TW202317536A - 用於靶向ｐｄ－ｌ１之方法及組成物 - Google Patents

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佛蘭寇斯 岡薩雷斯
安蒂薩 迪米特羅娃 斯托切瓦
劉程
傑羅姆 德瓦爾
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Abstract

本揭露係關於可用作為PD-1、PD-Ll、或PD-1/PD-Ll交互作用之抑制劑的化合物。本文亦揭示可包括式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物、及式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途或使用方法，其用於治療PD-L1相關疾病，該等疾病包括但不限於肝臟疾病、癌症、肝細胞癌、病毒疾病、或B型肝炎。

Description

用於靶向PD-L1之方法及組成物
本申請案係關於化學、生物化學、分子生物學、及醫學之領域。本揭露係關於可用作為PD-1、PD-Ll、或PD-1/PD-Ll交互作用之抑制劑的化合物。本文中亦揭示本文所述之化合物之醫藥組成物、及化合物之用途或使用方法，其用於治療PD-L1相關疾病，該等疾病包括但不限於肝臟疾病、癌症、肝細胞癌、病毒疾病、或B型肝炎。
表現於活化CD4 +及CD8 +T細胞之表面上的程式性細胞死亡蛋白1 (programmed cell death 1, PD-1)免疫檢查點控制抑制機制以預防自體免疫。表現於多種細胞類型（包括巨噬細胞、樹突細胞、肥大細胞、以及癌細胞）上的程式性死亡配體1 (programmed death-ligand 1, PD-L1)與PD-1之接合會誘導T細胞耗竭，其導致效應細胞介素生產（例如IL-2、TNF-α、IFN-γ）的減少或損失、及其他抑制性受體及免疫檢查點（例如CTLA-4、LAG-3、及BTLA）的上調、或T細胞凋亡。PD-L1之高度表現係由許多類型的癌症展現以逃脫腫瘤免疫監視(immune surveillance)，且已與較差的預後相關聯。PD-1介導之免疫抑制亦與一些病毒感染（諸如B型肝炎）有關。持續需要PD-1/PD-L1療法及其改良以用於治療疾病。
本文中所揭示之一些實施例係關於一種式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
本文中所揭示之一些實施例係關於一種醫藥組成物，其可含有有效量的式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
本文所述之一些實施例係關於一種治療HBV及/或HDV感染之方法，其可包括向經識別為罹患HBV及/或HDV感染之對象投予有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物。本文所述之其他實施例係關於如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，其用於治療HBV及/或HDV感染。
本文所揭示之一些實施例係關於一種抑制HBV及/或HDV之複製的方法，其可包括使感染HBV及/或HDV之細胞與有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物接觸。本文所述之其他實施例係關於如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，其用於抑制HBV及/或HDV之複製。
此等係其他實施例，係更詳細地描述於下文中。
肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)係肝癌中最常見的形式。HCC可由各種狀況引起，諸如飲酒、肝硬化、造成肝炎的病毒感染（諸如B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、及D型肝炎病毒）。與此等狀況有關的發炎、纖維化、及肝硬化可能在受影響的肝細胞中誘導惡性疾病。HCC的預後相對較差，具有約30%之五年存活率，其取決於腫瘤的完全手術切除是否可能。
就早期疾病而言，使用手術切除。然而，因為診斷困難，大多數HCC是在較晚期識別出。在晚期診斷時，腫瘤無法切除，且給予大多數患者全身性療法。目前在前線中的標準照護係多激酶抑制劑（包括例如索拉非尼(sorafenib)及/或樂伐替尼(lenvatinib)）。大多數患者對此等治療係難治或復發，並經歷第二線療法，該等第二線療法具有抗血管新生劑(anti-angiogenic agent)（包括例如瑞戈非尼(Regorafinib)、卡博替尼(Cabozantinib)、及/或雷莫蘆單抗(Ramicirumab)）或免疫檢查點抑制劑（包括例如尼魯單抗(nivolumab)及/或派姆單抗(pembrolizumab)）。然而，大多數患者不會對第一療法及第二療法有反應，且臨床效益不佳，且整體存活期不超過一年。此外，缺乏生物標記驅動療法。因此，需要開發更可耐受且有效的療法，以用於治療HCC及相關肝臟病症。
HBV係具約3.2千鹼基(kilobase, kb)對之部分雙股環狀DNA，並被分類成八種基因型，即A至H。HBV複製路徑已經過詳細研究。複製之一部分包括形成共價閉合環狀DNA (covalently closed circular DNA, cccDNA)形式。cccDNA的存在會在宿主生物體的一生中產生病毒再出現的風險。HBV帶原者可傳播疾病多年。估計有3億人遭受B型肝炎病毒感染，且估計每年全世界有超過750,000人死於B型肝炎。此外，經免疫抑制的個體或經歷化療的個體特別處於HBV感染再活化的風險。HBV可係急性及/或慢性。急性HBV感染可係無症狀或以有症狀的急性肝炎存在。
HBV可藉由血液、精液、及/或另一種體液傳播。此可透過直接的血液與血液接觸、不安全性行為、共用針頭、及在分娩過程期間自受感染母體傳給其嬰兒而發生。HBV表面抗原(HBV surface antigen, HBsAg)最常用於篩檢是否存在此感染。目前可用藥物不會治癒HBV及/或HDV感染。相反地，該等藥物抑制病毒複製。
D型肝炎病毒(hepatitis D virus, HDV)係DNA病毒，亦屬於肝病毒科(Hepadnaviridae)病毒。HDV只能在HBV存在下繁殖。HDV的傳播途徑類似於HBV。HDV傳播可經由同時感染HBV（共感染(coinfection)）或在除了慢性B型肝炎或B型肝炎帶原狀態(carrier state)（重複感染(superinfection)）外發生。相較於單獨感染HBV，重複感染及共感染HDV導致更嚴重的併發症。此等併發症包括：有較大可能性在急性感染中經歷肝衰竭及快速進展肝硬化，其中在慢性感染中發展肝癌的風險增加。在與B型肝炎組合下，D型肝炎在所有肝炎感染中致死率最高（為20%）。目前沒有針對D型肝炎之治愈方法或疫苗。
程式性細胞死亡蛋白1或程式性死亡蛋白1 (PD-1)係268個胺基酸長的I型跨膜蛋白，其經發現為T細胞及其他免疫細胞上之表面標記。作為免疫檢查點，PD-1用於負調控免疫反應以預防自體免疫病症。PD-1蛋白（NCBI存取號NP_005009.2）係表現自分化簇279 (cluster of differentiation 279, CD279)基因（NCBI存取號NG_012110.1）或mRNA轉錄本（NCBI存取號NM_005018.3）。在一些較佳實施例中，PD-1係人類PD-1蛋白，且CD279係人類CD279轉錄本或在2號染色體上之基因。應理解的是，當考慮到核酸（DNA或RNA）或對應的轉譯蛋白質、或其序列時，所屬技術領域中具有通常知識者會將用語PD-1及CD279視為常在名稱上可互換的。
程式性細胞死亡蛋白配體1或程式性死亡蛋白配體1 (PD-L1)亦稱為B7同源體1 (B7 homolog 1, B7-H1)，且係272個胺基酸長的I型跨膜蛋白，其經發現為許多不同細胞類型上之表面標記。PD-L1係PD-1之主要配體，並導致T細胞毒性及細胞介素生產受抑制。癌細胞（諸如HCC細胞）藉由上調PD-L1表現來利用此免疫檢查點，導致近端T細胞的抗腫瘤免疫性功能異常。亦已觀察到病毒會調節PD-1/PD-L1路徑以抑制免疫宿主反應。B型肝炎病毒已顯示會上調受感染肝細胞中的PD-L1、及相關T細胞中的PD-1。PD-L1蛋白（NCBI存取號NP_054862.1）係表現自分化簇274 (cluster of differentiation 274, CD274)轉錄本（NCBI存取號NM_014143.4）。在一些較佳實施例中，PD-L1係人類PD-L1蛋白，且CD274係人類CD274轉錄本或在9號染色體上之基因。應理解的是，當考慮到核酸（DNA或RNA）或對應的轉譯蛋白質、或其序列時，所屬技術領域中具有通常知識者會將用語PD-L1及CD274視為常在名稱上可互換的。 定義
除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學用語具有與所屬技術領域中具有通常知識者所共同理解的相同含義。除非另有說明，本文所引用之所有專利、申請案、公開申請案、及其他出版物之全文均以引用之方式併入本文中。在以引用方式併入之公開案及專利或專利申請案與本說明書所含有之揭露牴觸的情況下，本說明書意欲代替及/或優先於任何此類牴觸材料。若在本文中之用語具有複數個定義，除非另有說明，否則以此節之定義為主。
每當基團經描述為「可選地經取代(optionally substituted)」時，該基團可未經取代或經一或多個指示取代基取代。同樣地，當基團經描述為「未經取代或經取代(unsubstituted or substituted)」時，若經取代，則（多個）取代基可選自一或多個指示取代基。若沒有指示取代基，則意味著所指示之「可選地經取代(optionally substituted)」或「經取代(substituted)」之基團可經一或多個個別地且獨立地選自下列之基團（諸如1、2、或3個基團）取代：氘、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、(雜環基)烷基、羥基、烷氧基、醯基、氰基、鹵素、硫羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-胺硫甲醯基、N-胺硫甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、O-羧基、異氰酸基、氰硫基、異硫氰基、硝基、疊氮基、矽基、次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、鹵烷基、鹵烷氧基、三鹵甲烷磺醯基、三鹵甲烷磺醯胺基、胺基、經單取代之胺、及經二取代之胺。
如本文中所使用，「C a至C b」（其中「a」及「b」係整數）係指烷基、烯基、或炔基中的碳原子數目，或是環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、或雜環基之環中的碳原子數目。亦即，烷基、烯基、炔基、環烷基之環、環烯基之環、芳基之環、雜芳基之環、或雜環基之環可含有「a」至「b」個（含）碳原子。因此，「C 1至C 4烷基」係指所有具有1至4個碳之烷基，亦即CH 3-、CH 3CH 2-、CH 3CH 2CH 2-、(CH 3) 2CH-、CH 3CH 2CH 2CH 2-、CH 3CH 2CH(CH 3)-、及(CH 3) 3C-。若未針對烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、或雜環基指定「a」及「b」，則假定此等定義中所述之最寬廣範圍。
如本文中所使用，「烷基(alkyl)」係指包含完全飽和（無雙鍵或三鍵）烴基的直鏈或支鏈烴鏈。烷基可具有1至20個碳原子（每當其出現於本文中時，諸如「1至20」之數值範圍係指在給定範圍內之各個整數；例如，「1至20個碳原子」意指烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等、至多且包括20個碳原子所組成，雖然本定義亦涵蓋未指定數值範圍之情况下出現之用語「烷基」）。烷基亦可係具有1至10個碳原子之中等大小烷基。烷基亦可係具有1至6個碳原子之低級烷基。化合物之烷基可指定為「C 1-C 4烷基」或類似名稱。僅舉實例而言，「C 1-C 4烷基」指示，在烷基鏈中有一至四個碳原子，即烷基鏈係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、及三級丁基。一般烷基包括但絕對不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、戊基、及己基。烷基可係經取代或未經取代的。
如本文中所使用，「烯基(alkenyl)」係指在直鏈或支鏈烴鏈中含有一或多個雙鍵的烷基。烯基之長度可有所變化。例如，烯基可係C 2-4烯基、C 2-6烯基、或C 2-8烯基。烯基之實例包括丙二烯基、乙烯甲基、及乙烯基。烯基可係未經取代或經取代的。
如本文中所使用，「炔基(alkynyl)」係指在直鏈或支鏈烴鏈中含有一或多個三鍵的烷基。炔基之長度可有所變化。例如，炔基可係C 2-4炔基、C 2-6炔基、或C 2-8炔基。炔基之實例包括乙炔基及丙炔基。炔基可係未經取代或經取代的。
如本文中所使用，「環烷基(cycloalkyl)」係指完全飽和的（無雙鍵或三鍵）單環或多環烴環系統。當由二或更多個環構成時，環可以稠合方式連接在一起。環烷基可在（多個）環中含有3至10個原子。在（多個）環中含有3至8個原子，或在（多個）環中含有3至6個原子。環烷基可係未經取代或經取代的。一般環烷基包括但絕不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、及環辛基。
如本文中所使用，「環烯基(cycloalkenyl)」係指在至少一個環中含有一或多個雙鍵之單環或多環烴環系統；但是，若存在多於一個，則雙鍵不能在所有環中形成完全離域的π-電子系統（否則該基團將如本文中所定義為「芳基」）。當由二或更多個環構成時，環可以稠合方式連接在一起。環烯基可在（多個）環中含有3至10個原子，或在（多個）環中含有3至8個原子。環烯基可係未經取代或經取代的。
如本文中所使用，「芳基(aryl)」係指碳環（全碳）單環或多環芳環系統（包括兩個碳環共用化學鍵之稠合環系統），其在所有環中具有完全離域的π-電子系統。芳基中的碳原子數目可有所變化。例如，芳基可係C 6-C 14芳基、C 6-C 10芳基、或C 6芳基。芳基的實例包括但不限於苯、萘、及薁。芳基可係經取代或未經取代的。
如本文中所使用，「雜芳基(heteroaryl)」係指含有一或多個雜原子（例如1至5個雜原子）之單環、雙環、及三環芳環系統（具有完全離域的π電子系統之環系統），雜原子即除碳之外的元素，包括但不限於氮、氧、及硫。雜芳基之（多個）環中的原子數目可有所變化。例如，雜芳基可在（多個）環中含有4至14個原子、在（多個）環中含有5至10個原子、或在（多個）環中含有5至6個原子。此外，用語「雜芳基(heteroaryl)」包括稠合環系統，其中兩個環（諸如至少一個芳基環及至少一個雜芳基環、或至少兩個雜芳基環）共用至少一個化學鍵。雜芳基環之實例包括但不限於呋喃、呋呫、噻吩、苯并噻吩、呔
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、吡咯、
Figure 02_image005
唑、苯并
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唑、1,2,3-
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二唑、1,2,4-
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二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、異
Figure 02_image005
唑、苯并異
Figure 02_image005
唑、異噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、嗒
Figure 02_image003
、嘧啶、吡
Figure 02_image003
、嘌呤、喋啶、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹
Figure 02_image005
啉、
Figure 02_image007
啉、及三
Figure 02_image003
。雜芳基可係經取代或未經取代的。
如本文中所使用，「雜環基(heterocyclyl)」係指單環、雙環、及三環環系統，其中碳原子與1至5個雜原子一起構成該環系統。雜環可以可選地含有一或多個以這種方式定位之不飽和鍵，然而，完全離域的π電子系統不會發生在所有環中。雜環基之（多個）環中的原子數目可有所變化。例如，雜環基可在（多個）環中含有4至14個原子，在（多個）環中含有5至10個原子，或在（多個）環中含有5至6個原子。（多個）雜原子係除碳以外的元素，包括但不限於氧、硫、及氮。雜環可進一步含有一或多個羰基或硫羰基官能性，以使定義包括側氧基系統及硫基系統，諸如內醯胺、內酯、環狀醯亞胺、環狀硫醯亞胺、及環狀胺甲酸酯。當由二或更多個環構成時，環可以稠合方式連接在一起。此外，雜環基中之任何氮可為四級銨化的。雜環基可係未經取代或經取代的。此類「雜環基(heterocyclyl group)」之實例包括但不限於1,3-戴奧辛、1,3-二
Figure 02_image005
烷、1,4-二
Figure 02_image005
烷、1,2-二氧雜環戊烷、1,3-二氧雜環戊烷、1,4-二氧雜環戊烷、1,3-氧硫雜環己烷(1,3-oxathiane)、1,4-氧硫雜環己二烯(1,4-oxathiin)、1,3-氧硫雜環戊烷(1,3-oxathiolane)、1,3-二硫雜環戊烯(1,3-dithiole)、1,3-二硫雜環戊烷(1,3-dithiolane)、1,4-氧硫雜環己烷、四氫-1,4-噻
Figure 02_image003
、2H-1,2-
Figure 02_image005
Figure 02_image003
、馬來醯亞胺、琥珀醯亞胺、巴比妥酸、硫巴比妥酸、二氧哌
Figure 02_image003
、乙內醯脲、二氫尿嘧啶、三
Figure 02_image005
烷、六氫-1,3,5-三
Figure 02_image003
、咪唑啉、咪唑啶、異
Figure 02_image005
唑啉、異
Figure 02_image005
唑啶、
Figure 02_image005
唑啉、
Figure 02_image005
唑啶、
Figure 02_image005
唑啶酮、噻唑啉、噻唑啶、嗎啉、環氧乙烷、哌啶 N-氧化物、哌啶、哌
Figure 02_image003
、吡咯啶、吡咯啶酮、吡咯啶二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-氧吡咯啶、四氫哌喃、4H-哌喃、四氫噻喃、硫嗎啉、硫嗎啉亞碸、硫嗎啉碸、及其苯并稠合類似物（例如苯并咪唑啶酮、四氫喹啉、及3,4-亞甲基二氧基苯基）。
如本文中所使用，「芳基(烷基) (aryl(alkyl))」係指經由低級伸烷基連接作為取代基之芳基。芳基(烷基)之低級伸烷基及芳基可係經取代或未經取代的。實例包括但不限於苄基、2-苯基(烷基)、3-苯基(烷基)、及萘基(烷基)。
如本文中所使用，「雜芳基(烷基) (heteroaryl(alkyl))」係指經由低級伸烷基連接作為取代基之雜芳基。雜芳基(烷基)之低級伸烷基及雜芳基可係經取代或未經取代的。實例包括但不限於2-噻吩基(烷基)、3-噻吩基(烷基)、呋喃基(烷基)、噻吩基(烷基)、吡咯基(烷基)、吡啶基(烷基)、異
Figure 02_image005
唑基(烷基)、咪唑基(烷基)、及其苯并稠合類似物。
「(雜環基)烷基((heterocyclyl)alkyl)」係指經由低級伸烷基連接作為取代基之雜環基。雜環基(烷基)之低級伸烷基及雜環基可係經取代或未經取代的。實例包括但不限於四氫-2H-哌喃-4-基(甲基)、哌啶-4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氫-2H-噻喃-4-基(甲基)及1,3-噻嗪-4-基(甲基)(1,3-thiazinan-4-yl(methyl))。
「低級伸烷基(lower alkylene group)」係形成鍵以經由其末端碳原子連接分子片段之直鏈-CH 2-繫鏈基團(tethering group)。在一些實施例中，低級伸烷基可包括1、2、3、4、5、或6個碳。實例包括但不限於亞甲基(-CH 2-)、伸乙基(-CH 2CH 2-)、伸丙基(-CH 2CH 2CH 2-)、及伸丁基(-CH 2CH 2CH 2CH 2-)。低級伸烷基可藉由用以「經取代(substituted)」之定義所列出的（多個）取代基，置換該低級伸烷基中之一或多個氫來取代。
如本文中所使用，「烷氧基(alkoxy)」係指式–OR，其中R係本文中所定義之烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。烷氧基之非限制性列表係甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、苯氧基、及苄醯氧基。在一些情況下，烷氧基可係–OR，其中R係未經取代之C 1-4烷基。烷氧基可係經取代或未經取代的。
如本文中所使用，「醯基(acyl)」係指經由羰基連接作為取代基之氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。實例包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、苄醯基、及丙烯醯基。醯基可係經取代或未經取代的。
如本文中所使用，「羥烷基(hydroxyalkyl)」係指其中一或多個氫原子經羥基置換的烷基。例示性羥烷基包括但不限於2-羥乙基、3-羥丙基、2-羥丙基、及2,2-二羥乙基。羥烷基可係經取代或未經取代的。
如本文中所使用，「鹵烷基(haloalky)」係指其中一或多個氫原子經鹵素置換的烷基（例如，單鹵烷基、二鹵烷基、及三鹵烷基）。此類基團包括但不限於氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基、及2-氟異丁基。鹵烷基可係經取代或未經取代的。
如本文中所使用，「鹵烷氧基(haloalkoxy)」係指其中一或多個氫原子經鹵素置換的O-烷基（例如，單鹵烷氧基、二鹵烷氧基、及三鹵烷氧基）。此類基團包括但不限於氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基、及2-氟異丁氧基。在一些情況下，鹵烷氧基可係–OR，其中R係經1、2、或3個鹵素取代的C 1-4烷基。鹵烷氧基可係經取代或未經取代的。
「次磺醯基(sulfenyl)」係指「-SR」基團，其中R可係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。次磺醯基可係經取代或未經取代的。
「亞磺醯基(sulfinyl)」係指「-S(=O)-R」基團，其中R可與關於次磺醯基所定義者相同。亞磺醯基可係經取代或未經取代的。
「磺醯基(sulfonyl)」係指「SO 2R」基團，其中R可與關於次磺醯基所定義者相同。磺醯基可係經取代或未經取代的。
「O-羧基(O-carboxy)」係指「RC(=O)O-」基團，其中R可係如本文中所定義之氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。O-羧基可係經取代或未經取代的。
用語「酯(ester)」及「C-羧基(C-carboxy)係指「-C(=O)OR」基團，其中R可與關於O-羧基所定義者相同。酯及C-羧基可係經取代或未經取代的。
「硫羰基(thiocarbonyl)」係指「-C(=S)R」基團，其中R可與關於O-羧基所定義者相同。硫羰基可係經取代或未經取代的。
「三鹵甲烷磺醯基(trihalomethanesulfonyl)」係指「X 3CSO 2-」基團，其中各X係鹵素。
「三鹵甲烷磺醯胺基(trihalomethanesulfonamido)」係指「X 3CS(O) 2N(R A)-」基團，其中各X係鹵素，且R A係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。
如本文中所使用，用語「胺基(amino)」係指–NH 2基團。
如本文中所使用，用語「羥基(hydroxy)」係指–OH基團。
「氰基(cyano)」係指「-CN」基團。
如本文中所使用，用語「疊氮基(azido)」係指–N 3基團。
「異氰酸基(isocyanato)」係指「-NCO」基團。
「氰硫基(thiocyanato)」係指「–SCN」基團。
「異硫氰基(isothiocyanato)」係指「–NCS」基團。
「巰基(mercapto)」係指「-SH」基團。
「羰基(carbonyl)」係指–C(=O)–基團。
「S-磺醯胺基(S-sulfonamido)」係指「–SO 2N(R AR B)」基團，其中R A及R B可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。S-磺醯胺基可係經取代的或未經取代的。
「N-磺醯胺基(N-sulfonamido)」係指「RSO 2N(R A)–」基團，其中R及R A可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。N-磺醯胺基可係經取代的或未經取代的。
「O-胺甲醯基(O-carbamyl)」係指「–OC(=O)N(R AR B)」基團，其中R A及R B可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。O-胺甲醯基可係經取代的或未經取代的。
「N-胺甲醯基(N-carbamyl)」係指「ROC(=O)N(R A)–」基團，其中R及R A可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。N-胺甲醯基可係經取代的或未經取代的。
「O-胺硫甲醯基(O-thiocarbamyl)」係指「–OC(=S)-N(R AR B)」基團，其中R A及R B可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。O-硫胺甲醯基可係經取代的或未經取代的。
「N-胺硫甲醯基(N-thiocarbamyl)」係指「ROC(=S)N(R A)–」基團，其中R及R A可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。N-硫胺甲醯基可係經取代的或未經取代的。
「C-醯胺基(C-amido)」係指「–C(=O)N(R AR B)」基團，其中R A及R B可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。C-醯胺基可係經取代的或未經取代的。
「N-醯胺基(N-amido)」係指「RC(=O)N(R A)–」基團，其中R及R A可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。N-醯胺基可係經取代的或未經取代的。
「經單取代之胺(mono-substituted amine)」係指「–NHR A」，其中R A可獨立地係烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。經單取代之胺可係經取代或未經取代的。在一些情況下，經單取代之胺可係–NHR A，其中R A可係未經取代之C 1-6烷基或未經取代或經取代之苄基。
「經二取代之胺(di-substituted amine)」係指「–NR AR B」，其中R A及R B可獨立地係烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。經單取代之胺可係經取代或未經取代的。在一些情況下，經單取代之胺可係–NR AR B，其中R A及R B可獨立地係未經取代之C 1-6烷基或未經取代或經取代之苄基。
如本文中所使用之用語「鹵素原子(halogen atom)」或「鹵素(halogen)」意指元素周期表第7欄之任一種放射穩定原子，諸如氟、氯、溴、及碘。
當未指定取代基的數目（例如，鹵烷基）時，則可能有一或多個取代基存在。例如，「鹵烷基(haloalkyl)」可包括一或多個相同或不同的鹵素。作為另一個實例，「C 1-C 3烷氧基苯基(C 1-C 3alkoxyphenyl)」可包括一或多個相同或不同的含有一、二、或三個原子之烷氧基。
如本文中所使用，除非另有指示，否則用於任何保護基、胺基酸及其他化合物之縮寫係根據其常見使用、公認縮寫、或IUPAC-IUB生物化學命名委員會(IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature)（參見，Biochem.1 1:942-944 (1972)）。
用語「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」係指不會對其所投予至之生物體造成顯著刺激且不會使化合物之生物活性及性質無效化的化合物之鹽。在一些實施例中，鹽係化合物之酸加成鹽。醫藥鹽可藉由使化合物與無機酸反應而獲得，無機酸諸如氫鹵酸（例如，氫氯酸或氫溴酸）、硫酸、硝酸、及磷酸。醫藥鹽亦可藉由使化合物與有機酸反應而獲得，該有機酸諸如脂族或芳族羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、菸鹼酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、或萘磺酸。醫藥鹽亦可藉由使化合物與鹼反應以形成鹽而獲得，該鹽諸如銨鹽（例如銨鹽或三乙基銨鹽）、鹼金屬鹽（諸如鋰鹽、鈉鹽、或鉀鹽）、鹼土金屬鹽（諸如鈣或鎂鹽）、有機鹼（諸如二環己基胺、N-甲基-D-還原葡糖胺、參(羥甲基)甲基胺、C 1-C 7烷基胺、環己基胺、三乙醇胺、乙二胺）之鹽、及與胺基酸（諸如精胺酸及離胺酸）之鹽。
除非另外明確說明，否則本申請案中所使用之用語、及片語、及其變化（尤其在隨附申請專利範圍中）應理解為開放式的而非限制性的。作為前述之實例，用語「包括(including)」應解讀為意指「包括但不限於(including, without limitation/including but not limited to)」或類似者；如本文中所使用，用語「包含(comprising)」與「包括(including)」、「含有(containing)」、或「其特徵為(characterized by)」同義，且係包括性(inclusive)或開放式且不排除額外、未列舉之元件或方法步驟；用語「具有(having)」應解讀為「至少具有(having at least)」；用語「包括(include)」應解讀為「包括但不限於」；用語「實例(example)」係用於提供討論項目之例示性例子而非其詳盡或限制性列表。此外，用語「包含(comprising)」應與片語「至少具有(having at least)」或「至少包括(including at least)」同義地解釋。當用於化合物或組成物之上下文中時，用語「包含(comprising)」意指化合物或組成物至少包括所列舉之特徵或組分，但亦可包括額外特徵或組分。
關於在本文中使用實質上任何複數及/或單數用語，所屬技術領域中具有通常知識者可視適合上下文及/或應用之情況，從複數轉換成單數及/或從單數轉換成複數。各種單數/複數排列組合可在本文中明確闡述以求清晰。不定冠詞「一(a/an)」並不排除複數。
應理解的是，在本文所述之具有一或多個掌性中心之任何化合物中，若未明確指示絕對立體化學，則各中心可獨立地具有(R)-構形、或(S)-構形、或其混合物。因此，本文中所提供之化合物可係鏡像異構地純的、鏡像異構地富集的外消旋混合物、非鏡像異構地純的、非鏡像異構地富集的、或立體異構的混合物。此外，應當理解，在具有一或多個雙鍵產生幾何異構物（可定義為E或Z）之任何本文中所述化合物中，各雙鍵可獨立地係E或Z或其混合物。同樣地，應理解，在任何所述化合物中，亦意欲將所有互變異構形式包括在內。
應理解，在本文中揭示之化合物具有未填滿價數時，則價數應以氫或其同位素填滿，例如氫-1（氕）及氫-2（氘）。
應理解，本文所述之化合物可經同位素標示。以諸如氘之同位素取代可得到由較高代謝穩定性帶來的某些治療優點，例如體內半衰期增長或劑量需求降低。在化合物結構中表示之各化學元素可包括該元素之任何同位素。例如，在化合物結構中，氫原子可明確揭示或理解成存在於化合物中。在化合物之可能存在氫原子的任何位置處，氫原子可為氫之任何同位素，包括但不限於氫-1（氕）及氫-2（氘）。因此，在本文中參照之化合物涵蓋所有潛在同位素形式，除非上下文清楚另行表明。
當提供數值之範圍時，應理解範圍之上限及下限以及在上限及下限之間的各介入數值皆涵蓋於實施例之中。 化合物
本申請案之實施例的實例包括下列： 實施例1
一種式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，該化合物具有以下結構：
Figure 02_image011
(I) 其中：A 1可係
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、或
Figure 02_image017
；B 1可係
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、或
Figure 02_image025
；各X 1可選自CH及N（氮）；X 2可係O（氧）；X 3可選自CH、C-鹵基、及N；Y 1可選自N（氮）及CH；Y 2可選自N（氮）及CH；Y 3可選自N（氮）及CH；Y 4可選自N（氮）及CH；Y 5可選自N（氮）、CH、及C–OCH 3；Y 6可選自N及CR 5c；Y 7可係CR 5e；Y 8可係CR 5f；各R 1a可選自–C 1-4烷基、–C 1-4鹵烷基、–CH 2(C 3-6單環環烷基)、–C 2-4烷基(C 1-4烷氧基)、–C 2-4烷基(C 1-4鹵烷氧基)、–CH 2(4至6員單環雜環基)、及–CH 2(5至6員單環雜芳基)；各R 1b可選自–N(R m1)R n1及–R x1；R 1c可選自–N(R m1)R n1及–R x1；R 1d可選自氫、–CH 3、–CH 2CH 3、–OH、–OCH 3、及–F；R 1e可選自氫、–CH 3、–CH 2CH 3、及–F；R 1f可選自氫、–CH 3、–CH 2CH 3、–OH、–OCH 3、及–F；R 1g可選自氫、–CH 3、–CH 2CH 3、及–F；R 2a、R 2b、R 2c、R 2e、R 2g、R 2h可獨立地選自氫及鹵素；R 2d及R 2f可獨立地選自氫、鹵素、氰基、–CH 3、–CH 2CH 3、–CH 2OH、–OCH 3、及–SCH 3；R 3a可選自H（氫）、–CH 3、–CF 3、及–CHF 2；R 4a可選自H（氫）、鹵素、–C 1-4烷基、–C 1-4鹵烷基、–CH 2R 4b、及–C(CH 3)R 4b；R 4b可選自–N(R m2)R n2及–R y1；R 5a可選自氫、–CH 3、–C 2-4烷基、及–C 2-4鹵烷基；R 5b可選自氫、–CH 3、–C 2-4烷基、及–C 2-4鹵烷基；R 5c可選自氫、–CH 3、–C 2-4烷基、及–C 2-4鹵烷基；R 5d可選自氫、–CH 3、–C 2-4烷基、及–C 2-4鹵烷基；R 5e可選自氫、鹵素、及–CH 3；R 5f可選自氫、鹵素、-OH、–CN、及–CH 3；R m1可選自氫、–C 1-4烷基、C 3-6單環環烷基、C 5-12雙環環烷基、5或6員單環雜芳基、4至7員單環雜環基、8至11員稠合雜芳基、8至11員稠合雜環基、及–R x2；其中該單環雜芳基、該雙環雜芳基、該單環雜環基、及該雙環雜環基可含有獨立地選自由下列所組成之群組的至少一個原子或原子團：O（氧）、S（硫）、C(=O)、S(=O)、S(=O) 2、及N（氮）；其中該–C 1-4烷基可以可選地經一或二或三個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、氰基、羥基、–C 1-4烷氧基、–C 1-4鹵烷基、–C 1-4鹵烷氧基、–C(=O)OR Z1、–C(=O)NHS(=O) 2R Z3、–C(=O)N(R Z1)R Z2、–S(=O) 2R Z3、–S(=O) 2N(R Z1)R Z2、–N(R Z1)C(=O)R Z3、–N(R Z1)S(=O)R Z3、–N(R Z1)C(=O)N(R Z2)R Z3、及–N(R Z1)S(=O)N(R Z2)R Z3；其中該C 3-6單環環烷基、該C 5-12雙環環烷基、該5或6員單環雜芳基、該4至7員單環雜環基、該8至11員稠合雜芳基、及該8至11員稠合雜環基可以可選地經一、二、三、或四個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、氰基、–C 1-4烷基、羥基、–C 1-4烷氧基、–C 1-4鹵烷基、–C 1-4鹵烷氧基、–C(=O)R Z1、–C(=O)OR Z1、–C(=O)NHS(=O) 2R Z3、–C(=O)N(R Z1)R Z2、–S(=O) 2R Z3、–S(=O) 2N(R Z1)R Z2、–N(R Z1)C(=O)R Z3、–N(R Z1)S(=O)R Z3、–N(R z1)C(=O)N(R Z2)R Z3、及–N(R Z1)S(=O)N(R Z2)R Z3；且R n1可係氫、–C 1-4烷基、–C 1-4鹵烷基、C 3-6單環環烷基(CH 2)–、或–C(=O)OR Z4；R m2可選自–CH 3、–C 2-4烷基、–C 1-4鹵烷基、及–R y2，其中該–C 2-4烷基可選地經羥基取代；R n2可選自H（氫）、–C 1-4烷基、及–C 1-4鹵烷基；R x1可選自：
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
、
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
、及
Figure 02_image079
；其中R x1可以可選地經一或兩個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、氰基、–C 1-4烷基、羥基、–C 1-4烷氧基、–C 1-4鹵烷基、–C 1-4鹵烷氧基、–C(=O)OR Z1、–C(=O)NHS(=O) 2R Z3、–C(=O)N(R Z1)R Z2、–S(=O) 2R Z3、–S(=O) 2N(R Z1)R Z2、–N(R Z1)C(=O)R Z3、–N(R Z1)S(=O)R Z3、–N(R Z1)C(=O)N(R Z1)R Z3、及–N(R Z1)S(=O) 2N(R Z2)R Z3；R x2可選自：
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
、
Figure 02_image107
、
Figure 02_image109
、
Figure 02_image111
、
Figure 02_image113
、及
Figure 02_image079
；R y1可選自：
Figure 02_image115
、
Figure 02_image117
、
Figure 02_image119
、
Figure 02_image121
、
Figure 02_image123
、
Figure 02_image125
、
Figure 02_image127
、
Figure 02_image129
、
Figure 02_image131
、
Figure 02_image133
、
Figure 02_image135
、
Figure 02_image137
、
Figure 02_image139
、
Figure 02_image141
、
Figure 02_image143
、
Figure 02_image145
、
Figure 02_image147
、
Figure 02_image149
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image155
、
Figure 02_image157
、
Figure 02_image159
、
Figure 02_image161
、
Figure 02_image163
、及
Figure 02_image165
；其中R y1可以可選地經一或兩個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、氰基、–C 1-4烷基、羥基、–C 1-4烷氧基、–C 1-4鹵烷基、–C 1-4鹵烷氧基、–C(=O)OR W1、 –C(=O)NHS(=O) 2R W3、–C(=O)N(R W1)R W2、–S(=O) 2R W3、–S(=O)N(R W1)R W2、 –N(R W1)C(=O)R W3、–N(R W1)S(=O)R W3、–N(R W1)C(=O)N(R W2)R W3、及 –N(R W1)S(=O)N(R W2)R W3；R y2可選自：
Figure 02_image167
、
Figure 02_image169
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image172
、
Figure 02_image174
、
Figure 02_image176
、
Figure 02_image178
、
Figure 02_image180
、
Figure 02_image182
、
Figure 02_image184
、
Figure 02_image186
、
Figure 02_image188
、及
Figure 02_image165
；m 1、m 2、m 3、n 1、n 2、及n 3可獨立地係1或2；m 4及n 4可獨立地係0、1、或2；m 5及n 5可獨立地係1、2、3、或4；各R X3可獨立地選自氫、鹵素、–C 1-4烷基、–C 1-4鹵烷基、–C(=O)R Z3、–C(=O)OR Z1、–S(=O) 2R Z1、–C(=O)N(R Z1)R Z2、及–S(=O)N(R Z1)R Z2；各R Y3可獨立地選自氫、鹵素、–C 1-4烷基、–C 1-4鹵烷基、–C(=O)R W3、–C(=O)OR W3、–S(=O) 2R W3、–C(=O)N(R W1)R W2、及–S(=O)N(R W1)R W2；R Z1及R Z2可獨立地選自氫、–C 1-4烷基、及–C 1-4鹵烷基；或R Z1及R Z2當附接至相同氮時可一起形成單環雜環基；R W1及R W2可獨立地選自氫、–C 1-4烷基、及–C 1-4鹵烷基；R Z3及R W3可獨立地選自氫、–C 1-4烷基、及–C 1-4鹵烷基；且R Z4可選自氫、–C 1-4烷基、及可選地經–C 1-4烷基取代之5至6員單環雜環基(CH 2)–。在一些實施例中，式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽可係：其中A 1可係
Figure 02_image190
或
Figure 02_image192
；B 1可係
Figure 02_image194
、
Figure 02_image196
、或
Figure 02_image198
