TW202425962A - 用於製備延緩老化及預防老年疾病之組合物的s-烯丙基半胱氨酸之用途 - Google Patents
用於製備延緩老化及預防老年疾病之組合物的s-烯丙基半胱氨酸之用途 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202425962A TW202425962A TW111150688A TW111150688A TW202425962A TW 202425962 A TW202425962 A TW 202425962A TW 111150688 A TW111150688 A TW 111150688A TW 111150688 A TW111150688 A TW 111150688A TW 202425962 A TW202425962 A TW 202425962A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- aging
- composition
- sac
- allylcysteine
- mitochondrial
- Prior art date
Links
- ZFAHNWWNDFHPOH-YFKPBYRVSA-N S-allylcysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSCC=C ZFAHNWWNDFHPOH-YFKPBYRVSA-N 0.000 title claims abstract description 174
- 230000032683 aging Effects 0.000 title claims abstract description 115
- ZFAHNWWNDFHPOH-UHFFFAOYSA-N S-Allyl-L-cystein Natural products OC(=O)C(N)CSCC=C ZFAHNWWNDFHPOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 87
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 41
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims abstract description 35
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 claims abstract description 16
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 claims abstract description 16
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 claims abstract description 13
- 230000006400 anxiety behaviour Effects 0.000 claims abstract description 8
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims abstract description 8
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 claims description 34
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 17
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 17
- 102100031455 NAD-dependent protein deacetylase sirtuin-1 Human genes 0.000 claims description 16
- 108010041191 Sirtuin 1 Proteins 0.000 claims description 16
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 15
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 claims description 14
- 101001123331 Homo sapiens Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha Proteins 0.000 claims description 14
- 102100028960 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha Human genes 0.000 claims description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 14
- 101000765010 Homo sapiens Beta-galactosidase Proteins 0.000 claims description 13
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 claims description 11
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 claims description 11
- 230000008437 mitochondrial biogenesis Effects 0.000 claims description 10
- 230000009758 senescence Effects 0.000 claims description 8
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 claims description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003908 liver function Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 35
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 abstract description 17
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 abstract description 12
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 abstract description 10
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 abstract description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 abstract description 10
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 abstract description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 48
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 17
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 15
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 15
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 15
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- HCAJQHYUCKICQH-VPENINKCSA-N 8-Oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyguanosine Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2NC(=O)N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HCAJQHYUCKICQH-VPENINKCSA-N 0.000 description 9
