H),2.40(tq,J=9.2,4.6Hz,1H),2.18(dq,J=18.9,6.7Hz,1H),1.85-1.74(m,1H),1.42(s,9H)。LC-MS=223.2[M-Boc+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0197-683
將化合物36-1(725mg，2.25mmol)溶解於無水DCM(22.5mL)中，然後添加苯基矽烷(0.832mL，6.75mmol)和Pd(PPh3)4(260mg，0.225mmol)。將反應在室溫下攪拌1.5小時。將反應混合物在真空中濃縮，以提供化合物36-2，將其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS=239.3[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0197-685
將化合物36-2(181mg，0.759mmol)和化合物1(238mg，0.721mmol)懸浮於無水MeCN(5mL)中，然後添加DIPEA(0.4mL，2.278mmol)。將反應加熱至100℃過夜。將反應混合物在真空中濃縮並藉由正相層析法(12g柱)(運行梯度為0-30%(5% MeOH/EtOAc)/庚烷)純化，以提供呈固體的74mg之化合物36-3。LC-MS=488.3[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0198-687
將化合物36-3(73mg，0.150mmol)、PdCl2(dppf)-DCM複合物(18.35mg，0.022mmol)、(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)硼酸(58.4mg，0.300mmol)、K3PO4(95mg，0.449mmol)溶解於二
Figure 109136510-A0202-12-0198-531
(1.2mL)和H2O(0.250mL)中。將反應加熱至80℃持續2.5小時。將反應混合物用EtOAc稀釋並從水中萃取。將合併的有機層經Na2SO4過濾，過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由正相層析法(4g柱)(運行梯度為0-40%(5% MeOH/EtOAc)/庚烷)純化，以提供呈固體的60mg之化合物36-4。LC-MS=511.5[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0198-686
將化合物36-4(60mg，0.117mmol)在DCM(1.2mL)中之溶液用TFA(453μL，5.87mmol)處理。將反應在室溫下攪拌1小時。將反應混合物在真空中濃縮並藉由製備型HPLC純化，以提供47.6mg之化合物36。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 8.56(d,J=7.7Hz,1H),8.17(d,J=5.7Hz,3H),7.64(s,1H),6.97(d,J=7.7Hz,1H),5.94(ddt,J=10.2,5.0,2.6Hz,1H),5.59(d,J=10.4Hz,1H),4.26(s,1H),4.02(s,3H),3.68(dd,J=9.6,4.7Hz,1H),3.60(t,J=8.8Hz,1H),3.40(dd,J=11.6,9.7Hz,2H),2.99(p,J=6.9Hz,1H),2.91(dt,J=12.1,6.0Hz,1H),2.70(tt,J=9.1,4.7Hz,1H),2.39-2.31(m,1H),1.92-1.80(m,1H),1.28(d,J=6.9Hz,6H)。LC-MS=411.2[M+H]+。
實例37-0：2-(4-氯-5-氟-2-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
Figure 109136510-A0202-12-0199-688
化合物37-0按以下方式製備：
Figure 109136510-A0202-12-0199-689
向2-氯-1-氟-4-甲氧基苯(1.8g，9.34mmol)在CHCl3(70mL)中的攪拌溶液中添加三氟乙酸銀(7.42g，33.62mmol，隨後添加I2(4.98g，19.61mmol)。將所得的溶液在室溫下攪拌2小時。將反應混合物通過矽藻土墊過濾，將濾液用EtOAc(100mL x 2)萃取並用H2O、鹽水洗滌。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。將粗化合物藉由正相層析法純化，以提供呈淺粉色液體的2.2g之化合物37-1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.87(d,J=8.5Hz,1H),7.21(d,J=6.4Hz,1H),3.83(s,3H)；HPLC：97.99%，滯留時間=7.351分鐘。
Figure 109136510-A0202-12-0200-690
在氬氣氣氛下，將化合物37-1(1.8g，6.28mmol)在THF(20mL)中之溶液冷卻至-40℃。然後添加iPrMgCl．LiCl溶液(9.6mL，1.3M在THF中，12.56mmol)。將所得的混合物在-40℃下攪拌2小時。然後在-40℃下添加2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(2.5g，15.70mmol)。將所得的溶液在室溫下攪拌16小時。將反應在真空中濃縮，並將粗產物藉由正相層析法(運行梯度為5%-10% EtOAc/正己烷)純化，以提供呈無色液體的700mg之化合物37。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.43(dd,J=9.1,1.1Hz,1H),6.85(dd,J=5.6,1.1Hz,1H),3.80(s,3H),1.34(s,12H)；HPLC：65.21%，滯留時間=6.274分鐘。
實例38-0：(2-異丙氧基-6-異丙基吡啶-3-基)硼酸
Figure 109136510-A0202-12-0200-691
化合物38-0按以下方式製備：
Figure 109136510-A0202-12-0200-692
將烯丙基氯化鈀二聚物(9.09mg，0.025mmol)、RockPhos(34.9mg，0.075mmol)、和碳酸銫(2428mg，7.45mmol)的混合物用氬氣沖洗幾分鐘，然後添加無水PhMe(5mL)，隨後添加IPA(0.76mL，9.94mmol)。將反 應加熱至90℃持續3分鐘，然後添加2-溴-6-異丙基吡啶(0.71mL，4.97mmol)，並在90℃下繼續反應1小時。將混合物經矽藻土墊過濾並在真空中濃縮，然後藉由正相層析法(80g柱)(運行梯度為0-10% EtOAc/庚烷)純化，以提供呈油狀物的519mg之化合物38-1。LC-MS=180.2[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0201-693
將化合物38-1(519mg，2.90mmol)、TMEDA(0.52mL，3.45mmol)和無水Et2O(6mL)的溶液置於N2氣氛下，並冷卻至-78℃。然後經幾分鐘滴加n-BuLi(2.7mL，4.32mmol)(1.6M在己烷中)。反應變成棕色，並允許其經1小時溫熱至室溫，在此其緩慢變成深紅棕色。將反應冷卻至-78℃，並經幾分鐘滴加B(OiPr)3(2mL，8.61mmol)。將反應經1小時溫熱至室溫。將反應用6M HCl(2mL)淬滅，然後將混合物用2M NaOH(1mL)鹼化以將pH調節為7。然後將反應再次用1M HCl酸化直至pH為約4，並在室溫下劇烈攪拌30min，然後用EtOAc萃取。將所得的有機層經Na2SO4乾燥，在真空中濃縮，並藉由正相層析法(80g柱)(運行梯度為0-20%(3：1 EtOAc：EtOH)/庚烷)純化，以提供呈淡黃色膠狀物的300.6mg之化合物38。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.85(d,J=7.2Hz,1H),7.65(s,2H),6.82(dd,J=7.3,0.4Hz,1H),5.33(p,J=6.2Hz,1H),2.90(h,J=6.7Hz,1H),1.33(d,J=6.2Hz,6H),1.20(d,J=6.8Hz,6H)。
實例39-0：(2-乙氧基-6-異丙基吡啶-3-基)硼酸
Figure 109136510-A0202-12-0201-694
化合物39-0按以下方式製備：
Figure 109136510-A0202-12-0202-695
將2-氯-6-乙氧基吡啶(4.20mL，31.7mmol)、無水THF(110mL)、和無水NMP(15mL)的溶液置於N2氣氛下，並添加乙醯丙酮鐵(III)(0.672g，1.904mmol)。將燒瓶冷卻至-40℃，然後經幾分鐘添加i-PrMgCl(24mL，48.0mmol)。反應混合物立即變為深棕色，並允許其溫熱至0℃持續1小時。將反應用水性NH4Cl(150mLL)淬滅，用EtOAc萃取兩次，將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。將粗材料藉由正相層析法(330g柱)(運行梯度為0-5% EtOAc/庚烷)純化，以提供呈油狀物的2.5g之化合物39-1。
Figure 109136510-A0202-12-0202-696
將化合物39-1(500mg，3.03mmol)、TMEDA(0.46mL，3.05mmol)和無水Et2O(6mL)的溶液置於N2氣氛下，然後冷卻至-78℃，並經幾分鐘滴加n-BuLi(2.3mL，3.68mmol)(1.6M在己烷中)。反應變成暗橙色，並允許其經30分鐘溫熱至室溫。將反應冷卻至-78℃，並經幾分鐘滴加B(OiPr)3(1.5mL，6.46mmol)。將反應混合物經30分鐘溫熱至室溫。橙色似乎沒有排出，因此將反應再次冷卻至-78℃，並添加另外的B(OiPr)3(2mL，8.61mmol)。將反應溫熱至室溫並攪拌30min，儘管此時反應仍呈紅橙色。將反應再次冷卻至-78℃，添加更多的B(OiPr)3(1mL，4.31mmol)，溫熱至室溫並攪拌17小時。將反應用6M HCl淬滅，然後用1M HCl酸化至pH約4。將兩相混合物在室溫下劇烈攪拌30分鐘，然後用EtOAc萃取，經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。將粗材料藉 由正相層析法(120g柱)(運行梯度為0-10%(3：1 EtOAc：EtOH)：庚烷)純化，以提供497mg之化合物39。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.84(d,J=7.2Hz,1H),7.68(s,2H),6.82(dd,J=7.2,0.4Hz,1H),4.38(q,J=7.0Hz,2H),2.89(p,J=6.8Hz,1H),1.33(t,J=7.0Hz,3H),1.29-1.12(m,6H)。
實例40-0：(6-異丙基-2-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)硼酸
Figure 109136510-A0202-12-0203-698
化合物40-0按以下方式製備：
Figure 109136510-A0202-12-0203-697
將烯丙基氯化鈀二聚物(8.96mg，0.024mmol)、RockPhos(0.034g，0.073mmol)、和碳酸銫(2.394g，7.35mmol)的混合物用氬氣沖洗幾分鐘，然後添加無水PhMe(5mL)，隨後添加2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙-1-醇(1.330mL，9.80mmol)。將反應加熱至90℃持續3分鐘，然後添加2-溴-6-異丙基吡啶(0.7mL，4.90mmol)，並在90℃下繼續反應30分鐘。將所得的混合物經矽藻土墊過濾，在真空中濃縮並藉由正相層析法(80g柱)(運行梯度為0-15% EtOAc/庚烷)純化，以提供呈油狀物的1.018g之化合物40-1。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.60(dd,J=8.2,7.3Hz,1H),6.83(dt,J=7.3,0.6Hz,1H),6.61(dd,J=8.2,0.8Hz,1H),4.64(t,J=3.7Hz,1H),4.50-4.31(m,2H),3.93(ddd,J=11.3,6.0,3.8Hz,1H),3.83-3.66(m,2H),3.49-3.38(m,1H),2.91(h,J=6.9Hz,1H),1.78-1.55(m,2H),1.56-1.38(m,4H),1.21(d,J=6.8Hz,6H)。
Figure 109136510-A0202-12-0204-699
將2-異丙基-6-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶化合物40-1(1018mg，3.84mmol)、TMEDA(0.64mL，4.24mmol)、和無水Et2O(8mL)的溶液置於N2氣氛下，並冷卻至-78℃。然後經幾分鐘滴加n-BuLi(3.2mL，5.12mmol)(1.6M在己烷中)。反應變成橙色，並允許其經30分鐘溫熱至室溫，在此其緩慢變成紅橙色。將反應重新冷卻至-78℃，並經幾分鐘滴加B(OiPr)3(2.7mL，11.63mmol)。將反應經1小時溫熱至室溫。將反應用6M HCl淬滅，然後用1M HCl酸化至pH約4。將所得的兩相混合物室溫下劇烈攪拌30分鐘，然後用EtOAc萃取，將合併的有機層經Na2SO4乾燥，在真空中濃縮並藉由正相層析法(120g柱)(運行梯度為0-35%(3：1 EtOAc：EtOH)/庚烷)純化，以提供呈澄清膠狀物的2.245g之化合物40。
實例41-0：2-(4-(1,2-二氟乙基)-2-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
Figure 109136510-A0202-12-0204-700
化合物41-0按以下方式製備：
Figure 109136510-A0202-12-0204-701
向K2CO3(6.62g，47.94mmol)在THF/水(50mL，4：1)中之溶液中添加1-溴-4-碘-2-甲氧基苯(5.0g，15.98mmol)和乙烯基三氟硼酸鉀(3.21g，23.97mmol)。將反應用氬氣脫氣10分鐘。然後添加Pd(dppf)Cl2-DCM複合物(652mg，0.80mmol)，並將反應混合物在70℃下加熱6小時。將反應混合物在EtOAc與水之間分配。將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。將粗品藉由正相層析法(運行梯度為5%-10% EtOAc/正己烷)純化，以提供呈無色液體的1.9g之化合物41-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.48(d,J=8.1Hz,1H),6.93-6.83(m,1H),6.66(dd,J=17.6,10.9Hz,1H),5.75(d,J=17.6Hz,1H),5.29(d,J=10.9Hz,1H),3.90(d,J=15.4Hz,3H)。
Figure 109136510-A0202-12-0205-702
在0℃下，向化合物41-1在THF：H2O(30mL，9：1)中之溶液中添加NMO(3.13g，26.73mmol)和OsO4(22mg，0.089mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物在EtOAc和H2O之間分配並分離。將有機層經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將粗化合物藉由正相層析法(運行梯度為80-100% EtOAc/正己烷)純化，以提供呈固體的1.3g之化合物41-2。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.51(d,J=8.1Hz,1H),6.97(d,J=1.9Hz,1H),6.82(ddd,J=8.1,1.9,0.7Hz,1H),4.81(dt,J=7.9,3.5Hz,1H),3.91(s,3H),3.78(ddd,J=10.9,7.1,3.6Hz,1H),3.64(ddd,J=11.3,8.1,4.9Hz,1H),2.60(dd,J=3.4,0.6Hz,1H),2.01(dd,J=7.1,4.9Hz,1H)。
Figure 109136510-A0202-12-0206-704