；X 1可選自CH及N（氮）；X 2可選自O（氧）及CH 2；Y 1可選自N（氮）及CH；Y 2可選自N（氮）及CH；Y 3可選自N（氮）及CH；Y 4可選自N（氮）及CH；Y 5可選自N（氮）、CH、及C–OCH 3；R 1a可選自–C 1-4烷基、–C 1-4鹵烷基、–CH 2(C 3-6單環環烷基)、及–CH 2(4至6員單環雜環基)、及–CH 2(5至6員單環雜芳基)；R 1b可選自–N(R m1)R n1及–R x1；R 1c可選自–N(R m1)R n1及–R x1；R 2a、R 2b、R 2c、R 2e、R 2g、R 2h可獨立地選自氫及鹵素；R 2d及R 2f可獨立地選自氫、鹵素、氰基、–CH 3、–CH 2CH 3、–CH 2OH、–OCH 3、及–SCH 3；R 3a可選自H（氫）、–CH 3、–CF 3、及–CHF 2；R 4a可選自H（氫）、鹵素、–C 1-4烷基、–C 1-4鹵烷基、–CH 2R 4b、及–C(CH 3)R 4b；R 4b可選自–N(R m2)R n2及–R y1；R 5a可選自–CH 3、–C 2-4烷基、及–C 2-4鹵烷基；R 5b可選自–CH 3、–C 2-4烷基、及–C 2-4鹵烷基；R m1可選自氫、–C 1-4烷基、C 3-6單環環烷基、C 5-12雙環環烷基、5或6員單環雜芳基、4至7員單環雜環基、8至11員稠合雜芳基、8至11員稠合雜環基、及–R x2；其中該單環雜芳基、該雙環雜芳基、該單環雜環基、及該雙環雜環基可含有獨立地選自由下列所組成之群組的至少一個原子或原子團：O（氧）、S（硫）、C(=O)、S(=O)、S(=O) 2、及N（氮）；其中該–C 1-4烷基可以可選地經一或二或三個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、氰基、羥基、–C 1-4烷氧基、–C 1-4鹵烷基、–C 1-4鹵烷氧基、–C(=O)OR Z1、–C(=O)NHS(=O) 2R Z3、–C(=O)N(R Z1)R Z2、–S(=O) 2R Z3、–S(=O) 2N(R Z1)R Z2、–N(R Z1)C(=O)R Z3、–N(R Z1)S(=O)R Z3、–N(R Z1)C(=O)N(R Z2)R Z3、及–N(R Z1)S(=O)N(R Z2)R Z3；其中該C 3-6單環環烷基、該C 5-12雙環環烷基、該5或6員單環雜芳基、該4至7員單環雜環基、該8至11員稠合雜芳基、及該8至11員稠合雜環基可以可選地經一或二或三個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、氰基、–C 1-4烷基、羥基、–C 1-4烷氧基、–C 1-4鹵烷基、–C 1-4鹵烷氧基、–C(=O)OR Z1、–C(=O)NHS(=O) 2R Z3、–C(=O)N(R Z1)R Z2、–S(=O) 2R Z3、–S(=O) 2N(R Z1)R Z2、–N(R Z1)C(=O)R Z3、–N(R Z1)S(=O)R Z3、–N(R z1)C(=O)N(R Z2)R Z3、及–N(R Z1)S(=O)N(R Z2)R Z3；且R n1可係氫、–C 1-4烷基、–C 1-4鹵烷基、或C 3-6單環環烷基(CH 2)；R m2可選自–CH 3、–C 2-4烷基、–C 1-4鹵烷基、及–R y2，其中該–C 2-4烷基可選地經羥基取代；R n2可選自H（氫）、–C 1-4烷基、及–C 1-4鹵烷基；R x1可選自：
Figure 02_image200
、
Figure 02_image202
、
Figure 02_image204
、
Figure 02_image206
、
Figure 02_image208
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image211
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image213
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image215
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image217
、
Figure 02_image219
、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image221
、及
Figure 02_image223
；其中R x1可以可選地經一或兩個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、氰基、–C 1-4烷基、羥基、–C 1-4烷氧基、–C 1-4鹵烷基、–C 1-4鹵烷氧基、–C(=O)OR Z1、–C(=O)NHS(=O) 2R Z3、–C(=O)N(R Z1)R Z2、–S(=O) 2R Z3、–S(=O) 2N(R Z1)R Z2、–N(R Z1)C(=O)R Z3、–N(R Z1)S(=O)R Z3、–N(R Z1)C(=O)N(R Z1)R Z3、及–N(R z1)S(=O) 2N(R Z2)R Z3；R x2可選自：
Figure 02_image225
、
Figure 02_image227
、
Figure 02_image229
、
Figure 02_image231
、
Figure 02_image233
、
Figure 02_image235
、
Figure 02_image237
、
Figure 02_image239
、
Figure 02_image241
、
Figure 02_image243
、
Figure 02_image245
、
Figure 02_image247
、及
Figure 02_image249
；R y1可選自：
Figure 02_image251
、
Figure 02_image253
、
Figure 02_image255
、
Figure 02_image257
、
Figure 02_image259
、
Figure 02_image261
、
Figure 02_image263
、
Figure 02_image265
、
Figure 02_image267
、
Figure 02_image269
、
Figure 02_image271
、
Figure 02_image273
、
Figure 02_image275
、
Figure 02_image277
、
Figure 02_image279
、
Figure 02_image281
、
Figure 02_image283
、
Figure 02_image285
、及
Figure 02_image165
；其中R y1可以可選地經一或兩個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、氰基、–C 1-4烷基、羥基、–C 1-4烷氧基、–C 1-4鹵烷基、–C 1-4鹵烷氧基、–C(=O)OR W1、–C(=O)NHS(=O) 2R W3、–C(=O)N(R W1)R W2、–S(=O) 2R W3、–S(=O)N(R W1)R W2、–N(R W1)C(=O)R W3、–N(R W1)S(=O)R W3、–N(R W1)C(=O)N(R W2)R W3、及–N(R W1)S(=O)N(R W2)R W3；R y2可選自：
Figure 02_image287
、
Figure 02_image289
、
Figure 02_image291
、
Figure 02_image293
、
Figure 02_image295
、
Figure 02_image297
、
Figure 02_image299
、
Figure 02_image301
、
Figure 02_image303
、及
Figure 02_image165
；m 1、m 2、m 3、n 1、n 2、及n 3可獨立地係1或2；m 4及n 4可獨立地係0、1、或2；m 5及n 5可獨立地係1、2、3、或4；各R X3可獨立地選自氫、鹵素、–C 1-4烷基、–C 1-4鹵烷基、–C(=O)R Z3、–C(=O)OR Z1、–S(=O) 2R Z1、–C(=O)N(R Z1)R Z2、及–S(=O)N(R Z1)R Z2；各R Y3可獨立地選自氫、鹵素、–C 1-4烷基、–C 1-4鹵烷基、–C(=O)R W3、–C(=O)OR W3、–S(=O) 2R W3、–C(=O)N(R W1)R W2、及–S(=O)N(R W1)R W2；R Z1、R Z2、R W1、及R W2可獨立地選自氫、–C 1-4烷基、及–C 1-4鹵烷基；且R Z3及R W3可獨立地選自氫、–C 1-4烷基、及–C 1-4鹵烷基。在一些實施例中，式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽可係：其中A 1可係
Figure 02_image306
或
Figure 02_image308
；B 1可係
Figure 02_image019
、
Figure 02_image311
、
Figure 02_image313
、或
Figure 02_image025
；X 1可選自CH及N（氮）；X 2可選自O（氧）及CH 2；Y 1可選自N（氮）及CH；Y 2可選自N（氮）及CH；Y 3可選自N（氮）及CH；Y 4可選自N（氮）及CH；Y 5可選自N（氮）、CH、及C–OCH 3；Y 6可選自N及CR 5c；Y 7可係CR 5e；Y 8可係CR 5f；R 1a可選自–C 1-4烷基、–C 1-4鹵烷基、–CH 2(C 3-6單環環烷基)、–CH 2(4至6員單環雜環基)、及–CH 2(5至6員單環雜芳基)；R 1b可選自–N(R m1)R n1及–R x1；R 1c可選自–N(R m1)R n1及–R x1；R 2a、R 2b、R 2c、R 2e、R 2g、R 2h可獨立地選自氫及鹵素；R 2d及R 2f可獨立地選自氫、鹵素、氰基、–CH 3、–CH 2CH 3、–CH 2OH、–OCH 3、及–SCH 3；R 3a可選自H（氫）、–CH 3、–CF 3、及–CHF 2；R 4a可選自H（氫）、鹵素、–C 1-4烷基、–C 1-4鹵烷基、–CH 2R 4b、及–C(CH 3)R 4b；R 4b可選自–N(R m2)R n2及–R y1；R 5a可選自氫、–CH 3、–C 2-4烷基、及–C 2-4鹵烷基；R 5b可選自氫、–CH 3、–C 2-4烷基、及–C 2-4鹵烷基；R 5c可選自氫、–CH 3、–C 2-4烷基、及–C 2-4鹵烷基；R 5d可選自氫、–CH 3、–C 2-4烷基、及–C 2-4鹵烷基；R 5e可選自氫、鹵素、及–CH 3；R 5f可選自氫、鹵素、-OH、CN、及–CH 3；R m1可選自氫、–C 1-4烷基、C 3-6單環環烷基、C 5-12雙環環烷基、5或6員單環雜芳基、4至7員單環雜環基、8至11員稠合雜芳基、8至11員稠合雜環基、及–R x2；其中該單環雜芳基、該雙環雜芳基、該單環雜環基、及該雙環雜環基可含有獨立地選自由下列所組成之群組的至少一個原子或原子團：O（氧）、S（硫）、C(=O)、S(=O)、S(=O) 2、及N（氮）；其中該–C 1-4烷基可以可選地經一或二或三個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、氰基、羥基、–C 1-4烷氧基、–C 1-4鹵烷基、–C 1-4鹵烷氧基、–C(=O)OR Z1、–C(=O)NHS(=O) 2R Z3、–C(=O)N(R Z1)R Z2、–S(=O) 2R Z3、–S(=O) 2N(R Z1)R Z2、–N(R Z1)C(=O)R Z3、–N(R Z1)S(=O)R Z3、–N(R Z1)C(=O)N(R Z2)R Z3、及–N(R Z1)S(=O)N(R Z2)R Z3；其中該C 3-6單環環烷基、該C 5-12雙環環烷基、該5或6員單環雜芳基、該4至7員單環雜環基、該8至11員稠合雜芳基、及該8至11員稠合雜環基可以可選地經一或二或三個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、氰基、–C 1-4烷基、羥基、–C 1-4烷氧基、–C 1-4鹵烷基、–C 1-4鹵烷氧基、–C(=O)OR Z1、–C(=O)NHS(=O) 2R Z3、–C(=O)N(R Z1)R Z2、–S(=O) 2R Z3、–S(=O) 2N(R Z1)R Z2、–N(R Z1)C(=O)R Z3、–N(R Z1)S(=O)R Z3、–N(R z1)C(=O)N(R Z2)R Z3、及–N(R Z1)S(=O)N(R Z2)R Z3；且R n1可係氫、–C 1-4烷基、–C 1-4鹵烷基、C 3-6單環環烷基(CH 2)–、或–C(=O)OR Z4；R m2可選自–CH 3、–C 2-4烷基、–C 1-4鹵烷基、及–R y2，其中該–C 2-4烷基可選地經羥基取代；R n2可選自H（氫）、–C 1-4烷基、及–C 1-4鹵烷基；R x1可選自：
Figure 02_image200
、
Figure 02_image202
、
Figure 02_image204
、
Figure 02_image206
、
Figure 02_image208
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image211
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image213
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image215
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image217
、
Figure 02_image219
、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image221
、及
Figure 02_image223
；其中R x1可以可選地經一或兩個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、氰基、–C 1-4烷基、羥基、–C 1-4烷氧基、–C 1-4鹵烷基、–C 1-4鹵烷氧基、–C(=O)OR Z1、–C(=O)NHS(=O) 2R Z3、–C(=O)N(R Z1)R Z2、–S(=O) 2R Z3、–S(=O) 2N(R Z1)R Z2、–N(R Z1)C(=O)R Z3、–N(R Z1)S(=O)R Z3、–N(R Z1)C(=O)N(R Z1)R Z3、及–N(R z1)S(=O) 2N(R Z2)R Z3；R x2可選自：
Figure 02_image225
、
Figure 02_image227
、
Figure 02_image229
、
Figure 02_image231
、
Figure 02_image233
、
Figure 02_image235
、
Figure 02_image332
、
Figure 02_image237
、
Figure 02_image239
、
Figure 02_image241
、
Figure 02_image243
、
Figure 02_image245
、
Figure 02_image247
、及
Figure 02_image249
；R y1可選自：
Figure 02_image251
、
Figure 02_image253
、
Figure 02_image255
、
Figure 02_image257
、
Figure 02_image259
、
Figure 02_image261
、
Figure 02_image263
、
Figure 02_image265
、
Figure 02_image267
、
Figure 02_image269
、
Figure 02_image271
、
Figure 02_image273
、
Figure 02_image275
、
Figure 02_image277
、
Figure 02_image279
、
Figure 02_image281
、
Figure 02_image283
、
Figure 02_image285
、及
Figure 02_image165
；其中R y1可以可選地經一或兩個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、氰基、–C 1-4烷基、羥基、–C 1-4烷氧基、–C 1-4鹵烷基、–C 1-4鹵烷氧基、–C(=O)OR W1、–C(=O)NHS(=O) 2R W3、–C(=O)N(R W1)R W2、–S(=O) 2R W3、–S(=O)N(R W1)R W2、–N(R W1)C(=O)R W3、–N(R W1)S(=O)R W3、–N(R W1)C(=O)N(R W2)R W3、及–N(R W1)S(=O)N(R W2)R W3；R y2可選自：
Figure 02_image287
、
Figure 02_image289
、
Figure 02_image291
、
Figure 02_image293
、
Figure 02_image295
、
Figure 02_image297
、
Figure 02_image299
、
Figure 02_image356
、
Figure 02_image358
、
Figure 02_image301
、
Figure 02_image303
、及
Figure 02_image165
；m 1、m 2、m 3、n 1、n 2、及n 3可獨立地係1或2；m 4及n 4可獨立地係0、1、或2；m 5及n 5可獨立地係1、2、3、或4；各R X3可獨立地選自氫、鹵素、–C 1-4烷基、–C 1-4鹵烷基、–C(=O)R Z3、–C(=O)OR Z1、–S(=O) 2R Z1、–C(=O)N(R Z1)R Z2、及–S(=O)N(R Z1)R Z2；各R Y3可獨立地選自氫、鹵素、–C 1-4烷基、–C 1-4鹵烷基、–C(=O)R W3、–C(=O)OR W3、–S(=O) 2R W3、–C(=O)N(R W1)R W2、及–S(=O)N(R W1)R W2；R Z1及R Z2可獨立地選自氫、–C 1-4烷基、及–C 1-4鹵烷基；或R Z1及R Z2當附接至相同氮時可一起形成單環雜環基；R W1及R W2可獨立地選自氫、–C 1-4烷基、及–C 1-4鹵烷基；R Z3及R W3可獨立地選自氫、–C 1-4烷基、及–C 1-4鹵烷基；且R Z4可選自氫、–C 1-4烷基、及可選地經–C 1-4烷基取代之5至6員單環雜環基(CH 2)–。在一些實施例中，式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽可係：其中A 1可係
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、或
Figure 02_image017
；B 1可係
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、或
Figure 02_image025
；各X 1可選自CH及N（氮）；X 2可係O（氧）；X 3可選自CH、C-鹵基、及N；Y 1可選自N（氮）及CH；Y 2可選自N（氮）及CH；Y 3可選自N（氮）及CH；Y 4可選自N（氮）及CH；Y 5可選自N（氮）、CH、及C–OCH 3；Y 6可選自N及CR 5c；Y 7可係CR 5e；Y 8可係CR 5f；各R 1a可選自–C 1-4烷基、–C 1-4鹵烷基、–CH 2(C 3-6單環環烷基)、–C 2-4烷基(C 1-4烷氧基)、–C 2-4烷基(C 1-4鹵烷氧基)、–CH 2(4至6員單環雜環基)、及–CH 2(5至6員單環雜芳基)；各R 1b可選自–N(R m1)R n1及–R x1；R 1c可選自–N(R m1)R n1及–R x1；R 1d可選自氫、–CH 3、–CH 2CH 3、–OH、–OCH 3、及–F；R 1e可選自氫、–CH 3、–CH 2CH 3、及–F；R 1f可選自氫、–CH 3、–CH 2CH 3、–OH、–OCH 3、及–F；R 1g可選自氫、–CH 3、–CH 2CH 3、及–F；R 2a、R 2b、R 2c、R 2e、R 2g、R 2h可獨立地選自氫及鹵素；R 2d及R 2f可獨立地選自氫、鹵素、氰基、–CH 3、–CH 2CH 3、–CH 2OH、–OCH 3、及–SCH 3；R 3a可選自H（氫）、–CH 3、–CF 3、及–CHF 2；R 4a可選自H（氫）、鹵素、–C 1-4烷基、–C 1-4鹵烷基、–CH 2R 4b、及–C(CH 3)R 4b；R 4b可選自–N(R m2)R n2及–R y1；R 5a可選自氫、–CH 3、–C 2-4烷基、及–C 2-4鹵烷基；R 5b可選自氫、–CH 3、–C 2-4烷基、及–C 2-4鹵烷基；R 5c可選自氫、–CH 3、–C 2-4烷基、及–C 2-4鹵烷基；R 5d可選自氫、–CH 3、–C 2-4烷基、及–C 2-4鹵烷基；R 5e可選自氫、鹵素、及–CH 3；R 5f可選自氫、鹵素、-OH、–CN、及–CH 3；R m1可選自氫、–C 1-4烷基、C 3-6單環環烷基、C 5-12雙環環烷基、5或6員單環雜芳基、4至7員單環雜環基、8至11員稠合雜芳基、8至11員稠合雜環基、及–R x2；其中該單環雜芳基、該雙環雜芳基、該單環雜環基、及該雙環雜環基可含有獨立地選自由下列所組成之群組的至少一個原子或原子團：O（氧）、S（硫）、C(=O)、S(=O)、S(=O) 2、及N（氮）；其中該 –C 1-4烷基可以可選地經一或二或三個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、氰基、羥基、–C 1-4烷氧基、–C 1-4鹵烷基、–C 1-4鹵烷氧基、–C(=O)OR Z1、–C(=O)NHS(=O) 2R Z3、–C(=O)N(R Z1)R Z2、–S(=O) 2R Z3、–S(=O) 2N(R Z1)R Z2、–N(R Z1)C(=O)R Z3、–N(R Z1)S(=O)R Z3、–N(R Z1)C(=O)N(R Z2)R Z3、及–N(R Z1)S(=O)N(R Z2)R Z3；其中該C 3-6單環環烷基、該C 5-12雙環環烷基、該5或6員單環雜芳基、該4至7員單環雜環基、該8至11員稠合雜芳基、及該8至11員稠合雜環基可以可選地經一或二或三個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、氰基、–C 1-4烷基、羥基、–C 1-4烷氧基、–C 1-4鹵烷基、–C 1-4鹵烷氧基、–C(=O)OR Z1、–C(=O)NHS(=O) 2R Z3、–C(=O)N(R Z1)R Z2、–S(=O) 2R Z3、–S(=O) 2N(R Z1)R Z2、–N(R Z1)C(=O)R Z3、–N(R Z1)S(=O)R Z3、–N(R z1)C(=O)N(R Z2)R Z3、及–N(R Z1)S(=O)N(R Z2)R Z3；且R n1可係氫、–C 1-4烷基、–C 1-4鹵烷基、C 3-6單環環烷基(CH 2)–、或–C(=O)OR Z4；R m2可選自–CH 3、–C 2-4烷基、–C 1-4鹵烷基、及–R y2，其中該–C 2-4烷基可選地經羥基取代；R n2可選自H（氫）、–C 1-4烷基、及–C 1-4鹵烷基；R x1可選自：
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image211
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image382
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
、
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
、及
Figure 02_image079
；其中R x1可以可選地經一或兩個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、氰基、–C 1-4烷基、羥基、–C 1-4烷氧基、–C 1-4鹵烷基、–C 1-4鹵烷氧基、–C(=O)OR Z1、–C(=O)NHS(=O) 2R Z3、–C(=O)N(R Z1)R Z2、–S(=O) 2R Z3、–S(=O) 2N(R Z1)R Z2、–N(R Z1)C(=O)R Z3、–N(R Z1)S(=O)R Z3、–N(R Z1)C(=O)N(R Z1)R Z3、及–N(R z1)S(=O) 2N(R Z2)R Z3；R x2可選自：
Figure 02_image081
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
、
Figure 02_image107
、
Figure 02_image109
、
Figure 02_image111
、
Figure 02_image113
、及
Figure 02_image079
；R y1可選自：
Figure 02_image115
、
Figure 02_image117
、
Figure 02_image119
、
Figure 02_image121
、
Figure 02_image123
、
Figure 02_image125
、
Figure 02_image127
、
Figure 02_image129
、
Figure 02_image131
、
Figure 02_image133
、
Figure 02_image135
、
Figure 02_image137
、
Figure 02_image139
、
Figure 02_image141
、
Figure 02_image143
、
Figure 02_image145
、
Figure 02_image147
、
Figure 02_image149
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image155
、
Figure 02_image157
、
Figure 02_image159
、
Figure 02_image161
、
Figure 02_image163
、及
Figure 02_image165
；其中R y1可以可選地經一或兩個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、氰基、–C 1-4烷基、羥基、–C 1-4烷氧基、–C 1-4鹵烷基、–C 1-4鹵烷氧基、–C(=O)OR W1、–C(=O)NHS(=O) 2R W3、–C(=O)N(R W1)R W2、–S(=O) 2R W3、–S(=O)N(R W1)R W2、–N(R W1)C(=O)R W3、–N(R W1)S(=O)R W3、–N(R W1)C(=O)N(R W2)R W3、及–N(R W1)S(=O)N(R W2)R W3；R y2可選自：
Figure 02_image167
、
Figure 02_image169
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image172
、
Figure 02_image174
、
Figure 02_image176
、
Figure 02_image178
、
Figure 02_image180
、
Figure 02_image182
、
Figure 02_image184
、
Figure 02_image186
、
Figure 02_image188
、及
Figure 02_image165
；m 1、m 2、m 3、n 1、n 2、及n 3可獨立地係1或2；m 4及n 4可獨立地係0、1、或2；m 5及n 5可獨立地係1、2、3、或4；各R X3可獨立地選自氫、鹵素、–C 1-4烷基、–C 1-4鹵烷基、–C(=O)R Z3、–C(=O)OR Z1、–S(=O) 2R Z1、–C(=O)N(R Z1)R Z2、及–S(=O)N(R Z1)R Z2；各R Y3可獨立地選自氫、鹵素、–C 1-4烷基、–C 1-4鹵烷基、–C(=O)R W3、–C(=O)OR W3、–S(=O) 2R W3、–C(=O)N(R W1)R W2、及–S(=O)N(R W1)R W2；R Z1及R Z2可獨立地選自氫、–C 1-4烷基、及–C 1-4鹵烷基；或R Z1及R Z2當附接至相同氮時可一起形成單環雜環基；R W1及R W2可獨立地選自氫、–C 1-4烷基、及–C 1-4鹵烷基；R Z3及R W3可獨立地選自氫、–C 1-4烷基、及–C 1-4鹵烷基；且R Z4可選自氫、–C 1-4烷基、及可選地經–C 1-4烷基取代之5至6員單環雜環基(CH 2)–。 實施例2
實施例1之化合物，其中A 1可係
Figure 02_image439
。 實施例3
實施例2之化合物，其中X 1可係CH。 實施例4
實施例2之化合物，其中X 1可係N（氮）。 實施例5
實施例2至4中任一者之化合物，其中R 1a可係–C 1-4烷基。C 1-4烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、及三級丁基。 實施例6
實施例2至4中任一者之化合物，其中R 1a可係–C 1-4鹵烷基，諸如–CF 3、–CHF 2、–CH 2F、–CCl 3、–CHCl 2、–CH 2Cl、–CH 2CF 3、及–CH 2CHF 2。 實施例7
實施例2至4中任一者之化合物，其中R 1a可係–C 2-4烷基(C 1-4烷氧基)或–C 2-4烷基(C 1-4鹵烷氧基)。 實施例8
實施例2至4中任一者之化合物，其中R 1a可選自–CH 2(C 3-6單環環烷基)、–CH 2(4至6員單環雜環基)、及–CH 2(5至6員單環雜芳基)。例示性單環環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、及環己基。在一些實施例中，–CH 2(4至6員單環雜環基)之4至6員單環雜環基及/或–CH 2(5至6員單環雜芳基)之5至6員單環雜芳基可包括一或多個（諸如1、2、或3個）選自N（氮）、O（氧）、及S（硫）之環原子。 實施例9
實施例2至8中任一者之化合物，其中R 1b可係–N(R m1)R n1。 實施例10
實施例9之化合物，其中R n1可係氫，使得R 1b可係–NH(R m1)。 實施例11
實施例2至8中任一者之化合物，其中R n1可係 –C(=O)OR Z4。在一些實施例中，R Z4可係C 1-4烷基。在其他實施例中，R Z4可係可選地經–C 1-4烷基取代之5至6員單環雜環基(CH 2)–。 實施例12
實施例9至11中任一者之化合物，其中R m1可係可選地經–C(=O)OR Z1取代之–C 1-4烷基或可選地經羥基取代之4至7員單環雜環基。C 1-4烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、及三級丁基。在一些實施例中，可選地經羥基取代之4至7員單環雜環基可包括一或多個（諸如1、2、或3個）選自N（氮）、O（氧）、及S（硫）之環原子。 實施例13
實施例12之化合物，其中R m1可係
Figure 02_image441
。 實施例14
實施例12之化合物，其中R m1可係四氫呋喃或四氫-2H-哌喃，其各自可選地經羥基取代。 實施例15
實施例14之化合物，其中R m1可係
Figure 02_image443
、
Figure 02_image445
、
Figure 02_image447
、
Figure 02_image449
、
Figure 02_image451
、
Figure 02_image453
、或
Figure 02_image455
。在一些實施例中，R m1可係
Figure 02_image443
或
Figure 02_image445
。在其他實施例中，R m1可係
Figure 02_image447
。 實施例16
實施例9至11中任一者之化合物，其中R m1可係 –R x2。 實施例17
實施例16之化合物，其中–R x2可係
Figure 02_image457
。在一些實施例中，–R x2可係
Figure 02_image459
。 實施例18
實施例2至8中任一者之化合物，其中R 1b可係–R x1。 實施例19
實施例18之化合物，其中–R x1可選自：
Figure 02_image461
、
Figure 02_image463
、
Figure 02_image465
、
Figure 02_image069
、及
Figure 02_image468
。 實施例20
實施例19之化合物，其中–R x1可選自：
Figure 02_image470
、
Figure 02_image472
、
Figure 02_image474
、
Figure 02_image476
、
Figure 02_image478
、
Figure 02_image480
、
Figure 02_image482
、
Figure 02_image484
、
Figure 02_image486
、
Figure 02_image488
、
Figure 02_image490
、
Figure 02_image492
、
Figure 02_image494
、
Figure 02_image496
、
Figure 02_image498
、
Figure 02_image500
、
Figure 02_image502
、
Figure 02_image504
、
Figure 02_image506
、
Figure 02_image508
、
Figure 02_image510
、及
Figure 02_image512
。在一些實施例中，–R x1可選自：
Figure 02_image514
、
Figure 02_image516
、
Figure 02_image518
、
Figure 02_image482
、
Figure 02_image492
、
Figure 02_image494
、
Figure 02_image496
、
Figure 02_image500
、及
Figure 02_image502
。 實施例21
實施例1之化合物，其中A 1可係
Figure 02_image523
。 實施例22
實施例21之化合物，其中X 1可係CH。 實施例23
實施例21之化合物，其中X 1可係N（氮）。 實施例24
實施例21至23中任一者之化合物，其中R 1a可係–C 1-4烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、及三級丁基。 實施例25
實施例21至23中任一者之化合物，其中R 1a可係–C 1-4鹵烷基。合適的C 1-4鹵烷基之實例包括但不限於–CF 3、–CHF 2、–CH 2F、–CCl 3、–CHCl 2、–CH 2Cl、–CH 2CF 3、及–CH 2CHF 2。 實施例26
實施例21至23中任一者之化合物，其中R 1a可選自–CH 2(C 3-6單環環烷基)、–CH 2(4至6員單環雜環基)、及–CH 2(5至6員單環雜芳基)。單環環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、及環己基。在一些實施例中，–CH 2(4至6員單環雜環基)之4至6員單環雜環基及/或–CH 2(5至6員單環雜芳基)之5至6員單環雜芳基可包括一或多個（諸如1、2、或3個）選自N（氮）、O（氧）、及S（硫）之環原子。 實施例27
實施例21至26中任一者之化合物，其中R 1c可係–N(R m1)R n1。 實施例28
實施例27之化合物，其中R n1可係氫。 實施例29
實施例27之化合物，其中R n1可係–C(=O)OR Z4。在一些實施例中，R Z4可係C 1-4烷基。在其他實施例中，R Z4可係可選地經–C 1-4烷基取代之5至6員單環雜環基(CH 2)–。 實施例30
實施例27至29中任一者之化合物，其中R m1可係C 3-6單環環烷基、可選地經–C(=O)OR Z1取代之–C 1-4烷基、或可選地經羥基取代之4至7員單環雜環基。例示性C 1-4烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、及三級丁基。在一些實施例中，可選地經羥基取代之4至7員單環雜環基可包括一或多個（諸如1、2、或3個）選自N（氮）、O（氧）、及S（硫）之環原子。 實施例31
實施例30之化合物，其中R m1可係
Figure 02_image441
、
Figure 02_image525
、
Figure 02_image527
、或
Figure 02_image529
。 實施例32
實施例30之化合物，其中R m1可係氧呾、四氫呋喃、或四氫-2H-哌喃，f其各自可選地經羥基取代。 實施例33
實施例32之化合物，其中R m1可係
Figure 02_image443
、
Figure 02_image445
、
Figure 02_image447
、
Figure 02_image449
、
Figure 02_image451
、
Figure 02_image453
、或
Figure 02_image455
。在一些實施例中，R m1可係
Figure 02_image443
或
Figure 02_image445
。在其他實施例中，R m1可係
Figure 02_image447
。 實施例34
實施例27至29中任一者之化合物，其中R m1可係–R x2。 實施例35
實施例34之化合物，其中–R x2可係
Figure 02_image457
。在一些實施例中，–R x2可係
Figure 02_image459
。 實施例36
實施例21至26中任一者之化合物，其中R 1c可係–R x1。 實施例37
實施例36之化合物，其中–R x1可選自：
Figure 02_image461
、
Figure 02_image463
、
Figure 02_image465
、
Figure 02_image069
、及
Figure 02_image468
。 實施例38
實施例37之化合物，其中–R x1可選自：
Figure 02_image470
、
Figure 02_image472
、
Figure 02_image474
、
Figure 02_image476
、
Figure 02_image478
、
Figure 02_image480
、
Figure 02_image482
、
Figure 02_image484
、
Figure 02_image486
、
Figure 02_image488
、
Figure 02_image490
、
Figure 02_image492
、
Figure 02_image494
、
Figure 02_image496
、
Figure 02_image498
、
Figure 02_image500
、
Figure 02_image502
、
Figure 02_image504
、
Figure 02_image506
、
Figure 02_image508
、
Figure 02_image510
、及
Figure 02_image512
。在一些實施例中，–R x1可選自：
Figure 02_image514
、
Figure 02_image516
、
Figure 02_image518
、
Figure 02_image482
、
Figure 02_image492
、
Figure 02_image494
、
Figure 02_image496
、
Figure 02_image500
、及
Figure 02_image502
。 實施例39
如請求項1之化合物，其中A 1係
Figure 02_image552
。 實施例40
實施例39之化合物，其中X 1係CH。 實施例41
實施例39之化合物，其中X 1係N。 實施例42
實施例39至41中任一者之化合物，其中X 3係CH。 實施例43
實施例39至41中任一者之化合物，其中X 3係C-鹵基。 實施例44
實施例39至41中任一者之化合物，其中X 3係N。 實施例45
實施例39至44中任一者之化合物，其中R 1a係–C 1-4烷基。作為一實例，R 1a可係–CH 3。 實施例46
實施例39至44中任一者之化合物，其中R 1a係–C 1-4鹵烷基。 實施例47
實施例39至44中任一者之化合物，其中R 1a係選自由–CH 2(C 3-6單環環烷基)、–CH 2(4至6員單環雜環基)、及–CH 2(5至6員單環雜芳基)所組成之群組。 實施例48
實施例39至47中任一者之化合物，其中R 1b係–N(R m1)R n1。 實施例49
實施例39至47中任一者之化合物，其中R n1係氫。 實施例50
實施例39至47中任一者之化合物，其中R n1係–C(=O)OR Z4。 實施例51
實施例39至50中任一者之化合物，其中R m1係氫。 實施例52
實施例39至50中任一者之化合物，其中R m1係可選地經–C(=O)OR Z1取代之–C 1-4烷基或可選地經羥基取代之4至7員單環雜環基。 實施例53
實施例39至50中任一者之化合物，其中R m1係C 5單環環烷基或C 6單環環烷基。 實施例54
實施例52之化合物，其中R m1係
Figure 02_image441
。 實施例55
實施例52之化合物，其中R m1係各自可選地經羥基取代之四氫呋喃或四氫-2H-哌喃、或可選地經–C(=O)R Z1取代之哌啶。 實施例56
實施例55之化合物，其中R m1係其中R m1可係
Figure 02_image443
、
Figure 02_image445
、
Figure 02_image447
、
Figure 02_image449
、
Figure 02_image451
、
Figure 02_image453
、或
Figure 02_image455
。在一些實施例中，R m1可係
Figure 02_image443
或
Figure 02_image445
。在其他實施例中，R m1可係
Figure 02_image447
。 實施例57
實施例39至50中任一者之化合物，其中R m1係–R x2。 實施例58
實施例57之化合物，其中–R x2係
Figure 02_image457
。在一些實施例中，–R x2係
Figure 02_image459
。 實施例59
實施例57之化合物，其中–R x2係
Figure 02_image087
或
Figure 02_image097
。 實施例60
實施例39至47中任一者之化合物，其中R 1b係–R x1。 實施例61
實施例60之化合物，其中–R x1係選自由下列所組成之群組：
Figure 02_image461
、
Figure 02_image463
、
Figure 02_image465
、
Figure 02_image069
、及
Figure 02_image468
。在一些實施例中，R x1可係
Figure 02_image069
。例如，R x1可係
Figure 02_image564
，其中一個R X3可係氫；且另一R X3可係 –C(=O)OR Z1，其中R Z1可係–C 1-4烷基。 實施例62
實施例61之化合物，其中–R x1係選自由下列所組成之群組：
Figure 02_image470
、
Figure 02_image472
、
Figure 02_image474
、
Figure 02_image476
、
Figure 02_image478
、
Figure 02_image480
、
Figure 02_image482
、
Figure 02_image484
、
Figure 02_image486
、
Figure 02_image488
、
Figure 02_image490
、
Figure 02_image492
、
Figure 02_image494
、
Figure 02_image496
、
Figure 02_image498
、