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 9
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 9
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 9
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 9
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 9
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 9
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 8
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 8
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 7
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 7
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 description 7
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 description 7
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 6
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 101000722054 Homo sapiens Dynamin-like 120 kDa protein, mitochondrial Proteins 0.000 description 5
- 101000614988 Homo sapiens Mediator of RNA polymerase II transcription subunit 12 Proteins 0.000 description 5
- 102100021070 Mediator of RNA polymerase II transcription subunit 12 Human genes 0.000 description 5
- 108020005196 Mitochondrial DNA Proteins 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 5
- 230000032677 cell aging Effects 0.000 description 5
- 230000005782 double-strand break Effects 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000008717 functional decline Effects 0.000 description 4
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000020997 lean meat Nutrition 0.000 description 4
- 230000004065 mitochondrial dysfunction Effects 0.000 description 4
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 230000007529 anxiety like behavior Effects 0.000 description 3
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 3
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 3
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 3
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 3
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 3
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 3
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 238000012346 open field test Methods 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- XRKYMMUGXMWDAO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-morpholinyl)-6-(1-thianthrenyl)-4-pyranone Chemical compound O1C(C=2C=3SC4=CC=CC=C4SC=3C=CC=2)=CC(=O)C=C1N1CCOCC1 XRKYMMUGXMWDAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022309 Alcoholic Liver disease Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 2
- 101000588302 Homo sapiens Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000835023 Homo sapiens Transcription factor A, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 2
- 102000000524 Nuclear Respiratory Factor 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010016592 Nuclear Respiratory Factor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100031701 Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 2
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 102100026155 Transcription factor A, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 2
- 230000008436 biogenesis Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N chembl421 Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 2
- 108020004067 estrogen-related receptors Proteins 0.000 description 2
- PSFDQSOCUJVVGF-UHFFFAOYSA-N harman Chemical compound C12=CC=CC=C2NC2=C1C=CN=C2C PSFDQSOCUJVVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000005977 kidney dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 2
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 238000003762 quantitative reverse transcription PCR Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000007845 reactive nitrogen species Substances 0.000 description 2
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002407 ATP formation Effects 0.000 description 1
- 241000383638 Allium nigrum Species 0.000 description 1