在-78℃下，向化合物41-2在THF(20mL)中之溶液中滴加DAST(3.5mL，26.31mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，然後用冰淬滅並用EtOAc萃取。將有機層經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將粗化合物藉由正相層析法(運行梯度為0-10% EtOAc/正己烷)純化，以提供呈無色液體的150mg之化合物41-3。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.56(dd,J=8.1,1.0Hz,1H),6.91(d,J=1.9Hz,1H),6.80(ddt,J=8.1,1.8,0.9Hz,1H),5.82-5.50(m,1H),4.91-4.21(m,2H),3.92(s,3H)。
Figure 109136510-A0202-12-0206-703
向KOAc(177mg，1.80mmol)在DMSO(3mL)中之溶液中添加化合物41-3和B2Pin2(303mg，1.19mmol)。將反應混合物用氬氣脫氣10分鐘。然後添加PdCl2(dppf)-DCM複合物(24mg，0.03mmol)，並將反應混合物在100℃下加熱2小時。將反應混合物在EtOAc與水之間分配。將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以提供150mg之化合物41。將粗化合物無需進一步純化即可直接用於下一步驟。
實例42-0：2-(4-(二氟甲基)-2-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
Figure 109136510-A0202-12-0207-705
化合物42-0按以下方式製備：
Figure 109136510-A0202-12-0207-706
在-40℃下，向甲基4-溴-3-甲氧基苯甲酸酯(2.0g，8.16mmol)在THF(15mL)中之溶液中添加LiAlH4(309mg，8.16mmol)。將所得的溶液在-40℃下攪拌45分鐘。將反應混合物在0℃下用飽和NH4Cl(20mL)淬滅並用EtOAc(100mL)萃取兩次。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以提供呈無色液體的1.6g之化合物42-1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.50(dd,J=8.0,0.6Hz,1H),6.98-6.91(m,1H),6.84-6.76(m,1H),4.67(d,J=5.5Hz,2H),3.91(s,3H)。
Figure 109136510-A0202-12-0207-880
在0℃下，向化合物42-1(800mg，3.03mmol)在DCM(15mL)中之溶液中添加DMP(2.56g，6.06mmol)和NaHCO3(510mg，6.06mmol)。將所得的溶液在室溫下攪拌10小時。將反應混合物在矽藻土墊上過濾並在真空中濃縮。將粗化合物藉由正相層析法(運行梯度為10% EtOAc/正己烷)純化，以提供呈固體的600mg之化合物42-2。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 9.96(s,1H),7.75 (d,J=7.9Hz,1H),7.41(d,J=1.8Hz,1H),7.34(dd,J=7.9,1.8Hz,1H),3.98(s,3H)。
Figure 109136510-A0202-12-0208-709
向化合物42-2(500mg，2.32mmol)在DCM(30mL)中之溶液中添加DAST(1.53mL，11.62mmol)。將所得的溶液在40℃下攪拌24小時。然後將H2O(50mL)添加至反應混合物中並用DCM(50mL)萃取兩次。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以提供呈無色液體的490mg之化合物42-3。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.62(dt,J=8.0,1.0,1.0Hz,1H),7.03(d,J=1.7Hz,1H),6.99-6.93(m,1H),6.61(t,J=56.4Hz,1H),3.94(s,3H)。
Figure 109136510-A0202-12-0208-881
向化合物42-3(1.0當量)和B2Pin2在二
Figure 109136510-A0202-12-0208-532
/DMSO(10體積)中之溶液中添加KOAc(3.0當量)和PdCl2(dppf)-DCM複合物(10mol%)。將反應混合物在80℃下加熱16小時。將反應混合物用H2O稀釋並用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層用水、然後鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以提供化合物42。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.73-7.67(m,1H),7.06-6.99(m,1H),6.75-6.42(m,1H),6.61(t,J=56.4Hz,1H),3.84(s,2H),1.23(s,11H)。
實例43-0：2-(4-異丙基-2-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
Figure 109136510-A0202-12-0209-711
化合物43-0按以下方式製備：
Figure 109136510-A0202-12-0209-712
向1-溴-4-碘-2-甲氧基苯(1.0當量)在二
Figure 109136510-A0202-12-0209-533
/H2O(4：1)中之溶液中添加K2CO3(3.0當量)、芳基硼酸酯(1.5當量)和PdCl2(dppf)-DCM複合物(5mol%)。將反應混合物在100℃下加熱6小時。將反應用H2O稀釋並用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層用H2O、然後鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗材料藉由正相層析法(運行梯度為正己烷)純化，以提供呈無色液體的940mg之化合物43-1。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.47(d,J=8.2Hz,1H),6.98(d,J=2.1Hz,1H),6.94(d,J=2.1Hz,1H),5.40-5.05(m,2H),3.92(s,3H),2.14(s,3H)。
Figure 109136510-A0202-12-0209-882
將化合物43-1(940mg，4.14mmol)和10% Pd-C(94mg)在EtOAc(30mL)中之溶液在H2下攪拌1小時。將反應混合物在矽藻土墊上過濾並在真空中濃縮，以提供920mg之化合物43-2。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.47(d,J=8.2Hz,1H),6.98(d,J=2.0Hz,1H),6.76(d,J=2.0Hz,1H),3.92(s,3H),2.92-2.82(m,,1H),1.24(d,J=6.9Hz,6H)。
Figure 109136510-A0202-12-0210-713
將化合物43-2(1.0當量)、B2Pin2、KOAc(3.0當量)和PdCl2(dppf)-DCM複合物(10mol%)在二
Figure 109136510-A0202-12-0210-534
(30.0mL)中之溶液在80℃下加熱16小時。將反應混合物用H2O稀釋並用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層用H2O、然後鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由正相(運行梯度為10/90 EtOAc/正己烷)純化，以提供呈固體的1.3g之化合物43。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.60(d,J=7.5Hz,1H),6.81(dd,J=7.6,1.4Hz,1H),6.70(s,1H),3.82(s,3H),2.87(h,J=7.0Hz,1H),1.24(s,18H)。
實例44-0：2 2-(2-乙氧基-4-異丙基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
Figure 109136510-A0202-12-0210-714
化合物44-0按以下方式製備：
Figure 109136510-A0202-12-0210-715
向3-異丙基苯酚(2.0g，14.68mmol)在AcOH(16mL)中之溶液中添加KIO3(629mg，2.93mmol)。然後在室溫下分批添加碘(1.5g，5.87mmol)。將所得的溶液在室溫下攪拌16小時。將反應混合物在真空中濃縮並用EtOAc(100mL)萃取兩次，並將合併的有機層用水、飽和的NaHCO3溶液、然 後鹽水洗滌。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗化合物藉由正相層析法(運行梯度為正己烷)純化，以提供呈棕色液體的1.6g之化合物44-1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.54(d,J=8.2Hz,1H),6.89(d,J=2Hz,1H),6.58(dd,J=8.0,2.0,1Hz),2.84(m,1H),1.22(d,J=6.9Hz,6H)。
Figure 109136510-A0202-12-0211-717
在室溫下，向化合物44-1(600mg，2.48mmol)在EtOH(15mL)中之溶液中添加K2CO3(1.03g，7.44mmol)。10分鐘後，滴加乙基碘(0.6mL，7.44mmol)，並將反應混合物在70℃下攪拌16小時。將反應混合物用H2O稀釋並用EtOAc(50mL)萃取兩次，將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將粗化合物藉由正相層析法(運行梯度為0-10% EtOAc/正己烷)純化，以提供呈無色液體的550mg之化合物44-2。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.65(d,J=8.0,1H),6.68(d,J=2.0Hz,1H),6.60(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),4.09(q,J=6.9Hz,2H),2.85(m,1H),1.48(t,J=6.9Hz,3H),1.24(s,3H),1.23(s,3H)。
Figure 109136510-A0202-12-0211-716
將化合物44-2(1.0當量)、B2Pin2在二
Figure 109136510-A0202-12-0211-535
(10體積)中、KOAc(3.0當量)和PdCl2(dppf)-DCM複合物(10mol%)的溶液在80℃下加熱16小時。將反應混合物用H2O稀釋並用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層用H2O、然後鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以提供呈棕色液體的400mg之化合物44-0。LC-MS=291.30[M+H]+，滯留時間=1.97分鐘。
實例45-0：2-(2-甲氧基-4-(四氫呋喃-3-基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
Figure 109136510-A0202-12-0212-718
化合物45-0按以下方式製備：
Figure 109136510-A0202-12-0212-719
在-20℃下，向1-溴-4-碘-2-甲氧基苯(1.5g，0.003mmol)在THF(12mL)中之溶液中滴加i-PrMgCl-LiCl(5.3mL，0.012mmol)，並攪拌30分鐘。滴加二氫呋喃-3(2H)-酮(0.824g，0.003mmol)在THF(12mL)中之溶液。將其在室溫下攪拌2小時。將反應混合物在0℃下用NH4Cl溶液淬滅並用EtOAc萃取，並將有機層在真空中濃縮。將粗產物藉由正相層析法(運行梯度為30：70=EtOAc：正己烷)純化，以提供呈無色液體的450mg之化合物45-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.51(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),7.12(s,1H),6.90(dd,J=8.0,2.0,Hz,1H),4.24-3.99(m,4H),3.92(s,3H),2.30-2.15(m,2H)。
Figure 109136510-A0202-12-0212-720
在-78℃下向化合物45-1(0.540g，1.98mmol)在DCM(10mL)中之溶液中添加BF3.OEt2(1.40g，9.9mmol)，然後滴加Et3SiH(1.38mL，11.9mmol)，並允許反應達到室溫並攪拌2小時。將反應混合物用NH4Cl溶液淬滅並用EtOAc萃取。將有機層在真空中濃縮，以提供化合物45-2和3-(4-溴-3-甲氧基苯基)-2,5-二氫呋喃的混合物之化合物200mg。使用EtOAc(10mL)中的20% Pd/C(60mg)，對該混合物進行氫化步驟持續12小時。將反應混合物在矽藻土墊上過濾，將有機層在真空中濃縮，以提供呈無色液體的250mg之化合物45-2。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.45(d,J=8.2Hz,1H),6.79(d,J=2.0Hz,1H),6.74(dt,J=8.1,1.3Hz,1H),4.16-4.01(m,2H),3.96-3.90(m,1H),3.90(s,3H),3.78-3.69(m,1H),3.43-3.30(m,1H),2.47-2.28(m,1H),2.05-1.90(m,1H)。LC-MS=258.90[M+H]+，滯留時間=1.56分鐘。
Figure 109136510-A0202-12-0213-721
向含有芳基溴化合物45-2(1.0當量)和B2Pin2在二
Figure 109136510-A0202-12-0213-536
(12mL)中的密封管中添加KOAc(3.0當量)和PdCl2(dppf)-DCM複合物(10mol%)。將反應混合物在80℃下加熱16小時。將反應混合物用H2O稀釋並用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層用H2O、然後鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以提供呈粗材料的310mg之化合物45。LC-MS=305.05[M+H]+，滯留時間=1.57分鐘。
實例46-0：2-(2-甲氧基-4-(1-甲氧基環丙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
Figure 109136510-A0202-12-0214-722
化合物46-0按以下方式製備：
Figure 109136510-A0202-12-0214-723
在-78℃下向甲基4-溴-3-甲氧基苯甲酸酯(4.0g，16.32mmol)在THF(80mL)中之溶液中滴加Ti(iPrO)4(4.6g，16.32mmol)，並將所得的溶液在-78℃下攪拌10分鐘。然後滴加乙基溴化鎂(21.76mL，65.28mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物用飽和NH4Cl淬滅並用EtOAc(200mL)萃取兩次。將合併的有機層用水、鹽水洗滌，然後經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。將粗化合物46-1直接用於下一步驟。
Figure 109136510-A0202-12-0214-883
在室溫下，向化合物46-1(1.0g，4.11mmol)在二
Figure 109136510-A0202-12-0214-537