Figure 02_image500
、
Figure 02_image502
、
Figure 02_image504
、
Figure 02_image506
、
Figure 02_image508
、
Figure 02_image510
、及
Figure 02_image512
。在一些實施例中，–R x1可選自：
Figure 02_image502
。 實施例63
實施例39至62中任一者之化合物，其中R 1d係氫。 實施例64
實施例39至62中任一者之化合物，其中R 1d係–OH。 實施例65
實施例39至62中任一者之化合物，其中R 1d係–CH 3。 實施例66
實施例39至62中任一者之化合物，其中R 1d係–F。 實施例67
實施例63至66中任一者之化合物，其中R 1e係氫。 實施例68
實施例63至66中任一者之化合物，其中R 1e係–CH 3。 實施例69
實施例63至68中任一者之化合物，其中R 1f係氫。 實施例70
實施例63至68中任一者之化合物，其中R 1f係–CH 3。 實施例71
實施例63至70中任一者之化合物，其中R 1g係氫。 實施例72
實施例1至71中任一者之化合物，其中B 1可係
Figure 02_image576
。 實施例73
實施例72之化合物，其中Y 1可係N（氮）。 實施例74
實施例72之化合物，其中Y 1可係CH。 實施例75
實施例72至74中任一者之化合物，其中Y 2可係N（氮）。 實施例76
實施例72至74中任一者之化合物，其中Y 2係CH。 實施例77
實施例72至76中任一者之化合物，其中R 3a可係H（氫）。 實施例78
實施例72至76中任一者之化合物，其中R 3a可係–CH 3。 實施例79
實施例72至76中任一者之化合物，其中R 3a可係–CF 3。 實施例80
實施例72至76中任一者之化合物，其中R 3a可係–CHF 2。 實施例81
實施例1至71中任一者之化合物，其中B 1可係
Figure 02_image578
。 實施例82
實施例81之化合物，其中Y 3可係N（氮）。 實施例83
實施例81之化合物，其中Y 3可係CH。 實施例84
實施例81至83中任一者之化合物，其中Y 4可係N（氮）。 實施例84
實施例81至83中任一者之化合物，其中Y 4可係CH。 實施例86
實施例81至85中任一者之化合物，其中Y 5可係N（氮）。 實施例87
實施例81至85中任一者之化合物，其中Y 5可係CH。 實施例88
實施例81至85中任一者之化合物，其中Y 5可係C–OCH 3。 實施例89
實施例81至88中任一者之化合物，其中R 4a可係H（氫）。 實施例90
實施例81至88中任一者之化合物，其中R 4a可係鹵素。在一些實施例中，R 4a可係氟基。在其他實施例中，R 4a可係氯基。 實施例91
實施例81至88中任一者之化合物，其中R 4a可係–C 1-4烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、及三級丁基。 實施例92
實施例81至88中任一者之化合物，其中R 4a可係–C 1-4鹵烷基。例如，R 4a可選自–CF 3、–CHF 2、–CH 2F、–CCl 3、–CHCl 2、–CH 2Cl、–CH 2CF 3、或–CH 2CHF 2。 實施例93
實施例81至88中任一者之化合物，其中R 4a可係–CH 2R 4b。 實施例94
實施例81至88中任一者之化合物，其中R 4a可係–C(CH 3)R 4b。 實施例95
實施例93或94之化合物，其中R 4b可係–N(R m2)R n2。 實施例96
實施例95之化合物，其中R m2可係–CH 3。 實施例97
實施例95之化合物，其中R m2可係–C 2-4烷基，諸如乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、及三級丁基。 實施例98
實施例95之化合物，其中R m2可係–C 1-4鹵烷基。在一些實施例中，R m2可選自–CF 3、–CHF 2、–CH 2F、–CCl 3、–CHCl 2、–CH 2Cl、–CH 2CF 3、及–CH 2CHF 2。 實施例99
實施例95之化合物，其中R m2可係經羥基取代之–C 2-4烷基。合適的C 2-4烷基之實例包括乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、及三級丁基。 實施例100
實施例95至99中任一者之化合物，其中R n2可係H（氫）。 實施例101
實施例95至99中任一者之化合物，其中R n2可係–C 1-4烷基。例如，R n2可係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、或三級丁基。 實施例102
實施例95至99中任一者之化合物，其中R n2可係–C 1-4鹵烷基。例如，R n2可係–CF 3、–CHF 2、–CH 2F、–CCl 3、–CHCl 2、–CH 2Cl、–CH 2CF 3、或–CH 2CHF 2。 實施例103
實施例93或94之化合物，其中R 4b可係–R y1。 實施例104
實施例1至71中任一者之化合物，其中B 1可係
Figure 02_image580
。 實施例105
實施例104之化合物，R 5a可係氫。 實施例106
實施例104之化合物，R 5a可係–CH 3。 實施例107
實施例104之化合物，R 5a可係–C 2-4烷基。例示性C 2-4烷基包括乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、及三級丁基。 實施例108
實施例104之化合物，R 5a可係–C 2-4鹵烷基。合適的C 2-4鹵烷基包括但不限於–CH 2CF 3、–CH 2CHF 2、–CH 2CH 2CF 3、–CH 2CH 2CHF 2、–CH 2CH 2CH 2CF 3、及–CH 2CH 2CH 2CHF 2。 實施例109
實施例104至108中任一者之化合物，其中R 5b係氫。 實施例110
實施例104至108中任一者之化合物，其中R 5b可係–CH 3。 實施例111
實施例104至108中任一者之化合物，其中R 5b可係–C 2-4烷基，諸如乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、及三級丁基。 實施例112
實施例104至108中任一者之化合物，其中R 5b可係–C 2-4鹵烷基。例示性C 2-4鹵烷基包括但不限於–CH 2CF 3、–CH 2CHF 2、–CH 2CH 2CF 3、–CH 2CH 2CHF 2、–CH 2CH 2CH 2CF 3、及–CH 2CH 2CH 2CHF 2。 實施例113
實施例104至112中任一者之化合物，其中Y 6可係N（氮）。 實施例114
實施例104至112中任一者之化合物，其中Y 6可係CR 5c。 實施例115
實施例114之化合物，其中R 5c可係氫。 實施例116
實施例114之化合物，其中R 5c可係–CH 3。 實施例117
實施例114之化合物，其中R 5c可係–C 2-4烷基，例如乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、及三級丁基。。 實施例118
實施例114之化合物，其中R 5c可係–C 2-4鹵烷基。C 2-4鹵烷基之非限制性列表包括但不限於–CH 2CF 3、–CH 2CHF 2、–CH 2CH 2CF 3、–CH 2CH 2CHF 2、–CH 2CH 2CH 2CF 3、及–CH 2CH 2CH 2CHF 2。 實施例119
實施例1至71中任一者之化合物，其中B 1可係
Figure 02_image582
。 實施例120
實施例119之化合物，其中R 5d可係氫。 實施例121
實施例119之化合物，其中R 5d可係–CH 3。 實施例122
實施例119之化合物，其中R 5d可係–C 2-4烷基。 實施例123
實施例119之化合物，其中R 5d可係–C 2-4鹵烷基。 實施例124
實施例119至123中任一者之化合物，其中Y 7可係CR 5e，其中R 5e係氫。 實施例125
實施例119至123中任一者之化合物，其中Y 7可係CR 5e，其中R 5e係鹵素，諸如氟基或氯基。 實施例126
實施例119至123中任一者之化合物，其中Y 7可係CR 5e，其中R 5e係–CH 3。 實施例127
實施例119至126中任一者之化合物，其中Y 8可係CR 5f，其中R 5f可係氫。 實施例128
實施例119至126中任一者之化合物，其中Y 8可係CR 5f，其中R 5f可係鹵素，諸如F、Cl、或Br。 實施例129
實施例119至126中任一者之化合物，其中Y 8可係CR 5f，其中R 5f可係-OH。 實施例130
實施例119至126中任一者之化合物，其中Y 8可係CR 5f，其中R 5f可係CN。 實施例131
實施例119至126中任一者之化合物，其中Y 8可係CR 5f，其中R 5f可係–CH 3。 實施例132
實施例1至131中任一者之化合物，其中R 2a、R 2b、R 2c、R 2e、R 2g、及R 2g可各係氫。 實施例133
實施例1至131中任一者之化合物，其中R 2a、R 2c、R 2e、R 2g、及R 2h各係氫；且R 2b係鹵素。 實施例134
實施例1至131中任一者之化合物，其中R 2b、R 2c、R 2e、R 2g、及R 2h各係氫；且R 2a係鹵素。 實施例135
實施例1至134中任一者之化合物，其中R 2d及R 2f可各係鹵素。在一些實施例中，R 2d及R 2f可各係氟基。在其他實施例中，R 2d及R 2f可各係氯基。 實施例136
實施例1至134中任一者之化合物，其中R 2d及R 2f可各係–CH 3。 實施例137
實施例1至134中任一者之化合物，其中R 2d可係鹵素；且R 2f可係–CH 3。 實施例138
實施例1至134中任一者之化合物，其中R 2d係–CH 3；且R 2f係鹵素。 實施例139
實施例1至134中任一者之化合物，其中R 2d係氰基；且R 2f係鹵素。 實施例140
實施例1至134中任一者之化合物，其中R 2d係–OCH 3；且R 2f係鹵素。 實施例141
實施例133至135或137至140中任一者之化合物，其中該鹵素可係氯基或氟基。 實施例142
實施例1之化合物，其係選自：
Figure 02_image584
、
Figure 02_image586
、
Figure 02_image588
、
Figure 02_image590
、
Figure 02_image592
、
Figure 02_image594
、
Figure 02_image596
、
Figure 02_image598
、
Figure 02_image600
、
Figure 02_image602
、
Figure 02_image604
、
Figure 02_image606
、
Figure 02_image608
、
Figure 02_image610
、
Figure 02_image612
、
Figure 02_image614
、
Figure 02_image616
、
Figure 02_image618
、
Figure 02_image620
、
Figure 02_image622
、
Figure 02_image624
、
Figure 02_image626
、
Figure 02_image628
、
Figure 02_image630
、
Figure 02_image632
、
Figure 02_image634
、
Figure 02_image636
、
Figure 02_image638
、
Figure 02_image640
、
Figure 02_image642
、
Figure 02_image644
、
Figure 02_image646
、
Figure 02_image648
、
Figure 02_image650
、
Figure 02_image652
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、
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、及
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、或前述中任一者之醫藥上可接受之鹽。 實施例145
實施例1之化合物，其係選自：
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、
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、
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、及
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、或前述中任一者之醫藥上可接受之鹽。 實施例146
實施例1之化合物，其係選自：
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、
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、
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、及
Figure 02_image2394
、或前述中任一者之醫藥上可接受之鹽。 實施例147
實施例1之化合物，其係選自：
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、
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、
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、及
Figure 02_image2536
、或前述中任一者之醫藥上可接受之鹽。 實施例148
實施例1之化合物，其係選自：A-1至A-139、B-1、B-2、B-3、B-4、C-1、D-1、D-2、D-3、D-4、D-5、D-6、D-7、D-8a、D-8b、D-10、D-11、D-12、D-13、D-14、D-15、D-16、D-17、D-18、D-19、E-1、E-2、E-3、F-1、G-1、H-1、I-1、J-1、J-2、J-3、J-4、K-1a、K-1b、L-1a、L-1b、M-1a、M-1b、M-2a、M-2b、M-3a、及M-3b、或前述中任一者之醫藥上可接受之鹽。 實施例149
一種醫藥組成物，其可包括有效量的實施例1至148中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽、及賦形劑。 實施例150
一種用於治療對象之B型肝炎的方法，其可包括向有需要之對象投予有效量的實施例1至148中任一者之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。 實施例151
一種用於治療對象之肝細胞癌(HCC)的方法，其可包括向有需要之對象投予有效量的實施例1至148中任一者之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。 實施例152
實施例150至151中任一者之方法，其可進一步包括投予手術、放射療法、化療、標靶療法、免疫療法、荷爾蒙療法、或抗病毒療法。 實施例153
實施例1至148中任一者之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療B型肝炎。 實施例154
實施例1至148中任一者之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療肝細胞癌(HCC)。 實施例155
實施例153至154中任一者之化合物，其可進一步包括投予手術、放射療法、化療、標靶療法、免疫療法、荷爾蒙療法、或抗病毒療法。 實施例156
一種實施例1至148中任一者之化合物、或其醫藥上可接受之鹽於製備用於治療B型肝炎之藥劑的用途。 實施例157
一種實施例1至148中任一者之化合物、或其醫藥上可接受之鹽於製備用於治療肝細胞癌(HCC)之藥劑的用途。 實施例158
實施例156至157中任一者之用途，其可進一步包括投予手術、放射療法、化療、標靶療法、免疫療法、荷爾蒙療法、或抗病毒療法。 製備方法
在此節中，如同所有其他節中（除非上下文另有指示），對式(I)連同其醫藥上可接受之鹽的指涉包括如本文所提供之其所有其他子群及實例。本文描述式(I)之化合物之一些代表性實例的一般製劑，且該等製劑通常係製備自起始材料，該等起始材料係市售可得、或由所屬技術領域中具有通常知識者使用標準合成程序製備。
在此節中，如同所有其他節中（除非上下文另有指示），對式(I)、式(II)、式(III)、及式(IV)連同其醫藥上可接受之鹽的指涉包括如本文所提供之其所有其他子群及實例。本文描述式(I)、式(II)、式(III)、及式(IV)之化合物之一些代表性實例的一般製劑，且該等製劑通常係製備自起始材料，該等起始材料係市售可得、或由所屬技術領域中具有通常知識者使用標準合成程序製備。
下文提出代表性實例製劑式(I)、式(II)、式(III)、及式(IV)之化合物連同其醫藥上可接受之鹽。式(I)、式(II)、式(III)、及式(IV)之化合物連同其醫藥上可接受之鹽亦可藉由與以下一般方案中所述類似的反應規程、與所屬技術領域中具有通常知識者使用之標準合成程序組合來製備。
除非另有指示或自上下文為明確的，否則方案中所示之所有變數係如本文所述定義。 一般方案1
Figure 02_image2538
大致上，式(I)之化合物可根據方案1製備。在方案1中，LG係定義為Br或Cl。方案1中所有其他變數係根據本文所提供之說明定義。在方案1中，下列反應條件適用：(1)在合適的催化劑（例如雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)）存在下、於合適的溶劑（諸如1,4-二
Figure 02_image005
烷）中、用合適的鹼（例如KOAc）、在合適的溫度（例如90℃）下；(2)在合適的催化劑（例如雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)）存在下、於合適的溶劑（諸如1,4-二
Figure 02_image005
烷）中、用合適的鹼（諸如K 2CO 3）、在合適的溫度（例如90℃）下。 一般方案2
Figure 02_image2541
大致上，式(II)及式(III)之化合物可根據方案2製備。在方案2中，下列反應條件適用：(1)在合適的催化劑（例如雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)）存在下、於合適的溶劑（諸如1,4-二
Figure 02_image005
烷）中、用合適的鹼（例如K 2CO 3）、在合適的溫度（例如90℃）下；(2)在適當的還原試劑（諸如氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉）存在下、於合適的溶劑（例如DCM或MeOH）中、在合適的溫度（諸如大約20℃）下。 一般方案3
Figure 02_image2543
大致上，用於製備式(I)、式(II)、及式(III)之化合物的中間物可根據方案3以合適的保護基製備。在方案3中，下列反應條件適用：(1)在合適的催化劑（例如雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)）存在下、於合適的溶劑（諸如1,4-二
Figure 02_image005
烷）中、用合適的鹼（例如K 2CO 3）、在合適的溫度（例如90℃）下；(2)在合適的酸（例如於1,4-二
Figure 02_image005
烷中之HCL）存在下、於合適的溶劑（例如t-BuOH）中、在合適的溫度（例如100℃）下；(3)在合適的鹼（例如三級丁醇鉀）存在下、於合適的溶劑（諸如THF）中、在合適的溫度（例如20℃）下；(4)在合適的偶合試劑（例如N,N,N′,N′-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽及N-甲基咪唑）存在下、於合適的溶劑（例如乙腈）中、在合適的溫度（例如50℃）下。 一般方案4
Figure 02_image2546
大致上，式(IV)之化合物亦可根據方案4製備。在方案4中，下列反應條件適用：(1)在合適的鹼（例如三級丁醇鉀）存在下、於合適的溶劑（諸如THF）中、在合適的溫度（例如，20℃）下；(2)在合適的催化劑（例如雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)）存在下、於合適的溶劑（諸如1,4-二
Figure 02_image005
烷）中、用合適的鹼（例如K 2CO 3）、在合適的溫度（例如90℃）下；(3)在合適的催化劑（例如雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)）存在下、於合適的溶劑（諸如1,4-二
Figure 02_image005
烷）中、用合適的鹼（例如K 2CO 3）、在合適的溫度（例如90℃）下；(4)在合適的酸（諸如濃HCl酸）存在下、於合適的溶劑（例如H 2O及THF之混合物）中、在合適的溫度（例如大約20℃）下；(5)在適當的還原試劑（諸如氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉）存在下、於合適的溶劑（例如DCM或MeOH）中、在合適的溫度（諸如大約20℃）下。 醫藥組成物
本文所述之一些實施例係關於醫藥組成物，其包含下列、基本上由下列所組成、或由下列所組成：有效量的本文所述之化合物（諸如式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽）及醫藥上可接受之載劑、賦形劑、或其組合。本文所述之醫藥組成物適用於人類及/或獸醫應用。
如本文中所使用，用語「功能(function)」及「功能性(functional)」係指生物、酶、或治療功能。
用語「有效量(effective amount)」或「有效劑量(effective dose)」係用於指示引發指示生物或藥物反應之活性化合物或醫藥製劑的量。例如，化合物之有效量可係減輕或改善疾病之症狀、或延長受治療對象之存活期所需的量。此反應可發生在組織、系統、動物、或人類中，且包括減輕受治療疾病之徵象或症狀。鑒於本文所提供之揭露，有效量之判定完全在所屬技術領域中具有通常知識者之能力範圍內。作為劑量所需的本文中揭示之化合物的有效量將取決於投予途徑、受治的動物（包括人類）之類型、及所考慮的特定動物之身體特徵。可調整劑量以達到所預的效果，但是取決於諸如體重、飲食、併用藥物、及所屬醫學領域中具有通常知識者將認識到的其他因素之因素。
用語「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」包括組成物之相對無毒的無機及有機酸、或鹼加成鹽，組成物包括但不限於止痛劑、治療劑、其他材料、及類似者。醫藥上可接受之鹽之實例包括衍生自礦酸（諸如鹽酸及硫酸）者、及衍生自有機酸（諸如乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、及類似者）者。用於形成鹽之合適無機鹼之實例包括氨、鈉、鋰、鉀、鈣、鎂、鋁、鋅、及類似物之氫氧化物、碳酸鹽、及碳酸氫鹽。鹽亦可以合適的有機鹼形成，有機鹼包括無毒且強到足以形成此類鹽者。例如，此類有機鹼的類別可包括但不限於：單、二、及三烷基胺，包括甲胺、二甲胺、及三乙胺；單、二、及三羥烷基胺，包括單、二、及三乙醇胺；胺基酸，包括甘胺酸、精胺酸、及離胺酸；胍；N-甲基葡萄糖胺；N-甲基還原葡糖胺；L-麩醯胺酸；N-甲基哌
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；嗎啉；乙二胺；N-芐基苯乙胺；三羥甲基胺乙烷。
本文中可互換使用的「配方(formulation)」、「醫藥組成物(pharmaceutical composition)」、及「組成物(composition)」係等效用語，其等係指用於向對象投予之物質組成物。
用語「醫藥上可接受(pharmaceutically acceptable)」意指與對象（特別是人類）的治療相容。
用語「劑(agent)」係指具有生物活性且可用於療法中之活性劑。此外，「劑(agent)」可與「至少一種劑(at least one agent)」、「化合物(compound)」、或「至少一種化合物(at least one compound)」同義，且可指任何形式之劑，諸如衍生物、類似物、鹽、或其前藥。劑可以各種形式、分子複合物(molecular complex)之組分、及醫藥上可接受之鹽（例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、柳酸鹽）存在。用語「劑(agent)」亦可指任何醫藥分子或化合物、治療分子或化合物、基質形成分子或化合物、聚合物、合成分子及化合物、天然分子及化合物、及其任何組合。
如本文中所使用，用語「對象(subject)」具有其根據本說明書所理解的普通含義，且係指為治療、抑制、或改善、觀察或實驗目標的動物。「動物(animal)」具有其根據本說明書所理解的普通含義，且包括冷血及溫血脊椎動物及/或無脊椎動物，諸如魚、貝類及甲殼類、或爬蟲類、及特別是哺乳動物。「哺乳動物(mammal)」具有其根據本說明書所理解的普通含義，且包括但不限於小鼠、大鼠、兔、天竺鼠、狗、貓、綿羊、山羊、牛、馬、靈長類動物（諸如人類、猴、黑猩猩、或猿）。在一些實施例中，對象係人類。
適當配方取決於選擇的投予途徑。用於本文所述之化合物的配方及投予之技術係所屬技術領域中具有通常知識者已知的。所屬技術領域中存在多種投予化合物之技術，包括但不限於腸內、口服、直腸、外用、舌下、經頰、耳內、硬脊膜外、皮上、氣溶膠、腸胃外遞送，包括肌肉內、皮下、動脈內、靜脈內、門靜脈內、關節內、皮內、腹膜、髓內注射、鞘內、直接室內(direct intraventricular)、腹膜內、鼻內、或眼內注射。醫藥組成物通常將針對特定意圖投予途徑設計。亦可將醫藥組成物投予至來自患者或個體之單離細胞，諸如T細胞、自然殺手細胞、B細胞、巨噬細胞、淋巴球、幹細胞、骨髓細胞、或造血幹細胞。
醫藥化合物亦可局部而非全身性方式投予，例如經由將化合物直接注射至器官、組織、癌症、腫瘤、或感染區域中（通常以貯劑(depot)或持續釋放配方）。另外，可以標靶藥物遞送系統（例如塗佈組織特異性抗體之脂質體）投予化合物。脂質體可靶向下列且由下列選擇性吸收：器官、組織、癌症、腫瘤、或感染區域。
本文中揭示之醫藥組成物可以本身已知之方式製造，例如藉由習知的混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、研調、乳化、囊封(encapsulating)、包封(entrapping)、或製錠程序之手段。如本文所述，醫藥組成物中使用之化合物可以具有醫藥上相容的相對離子之鹽提供。
如本文中所使用，「載劑(carrier)」係指促進化合物通過(passage)、遞送、及/或併入細胞、組織、及/或身體器官之化合物、粒子、固體、半固體、液體、或稀釋劑。例如但不限於，脂質奈米粒子(lipid nanoparticle, LNP)係一種載劑類型，其可囊封如本文所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，以藉此保護如本文所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽在通過血流期間免於降解且/或促進遞送至所欲器官（諸如至肝臟）。
如本文中所使用，「稀釋劑(diluent)」係指醫藥組成物中缺乏藥理學活性但可能為醫藥上必需或所欲之成分。例如，稀釋劑可用於增加質量過小而無法用於製造及/或投予之有效藥物的體積。其亦可為用於溶解將藉由注射、攝取或吸入投予之藥物的液體。所屬技術領域中常見的稀釋劑形式係緩衝水溶液，諸如但不限於模擬人類血液組成之磷酸鹽緩衝鹽水。
用語「賦形劑(excipient)」具有其根據本說明書所理解的普通含義，且係指添加至醫藥組成物之惰性物質、化合物、或材料，以為組成物提供（但不限於）體積、稠度、穩定性、結合能力、潤滑、崩解能力等。具有所欲性質之賦形劑包括但不限於保存劑、佐劑、穩定劑、溶劑、緩衝液、稀釋劑、助溶劑、清潔劑、界面活性劑、螯合劑、抗氧化劑、醇、酮、醛、乙二胺四乙酸(EDTA)、檸檬酸、鹽、氯化鈉、碳酸氫鈉、磷酸鈉、硼酸鈉、檸檬酸鈉、氯化鉀、磷酸鉀、硫酸鎂糖、右旋糖、果糖、甘露糖、乳糖、半乳糖、蔗糖、山梨醇、纖維素、血清、胺基酸、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、去氧膽酸鈉、牛磺去氧膽酸鈉(sodium taurodeoxycholate)、硬脂酸鎂、辛酚乙氧基化物(octylphenol ethoxylate)、氯化苯索寧(benzethonium chloride)、硫柳汞(thimerosal)、明膠、酯、醚、2-苯氧基乙醇、脲、或維生素、或其任何組合。醫藥組成物中可發現賦形劑的量係0%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、100%w/w之百分比、或在前述數字中任二者所定義之範圍內的任何重量百分比。
如本文中所使用，用語「佐劑(adjuvant)」係指刺激免疫反應並增加保護性免疫之效力的物質、化合物、或材料，且係與免疫原性抗原、表位、或組成物組合投予。佐劑能夠持續釋放抗原、上調細胞介素及趨化激素、在投予部位進行細胞招募、增加抗原呈現細胞的抗原攝取及呈現、或活化抗原呈現細胞及發炎體(inflammasome)，以用於改善免疫反應。常用佐劑包括但不限於明礬、鋁鹽、硫酸鋁、氫氧化鋁、磷酸鋁、羥磷灰石(calcium phosphate hydroxide)、硫酸鋁鉀、油、礦物油、石蠟油、水包油乳液、清潔劑、MF59®、鯊烯、AS03、α-生育酚、聚山梨醇酯80、AS04、單磷醯脂質A、病毒體(virosome)、核酸、聚肌胞苷酸(polyinosinic:polycytidylic acid)、皂素、QS-21、蛋白質、鞭毛蛋白、細胞介素、趨化激素、IL-1、IL-2、IL-12、IL-15、IL-21、咪唑并喹啉、CpG寡核苷酸、脂質、磷脂質、二油醯基磷脂醯膽鹼(dioleoyl phosphatidylcholine, DOPC)、海藻糖二黴菌酸酯(trehalose dimycolate)、肽聚醣、細菌萃取物、脂多醣、或弗氏佐劑(Freund’s Adjuvant)、或其任何組合。
如本文中所使用，任何給定物質、化合物、或材料的用語「純度(purity)」係指該物質、化合物、或材料相對於預期豐度的實際豐度。例如，物質、化合物、或材料可係至少80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、或100%純的，包括介於其間之所有小數。純度可能受到非所要的雜質影響，包括但不限於副產物、異構物、鏡像異構物、降解產物、溶劑、載劑、媒劑、或污染物、或其任何組合。純度可係測量技術，包括但不限於層析法、液相層析法、氣相層析法、光譜法、UV-可見光光譜法、紅外線光譜法、質譜法、核磁共振、重量分析、或滴定法、或其任何組合。 使用方法
本文中揭示之一些實施例係關於選擇有需要之對象或患者。在一些實施例中，選擇需要治療、抑制、改善、預防、或減緩與PD-L1失調相關之疾病或病況的患者。在一些實施例中，與PD-L1失調相關之此類疾病或病況可包括例如癌症、HCC、病毒感染、或HBV。在一些實施例中，可選擇先前已因本文所述之疾病或病症而接受治療之對象。在一些實施例中，可選擇先前已因處於本文所述之疾病或病症的風險而接受治療之對象。在一些實施例中，可選擇本文所述之疾病或病症已再發之對象。在一些實施例中，可選擇已對用於本文所述之疾病或病症的療法發展出抗性之對象。在一些實施例中，可選擇可能具有前述選擇標準之任何組合之對象。
可使用已知方法評估本文中揭示之化合物、及其醫藥上可接受之鹽的效力及毒性。本文所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的潛在優點之非限制性列表包括改善穩定性、提升安全性概況、增加效力、增加與目標的結合、增加針對目標（例如癌細胞或病毒感染細胞）的特異性。
如本文中所使用，用語「治療(treating/treatment/therapeutic)」或「療法(therapy)」具有其根據本說明書所理解的普通含義，且不必然意指完全治癒或消除疾病或病況。如本文中所使用（且如所屬技術領域中所充分理解），用語「治療(treating/treatment)」亦意指用於在對象病況中獲得有益或所欲結果（包括臨床結果）之方法。有益或所欲之臨床結果可包括但不限於一或多種症狀或病況的減輕或改善、疾病程度的減小、疾病狀態的穩定（即未惡化）、疾病傳播或擴散的預防、疾病進展的延遲或減緩、疾病狀態的改善或緩和、疾病再發的減少、及緩解（無論部分或完全，且無論可偵測或不可偵測）。如本文中所使用，「治療(treating/treatment)」亦包括疾病預防性治療。治療方法包含向對象投予治療有效量的活性劑。投予步驟可由單次投予所組成，或可包含一系列投予。組成物係以足以治療對象之量及持續時間向對象投予。治療期之長度取決於各種因素，諸如病況之嚴重性、對象之年齡及基因輪廓(genetic profile)、活性劑之濃度、治療中所使用組成物之活性、或其組合。亦將理解的是，在具體治療或疾病預防方案之過程中，用於治療或疾病預防之劑的有效劑量可增加或減少。藉由所屬技術領域中已知之標準診斷檢定，劑量變化可因此發生並變得顯而易見。在一些情況下，可能需要長期投予。
本文所述之一些實施例係關於一種治療、抑制、改善、預防、或減緩本文所述之疾病或病症的方法。在一些實施例中，該等方法包括向經識別為罹患本文所述之疾病或病症之對象投予有效量的本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物。本文所述之其他實施例係關於在製造用於治療、抑制、改善、預防、或減緩本文所述之疾病或病症的藥劑中，使用如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。本文所述之又其他實施例係關於一種如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物於用於治療、抑制、改善、預防、或減緩本文所述之疾病或病症的用途。
本文所述之一些實施例係關於一種用於抑制癌細胞或病毒之複製的方法，其可包括使細胞或病毒與下列接觸或向經識別為罹患癌症或病毒感染之對象投予下列：有效量的本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物。本文所述之其他實施例係關於一種有效量的本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物於製造用於抑制癌細胞或病毒之複製之藥劑的用途。本文所述之又其他實施例係關於有效量的本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，其用於抑制癌細胞或病毒之複製。在一些實施例中，癌細胞係HCC細胞。在一些實施例中，病毒係B型肝炎。
本文所述之一些實施例係關於一種用於抑制細胞增生（諸如抑制癌細胞或感染病毒之細胞的細胞增生）之方法，其可包括向經識別為罹患其中抑制細胞增生為所欲的疾病之對象投予有效量的本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物。本文所述之其他實施例係關於一種有效量的本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物於製造用於抑制細胞增生（諸如抑制癌細胞或感染病毒之細胞的細胞增生）之藥劑的用途。本文所述之又其他實施例係關於有效量的本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，其用於抑制細胞增生（諸如抑制癌細胞或感染病毒之細胞的細胞增生）。在一些實施例中，癌細胞係HCC細胞。在一些實施例中，感染病毒之細胞係感染B型肝炎病毒。
本文所述之一些實施例係關於一種誘導細胞（例如癌細胞或感染病毒之細胞）之細胞凋亡的方法，其可包括使細胞與有效量的本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物接觸。本文所述之其他實施例係關於在製造用於誘導細胞（諸如癌細胞或感染病毒之細胞）之細胞凋亡的藥劑中，使用有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物。本文所述之又其他實施例係關於一種有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物於用於誘導細胞（諸如癌細胞或感染病毒之細胞）之細胞凋亡的用途。在一些實施例中，癌細胞係HCC細胞。在一些實施例中，感染病毒之細胞係感染B型肝炎病毒。
本文所述之一些實施例係關於一種降低細胞（例如癌細胞或感染病毒之細胞）之活力的方法，其可包括使細胞與有效量的本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物接觸。本文所述之其他實施例係關於在製造用於降低細胞（諸如癌細胞或感染病毒之細胞）之活力的藥劑中，使用如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。本文所述之又其他實施例係關於一種有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物用於降低細胞（諸如癌細胞或感染病毒之細胞）之活力的用途。在一些實施例中，癌細胞係HCC細胞。在一些實施例中，感染病毒之細胞係感染B型肝炎病毒。
對此類疾病治療具有通常知識者可由測試結果判定每日有效治療量。每日有效治療量會是約0.005 mg /kg至50 mg/kg，特別是0.01 mg/kg至50 mg/kg體重，更特別是0.01 mg/kg至25 mg/kg體重，較佳的是約0.01 mg/kg至約15 mg/kg，更佳的是約0.01 mg/kg至約10 mg/kg，甚至更佳的是約0.01 mg/kg至約1 mg/kg，最佳的是約0.05 mg/kg至約1 mg/kg體重。
在一些實施例中，有效量的本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽係給藥多於一次。在一些實施例中，本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽可每1、2、3、4、5、6、7天、或1、2、3、4週、或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個月、或1、2、3、4、5年、或其任何期間或組合（在任兩個前述時間所定義之範圍內）投予一次。在一些實施例中，向對象投予至少一次負載劑量(loading dose)及至少一次維持劑量，其中該至少一次負載劑量係較該至少一次維持劑量高的本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的劑量。
如本文中所使用，用語「組合療法(combination therapy)」意欲定義包含使用二或更多種醫藥化合物/劑或療法之組合的療法。因此，本申請案中對「組合療法」、「組合(combination)」、及「組合(in combination)」使用化合物/劑的指涉可指作為相同整體治療方案之部分投予的化合物/劑。因此，二或更多種化合物/劑之各者的劑量或時機可不同：各者可在相同時間或不同時間投予。因此，組合之化合物/劑可以相同醫藥配方（即一起）或以不同醫藥配方（即分開）依序（例如之前或之後）或同時投予。組合療法中二或更多種化合物/劑之各者亦可在投予途徑方面不同。
如本文中所使用，用語「抑制劑(inhibitor)」係指一種酶抑制劑或受體抑制劑，其係結合至酶或受體並降低且/或阻斷其活性之分子。該用語可關於可逆或不可逆抑制劑。
癌症可用手術、放射療法、化療、標靶療法、免疫療法、或荷爾蒙療法治療。任何此等所述療法可與另一種療法組合使用，作為組合療法。化療化合物包括但不限於：阿侖單抗(alemtuzumab)、六甲蜜胺(altretamine)、阿扎胞苷(azacitidine)、苯達莫司汀(bendamustine)、博來黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、白消安(busulfan)、卡巴他賽(cabazitaxel)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氮芥(chlormethine)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、克羅拉濱(clofarabine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴仁(dacarbazine)、放線菌素(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地諾單抗(denosumab)、歐洲紫杉醇(docetaxel)、阿黴素(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、雌莫司汀(estramustine)、依託泊苷(etoposide)、依維莫司(everolimus)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶、福莫司汀(fotemustine)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥單抗(gemtuzumab)、羥基脲(hydroxycarbamide)、替伊莫單抗(ibritumomab)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、愛萊諾迪肯(irinotecan)、伊沙匹隆(ixabepilone)、洛莫司汀(lomustine)、美法侖(melphalan)、巰嘌呤、胺甲喋呤、絲裂黴素、米托蒽醌(mitoxantrone)、奈達鉑(nedaplatin)、奈拉濱(nelarabine)、奧法木單抗(ofatumumab)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、培美曲塞(pemetrexed)、噴司他丁(pentostatin)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、丙卡巴肼(procarbazine)、雷替曲塞(raltitrexed)、鏈脲佐菌素(streptozotocin)、替加氟(tegafur)、替莫唑胺(temozolomide)、坦西莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、硫鳥嘌呤(tioguanine)、托泊替康(topotecan)、托西莫單抗(tositumomab)、戊柔比星(valrubicin)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)、或長春瑞濱(vinorelbine)、或其任何組合。