- 240000002234 Allium sativum Species 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 description 1
- 102000036365 BRCA1 Human genes 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 101001059929 Caenorhabditis elegans Forkhead box protein O Proteins 0.000 description 1
- 101100514311 Caenorhabditis elegans mre-11 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 230000012746 DNA damage checkpoint Effects 0.000 description 1
- 230000005971 DNA damage repair Effects 0.000 description 1
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004315 Forkhead Transcription Factors Human genes 0.000 description 1
- 108090000852 Forkhead Transcription Factors Proteins 0.000 description 1
- 101710107035 Gamma-glutamyltranspeptidase Proteins 0.000 description 1
- 208000031448 Genomic Instability Diseases 0.000 description 1
- 101710173228 Glutathione hydrolase proenzyme Proteins 0.000 description 1
- 206010019728 Hepatitis alcoholic Diseases 0.000 description 1
- 102100034533 Histone H2AX Human genes 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- 101001067891 Homo sapiens Histone H2AX Proteins 0.000 description 1
- 101000581326 Homo sapiens Mediator of DNA damage checkpoint protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001019367 Homo sapiens Mitofusin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001018717 Homo sapiens Mitofusin-2 Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RITKHVBHSGLULN-WHFBIAKZSA-N L-gamma-glutamyl-L-cysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O RITKHVBHSGLULN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 102100027643 Mediator of DNA damage checkpoint protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010058682 Mitochondrial Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000006404 Mitochondrial Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102100034715 Mitofusin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033703 Mitofusin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101150081841 NBN gene Proteins 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 101710188689 Small, acid-soluble spore protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710188693 Small, acid-soluble spore protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710166422 Small, acid-soluble spore protein A Proteins 0.000 description 1
- 101710166404 Small, acid-soluble spore protein C Proteins 0.000 description 1
- 101710174019 Small, acid-soluble spore protein C1 Proteins 0.000 description 1
- 101710174017 Small, acid-soluble spore protein C2 Proteins 0.000 description 1
- 101710174574 Small, acid-soluble spore protein gamma-type Proteins 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036407 Thioredoxin Human genes 0.000 description 1
- 108010041385 Tumor Suppressor p53-Binding Protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000000504 Tumor Suppressor p53-Binding Protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000004103 aerobic respiration Effects 0.000 description 1
- 230000003679 aging effect Effects 0.000 description 1
- 238000003915 air pollution Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 208000002353 alcoholic hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 230000000386 athletic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000006567 cellular energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 210000001947 dentate gyrus Anatomy 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006353 environmental stress Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000010429 evolutionary process Effects 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000007849 functional defect Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000006640 gamma-Glutamyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010068906 gamma-glutamylcysteine Proteins 0.000 description 1