(10mL)中之溶液中添加TBAB(1.32g，4.11mmol)、KOH(920mg，16.44mmol)和MeI(0.76mL，12.23mmol)。將所得的溶液在80℃下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加H2O並用EtOAc(100mL)萃取兩次。將合併的有機層用鹽 水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗化合物藉由正相層析法(運行梯度為2%-3% EtOAc/正己烷)純化，以提供呈無色液體的1.2g之化合物46-2。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.47-7.42(m,1H),6.97(d,J=2.0Hz,1H),6.68(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),3.91(s,3H),3.22(s,3H),1.23-1.14(m,2H),0.99-0.90(m,2H)；LC-MS=256.75[M+H]+，滯留時間=1.60分鐘。
Figure 109136510-A0202-12-0215-726
向化合物46-2(500mg，1.95mmol)和B2Pin2(545.5mg，2.15mmol)在二
Figure 109136510-A0202-12-0215-538
(5mL)中之溶液中添加KOAc(575mg，5.6mmol)和PdCl2(dppf)-DCM複合物(220mg，0.273mmol)。將反應混合物在80℃下加熱16小時。將反應混合物用H2O稀釋並用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層用水、然後鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以給出粗材料，將其藉由正相層析法(運行梯度為5%-8% EtOAc/正己烷)純化，以提供呈無色液體之化合物46。
實例47-0：2-(2-甲氧基-4-(1-甲氧基環丁基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
Figure 109136510-A0202-12-0215-884
化合物47-0按以下方式製備：
Figure 109136510-A0202-12-0216-727
將1-溴-4-碘-2-甲氧基苯(2.0g，6.39mmol)和環丁酮(1.34g，19.17mmol)在THF(20mL)中之溶液在N2氣氛下冷卻至-78℃。然後經10分鐘添加在正己烷溶液中的n-BuLi(2.8mL，2.5M，7.02mmol)，將所得的混合物在-78℃下攪拌2小時。將反應混合物用飽和NH4Cl溶液(50mL)淬滅並用EtOAc(100mL)萃取兩次。將合併的有機層用H2O(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，並經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。將粗化合物藉由正相層析法(運行梯度為10%-30% EtOAc/正己烷)純化，以提供呈無色黏稠液體的500mg之化合物47-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.51(d,J=8.2Hz,1H),7.07(d,J=2.0Hz,1H),6.96(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),3.92(s,3H),2.59-2.47(m,2H),2.42-2.30(m,2H),2.09-1.97(m,2H),1.77-1.64(m,1H)。
Figure 109136510-A0202-12-0216-728
在N2氣氛下在0℃下，向NaH(47mg，1.16mmol)在DMF(1mL)中的懸浮液中添加在DMF(1mL)中之化合物47-1(250mg，0.97mmol)。將反應在室溫下攪拌10分鐘。然後在0℃下添加MeI(206mg，1.45mmol)，將所得的混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用飽和NH4Cl(50mL)淬滅並用EtOAc(100mL)萃取兩次。將合併的有機層用H2O(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，並經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。將粗化合物藉由正相層析法(運行梯度為10%-30% EtOAc/正己烷)純化，以提供呈無色液體的220mg之化合物47-2。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.51(d,J=8.2Hz,1H),6.96(d,J=2.0Hz,1H),6.90(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),3.91(s,3H),2.94(s,3H),2.40-2.30(m,4H),2.00-1.87(m,1H),1.75-1.62(m,1H)。
Figure 109136510-A0202-12-0217-729
向化合物47-2(200mg，0.74mmol)和B2Pin2(225mg，0.88mmol)在二
Figure 109136510-A0202-12-0217-539
(3mL)中之溶液中添加KOAc(218mg，2.22mmol)和PdCl2(dppf)-DCM複合物(30mg，0.04mmol)。將反應混合物在80℃下加熱16小時。將反應混合物用H2O稀釋並用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層用水、然後鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以給出化合物47。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.67(d,J=7.5Hz,1H),7.06-6.96(m,2H),3.85(s,3H),2.93(s,3H),2.40-2.30(m,4H),2.00-1.87(m,1H),1.75-1.62(m,1H),1.35(s,12H)。
實例48-0：2-(2-(2-氟乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
Figure 109136510-A0202-12-0217-730
化合物48-0按以下方式製備：
Figure 109136510-A0202-12-0217-731
向2-溴苯酚(1.6g，9.248mmol)和K2CO3(3.82g，27.74mmol)在DMF(10mL)中之溶液中添加1-氟-2-碘乙烷(1.93g，11.098mmol)，並在70℃下攪拌3小時。將反應混合物用H2O淬滅並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。將粗材料藉由正相層析法(運行梯度為0-10% EtOAc/正己烷)純化，以提供呈無色液體的1.0g之化合物48-1。
Figure 109136510-A0202-12-0218-733
使氬氣鼓泡通過二
Figure 109136510-A0202-12-0218-540
(10.0mL)15分鐘，然後添加化合物48-1(1.0g，4.56mmol)、B2Pin2(2.31g，9.129mmol)、KOAc(1.34g，13.69mmol)和PdCl2(dppf)-DCM複合物(372.38g，0.456mmol)。將反應混合物再用氬氣鼓泡10分鐘，然後將反應在100℃下加熱4小時。將反應混合物用MTBE稀釋，並通過矽藻土墊過濾。將濾液經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以提供呈固體的560mg之化合物48。將粗化合物無需進一步純化即可用於下一反應。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.63(dd,J=7.3,1.9Hz,1H),7.45-7.30(m,1H),7.06-6.93(m,1H),6.85(dd,J=8.3,0.8Hz,1H),4.88-4.78(m,1H),4.67(ddd,J=4.4,3.7,1.0Hz,1H),4.29-4.22(m,1H),4.21-4.10(m,1H),1.35(s,6H),1.26(s,6H)。
實例49-0：2-(2-(2,2-二氟乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
Figure 109136510-A0202-12-0218-732
化合物49-0按以下方式製備：
Figure 109136510-A0202-12-0219-734
向2-溴苯酚(1g，5.78mmol)在DMF(10mL)中的懸浮液中添加K2CO3(1.59g，11.5mmol)、KI(1.59g，9.57mmol)和2-溴-1,1-二氟乙烷(1.67g，11.5mmol)。將反應混合物在70℃下加熱3小時。將反應混合物用H2O淬滅並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並將濾液在真空中濃縮。將粗化合物藉由正相層析法(運行梯度為1% EtOAc/正已烷)純化，以提供呈油狀物的0.955g之化合物49-1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.65-7.51(m,1H),7.35-7.20(m,1H),6.97-6.83(m,2H),6.16(tt,J=55.1,4.2Hz,1H),4.24(td,J=12.9,4.2Hz,2H)。
Figure 109136510-A0202-12-0219-735
將化合物49-1(0.9g，3.79mmol)在二
Figure 109136510-A0202-12-0219-541
(15mL)中的攪拌懸浮液用氬氣吹掃，然後添加KOAc(0.745g，7.59mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(1.44g，5.68mmol)和PdCl2(dppf)-DCM複合物(0.154g，0.189mmol)。將反應進一步吹掃另外的15分鐘，然後在100℃下加熱3小時。將反應混合物在矽藻土墊上過濾，並用EtOAc(20mL)洗滌。將有機層用H2O和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以提供呈固體的1.1g之化合物49。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.67(dd,J=7.3,1.8Hz,1H),7.40(ddd,J=8.3,7.4,1.9Hz,1H),7.03(td,J=7.3,0.9Hz,1H),6.85(d,J=8.3Hz,1H),6.41-5.81(m,1H),4.35-4.05(m,2H),1.35(s,6H),1.26(s,6H)。
實例50-0：2-(2-(2,3-二氟丙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
Figure 109136510-A0202-12-0220-737
化合物50-0按以下方式製備：
Figure 109136510-A0202-12-0220-738
將烯丙基溴(1.54g，12.70mmol)添加至2-溴苯酚(2g，11.56mmol)、K2CO3(4.8g，34.68mmol)和KI(574mg，3.46mmol)在丙酮(30mL)中之溶液中。將反應在60℃下加熱3小時。將反應混合物在EtOAc與水之間分配。將有機層經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將粗化合物藉由正相層析法(運行梯度為0-10% EtOAc/正己烷)純化，以提供呈無色液體的2.4g之化合物50-1。1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ 7.59-7.49(m,1H),7.31-7.16(m,1H),6.90(d,J=8.3Hz,1H),6.84(t,J=7.6,1H),6.15-5.97(m,1H),5.49(dt,J=16.9,1.9Hz,1H),5.31(m 1H),4.62(dd,J=4.9,1.9Hz,2H)。
Figure 109136510-A0202-12-0220-885
在0℃下，向化合物50-1(2.4g，11.26mmol)在THF：H2O(35mL，9：1)中之溶液中添加NMO(4.0g，33.78mmol)和OsO4(29mg，0.11mmol)。將反應在室溫下攪拌16小時。將反應混合物在EtOAc與水之間分配。將有機層經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將粗化合物藉由正相層析法(運行梯度為80%-100% EtOAc/正己烷)純化，以提供呈固體的2.5g之化合物50-2。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.54(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.30-7.23(m,1H),6.94-6.85 (m,2H),4.19-4.08(m,3H),3.92-3.81(m,2H),2.87(d,J=5.1Hz,1H),2.26(t,J=6.1Hz,1H)。
Figure 109136510-A0202-12-0221-886
在-78℃下，向化合物50-2(2.8g，11.33mmol)在THF(40mL)中之溶液中滴加DAST(6mL，1.22mmol)。然後將反應在室溫下攪拌16小時。將反應混合物用冰淬滅並用EtOAc萃取。將有機層經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將粗化合物藉由正相層析法(運行梯度為0-10% EtOAc/正己烷)純化，以提供呈無色液體的1.3g之化合物50-3。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.55(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),7.36-7.15(m,1H),7.05-6.70(m,2H),5.24-4.92(m,1H),4.90-4.72(m,2H),4.39-4.22(m,2H)。
Figure 109136510-A0202-12-0221-740
向KOAc(468mg，4.77mmol)在DMSO(6mL)中之溶液中添加化合物50-3(400mg，1.59mmol)和B2Pin2(809mg，3.18mmol)。將反應用氬氣脫氣10分鐘。然後添加PdCl2(dppf)-DCM複合物(65mg，0.08mmol)，並將所得的混合物在80℃下加熱2小時。將反應混合物在EtOAc與水之間分配。將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以提供350mg之化合物50。將粗化合物無需進一步純化即可直接用於下一步驟。
實例51-0：(4-氯-5-異丙基-2-甲氧基苯基)硼酸
Figure 109136510-A0202-12-0222-743
化合物51-0按以下方式製備：
Figure 109136510-A0202-12-0222-742
在0℃下，向4-溴-3-氯苯酚(3g，1.05mmol)在DMF(30mL)中之溶液中添加K2CO3(4g，28.98mmol)。10分鐘後，滴加甲基碘(3.06g，21.73mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌7小時。然後將反應混合物稀釋於H2O中並用EtOAc(100mL)萃取兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮，以提供呈淡棕色液體的2.1g之化合物51-1。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.47(d,J=8.9Hz,1H),7.01(d,J=3.0Hz,1H),6.70(dd,J=8.8,3.0Hz,1H),3.79(s,3H)。
Figure 109136510-A0202-12-0222-887
向化合物51-1(1.0當量)在二
Figure 109136510-A0202-12-0222-542