如本文中所使用，用語「蛋白質激酶抑制劑(protein kinase inhibitor)」係指用於治療癌症或其他疾病的蛋白質激酶、絲胺酸/蘇胺酸激酶、酪胺酸激酶、或雙特異性激酶之抑制劑。在一些實施例中，蛋白質激酶抑制劑係小分子、化合物、多醣、脂質、肽、多肽、蛋白質、抗體、核苷、核苷類似物、核苷酸、核苷酸類似物、核酸、或寡核苷酸。在一些實施例中，蛋白質激酶抑制劑包括但不限於阿卡替尼(acalabrutinib)、阿達替布(adavosertib)、阿法替尼(afatinib)、艾樂替尼(alectinib)、阿西替尼(axitinib)、畢尼替尼(binimetinib)、伯舒替尼(bosutinib)、布加替尼(brigatinib)、西地尼布(cediranib)、色瑞替尼(ceritinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、考比替尼(cobimetinib)、克唑替尼(crizotinib)、卡博替尼(cabozantinib)、達克替尼(dacomitinib)、達沙替尼(dasatinib)、恩曲替尼(entrectinib)、厄達替尼(erdafitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、福他替尼(fostamatinib)、吉非替尼(gefitinib)、依魯替尼(ibrutinib)、伊馬替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、樂伐替尼(lenvatinib)、來他替尼(lestaurtinib)、勞他替尼(lortatinib)、馬賽替尼(masitinib)、莫羅替尼(momelotinib)、木利替尼(mubritinib)、來那替尼(neratinib)、尼羅替尼(nilotinib)、尼達尼布(nintedanib)、奧莫替尼(olmutinib)、奧希替尼(osimertinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、帕尼單抗(panitumumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、哌加他尼(pegaptanib)、普納替尼(ponatinib)、拉多替尼(radotinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、羅西替尼(rociletinib)、魯索替尼(ruxolitinib)、司美替尼(selumetinib)、司馬沙尼(semaxanib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、SU6656、替沃紮尼(tivozanib)、托西尼布(toceranib)、曲美替尼(trametinib)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、凡德他尼(vandetanib)、或維羅非尼(vemurafenib)、或其任何組合。
如本文中所使用，用語「檢查點抑制劑(checkpoint inhibitor)」係指靶向免疫檢查點以刺激免疫功能的免疫療法。在一些實施例中，檢查點抑制劑係小分子、化合物、多醣、脂質、肽、多肽、蛋白質、抗體、核苷、核苷類似物、核苷酸、核苷酸類似物、核酸、或寡核苷酸。在一些實施例中，免疫檢查點係PD-1/PD-L1檢查點。在一些實施例中，PD-1檢查點包括但不限於尼魯單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、斯巴達利珠單抗(spartalizumab)、賽米單抗(cemiplimab)、卡瑞利珠單抗(camrelizumab)、信迪利單抗(sintilimab)、替雷利珠單抗(tislelizumab)、特瑞普利單抗(toripalimab)、AMP-224、或AMP-514、或其任何組合。在一些實施例中，PD-L1檢查點抑制劑包括但不限於阿替珠單抗(atezolizumab)、阿維單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、KN035、AUNP12、CA-170、或BMS-986189、或其任何組合。在一些實施例中，免疫檢查點係CTLA-4檢查點。在一些實施例中，CTLA-4檢查點抑制劑包括但不限於伊匹單抗(ipilimumab)、或曲美木單抗(tremilimumab)、或其任何組合。
如本文中所使用，用語「VEGF抑制劑(VEGF inhibitor)」係指血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)或VEGF受體(VEGFR)之抑制劑。在一些實施例中，VEGF抑制劑係小分子、化合物、多醣、脂質、肽、多肽、蛋白質、抗體、核苷、核苷類似物、核苷酸、核苷酸類似物、核酸、或寡核苷酸。在一些實施例中，VEGF抑制劑包括但不限於阿柏西普(aflibercept)、阿西替尼(axitinib)、貝伐單抗(bevacizumab)、布立尼布(brivanib)、卡博替尼(cabozantinib)、西地尼布(cediranib)、樂伐替尼(lenvatinib)、利尼伐尼(linifanib)、尼達尼布(nintedanib)、帕唑帕尼(pazopanib)、普納替尼(ponatinib)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、瑞戈非尼(regorafenib)、司馬沙尼(semaxanib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、替沃紮尼(tivozanib)、托西尼布(toceranib)、或凡德他尼(vandetanib)、或其任何組合。
如本文中所使用，用語「抗病毒藥物(antiviral medication)」係指經投予以治療病毒感染之醫藥組成物。在一些實施例中，病毒感染係由下列引起：腺病毒、伊波拉病毒、冠狀病毒、EB病毒(Epstein-Barr virus, EBV)、弗林德病毒(Friend virus)、漢他病毒(hantavirus)、B型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)、C型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)、單純疱疹病毒、人類免疫不全病毒病毒(human immunodeficiency virus, HIV)、人類間質肺炎病毒(human metapneumovirus)、人類乳突病毒(human papillomavirus, HPV)、流感病毒、日本腦炎病毒、卡波西氏肉瘤相關疱疹病毒(Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus)、淋巴球性脈絡叢腦膜炎病毒、副流感病毒、狂犬病病毒、呼吸道融合病毒、鼻病毒、水痘帶狀疱疹病毒。
在一些實施例中，抗病毒藥物係小分子、化合物、多醣、脂質、肽、多肽、蛋白質、抗體、核苷、核苷類似物、核苷酸、核苷酸類似物、核酸、或寡核苷酸。在一些實施例中，抗病毒藥物係干擾素、殼體組裝調節劑(capsid assembly modulator)、序列特異性寡核苷酸、進入抑制劑(entry inhibitor)、或小分子免疫調節劑。在一些實施例中，抗病毒藥物包括但不限於AB-423、AB-506、ABI-H2158、維比可韋(vebicorvir) (ABI-HO731)、阿昔洛韋(acyclovir)、阿達普明(adapromine)、阿德福韋(adefovir)、阿德福韋二吡呋酯(adefovir dipivoxil)、艾拉酚胺(alafenamide)、金剛烷胺(amantadine)、阿舒瑞韋(asunaprevir)、巴洛沙韋瑪波西酯(baloxavir marboxil)、貝克拉布韋(beclabuvir)、波普瑞韋(boceprevir)、溴夫定(brivudine)、西多福韋(cidofovir)、西魯瑞韋(ciluprevir)、克來夫定(clevudine)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡他韋(daclatasvir)、丹諾普韋(danoprevir)、達薩布韋(dasabuvir)、得利奧布韋(deleobuvir)、二吡呋酯(dipivoxil)、依度尿苷(edoxudine)、艾爾巴韋(elbasvir)、恩替卡韋(entecavir)、法達普韋(faldaprevir)、泛昔洛韋(famciclovir)、法匹拉韋(favipiravir)、非利布韋(filibuvir)、福米韋生(fomivirsen)、膦甲酸(foscarnet)、加利地韋(galidesivir)、更昔洛韋(ganciclovir)、格卡瑞韋(glecaprevir)、GLS4、格佐普韋(grazoprevir)、碘苷(idoxuridine)、咪喹莫特(imiquimod)、IFN-α、干擾素α2b、JNJ-440、JNJ-6379 (JNJ-56136379)、拉米夫定(lamivudine)、拉尼米韋(laninamivir)、雷迪帕韋(ledipasvir)、美西他濱(mericitabine)、美替沙腙(methisazone)、MK-608、嗎啉胍(moroxydine)、那拉匹韋(narlaprevir)、NITD008、NZ-4、奧達拉韋(odalasvir)、奧比他韋(ombitasvir)、奧司他韋(oseltamivir)、帕利瑞韋(paritaprevir)、聚乙二醇化干擾素α-2a、噴昔洛韋(penciclovir)、帕拉米韋(peramivir)、哌侖他韋(pibrentasvir)、吡莫地韋(pimodivir)、普利康那利(pleconaril)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、普沙托韋(presatovir)、瑞達布韋(radalbuvir)、拉維達韋(ravidasvir)、瑞德西韋(remdesivir)、REP 2139、REP 2165、雷西莫特(resiquimod)、R07049389 (RG7907)、利巴韋林(ribavirin)、利福平(rifampicin)、金剛乙胺(rimantadine)、盧紮司韋(ruzasvir)、薩馬他韋(samatasvir)、西卓布韋(setrobuvir)、司美匹韋(simeprevir)、索非布韋(sofosbuvir)、索立夫定(sorivudine)、索瓦普韋(sovaprevir)、塔利韋林(taribavirin)、特拉匹韋(telaprevir)、替比夫定(telbivudine)、替諾福韋(tenofovir)、替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil)、替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alfenamide)、三氮唑核苷(triazavirin)、曲氟尿苷(trifluridine)、曲金剛胺(tromantadine)、烏米諾韋(umifenovir)、烏普立布韋(uprifosbuvir)、伐昔洛韋(valaciclovir)、纈更昔洛韋(valgancicovir)、伐尼瑞韋(vaniprevir)、維多普韋(vedroprevir)、維帕他韋(velpatasvir)、阿糖腺苷(vidarabine)、伏西瑞韋(voxilaprevir)、扎那米韋(zanamivir)、克拉夫定(cledvudine)、ANA-380/LB80380、胸腺法新(thymalfasin) (Zadaxin)、ATI-2173、VIR-2218、RG6346、JNJ-73763989 (JNJ-3989)、AB-729、BB-103、Hepcludex（布列維肽(Bulevirtide)，原名米魯德西B (Myrcludex B)）、hzVSF、莫非賽定(morphothiadin)、JNJ-56136379、EDP-514、QL- 007、ABI-H3733、ZM-H1505R、B-836、VNRX-9945、GLP-26、ABI-4334、IONIS-HBVRx (GSK 3228836)、EBT107、NASVAC、GS-4774、HepTcell、VBI-2601 (BRII-179)、VVX001、VTP-300、CVI-HBV-002、AIC-649、HB-110、JNJ-64300535、CARG-201、PRGN-2013、SA104、VRON-0200、賽爾甘托莫德(selgantolimod)、RG7854、SBT-8230、YS-HBV-002、倫韋單抗(lenvervimab)、Vir-3434、IMC-I109V、LTCR-H2-1、APG-1387、ASC42、EYP001、EDP-721、ENOB-HB-01、GV1001、CP101、DF-006、ALG-000184、ALG-010133、ALG-125097、ALG-020572、ALG-125755、或其任何組合。
如本文中所使用，用語「% w/w」或「% wt/wt」具有其根據本說明書所理解的普通含義，且係指就成分或劑之重量除以組成物之總重量乘以100表示之百分比。如本文中所使用，用語「% v/v」或「% vol/vol」具有其根據本說明書所理解的普通含義，且係指就化合物、物質、成分、或劑之液體體積除以組成物之總液體體積乘以100表示之百分比。 實例
上文所討論之實施例的一些態樣係在下列實例中進一步詳細揭示，其並非以任何方式意欲限制本揭露之範疇。所屬技術領域中具有通常知識者將理解，許多其他實施例亦落入本揭露之範疇內，如其係描述於上文及申請專利範圍中。
在下文中，用語「rt」、「r.t.」、或「RT」意指室溫；「h」意指小時；「Me」意指甲基；「MeOH」意指甲醇；「Et」意指乙基；「EtOH」意指乙醇；「NaH」意指氫化鈉；「NaBH(AcO) 3」或「NaBH(OAc) 3」意指三乙醯氧基硼氫化鈉；「EtOAc」意指乙酸乙酯；「TEA」或「Et 3N」意指三乙胺；「DCM」意指二氯甲烷；「MeCN」或「ACN」意指乙腈；「DMF」意指二甲基甲醯胺；「DMA」意指二甲基乙醯胺；「Pd(dppf)Cl 2」意指[1.1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]-二氯化鈀(II)；「THF」意指四氫呋喃；「i-PrOH」或「iPrOH」意指2-丙醇；「LC」意指液相層析法；「LCMS」意指液相層析法/質譜法；「HPLC」意指高效液相層析法；「prep-HPLC」意指製備型高效液相層析法；「TFA」意指三氟乙酸；「RP」意指逆相；「min」意指分鐘；「h」意指小時；「PE」意指石油醚；「v/v」意指體積/體積；「Celite ®」意指矽藻土；「DMSO」意指二甲基亞碸；「SFC」意指超臨界流體層析法；「DIPE」意指二異丙基醚；「DIPEA」或「DIEA」意指N,N-二異丙基乙基胺；「Pd 2(dba) 3」意指參(二亞苄基丙酮)-二鈀；「Pd(OAc) 2」意指乙酸鈀(II)；「AcOH」意指乙酸；「DMAP」意指4-(二甲基胺基)吡啶；「t-BuOK」、「BuO」、或「KOtBu」意指三級丁醇鉀；「TLC」意指薄層層析法；「prep-TLC」意指製備型TLC；「KOAc」意指乙酸鉀。
針對中間物（其等係以粗製物或部分純化之中間物用於下一個反應步驟中），在以下所述之反應規程中指示估計mol量（在一些情況下以~指示），或替代地指示理論mol量。
核磁共振光譜中縮寫的意義係提供如下：s =單峰(singlet)，d =二重峰(doublet)，dd =雙二重峰(double doublet)，dt =雙三重峰(double triplet)，ddd =雙雙二重峰(doublet of doublets of doublets)，Sept =七重峰(septet)，t =三重峰(triplet)，m =多重峰(multiplet)，br =寬峰(broad)，brs =寬單峰(broad singlet)，q =四重峰(quartet)。 中間物之製備 實例A1 中間物1之製備
Figure 02_image2549
在0℃下向0℃之HCOOH (16.5 mL, 419 mmol)中逐滴添加TEA (23.3 mL, 167.41 mmol)。將混合物在0℃下攪拌30 min。在25℃下向混合物中逐滴添加於DMF (180 mL)中之3-溴-5-甲氧基苯甲醛(30 g, 140 mmol)及亞異丙基丙二酸酯(20.1 g, 140 mmol)。將混合物在100℃下攪拌50 h。一旦混合物冷卻至0℃，將反應用濃HCl (120 mL)淬熄並用水(800 mL)稀釋。將混合物用DCM (2 x 400 mL)萃取。將合併的有機層用NaOH (1N, 2 x 800 mL)洗滌。將合併的水相用濃HCl酸化至pH ~2，接著用EtOAc (2 x 300 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2 x 300 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮，以給出呈粉紅色固體之 中間物 1-1(70 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.96 (s, 1H), 6.91 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 2H)。
將 中間物 1-1(70 g, 270 mmol)於TfOH (150 mL)中之溶液在25℃下攪拌2 h。將反應藉由在0℃下添加冰水(1500 mL)淬熄，用DCM (3 x 600 mL)萃取。將合併的有機層用NaHCO 3(2 x 800 mL)洗滌，以無水Na 2SO 4乾燥，並濃縮，以給出殘餘物，將殘餘物藉由快速矽膠層析法純化，以給出呈黃色固體之 中間物 1(12.6 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.19 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.11-2.97 (m, 2H), 2.73-2.59 (m, 2H)。 實例A2 中間物2之製備
Figure 02_image2551
在-10℃下向化合物 中間物 1(3.7 g, 15.4 mmol)於THF (120 mL)中之溶液中，添加BH 3-Me 2S (10 M, 2.61 mL)。將混合物在25℃下攪拌2 h。將反應藉由在0℃下添加冰水(200 mL)淬熄，接著用EtOAc (3 x 200 mL)萃取。將合併的有機層用NaHCO 3(2 x 150 mL)洗滌，以無水Na 2SO 4乾燥，並濃縮，以給出殘餘物，將殘餘物藉由快速矽膠層析法（ISCO®；20 g SepaFlash®二氧化矽Flash管柱，0至10% EtOAc:PE）純化，以給出呈白色固體之 中間物 2-1(3.68 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.02 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.41 (dd, J = 4.4, 7.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.17-2.98 (m, 1H), 2.93-2.72 (m, 1H), 2.56 - 2.35 (m, 2H), 2.15-1.93 (m, 1H)。
在25℃下向 中間物 2-1(3.68 g, 15.1 mmol)於THF (350 mL)中之溶液中，添加TsOH (782 mg, 4.54 mmol)。將混合物在60℃下攪拌16 h。將混合物用H 2O (200 mL)稀釋，接著用EtOAc (3 x 150 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(200 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮，以給出殘餘物，將殘餘物藉由快速矽膠層析法（ISCO®；40 g SepaFlash®二氧化矽Flash管柱，0至5% EtOAc:PE）純化，以給出呈白色固體之 中間物 2-2(3.16 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.26 (s, 1H), 7.01 - 6.90 (m, 2H), 6.45 (td, J =1.9, 5.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.40 (s, 2H)；
在0℃下向 中間物 2-2(3.16 g, 14.0 mmol)於THF (60 mL)中之溶液中，添加BH 3πTHF (1 M, 42.12 mL)。將混合物在25℃下攪拌2 h。將反應藉由在0℃下添加冰水(100 mL)淬熄，並用EtOAc (3 x 100 mL)萃取。將合併的有機層用NaHCO 3(2 x 80 mL)洗滌，以無水Na 2SO 4乾燥，並濃縮，以給出殘餘物，將殘餘物藉由快速矽膠層析法（ISCO®；40 g SepaFlash®二氧化矽Flash管柱，0至10% EtOAc:PE）純化，以給出呈黃色油狀物之 中間物 2-3(2.86 g)。
在25℃下向 中間物 2-3(2.86 g)於DCM (40 mL)中之溶液中，添加戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane) (7.48 g, 17.7 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1 h。將混合物用Na 2SO 3(100 mL)稀釋，並用DCM (3 x 80 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮，以給出殘餘物，將殘餘物藉由快速矽膠層析法（ISCO®；12 g SepaFlash®二氧化矽Flash管柱，0至10% EtOAc:PE）純化，以給出呈白色固體之 中間物 2(1.4 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.08 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.40 (s, 2H)。 實例A3 中間物3之製備
Figure 02_image2553
在0℃下向3-(5-溴-2-氯-4-吡啶基)-N-甲氧基-N-甲基-丙醯胺(27.5 g, 89.4 mmol)於DCM (400 mL)中之溶液中，添加m-CPBA (46.3 g, 268 mmol)。將混合物在35℃下攪拌16 h。將反應用飽和Na 2S 2O 4水溶液(300 mL)淬熄，接著用DCM (2 x 100 mL)萃取。將合併的有機層在真空中濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠層析法純化，以提供呈黃色固體之 中間物 3-1。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.50 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.81-2.75 (m, 2H)
在0℃下向 中間物 3-1(26.8 g, 82.8 mmol)及氯碳酸甲酯(26.9 g, 285 mmol)於MeOH (150 mL)中之溶液中，逐滴添加TEA (41.9 g, 414 mmol)，且將混合物在0℃下攪拌1.5 h。在0℃下添加額外的氯碳酸甲酯(26.9 g, 285 mmol)，接著逐滴添加TEA (41.9 g, 414 mmol)。將混合物在30℃下攪拌15 h，接著在減壓下濃縮。將混合物用1M NaOH水溶液(300 mL)稀釋，並用EtOAc (2 x 200 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2 x 100 mL)洗滌，以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由快速矽膠層析法純化，以提供呈白色固體之 中間物 3-2（17 g，61%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.87 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.06-3.01 (m, 2H), 2.74 (br t, 2H)。
在-70℃下向 中間物 3-2(3.4 g, 10.1 mmol)於THF (40 mL)中之溶液中，添加n-BuLi (2.5 M, 6.04 mL)。將混合物在-70℃下攪拌0.5 h。將混合物倒入飽和NH 4Cl水溶液(80 mL)中，接著用EtOAc (2 x 100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2 x 80 mL)洗滌，以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由快速矽膠層析法純化，以提供呈白色固體之 中間物 3（1.45 g，73%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.03 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.20-2.97 (m, 2H), 2.79-2.52 (m, 2H)。 實例A4 中間物4之製備
Figure 02_image2555
將5-溴-2-氯-吡啶-4-醇(3 g, 14.4 mmol)、2-溴-N-甲氧基-N-甲基-乙醯胺(3.93 g, 21.6 mmol)、及K 2CO 3(5.97 g, 43.2 mmol)於DMF (30 mL)中之混合物在60℃下攪拌16 h。將混合物過濾並在減壓下濃縮，以給出殘餘物，將殘餘物藉由快速矽膠層析法純化，以給出呈白色固體之 中間物 4-1(3.5 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.38 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.26 (s, 3H)。
將 中間物 4-1(2 g, 6.46 mmol)、m-CPBA (6.69 g, 38.8 mmol)於DCM (50 mL)中之混合物在55℃下攪拌16 h。將粗混合物倒入飽和Na 2S 2O 3水溶液(100 mL)中，接著用DCM (2 x 50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以給出殘餘物，將殘餘物藉由快速矽膠層析法純化，以給出 中間物 4-2（1 g，48%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.50 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.25 (s, 3H)。
在0℃下向 中間物 4-2(1.7 g, 5.22 mmol)及氯碳酸甲酯(1.21 mL, 15.67 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中，逐滴添加TEA (1.59 g, 15.7 mmol, 2.18 mL)。在添加之後，將混合物在20℃下攪拌1 h。在20 oC下添加額外的氯碳酸甲酯(1.21 mL, 15.67 mmol)，接著在0℃下逐滴添加TEA (2.18 mL, 15.67 mmol)。將混合物在20℃下攪拌3 h，接著在減壓下濃縮。將殘餘物用H 2O (40 mL)稀釋，接著用EtOAc (2 x 50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(30 mL x 2)洗滌，以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以給出殘餘物，將殘餘物藉由快速矽膠層析法純化，以給出呈白色固體之 中間物 4-3（1.3 g，73%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.44 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.79 (s,3H), 3.25 (s, 3H)。
在-70℃下在N 2下向 中間物 4-3(1.3 g, 3.83 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中，添加n-BuLi (2.5 M, 2.30 mL)。將混合物在-70℃下攪拌1 h。將反應藉由在0℃下添加飽和NH 4Cl水溶液(10 mL)淬熄，接著用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20 mL)洗滌，以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以給出殘餘物，將殘餘物藉由快速矽膠層析法純化，以給出呈黃色固體之 中間物 4（534 mg，70%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.75 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.12 (s, 3H)。 實例A4a 中間物4a之製備
Figure 02_image2557
在0℃下向 中間物 3(500 mg, 2.53 mmol)及NaI (1.14 g, 7.59 mmol)於MeCN (20 mL)中之混合物中，逐滴添加氯-三甲基-矽烷(963 µL, 7.59 mmol)。將混合物在85℃下攪拌16小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮，以給出呈黃色固體之 中間物 4a-1(460 mg)。MS: ES m/zC 8H 7ClNO 2[M+H] +之計算值184.0，測得184.2。
向 中間物 4a-1(460 mg, 2.51 mmol)及1-溴-2-甲氧基-乙烷(471 µL, 5.01 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液中，添加K 2CO 3(693 mg, 5.01 mmol)。將混合物在50℃下攪拌16小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮，以給出殘餘物，將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出呈棕色油狀物之 中間物 4a(150 mg)。MS: ES m/zC 11H 13ClNO 3[M+H] +之計算值242.1，測得242.0； 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ = 7.02 (s, 1H), 4.71 - 4.55 (m, 2H), 3.87 - 3.73 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.17 - 3.03 (m, 2H), 2.80 - 2.64 (m, 2H)。 實例A4b 中間物4b、4b-A、及4b-B之製備
Figure 02_image2559
在0℃下將 中間物 3(250 mg, 1.27 mmol)及KOH (781 mg, 13.9 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液攪拌30分鐘。向反應混合物中添加[乙醯氧基(苯基)-λ 3-碘烷基]乙酸酯(488.97 mg, 1.52 mmol, 1.2 eq)。將所得溶液在0℃下攪拌1小時，接著在25℃下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮，以給出呈黑色固體之粗製 中間物 4b-1(1.3 g)。MS: ES m/zC 11H 14ClNO 4[M+H] +之計算值260.1，測得260.0；
向粗製中間物 4b-1(1.3 g)於THF (10 mL)及H 2O (8 mL)中之溶液中，添加鹽酸（12 M於H 2O中，417 µL）。將混合物在20℃下攪拌2小時。將反應混合物用乙酸乙酯(20 mL)稀釋。將有機層用NaHCO 3水溶液(20 mL x 3)及鹽水(20 mL)洗滌，以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以給出殘餘物，將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出呈棕色固體之 中間物 4b(350 mg)。MS: ES m/zC 9H 9ClNO 3[M+H] +之計算值214.0，測得213.9； 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ = 7.04 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 4.9, 7.8 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.49 (dd, J = 7.8, 17.6 Hz, 1H), 2.96 (ddd, J = 0.7, 5.0, 17.6 Hz, 1H)
中間物4b(350 mg)係藉由SFC分離（管柱：儀器：SFC-80；管柱：DAICEL CHIRALCEL OX (250 mm*30 mm, 10um)；條件：0.1%NH 3H 2O ETOH；開始B：25；結束B：25；流速(ml/min)：70；注射：60），以給出 中間物 4b-A(130 mg, 99.6%ee) MS: ES m/zC 9H 9ClNO 3[M+H] +之計算值214.0，測得213.9；及呈棕色固體之 中間物 4b-B(145 mg, 98.9%ee)。MS: ES m/zC 9H 9ClNO 3[M+H] +之計算值214.0，測得213.9。 實例A4c 中間物4c之製備
Figure 02_image2561
將 中間物 4b(100 mg, 468 µmol)、O-苄基羥胺鹽酸鹽(112 mg, 702 µmol)、及NaOAc (115 mg, 1.40 mmol)於EtOH (3 mL)中之混合物在45℃下攪拌12小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮，以給出殘餘物，將殘餘物藉由快速矽膠層析法純化，以給出呈黃色液體之 中間物 4c-1(100 mg)。
在l0℃下向 中間物 4c-1(88 mg)於THF (2 mL)中之溶液中，添加硼烷（1 M於THF中，828 µL）。接著將反應混合物在50℃下攪拌16小時。將反應混合物藉由添加1N NaOH淬熄，接著用乙酸乙酯(2 x 20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20 mL)洗滌，以無水Na2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以給出呈棕色固體之 中間物 4c(32 mg)。MS: ES m/zC 9H 12ClN 2O 2[M+H] +之計算值215.1，測得214.9。 實例A4d 中間物4d之製備
Figure 02_image2563
向 中間物 3(300 mg, 1.52 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中，添加1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷二-四氟硼酸酯(1.61 g, 4.55 mmol)。將所得混合物在85℃下攪拌16小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮，以給出呈黃色固體之粗製 中間物 4d(310 mg)。MS: ES m/zC 9H 8ClFNO 2[M+H] +之計算值216.1，測得216.0。 實例A4e 中間物4e之製備
Figure 02_image2565
在-20℃下向 中間物 3(2 g, 10.12 mmol)及MeI (7.18 g, 50.60 mmol, 3.15 mL, 5 eq)於THF (20 mL)中之溶液中，緩慢添加LiHMDS (1 M, 20.24 mL, 2 eq)。將混合物在-15℃下攪拌1 h，接著將反應溫熱至15℃並攪拌2 h。將反應混合物藉由在0℃下添加飽和NH 4Cl (20 mL)淬熄，接著用H 2O (50 mL)稀釋，並用EtOAc (3 x 60 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(1 x 100 mL)洗滌，以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以給出殘餘物，將殘餘物藉由快速矽膠層析法純化，以給出呈黃色油狀物之 中間物 4e-1(70 mg)，MS:ES m/zC 10H 11ClNO 2[M+H] +之計算值212.0，測得211.9；呈黃色油狀物之 中間物 4e-2(300 mg)，MS:ES m/zC 10H 11ClNO 2[M+H] +之計算值212.0，測得211.9；及呈黃色油狀物之 中間物 4e-3(1.05 g)，MS:ES m/zC 11H 13ClNO 2[M+H] +之計算值226.1，測得226.0。 實例A5 中間物5-1a及5-1b之製備
Figure 02_image2567
將 中間物 3(1.45 g, 7.34 mmol)及(5S)-5-(胺基甲基)吡咯啶-2-酮HCl鹽(2.21 g, 14.7 mmol)於EtOH (20 mL)中之混合物在20至45℃下攪拌1 h。在20℃下向混合物中添加NaBH 3CN (1.38 g, 22 mmol)。將混合物在20至45℃下攪拌15 h，過濾，並在減壓下濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物用H 2O (80 mL)稀釋並用EtOAc (2 x 100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2 x 80 mL)洗滌，以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由快速矽膠層析法純化，以給出呈黃色油狀物之 中間物 5-1（2.2 g，92%純度）。
中間物5-1係藉由SFC進一步分離（管柱：DAICEL CHIRALPAK IC (250 mm*50 mm, 10um)，流動相：A：CO 2；B：IPA (0.1% NH 3πH 2O)；梯度：55% B；流速(mL/min)：140；注射：300 min（每次注射3 mL；週期時間：~6.8 min）；管柱溫度：40℃），以給出純的鏡像異構物 中間物 5-1a及 中間物 5-1b。中間物之絕對掌性中心係基於 中間物 5-1b之單晶結構指派。
中間物5-1a(800 mg)係用SFC獲得，呈黃色油狀物。Rt = 3.44分鐘（SFC分析儀器：CAS-QD-ANA-SFC-SD（Agilent 1260，配有DAD偵測器）；方法：管柱：Chrialpak IC-3 100×4.6 mm I.D., 3 µm；流動相：40%的IPA (0.05%)於CO 2中；流速：2.8 mL/min；管柱溫度：40℃）。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 6.96 (s, 1H), 4.51 (dd, J= 3.9, 7.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.91-3.80 (m, 1H), 3.61 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 3.18-3.02 (m, 1H), 2.95-2.74 (m, 3H), 2.52-2.40 (m, 1H), 2.39 - 2.25 (m, 3H), 2.08 (tdd, J= 4.4, 8.9, 13.4 Hz, 1H), 1.92-1.76 (m, 1H)。
中間物5-1b(1.14 g)係用SFC獲得，呈黃色固體。Rt = 4.74分鐘（SFC分析儀器：CAS-QD-ANA-SFC-SD（Agilent 1260，配有DAD偵測器）；方法：管柱：Chrialpak IC-3 100×4.6 mm I.D., 3 µm；流動相：40%的IPA (0.05%)於CO 2中；流速：2.8 mL/min；管柱溫度：40℃）。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 6.91 (s, 1H), 4.37 (dd, J= 4.8, 7.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.86-3.74 (m, 1H), 3.05 (ddd, J= 5.9, 8.8, 17.1 Hz, 1H), 2.89-2.68 (m, 2H), 2.59 (dd, J= 7.1, 11.9 Hz, 1H), 2.46-2.19 (m, 4H), 1.97 (tdd, J= 5.3, 8.4, 13.5 Hz, 1H), 1.89-1.72 (m, 1H)。
獲得 中間物 5-1b 之甲酸鹽的單晶。晶體係具有下列尺寸之無色針狀物：0.30 × 0.04 × 0.04 mm 3。晶體結構之對稱性係指派為單斜晶空間群P2 1，其具有下列參數：a = 20.8793(7) Å、b = 5.8084(2) Å、c = 28.1836(9) Å、α = 90°、β = 102.238(3)°、γ = 90°、V = 3340.3(2) Å3、Z = 8、Dc = 1.359 g/cm3、F(000) = 1440.0、µ(CuKα) = 2.236 mm-1、及T = 149.99(10) K。圖1A及圖1B顯示 中間物 5-1b之甲酸鹽的絕對構形結構及ORTEP晶體結構。
使用描述用於製備中間物5-1a及5-1b的類似方法製備表A-1中之中間物。 ［表A-1］
中間物編號 結構 SFC 方法 滯留時間 （分鐘） 起始材料
5-2a
Figure 02_image2569
 E 3.33 中間物3 2,5-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮鹽酸鹽
5-2b
Figure 02_image2571
 E 4.00 中間物3 2,5-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮鹽酸鹽
5-3a
Figure 02_image2573
 F 1.19 中間物3 1-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)乙-1-酮
5-3b
Figure 02_image2575
 F 1.34 中間物3 1-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)乙-1-酮