- 235000004611 garlic Nutrition 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000008812 hippocampal apoptosis Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 101150044508 key gene Proteins 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000003715 limbic system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 230000005976 liver dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 1
- 108010045758 lysosomal proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000006676 mitochondrial damage Effects 0.000 description 1
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000021062 nutrient metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N oxaloacetic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C(O)=O KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004783 oxidative metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000021075 protein intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000022558 protein metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000007111 proteostasis Effects 0.000 description 1
- 101150010682 rad50 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000008943 replicative senescence Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000028617 response to DNA damage stimulus Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- LUKBXSAWLPMMSZ-UHFFFAOYSA-N resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C=CC1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 208000001076 sarcopenia Diseases 0.000 description 1
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 1
- 230000005783 single-strand break Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 108091035539 telomere Proteins 0.000 description 1
- 102000055501 telomere Human genes 0.000 description 1
- 210000003411 telomere Anatomy 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本發明係提供一種用於製備延緩老化及預防老年疾病之組合物的S-烯丙基半胱氨酸之用途，該S-烯丙基半胱氨酸在，可減少體脂肪蓄積、延緩肌肉量流失之潛力，減緩其因老化而造成的焦慮行為。而從血清生化值方面，顯示S-烯丙基半胱氨酸後能降低總膽固醇，並具有肝臟、腎臟保護效益，使生理狀態較趨近於年輕個體。並且S-烯丙基半胱氨酸後能預防DNA損傷，亦可動態調節粒線體以降低氧化壓力，達到延緩老化之效能。
Description
本發明係關於一種S-烯丙基半胱氨酸(S-allylcysteine, SAC)之用途，特別係一種S-烯丙基半胱氨酸及其用於製備延緩老化及預防老年疾病之組合物的用途。
生育率下降及平均壽命延長是造成全球人口老化的主因。雖然人口預期壽命延長，但健康壽命並未隨之提升，從而造成龐大的醫療負擔，因此比起治療老化相關的疾病症狀，將「老化」視為疾病而標靶干預，對於延長健康壽命之效果更加顯著。
老化為導致多種慢性及退化性疾病最大的風險之一，因此探討老化的起因及干預策略為現今急欲解決的問題。研究指出，粒線體功能障礙在各項老化指標中扮演關鍵角色，因粒線體和其他胞器存在有複雜且交聯的互動網絡，其動態失衡會造成細胞能量代謝紊亂與氧化壓力增加，最終導致老化的發生。
當粒線體動態失調時，會導致不正常粒線體堆積、mtDNA的突變和降低粒線體生合成；又因粒線體和其他胞器存在有複雜且交聯的互動網絡，上述損傷會間接導致其他胞器的表現異常而造成機體的老化。
S-烯丙基半胱氨酸(S-allylcysteine, SAC)為生蒜中化合物γ-Glutamylcysteine經由γ-Glutamyltranspeptidase作用轉變為SAC，是黑蒜中最豐富的有機硫化物。已有研究證實SAC能夠濾除活性氧物質，更能在轉錄層次活化Nrf2轉錄因子，促進抗氧化酵素的生成，達到減少氧化壓力的效果。又氧化壓力是導致多種神經退化性疾病的原因之一，研究發現SAC能夠有效減少因amyloid beta (Aβ) 造成的腦部氧化傷害或海馬迴神經的凋亡，因而能提升認知能力。
雖然在先前技術中SAC已被研究證實能抗氧化、神經保護及防止糖尿病等效果但SAC的相關作用機制以及在哺乳類動物是否亦能有延緩老化之正面效益仍是未知的，因此本發明分析SAC對個體之行為能力及生化數值的影響，探究SAC延緩個體(特別係哺乳類動物)老化之效能，並進一步探討其對粒線體動態改善與否。
是以，本發明藉由提供一種S-烯丙基半胱氨酸(S-allylcysteine, SAC)之用途，其係用以製備延緩老化及預防老年疾病之組合物。
根據本發明之一實施例，該組合物係用於降低一使用者之體脂肪膽固醇、三酸甘油酯或低密度脂蛋白，及增進該使用者之肌肉量。
根據本發明之一實施例，該組合物係用於減緩因老化而引發的焦慮行為。
根據本發明之一實施例，該組合物係用於減緩肝臟或腎臟之機能衰退。
根據本發明之一實施例，該組合物係用於預防DNA損傷或免疫衰老。
根據本發明之一實施例，該組合物係用於降低細胞衰老而引發的GLB1及SA-βgal之合成。
根據本發明之一實施例，該組合物係用於增進一使用者之粒線體之生合成效率。
根據本發明之一實施例，該組合物係透過增進SIRT1之表現量及活化PGC-1α，使該粒線體之生合成效率增進。
根據本發明之一實施例，其中，該S-烯丙基半胱氨酸之有效劑量為12.2至48.6 mg/kg。
根據本發明之一實施例，其中，該S-烯丙基半胱氨酸之有效劑量為30至48.6 mg/kg。
本發明之S-烯丙基半胱氨酸的用途，係用於製備延緩老化及預防老年疾病之組合物，具有以下優勢：
(1) 施予SAC後，可降低其體脂肪累積及增進肌肉量，亦可維持其活力、減緩其因老化而造成的肝臟肥大與焦慮行為。
(2) 降低其血清生化值中的麩丙轉胺酶及血尿素氮，達到對肝臟及腎臟的保護。亦可透過提升其肝臟中OPA1的mRNA表現量、SIRT1及PGC-1α的表現量，動態調節粒線體以降低氧化壓力。
(3) 預防DNA損傷或免疫衰老，降低肝臟中因複製衰老而引發的GLB1及SA-βgal、介導老化相關分泌表徵的p-p65/p65比值。
以下實施方式不應視為過度地限制本發明。本發明所屬技術領域中具有通常知識者可在不背離本發明之精神或範疇的情況下對本文所討論之實施例進行修改及變化，而仍屬於本發明之範圍。
於本文中，除非上下文另有載明，則術語「包含」、「包括」、「具有」或「含有」係包含性或開放性，並不排除其他未闡述之元素或方法步驟；術語「一」及「該」可解釋為單數亦可解釋為複數；術語「一個或多個」意旨「至少一個」，因此可以包括單個特徵或混合物/組合。此外，在本說明書及後附之申請專利範圍中，除非另外載明，否則「設置於某物之上」可視為直接或間接以貼附或其他形式與某物之表面接觸，該表面之界定應視說明書內容之前後/段落語意以及本說明所屬領域之通常知識予以判斷。