/H2O(4：1)中之溶液中添加K2CO3(3.0當量)、烯丙基硼酸酯(1.5當量)和PdCl2(dppf)-DCM複合物(5mol%)。將反應混合物在100℃下加熱6小時。將反應混合物用H2O稀釋並用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層用H2O、然後鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗材料藉由正相層析法(運行梯度為5/95 EtOAc/正己烷)純化，以提供呈無色液體的1.6g之化合物51-2。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.26(s,1H),7.12(d,J=8.5Hz,1H),6.91(d,J=2.6Hz,1H),5.22-5.17(m,1H),4.94(dq,J=1.9,0.9Hz,1H),3.79(s,3H),2.08(dd,J=1.6,0.9Hz,3H)。
Figure 109136510-A0202-12-0223-745
將化合物51-2(1.8g，9.85mmol)和10% Pd-C(100mg)在EtOAc(30mL)中之溶液在H2下攪拌7小時。將反應混合物在矽藻土墊上過濾並在真空中濃縮，以提供1.6g之化合物51-3。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.26(s,1H),7.19(d,J=8.6Hz,1H),6.90(d,J=2.7Hz,1H),3.78-3.77(m,3H),3.33(m,1H),1.23(d,J=0.6Hz,3H),1.20(d,J=0.7Hz,3H)。
Figure 109136510-A0202-12-0223-744
在室溫下，向化合物51-3(1.6g，8.66mmol)在氯仿(70mL)中之溶液中添加Ag2SO4(3.24g，13.05mmol)。然後在室溫下分批添加碘(2.64g，13.03mmol)。將所得的溶液在室溫下攪拌12小時。將反應混合物通過矽藻土墊過濾。將濾液用EtOAc(100mL)萃取兩次，並將合併的有機層用H2O和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，並在真空中蒸發。將粗化合物藉由正相層析法(運行梯度為10/90 EtOAc/正己烷)純化，以提供呈淡黃色液體的1.03g之化合物51-4。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.62(s,1H),6.79(s,1H),3.85(s,3H),3.26(m,1H),1.22(d,J=7.6Hz,3H),1.19(d,J=7.6Hz,3H)。
Figure 109136510-A0202-12-0223-888
在-78℃下，向化合物51-4(1.03g，3.34mmol)在乾THF(15mL)中之溶液中滴加n-BuLi(1.67mL，2.5M在己烷中，3.34mmol)。然後在-78℃ 下滴加在THF(5mL)中的B(iPrO)3(0.93mL，8.35mmol)並使其緩慢達到室溫，並且將反應混合物攪拌3小時。將反應混合物用H2O淬滅並用EtOAc(50mL)萃取兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮，以提供呈固體的350mg之化合物51。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.74(s,1H),6.90(s,1H),3.89(s,3H),3.39-3.26(m,1H),1.23-1.19(m,6H)。
實例52-0：6-異丙基-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)硼酸
Figure 109136510-A0202-12-0224-747
化合物52-0按以下方式製備：
Figure 109136510-A0202-12-0224-748
將烯丙基氯化鈀二聚物(9.09mg，0.025mmol)、RockPhos(34.9mg，0.075mmol)、和碳酸銫(2428mg，7.45mmol)的混合物用氬氣沖洗幾分鐘，然後添加無水PhMe(5mL)，隨後添加2-甲氧基乙醇(0.8mL，10.15mmol)。將反應加熱至90℃持續3分鐘，然後添加2-溴-6-異丙基吡啶(0.71mL，4.97mmol)，並在90℃下繼續反應1小時。將所得的反應經矽藻土墊過濾並在真空中濃縮。將粗材料藉由正相層析法(40g)(運行梯度為0至25% EtOAc/庚烷)純化，以提供呈油狀物的848mg之化合物52-1。
Figure 109136510-A0202-12-0224-889
將化合物52-1(848mg，4.34mmol)和TMEDA(0.8mL，5.30mmol)在無水Et2O(9mL)中之溶液置於N2氣氛下，並冷卻至-78℃。然後經幾分鐘滴加n-BuLi(4mL，6.40mmol)(1.6M在己烷中)。反應變成橙色，並允許其經30分鐘溫熱至室溫，在此其緩慢變成紅橙色。將反應重新冷卻至-78℃，並經幾分鐘滴加B(OiPr)3(3mL，12.92mmol)。將反應經30分鐘溫熱至室溫。將反應用6M HCl淬滅，然後用1M HCl酸化至pH約4。將所得的兩相混合物在室溫下劇烈攪拌30分鐘，然後用EtOAc萃取，將合併的有機層經Na2SO4乾燥，在真空中濃縮。將粗材料藉由正相層析法(80g柱)(運行梯度為0至25%(3：1 EtOAc：EtOH)/庚烷)純化，以提供呈黃色膠狀物的813mg之化合物52。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.88(d,J=7.3Hz,1H),7.69(s,2H),6.87(d,J=7.2Hz,1H),4.48-4.41(m,2H),3.68(ddd,J=6.4,4.2,1.5Hz,2H),3.31(s,3H),2.95-2.87(m,1H),1.21(dd,J=6.9,2.1Hz,6H)。LC-MS=240.3[M+H]+。
藉由用於化合物4-0的相同途徑來製備以下化合物。
Figure 109136510-A0202-12-0225-750
Figure 109136510-A0202-12-0226-751
Figure 109136510-A0202-12-0227-752
Figure 109136510-A0202-12-0228-753
Figure 109136510-A0202-12-0229-754
Figure 109136510-A0202-12-0230-755
Figure 109136510-A0202-12-0231-756
Figure 109136510-A0202-12-0232-757
化合物53-0：三級丁基4-胺基-1-硫雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯1,1-二氧化物
Figure 109136510-A0202-12-0232-758
化合物53-0按以下方式製備：
Figure 109136510-A0202-12-0232-759
在-78℃下，向二氫噻吩-2(3H)-酮(0.123g，1.20mmol)在THF(3mL)中的懸浮液中添加LiHMDS(1.2mL，1.23mmol)，並攪拌1小時。然後在-78℃下，將在THF(3mL)中的三級丁基4-側氧基哌啶-1-甲酸酯(0.200.g，1.0 mmol)添加至反應混合物中，並在相同的溫度下攪拌2小時。將反應混合物用飽和NH4Cl溶液淬滅並用EtOAc(20mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌，並經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。將粗產物藉由正相層析法(運行梯度為30%-40% EtOAc/正己烷)純化，以提供呈固體的0.155g之化合物53-1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.92(br s,2H),3.75-3.59(m,1H),3.32-3.21(m,2H),3.13(s,2H),2.65(s,9H)。LC-MS=202.10[M+H]+(De-Boc)，滯留時間=1.48分鐘。
Figure 109136510-A0202-12-0233-760
在0℃下，向化合物53-1(0.150g，0.497mmol)在DCM(5mL)中的懸浮液中添加Et3N(0.69mL，4.97mmol)和MsCl(0.077mL，0.995mmol)。允許反應達到室溫並攪拌18小時。將反應混合物用飽和NaHCO3溶液淬滅並用DCM(10mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌，並經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。將粗產物藉由正相層析法(運行梯度為30%-40% EtOAc/己烷)純化，以提供呈無色液體的0.080g之化合物53-2。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.54(t,J=5.9Hz,2H),3.44(t,J=5.9Hz,2H),3.29-3.22(m,2H),3.05-2.94(m,4H),2.34(t,J=6.0Hz,2H),1.47(s,9H)。LC-MS=284.05[M+H]+，滯留時間=1.64分鐘。
Figure 109136510-A0202-12-0233-890
向化合物53-2(0.3g，1.06mmol)在MeOH(3mL)中的懸浮液中添加Et3N(0.297mL，2.12mmol)。將反應混合物在70℃下加熱32小時。將反應在真空中濃縮。將粗產物藉由正相層析法(運行梯度為5%-10% EtOAc/己烷)純化，以提供呈無色液體的0.56g之化合物53-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.13 (s,2H),3.73(s,3H),3.05-2.94(m,2H),2.94-2.84(m,2H),2.77(dd,J=10.8,6.2Hz,1H),2.52-2.31(m,2H),2.21-2.09(m,1H),1.68(t,J=12.9Hz,2H),1.46(s,10H)。
Figure 109136510-A0202-12-0234-891
在0℃下，向化合物53-3(0.050g，0.158mmol)在DCM(3mL)中的懸浮液中分批添加mCPBA(0.070g，0.317mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用飽和NaHCO3和水性Na2SO3淬滅並用DCM(10mL)萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌，並經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。將粗產物藉由正相層析法(運行梯度為50%-70% EtOAc/正己烷)純化，以提供呈無色液體的0.034g之化合物53-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.94(s,2H),3.76(s,3H),3.43(s,1H),3.35(ddd,J=13.4,9.4,4.0Hz,1H),3.23(s,1H),3.09(dt,J=13.4,9.0Hz,1H),2.99(dd,J=11.1,6.3Hz,1H),2.45(ddt,J=14.0,11.2,9.3Hz,1H),2.24(dddd,J=14.0,8.8,6.3,4.0Hz,2H),2.15-2.02(m,3H),1.45(s,9H)。
Figure 109136510-A0202-12-0234-762
在0℃下，向化合物53-4(0.56g，1.61mmol)在THF：H2O(6mL，1：1)中的懸浮液中添加LiOH．H2O(0.135g，3.22mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物用飽和檸檬酸酸化至pH=4，並用DCM(20mL)萃取兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌，並經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮，以提供呈固體的0.4g之化合物53-5。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.79(d,J=13.2 Hz,2H),3.52-3.34(m,2H),3.25-3.08(m,2H),2.94(dd,J=10.4,7.1Hz,1H),2.22-2.16(m,1H),2.10-1.95(m,4H),1.57(ddd,J=15.0,11.2,4.9Hz,1H),1.39(s,9H)。
Figure 109136510-A0202-12-0235-765
在室溫下，向化合物53-5(0.5g，1.49mmol)在PhMe(30mL)和Et3N(0.313mL，2.24mmol)的溶液中滴加二苯基磷醯基疊氮化物(0.619g，2.24mmol)。然後將反應在110℃下加熱1.5小時。將反應冷卻至室溫，並滴加BnOH(0.486g，4.49mmol)，並在100℃下攪拌10小時。將反應混合物藉由飽和Na2CO3淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將粗品藉由正相層析法(運行梯度為40%-70% EtOAc/正己烷)純化，以提供呈固體的0.350g之化合物53-6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.42-7.29(m,5H),5.11(ABq,J=12.0Hz,2H),3.71(brs,1H),3.56(brs,2H),3.26-3.10(m,2H),2.18-2.06(m,2H),1.98-1.87(m,2H),1.80-1.75(m,2H),1.68-1.64(m,2H),1.45(s,9H))。
Figure 109136510-A0202-12-0235-764
在H2下，向化合物53-6(350mg，0.79mmol)在THF(30.0mL)中之溶液中添加10% Pd-C(70mg)。將反應攪拌10小時。將反應混合物在矽藻土墊上過濾並在真空中濃縮以提供250mg之化合物53-7。LC-MS=249 M-tBu+H]+，滯留時間=1.27分鐘；
Figure 109136510-A0202-12-0236-768
在0℃下，向化合物53-7在二
Figure 109136510-A0202-12-0236-543
中之溶液中滴加在二
Figure 109136510-A0202-12-0236-544
中的4M HCl持續5分鐘。然後允許將其在室溫下攪拌2小時。將反應在真空中濃縮，以提供30mg之化合物53。LC-MS=205.10[M+H]+，滯留時間=0.10分鐘。
化合物54-0：(4-(甲氧基甲基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 109136510-A0202-12-0236-767
化合物54-0按以下方式製備：
Figure 109136510-A0202-12-0236-766
在0℃下，向乙基哌啶-4-甲酸酯(10.0g，63.61mmol)在DCM(100mL)中之溶液中添加TEA(19.3g，190.84mmol)。15分鐘後，在0℃下滴加苯甲醯氯(9.84g，69.97mmol)。然後允許反應達到室溫持續16小時。將反應混合物用冰冷H2O淬滅並用DCM萃取。將合併的有機層用2N HCl、隨後鹽水洗滌，並經Na2SO4乾燥，在真空中濃縮，以提供13.0g之化合物54-1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.46-7.33(m,5H),4.53(s,1H),4.15(q,J=7.1Hz,2H),3.75(s,1H),3.04(s,2H),2.57(tt,J=10.7,4.0Hz,1H),2.12-1.55(m,4H),1.26(t,J=7.1Hz,3H)。LC-MS=262.1[M+H]+，滯留時間=0.83分鐘。
Figure 109136510-A0202-12-0237-769