6-1a
Figure 02_image2577
 I 1.36 中間物4 (5S)-5- (胺基甲基)吡咯啶-2-酮HCl
6-1b
Figure 02_image2579
 I 1.67 中間物4 (5S)-5- (胺基甲基)吡咯啶-2-酮HCl
6-2a
Figure 02_image2581
 G 1.51 中間物4 2,5-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮鹽酸鹽
6-2b
Figure 02_image2583
 G 2.10 中間物4 2,5-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮鹽酸鹽
5-4a
Figure 02_image2585
 J 1.98 中間物3 (3R,4R)-4-胺基
Figure 02_image005
烷-3-醇鹽酸鹽
5-4b
Figure 02_image2587
 J 1.83 中間物3 (3R,4R)-4-胺基
Figure 02_image005
烷-3-醇鹽酸鹽
5-5a
Figure 02_image2590
 L 3.28 中間物3 3-羥基吖呾鹽酸鹽
5-5b
Figure 02_image2592
 L 3.58 中間物3 3-羥基吖呾鹽酸鹽
5-6a
Figure 02_image2594
 L 1.96 中間物3 3-甲氧基吖呾鹽酸鹽
5-6b
Figure 02_image2596
 L 2.14 中間物3 3-甲氧基吖呾鹽酸鹽
5-7a
Figure 02_image2598
 K 1.69 中間物3 2,6-二氮雜螺[3.4]辛-5-酮鹽酸鹽
5-7b
Figure 02_image2600
 K 1.80 中間物3 2,6-二氮雜螺[3.4]辛-5-酮鹽酸鹽
5-8a
Figure 02_image2602
 J 0.76 中間物3 吖呾-3-羧酸乙酯鹽酸鹽
5-8b
Figure 02_image2604
 J 0.96 中間物3 吖呾-3-羧酸乙酯鹽酸鹽
5-9a
Figure 02_image2606
 J 1.02 中間物3 (3S,4R)-4-胺基四氫-2H-哌喃-3-醇鹽酸鹽
5-9b
Figure 02_image2608
 J 1.31 中間物3 (3S,4R)-4-胺基四氫-2H-哌喃-3-醇鹽酸鹽
5-10a
Figure 02_image2610
 N 1.62 中間物3 (3R,4R)-4-胺基四氫呋喃-3-醇鹽酸鹽
5-10b
Figure 02_image2612
 N 1.81 中間物3 (3R,4R)-4-胺基四氫呋喃-3-醇鹽酸鹽
5-11a
Figure 02_image2614
 M 1.64 中間物3 (3S,4R)-4-胺基四氫-3-呋喃醇
5-11b
Figure 02_image2616
 M 1.78 中間物3 (3S,4R)-4-胺基四氫-3-呋喃醇
5-12a
Figure 02_image2618
 O 2.10 中間物3 (5R)-5- (胺基甲基)吡咯啶-2-酮HCl
5-12b
Figure 02_image2620
 O 2.33 中間物3 (5R)-5- (胺基甲基)吡咯啶-2-酮HCl
5-13a
Figure 02_image2622
 J 1.48 中間物4a (5S)-5- (胺基甲基)吡咯啶-2-酮HCl
5-13b
Figure 02_image2624
 J 1.89 中間物4a (5S)-5- (胺基甲基)吡咯啶-2-酮HCl
5-14a
Figure 02_image2626
 G 1.69 中間物4b-A (5S)-5- (胺基甲基)吡咯啶-2-酮HCl
5-14b
Figure 02_image2628
 G 2.37 中間物4b-A (5S)-5- (胺基甲基)吡咯啶-2-酮HCl
5-15a
Figure 02_image2630
 P 1.99 中間物4b-B (5S)-5- (胺基甲基)吡咯啶-2-酮HCl
5-15b
Figure 02_image2632
 P 2.72 中間物4b-B (5S)-5- (胺基甲基)吡咯啶-2-酮HCl
5-16a
Figure 02_image2634
 P 1.61 中間物4e-3 (5S)-5- (胺基甲基)吡咯啶-2-酮HCl
5-16b
Figure 02_image2636
 P 1.85 中間物4e-3 (5S)-5- (胺基甲基)吡咯啶-2-酮HCl
5-17a
Figure 02_image2638
 M 2.47 中間物3 2,6-二氮雜螺[3.4]辛-7-酮鹽酸鹽
5-17b
Figure 02_image2640
 M 2.67 中間物3 2,6-二氮雜螺[3.4]辛-7-酮鹽酸鹽
5-18a
Figure 02_image2642
 G 1.411 中間物3 8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬-6-酮鹽酸鹽
5-18b
Figure 02_image2644
 G 1.675 中間物3 8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬-6-酮鹽酸鹽
5-19a
Figure 02_image2646
 Q 1.97 中間物3 (R)-4-(胺基甲基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽
5-19b
Figure 02_image2648
 Q 2.16 中間物3 (R)-4-(胺基甲基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽
SFC方法E：管柱：UniChiral ND 100×4.6 mm I.D., 5 µm；流動相：A：CO 2；B：異丙醇(0.05% DEA)；梯度：在4.5min內自5%至40%的B，並保持40%達0.5 min，接著保持5%的B達1 min；流速：2.8 mL/min；管柱溫度：40℃。
SFC方法F：管柱：Chiralpak AD-3 100×4.6 mm I.D., 3 µm；流動相：A：CO 2，B：乙醇(0.05% DEA)；梯度：在4.5min內自5%至40%的B，並保持40%達2.5 min，接著保持5%的B達1 min；流速：2.8 mL/min；管柱溫度：40℃。
SFC方法G：管柱：Chiralpak AD-3 50×4.6 mm I.D., 3 µm；流動相：A：CO 2，B：乙醇(0.05% DEA)；梯度：在2.5min內自5%至40%的B，並保持40%達0.5 min，接著保持5%的B達1 min；流速：4 mL/min；管柱溫度：35℃。
SFC方法H：管柱：Lux Cellulose-2 100×4.6 mm I.D., 3 µm；流動相：A：CO 2；B：IPA (0.05% DEA)；梯度：在4.5min內自5%至40%的B，並保持40%達2.5 min，接著保持5%的B達1 min；流速：2.5 mL/min；管柱溫度：40℃。
SFC方法I：管柱：Chiralpak AY-3 50×4.6 mm I.D., 3 µm；流動相：A：CO 2；B：IPA (0.05% DEA)；梯度：在2.5min內自5%至40%的B，並保持40%達0.5 min，接著保持5%的B達1 min；流速：4 mL/min；管柱溫度：35℃。
SFC方法J：管柱：Chiralpak AY-3 50×4.6 mm I.D., 3 µm；流動相：A：CO 2；B：乙醇(0.05% DEA)；梯度：在2.5 min內自5%至40%的B，並保持40%達0.5 min，接著保持5%的B達1 min；流速：4 mL/min；管柱溫度：35℃。
SFC方法K：管柱：(S,S)-Whelk-0-1.8 50×4.6 mm I.D., 1.8 µm；流動相：A：CO 2；B：甲醇(0.05% DEA)；梯度：在2 min內自10%至40%的B，並保持40%達1 min，接著保持5%的B達1 min；流速：2.8 mL/min；管柱溫度：35℃。
SFC方法L：管柱：Lux Cellulose-2 100×4.6 mm I.D., 3 µm；流動相：A：CO 2；B：IPA (0.05% DEA)；梯度：在4.5 min內自5%至40%的B，接著5%的B持續2.5 min，接著5%的B持續1 min；流速：2.5 mL/min；管柱溫度：40℃。
SFC方法M：管柱：MChiral NS-3 100×4.6 mm I.D., 3 µm，流動相：A：CO2 B：IPA (0.05% DEA)，梯度：在2 min內自5%至40%的B，並保持40%達1 min，接著保持5%的B達1 min，流速：2.8 mL/min；管柱溫度：35℃。
SFC方法N：管柱：Chiralcel OJ-3 100×4.6 mm I.D., 3 µm，流動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)，梯度：在2 min內自5%至40%的B，並保持40%達1 min，接著保持5%的B達1 min，流速：2.8 mL/min；管柱溫度：35℃。
SFC方法O：管柱：Chiralpak AS-3 50×4.6 mm I.D., 3 µm；流動相：A：CO 2；B：乙醇(0.05% DEA)；梯度：在2.5 min內自5%至40%的B，接著40%的B持續0.5 min，接著5%的B持續1 min；流速：4 mL/min；管柱溫度：35℃。
SFC方法P：管柱：Chiralpak IG 50×4.6 mm I.D., 3 µm；流動相：A：CO 2；B：乙醇(0.05% DEA)；梯度：在2.5 min內自5%至40%的B，接著40%的B持續0.5 min，接著5%的B持續1 min；流速：4 mL/min；管柱溫度：35℃。
SFC方法Q：管柱：Chiralpak IC-3 50×4.6 mm I.D., 3 µm；流動相：A：CO 2B：甲醇(0.05% DEA)；梯度：在2.5 min內自20%至40%的B，並保持40%達0.5 min，接著保持20%的B達1 min；流速：mL/min；管柱溫度：35℃。 實例A6 中間物7-1之製備
Figure 02_image2650
向 中間物 3(500 mg, 2.53 mmol)於EtOH (6 mL)中之溶液中，添加3-羥基吖呾鹽酸鹽(416 mg, 3.80 mmol)。將混合物在50℃下攪拌1 h。在25℃下向混合物中添加NaBH 3CN (477 mg, 7.59 mmol)之後，將所得混合物在50℃下攪拌15 h，以給出黃色混合物。將反應用H 2O (30 mL)淬熄，接著用EtOAc (3 x 30 mL)萃取。將合併的有機層以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以給出殘餘物，將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出呈黃色固體之 中間物 7-1（280 mg，39%產率，90%純度）。MS: ES m/zC 12H 16ClN 2O 2[M+H] +之計算值255.1，測得255.0。
藉由與用於製備 中間物 7-1類似的反應規程，使用適當的起始材料，製備表A-2中所示之中間物。 ［表A-2］
中間物編號 結構 起始材料
7-2
Figure 02_image2652
 (5S)-5- (胺基甲基)吡咯啶-2-酮HCl鹽 中間物2
7-3
Figure 02_image2654
 (8aS)-六氫吡咯并[1,2-a]吡
Figure 02_image003
-6(2H)-酮鹽酸鹽 中間物3
7-4
Figure 02_image2656
 (8aR)-六氫吡咯并[1,2-a]吡
Figure 02_image003
-6(2H)-酮鹽酸鹽 中間物3
7-5
Figure 02_image2658
 2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸三級丁基酯 中間物3
7-6
Figure 02_image2660
 (5S)-5- (胺基甲基)吡咯啶-2-酮HCl鹽 中間物4e-1
7-7
Figure 02_image2662
 (5S)-5- (胺基甲基)吡咯啶-2-酮HCl鹽 中間物4e-2
實例7 中間物8-1之製備
Figure 02_image2664
將2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺(2.1 g, 8.28 mmol)、1,3-二溴-2-氯苯(4.48 g, 16.6 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(606 mg, 828 µmol)、及K 2CO 3(3.43 g, 24.9 mmol)於二
Figure 02_image005
烷(25 mL)及H 2O (2.5 mL)中之混合物除氣並用N 2(3x)吹掃。在將混合物在100℃下在N 2氣氛下攪拌2 h之後，將反應用H 2O (30 mL)淬熄，接著用EtOAc (3 x 30 mL)萃取。將合併的有機層以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以給出殘餘物，將殘餘物藉由快速矽膠層析法純化，以給出呈黃色固體之 中間物 8-1(1.4 g)。MS: ES m/zC 12H 9BrCl 2N [M+H] +之計算值315.9，測得316.0。
藉由與用於製備 中間物 8-1類似的反應規程，使用適當的起始材料，製備表A-3中所示之中間物。 ［表A-3］
中間物編號 結構 起始材料
8-2
Figure 02_image2666
 2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺 1,3-二溴-2-氯苯
8-3
Figure 02_image2668
 2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺 1,3-二溴-2-氯苯
8-4
Figure 02_image2670
 2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺 1,3-二溴-2-甲苯
8-5
Figure 02_image2672
 2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺 1,3-二溴-2-甲苯
8-6
Figure 02_image2674
 2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺 1,3-二溴-2-甲苯
8-7
Figure 02_image2676
 2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺 1,3-二溴-2-氟苯
8-8
Figure 02_image2678
 2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺 1,3-二溴-2-氟苯
8-9
Figure 02_image2680
 2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺 1,3-二溴-2-氟苯
8-10
Figure 02_image2682
 2-甲氧基-3-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺 1,3-二溴-2-氯苯
8-11
Figure 02_image2684
 2-胺基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲腈 1,3-二溴-2-氯苯
8-12
Figure 02_image2686
 2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺 2,6-二溴苯甲腈
8-14
Figure 02_image2688
 5-氯-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺 1,3-二溴-2-氯苯
8-15
Figure 02_image2690
 5-氟-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基胺 1,3-二溴-2-氯苯
8-15a
Figure 02_image2692
 5-氟-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基胺 1,3-二溴-2-甲苯
8-16
Figure 02_image2694
 2-氯-5-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺 1,3-二溴-2-氯苯
8-18
Figure 02_image2696
 6-氟-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺 1,3-二溴-2-氯苯
8-20
Figure 02_image2698
 2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺 1,3-二溴-2-氯-5-氟苯
8-21
Figure 02_image2700
 5-氟-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基胺 1,3-二溴-2-氯-5-氟苯
8-22
Figure 02_image2702
 2-氯-5-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺 1,3-二溴-2-氯-5-氟苯
8-23
Figure 02_image2704
 2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺 2-溴-4-氯-1,3-二氟苯
8-24
Figure 02_image2706
 2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺 1-溴-3-氯-2,4-二氟苯
實例A8 中間物10-1之製備
Figure 02_image2708
向化合物 中間物 8-1(300 mg, 946 µmol)及1,3-二甲基-2,4-二側氧基嘧啶-5-羧酸(145 mg, 789 µmol)於MeCN (4 mL)中之溶液中，添加 N,N,N′,N′-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽(TCFH, 443 mg, 1.58 mmol)及N-甲基咪唑(NMI, 157.16 µL, 1.97 mmol)。將混合物在50℃下攪拌16 h。將反應用H 2O (20 mL)淬熄，接著用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。將合併的有機層以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以給出殘餘物，將殘餘物藉由快速矽膠層析法純化，以給出呈黃色固體之 中間物 9-1（420 mg，粗製）。MS: ES m/zC 19H 14BrCl 2N 3O 3Na[M+Na] +之計算值504.0，測得504.0。
將粗製 中間物 9-1(420 mg)、雙(頻哪醇根基)二硼(132 mg, 521 µmol)、KOAc (128 mg, 1.30 mmol)、及Pd(dppf)Cl 2(31.8 mg, 43.5 µmol)於二
Figure 02_image005
烷(3 mL)中之混合物除氣並用N 2(3x)吹掃。將混合物在100℃下在N 2氣氛下攪拌16 h，過濾，並在減壓下濃縮，以給出殘餘物，將殘餘物藉由快速矽膠層析法（ISCO®；4 g SepaFlash®二氧化矽Flash管柱，0至50% EtOAc:PE）純化，以給出呈黃色固體之 中間物 10-1(330 mg)。MS: ES m/zC 25H 27BCl 2N 3O 5[M+H] +之計算值530.1，測得530.1 實例A8a 中間物9-2之製備
Figure 02_image2711
向 中間物 8-2(850 mg, 2.87 mmol)及1,3-二甲基-2,4-二側氧基嘧啶-5-羧酸(580 mg, 3.15 mmol)於MeCN (8 mL)中之溶液中，添加N, N, N', N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽(TCFH) (1.61 g, 5.73 mmol)及N-甲基咪唑(NMI) (571 µL 7.16 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌16小時。將反應混合物過濾，且將粗產物在25℃下用EtOAc (30 mL)研製10 min。將固體殘餘物過濾並乾燥，以給出呈白色固體之 中間物 9-2(1 g)。
藉由與用於製備中間物9-2類似的反應規程，使用適當的起始材料，製備表A-4中所示之中間物。 ［表A-4］
中間物編號 結構 起始材料
9-3
Figure 02_image2713
 1,3-二甲基-2,4-二側氧基嘧啶-5-羧酸 中間物8-3
9-4
Figure 02_image2715
 1,3-二甲基-2,4-二側氧基嘧啶-5-羧酸 中間物8-4
9-5
Figure 02_image2717
 1,3-二甲基-2,4-二側氧基嘧啶-5-羧酸 中間物8-5
9-6
Figure 02_image2719
 1,3-二甲基-2,4-二側氧基嘧啶-5-羧酸 中間物8-6
9-7
Figure 02_image2721
 1,3-二甲基-2,4-二側氧基嘧啶-5-羧酸 中間物8-7
9-8
Figure 02_image2723
 1,3-二甲基-2,4-二側氧基嘧啶-5-羧酸 中間物8-8
9-9
Figure 02_image2725
 1,3-二甲基-2,4-二側氧基嘧啶-5-羧酸 中間物8-9
9-10
Figure 02_image2727
 2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒
Figure 02_image003
-4-羧酸 中間物8-1
9-11
Figure 02_image2729
 2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒
Figure 02_image003
-4-羧酸 中間物8-2
9-12
Figure 02_image2731
 2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒
Figure 02_image003
-4-羧酸 中間物8-8
9-13
Figure 02_image2733
 1,3-二甲基-2,4-二側氧基嘧啶-5-羧酸 中間物8-10
9-14
Figure 02_image2735
 1,3-二甲基-2,4-二側氧基嘧啶-5-羧酸 中間物8-11
9-15
Figure 02_image2737
 1,3-二甲基-2,4-二側氧基嘧啶-5-羧酸 中間物8-12
9-17
Figure 02_image2739
 1,3-二甲基-2,4-二側氧基嘧啶-5-羧酸 中間物8-14
9-18
Figure 02_image2741
 1,3-二甲基-2,4-二側氧基嘧啶-5-羧酸 中間物8-15
9-19
Figure 02_image2743
 1,3-二甲基-2,4-二側氧基嘧啶-5-羧酸 中間物8-16
9-21
Figure 02_image2745
 1,3-二甲基-2,4-二側氧基嘧啶-5-羧酸 中間物8-18
9-23
Figure 02_image2747
 1,3-二甲基-2,4-二側氧基嘧啶-5-羧酸 中間物8-20
9-24
Figure 02_image2749
 1,3-二甲基-2,4-二側氧基嘧啶-5-羧酸 中間物8-21
9-25
Figure 02_image2751
 1,3-二甲基-2,4-二側氧基嘧啶-5-羧酸 中間物8-22
9-26
Figure 02_image2753
 1,3-二甲基-2,4-二側氧基嘧啶-5-羧酸 中間物8-23
9-27
Figure 02_image2755
 1,3-二甲基-2,4-二側氧基嘧啶-5-羧酸 中間物8-24
9-28a
Figure 02_image2757
 1,2,3,6-四氫-1-甲基-2,6-二側氧基-5-嘧啶羧酸 中間物8-2
9-28b
Figure 02_image2759
 1,2,3,4-四氫-1-甲基-2,4-二側氧基-5-嘧啶羧酸 中間物8-2
9-29
Figure 02_image2761
 1,2,3,4-四氫-2,4-二側氧基-5-嘧啶羧酸 中間物8-2
9-30
Figure 02_image2763
 2,3,4,5-四氫-2,4-二甲基-3,5-二側氧基-1,2,4-三
Figure 02_image003
-6-羧酸 中間物8-1
9-31
Figure 02_image2765
 2,3,4,5-四氫-2,4-二甲基-3,5-二側氧基-1,2,4-三
Figure 02_image003
-6-羧酸 中間物8-2
9-32
Figure 02_image2767
 2,3,4,5-四氫-2,4-二甲基-3,5-二側氧基-1,2,4-三
Figure 02_image003
-6-羧酸 中間物8-5
9-33
Figure 02_image2769
 2,3,4,5-四氫-2,4-二甲基-3,5-二側氧基-1,2,4-三
Figure 02_image003
-6-羧酸 中間物8-15
9-33a
Figure 02_image2771
 2,3,4,5-四氫-2,4-二甲基-3,5-二側氧基-1,2,4-三
Figure 02_image003
-6-羧酸 中間物8-15a
9-34
Figure 02_image2773
 3-羥基-4-嗒
Figure 02_image003
羧酸 中間物8-1
9-35
Figure 02_image2775
 3-羥基-4-嗒
Figure 02_image003
羧酸 中間物8-2
9-36
Figure 02_image2777
 2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒
Figure 02_image003
-4-羧酸 中間物8-15
實例A8b 中間物10-2之製備
Figure 02_image2779
將 中間物 9-2(1.0 g)、雙(頻哪醇根基)二硼(823 mg, 3.24 mmol)、KOAc (636 mg, 6.48 mmol)、及Pd(dppf)Cl 2(158 mg, 216 µmol)於二
Figure 02_image005
烷(10 mL)中之混合物除氣並用N 2(3x)吹掃。將混合物在100℃下在N 2氣氛下攪拌16 h。將混合物過濾並在減壓下濃縮，以給出殘餘物，將殘餘物藉由快速矽膠管柱純化，以給出呈白色固體之 中間物 10-2(780 mg)。MS: ES m/zC 26H 30BClN 3O 5[M+H] +之計算值510.2，測得510.0
藉由與用於製備 中間物 10-2類似的反應規程，使用適當的起始材料，製備表A-5中所示之中間物。 ［表A-5］
中間物編號 結構 起始材料
10-3
Figure 02_image2782
 雙(頻哪醇根基)二硼 中間物9-3
10-4
Figure 02_image2784
 雙(頻哪醇根基)二硼 中間物9-4
10-5
Figure 02_image2786
 雙(頻哪醇根基)二硼 中間物9-5
10-6
Figure 02_image2788
 雙(頻哪醇根基)二硼 中間物9-6
10-7
Figure 02_image2790
 雙(頻哪醇根基)二硼 中間物9-7
10-8
Figure 02_image2792
 雙(頻哪醇根基)二硼 中間物9-8
10-9
Figure 02_image2794
 雙(頻哪醇根基)二硼 中間物9-9
10-10
Figure 02_image2796
 雙(頻哪醇根基)二硼 中間物9-10
10-11
Figure 02_image2798
 雙(頻哪醇根基)二硼 中間物9-11
10-12
Figure 02_image2800
 雙(頻哪醇根基)二硼 中間物9-12
10-13
Figure 02_image2802
 雙(頻哪醇根基)二硼 中間物9-13
10-14
Figure 02_image2804
 雙(頻哪醇根基)二硼 中間物9-14
10-15
Figure 02_image2806
 雙(頻哪醇根基)二硼 中間物9-15
10-17
Figure 02_image2808
 雙(頻哪醇根基)二硼 中間物9-17
10-18
Figure 02_image2810
 雙(頻哪醇根基)二硼 中間物9-18
10-19
Figure 02_image2812
 雙(頻哪醇根基)二硼 中間物9-19
10-21
Figure 02_image2814
 雙(頻哪醇根基)二硼 中間物9-21
10-23
Figure 02_image2816
 雙(頻哪醇根基)二硼 中間物9-23
10-24
Figure 02_image2818
 雙(頻哪醇根基)二硼 中間物9-24
10-25
Figure 02_image2820
 雙(頻哪醇根基)二硼 中間物9-25
10-26
Figure 02_image2822
 雙(頻哪醇根基)二硼 中間物9-26
10-27
Figure 02_image2824
 雙(頻哪醇根基)二硼 中間物9-27
10-28a
Figure 02_image2826
 雙(頻哪醇根基)二硼 中間物9-28a
10-28b
Figure 02_image2828
 雙(頻哪醇根基)二硼 中間物9-28b
10-29
Figure 02_image2830
 雙(頻哪醇根基)二硼 中間物9-29
10-30
Figure 02_image2832
 雙(頻哪醇根基)二硼 中間物9-30
10-31
Figure 02_image2834
 雙(頻哪醇根基)二硼 中間物9-31
10-32
Figure 02_image2836
 雙(頻哪醇根基)二硼 中間物9-32
10-33
Figure 02_image2838
 雙(頻哪醇根基)二硼 中間物9-33
10-34
Figure 02_image2840
 雙(頻哪醇根基)二硼 中間物9-34
10-35
Figure 02_image2842
 雙(頻哪醇根基)二硼 中間物9-35
10-36
Figure 02_image2844
 雙(頻哪醇根基)二硼 中間物9-36
實例A9 中間物12-1之製備
Figure 02_image2846
將 中間物 8-1(200 mg, 631 µmol)、4-氯-2-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶(113 mg, 631 µmol)、及HCl/二
Figure 02_image005
烷(4 M, 156 µL)於t-BuOH (3.5 mL)中之混合物在100℃下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮，以給出殘餘物，將殘餘物用EtOAc (20 mL)研製，以給出呈灰白色固體之 中間物 11-1（211 mg，粗製）。MS: ES m/zC 20H 14BrCl 2N 4[M+H] +之計算值459.0，測得458.9。
將 中間物 11-1(100 mg, 217 µmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(166 mg, 652 µmol)、KOAc (597 mg, 6.08 mmol)、及Pd(dppf)Cl 2(15.9 mg, 21.7 µmol)於二
Figure 02_image005
烷(2.5 mL)中之混合物除氣並在100℃下在N 2氣氛下攪拌16 h。在將DMF (1 mL)添加至混合物中之後，將所得混合物在110℃下在N 2氣氛下攪拌3 h。將混合物分配在EtOAc (50 mL)與H 2O (50 mL)之間。將有機層分離，用鹽水(50 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以給出殘餘物，將殘餘物藉由快速矽膠層析法純化，以給出呈棕色固體之 中間物 12-1（244 mg，粗製）。MS: ES m/zC 26H 26BCl 2N 4O 2[M+H] +之計算值507.1，測得507.1。
藉由與用於製備 中間物 12-1類似的反應規程，使用適當的起始材料，製備表A-6中所示之中間物。 ［表A-6］
中間物編號 結構 起始材料
12-2
Figure 02_image2849
 4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶 中間物8-1
12-3
Figure 02_image2851
 8-氯-1,7-
Figure 02_image2853
啶 中間物8-1
12-4
Figure 02_image2855
 5-氯吡啶并[4,3-b]吡
Figure 02_image003
中間物8-1
實例A10 中間物13-1之製備
Figure 02_image2858
向5-(1,3-二氧雜環戊-2-基)吡啶-2-羧酸甲酯(800 mg, 3.82 mmol)及3-溴-2-氯苯胺(790 mg, 3.82 mmol)於THF (6 mL)中之溶液中，添加t-BuOK (644 mg, 5.74 mmol)。將混合物在20℃下攪拌16 h，以給出黃色溶液。在將混合物之pH用NH 4Cl水溶液調整至~7之後，將混合物用H 2O (20 mL)稀釋並用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。將合併的有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以給出殘餘物，將殘餘物藉由快速矽膠層析法純化，以給出呈黃色固體之 中間物 13-1(950 mg)。MS: ES m/zC 15H 13BrClN 2O 3[M+H] +之計算值383.0,，測得382.9。 實例A11 中間物14-1之製備
Figure 02_image2860
在25℃下在N 2下，向1,3-二溴-2-氯-苯(50 g, 185 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(93.9 g, 370 mmol)於二
Figure 02_image005
烷(400 mL)中之混合物中，添加KOAc (90.76 g, 924.73 mmol, 5 eq.)及Pd(dppf)Cl 2(13.53 g, 18.49 mmol, 0.1 eq.)。將混合物在110℃下攪拌12 h。將混合物蒸發並用水(500 mL)稀釋。將混合物用MTBE (2 x 500 mL)萃取。將合併的有機層蒸發，以給出粗產物。將粗產物用MeOH (150 mL)研製，以給出呈白色固體之 中間物 14-1（41.3 g，61%產率）。 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ 7.59 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.13 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 1.29 (s, 24H)。 實例A12 中間物15-1之製備
Figure 02_image2862
將 中間物 13-1(950 mg, 2.35 mmol)、 中間物 14-1(2.57 g, 7.05 mmol)、及Pd-118 (153 mg, 235 µmol)、K 3PO 4(1.50 g, 7.05 mmol)於二
Figure 02_image005
烷(10 mL)中之混合物除氣並用N 2(3x)吹掃。將混合物在100℃下在N 2氣氛下攪拌16 h，以給出黑色混合物。LC-MS顯示 中間物 13-1未完全消耗。向混合物中添加額外的 中間物 14-1(2.57 g, 7.05 mmol)、Pd-118 (153 mg, 235 µmol)、K 3PO 4(1.50 g, 7.05 mmol)、及二
Figure 02_image005
烷(10 mL)。將混合物除氣並用N 2(3x)吹掃，接著將混合物在110℃下在N 2下攪拌4 h。將反應用H 2O (30 mL)淬熄，接著用EtOAc (3 x 30 mL)萃取。將合併的有機層以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以給出殘餘物，將殘餘物藉由快速矽膠層析法純化，以給出呈黃色固體之 中間物 15-1(550 mg)。MS: ES m/zC 27H 28BCl 2N 2O 5[M+H] +之計算值541.1，測得541.1。 實例A13 中間物17-1之製備
Figure 02_image2864
將 中間物 15-1(127 mg, 236 µmol)、 中間物 7-1(50 mg, 196 µmol)、Pd-118 (12.8 mg, 19.6 µmol)、及K 3PO 4(125 mg, 589 µmol)於二
Figure 02_image005
烷(3 mL)及H 2O (0.3 mL)中之混合物除氣並用N 2(3x)吹掃。將混合物在110℃下在N 2氣氛下攪拌2 h，以給出黑色混合物。將反應用H 2O (30 mL)淬熄，接著用EtOAc (3 x 30 mL)萃取。將合併的有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以給出殘餘物，將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出呈黃色固體之 中間物 16-1(35 mg)。MS: ES m/zC 33H 31Cl 2N 4O 5[M+H] +之計算值633.2,，測得633.1。
向 中間物 16-1(20 mg)於THF (0.7 mL)中之混合物中，添加H 2O (0.6 mL)及HCl水溶液(12 M, 0.2 mL)，接著將混合物在20℃下攪拌2 h，以給出黃色溶液。將混合物用THF (30 mL)稀釋，接著濃縮，以給出呈黃色固體之 中間物 17-1（15 mg，粗製）。MS: ES m/zC 31H 27Cl 2N 4O 4[M+H] +之計算值589.1，測得589.1。 實例A14 中間物18-1之製備
Figure 02_image2866
向二
Figure 02_image005
烷(3 mL)及H 2O (0.3 mL)之溶劑混合物中，添加 中間物 10-1(150 mg, 283 µmol)、 中間物 3(56 mg, 283 µmol)、K 3PO 4(180 mg, 849 µmol)、及Pd(dppf)Cl 2(21 mg, 29 µmol)。將反應混合物除氣並用N 2吹掃3次。接著將反應混合物在110℃下在N 2氣氛下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮，以給出殘餘物，將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出呈白色固體之 中間物 18-1(27 mg)。MS: ES m/zC 28H 23Cl 2N 4O 5[M+H] +之計算值565.1，測得565.3； 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ = 11.50 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 1.3, 7.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 -7.32 (m, 3H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.20 - 3.12 (m, 2H), 2.79 - 2.70 (m, 2H)。
藉由與用於製備 中間物 18-1類似的反應規程，使用適當的起始材料，製備表A-7中所示之中間物。 ［表A-7］
中間物編號 結構 起始材料
18-2
Figure 02_image2868
 中間物10-2中間物3
18-3
Figure 02_image2870
 中間物10-5中間物3
18-4
Figure 02_image2872
 中間物10-2中間物4d
化合物之製備 實例1 化合物A-1之製備
Figure 02_image2874
將 中間物 10-1(60 mg)、 中間物 5-1b(26 mg, 87.1 mol)、K 3PO 4(50.4 mg, 238 µmol)、及Pd-118 (5.2 mg, 7.9 µmol)於二
Figure 02_image005
烷(2 mL)及H 2O (0.2 mL)中之混合物除氣並用N 2(3x)吹掃。將混合物在100℃下在N 2氣氛下攪拌16 h，以給出黑色混合物。將反應用H 2O (20 mL)淬熄，接著用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。將合併的有機層以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以給出殘餘物，將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出呈白色固體之 化合物 A-1（15.7 mg，98%純度）。 實例1a 化合物A-2之製備
Figure 02_image2876
將化合物 中間物 10-2(240 mg)、 中間物 5-1b(107 mg, 363 µmol)、二-三級丁基(環戊基)磷烷;二氯化鈀;鐵(Pd-118, 22 mg, 33 µmol)、及K 3PO 4(210 mg, 989 µmol)於二
Figure 02_image005
烷(2.5 mL)及H 2O (0.25 mL)中之混合物除氣並用N 2(3x)吹掃。將混合物在100℃下在N 2氣氛下攪拌2 h。將混合物過濾並在減壓下濃縮，以給出殘餘物，將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出呈灰白色固體之 化合物 A-2(56 mg)。
藉由與用於製備 化合物 A-2類似的反應規程，使用適當的起始材料，製備下表1中所示之化合物。 ［表1］
化合物編號 結構 起始材料
A-3
Figure 02_image2878
 中間物10-3中間物5-1b
A-4
Figure 02_image2880
 中間物10-4中間物5-1b
A-5
Figure 02_image2882
 中間物10-5中間物5-1b
A-6
Figure 02_image2884
 中間物10-6中間物5-1b
A-7
Figure 02_image2886
 中間物10-7中間物5-1b
A-8
Figure 02_image2888
 中間物10-8中間物5-1b
A-9
Figure 02_image2890
 中間物10-9中間物5-1b
A-10
Figure 02_image2892
 中間物10-2中間物5-1a
A-11
Figure 02_image2894
 中間物10-3中間物5-1a