本發明藉由提供一種S-烯丙基半胱氨酸(S-allylcysteine, SAC)之用途，其係用以製備延緩老化及預防老年疾病之組合物。在本發明中，該組合物係用於動物，且於一實施例中，分析了SAC對老化鼠之行為能力及生化數值的影響，探究SAC延緩哺乳類動物老化之效能，並進一步探討其對粒線體動態改善與否。
本發明之一或多個實施例中，該動物實驗係以雄性自然老化鼠進行實驗，該實驗以延緩老化實驗以及粒線體動態實驗兩個部分進行；將小鼠分成五組，分別為年輕空白對照組、老化誘導組、低劑量SAC實驗組、高劑量SAC實驗組以及一正控制組(白藜蘆醇)。其中，低劑量SAC實驗組及高劑量SAC實驗組係分別以0.05%及0.2%之SAC混入小鼠飼料中。其中，於一較佳實施態樣中，其中，該S-烯丙基半胱氨酸換算至投與一人類個體之有效劑量為12.2至48.6 mg/kg，例如不限於：13 mg/kg、15.1 mg/kg、17.3 mg/kg、19.2 mg/kg、23.5 mg/kg、26.8 mg/kg、30.3 mg/kg、32.7 mg/kg、35.1 mg/kg、38.6 mg/kg、40.3 mg/kg、42.8 mg/kg、45.4 mg/kg、47.9 mg/kg、48.4 mg/kg，更佳地，該S-烯丙基半胱氨酸之有效劑量為30至48.6 mg/kg，例如不限於：31.3、32.7 mg/kg、33.1 mg/kg、35.1 mg/kg 、38.9 mg/kg、39.6 mg/kg、40.3 mg/kg、41.8 mg/kg、43.4 mg/kg、45.3 mg/kg、46.2 mg/kg、47.5 mg/kg、48.1 mg/kg、48.5 mg/kg。
本文所述之「老化」係為漸進性的生理機能降低，導致組織或器官功能受損，此外，老化也會伴隨著漸進性的大腦功能衰退，導致感官、運動及認知能力下降等；雖然老化的發生難以逆轉，但是可以預防或延緩，從而使健康狀態維持，而本文中術語「延緩老化」係指可減緩老化指標。
本文中所稱之老化指標包含老化的行為表徵：體脂肪堆積(包含但不限於降低體脂肪、三酸甘油酯或低密度脂蛋白)、肌肉量流失及其功能以及器官(包含但不限於肝臟或腎臟)的機能衰退、漸進性的大腦功能衰退，導致感官、運動及認知能力下降等等；另外，該老化指標亦包含老化的生化指標，例如DNA損傷、老化相關溶酶體以SA-βgal (senescence-associated beta-galactosidase) 的活性或老化相關分泌表徵 (Senescence-associated secretory phenotype, SASP)等等。
另外，大部分的胞器都需要持續的再生以及消除損傷的部分以維持健康，而粒線體為能量製造及預防內生性氧化壓力的關鍵胞器，因此其合成及降解更顯重要；因此，粒線體功能障礙在各項老化指標中也扮演關鍵角色，且粒線體功能受損是老化一大成因：當粒線體動態失調時，會導致不正常粒線體堆積、mtDNA的突變和降低粒線體生合成；又因粒線體和其他胞器存在有複雜且交聯的互動網絡，上述損傷會間接導致其他胞器的表現異常而造成機體的老化，因此，本發明之另一方面係提供SAC藉由平衡粒線體動態以延緩老化的發生；詳言之，SAC顯著提升肝臟中關鍵粒線體融合因子
OPA1的mRNA表現量，因此粒線體生合成相關蛋白SIRT1及PGC-1α的表現量亦顯著增加，進而有效降低氧化壓力，如肝臟中MDA與尿液中8-OHdG的含量。
本文中所稱之「粒線體動態」，包括粒線體形狀的變化，以及其沿著細胞骨架的移動，與其他胞器形成互動網絡的過程。動態的變化需要透過粒線體融合與裂解反應才能達成。若粒線體動態調節蛋白失衡，一方面會導致內源性的粒線體損傷，從而減少粒線體生合成活性；另一方面則會降低粒線體自噬反應，造成損傷的粒線體堆積，導致衰老以及老化相關疾病。
本文所述之「老年疾病」係指因老化所造成之生理機能降低以及細胞衰老，進而導致身體免疫、組織或器官功能受損而造成疾病的產生，常見的老年疾病包含但不限於第二型糖尿病、神經退化性疾病、心血管疾病、骨質疏鬆、肌少型肥胖症及癌症，因此，本文中術語「預防老年疾病」係指可預防老化所造成之生理機能降低以及細胞衰老，包含但不限於預防因老化而引發的焦慮行為、DNA損傷或免疫衰老等。
本發明之實施例設計如下：將實驗分為兩個部分，一延緩老化實驗及一粒線體動態實驗。由第一階段延緩老化的實驗，判斷SAC是否能由外而內全面延緩老化鼠之衰老，且同時能夠維持小鼠健康狀態，綜合達到延長健康壽命的效果。接著進入第二階段機制之探討，嘗試找出造成老化之關鍵因素。由Harman所提出「老化的自由基理論」，延伸到粒線體功能障礙與老化的連結，探討氧化壓力在本發明對於老化進程之影響，再檢測粒線體生合成有無相對應之變化。最後探討決定粒線體效能與質量的關鍵因素—粒線體動態，在本發明是否有變動之趨勢。
實施例
動物實驗組別設計
本發明係利用49週齡之公鼠，以自然老化的模式飼養11週，待小鼠到達生殖衰老之60週齡時，參考衛福部頒佈之「健康食品之延緩衰老功能評估方法」進行為期12週之實驗，到達開始展現各種老化活性指標之72週齡後衰老期，檢測SAC的介入是否能預防衰老。年輕鼠則是在犧牲前2週才購進6週齡之小鼠，適應2週後進行犧牲，確保犧牲的時間點正值小鼠成年期，增加其做為空白對照組之可信度。
49週齡之公鼠飼養期間記錄每日攝食飲水量、每週體重變化。待到達60週齡時分析小鼠體組成，及利用曠野試驗測試小鼠整體活動力。再以體組成分析所得之體脂肪、體瘦肉及體重結果，將老化鼠平均分為4組(如下表1所示，分別為老化誘導組 (Actrl)；低劑量 (SACL)、高劑量 (SACH) 實驗組及正控制組 (Res)；另有一年輕空白對照組 (Yctrl))。介入樣品12週後，連同已預養2週之年輕鼠一同分析行為表徵後測。接著犧牲，再測定血清生化值以作為是否能延長小鼠健康狀態之指標。再行測定老化相關生化指標，最後進行數據統計分析。
表1
| 組別 | 動物數 | 餵食 | 期間 |
| Yctrl | 10 | 顆粒飼料; RO水 | 2 週 |
| Actrl | 9 | 粉狀飼料; RO 水 | 12 週 |
| SACL | 8 | 粉狀飼料混入 0.05% SAC; RO水 | 12 週 |
| SACH | 8 | 粉狀飼料混入 0.2% SAC; RO 水 | 12 週 |
| Res | 8 | 粉狀飼料混入0.05% 白藜蘆醇; RO水 | 12 週 |
實施例
1
：體組成及運動能力測試
於延緩老化實驗中，將測試SAC對小鼠的體組成、運動能力、焦慮行為、器官機能、血清生化值及老化生物化學指標之影響。
請一併參照圖1，測試SAC對小鼠之體組成及運動能力。隨著年齡的增長，人體器官或組織的質量及其代謝率減少，會造成靜止代謝率的下降；加上性激素、生長激素的降低，以及運動缺乏或蛋白質攝取不足，導致體組成也會跟著發生改變，使得體瘦肉減少，而體脂肪上升。於該動物實驗中之體組成分析後測結果顯示，老化誘導組(Actrl)的體脂肪顯著高於空白對照組 (Yctrl)(圖1A)；相對的，體瘦肉則顯著的降低 (圖1C)。但由前後測變化量圖可以發現，介入SAC後具有降低體脂肪及減緩體瘦肉流失的潛力 (圖1B、1D)。
小鼠體組成的改變亦會反應在整體活動力上。該整體活動力以曠野試驗判定，偵測小鼠在5分鐘內於開放場域的總移動距離，距離越多則整體活動力越佳。由後測Actrl老化誘導組及Yctrl空白對照組之結果相比 (圖1E)，老年鼠相較於年輕鼠，其總移動距離顯著較低，顯示下降的運動行為能力。同樣的，由曠野試驗前後測變化量圖可看出介入SAC後整體活動力有回升之趨勢 (圖1F)，該結果係因SAC保持體瘦肉的含量，而使小鼠運動表現能力較好。
由上述表徵測定結果可知，SAC具有減少體脂肪蓄積、改善肌肉量及其功能之潛力，而使老化鼠之體組成與整體活動力趨向於年輕的狀態。
實施例
2
：焦慮行為測試
上述之「曠野試驗」係根據囓齒類動物的趨觸性，其喜好在設施的外圍活動，而較不會到開闊的中心場域。因此若小鼠在中央場域花費較多時間探索或是移動較頻繁，表示其焦慮程度較低。
於一較佳實施態樣中，該組合物係用於減緩因老化而引發的焦慮行為。請一併參照圖2，從後測實驗結果可以看出，Yctrl空白對照組相較於Actrl老化誘導組，待在中央場域的時間較長 (圖2A)、周邊場域時間較短 (圖2C)；而由組內前後測變化量圖則顯示Res正控制組以及介入樣品的SACL、SACH實驗組，相比於Actrl組，皆顯著提升探索中央場域的時間 (圖2B)，而相對減少其在周邊場域的停留 (圖2D)。由該結果可以看出老化確實有提升小鼠焦慮樣行為的趨勢，但介入SAC後則能顯著改善之。
因此SAC對於減緩焦慮樣行為的正面效益，推測其具有神經保護效果，而使海馬迴得以正常運作，降低焦慮的發生。本文所述之海馬迴係為大腦邊緣系統的一部分，位於大腦皮質下方，負責關於短期記憶、長期記憶，以及空間定位的作用。海馬迴中的齒狀回區域，在調節情緒、認知以及記憶扮演關鍵角色。而其會因衰老而受損，造成神經傳遞失衡、降低突觸可塑性及神經再生性，導致認知或情緒障礙。