在-78℃下，向二異丙胺(2.50g，24.491mmol)在THF(20mL)中之溶液中滴加n-BuLi(2.5M在正己烷中-9.20mL，22.960mmol)，允許反應達到0℃持續10分鐘。然後將反應冷卻至-78℃，並滴加THF(10mL)中之化合物54-1(4g，15.307mmol)。在-78℃下1小時後，在-78℃下滴加溴(甲氧基)甲烷(2.50g，19.899mmol)，並允許反應達到室溫持續16小時。將反應混合物用H2O中的飽和NH4Cl淬滅，並用EtOAc萃取，並將合併的有機層經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。將粗材料藉由正相層析法(運行梯度為30%-40% EtOAc/正己烷)純化，以提供呈無色黏性團塊的3.50g之化合物54-2。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.46-7.33(m,5H),4.53(s,1H),4.15(q,J=7.1Hz,2H),3.75(s,1H),3.04(s,2H),2.57(tt,J=10.7,4.0Hz,1H),2.12-1.55(m,4H),1.26(t,J=7.1Hz,3H)。LC-MS=306.05[M+H]+，滯留時間=1.49分鐘。
Figure 109136510-A0202-12-0237-770
在室溫下，向化合物54-2(3.50g，11.462mmol)在EtOH(35mL)中之溶液中添加在H2O(2.8mL)中的NaOH(687mg，17.192mmol)，並在50℃下攪拌8小時，然後在室溫下攪拌48小時。將反應混合物用KHSO4酸化並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮，以提供呈白色黏性團塊的3.0g之化合物54-3。LC-MS=278.15[M+H]+，滯留時間=1.37分鐘。
Figure 109136510-A0202-12-0238-773
在室溫下，向化合物54-3(1.0g，3.61mmol)和Et3N(1.09g，10.830mmol)在PhMe(10mL)中之溶液中滴加二苯基磷醯基疊氮化物(1.19g，4.332mmol)。將反應在回流下攪拌3小時。將反應混合物用EtOAc稀釋，並用水、隨後Na2CO3的飽和溶液和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。將所得的殘餘物吸收進THF(10mL)中，並在室溫下添加KOtBu(810mg，7.220mmol)。將反應在室溫下攪拌20分鐘。將反應混合物藉由NH4Cl的飽和溶液淬滅，用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將粗材料藉由正相層析法(運行梯度為30%-40% EtOAc/正己烷)純化，以提供呈無色黏性產物的600mg之化合物54-4。LC-MS=349.15[M+H]+，滯留時間=1.50分鐘。
Figure 109136510-A0202-12-0238-892
在室溫下，向化合物54-4(350mg，1.004mmol)在EtOH(4.5mL)中之溶液中添加在H2O(1mL)中的NaOH(241mg，6.026mmol)，並在90℃下攪拌16小時。將反應混合物在真空中濃縮。將所得的殘餘物用EtOAc稀釋並用水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以提供呈無色黏性產物的250mg之化合物54。LC-MS=245.20[M+H]+，滯留時間=1.23分鐘。
化合物55-0：(3-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 109136510-A0202-12-0238-771
化合物55-0按以下方式製備：
Figure 109136510-A0202-12-0239-774
在-50℃下，經30分鐘的時間段，向甲基(叔-丁氧基羰基)絲胺酸酯(10.00g，45.639mmol)在DCM(100mL)中之溶液中緩慢添加吡啶(4.43mL，57.222mmol)和Cbz-Cl(50%在PhMe中，14.22mL，50.203mmol)。然後將反應在室溫下攪拌16小時。將反應混合物用DCM(100mL)和20%檸檬酸溶液(500mL)稀釋。將水層用DCM(500mL)萃取兩次。將合併的有機層用5% NaHCO3溶液和鹽水(200mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。將產物藉由正相層析法(運行梯度為20% EtOAc/正己烷)純化，以提供呈固體的12.50g之化合物55-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.38(d,J=5.1Hz,5H),5.38-5.25(m,1H),5.15(s,2H),4.63-4.48(m,2H),4.41(dd,J=10.8,3.4Hz,1H),3.74(s,3H),1.44(s,9H)。LC-MS=254.1[M-100]+(De-Boc)，滯留時間=1.31分鐘。
Figure 109136510-A0202-12-0239-775
在室溫下，經5分鐘的時間段，向化合物55-1(6.00g，16.989mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(60mL)中之溶液中緩慢添加K2CO3(4.695g，33.979mmol)。然後將反應在65℃下攪拌3小時。將反應混合物用H2O(500mL)稀釋並用EtOAc(100mL)萃取兩次。將合併的有機層用鹽水溶液(300mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。將產物藉由正相層析法(運行梯度為10% EtOAc/己烷)純化，以提供呈無色液體的3.00g之化合物55-2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.34(s,1H),7.46-7.32(m,1H),5.65(s,1H),5.49(s,1H),3.72(s,3H),1.41(s,9H)。LC-MS=102.1[M-100]+(De-Boc)，滯留時間=1.28分鐘。
Figure 109136510-A0202-12-0240-777
在0℃下，經5分鐘的時間段，向化合物55-2(3.7g，18.398mmol)和N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基矽基)甲基)甲胺(4.36g，18.398mmol)在DCM(30mL)中之溶液中緩慢添加TFA(0.1mL)。然後將反應在室溫下攪拌16小時。將反應混合物用H2O(50mL)稀釋並用DCM(50mL)萃取兩次。將合併的有機層用水性NaHCO3和鹽水(50mL)洗滌，將有機層經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。將產物藉由正相層析法(運行梯度為20% EtOAc/正己烷)純化，以提供呈黃色液體的1.90g之化合物55-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.39-7.27(m,5H),3.73(s,3H),3.64(q,J=13.0Hz,2H),2.88(s,1H),2.81(d,J=10.3Hz,1H),2.67-2.52(m,2H),2.08-1.93(m,1H),1.58(s,1H),1.42(s,9H)。LC-MS=335.2[M+H]+，滯留時間=1.04分鐘。
Figure 109136510-A0202-12-0240-776
在0℃下，經5分鐘的時間段，向化合物55-3(1.9g，5.685mmol)在無水THF(25mL)中之溶液中緩慢添加3M MeMgBr在Et2O(9.475mL，28.426mmol)中之溶液。然後將反應在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用飽和NH4Cl溶液(20mL)淬滅，用H2O(60mL)稀釋，並用EtOAc(30mL)萃取兩次。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。將產物藉由正相層析法(運行梯度為1%-2% MeOH/DCM)純化，以提供呈黃色液體的900mg之化合物55-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.39-7.12(m,5H),4.85(s,1H),3.67-3.51(m,2H),2.90(d,J=10.6Hz,1H),2.77-2.58(m,2H),2.55(d,J= 10.1Hz,1H),2.34-2.18(m,1H),1.91-1.78(m,1H),1.40(s,9H),1.18(s,3H),1.16(s,3H)。LC-MS=335.1[M+H]+，滯留時間=1.08分鐘。
Figure 109136510-A0202-12-0241-778
在30℃下，向化合物55-4(900g，2.692mmol)在MeOH(20mL)中之溶液中緩慢添加10% Pd/C，50%水分(1.432g，13.463mmol)。將反應在室溫下在H2(60psi)下攪拌1小時。將反應混合物通過矽藻土墊過濾。將濾液在真空中濃縮，以提供呈黃色液體的640mg之化合物55。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 4.92(s,1H),3.31(s,2H),2.99-2.77(m,3H),2.72-2.62(m,1H),2.02-1.80(m,2H),1.38(s,9H),1.16-0.99(m,6H)。LC-MS=245.1[M+H]+，滯留時間=1.00分鐘。
化合物56-0：3-疊氮基-4-甲基哌啶-4-醇
Figure 109136510-A0202-12-0241-779
化合物56-0按以下方式製備：
Figure 109136510-A0202-12-0241-780
將三級丁基6-甲基-7-氧雜-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸酯(500mg，2.344mmol)在MeOH(10mL)和H2O(2mL)中之溶液用NaN3(762mg，11.72mmol)和NH4Cl(251mg，4.69mmol)處理。將反應加熱至65℃持續18小時。將反應混合物在真空中濃縮並用DCM稀釋，通過相分離器過濾並在真空中濃縮，以給出544mg的油狀物之化合物56-1。
Figure 109136510-A0202-12-0242-784
將化合物56-1(200mg，0.780mmol)在於二
Figure 109136510-A0202-12-0242-545
中的HCl(1mL，4.00mmol)中之混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物在N2流下乾燥，以提供204.8mg之化合物56。
化合物57-0：(3R,4r,5S)-4-胺基-4-甲基哌啶-3,5-二醇
Figure 109136510-A0202-12-0242-783
化合物57-0按以下方式製備：
Figure 109136510-A0202-12-0242-782
將三級丁基2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸酯(5g，29.5mmol)在THF(110mL)中之溶液冷卻至0℃，並添加NMO(3.46g，29.5mmol)和氧化鋨(VIII)(4.64ml，0.591mmol)(4%溶液在水中)。將反應混合物在室溫下在N2下攪拌18小時。將反應混合物在真空中濃縮，並將所得的殘餘物用5%水性亞硫酸鈉(100mL)稀釋。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗品藉由正相層析法(運行梯度為20%-100% EtOAc/庚烷)純化，以提供呈油狀物的4.31g之化合物57-1。
Figure 109136510-A0202-12-0242-893
將化合物57-1(4.31g，21.21mmol)在THF(35.4mL)中之溶液冷卻至0℃，並在0℃下滴加由在H2O(26.4mL)中的NaIO4(4.54g，21.21mmol)組成的溶液。將所得的白色懸浮液在室溫下攪拌1小時。將反應混合物過濾並用THF(40mL)洗滌。將濾液在真空中濃縮，以提供呈無色溶液的4.27g之化合物57-2。
Figure 109136510-A0202-12-0243-895
將化合物57-2(4.27g，21.22mmol)和硝基乙烷(1.517mL，21.22mmol)在MeOH(7.66mL)中之溶液冷卻至0℃，並在0℃下滴加由在H2O(26.3mL)中的Na2CO3(2.249g，21.22mmol)組成的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後用飽和NH4Cl淬滅。將pH用1N HCl設置為4。將該混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用飽和NH4Cl洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗品藉由正相層析法(運行梯度為5%-50% EtOAc/庚烷)純化，以提供1.74g之化合物57-3。
Figure 109136510-A0202-12-0243-894
向化合物57-3(300mg，1.086mmol)和Zn(1136mg，17.37mmol)在MeOH(4mL)中之溶液中滴加乙酸(0.622mL，10.86mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3天，然後通過矽藻土墊過濾。將所得的溶液在真空中濃縮。將粗品藉由正相層析法(運行梯度為0-100% EtOAC/庚烷，然後0-20% MeOH/DCM)純化，以提供74mg之化合物57-4。LC-MS=247.4[M+H]+。
Figure 109136510-A0202-12-0244-789
將化合物57-4(74mg，0.300mmol)和在二
Figure 109136510-A0202-12-0244-546
中的HCl(1mL，4.00mmol)的混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物在N2流下乾燥，以提供62mg之化合物57。
化合物58-0：((3S,4S)-3-(羥基甲基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 109136510-A0202-12-0244-788
化合物58-0按以下方式製備：
Figure 109136510-A0202-12-0244-787
向((3S,4S)-4-胺基哌啶-3-基)甲醇(2.8g，12.71mmol)在THF(20mL)和H2O(20mL)中之混合物中添加Boc2O(11.1g，50.83mmol)。然後將反應在室溫下攪拌2小時。將反應混合物濃縮以去除THF。將混合物用水洗滌並用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由正相層析法(運行梯度為石油醚：EtOAc 5：1至1：3)純化，以提供呈固體的2.1g之化合物58-1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.38-7.18(m,5H),6.75(brd,J=8.8Hz,1H),4.28(t,J=5.1Hz,1H),3.47-3.36(m,1H),3.18-2.92(m,3H),2.80-2.63(m,1H),1.96-1.82(m,1H),1.74-1.62(m,2H),1.59-1.51(m,1H),1.44(dd,J=3.6,11.9Hz,1H),1.39-1.29(m,9H)。
Figure 109136510-A0202-12-0245-790
在H2下，向化合物58-1(2.1mg，6.55mmol)在MeOH(60mL)中之溶液中添加Pd/C(700mg，10%)。將反應混合物在室溫下在H2下攪拌2小時。將混合物過濾，並將濾液在真空中濃縮。將粗產物藉由逆相層析法純化，以提供呈油狀物的924.7mg之化合物58。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ 3.59(brd,J=9.9Hz,1H),3.52-3.41(m,1H),3.32(brs,2H),3.19(brd,J=10.1Hz,1H),3.09-2.99(m,1H),2.60(brt,J=11.9Hz,1H),2.48(brt,J=12.0Hz,1H),1.87(brd,J=11.7Hz,1H),1.51-1.37(m,12H)。
藉由用於化合物4的相同途徑來製備以下化合物：
Figure 109136510-A0202-12-0245-791