A-12
Figure 02_image2896
 中間物10-4中間物5-1a
A-13
Figure 02_image2898
 中間物10-5中間物5-1a
A-14
Figure 02_image2900
 中間物10-6中間物5-1a
A-15
Figure 02_image2902
 中間物10-7中間物5-1a
A-16
Figure 02_image2904
 中間物10-8中間物5-1a
A-17
Figure 02_image2906
 中間物10-9中間物5-1a
A-18
Figure 02_image2908
 中間物10-1中間物6-1a
A-19
Figure 02_image2910
 中間物10-2中間物6-1a
A-20
Figure 02_image2912
 中間物10-1中間物5-2a
A-21
Figure 02_image2914
 中間物10-1中間物5-7a
A-22
Figure 02_image2916
 中間物10-1中間物5-7b
A-23
Figure 02_image2918
 中間物10-1中間物5-3b
A-24
Figure 02_image2920
 中間物10-1中間物5-6a
A-25
Figure 02_image2922
 中間物10-1中間物5-6b
A-26
Figure 02_image2924
 中間物10-1中間物5-5a
A-27
Figure 02_image2926
 中間物10-1中間物5-5b
A-28
Figure 02_image2928
 中間物10-1中間物5-5b
A-29
Figure 02_image2930
 中間物10-1中間物5-4a
A-30
Figure 02_image2932
 中間物10-1中間物5-4b
A-31
Figure 02_image2934
 中間物10-4中間物5-4b
A-32
Figure 02_image2936
 中間物10-7中間物5-4b
A-33
Figure 02_image2938
 中間物10-2中間物5-4b
A-34
Figure 02_image2940
 中間物10-5中間物5-4b
A-35
Figure 02_image2942
 中間物10-8中間物5-4b
A-36
Figure 02_image2944
 中間物10-3中間物5-4b
A-37
Figure 02_image2946
 中間物10-6中間物5-4b
A-38
Figure 02_image2948
 中間物10-9中間物5-4b
A-39
Figure 02_image2950
 中間物10-4中間物5-4a
A-40
Figure 02_image2952
 中間物10-2中間物5-4a
A-41
Figure 02_image2954
 中間物10-5中間物5-4a
A-42
Figure 02_image2956
 中間物10-8中間物5-4a
A-43
Figure 02_image1361
 中間物10-10中間物5-1b
A-44
Figure 02_image1365
 中間物10-10中間物6-1a
A-45
Figure 02_image2960
 中間物10-12中間物5-1b
A-46
Figure 02_image1373
 中間物10-11中間物6-1a
A-47
Figure 02_image2963
 中間物10-11中間物5-1b
A-48
Figure 02_image2965
 中間物10-1中間物7-2
A-49
Figure 02_image2967
 中間物10-5中間物6-1a
A-50
Figure 02_image2969
 中間物10-15中間物5-1b
A-51
Figure 02_image1565
 中間物10-34中間物5-1b
A-52
Figure 02_image1567
 中間物10-35中間物5-1b
A-53
Figure 02_image2973
 中間物10-13中間物5-1b
A-54
Figure 02_image2975
 中間物10-29中間物5-1b
A-55
Figure 02_image2977
 中間物10-28a中間物5-1b
A-56
Figure 02_image2979
 中間物10-28b中間物5-1b
A-57
Figure 02_image2981
 中間物10-14中間物5-1b
A-58
Figure 02_image2983
 中間物10-31中間物5-1b
A-59
Figure 02_image2985
 中間物10-21中間物5-1b
A-60
Figure 02_image2987
 中間物10-18中間物5-1b
A-61
Figure 02_image2989
 中間物10-17中間物5-1b
A-62
Figure 02_image2991
 中間物10-33中間物5-1b
A-63
Figure 02_image2993
 中間物10-36中間物5-1b
A-64
Figure 02_image2995
 中間物10-24中間物5-1b
A-65
Figure 02_image2997
 中間物10-19中間物5-1b
A-66
Figure 02_image2999
 中間物10-25中間物5-1b
A-67
Figure 02_image3001
阻轉異構物R或S 		中間物10-26中間物5-1b
A-68
Figure 02_image3001
阻轉異構物S或R 		中間物10-26中間物5-1b
A-69
Figure 02_image3003
 中間物10-23中間物5-1b
A-70
Figure 02_image3005
 中間物10-27中間物5-1b
A-71
Figure 02_image3007
 中間物10-30中間物5-3b
A-72
Figure 02_image3009
 中間物10-2中間物5-3b
A-73
Figure 02_image3011
 中間物10-15中間物5-4a
A-74
Figure 02_image3013
 中間物10-33a中間物5-4a
A-75
Figure 02_image3015
 中間物10-32中間物5-4a
A-76
Figure 02_image3017
 中間物10-30中間物5-4a
A-77
Figure 02_image3019
 中間物10-31中間物5-4a
A-79
Figure 02_image3021
 中間物10-5中間物5-5a
A-80
Figure 02_image3023
 中間物10-5中間物5-5b
A-81
Figure 02_image3025
 中間物10-26中間物5-5b
A-82
Figure 02_image3027
 中間物10-26中間物5-5b
A-83
Figure 02_image3029
 中間物10-5中間物5-6a
A-84
Figure 02_image3031
 中間物10-5中間物5-6b
A-85
Figure 02_image3033
 中間物10-1中間物5-8a
A-86
Figure 02_image3035
 中間物10-1中間物5-8b
A-87
Figure 02_image3037
 中間物10-10中間物5-8a
A-88
Figure 02_image3039
 中間物10-11中間物5-8a
A-89
Figure 02_image3041
 中間物10-5中間物5-9a
A-90
Figure 02_image3043
 中間物10-5中間物5-9b
A-91
Figure 02_image3045
 中間物10-32中間物5-9a
A-92
Figure 02_image3047
 中間物10-32中間物5-9b
A-93
Figure 02_image3049
 中間物10-30中間物5-9a
A-94
Figure 02_image3051
 中間物10-30中間物5-9b
A-95
Figure 02_image3053
 中間物10-31中間物5-9a
A-96
Figure 02_image3055
 中間物10-31中間物5-9b
A-97
Figure 02_image3057
 中間物10-5中間物5-11a
A-98
Figure 02_image3059
 中間物10-5中間物5-11b
A-99
Figure 02_image3061
 中間物10-30中間物5-11a
A-100
Figure 02_image3063
 中間物10-30中間物5-11b
A-101
Figure 02_image3065
 中間物10-31中間物5-11a
A-102
Figure 02_image3067
 中間物10-31中間物5-11b
A-103
Figure 02_image3069
 中間物10-32中間物5-11a
A-104
Figure 02_image3071
 中間物10-32中間物5-11b
A-105
Figure 02_image3073
 中間物10-5中間物5-10a
A-106
Figure 02_image3075
 中間物10-5中間物5-10b
A-107
Figure 02_image3077
 中間物10-30中間物5-10a
A-108
Figure 02_image3079
 中間物10-30中間物5-10b
A-109
Figure 02_image3081
 中間物10-31中間物5-10a
A-110
Figure 02_image3083
 中間物10-31中間物5-10b
A-111
Figure 02_image3085
 中間物10-32中間物5-10a
A-112
Figure 02_image3087
 中間物10-32中間物5-10b
A-113
Figure 02_image3089
 中間物10-2中間物5-12a
A-114
Figure 02_image3091
 中間物10-2中間物5-12b
A-115
Figure 02_image3093
 中間物10-2中間物5-13a
A-116
Figure 02_image3095
 中間物10-2中間物5-13b
A-117
Figure 02_image3097
 中間物10-1中間物7-3
A-118
Figure 02_image3099
 中間物10-1中間物7-4
A-119
Figure 02_image3101
 中間物10-1中間物7-5
A-120
Figure 02_image1717
 中間物10-1中間物4c
A-121
Figure 02_image3104
 中間物10-2中間物7-6
A-122
Figure 02_image3106
 中間物10-2中間物7-7
A-123
Figure 02_image3108
 中間物10-2中間物5-16a
A-124
Figure 02_image3108
 中間物10-2中間物5-16b
A-125
Figure 02_image3111
 中間物10-2中間物5-14a
A-126
Figure 02_image3113
 中間物10-2中間物5-14b
A-127
Figure 02_image3115
 中間物10-2中間物5-15a
A-128
Figure 02_image3117
 中間物10-2中間物5-15b
A-129
Figure 02_image3119
 中間物10-1中間物5-17a
A-130
Figure 02_image3121
 中間物10-1中間物5-17b
A-131
Figure 02_image3123
 中間物10-2中間物5-17a
A-132
Figure 02_image3125
 中間物10-2中間物5-17b
A-133
Figure 02_image3127
 中間物10-1中間物5-18a
A-134
Figure 02_image3129
 中間物10-1中間物5-18b
A-135
Figure 02_image3131
 中間物10-1中間物5-19a
A-136
Figure 02_image3133
 中間物10-1中間物5-19b
A-137
Figure 02_image3135
 中間物10-2中間物5-19a
A-138
Figure 02_image3137
 中間物10-2中間物5-19b
A-139
Figure 02_image3139
 中間物10-2中間物5-2a
實例2 化合物B-1之製備
Figure 02_image3141
將 中間物 12-1(64 mg, 126 µmol)、 中間物 5-1b(18 mg, 63 µmol)、Pd(dppf)Cl 2(4.62 mg, 6.31 µmol)、及K 3PO 4(40 mg, 189 µmol)於二
Figure 02_image005
烷(1 mL)及H 2O (0.1 mL)中之混合物除氣並用N 2(3x)吹掃。在將混合物在110℃下在N 2氣氛下攪拌4.5 h之後，將混合物過濾並濃縮，以給出殘餘物，將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出呈黃色固體之 化合物 B-1(8.8 mg)。
藉由與用於製備 化合物 B-1類似的反應規程，使用適當的起始材料，製備下表2中所示之化合物。 ［表2］
化合物編號 結構 起始材料
B-2
Figure 02_image3144
 中間物12-2中間物5-1b
B-3
Figure 02_image3146
 中間物12-3中間物5-1b
B-4
Figure 02_image3148
 中間物12-4中間物5-1b
實例3 化合物C-1之製備
Figure 02_image3150
將 中間物 17-1(37 mg, 62.8 µmol)及2-胺基乙-1-醇(5.7 µL, 94.2 µmol)於MeOH (2 mL)中之混合物在20℃下攪拌0.5 h。在將NaBH 3CN (11.8 mg, 188 µmol)添加至混合物中之後，將反應混合物在40℃下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮，用H 2O (20 mL)稀釋，並用EtOAc (20 mL x 3)萃取。將合併的有機層以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以給出殘餘物，將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出呈黃色固體之 化合物 C-1(11 mg)。 實例3a 化合物D-1之製備
Figure 02_image3152
將 中間物 18-1(100 mg, 177 µmol)、3-甲氧基吖呾鹽酸鹽(44 mg, 354 µmol)、及NaBH 3CN (33 mg, 531 µmol)於EtOH (2 mL)中之混合物在50℃下攪拌16 h。將混合物過濾並在減壓下濃縮，以給出殘餘物，將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出呈灰白色固體之 化合物 D-1(23 mg)。
藉由與用於製備 化合物 D-1類似的反應規程，使用適當的起始材料，製備下表3中所示之化合物。 ［表3］
化合物編號 結構 起始材料
D-2
Figure 02_image3154
 3-羥基吖呾鹽酸鹽 中間物18-1
D-3
Figure 02_image652
 2,6-二氮雜螺[3.4]辛-5-酮鹽酸鹽 中間物18-1
D-4
Figure 02_image3157
 (3R,4R)-4-胺基氧雜環戊-3-醇 中間物18-1
D-5
Figure 02_image3159
 乙醇胺 中間物18-1
D-6
Figure 02_image3161
 (3S,4R)-4-胺基
Figure 02_image005
烷-3-醇鹽酸鹽 中間物18-1
D-7
Figure 02_image3163
 (3S,4S)-4-胺基
Figure 02_image005
烷-3-醇鹽酸鹽 中間物18-1
D-8a
Figure 02_image3165
 (3R,4S)-4-胺基
Figure 02_image005
烷-3-醇鹽酸鹽 中間物18-1
D-8b
Figure 02_image3167
 (3R,4S)-4-胺基
Figure 02_image005
烷-3-醇鹽酸鹽 中間物18-1
D-9
Figure 02_image3169
 甘胺醯胺鹽酸鹽 中間物18-2
D-10
Figure 02_image662
 氧呾-3-胺 中間物18-2
D-11
Figure 02_image664
 環丙胺 中間物18-2
D-12
Figure 02_image3173
 甘胺酸 中間物18-2
D-13
Figure 02_image3175
 2-胺基-1-(吡咯啶-1-基)乙酮鹽酸鹽 中間物18-2
D-14
Figure 02_image3177
 2,6-二氮雜螺[3.4]辛-7-酮 中間物18-1
D-15
Figure 02_image3179
 5-氧雜-2,7-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮 中間物18-1
D-16
Figure 02_image3181
 2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸三級丁基酯 中間物18-1
D-17
Figure 02_image3183
 3-羥基-3-甲基吖呾鹽酸鹽 中間物18-3
D-18
Figure 02_image3185
 3-甲氧基-3-甲基吖呾鹽酸鹽 中間物18-3
D-19
Figure 02_image3187
 (2S,3R)-2-甲基-3-吖呾醇 中間物18-3
實例3b 化合物E-1之製備
Figure 02_image3189
向 化合物 A-2(120 mg)於THF (3 mL)中之溶液中，添加K 2CO 3(46 mg, 336 µmol)及氯甲酸乙酯(40 µL, 420 µmol)。將混合物在25℃下攪拌2 h。將混合物過濾並在減壓下濃縮，以給出殘餘物，將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出呈黃色固體之 化合物 E-1（17 mg，99%純度）。
藉由與用於製備 化合物 E-1類似的反應規程，使用適當的起始材料，製備下表4中所示之化合物。 ［表4］
化合物編號 結構 起始材料
E-2
Figure 02_image3191
 A-2 氯甲酸正丁酯
E-3
Figure 02_image3193
 A-19 氯甲酸乙酯
實例3c 化合物F-1之製備
Figure 02_image3194
向 化合物 A-2(75 mg, 117 µmol)及(5-甲基-2-側氧基-1,3-二
Figure 02_image005
呃-4-基)甲基4-硝基苯基碳酸酯(69 mg, 233 µmol)於DMF (1 mL)中之溶液中，添加TEA (49 µL, 350 µmol)。將混合物在60℃下攪拌48 h。將混合物在減壓下濃縮，以給出殘餘物，將殘餘物藉由製備型HPLC純化兩次，以給出呈白色固體之 化合物 F-1（3.0 mg，96%純度）。 實例3d 化合物G-1之製備
Figure 02_image3196
向 化合物 D-16(80 mg, 105 µmol)於DCM (2 mL)中之溶液中，添加TFA (2 mL)。將混合物在20℃下攪拌0.5 h，以給出無色溶液。將混合物在減壓下濃縮，以給出殘餘物，將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出呈白色固體之 化合物 G-1（6.27 mg，97%純度）。 實例3e 化合物H-1之製備
Figure 02_image3198
向 化合物 G-1(40 mg, 61 µmol)於DCM (2 mL)中之溶液中，添加KOH (10 mg, 181 µmol)及乙酐(6.0 µL, 60 µmol)。將混合物在20℃下攪拌2 h，以給出黃色溶液。將混合物在減壓下濃縮，以給出殘餘物，將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出呈白色固體之 化合物 H-1(9.48 mg)。 實例3f 化合物I-1之製備
Figure 02_image3200
將 中間物 5-1b(50 mg, 169 µmol)及多聚甲醛(15 mg, 507 µmol)於EtOH (1 mL)中之混合物在50℃下攪拌15 h。在添加NaBH 3CN (53 mg, 845 µmol)之後，將混合物在50℃下攪拌1 h。將混合物過濾並在減壓下濃縮，以給出殘餘物，將殘餘物藉由製備型TLC純化，以給出呈液體之 中間物 I-1-1(30 mg)。MS: ES m/zC 15H 21ClN 3O 2[M+H] +之計算值310.1，測得310.1。
將 中間物 I-1-1(30 mg)、 中間物 10-2(54 mg, 107 µmol,)、[1,1′-雙(二-三級丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (6.3 mg, 9.68 µmol)、K 2CO 3(40 mg, 291 µmol)於二
Figure 02_image005
烷(2 mL)及H 2O (0.2 mL)中之混合物除氣，接著用N 2(3x)吹掃。將混合物在100℃下在N 2氣氛下攪拌16 h。將混合物過濾並在減壓下濃縮，以給出殘餘物，將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出呈灰白色固體之 化合物 I-1(2.4 mg)。 實例3g 化合物J-1之製備
Figure 02_image3202
將 化合物 A-87(90 mg, 139 µmol)與HCl酸（12 M於H 2O中，1 mL）及AcOH (1 mL)之混合物在20℃下攪拌16 h。將混合物過濾並在減壓下濃縮，以給出殘餘物，將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出呈灰白色固體之 化合物 J-1(12 mg)。
藉由與用於製備 化合物 J-1類似的反應規程，使用適當的起始材料，製備下表5中所示之化合物。 ［表5］
化合物編號 結構 起始材料
J-2
Figure 02_image3204
 化合物A-88
J-3
Figure 02_image3206
 化合物A-85
J-4
Figure 02_image3208
 化合物A-86
實例3h 化合物K-1a及K-1b之製備
Figure 02_image3210
向 中間物 18-4(50 mg, 88.81 µmol)於MeOH (1 mL)中之溶液中，添加(5S)-5-(胺基甲基)吡咯啶-2-酮HCl鹽(20 mg, 133 µmol)。將混合物在50℃下攪拌13 h。在20℃下向混合物中添加NaBH 3CN (17 mg, 266 µmol)。將混合物在50℃下攪拌3 h。將混合物過濾，以給出濾液，將濾液藉由製備型HPLC純化，以給出呈白色固體之 化合物 K-1a(3.3 mg)及呈白色固體之 化合物 K-1b(3.81 mg)。 實例3i 化合物L-1a及L-1b之製備
Figure 02_image3212
將3-溴-4-氟-2-甲基苯胺(390 mg, 1.91 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(1.21 g, 4.78 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(140 mg, 191 µmol)、及AcOK (563 mg, 5.73 mmol)於二
Figure 02_image005
烷(10 mL)中之混合物除氣並用N 2(3x)吹掃。將混合物在100℃下在N 2氣氛下攪拌16 h。將混合物過濾並在減壓下濃縮，以給出殘餘物，將殘餘物藉由快速矽膠層析法純化，以給出 中間物 L-1-4(390 mg)。MS: ES m/zC 13H 20BFNO 2[M+H] +之計算值252.1，測得252.3。
將 中間物 L-1-4(390 mg)、1,3-二溴-2-氯苯(840 mg, 3.11 mmol)、Pd(PPh 3) 4(180 mg, 155 µmol)、及CsF (708 mg, 4.66 mmol)於二
Figure 02_image005
烷(5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物除氣並用N 2(3x)吹掃。將混合物在100℃下在N 2氣氛下攪拌16 h。將混合物過濾並在減壓下濃縮，以給出殘餘物，將殘餘物藉由快速矽膠層析法純化，以給出以黃色液體獲得之 中間物 L-1-3(190 mg)。MS: ES m/zC 13H 11BrClFN 2[M+H] +之計算值314.0，測得314.0。
向 中間物 L-1-3(190 mg)及1,3-二甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶羧酸(167 mg, 906 µmol)於MeCN (3 mL)中之溶液中，添加氯-N,N,N′,N′-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽(TCFH, 339 mg, 1.21 mmol)及N-甲基咪唑(NMI, 124 mg, 1.51 mmol)。將混合物在50℃下攪拌16 h，以給出黃色混合物。將混合物過濾並在減壓下濃縮，以給出殘餘物，將殘餘物在25℃下用乙酸乙酯研製1 h，以給出呈白色固體之 中間物 L-1-2(130 mg)。MS: ES m/zC 20H 17BrClFN 3O 3[M+H] +之計算值480.0，測得480.0。
將 中間物 L-1-2(130 mg, 270 µmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(172 mg, 676 µmol)、Pd(dppf)Cl 2(20 mg, 27 µmol)、及KOAc (80 mg, 811 µmol)於二
Figure 02_image005
烷(5 mL)中之混合物除氣並用N 2(3x)吹掃。將混合物在100℃下在N 2氣氛下攪拌16 h。將混合物過濾並在減壓下濃縮，以給出殘餘物，將殘餘物藉由快速矽膠層析法純化，以給出呈黃色液體之 中間物 L-1-1(230 mg)。MS: ES m/zC 26H 29BClFN 3O 5[M+H] +之計算值528.2，測得528.3。
將 中間物 L-1-1(76 mg, 144 µmol)、 中間物 5-2a(37 mg, 120 µmol)、K 2CO 3(50 mg, 360 µmol)、及Pd-118 (7.8 mg, 12 µmol)於二
Figure 02_image005
烷(1.5 mL)及H 2O (0.15 mL)中之混合物除氣並用N 2(3x)吹掃。將混合物在100℃下在N 2氣氛下攪拌3 h。將混合物過濾並在減壓下濃縮，以給出殘餘物，將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出呈黃色固體之 化合物 L-1（34 mg，99%純度）。MS: ES m/zC 35H 34ClFN 6O 5[M+H] +之計算值673.23，測得673.6。
化合物L-1(10 mg)係藉由SFC分離（儀器：SFC-80；管柱：DAICEL CHIRALPAK AS (250 mm*30 mm,10um)；條件：A：CO 2；B：0.1% NH 3H 2O ETOH；開始B：60；結束B：60；流速(mL/min)：80；注射：90），以給出呈白色固體之 化合物 L-1a（2.46 mg，98%純度，96% ee）及 化合物 L-1b（2.95 mg，98%純度，100% ee）。 實例3j-1 化合物M-1a及M-1b之製備
Figure 02_image3214
Figure 02_image3216
向2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺(3.80 g, 16.3 mmol,)及1,3-二甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶羧酸(3 g, 16.29 mmol)於MeCN (30 mL)中之溶液中，添加氯-N,N,N′,N′-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽(TCFH, 9.14 g, 32.6 mmol)及N-甲基咪唑(NMI, 3.34 g, 40.73 mmol, 3.25 mL)。將混合物在60℃下攪拌16 h。將混合物過濾並在減壓下濃縮，以給出殘餘物，將殘餘物在25 oC下用EtOAc (30 mL)研製10 min，以給出呈白色固體之 中間物 M-1-4(4.5 g)。
將 中間物 M-1-4(3.5 g, 8.77 mmol)、3-溴-2-氯-4-氟苯胺(1.97 g, 8.77 mmol)、K 2CO 3(3.63 g, 26.3 mmol)、及Pd(dppf)Cl 2(641 mg, 877 µmol)於二
Figure 02_image005
烷(35 mL)及H 2O (3.5 mL)中之混合物除氣並用N 2(3x)吹掃。將混合物在100℃下在N 2氣氛下攪拌16 h。將混合物過濾並在減壓下濃縮，以給出殘餘物，將殘餘物藉由快速矽膠層析法純化，以給出呈黃色固體之 中間物 M-1-3(2.2 g)。MS: ES m/zC 20H 19ClFN 4O 3[M+H] +之計算值417.0，測得417.1。
向 中間物 M-1-3(1.7 g, 4.08 mmol)於MeCN (15 mL)中之溶液中，添加CuBr (878 mg, 6.12 mmol)及亞硝酸異戊酯(956 mg, 8.16 mmol)。將混合物在40℃下攪拌16 h。將混合物過濾並在減壓下濃縮，以給出殘餘物，將殘餘物藉由快速矽膠層析法純化，以給出呈黃色固體之 中間物 M-1-2(1.2 g)。
將 中間物 M-1-2(1.49 g, 3.10 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(866 mg, 3.41 mmol)、KOAc (913 mg, 9.30 mmol)、及Pd(dppf)Cl 2(227 mg, 310 µmol, 0.1 eq.)於二
Figure 02_image005
烷(15 mL)中之混合物除氣並用N 2(3x)吹掃。將混合物在100℃下在N 2氣氛下攪拌16 h。將混合物過濾並在減壓下濃縮，以給出殘餘物，將殘餘物藉由快速矽膠層析法（ISCO®；12 g SepaFlash®二氧化矽Flash管柱，0至50%乙酸乙酯/石油醚梯度之洗提液，@ 60 mL/min）純化，以給出呈黃色固體之 中間物 M-1-1（1.1 g，43.99%產率，70%純度）。MS: ES m/zC 26H 29BClFN 3O 5[M+H] +之計算值528.2，測得528.1。
將 中間物 M-1-1(211 mg)、 中間物 5-2a(80 mg, 260 µmol)、K 2CO 3(108 mg, 780 µmol)、及Pd-118 (16.9 mg, 26 µmol)於二
Figure 02_image005
烷(2 mL)及H 2O (0.2 mL)中之混合物除氣並用N 2(3x)吹掃。將混合物在100℃下在N 2氣氛下攪拌16 h。將混合物過濾並在減壓下濃縮，以給出殘餘物，將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出呈白色固體之 化合物 M-1(45 mg)。MS: ES m/zC 35H 35ClFN 6O 5[M+H] +之計算值673.2，測得673.5。
化合物M-1(45 mg)係藉由SFC分離（儀器：SFC-80；管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm*30 mm,10um)；條件：A：CO 2；B：0.1% NH 3H 2O EtOH；開始B：60；結束B：60；流速(mL/min)：80；注射：90）。經分離之峰係藉由製備型HPLC純化（管柱：Xtimate C18 100*30 mm*10um；條件：水(0.225%FA)-ACN；開始B：25；結束B：55；梯度時間(min)：10；100%B維持時間(min)：2；注射：1），以給出呈白色固體之 化合物 M-1a（4.77 mg，100% ee，＞99%純度）及 化合物 M-1b（5.01 mg，99% ee，＞99%純度）。 實例3j-2 化合物M-2a及M-2b之製備
Figure 02_image3218
將 中間物 M-1-1(150 mg, 284 µmol)、 中間物 5-5b(60 mg, 237 µmol)、K 2CO 3(98 mg, 711 µmol)、及Pd-118 (15 mg, 24 µmol)於二
Figure 02_image005
烷(2 mL)及H 2O (0.2 mL)中之溶液除氣並用N 2(3x)吹掃。將混合物在100℃下在N 2氣氛下攪拌3 h。將混合物過濾並在減壓下濃縮，以給出殘餘物，將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出呈灰白色固體之 化合物 M-2(32 mg)。MS: ES m/zC 32H 31ClFN 5O 5[M+H] +之計算值621.2，測得620.5。
化合物M-2(32 mg)係藉由SFC分離（儀器：SFC-80；管柱：DAICEL CHIRALPAK AS (250 mm*30 mm,10um)；條件：A：CO 2；B：0.1% NH 3H 2O EtOH；開始B：30；結束B：30；流速(mL/min)：70；注射：90），以給出呈白色固體之 化合物 M-2a（7.5 mg，94.5% ee，96%純度）及呈白色固體之 化合物 M-2b（6.6 mg，97.3% ee，96%純度）。 實例3j-3 化合物M-3a及M-3b之製備
Figure 02_image3220
將 中間物 M-1-1(151 mg)、 中間物 5-1b(55 mg, 186 µmol)、K 2CO 3(77 mg, 558 µmol)、及Pd-118 (12 mg, 18.6 µmol)於二
Figure 02_image005
烷(2 mL)及H 2O (0.2 mL)中之混合物除氣並用N 2(3x)吹掃。將混合物在100℃下在N 2氣氛下攪拌16 h。將混合物過濾並在減壓下濃縮，以給出殘餘物，將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出呈棕色固體之 化合物 M-3(80 mg)。MS: ES m/zC 34H 35ClFN 6O 5[M+H] +之計算值661.2，測得661.2。
化合物M-3(80 mg)係藉由SFC分離（儀器：SFC-80；管柱：管柱：DAICEL CHIRALPAK OD (250 mm*30 mm, 10um)；條件：A：CO 2；B：0.1% NH 3H 2O MeOH；開始B：60；結束B：60；流速(mL/min)：80；注射：150）。將兩個分離之峰藉由製備型HPLC再純化，以給出呈白色固體之 化合物 M-3a（16.5 mg，96.38% ee，99.76%純度）及 化合物 M-3b（6.5 mg，96.98% ee，99.71%純度）。 實例4 額外化合物
其他化合物（包括實施例145至147及以下提供之化合物）可應用與本文所述之程序類似的程序來製備。
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，（包括其醫藥上可接受之鹽）。 實例A LCMS（液相層析法/質譜法）
高效液相層析法(HPLC)測量係使用LC泵、二極體陣列(DAD)或UV偵測器、及管柱（如各別方法中所指明）執行。若有必要，則包括額外偵測器（參見下表方法）。將來自管柱的流帶至質譜儀(MS)，質譜儀經組態具有大氣壓離子源。設定微調(tune)參數（例如掃描範圍、駐留時間(dwell time)）以獲得允許識別化合物之標稱單同位素分子量(MW)的離子係在所屬技術領域中具有通常知識者的知識內。用適當軟體執行數據擷取。化合物係藉由其實驗滯留時間(retention time, Rt)及離子來描述。若數據表中沒有不同地指定，則所記述之分子離子對應於[M+H] +（質子化分子）及/或[M-H] -（去質子化分子）。在化合物不可直接離子化的情況下，加成物類型經指定（即[M+NH 4] +、[M+Na] +、[M+HCOO] -等）。對於具有多種同位素模式的分子(Br, CI)，所記述之值係針對最低同位素質量獲得之值。所有結果的獲得皆具實驗不確定性（通常與所使用方法相關）。在下文中，「SQD」意指單一四極偵測器(Single Quadrupole Detector)，「MSD」意指質量選擇偵測器(Mass Selective Detector)，「RT」意指室溫，「BEH」意指橋接乙基矽氧烷/二氧化矽混成(bridged ethylsiloxane/silica hybrid)，「DAD」意指二極體陣列偵測器(Diode Array Detector)，「HSS」意指高強度二氧化矽(High Strength silica)，「Q-Tof」意指四極飛行時間式質譜儀(Quadrupole Time-of-flight mass spectrometer)，「CLND」意指化學發光氮偵測器(ChemiLuminescent Nitrogen Detector)，「ELSD」意指蒸發光掃描偵測器(Evaporative Light Scanning Detector)。 ［表A］：LCMS方法代碼
方法代碼 儀器 管柱 流動相 梯度 流量 T 運行時間
1 Shimadzu LCMS2020 Xtimate C18 2.1*30 mm,3um A：水(4L)+TFA(1.5 mL) B：乙腈(4L)+TFA (0.75 mL) 在3分鐘內自90% A至20% A並保持在20%達0.5分鐘，在0.01 min內至90% A並保持0.49 min 1.0 50 4.0
2 Shimadzu LCMS2020 Chromolith® Flash RP-18e 25-3 mm A：水(4L)+TFA(1.5 mL) B：乙腈(4L)+TFA (0.75 mL) 在0.7分鐘內自95% A至5% A並保持在5%達0.4分鐘，在0.01 min內至95% A並保持0.49 min 1.5 50 1.5
3 Shimadzu LC20-MS2020 Agilent Pursit 5 C18 20*2.0 mm A：水(4L)+TFA(1.5 mL) B：乙腈(4L)+TFA (0.75 mL) 在0.7分鐘內自95% A至5% A並保持在5%達0.4分鐘，在0.01 min內至95% A並保持0.39 min 1.5 50 1.5
4 Shimadzu LCMS2020 Xbrige Shield RP-18,5um,2.1*50 mm A：水(4L)+NH 3H 2O (0.8 mL) B：乙腈(4L) 在3分鐘內自90% A至20% A並保持在20%達0.5分鐘，在0.01 min內至90% A並保持0.49 min 1.0 50 4.0
5 Shimadzu LCMS2020 Xtimate® C18 2.1*30 mm,3um A：水(4L)+TFA(1.5 mL) B：乙腈(4L)+TFA (0.75 mL) 在3分鐘內自95% A至5% A並保持在5%達0.5分鐘，在0.01 min內至95% A並保持0.49 min 1.0 50 4.0
6 Shimadzu LCMS2020 Xtimate® C18 2.1*30 mm,3um A：水(4L)+TFA(1.5 mL) B：乙腈(4L)+TFA (0.75 mL) 在3分鐘內自95% A至5% A並保持在5%達0.5分鐘，在0.01 min內至95% A並保持0.49 min 1.2 50 4.0
7 Shimadzu LCMS2020 Xtimate C18 2.1*30 mm,3um A：水(4L)+TFA(1.5 mL) B：乙腈(4L)+TFA (0.75 mL) 在3分鐘內自90% A至20% A並保持在20%達0.5分鐘，在0.01 min內至90% A並保持0.49 min 1.0 50 4.0
8 Shimadzu LCMS2020 Xtimate® C18 2.1*30 mm,3um A：水(4L)+TFA(1.5 mL) B：乙腈(4L)+TFA (0.75 mL) 在3分鐘內自90% A至20% A並保持在20%達0.5分鐘，在0.01 min內至90% A並保持0.49 min 1.2 50 4.0
9 Shimadzu LCMS2020 Xtimate C18 2.1*30 mm,3um A：水(4L)+TFA(1.5 mL) B：乙腈(4L)+TFA (0.75 mL) 在3分鐘內自100% A至40% A，在0.01 min內至10% A，並保持在10%達0.5分鐘，在0.01 min內至0% A並保持0.49 min 1.2 50 4.0
10 Shimadzu LCMS2020 Xtimate C18 2.1*30 mm,3um A：水(4L)+TFA(1.5 mL) B：乙腈(4L)+TFA (0.75 mL) 在3分鐘內自100% A至40% A，在0.01 min內至10% A，並保持在10%達0.5分鐘，在0.01 min內至0% A並保持0.49 min 1.0 50 4.0
11 Shimadzu LCMS2020 Xtimate C18 2.1*30 mm,3um A：水(4L)+TFA(1.5 mL) B：乙腈(4L)+TFA (0.75 mL) 在6分鐘內自100% A至40% A，在0.01 min內至10% A，並保持在10%達0.5分鐘，在0.01 min內至0% A並保持0.49 min 1.0 50 7.0
流量以mL/min表示；管柱溫度(T)以℃表示；運行時間以分鐘表示。 ［表B］：LCMS
化合物編號 R t LC/MS LCMS 方法
A-1 1.35 640.4 1
B-1 1.28 634.4 1
C-1 1.61 663.4 1
A-2 1.54 643.5 7
A-3 1.53 647.4 7
A-4 1.60 643.5 7
A-5 1.59 623.5 7
A-6 1.57 627.5 7
A-7 1.60 647.5 7
A-8 1.56 627.5 7
A-9 1.55 631.4 7
A-10 1.55 643.5 7
A-11 2.19 647.2 4
A-12 2.28 643.2 4
A-13 1.58 623.5 7
A-14 1.56 627.5 7
A-15 2.23 647.3 4
A-16 1.56 627.5 7
A-17 1.59 631.5 7
A-18 1.56 665.4 7
A-19 1.65 645.4 7
A-20 1.62 675.4 7
A-21 1.61 675.4 7
A-22 1.62 675.4 7
A-23 1.62/1.65 689.5/689.4 7
A-24 1.87 636.4 7
A-25 1.74 636.4 7
A-26 1.63 622.4 7
A-27 1.62 622.4 7
A-28 1.80 602.4 7
A-29 1.69 666.2 5
A-30 1.62 666.4 7
A-31 1.64 646.4 7
A-32 1.66 650.4 7
A-33 1.59 646.5 7
A-34 1.64 626.5 7
A-35 1.61 630.5 7
A-36 1.58 650.4 7
A-37 1.61 630.5 7
A-38 1.63 634.5 7