實施例
3
：血清生化值測試
確認SAC對小鼠外觀及行為表徵的影響後，進一步檢測其血清生化值，以判斷小鼠健康狀態。於一較佳實施態樣中，該組合物係用於減緩肝臟或腎臟之機能衰退。
本文所述之「肝臟」除了透過肝門靜脈將腸管吸收的營養送到肝臟儲存或進行合成，同時也負責分解酒精、藥物、有毒物質及代謝廢物，為機體主要的解毒工廠。肝臟利用酵素或細胞色素P450以氧化、還原、硫化或脫氨基等作用，減少物質的活性或毒性；或將親脂性代謝物和其他物質結合，轉變為親水性物質以利從尿液中排除。因此不管物質提供機體營養或毒性，肝臟皆為最直接影響到的器官。
本文所述之「腎臟」係經過濾及再吸收作用將身體多餘或有害的物質由尿液排除，以調節身體電解質、酸鹼度及水含量來維持血液滲透壓及血壓恆定。腎臟對於毒性反應敏感、能夠有效反應生理狀態的波動及急性損傷，因此研究常以腎臟成對重量及外觀性狀做為化合物是否會引起動物毒性反應之指標。
請一併參照圖3，本發明AST測定結果在Yctrl空白對照組、SACL及SACH實驗組和Res正控制組皆和Actrl組沒有顯著差異 (表1)，推斷AST受到肝臟以外的因素干擾而較難以推斷肝臟實際狀況。而較具肝臟損傷特異性的ALT，在Yctrl組具有較Actrl組低之趨勢，顯示老化會增加肝臟損傷程度。介入低劑量之樣品SAC後能顯著降低ALT之數值，且達到和Yctrl組及Res正控制組無顯著差異之程度 (表1、圖3A)，顯現SAC具有保護肝臟之能力。
本文所述之「麩丙轉胺酶(Alanine transaminase，ALT) 」及「天門冬胺酸胺基轉移酶(Aspartate transaminase，AST) 」 係為肝臟內的兩種酵素，其功能為催化胺基從丙胺酸或天門冬胺酸轉移至α-酮戊二酸，而分別形成丙酮酸及草醋酸，進而參與糖質新生的過程。兩者在肝臟受到損傷時皆會大量表現，而此異常升高常見於非酒精性脂肪肝、酒精性肝病及肝炎。ALT主要存在於細胞質，於肝中具有最高濃度且特異性高，因此主要利用ALT確認病灶位置是否為肝臟。當ALT及AST數值異常時，臨床上會以AST/ALT之比值以判斷肝臟不同疾病，若比值小於1通常為非酒精性脂肪肝；而比值大於2則和酒精性肝病有關。
本文所述之「血尿素氮(Blood urea nitrogen，BUN)」係指血液中的尿素所含的氮，就稱為尿素氮；尿素是蛋白質代謝的最終產物，經腎臟排泄到體外。若腎功能障礙而導致排泄機能低下時，會導致血中的尿素氮增加，因此血尿素氮為了解腎臟機能是否正常之重要指標。
請一併參照圖3，本發明的Actrl老化誘導組，其血尿素氮濃度顯著高於Yctrl空白對照組，可見衰老會降低腎絲球過濾血尿素氮的效率。而介入SAC後，不管是低或高劑量，皆能顯著降低血尿素氮濃度，到達與Yctrl組相同之水平 (表2、圖3B)，顯示SAC能避免小鼠腎臟的機能衰退。
表2
由上述結果可知，介入SAC及正控制化合物白藜蘆醇皆不會引發各種器官之毒性反應或功能缺損。
實施例
4
：血脂測試
確認SAC具有保護肝臟及腎臟之能力後，進一步地，測試該組合物對於血脂之影響。於一較佳實施態樣中，該組合物係用於降低一使用者之體脂肪膽固醇、三酸甘油酯或低密度脂蛋白，及增進該使用者之肌肉量。
血脂異常及高血壓為心血管疾病最大的風險，而血脂主要分為膽固醇及三酸甘油酯。膽固醇 (total cholesterol，T-CHO) 除了能調節細胞膜的強度及流動性外，也是固醇類激素及膽酸的重要元素，又因其不溶於水，因此需和脂蛋白結合以隨血液運行到全身，脂蛋白可分為低密度脂蛋白 (low-density lipoprotein，LDL) 和高密度脂蛋白 (high density lipoprotein，HDL) ，低密度脂蛋白係從肝臟及小腸運送膽固醇到至身體其他組織；而高密度脂蛋白則是將組織的膽固醇運送回肝臟。三酸甘油酯 (triglycerides，TG) 是極低密度脂蛋白和乳糜微粒的主成分，並透過代謝作為能量來源。當膽固醇、低密度脂蛋白及三酸甘油酯過高的時候就會導致血脂異常，進而損傷血管內皮細胞。過量的低密度脂蛋白也容易堆積在動脈血管內壁，引發局部發炎反應，吸引巨噬細胞吞噬堆積的脂肪而逐漸形成粥狀硬化。
請一併參照圖3，本發明測得Actrl老化誘導組的膽固醇濃度顯著高於Yctrl空白對照組，顯示老化會增加總膽固醇之含量，而介入SAC後則會降低其數值，且具有劑量效應，顯示SAC預防膽固醇蓄積之潛力 (表1、圖3C)。三酸甘油酯在各組皆和Actrl組沒有顯著差異，不過針對老化鼠進行探討，也可以發現介入SAC後能降低三酸甘油酯之數值，朝向Res正控制組呈現之趨勢，且效果更勝正控制組 (表1)。高密度脂蛋白則在Actrl組最高，且顯著高於Yctrl組，而實驗組與正控制組也有抑制高密度脂蛋白的趨勢。推測此結果是因Actrl組之膽固醇較高，因此高密度脂蛋白也相對較高，而其他老化鼠組別的高密度脂蛋白雖較低，但和Yctrl組並無差異 (表1)，因此推斷其並沒有處於較高心血管疾病之風險。而低密度脂蛋白在各組皆和Actrl組無統計上之意義，但介入高劑量SAC後，其數值會下降到和Yctrl組無顯著差異 (表1、圖3D)。
綜合上述實驗結果，顯示SAC具有肝臟及腎臟保護之能力，此外具有降低三酸甘油脂之趨勢，而介入高劑量樣品之SACH組，在總膽固醇及低密度脂蛋白，皆能降低到與Yctrl組無顯著差異，顯示其抑制膽固醇蓄積之能力，使小鼠血清生化值與年輕鼠較相似，處於較健康之狀態。
實施例
5
：
DNA
損傷相關試驗
由上述實驗可知，在介入SAC之組別中皆可觀察到預防或延緩衰老之現象，於血清生化值之結果也可以發現介入SAC之老化鼠健康狀態優於老化誘導組，因此接著探討內部之衰老相關生物化學指標。於一較佳實施態樣中，該組合物係用於預防DNA損傷或免疫衰老，更佳地，該組合物係用於降低細胞衰老而引發的GLB1及SA-βgal之合成。
老化進程之起始期為DNA損傷，進而觸發一系列衰老變化。DNA損傷中又以基因組不穩定性為衰老過程的主要驅動因素。當DNA受到化學製劑、輻射或是熱傷害等外源刺激，或是內源活性氧物質攻擊，就有機率發生核苷酸鹼基的修飾、DNA單股斷裂或雙股斷裂等損傷，其中又因雙股斷裂難以修復且易造成細胞毒性，因此為最嚴重的DNA損傷。DNA雙股斷裂時會引發DNA損傷反應：召集包含MRe11、Rad50及Nbs1在內的MRN複合體以及ATM激酶到受損位點，再由ATM激酶磷酸化組蛋白變體H2AX成為γ-H2AX。隨後再召集DNA損傷檢查點蛋白MDC1，而促進BRCA1及53BP1蛋白進行DNA的修復。根據γ-H2AX會和修復蛋白在細胞核中雙股斷裂區域形成聚集小點 (nuclear foci) 的特性，其含量可作為DNA雙股斷裂程度的指標，也可以檢測介入樣品或化合物後，基因受損情形的變化。
本發明以西方墨點法檢測小鼠肝臟蛋白萃取液中γ-H2AX的表現量，結果顯示Actrl老化誘導組之γ-H2AX表現量高於Yctrl空白對照組，驗證老化會伴隨DNA損傷的增加。而老化鼠介入白藜蘆醇後，γ-H2AX表現量顯著降低至與Yctrl組無顯著差異的程度；介入樣品的SACL及SACH實驗組，γ-H2AX皆有降低之趨勢 (圖4A)，而推斷SAC具有預防DNA損傷之潛力。
當老化持續發生，而使生物體細胞基因組不穩定、端粒縮短、表觀遺傳改變以及蛋白質穩態缺失，細胞就會進入複製衰老期而不可逆的停止細胞週期，避免存在突變風險的衰老細胞擴散。又因細胞停止代謝更新，因此老廢細胞、損傷的大分子或胞器就會持續堆積，而誘發溶酶體的大量產生。
研究發現SA-βgal在衰老細胞中會顯著表現，且其偵測最適pH值為6.0，而有別於溶酶體通常偵測pH值4.5，因此廣泛作為細胞衰老的指標，判別介入的樣品或條件是否具有延緩老化的潛力。而SA-βgal的表現和介導β-D-半乳糖苷酶生合成的GLB1 mRNA呈正相關，當整體β-D-半乳糖苷酶濃度上升，才連帶使得SA-βgal一同上升，因此並非只有衰老會造成SA-βgal增加；但衰老的細胞SA-βgal上調的比例高於一般正常細胞。
本發明同樣以小鼠肝臟蛋白萃取液進行測定，利用西方墨點法檢測GLB1的表現量，實驗結果顯示Actrl老化誘導組的GLB1具有高於Yctrl空白對照組的趨勢，表示隨著老化的發生，細胞衰老的程度也會逐漸增加。介入白藜蘆醇的正控制組具有減低GLB1的趨勢，和低劑量SACL實驗組同樣能降低到與Yctrl組相同的水平，而高劑量SACH實驗組則能顯著降低GLB1表現量 (圖4B)。利用螢光光譜儀檢測SA-βgal之結果和GLB1相似，Actrl老化誘導組的SA-βgal顯著高於Yctrl空白對照組，而Res正控制組具延緩SA-βgal生合成之趨勢，介入高劑量樣品之SACH組同樣能顯著降低其含量 (圖4C)。綜合上述結果，顯示樣品SAC能夠抑制GLB1的表現量，進而降低SA-βgal的生合成，達到延緩複製性衰老之功效。
綜合上述實驗結果，顯示SAC在老化進程上，能夠減緩DNA損傷的可能、減少細胞衰老所誘發的溶酶體蛋白GLB1及SA-βgal生合成，而延緩了複製性衰老。