Figure 109136510-A0202-12-0246-792
Figure 109136510-A0202-12-0247-793
分析
可對本發明之化合物進行測定以測量其抑制被感染的紅血球中寄生蟲血症增殖的能力。藉由添加對雙鏈DNA具有高親和力的SYBR Green I(INVITROGEN)®染料來量化增殖。
以下測定說明了本發明，而不以任何方式限制本發明之範圍。這種寄生蟲增殖測定使用DNA嵌入染料SYBR Green®測量了寄生蟲DNA含量的增加。
3D7惡性瘧原蟲品系在完全培養基中生長，直至含有O+人紅血球的寄生蟲血症達到3%至8%。將20μl篩選培養基分配到384孔測定板中。然後將50nl的本發明化合物(在DMSO中)(包括抗瘧疾對照(甲氟喹、乙胺嘧啶和青蒿素))以及單獨的DMSO(作為用於抑制的陰性對照)轉移到測定板中。然後將篩選培養基中的30μl的3D7惡性瘧原蟲感染的紅血球的懸浮液分配到測定板中，使得最終血細胞比容為2.5%，最終寄生蟲血症為0.3%。在含有93% N2、4% CO2和3% O2氣體混合物的低氧環境中，將板置於37℃培養箱中持續72小時。 將在RPMI培養基中的含有10X SYBR Green I®溶液的10μl裂解緩衝劑(皂苷、triton-X、EDTA)分配到板中。將板蓋上蓋子並在室溫下保持過夜，以裂解被感染的紅血球。使用EnvisionTM系統(珀金埃爾默公司(Perkin Elmer))測量螢光強度(激發425nm，發射530nm)。計算每種化合物的50%抑制百分比(EC50)。
某些實例中的生物活性示於下表，其中：+>EC50 0.1μM；EC50 0.1μM>++>EC50 0.01μM；+++<EC50 0.01μM。
瘧疾惡性瘧原蟲3D7測定數據：
Figure 109136510-A0202-12-0248-794
Figure 109136510-A0202-12-0249-795
Figure 109136510-A0202-12-0250-796
Figure 109136510-A0202-12-0251-797
Figure 109136510-A0202-12-0252-798
Figure 109136510-A0202-12-0253-799
激酶生物選擇性測定
使用KINOMESCAN(DiscoverX公司(DiscoverX))針對人激酶篩選化合物(Fabian,M.A.等人Nat.Biotechnol.[自然生物技術]23,329-336(2005)；Karaman,M.W.等人Nat.Biotechnol.[自然生物技術]26,127-132(2008)；Carter,T.A.等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA.[美國國家科學院院刊]102,11011-11016(2005))。對於大多數測定，激酶標記的T7噬菌體株係在源自BL21菌株的大腸桿菌(E.coli)宿主中製備的。大腸桿菌生長至對數期，並將其用T7噬菌體感染，並在32℃下振盪孵育直至裂解。將裂解物離心並過濾，以去除細胞碎片。剩餘激酶在HEK-293細胞中產生，隨後用DNA標記用於qPCR檢測。將鏈黴親和素-包被的磁珠用生化素化的小分子配位體在室溫下處理30分鐘，以產生用於激酶測定的親和樹脂。將配位體處理的珠用過量的生物素封閉並用封閉緩衝劑(SeaBlock(皮爾斯)、1% BSA、0.05%吐溫20、1mM DTT)洗滌，以去除未結合的配位體並減少非特異性結合。藉由將激酶、配位體處理的親和珠、以及測試化合物在1x結合緩衝劑(20% SeaBlock、0.17x PBS、0.05%吐溫20、6mM DTT)中進行合併來組裝結合反應。將測試化合物製備為在100% DMSO中的111X儲備液。使用具有三個DMSO控制點的11點3倍化合物稀釋系列來確定Kd。用於Kd測量的所有化合物均藉由在100% DMSO中的聲轉移(非接觸式分配)分佈。然後將化合物直接稀釋到測定中，使得DMSO的最終濃度為0.9%。所有反應均在聚丙烯384孔板中進行。每個反應的最終體積為0.02ml。將測定板在室溫下振盪孵育 1小時，並將親和珠用洗滌緩衝劑(1x PBS、0.05%吐溫20)洗滌。然後將珠重新懸浮於洗脫緩衝劑(1x PBS、0.05%吐溫20、0.5μM非生物素化的親和配位體)中，並在室溫下振盪孵育30分鐘。藉由qPCR測量洗脫液中的激酶濃度。使用希爾方程(Hill equation)的標準劑量-反應曲線來計算結合常數(Kd)：
反應=背景+(訊息-背景)/[1+(Kd希爾斜率/劑量希爾斜率)]
(Hill,A.V.J.Physiol.[生理學雜誌](倫敦).40,iv-vii(1910)；Levenberg,K.AQ.Appl.Math.[應用數學]2,164-168(1944))。將希爾斜率設置為-1。使用非線性最小二乘擬合和Levenberg-Marquardt演算法來擬合曲線。某些實例中的生物活性示於下表，其中：+>EC50 100nM；EC50 100nM>++>EC50 10nM；+++<EC50 10nM。
所選化合物的FLT3、PIK3、和PIM1激酶IC50數據
Figure 109136510-A0202-12-0254-800
Figure 109136510-A0202-12-0255-801
如上表所示，本發明之化合物具有0.1μM或更小的中靶EC50，具有1000nM或更大的脫靶EC50。本發明之化合物可顯著延緩寄生蟲血症的增加。
應理解，本文描述的實例和實施方式僅用於舉例說明目的，其各種修飾或改變對於本領域技術者將是明瞭的，並包括在本申請的精神和範圍內和所附申請專利範圍的範圍內。本文引用的所有出版物、專利、和專利申請都出於所有目的，藉由引用特此併入。
Figure 109136510-A0202-11-0002-4

Claims (30)

  1. 一種具有式Ia之化合物：
    Figure 109136510-A0202-13-0001-802
    其中：
    L各自獨立地選自NCH3、O和S；
    Z各自獨立地選自N和CR2；
    Y1各自獨立地選自C(R3)2；O、NR3和S；
    R1各自獨立地選自-C1-4烷基；羥基-C1-4烷基-、烷氧基-C1-4烷基-、鹵代-C1-4烷基-、和-X1-C3-6-環烷基；
    R2各自獨立地選自-氫，-C1-4烷基，-C1-4烷氧基，鹵代-C1-4烷基-，-鹵代，以及含有多達三個選自N、S和O之雜原子的飽和的3-6員碳環或雜環，其中R2的碳環或雜環係未被取代的或者被1個或2個C1-4烷氧基取代；或
    R1和R2與R1和R2所連接的原子一起形成含有多達三個選自N、S和O之雜原子的飽和的、不飽和的或部分不飽和的3-6員雜環；
    R3各自獨立地選自氫、C1-4烷基、胺基、-X1-R3a、-NH-X1-R3a、羥基-取代的-C1-4烷基；C1-4烷氧基-取代的-C1-4烷基；羥基、側氧基、鹵代、-X1-CO2H、-X1-CO2NH2、-X1-SO2C1-4烷基、-X1-SO2N(C1-4烷基)2、-X1-C3-6-環烷基；
    R3a各自獨立地選自胺基，-CO-C1-4烷基，以及含有多達三個選自N、NR30、S(O)0-2和O之雜原子的3-6員飽和的、不飽和的或部分不飽和的雜環，其中該R3a的雜環係未被取代的或者被1個或2個羥基或胺基取代；或
    任何兩個R3與R3所連接的原子一起形成含有多達三個選自N、NR4、S(O)0-2和O之雜原子的飽和的、不飽和的或部分不飽和的3-6員碳環或雜環；其中R3的C3-6環烷基係未被取代的或被1個至4個R4取代，該R4獨立地選自C1-4烷基、胺基、胺基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、-X1CO2R4a、-X1COR4a、-X1C(O)NR4aR4b、-X1-環烷基-R4a，
    R4a和R4b各自獨立地選自氫、胺基和胺基取代的-C1-4烷基；
    X1各自獨立地選自鍵和C1-4伸烷基；
    n各自獨立地選自0、1和2；
    m各自獨立地選自0、1、2和3；
    p各自獨立地選自0、1、2、3和4；或
    其藥學上可接受的鹽。
  2. 如請求項1所述之化合物，該化合物具有式Ib：
    Figure 109136510-A0202-13-0002-896
    其中：
    R2a和R2b各自獨立地選自-氫，-C1-4烷基，-C1-4烷氧基，鹵代-C1-4烷基-，-鹵代，以及含有多達三個選自N、S和O之雜原子的飽和的3-6員碳環或雜環，其中R2的碳環或雜環係未被取代的或者被1個或2個C1-4烷氧基取代。
  3. 如請求項1或2所述之化合物，其中L係O。
  4. 如請求項1或2所述之化合物，其中n係2。
  5. 如請求項2所述之化合物，該化合物具有式Ic：
    Figure 109136510-A0202-13-0003-804
    其中：
    R3b、R3c、R3e和R3e各自獨立地選自氫、C1-4烷基、胺基、-X1-R3a、-NH-X1-R3a、羥基-取代的-C1-4烷基；C1-4烷氧基-取代的-C1-4烷基；羥基、側氧基、鹵代、-X1-CO2H、-X1-CO2NH2、-X1-SO2C1-4烷基、-X1-SO2N(C1-4烷基)2、和-X1-C3-6-環烷基。
  6. 如請求項1所述之化合物，其中n係1。
  7. 如請求項2所述之化合物，該化合物具有式Id：
    Figure 109136510-A0202-13-0003-805
    其中：
    R3b、R3c、R3e和R3e各自獨立地選自氫、C1-4烷基、胺基、-X1-R3a、-NH-X1-R3a、羥基-取代的-C1-4烷基；C1-4烷氧基-取代的-C1-4烷基；羥基、側氧基、鹵代、-X1-CO2H、-X1-CO2NH2、-X1-SO2C1-4烷基、-X1-SO2N(C1-4烷基)2、和-X1-C3-6-環烷基。
  8. 如請求項1所述之化合物，其中n係0。
  9. 如請求項2所述之化合物，該化合物具有式Ie：
    Figure 109136510-A0202-13-0004-808
    其中：
    R3b和R3c各自獨立地選自氫、C1-4烷基、胺基、-X1-R3a、-NH-X1-R3a、羥基-取代的-C1-4烷基；C1-4烷氧基-取代的-C1-4烷基；羥基、側氧基、鹵代、-X1-CO2H、-X1-CO2NH2、-X1-SO2C1-4烷基、-X1-SO2N(C1-4烷基)2、和-X1-C3-6-環烷基。
  10. 如請求項3所述之化合物，該化合物具有式If：
    Figure 109136510-A0202-13-0004-807
    其中：
    Y2各自獨立地選自C(R4)2；O、NR4和S；
    Y3各自獨立地選自C(R4)2；O、NR4和S；並且
    虛線表示該鍵係單鍵或雙鍵。
  11. 如請求項3所述之化合物，該化合物具有式Ig：
    Figure 109136510-A0202-13-0004-806
    其中：
    Y4各自獨立地選自C(R4)2；O、NR4和S。
  12. 如請求項3所述之化合物，該化合物具有式Ih：
    Figure 109136510-A0202-13-0005-809
    其中：
    Y5各自獨立地選自C(R4)2；O、NR4和S；並且
    Y6各自獨立地選自C(R4)2；O、NR4和S。
  13. 如請求項4所述之化合物，該化合物具有式Ii：
    Figure 109136510-A0202-13-0005-810
    其中：
    Y7各自獨立地選自C(R4)2；O、NR4和S；並且
    Y8各自獨立地選自C(R4)2；O、NR4和S。
  14. 如請求項5所述之化合物，該化合物具有式Ij：
    Figure 109136510-A0202-13-0005-811
    其中：
    Y9各自獨立地選自C(R4)2；O、NR4和S；並且
    Y10各自獨立地選自C(R4)2；O、NR4和S。
  15. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中：
    Z係N。
  16. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中：
    Z係CR2。
  17. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中：
    R1係C1-4烷基；R2a係C1-4烷基並且R2b係氫。
  18. 如請求項2至5中任一項所述之化合物，其中：
    Y1係C(OH)CH2NH2。
  19. 如請求項1所述之化合物，該化合物選自：實例4-0至58-2中之任一項：4-(胺基甲基)-1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；3-(胺基甲基)-1-(5-(2-甲氧基-4-甲基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)吡咯啶-3-醇；(4-(5-(2-甲氧基-4-甲基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌
    Figure 109136510-A0202-13-0006-547
    -2-基)甲醇；(4-胺基-1-(5-(2-甲氧基-4-甲基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)甲醇；(3S,5S)-5-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-3-醇；3-(胺基甲基)-1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氮雜環丁-3-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(5-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(2-乙氧基-5-甲基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；2-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷；8-(5-(2-甲氧基-4-甲基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-3-胺；4-(胺基甲基)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；9-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2- 基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；4-(胺基甲基)-1-(5-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(3-氯-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(4-環丙基-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；(3S,4R)-4-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-3-醇；(3R,4S)-4-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-3-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(2-甲氧基-3-甲基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；(R)-1-(1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)吡咯啶-3-基)環丙-1-胺；(4-((環丙基甲基)胺基)-1-(5-(2-甲氧基-4-甲基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)甲醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；2-(4-(5-(2-甲氧基-4-甲基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌
    Figure 109136510-A0202-13-0007-548