A-39 1.86 646.5 7
A-40 1.67 646.5 7
A-41 1.77 626.5 7
A-42 1.84 630.6 7
A-43 1.80 633.4 7
A-44 1.77 635.4 7
A-45 1.74 597.5 7
A-46 1.72 615.4 7
A-47 1.72 613.5 7
A-48 1.64 662.4 7
A-49 1.68 625.5 7
A-50 1.44 654.5 7
A-51 1.57 619.4 7
A-52 1.50 599.4 7
A-53 1.60 659.5 7
A-54 1.36 615.5 7
A-55 1.51 629.5 7
A-56 3.42 629.2 11
A-57 1.51 654.5 7
A-58 1.49 644.6 7
A-59 1.57 661.5 7
A-60 1.71 661.5 7
A-61 1.82 677.5 7
A-62 1.70 662.6 7
A-63 1.88 631.5 7
A-64 1.76 679.3 8
A-65 1.80 681.4 7
A-66 1.84 699.5 7
A-67 1.64 645.5 7
A-68 1.66 645.5 7
A-69 1.72 661.5 7
A-70 1.65 645.5 7
A-71 1.63 690.2 5
A-72 1.66 669.3 5
A-73 1.43 657.5 5
A-74 1.66 645.3 5
A-75 1.58 627.3 5
A-76 1.67 667.5 7
A-77 1.59 647.5 7
A-79 1.71 582.5 7
A-80 1.72 582.5 7
A-81 1.57 604.5 7
A-82 1.61 604.4 7
A-83 1.76 596.5 7
A-84 1.78 596.5 7
A-85 1.90 678.5 7
A-86 1.90 678.5 7
A-87 1.83 648.4 7
A-88 1.77 628.5 7
A-89 1.75 626.5 7
A-90 1.74 626.5 7
A-91 1.62 627.5 8
A-92 1.62 627.3 8
A-93 1.65 667.4 7
A-94 1.67 667.4 7
A-95 1.58 647.3 7
A-96 1.61 647.5 7
A-97 1.64 612.5 5
A-98 1.62 612.5 5
A-99 1.59 653.2 5
A-100 1.58 653.3 5
A-101 1.51 633.5 5
A-102 1.52 633.6 5
A-103 1.55 613.5 5
A-104 1.55 613.6 5
A-105 1.64 612.5 5
A-106 1.66 612.5 5
A-107 1.59 653.2 5
A-108 1.60 653.2 5
A-109 1.51 633.5 5
A-110 1.54 633.5 5
A-111 1.54 613.6 5
A-112 1.60 613.3 5
A-113 1.62 643.5 7
A-114 1.63 643.5 7
A-115 1.56 687.6 7
A-116 1.56 687.6 7
A-117 1.61 689.5 7
A-118 1.60 689.4 7
A-119 1.91 761.5 7
A-120 1.66 582.3 7
A-121 1.81 657.5 7
A-122 1.80 657.6 7
A-123 1.48 671.5 5
A-124 1.47 671.5 5
A-125 1.36 659.5 7
A-126 1.39 659.5 7
A-127 1.35 659.6 7
A-128 1.38 659.5 7
A-129 1.48 675.5 7
A-130 1.49 675.5 7
A-131 1.44 655.5 7
A-132 1.43 655.5 7
A-133 1.44 691.5 7
A-134 1.46 691.5 7
A-135 1.45 663.5 7
A-136 1.45 663.5 7
A-137 1.40 643.5 7
A-138 1.42 643.5 7
A-139 2.03 655.5 10
B-2 1.74 626.4 7
B-3 1.56 625.4 7
B-4 1.50 626.4 7
D-1 2.32 636.4 10
D-2 1.64 622.4 7
D-3 1.62 675.4 7
D-4 1.61 652.4 7
D-5 1.59 610.4 7
D-6 1.64 666.4 7
D-7 1.62 666.4 7
D-8a 1.651 666.5 7
D-8b 1.650 666.5 7
D-9 1.70 603.5 7
D-10 1.73 602.5 7
D-11 1.83 586.5 7
D-12 1.24 604.2 4
D-13 2.29 657.3 4
D-14 1.76 675.5 7
D-15 2.19 677.4 10
D-16 1.91 761.5 5
D-17 1.76 596.6 7
D-18 1.84 610.6 7
D-19 1.78 596.6 7
E-1 2.35 715.5 7
E-2 2.54 743.5 7
E-3 2.27 717.5 7
F-1 2.23 799.5 7
G-1 1.58 661.5 5
H-1 1.71 703.5 5
I-1 1.61 657.5 7
J-1 1.67 620.4 7
J-2 1.64 600.5 7
J-3 1.77 650.4 7
J-4 1.77 650.5 7
K-1a 1.46 661.6 7
K-1b 1.55 661.6 7
L-1a 1.42 673.5 7
L-1b 1.43 673.5 7
M-1a 1.44 673.5 7
M-1b 1.44 673.5 7
M-2a 1.45 620.1 7
M-2b 1.45 620.1 7
M-3a 1.40 661.5 7
M-3b 1.42 661.5 7
滯留時間（R t）以min表示；LC/MS：未指示，質量對應於[M+H] +實例B 核磁共振光譜法
對於許多化合物， 1H NMR光譜係在以360 MHz操作之Bruker DPX-360上、在以600 z操作之Bruker Avance 600上、在以400 MHz操作之Bruker Avance 400上、或在以400 MHz操作之Varian 400MR光譜儀上記錄。使用氯仿- d 3 （氘化氯仿，CDC1 3）及/或DMSO- d 6 （氘化DMSO，二甲基- d 6 亞碸）作為溶劑。化學位移(d)係以相對於四甲基矽烷(TMS)（其用作內部標準品）之百萬分點(ppm)記述。
化合物A-1 ： 1H-NMR (400 MHz,氯仿- d 3 ) δ = 11.48 (s, 1H), 8.57 (dd, J =1.4, 8.3 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 7.8, 15.4 Hz, 2H), 7.29 (br d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.21 (br s, 1H), 7.09 (dd, J = 1.3, 7.6 Hz, 1H), 4.62-4.31 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.90 (br dd, J = 3.6, 6.8 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.31-3.12 (m, 1H), 3.07-2.96 (m, 1H), 2.94-2.83 (m, 1H), 2.77-2.60 (m, 1H), 2.38 (br t, J = 8.1 Hz, 3H), 2.33-2.25 (m, 1H), 2.15-2.01 (m, 1H), 1.85-1.73 (m, 2H)。
化合物A-2 ： 1H-NMR (400 MHz,氯仿- d 3 ) δ = 10.92 (br d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.61-8.51 (m, 1H), 8.22 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J = 1.5, 4.4, 7.5 Hz, 1H), 7.40 (br t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.36-7.27 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98-6.64 (m, 1H), 5.33-4.38 (m, 1H), 4.13-3.93 (m, 4H), 3.64-3.58 (m, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.28-3.19 (m, 1H), 3.03 (br d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.94-2.86 (m, 1H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.44 (br d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.39-2.34 (m, 2H), 2.30 (br dd, J = 6.4, 13.8 Hz, 2H), 2.22-2.17 (m, 4H), 1.78-1.73 (m, 1H)。
化合物A-71 ： 1H-NMR (400 MHz,氯仿- d 3 ) δ = 11.43 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.63 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49-7.39 (m, 2H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.72-4.48 (m, 2H), 4.40-4.03 (m, 9H), 3.94-3.62 (m, 5H), 3.49 (s, 3H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.63-2.29 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 3H)。
化合物A-87 ： 1H-NMR (400 MHz,氯仿- d 3 ) δ = 12.24 (s, 1H), 8.64 (dd, J = 1.4, 8.3 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J = 1.7, 6.1, 7.7 Hz, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.19 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 4.18 (dq, J = 0.8, 7.1 Hz, 2H), 4.05 (br d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.68 (br dd, J = 7.3, 14.9 Hz, 2H), 3.58 (br t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.46 (br t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.34-3.27 (m, 1H), 3.17-3.09 (m, 1H), 2.84-2.76 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.29 (dt, J = 0.9, 7.1 Hz, 3H)。
化合物A-126 ： 1H-NMR (400 MHz,氯仿- d 3 ) δ = 10.91 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (br d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.34 (br s, 1H), 4.49-4.42 (m, 1H), 4.25 (br d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.94 (br d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.09-3.03 (m, 3H), 2.75 (br dd, J = 7.9, 12.2 Hz, 1H), 2.44-2.39 (m, 2H), 2.37-2.30 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.91-1.85 (m, 1H)。
化合物A-129 ： 1H-NMR (400 MHz,氯仿- d 3 ) δ = 11.48 (s, 1H), 8.59-8.52 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 5.87 (br s, 1H), 4.25 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 3.88 (br t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.81-3.75 (m, 1H), 3.67-3.58 (m, 7H), 3.45 (s, 3H), 3.19 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.55 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.11 (br d, J = 7.4 Hz, 1H)。
化合物A-130 ： 1H-NMR (400 MHz,氯仿- d 3 ) δ = 11.48 (s, 1H), 8.60-8.47 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.63 (ddd, J = 1.6, 3.3, 7.7 Hz, 1H), 7.40 (td, J = 7.9, 17.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.09 (ddd, J = 1.4, 3.0, 7.5 Hz, 1H), 5.72 (br s, 1H), 4.20 (br d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.81 (br t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.66-3.53 (m, 6H), 3.46 (s, 3H), 3.26-3.15 (m, 1H), 2.86-2.78 (m, 1H), 2.55 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 2.20-2.17 (m, 1H), 2.10-2.05 (m, 1H)。
化合物A-131 ： 1H-NMR (400 MHz,氯仿- d 3 ) δ = 10.91 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (td, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.21 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.03 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.27 (br d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.91 (br d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.85-3.77 (m, 1H), 3.71-3.56 (m, 7H), 3.45 (s, 3H), 3.29-3.18 (m, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.89 (s,1H), 2.88-2.81 (m, 1H), 2.56 (s, 2H), 2.23-2.18 (m, 4H)。
化合物A-132 ： 1H-NMR (400 MHz,氯仿- d 3 ) δ = 10.91 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (td, J = 1.9, 7.6 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.21 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.24 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.87 (br t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.78 (br dd, J = 4.6, 8.3 Hz, 1H), 3.67-3.57 (m, 7H), 3.45 (s, 3H), 3.23-3.17 (m, 1H), 2.86-2.78 (m, 1H), 2.55 (s, 2H), 2.19 (d,J = 3.1 Hz, 4H), 2.14-2.05 (m, 1H)。
化合物A-135 ： 1H-NMR (400 MHz,氯仿- d 3 ) δ = 11.49 (s, 1H), 8.61-8.49 (m, 2H), 7.63 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44-7.34 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.24 (br s, 1H), 7.08 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.03 (br s, 1H), 4.65 (br d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.08-3.99 (m, 3H), 3.71-3.63 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.36-3.25 (m, 2H), 3.03-2.88 (m, 4H), 2.62-2.47 (m, 3H), 2.19-2.13 (m, 2H)。
化合物A-136 ： 1H-NMR (400 MHz,氯仿- d 3 ) δ = 11.49 (s, 1H), 8.81-8.38 (m, 2H), 7.63 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (td, J = 7.8, 19.1 Hz, 2H), 7.31 (br s, 1H), 7.24 (br s, 1H), 7.09 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.06 (br s, 1H), 4.74 (br d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.11-3.99 (m, 3H), 3.71-3.57 (m, 4H), 3.46 (s, 3H), 3.42-3.28 (m, 2H), 3.11-2.99 (m, 2H), 2.99-2.88 (m, 2H), 2.65-2.47(m, 3H), 2.24-2.18 (m, 2H)。
化合物A-137 ： 1H-NMR (400 MHz,氯仿- d 3 ) δ = 10.91 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.22 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (br d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.06-7.00 (m, 1H), 5.96 (br s, 1H), 4.63 (br d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.10-3.98 (m, 3H), 3.70-3.56 (m, 4H), 3.45 (s, 3H), 3.35-3.20 (m, 2H), 3.02-2.83 (m, 4H), 2.67-2.43 (m, 3H), 2.19 (br d, J = 1.9 Hz, 5H)。
化合物A-138 ： 1H-NMR (400 MHz,氯仿- d 3 ) δ = 10.91 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.22 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (br d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.40 (br t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.24 (br s, 1H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.03 (br s, 1H), 4.70 (br d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.11-3.98 (m, 3H), 3.71-3.55 (m, 4H), 3.45 (s, 3H), 3.40-3.25 (m, 2H), 3.08-2.85 (m, 4H), 2.65-2.45 (m, 3H), 2.19 (br d, J = 2.8 Hz, 5H)。
化合物139 ： 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 11.06 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 3.4, 7.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 4H), 3.50 (s, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.25 (br s, 2H), 3.19-3.16 (m, 1H), 3.03-2.96 (m, 1H), 2.77 (br dd, J = 7.8, 17.2 Hz, 1H), 2.19-2.11 (m, 4H), 2.09 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.02 (br dd, J = 7.8, 13.9 Hz, 1H), 1.91-1.85 (m, 1H)。
化合物J-1 ： 1H-NMR (400 MHz,氯仿- d 3 ) δ = 12.23 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 1.4, 8.3 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11 (td, J = 1.3, 7.6 Hz, 1H), 4.57 (br d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.28 (br s, 1H), 4.25-4.19 (m, 1H), 4.11 (br t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.48 (br dd, J = 8.7, 16.1 Hz, 1H), 3.17 (br s, 1H), 2.93-2.85 (m, 1H), 2.62-2.51 (m, 1H), 2.37-2.27 (m, 1H)。
化合物H-1 ： 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 11.62 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 1.3, 8.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.14 (ddd, J = 1.4, 3.4, 7.6 Hz, 1H), 3.95-3.87 (m, 4H), 3.50 (br s, 1H), 3.51 (s, 4H), 3.34-3.32 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.25-3.23 (m, 1H), 3.18-3.06 (m, 3H), 3.02-2.95 (m, 1H), 2.76 (br dd, J = 8.6, 16.8 Hz, 1H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 5H)。
化合物L-1a ： 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 10.99 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 5.4, 9.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.66 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (br d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (br d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.27 (br s, 4H), 3.21-3.20 (m, 1H), 3.14 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.09-2.94 (m, 2H), 2.77 (br dd, J = 8.1, 16.8 Hz, 1H), 2.15 (br dd, J = 5.4, 10.9 Hz, 4H), 2.04 (s, 3H), 1.99 (br s, 1H), 1.91-1.85 (m, 1H)。
化合物L-1b ： 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ =11.00 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 5.6, 8.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.65 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (br d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.27 (br s, 4H), 3.21 (br s, 1H), 3.14 (br d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.98 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.77 (br dd, J = 8.9, 16.2 Hz, 1H), 2.19-2.11 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 1.99 (br d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.89 (br d, J = 7.3 Hz, 1H)。
化合物M-2a ： 1H-NMR (400 MHz,氯仿- d 3 ) δ = 10.94 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.29 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 6.1, 8.5 Hz, 1H), 7.38-7.37 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.04 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.42 (br s, 1H), 4.27 (br s, 1H), 4.30-4.21 (m, 1H), 4.08-3.97 (m, 4H), 3.91-3.79 (m, 1H), 3.71-3.63 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.45 (s, 4H), 3.33-3.25 (m, 1H), 2.85 (br dd, J = 8.5, 16.9 Hz, 1H), 2.28-2.21 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.14-2.04 (m, 2H)。
化合物M-2b ： 1H-NMR (400 MHz,氯仿- d 3 ) δ = 10.94 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 6.1, 8.6 Hz, 1H), 7.35 (br t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (br s, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 4.76-4.54 (m, 2H), 4.53-4.40 (m, 1H), 4.29-4.15 (m, 2H), 4.13-3.99 (m, 4H), 3.98-3.87 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.94 (br dd, J = 8.3, 17.0 Hz, 1H), 2.48-2.24 (m, 3H), 2.19 (s, 3H)。
化合物M-3a ： 1H-NMR (400 MHz,氯仿- d 3 ) δ = 10.95 (s, 1H), 8.63-8.51 (m, 1H), 8.29 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 6.1, 8.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21-7.14 (m, 2H), 7.07-7.00 (m, 1H), 6.69 (br s, 1H), 4.47 (br dd, J = 4.1, 7.3 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.95 (br d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.17 (td, J = 7.8, 15.8 Hz, 1H), 2.99 (br dd, J = 3.1, 12.1 Hz, 1H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.65 (br dd, J = 9.3, 11.9 Hz, 1H), 2.46-2.25 (m, 6H), 2.19 (s, 3H), 1.82-1.72 (m, 1H)。
化合物M-3b ： 1H-NMR (400 MHz,氯仿- d 3 ) δ = 10.94 (s, 1H), 9.84-9.55 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.29 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.14-7.95 (m, 1H), 7.77-7.57 (m, 1H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26-7.11 (m, 2H), 7.07-6.99 (m, 1H), 4.96-4.74 (m, 1H), 4.46-3.88 (m, 4H), 3.59 (s, 4H), 3.45 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 3.30-2.89 (m, 3H), 2.78-2.12 (m, 7H), 2.10-1.80 (m, 1H)。 實例C PDL1/PD1結合檢定
將待測試之化合物連續稀釋於DMSO中，並進一步稀釋於檢定緩衝液(25 mM Hepes pH 7.4, 150 mM NaCl, 0.005% Tween 20, BSA 0.01%)中。將經稀釋化合物添加至孔中，其中DMSO之最終濃度係1%。將PDL1-6xHis蛋白添加至孔中，與化合物充分混合。將盤在室溫下培養30 min。將PD1-Fc-Avi-生物素蛋白添加至孔中。PDL1及PD1蛋白的最終濃度分別為0.3 nM及2.5 nM。在室溫下30 min的結合時間之後，將抗6xHis受體珠（最終濃度20 ug/ml）添加至孔中，並繼續培養1 h。在弱光下，添加鏈黴親和素供體珠（最終濃度20 ug/mL）。將盤用箔密封，並在黑暗中再培養1 h或整夜，之後在Envision讀取儀上讀取。使用Graphpad Prism 8中之四參數方程式擬合曲線來判定IC 50值。 實例D PD-1/PD-L1 NFAT報導子檢定
使用共培養報導子檢定評估化合物之細胞活性，其中Jurkat T細胞之TCR介導之NFAT活性因PD-L1表現性CHO細胞與PD-1接合而受到組成性抑制。阻斷PD-1/PD-L1交互作用將釋放抑制信號並導致TCR信號傳導及NFAT介導之螢光素酶活性。
首先將表現表面結合之抗CD3抗體及PD-L1的CHO細胞接種整夜，並用化合物處理。接著，立即將過度表現PD-1及螢光素酶構築體（在NFAT啟動子下）的Jurkat細胞接種在單層CHO細胞上。接著，將共培養物在37℃下培養6 hr。添加ONE-Glo試劑並用盤讀取儀測量發光，以評估螢光素酶活性。自劑量反應曲線之擬合判定EC 50值。
本文所述之化合物（如實例中所例示）顯示在下列範圍內的EC 50或IC 50值：A：IC 50或EC 50≤10 nM；B：10 nM ＜ IC 50或EC 50≤100 nM；C：100 nM ＜ IC 50或EC 50≤1000 nM；D：1000 nM ＜ IC 50或EC 50≤10000 nM；E：IC 50或EC 50＞ 10000 nM；F：IC 50或EC 50＞ 5000 nM；n.d.=未判定；n.r.= EC 50未達到（在自1 nM開始至10000 nM之測試濃度範圍內）。 ［表C］：
化合物編號 PD-1/PD-L1 PPI IC50 Jurkat NFAT EC 50
A-1 A A
B-1 A B
C-1 A B
A-2 A A
A-3 A A
A-4 A A
A-5 A A
A-6 A B
A-7 A A
A-8 A A
A-9    B
A-10 A n.r
A-11 A n.r
A-12 A n.r
A-13 A n.r
A-14 A n.r
A-15 A n.r
A-16 A n.r
A-17 A C
A-18 A A
A-19 A B
A-20 A B
A-21 A C
A-22 A A
A-23 A A
A-24 A n.r
A-25 A A
A-26 A n.r
A-27 A A
A-28 A A
A-29 A A
A-30 A C
A-31 A D
A-32 A n.r
A-33 A A
A-34 A n.r
A-35 A n.r
A-36 A n.r
A-37 A n.r
A-38 A n.r
A-39 A A
A-40 A A
A-41 A A
A-42 A B
A-43 A A
A-44 A B
A-45 A B
A-46 A A
A-47 A A
A-48    C
A-49 A B
A-50    B
A-51 A A
A-52 A B
A-53 A C
A-54 A B
A-55 A A
A-56 A B
A-57 A A
A-58 A A
A-59 A B
A-60 A A
A-61 A B
A-62 A A
A-63 A A
A-64 A A
A-65 A A
A-66 A B
A-67 A A
A-68 A B
A-69 A A
A-70 A B
A-71    A
A-72 A B
A-73    B
A-74 A B
A-75 A B
A-76    A
A-77    A
A-79 B F
A-80 A B
A-81    B
A-82    B
A-83 A B
A-84 B F
A-85 A B
A-86 C F
A-87 A B
A-88 A B
A-89 B D
A-90 A B
A-91 A D
A-92 A B
A-93 A C
A-94 A A
A-95 A C
A-96 A A
A-97 B D
A-98 A C
A-99 A C
A-100 A A
A-101 A F
A-102 A A
A-103 B F
A-104 A B
A-105 B B
A-106 A C
A-107 A A
A-108 A C
A-109 A A
A-110 A C
A-111 A B
A-112 A D
A-113 B D
A-114 A A
A-115 A B
A-116 A D
A-117 A B
A-118 A B
A-119 A C
A-120 A B
A-121 A B
A-122 A C
A-123    F
A-124    D
A-125 A F
A-126 A B
A-127 A C
A-128 A C
A-129 A A
A-130 A B
A-131 A A
A-132 A C
A-133 B C
A-134 A A
A-135 A C
A-136 A A
A-137 A D
A-138    A
A-139    A
B-2 A B
B-3 A C
B-4 A B
D-1 A A
D-2 A A
D-3 A A
D-4 A B
D-5 A B
D-6 A B
D-7 A B
D-8a    B
D-8b    B
D-9 A B
D-10 A B
D-11 A B
D-12    B
D-13    B
D-14    A
D-15 A B
D-16 B C
D-17 A B
D-18 A B
D-19 A C
E-1 A n.r
E-2 A E
E-3 A E
F-1 A   
G-1 A B
H-1 A A
I-1    A
J-1 A A
J-2 A A
J-3 A A
J-4 A C
K-1a A B
K-1b A C
L-1a    C
L-1b    A
M-1a    C
M-1b    A
M-2a    C
M-2b    A
M-3a    A
雖然前述已藉由說明及示例之方式稍微詳細地描述以達清晰及理解之目的，所屬技術領域中具有通常知識者將理解可進行許多及各種修改而不悖離本揭露之精神。因此，應清楚理解在本文中揭示之形式僅用以說明，且並非意欲限制本揭露之範疇，而是亦涵蓋伴隨本揭露之真實範疇及精神而來的所有修改及替代方案。
無
〔圖1A〕及〔圖1B〕顯示中間物5-1b之甲酸鹽的絕對構形結構及ORTEP晶體結構。
Figure 111122612-A0101-11-0002-1

Claims (158)

  1. 一種式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，該化合物具有以下結構：
    Figure 03_image3428
    (I) 其中： A 1係
    Figure 03_image3430
    、
    Figure 03_image3432
    、或
    Figure 03_image552
    ； B 1係
    Figure 03_image576
    、
    Figure 03_image3436
    、
    Figure 03_image3438
    、或
    Figure 03_image582
    ； 各X 1係選自由CH及N所組成之群組； X 2係O； X 3係選自由CH、C-鹵基、及N所組成之群組； Y 1係選自由N及CH所組成之群組； Y 2係選自由N及CH所組成之群組； Y 3係選自由N及CH所組成之群組； Y 4係選自由N及CH所組成之群組； Y 5係選自由N、CH、及C–OCH 3所組成之群組； Y 6係選自由N及CR 5c所組成之群組； Y 7係CR 5e； Y 8係CR 5f； 各R 1a係選自由下列所組成之群組：–C 1-4烷基、–C 1-4鹵烷基、–CH 2(C 3-6單環環烷基)、–C 2-4烷基(C 1-4烷氧基)、–C 2-4烷基(C 1-4鹵烷氧基)、–CH 2(4至6員單環雜環基)、及–CH 2(5至6員單環雜芳基)； 各R 1b係選自由–N(R m1)R n1及–R x1所組成之群組； R 1d係選自由下列所組成之群組：氫、–CH 3、–CH 2CH 3、–OH、–OCH 3、及–F； R 1e係選自由下列所組成之群組：氫、–CH 3、–CH 2CH 3、及–F； R 1f係選自由下列所組成之群組：氫、–CH 3、–CH 2CH 3、–OH、–OCH 3、及–F； R 1g係選自由下列所組成之群組：氫、–CH 3、–CH 2CH 3、及–F； R 1c係選自由–N(R m1)R n1及–R x1所組成之群組； R 2a、R 2b、R 2c、R 2e、R 2g、R 2h係獨立地選自由氫及鹵素所組成之群組； R 2d及R 2f係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、氰基、–CH 3、–CH 2CH 3、–CH 2OH、–OCH 3、及–SCH 3； R 3a係選自由下列所組成之群組：H、–CH 3、–CF 3、及–CHF 2； R 4a係選自由下列所組成之群組：H、鹵素、–C 1-4烷基、–C 1-4鹵烷基、 –CH 2R 4b及–C(CH 3)R 4b； R 4b係選自由–N(R m2)R n2及–R y1所組成之群組； R 5a係選自由下列所組成之群組：氫、–CH 3、–C 2-4烷基、及–C 2-4鹵烷基； R 5b係選自由下列所組成之群組：氫、–CH 3、–C 2-4烷基、及–C 2-4鹵烷基； R 5c係選自由下列所組成之群組：氫、–CH 3、–C 2-4烷基、及–C 2-4鹵烷基； R 5d係選自由下列所組成之群組：氫、–CH 3、–C 2-4烷基、及–C 2-4鹵烷基； R 5e係選自由氫、鹵素、及–CH 3所組成之群組； R 5f係選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、-OH、–CN、及–CH 3； R m1係選自由下列所組成之群組：氫、–C 1-4烷基、C 3-6單環環烷基、C 5-12雙環環烷基、5或6員單環雜芳基、4至7員單環雜環基、8至11員稠合雜芳基、8至11員稠合雜環基、及–R x2；其中該單環雜芳基、該雙環雜芳基、該單環雜環基、及該雙環雜環基含有獨立地選自由下列所組成之群組的至少一個原子或原子團：O（氧）、S（硫）、C(=O)、S(=O)、S(=O) 2、及N（氮）；其中該–C 1-4烷基可選地經一或二或三個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、氰基、羥基、–C 1-4烷氧基、–C 1-4鹵烷基、–C 1-4鹵烷氧基、–C(=O)OR Z1、–C(=O)NHS(=O) 2R Z3、–C(=O)N(R Z1)R Z2、–S(=O) 2R Z3、–S(=O) 2N(R Z1)R Z2、–N(R Z1)C(=O)R Z3、–N(R Z1)S(=O)R Z3、–N(R Z1)C(=O)N(R Z2)R Z3、及–N(R Z1)S(=O)N(R Z2)R Z3；其中該C 3-6單環環烷基、該C 5-12雙環環烷基、該5或6員單環雜芳基、該4至7員單環雜環基、該8至11員稠合雜芳基、及該8至11員稠合雜環基可選地經一、二、三、或四個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、氰基、–C 1-4烷基、羥基、–C 1-4烷氧基、–C 1-4鹵烷基、–C 1-4鹵烷氧基、–C(=O)R Z1、–C(=O)OR Z1、–C(=O)NHS(=O) 2R Z3、–C(=O)N(R Z1)R Z2、 –S(=O) 2R Z3、–S(=O) 2N(R Z1)R Z2、–N(R Z1)C(=O)R Z3、–N(R Z1)S(=O)R Z3、 –N(R z1)C(=O)N(R Z2)R Z3及–N(R Z1)S(=O)N(R Z2)R Z3；且R n1係氫、–C 1-4烷基、–C 1-4鹵烷基、C 3-6單環環烷基(CH 2)–、或–C(=O)OR Z4； R m2係選自由下列所組成之群組：–CH 3、–C 2-4烷基、–C 1-4鹵烷基、及–R y2，其中該–C 2-4烷基可選地經羥基取代； R n2係選自由H、–C 1-4烷基、及–C 1-4鹵烷基所組成之群組； R x1係選自由下列所組成之群組：