於粒線體動態實驗中，將測試SAC對小鼠氧化壓力、粒線體生合成及粒線體動態基因之影響。於一較佳實施態樣中，該組合物係用於增進一使用者之粒線體之生合成效率，更佳地，該組合物係透過增進SIRT1之表現量及活化PGC-1α，使該粒線體之生合成效率增進。
實施例
6
：氧化壓力測試
不論生物體進行正常生理代謝，或是受到外界環境刺激，如空氣汙染、輻射或是病菌感染，都有可能產生活性氧及活性氮物質 (reactive nitrogen species, RNS)，其中也包含具獨立不成對電子的自由基。當活性氧自由基攻擊細胞膜或是多元不飽和脂肪酸，就會產生脂質過氧化代謝物丙二醛 (malondialdehyde, MDA)，再利用MDA於低pH值、高溫條件下易與TBA (thiobarbituric acid) 進行親核性加成反應的特性加以檢測之。
本文所述之「自由基」係指身體經過新陳代謝後所產生的物質，活性極強，很容易與其他物質做反應。當組織器官受傷，會累積大量的自由基，它是一個不穩定的因子，會攻擊健康細胞，搶奪健康細胞的電子，引發細胞凋亡而導致老化。
本發明利用小鼠肝臟蛋白萃取液檢測MDA濃度。結果顯示MDA的含量在Actrl老化誘導組中顯著高於Yctrl空白對照組，表示在老化鼠體內的氧化壓力明顯高於年輕鼠，而介入高劑量樣品SAC後則能顯著降低MDA含量 (圖5A)，可見SAC對於降低脂質氧化壓力之能力。
而當活性氧自由基攻擊到核苷酸，就有機率造成Guanine第8號碳接上一羥基而形成8-OHdG，造成核酸GC：TA的置換，因此8-OHdG的含量常作為DNA氧化損傷的指標，當8-OHdG被DNA損傷修復酵素切除後，會釋放到唾液、尿液或是血漿中。而測定的物質大多使用尿液，因尿液檢體量較充足且為非入侵之方式，另外研究也指出8-OHdG的尿液排泄量等同於Guanine的氧化率。
因此本發明亦在無外力刺激下，使小鼠自然排泄，並採集尿液作為樣本。測定結果顯示Actrl老化誘導組尿液8-OHdG顯著高於Yctrl空白對照組，顯示老化除了脂質容易受到氧化壓力，在核酸也容易受到活性氧自由基的攻擊，而使DNA損傷的比例增加。而此狀況在介入白藜蘆醇的正控制組有減緩之趨勢。不過在低劑量SACL實驗組，則能顯著降低8-OHdG的含量，並到達和年輕鼠相同之水平 (圖5B)。顯示SAC能有效預防老化相關的DNA氧化損傷增加。
綜合上述實驗結果，顯示SAC具有活化生物體抗氧化機制之潛力，而能有效地降低脂質以及DNA所受到的氧化壓力。同時因為氧化壓力的減輕，也延緩了生物體衰老的進程。
實施例
7
：粒線體生合成效率測試
由於演化的歷程，粒線體的蛋白並非透過細胞核編碼的基因進行轉錄、轉譯，而是由自身的環狀粒線體DNA，負責編碼有氧呼吸所需要的13個蛋白。又因mtDNA的複製過程有別於細胞核，所以粒線體的生合成必須同時協調兩者所編碼的基因序列。PGC-1α在粒線體生合成中扮演重要角色，其為一種核受體，在被SIRT1去乙醯化後，能夠調控NRF-1 (nuclear respiratory factor-1)及NRF-2的表現或是提升ERRs (estrogen-related receptors) 的活性，這幾種轉錄因子再去觸發細胞質中的TFAM，使其轉移至粒線體的D環，活化粒線體基因的轉錄及複製。
本發明以西方墨點法檢測小鼠肝臟蛋白萃取液SIRT1及PGC-1α的表現量。結果顯示，不論是SIRT1或是PGC-1α的相對表現量，在Actrl老化誘導組都有低於Yctrl空白對照組的趨勢，顯示在老化個體中會有粒線體生合成減少之現象。過去文獻指出白藜蘆醇為SIRT1的促進劑，因此在本實驗正控制組確實顯著的提升了SIRT1與PGC-1α的表現量。而介入樣品的SACL及SACH組，同樣顯著增加SIRT1的含量 (圖6A)；在PGC-1α中則是低劑量SACL組顯著上調其表現量；SACH組也觀測到有明顯數值的增加 (圖6B)。另外以RT-qPCR測定小鼠肝臟中TFAM mRNA的表現量，結果顯示SACL及SACH實驗組，相對於Actrl老化誘導組皆有上升之趨勢 (圖6C)。
過去文獻指出，SIRT1除了可以活化PGC-1α，也可以透過將組蛋白去乙醯化調節p53、FOXO (forkhead box O)、NF-κB等因子，增加生物體對環境壓力的抗性、抗發炎及平衡營養代謝路徑。過表達SIRT1的小鼠顯著的增加壽命，且展現出增加活動力與氧氣攝入等延緩老化之表徵。因此在本發明中，SAC能夠提升SIRT1的表現量，進而活化其下游之一的PGC-1α，讓粒線體的生合成增加，使細胞保有正常的氧化代謝，而減少如MDA及8-OHdG等氧化傷害 (圖5A、5B)。
本發明萃取小鼠肝臟mRNA，再透過RT-qPCR測定粒線體動態基因之表達量。在粒線體融合相關基因的實驗結果顯示，MFN1在Res正控制組相比於Actrl老化誘導組有上升之趨勢；而介入SAC的實驗組也同樣朝此趨勢發展(圖7A)。在MFN2則是各組間皆無統計上之意義 (圖7B)，但由於此二融合蛋白相似性高，因此可以互相補足。而融合粒線體內膜與維持皺褶形態的關鍵基因OPA1在Yctrl空白對照組中有高於Actrl老化誘導組之趨勢，而不管是介入樣品SAC或是白藜蘆醇都能提高OPA1相對含量，尤其在樣品高劑量SACH組更能顯著提升其表達量 (圖7C)。
綜上所述，顯示和延緩老化相關之生理現象大抵傾向於提升粒線體之融合。SAC能夠透過活化融合反應，增加粒線體生合成之效率，因而觀察到SIRT1及PGC-1α的上升 (圖6A、6B) 與氧化壓力的降低 (圖5)，同時使整體活動力提升 (圖1F)，顯示SAC透過促進粒線體融合而使ATP產量增加，最終達到延緩老化之效能。
綜上所述，雄性自然老化小鼠在介入SAC後，外顯表徵上，具有減少體脂肪蓄積、延緩肌肉量流失之潛力，進而防止整體活動力之衰退。在知覺情緒上，能顯著改善老化相關焦慮樣行為。另外，血清生化值顯示介入SAC後能降低總膽固醇，並具有肝臟、腎臟保護效益，使生理狀態較趨近於年輕鼠。而在生化數值顯示，介入SAC後能降低肝臟DNA損傷指標γ-H2AX、複製衰老指標GLB1及SA-βgal，達到延緩老化之效能。
接著進一步探究相關分子機制，發現介入SAC後，能夠顯著提升肝臟粒線體融合相關基因OPA1 mRNA的表達量，進而促進粒線體生合成相關蛋白SIRT1及PGC-1α的含量，因改善了粒線體動態而使抗氧化酵素SOD具上升趨勢；氧化壓力MDA及8-OHdG則顯著下降，進而達到延長健康壽命之效果。
本文中，所提供的所有範圍旨在包括在給定之範圍內的每個特定範圍以及在該給定範圍之間的子範圍的組合。此外，除非另有說明，否則本文提供的所有範圍皆包括所述範圍的端點。從而，範圍1-5具體包括1、2、3、4和5，以及諸如2-5、3-5、2-3、2-4、1-4等子範圍。
在本說明書中引用的所有刊物和專利申請案皆透過引用併入本文，並且出於任何及所有目的，每一個別刊物或專利申請案皆明確且個別地指出以透過引用併入本文。在本文與透過引用併入本文的任何刊物或專利申請案之間存在不一致的情況下，以本文為準。
以上已將本發明做一詳細說明，惟以上所述者，僅惟本發明之較佳實施例而已，當不能以此限定本發明實施之範圍，即凡依本發明申請專利範圍所作之均等變化與修飾，皆應仍屬本發明之專利涵蓋範圍內。
無
現就參考附圖僅以舉例的方式描述本發明技術的實施，其中：
圖1係本發明一實施例之SAC對小鼠體組成及運動能力影響之圖表。
圖2係本發明一實施例之SAC對小鼠焦慮行為影響之圖表。
圖3係本發明一實施例之SAC對小鼠血清生化值影響之圖表。
圖4係本發明一實施例之SAC對小鼠老化生化指標影響之圖表。
圖5係本發明一實施例之SAC對小鼠氧化壓力影響之圖表。
圖6係本發明一實施例之SAC對小鼠粒線體生合成相關基因與蛋白影響之圖表。
圖7係本發明一實施例之SAC對小鼠粒線體融合基因之影響示意圖。
應當理解，本發明之各方面不限於附圖所示之配置、手段及特性。
無
Claims (10)
- 一種S-烯丙基半胱氨酸(S-allylcysteine, SCA)之用途，其係用以製備延緩老化及預防老年疾病之組合物。
- 如請求項1之用途，其中，該組合物係用於降低一使用者之體脂肪膽固醇、三酸甘油酯或低密度脂蛋白，及增進該使用者之肌肉量。
- 如請求項1之用途，其中，該組合物係用於減緩因老化而引發的焦慮行為。
- 如請求項1之用途，其中，該組合物係用於減緩肝臟或腎臟之機能衰退。
- 如請求項1之用途，其中，該組合物係用於預防DNA損傷或免疫衰老。
- 如請求項5之用途，其中，該組合物係用於降低細胞衰老而引發的GLB1及SA-βgal之合成。
- 如請求項1之用途，其中，該組合物係用於增進一使用者之粒線體之生合成效率。
- 如請求項6之用途，其中，該組合物係透過增進SIRT1之表現量及活化PGC-1α，使該粒線體之生合成效率增進。
- 如請求項1至8任一項之用途，其中，該SCA之有效劑量為12.2至48.6 mg/kg。