    -2-基)乙-1-醇；3-(胺基甲基)-1-(5-(2-甲氧基-4-甲基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氮雜環丁-3-醇；(3S,4R)-3-氟-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-胺；(3R,4S)-3-氟-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-胺；(3S,4R)-4-胺基-1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)吡咯啶-3-醇；(4-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌
    Figure 109136510-A0202-13-0007-549
    -2-基)甲醇；8-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-3-胺；8-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-3-胺；4-(胺基甲基)-1-(5-(2-乙氧基-4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；3-(胺基甲基)-1-(5-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)吡咯啶-3-醇；4-(胺基甲基)-1- (5-(4-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；(S)-3-(胺基甲基)-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)吡咯啶-3-醇；(R)-3-(胺基甲基)-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)吡咯啶-3-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(4-氟-2-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(2-(環丙基甲氧基)-4-氟苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(4-氟-5-異丙基-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；8-(5-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-3-胺；(4-胺基-1-(5-(4-氯-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)甲醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛-5-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；2-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-5-胺；(4-(胺基甲基)-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)甲醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(2-乙氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；(S)-(3-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)吡咯啶-3-基)甲醇；(R)-(3-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)吡咯啶-3-基)甲醇；(3R,5R)-5-氟-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-3-胺；(3R,4R)-4-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-3-醇；(3S,4S)-4-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-3-醇；1-(5-(2-甲氧基-4-甲基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-3-甲基吡咯啶-3-胺；1-(5-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-3-甲基吡咯啶-3-胺；1-(5- (6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-3-甲基吡咯啶-3-胺；2-((1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)胺基)乙-1-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)吡咯啶-3-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；(3S,4R)-4-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)吡咯啶-3-醇；(3S,4R)-4-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)吡咯啶-3-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(4-氯-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；(R)-(3-胺基-1-(5-(2-乙氧基-4-氟苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)吡咯啶-3-基)甲醇；(S)-(3-胺基-1-(5-(2-乙氧基-4-氟苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)吡咯啶-3-基)甲醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(2-甲氧基-4,5-二甲基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；(3S,4R)-3-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；(3R,4S)-3-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；2-(4-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌
    Figure 109136510-A0202-13-0009-550
    -1-基)乙-1-醇；3-(胺基甲基)-1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)吡咯啶-3-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(2-甲氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(2-(4-(胺基甲基)-4-羥基哌啶-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基)-3-甲氧基苯甲腈；4-(胺基甲基)-1-(5-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；(4-胺基-1-(5-(4-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)甲醇；3-(胺基甲基)-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氮雜環丁-3-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(2-乙氧基-4-氟苯基)咪唑 并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(6-異丙基-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(3-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(3-甲氧基萘-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；(3S,4S)-3-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；(3R,4R)-3-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；(4aR,8aR)-6-(5-(2-甲氧基-4-甲基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)八氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]
    Figure 109136510-A0202-13-0010-551
    ；1'-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-[1,3'-二氮雜環丁]-3-醇；(4-胺基-1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)甲醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(4-氟-2-異丙氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)
    Figure 109136510-A0202-13-0010-552
    啉；4-(胺基甲基)-1-(5-(2-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；3-(胺基甲基)-1-(5-(2-乙氧基-4-氟苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)吡咯啶-3-醇；1-(1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)氮雜環丁-3-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；(4-(胺基甲基)-1-(5-(2-甲氧基-4-甲基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)甲醇；4-(1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)硫代
    Figure 109136510-A0202-13-0010-553
    啉1,1-二氧化物；(4-胺基-1-(5-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)甲醇；(4-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)甲醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(4-氟-2-甲氧基-5-甲基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇； (4-胺基-1-(5-(2-乙氧基-4-氟苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)甲醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；N-((3aR,7aR)-2-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)八氫-3aH-吡咯并[3,4-c]吡啶-3a-基)乙醯胺；2-(5-(2-甲氧基-4-甲基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-5-氧雜-2,7-二氮雜螺[3.4]辛-6-烯-6-胺；8-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-2-胺；8-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[4.5]癸-1-烯-2-胺；8-(5-(2-甲氧基-4-甲基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-2-胺；(3aS,5S,6S,7aR)-6-胺基-2-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)八氫-1H-異吲哚-5-醇；(3aS,5S,6S,7aR)-6-胺基-2-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)八氫-1H-異吲哚-5-醇；(3aS,5S,6S,7aR)-6-胺基-2-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)八氫-1H-異吲哚-5-醇；(9-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-2-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一-3-基)甲胺；(3-胺基-1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氮雜環丁-3-基)甲醇；(3-氟-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-3-基)甲胺；(8-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-2-基)甲胺；2-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-7-胺；(3S,4S)-8-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺；4-(胺基甲基)-1-(5-(2-(二甲基胺基)-6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(6-甲基-2-(甲硫基)吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；3-(胺基甲基)-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-3-醇；8-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-2-氧雜-8-氮 雜螺[4.5]癸-4-胺；3-胺基-1-(9-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一-4-基)-3-甲基丁-1-酮；5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一-9-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑；5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一-9-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑；1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-4-(
    Figure 109136510-A0202-13-0012-554
    啉代甲基)哌啶-4-胺；7-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡
    Figure 109136510-A0202-13-0012-555
    -3-胺；(1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-4-((氧雜環丁-3-基甲基)胺基)哌啶-4-基)甲醇；(1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-4-((2-