    Figure 03_image3441
    、
    Figure 03_image3443
    、
    Figure 03_image3445
    、
    Figure 03_image3447
    、
    Figure 03_image3449
    、
    Figure 03_image3451
    、
    Figure 03_image3453
    、
    Figure 03_image3455
    、
    Figure 03_image3457
    、
    Figure 03_image3459
    、
    Figure 03_image463
    、
    Figure 03_image3462
    、
    Figure 03_image3464
    、
    Figure 03_image3466
    、
    Figure 03_image3468
    、
    Figure 03_image3470
    、
    Figure 03_image512
    、
    Figure 03_image465
    、
    Figure 03_image3474
    、
    Figure 03_image151
    、
    Figure 03_image3477
    、
    Figure 03_image069
    、
    Figure 03_image3480
    、
    Figure 03_image3482
    、
    Figure 03_image3484
    、
    Figure 03_image3486
    、及
    Figure 03_image079
    ；其中R x1可選地經一或兩個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、氰基、–C 1-4烷基、羥基、–C 1-4烷氧基、–C 1-4鹵烷基、–C 1-4鹵烷氧基、–C(=O)OR Z1、 –C(=O)NHS(=O) 2R Z3、–C(=O)N(R Z1)R Z2、–S(=O) 2R Z3、–S(=O) 2N(R Z1)R Z2、 –N(R Z1)C(=O)R Z3、–N(R Z1)S(=O)R Z3、–N(R Z1)C(=O)N(R Z1)R Z3、及 –N(R Z1)S(=O) 2N(R Z2)R Z3； R x2係選自由下列所組成之群組：
    Figure 03_image457
    、
    Figure 03_image3490
    、
    Figure 03_image3492
    、
    Figure 03_image087
    、
    Figure 03_image3495
    、
    Figure 03_image3497
    、
    Figure 03_image3499
    、
    Figure 03_image3501
    、
    Figure 03_image3503
    、
    Figure 03_image099
    、
    Figure 03_image101
    、
    Figure 03_image103
    、
    Figure 03_image3508
    、
    Figure 03_image3510
    、
    Figure 03_image109
    、
    Figure 03_image3513
    、
    Figure 03_image113
    、及
    Figure 03_image079
    ； R y1係選自由下列所組成之群組：
    Figure 03_image3517
    、
    Figure 03_image117
    、
    Figure 03_image3520
    、
    Figure 03_image121
    、
    Figure 03_image3449
    、
    Figure 03_image3453
    、
    Figure 03_image3455
    、
    Figure 03_image129
    、
    Figure 03_image131
    、
    Figure 03_image133
    、
    Figure 03_image135
    、
    Figure 03_image137
    、
    Figure 03_image3531
    、
    Figure 03_image3533
    、
    Figure 03_image3535
    、
    Figure 03_image512
    、
    Figure 03_image147
    、
    Figure 03_image149
    、
    Figure 03_image151
    、
    Figure 03_image3477
    、
    Figure 03_image155
    、
    Figure 03_image3543
    、
    Figure 03_image3545
    、
    Figure 03_image3547
    、
    Figure 03_image163
    、及
    Figure 03_image165
    ；其中R y1可選地經一或兩個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、氰基、–C 1-4烷基、羥基、–C 1-4烷氧基、–C 1-4鹵烷基、–C 1-4鹵烷氧基、–C(=O)OR W1、–C(=O)NHS(=O) 2R W3、–C(=O)N(R W1)R W2、–S(=O) 2R W3、–S(=O)N(R W1)R W2、–N(R W1)C(=O)R W3、–N(R W1)S(=O)R W3、–N(R W1)C(=O)N(R W2)R W3、及–N(R W1)S(=O)N(R W2)R W3； R y2係選自由下列所組成之群組：
    Figure 03_image3551
    、
    Figure 03_image3553
    、
    Figure 03_image087
    、
    Figure 03_image3556
    、
    Figure 03_image3558
    、
    Figure 03_image3560
    、
    Figure 03_image178
    、
    Figure 03_image180
    、
    Figure 03_image182
    、
    Figure 03_image184
    、
    Figure 03_image186
    、
    Figure 03_image3567
    、及
    Figure 03_image165
    ； m 1、m 2、m 3、n 1、n 2、及n 3獨立地係1或2； m 4及n 4獨立地係0、1、或2； m 5及n 5獨立地係1、2、3、或4； 各R X3係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、–C 1-4烷基、–C 1-4鹵烷基、–C(=O)R Z3、–C(=O)OR Z1、–S(=O) 2R Z1、–C(=O)N(R Z1)R Z2、及–S(=O)N(R Z1)R Z2； 各R Y3係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、–C 1-4烷基、–C 1-4鹵烷基、–C(=O)R W3、–C(=O)OR W3、–S(=O) 2R W3、–C(=O)N(R W1)R W2、及–S(=O)N(R W1)R W2； R Z1及R Z2係獨立地選自由氫、–C 1-4烷基、及–C 1-4鹵烷基所組成之群組；或 R Z1及R Z2當附接至相同氮時一起形成單環雜環基； R W1及R W2係獨立地選自由氫、–C 1-4烷基、及–C 1-4鹵烷基所組成之群組； R Z3及R W3係獨立地選自由氫、–C 1-4烷基、及–C 1-4鹵烷基所組成之群組；且 R Z4係選自由下列所組成之群組：氫、–C 1-4烷基、及可選地經–C 1-4烷基取代之5至6員單環雜環基(CH 2)–。
  2. 如請求項1之化合物，其中A 1係
    Figure 03_image3430
    。
  3. 如請求項2之化合物，其中X 1係CH。
  4. 如請求項2之化合物，其中X 1係N。
  5. 如請求項2至4中任一項之化合物，其中R 1a係–C 1-4烷基。
  6. 如請求項2至4中任一項之化合物，其中R 1a係–C 1-4鹵烷基。
  7. 如請求項2至4中任一項之化合物，其中R 1a係–C 2-4烷基(C 1-4烷氧基)或–C 2-4烷基(C 1-4鹵烷氧基)。
  8. 如請求項2至4中任一項之化合物，其中R 1a係選自由–CH 2(C 3-6單環環烷基)、–CH 2(4至6員單環雜環基)、及–CH 2(5至6員單環雜芳基)所組成之群組。
  9. 如請求項2至8中任一項之化合物，其中R 1b係–N(R m1)R n1。
  10. 如請求項9之化合物，其中R n1係氫。
  11. 如請求項9之化合物，其中R n1係–C(=O)OR Z4。
  12. 如請求項9至11中任一項之化合物，其中R m1係可選地經–C(=O)OR Z1取代之–C 1-4烷基或可選地經羥基取代之4至7員單環雜環基。
  13. 如請求項12之化合物，其中R m1係
    Figure 03_image441
    。
  14. 如請求項12之化合物，其中R m1係四氫呋喃或四氫-2H-哌喃，其各自可選地經羥基或C 1-4烷基取代。
  15. 如請求項14之化合物，其中R m1係
    Figure 03_image3572
    、
    Figure 03_image3574
    、
    Figure 03_image3576
    、
    Figure 03_image3578
    、
    Figure 03_image3580
    、
    Figure 03_image3582
    、或
    Figure 03_image3584
    。
  16. 如請求項9至11中任一項之化合物，其中R m1係–R x2。
  17. 如請求項16之化合物，其中–R x2係
    Figure 03_image457
    。
  18. 如請求項2至8中任一項之化合物，其中R 1b係–R x1。
  19. 如請求項18之化合物，其中–R x1係選自由下列所組成之群組：
    Figure 03_image3443
    、
    Figure 03_image463
    、
    Figure 03_image465
    、
    Figure 03_image069
    、及
    Figure 03_image3484
    。
  20. 如請求項19之化合物，其中–R x1係選自由下列所組成之群組：
    Figure 03_image470
    、
    Figure 03_image472
    、
    Figure 03_image474
    、
    Figure 03_image476
    、
    Figure 03_image478
    、
    Figure 03_image480
    、
    Figure 03_image482
    、
    Figure 03_image484
    、
    Figure 03_image3598
    、
    Figure 03_image3600
    、
    Figure 03_image3602
    、
    Figure 03_image492
    、
    Figure 03_image494
    、
    Figure 03_image496
    、
    Figure 03_image498
    、
    Figure 03_image500
    、
    Figure 03_image502
    、
    Figure 03_image504
    、
    Figure 03_image506
    、
    Figure 03_image508
    、
    Figure 03_image510
    、及
    Figure 03_image512
    。
  21. 如請求項1之化合物，其中A 1係
    Figure 03_image3432
    。
  22. 如請求項21之化合物，其中X 1係CH。
  23. 如請求項21之化合物，其中X 1係N。
  24. 如請求項21至23中任一項之化合物，其中R 1a係–C 1-4烷基。
  25. 如請求項21至23中任一項之化合物，其中R 1a係–C 1-4鹵烷基。
  26. 如請求項21至23中任一項之化合物，其中R 1a係選自由–CH 2(C 3-6單環環烷基)、–CH 2(4至6員單環雜環基)、及–CH 2(5至6員單環雜芳基)所組成之群組。
  27. 如請求項21至26中任一項之化合物，其中R 1c係–N(R m1)R n1。
  28. 如請求項27之化合物，其中R n1係氫。
  29. 如請求項27之化合物，其中R n1係–C(=O)OR Z4。
  30. 如請求項27至29中任一項之化合物，其中R m1係C 3-6單環環烷基、可選地經–C(=O)OR Z1取代之–C 1-4烷基、或可選地經羥基取代之4至7員單環雜環基。
  31. 如請求項30之化合物，其中R m1係
    Figure 03_image441
    、
    Figure 03_image3616
    、
    Figure 03_image527
    、或
    Figure 03_image3619
    。
  32. 如請求項30之化合物，其中R m1係四氫呋喃或四氫-2H-哌喃，其各自可選地經羥基取代。
  33. 如請求項32之化合物，其中R m1係
    Figure 03_image3572
    、
    Figure 03_image3574
    、
    Figure 03_image3576
    、
    Figure 03_image3578
    、
    Figure 03_image3580
    、
    Figure 03_image3582
    、或
    Figure 03_image3584
    。
  34. 如請求項27至29中任一項之化合物，其中R m1係–R x2。
  35. 如請求項34之化合物，其中–R x2係
    Figure 03_image457
    。
  36. 如請求項21至26中任一項之化合物，其中R 1c係–R x1。
  37. 如請求項36之化合物，其中–R x1係選自由下列所組成之群組：
    Figure 03_image3443
    、
    Figure 03_image463
    、
    Figure 03_image465
    、
    Figure 03_image069
    、及
    Figure 03_image3484
    。
  38. 如請求項37之化合物，其中–R x1係選自由下列所組成之群組：
    Figure 03_image470
    、
    Figure 03_image472
    、
    Figure 03_image474
    、
    Figure 03_image476
    、
    Figure 03_image478
    、
    Figure 03_image480
    、
    Figure 03_image482
    、
    Figure 03_image484
    、
    Figure 03_image3598
    、
    Figure 03_image3600
    、
    Figure 03_image3602
    、
    Figure 03_image492
    、
    Figure 03_image494
    、
    Figure 03_image496
    、
    Figure 03_image498
    、
    Figure 03_image500
    、
    Figure 03_image502
    、
    Figure 03_image504
    、
    Figure 03_image506
    、
    Figure 03_image508
    、
    Figure 03_image510
    、及
    Figure 03_image512
    。
  39. 如請求項1之化合物，其中A 1係
    Figure 03_image552
    。
  40. 如請求項39之化合物，其中X 1係CH。
  41. 如請求項39之化合物，其中X 1係N。
  42. 如請求項39至41中任一項之化合物，其中X 3係CH。
  43. 如請求項39至41中任一項之化合物，其中X 3係C-鹵基。
  44. 如請求項39至41中任一項之化合物，其中X 3係N。
  45. 如請求項39至44中任一項之化合物，其中R 1a係–C 1-4烷基。
  46. 如請求項39至44中任一項之化合物，其中R 1a係–C 1-4鹵烷基。
  47. 如請求項39至44中任一項之化合物，其中R 1a係選自由–CH 2(C 3-6單環環烷基)、–CH 2(4至6員單環雜環基)、及–CH 2(5至6員單環雜芳基)所組成之群組。
  48. 如請求項39至47中任一項之化合物，其中R 1b係–N(R m1)R n1。
  49. 如請求項39至47中任一項之化合物，其中R n1係氫。
  50. 如請求項39至47中任一項之化合物，其中R n1係–C(=O)OR Z4。
  51. 如請求項39至50中任一項之化合物，其中R m1係氫。
  52. 如請求項39至50中任一項之化合物，其中R m1係可選地經–C(=O)OR Z1取代之–C 1-4烷基或可選地經羥基取代之4至7員單環雜環基。
  53. 如請求項39至50中任一項之化合物，其中R m1係C 5單環環烷基或C 6單環環烷基。
  54. 如請求項52之化合物，其中R m1係
    Figure 03_image441
    。
  55. 如請求項52之化合物，其中R m1係各自可選地經羥基取代之四氫呋喃或四氫-2H-哌喃、或可選地經–C(=O)R Z1取代之哌啶。
  56. 如請求項55之化合物，其中R m1係
    Figure 03_image3572
    、
    Figure 03_image3574
    、
    Figure 03_image3576
    、
    Figure 03_image3578
    、
    Figure 03_image3580
    、
    Figure 03_image3582
    、或
    Figure 03_image3584
    。
  57. 如請求項39至50中任一項之化合物，其中R m1係–R x2。
  58. 如請求項57之化合物，其中–R x2係
    Figure 03_image457
    。
  59. 如請求項57之化合物，其中–R x2係
    Figure 03_image087
    或
    Figure 03_image3503
    。
  60. 如請求項39至47中任一項之化合物，其中R 1b係–R x1。
  61. 如請求項60之化合物，其中–R x1係選自由下列所組成之群組：
    Figure 03_image3443
    、
    Figure 03_image463
    、
    Figure 03_image465
    、
    Figure 03_image069
    、及
    Figure 03_image3484
    。
  62. 如請求項61之化合物，其中–R x1係選自由下列所組成之群組：
    Figure 03_image470
    、
    Figure 03_image472
    、
    Figure 03_image474
    、
    Figure 03_image476
    、
    Figure 03_image478
    、
    Figure 03_image480
    、
    Figure 03_image482
    、
    Figure 03_image484
    、
    Figure 03_image3598
    、
    Figure 03_image3600
    、
    Figure 03_image3602
    、
    Figure 03_image492
    、
    Figure 03_image494
    、
    Figure 03_image496
    、
    Figure 03_image498
    、
    Figure 03_image500
    、
    Figure 03_image502
    、
    Figure 03_image504
    、
    Figure 03_image506
    、
    Figure 03_image508
    、
    Figure 03_image510
    、及
    Figure 03_image512
    。
  63. 如請求項39至62中任一項之化合物，其中R 1d係氫。
  64. 如請求項39至62中任一項之化合物，其中R 1d係–OH。
  65. 如請求項39至62中任一項之化合物，其中R 1d係–CH 3。
  66. 如請求項39至62中任一項之化合物，其中R 1d係–F。
  67. 如請求項63至66中任一項之化合物，其中R 1e係氫。
  68. 如請求項63至66中任一項之化合物，其中R 1e係–CH 3。
  69. 如請求項63至68中任一項之化合物，其中R 1f係氫。
  70. 如請求項63至68中任一項之化合物，其中R 1f係–CH 3。
  71. 如請求項63至70中任一項之化合物，其中R 1g係氫。
  72. 如請求項1至71中任一項之化合物，其中B 1係
    Figure 03_image576
    。
  73. 如請求項72之化合物，其中Y 1係N。
  74. 如請求項72之化合物，其中Y 1係CH。
  75. 如請求項72至74中任一項之化合物，其中Y 2係N。
  76. 如請求項72至74中任一項之化合物，其中Y 2係CH。
  77. 如請求項72至76中任一項之化合物，其中R 3a係H。
  78. 如請求項72至76中任一項之化合物，其中R 3a係–CH 3。
  79. 如請求項72至76中任一項之化合物，其中R 3a係–CF 3。
  80. 如請求項72至76中任一項之化合物，其中R 3a係–CHF 2。
  81. 如請求項1至71中任一項之化合物，其中B 1係
    Figure 03_image3436
    。
  82. 如請求項81之化合物，其中Y 3係N。
  83. 如請求項81之化合物，其中Y 3係CH。
  84. 如請求項81至83中任一項之化合物，其中Y 4係N。
  85. 如請求項81至83中任一項之化合物，其中Y 4係CH。
  86. 如請求項81至85中任一項之化合物，其中Y 5係N。
  87. 如請求項81至85中任一項之化合物，其中Y 5係CH。
  88. 如請求項81至85中任一項之化合物，其中Y 5係C–OCH 3。
  89. 如請求項81至88中任一項之化合物，其中R 4a係H。
  90. 如請求項81至88中任一項之化合物，其中R 4a係鹵素。
  91. 如請求項81至88中任一項之化合物，其中R 4a係–C 1-4烷基。
  92. 如請求項81至88中任一項之化合物，其中R 4a係–C 1-4鹵烷基。
  93. 如請求項81至88中任一項之化合物，其中R 4a係–CH 2R 4b。
  94. 如請求項81至88中任一項之化合物，其中R 4a係–C(CH 3)R 4b。
  95. 如請求項93或94之化合物，其中R 4b係–N(R m2)R n2。
  96. 如請求項95之化合物，其中R m2係–CH 3。
  97. 如請求項95之化合物，其中R m2係–C 2-4烷基。
  98. 如請求項95之化合物，其中R m2係–C 1-4滷烷基。
  99. 如請求項95之化合物，其中R m2係經羥基取代之–C 2-4烷基。
  100. 如請求項95至99中任一項之化合物，其中R n2係H。
  101. 如請求項95至99中任一項之化合物，其中R n2係–C 1-4烷基。
  102. 如請求項95至99中任一項之化合物，其中R n2係–C 1-4鹵烷基。
  103. 如請求項93或94之化合物，其中R 4b係–R y1。
  104. 如請求項1至71中任一項之化合物，其中B 1係
    Figure 03_image3438
    。
  105. 如請求項104之化合物，R 5a係氫。
  106. 如請求項104之化合物，R 5a係–CH 3。
  107. 如請求項104之化合物，R 5a係–C 2-4烷基。
  108. 如請求項104之化合物，R 5a係–C 2-4鹵烷基。
  109. 如請求項104至108中任一項之化合物，其中R 5b係氫。
  110. 如請求項104至108中任一項之化合物，其中R 5b係–CH 3。
  111. 如請求項104至108中任一項之化合物，其中R 5b係–C 2-4烷基。
  112. 如請求項104至108中任一項之化合物，其中R 5b係–C 2-4鹵烷基。
  113. 如請求項104至112中任一項之化合物，其中Y 6係N。
  114. 如請求項104至112中任一項之化合物，其中Y 6係CR 5c。
  115. 如請求項114之化合物，其中R 5c係氫。
  116. 如請求項114之化合物，其中R 5c係–CH 3。
  117. 如請求項114之化合物，其中R 5c係–C 2-4烷基。
  118. 如請求項114之化合物，其中R 5c係–C 2-4鹵烷基。
  119. 如請求項1至71中任一項之化合物，其中B 1係
    Figure 03_image582
    。
  120. 如請求項119之化合物，其中R 5d係氫。
  121. 如請求項119之化合物，其中R 5d係–CH 3。
  122. 如請求項119之化合物，其中R 5d係–C 2-4烷基。
  123. 如請求項119之化合物，其中R 5d係–C 2-4鹵烷基。
  124. 如請求項119至123中任一項之化合物，其中Y 7係CR 5e，其中R 5e係氫。
  125. 如請求項119至123中任一項之化合物，其中Y 7係CR 5e，其中R 5e係鹵素。
  126. 如請求項119至123中任一項之化合物，其中Y 7係CR 5e，其中R 5e係–CH 3。
  127. 如請求項119至126中任一項之化合物，其中Y 8係CR 5f，其中R 5f係氫。
  128. 如請求項119至126中任一項之化合物，其中Y 8係CR 5f，其中R 5f係鹵素。
  129. 如請求項119至126中任一項之化合物，其中Y 8係CR 5f，其中R 5f係-OH。
  130. 如請求項119至126中任一項之化合物，其中Y 8係CR 5f，其中R 5f係CN。
  131. 如請求項119至126中任一項之化合物，其中Y 8係CR 5f，其中R 5f係–CH 3。
  132. 如請求項1至131中任一項之化合物，其中R 2a、R 2b、R 2c、R 2e、R 2g、及R 2h各係氫。
  133. 如請求項1至131中任一項之化合物，其中R 2a、R 2c、R 2e、R 2g、及R 2h各係氫；且R 2b係鹵素。
  134. 如請求項1至131中任一項之化合物，其中R 2b、R 2c、R 2e、R 2g、及R 2h各係氫；且R 2a係鹵素。
  135. 如請求項1至134中任一項之化合物，其中R 2d及R 2f各係鹵素。
  136. 如請求項1至134中任一項之化合物，其中R 2d及R 2f各係–CH 3。
  137. 如請求項1至134中任一項之化合物，其中R 2d係鹵素；且R 2f係–CH 3。
  138. 如請求項1至134中任一項之化合物，其中R 2d係–CH 3；且R 2f係鹵素。
  139. 如請求項1至134中任一項之化合物，其中R 2d係氰基；且R 2f係鹵素。
  140. 如請求項1至134中任一項之化合物，其中R 2d係–OCH 3；且R 2f係鹵素。
  141. 如請求項133至135或137至140中任一項之化合物，其中該鹵素係氯基或氟基。
  142. 如請求項1之化合物，其係選自由下列所組成之群組：
    Figure 03_image3671
    、
    Figure 03_image586
    、
    Figure 03_image588
    、
    Figure 03_image3675
    、
    Figure 03_image592
    、
    Figure 03_image3678
    、
    Figure 03_image596
    、
    Figure 03_image3681
    、
    Figure 03_image600
    、
    Figure 03_image602
    、
    Figure 03_image604
    、
    Figure 03_image3686
    、
    Figure 03_image608
    、
    Figure 03_image610
    、
    Figure 03_image612
    、
    Figure 03_image614
    、
    Figure 03_image616
    、
    Figure 03_image618
    、
    Figure 03_image620
    、
    Figure 03_image622
    、
    Figure 03_image624
    、
    Figure 03_image626
    、
    Figure 03_image628
    、
    Figure 03_image630
    、
    Figure 03_image632
    、
    Figure 03_image634
    、
    Figure 03_image636
    、
    Figure 03_image638
    、
    Figure 03_image640
    、
    Figure 03_image642
    、
    Figure 03_image644
    、
    Figure 03_image646
    、
    Figure 03_image648
    、
    Figure 03_image650
    、
    Figure 03_image652
    、
    Figure 03_image654
    、
    Figure 03_image656
    、
    Figure 03_image658
    、
    Figure 03_image3714
    、
    Figure 03_image662
    、
    Figure 03_image664
    、
    Figure 03_image666
    、
    Figure 03_image3719
    、
    Figure 03_image670
    、
    Figure 03_image672
    、
    Figure 03_image674
    、
    Figure 03_image676
    、
    Figure 03_image678
    、
    Figure 03_image680
    、
    Figure 03_image682
    、
    Figure 03_image684
    、
    Figure 03_image686
    、
    Figure 03_image688
    、
    Figure 03_image690
    、
    Figure 03_image692
    、
    Figure 03_image694
    、
    Figure 03_image696
    、
    Figure 03_image698
    、
    Figure 03_image700
    、
    Figure 03_image702
    、
    Figure 03_image704
    、
    Figure 03_image706
    、
    Figure 03_image708
    、
    Figure 03_image710
    、
    Figure 03_image712
    、
    Figure 03_image714
    、
    Figure 03_image716
    、
    Figure 03_image718
    、
    Figure 03_image720
    、
    Figure 03_image722
    、
    Figure 03_image724
    、
    Figure 03_image726
    、
    Figure 03_image728
    、
    Figure 03_image730
    、
    Figure 03_image732
    、
    Figure 03_image734
    、
    Figure 03_image736
    、
    Figure 03_image738
    、
    Figure 03_image740
    、
    Figure 03_image742
    、
    Figure 03_image744
    、
    Figure 03_image746
    、
    Figure 03_image748
    、
    Figure 03_image750
    、
    Figure 03_image752
    、
    Figure 03_image754
    、
    Figure 03_image756
    、
    Figure 03_image758
    、
    Figure 03_image3766
    、
    Figure 03_image762
    、
    Figure 03_image764
    、
    Figure 03_image3770
    、
    Figure 03_image3772
    、
    Figure 03_image3774
    、
    Figure 03_image3776
    、
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    、
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    、及
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    、或前述中任一者之醫藥上可接受之鹽。
  143. 如請求項1之化合物，其係選自由下列所組成之群組：
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    、
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    、或前述中任一者之醫藥上可接受之鹽。
  144. 如請求項1之化合物，其係選自由下列所組成之群組：
    Figure 03_image1251
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    、及
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    、或前述中任一者之醫藥上可接受之鹽。
  145. 如請求項1之化合物，其係選自由下列所組成之群組：
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    、
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    、及
    Figure 03_image2291
    、或前述中任一者之醫藥上可接受之鹽。
  146. 如請求項1之化合物，其係選自由下列所組成之群組：
    Figure 03_image2293
    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    。
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    、
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    、
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    、
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    、及
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    、或前述中任一者之醫藥上可接受之鹽。
  147. 如請求項1之化合物，其係選自由下列所組成之群組：
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、及
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    、或前述中任一者之醫藥上可接受之鹽。
  148. 如請求項1 1之化合物，其係選自由下列所組成之群組：A-1至A-139、B-1、B-2、B-3、B-4、C-1、D-1、D-2、D-3、D-4、D-5、D-6、D-7、D-8a、D-8b、D-10、D-11、D-12、D-13、D-14、D-15、D-16、D-17、D-18、D-19、E-1、E-2、E-3、F-1、G-1、H-1、I-1、J-1、J-2、J-3、J-4、K-1a、K-1b、L-1a、L-1b、M-1a、M-1b、M-2a、M-2b、M-3a、及M-3b、或前述中任一者之醫藥上可接受之鹽。
  149. 一種醫藥組成物，其包含有效量的如請求項1至148中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、及賦形劑。
  150. 一種用於治療對象之B型肝炎的方法，其包含向有需要之該對象投予有效量的如請求項1至148中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
  151. 一種用於治療對象之肝細胞癌(HCC)的方法，其包含向有需要之該對象投予有效量的如請求項1至148中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
  152. 如請求項150至151中任一項之方法，其進一步包含投予手術、放射療法、化療、標靶療法、免疫療法、荷爾蒙療法、或抗病毒療法。
  153. 如請求項1至148中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療B型肝炎。
  154. 如請求項1至148中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療肝細胞癌(HCC)。
  155. 如請求項153至154中任一項之化合物，其進一步包含投予手術、放射療法、化療、標靶療法、免疫療法、荷爾蒙療法、或抗病毒療法。
  156. 一種如請求項1至148中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽於製備用於治療B型肝炎之藥劑的用途。
  157. 一種如請求項1至148中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽於製備用於治療肝細胞癌(HCC)之藥劑的用途。
  158. 如請求項156至157中任一項之用途，其進一步包含投予手術、放射療法、化療、標靶療法、免疫療法、荷爾蒙療法、或抗病毒療法。
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