- 如請求項9之用途，其中，該SCA之有效劑量為30至48.6 mg/kg。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| TW111150688A TWI823733B (zh) | 2022-12-29 | 2022-12-29 | 用於製備延緩老化及預防老年疾病之組合物的s-烯丙基半胱氨酸之用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| TW111150688A TWI823733B (zh) | 2022-12-29 | 2022-12-29 | 用於製備延緩老化及預防老年疾病之組合物的s-烯丙基半胱氨酸之用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TWI823733B TWI823733B (zh) | 2023-11-21 |
| TW202425962A true TW202425962A (zh) | 2024-07-01 |
Family
ID=89722845
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW111150688A TWI823733B (zh) | 2022-12-29 | 2022-12-29 | 用於製備延緩老化及預防老年疾病之組合物的s-烯丙基半胱氨酸之用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| TW (1) | TWI823733B (zh) |
-
2022
- 2022-12-29 TW TW111150688A patent/TWI823733B/zh active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TWI823733B (zh) | 2023-11-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Li et al. | Reduction of aging-induced oxidative stress and activation of autophagy by bilberry anthocyanin supplementation via the AMPK–mTOR signaling pathway in aged female rats | |
| Ansar et al. | Effect of alpha-lipoic acid on blood glucose, insulin resistance and glutathione peroxidase of type 2 diabetic patients | |
| Su et al. | PGC− 1α promoter methylation in Parkinson’s disease | |
| Whittle et al. | Zinc deficiency induces enhanced depression-like behaviour and altered limbic activation reversed by antidepressant treatment in mice | |
| Bielefeld et al. | Age-related hearing loss: is it a preventable condition? | |
| Dedeoglu et al. | Creatine therapy provides neuroprotection after onset of clinical symptoms in Huntington's disease transgenic mice | |
| Asadbegi et al. | Effects of thymol on amyloid-β-induced impairments in hippocampal synaptic plasticity in rats fed a high-fat diet | |
| Molaei et al. | Synergistic effects of quercetin and regular exercise on the recovery of spatial memory and reduction of parameters of oxidative stress in animal model of Alzheimer's disease | |
| Xiong et al. | Enhancement of epithelial cell autophagy induced by sinensetin alleviates epithelial barrier dysfunction in colitis | |
| Del Rosario et al. | Effects of a high-fat diet and bamboo extract supplement on anxiety-and depression-like neurobehaviours in mice | |
| US11419890B2 (en) | Compositions prepared from poultry and methods of their use | |
| US8692051B2 (en) | Methods for testing for caloric restriction (CR) mimetics | |
| Ribas et al. | Prevention by L-carnitine of DNA damage induced by propionic and L-methylmalonic acids in human peripheral leukocytes in vitro | |
| Sims-Robinson et al. | The role of endoplasmic reticulum stress in hippocampal insulin resistance | |
| Botchway et al. | Alzheimer’s disease–the past, the present and the future | |
| Jia et al. | Folic acid rescues dopaminergic neurons in MPTP-induced mice by inhibiting the NLRP3 inflammasome and ameliorating mitochondrial impairment | |
| Murashima et al. | Antiepileptic effects of allopurinol on EL mice are associated with changes in SOD isoenzyme activities | |
| Cicvaric et al. | Sustained consumption of cocoa-based dark chocolate enhances seizure-like events in the mouse hippocampus | |
| TWI823733B (zh) | 用於製備延緩老化及預防老年疾病之組合物的s-烯丙基半胱氨酸之用途 | |
| Kori et al. | Effect of Anti-stress Activity of Fluoxetine on Restrained Stress Induced Male Albino Rats in Hematological Parameters and Whole Brain Histopathology. | |
| Ružičić et al. | Region-specific neuroprotective effects of meldonium pretreatment in two models of sepsis-associated encephalopathy | |
| Kinsley et al. | Reproductive experience may positively adjust the trajectory of senescence | |
| Wu et al. | Vitamin D3 Improves Hypothalamic–Pituitary–Adrenal Axis Function, Immunological Responses, and Gut Dysbiosis in Sleep Desynchrony | |
| Sharif et al. | Oxidative stress, serotonergic changes and decreased ultrasonic vocalizations in a mouse model of S mith–L emli–O pitz syndrome | |
| CN101431993A (zh) | Dha和ara在制备用于调节基因表达的组合物中的用途 |