    Figure 109136510-A0202-13-0012-556
    啉代乙基)胺基)哌啶-4-基)甲醇；4-((3-胺基丙基)胺基)-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)甲醇；6-(胺基甲基)-2-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇；(S)-3-(胺基甲基)-1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)吡咯啶-3-醇；(R)-3-(胺基甲基)-1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)吡咯啶-3-醇；(S)-3-(胺基甲基)-1-(5-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)吡咯啶-3-醇；(R)-3-(胺基甲基)-1-(5-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)吡咯啶-3-醇；3-(胺基甲基)-1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)吡咯啶-3-醇；(3S,4S)-4-胺基-1-(5-(2-甲氧基-4-甲基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-4-甲基哌啶-3-醇；(3R,4R)-4-胺基-1-(5-(2-甲氧基-4-甲基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-4-甲基哌啶-3-醇；(3R,4R)-4-胺基-1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-4-甲基哌啶-3-醇；(3S,4S)-4-胺基-1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-4-甲基哌啶-3-醇；(3R,4R)-4-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-4-甲基哌啶-3-醇；(3S,4S)-4-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基) 咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-4-甲基哌啶-3-醇；(3R,4R)-4-胺基-1-(5-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-4-甲基哌啶-3-醇；(3S,4S)-4-胺基-1-(5-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-4-甲基哌啶-3-醇；(3S,4S)-3-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇；(3R,4R)-3-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇；(3R,4R)-4-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-4-甲基哌啶-3-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-甲醯胺；N-((1-胺基環丙基)甲基)-4-(胺基甲基)-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-甲醯胺；N-(2-胺基-2-甲基丙基)-8-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-1-硫雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-甲醯胺1,1-二氧化物；2-(4-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)丙-2-醇；2-(4-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)丙-2-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(4-(1-羥基環丁基)-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；((1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-4-((甲基磺醯基)甲基)哌啶-4-基)甲胺；1-(4-(胺基甲基)-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)-N,N-二甲基甲烷磺醯胺；((3R,5S)-5-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-3-醇；(4S,4aR,7aS)-6-(5-(2-乙氧基-6-異丙基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)八氫哌喃並[2,3-c]吡咯-4-胺；(4S,4aR,7aS)-6-(5-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)八氫哌喃並[2,3-c]吡咯-4-胺；(4R,4aS,7aR)-6-(5-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)八氫哌喃並[2,3-c]吡咯-4-胺；(4S,4aR,7aS)-6-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)八氫哌喃並[2,3-c]吡咯-4-胺；(4R,4aS,7aR)-6-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3- 基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)八氫哌喃並[2,3-c]吡咯-4-胺；(4S,4aR,7aS)-6-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)八氫哌喃並[2,3-c]吡咯-4-胺；(4R,4aS,7aR)-6-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)八氫哌喃並[2,3-c]吡咯-4-胺；((4S,4aS,7aR)-6-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)八氫哌喃並[2,3-c]吡咯-4-胺；(4S,4aS,7aR)-6-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)八氫哌喃並[2,3-c]吡咯-4-胺；(4R,4aR,7aS)-6-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)八氫哌喃並[2,3-c]吡咯-4-胺；4S,4aR,7aR)-6-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)八氫哌喃並[2,3-c]吡咯-4-胺；(3aS,5R,7R,7aR)-7-胺基-2-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)八氫-1H-異吲哚-5-醇；(3aR,4S,5S,7aS)-4-胺基-2-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)八氫-1H-異吲哚-5-醇；(3aR,4S,5R,7aS)-4-胺基-2-(5-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)八氫-1H-異吲哚-5-醇；(3aR,4S,5R,7aS)-4-胺基-2-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)八氫-1H-異吲哚-5-醇；(3aR,4S,5R,7aS)-4-胺基-2-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)八氫-1H-異吲哚-5-醇；(3aR,4R,7aS)-2-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-異吲哚-4-胺：4-(胺基甲基)-1-(5-(4-氯-5-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(2-異丙氧基-6-異丙基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(2-乙氧基-6-異丙基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；(4-胺基-1-(5-(2-乙氧基-6-異丙基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)甲醇；3-(胺基甲基)-1-(5-(2-乙氧基-6-異丙基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氮雜環丁-3-醇；(4-胺基-1-(5-(4-(1,2-二氟乙基)-2-甲氧基苯基)咪唑并 [2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)甲醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(2-(2-羥基乙氧基)-6-異丙基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；(4-胺基-1-(5-(4-(1,2-二氟乙基)-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)甲醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(4-(1,2-二氟乙基)-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(2-(2,2-二氟乙氧基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(4-異丙基-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(2-乙氧基-4-異丙基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(2-甲氧基-4-(四氫呋喃-3-基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(2-甲氧基-4-(1-甲氧基環丙基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(2-甲氧基-4-(1-甲氧基環丁基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；(4-胺基-1-(5-(2-(2-氟乙氧基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)甲醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(2-(2-氟乙氧基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；(4-胺基-1-(5-(2-(2,2-二氟乙氧基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)甲醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(2-(2,2-二氟乙氧基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；(4-胺基-1-(5-(2-(2,3-二氟丙氧基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)甲醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(2-(2,3-二氟丙氧基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-(胺基甲基)-1-(5-(4-氯-5-異丙基-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；4-胺基-8-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-1-硫雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷1,1-二氧化物；1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-4-胺；2-(3-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)吡咯啶-3-基)丙-2-醇；3-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇；(3R,4r,5S)-4-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯 基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)-4-甲基哌啶-3,5-二醇；以及((3S,4S)-4-胺基-1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-3-基)甲醇。
  20. 如請求項19所述之化合物，其中該化合物具有如下結構：
    Figure 109136510-A0202-13-0016-812
    4-(胺基甲基)-1-(5-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-醇；或其藥學上可接受的鹽。
  21. 如請求項19所述之化合物，其中該化合物係己二酸鹽形式(2：1)。
  22. 一種如請求項21所述之化合物的固體或鹽形式A，其特徵在於X射線繞射圖，該X射線繞射圖在選自3.56、7.15和17.87±0.2°2θ的2θ值處具有三個或更多個峰。
  23. 一種如請求項21所述之化合物的固體或鹽形式B，其特徵在於X射線繞射圖，該X射線繞射圖在選自9.40、10.93和19.33±0.2°2θ的2θ值處具有三個或更多個峰。
  24. 如請求項1至21中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，或如請求項22或23中任一項所述之固體形式，用於在治療瘧原蟲相關疾病中使用；視需要與第二藥劑組合。
  25. 如請求項1至21中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，或如請求項22或23中任一項所述之固體形式，在製造用於治療在治療瘧原蟲相關疾病的藥物中之用途；視需要與一個或多個治療活性劑組合。
  26. 如請求項24至25中任一項所述之化合物、固體形式、組成物、方法或用途，其中該瘧原蟲相關疾病係瘧疾。
  27. 如請求項24至25中任一項所述之化合物、固體形式、組成物、方法或用途，其中該治療活性劑選自激酶抑制劑、抗瘧疾藥和抗炎劑。
  28. 如請求項27所述之化合物、固體形式、組成物、方法或用途，其中該抗瘧疾藥選自氯胍、氯丙胍、甲氧苄啶、氯喹、甲氟喹、苯茀醇、阿托伐醌、乙胺嘧啶-磺胺多辛、乙胺嘧啶-胺苯碸、鹵泛群、奎寧、奎尼丁、阿莫地喹、阿莫吡喹、磺胺類藥物、青蒿素、阿替夫林、蒿甲醚、青蒿琥酯、派馬喹、雙喹哌、KAE-609和KAF-156。
  29. 如請求項24至28中任一項所述之化合物、固體形式、組成物、方法或用途，其中在治療活性劑之前、與其同時或之後投與如請求項1至19中任一項所述之化合物。
  30. 如請求項24至29中任一項所述之化合物、固體形式、組成物、方法或用途，其中該受試者係人。
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