TW202425985A - 控制釋放型醫藥組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種調配物，其可抑制特定PRS抑制劑之初始釋放且具有預防於過大量的該活性成分於初始階段被吸收時發生的噁心或嘔吐之副作用的功效。

Description

控制釋放型醫藥組成物
本發明係關於包含特定PRS抑制劑的醫藥組成物，且更特別係關於一種初始控制釋放型醫藥組成物。
PRS（脯胺醯基-tRNA合成酶）係胺醯-tRNA合成酶（ARS）家族之一且係用於活化胺基酸以用於蛋白質合成。即，ARS執行轉譯功能以形成胺醯腺苷單磷酸（AA-AMP）然後將經活化胺基酸轉移至對應tRNA之3端。因為ARS於蛋白質之合成扮演重要角色，ARS之抑制會抑制所有細胞之生長。因此，ARS已被視為是有前景的用於治療應抑制抗生素或細胞過度表現的疾病的治療劑之目標（自然（Nature） 2013, 494:121-125）。
PRS存在於呈EPRS（麩胺醯基-脯胺醯基-tRNA合成酶）形式的多合成酶複合體（MSC）中或以其發生功能。尤其，於種種MSC中，EPRS起抑制VEGF（血管內皮生長因子A，其係血管新生中的關鍵因子）之製造的轉譯靜默子之作用。此外，據報導EPRS與種種固態腫瘤密切相關（Nat. Rev. Cancer, 2011, 11, 708-718）。
另一方面，韓國專利第10-2084772號揭露一種具有以下結構的PRS抑制劑，其係一種作為用於與PRS相關的疾病（尤其是纖維化）的預防劑或治療劑而引人注目的物質。
然而，作為對以上物質的種種臨床測試之結果，確認了有噁心或嘔吐之副作用。因此，本發明之發明人已對用以改善此等副作用的方法進行深入研究，且結果發現此問題可通過製備含有以上物質的調配物以符合特定條件來解決，且完成了本發明。
技術問題
本發明之目標係提供一種包含特定PRS抑制劑的醫藥組成物，其可控制該特定PRS抑制劑之初始釋放。 技術方案
為了實現以上目標，根據本發明，提供了一種包含以下者的控制釋放型醫藥組成物：由以下化學式1表示的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、黏合劑及一或多種醫藥學上可接受的賦形劑，其中該醫藥組成物顯示基於未經包衣錠劑於37°C下在pH 6.8溶液中於5分鐘內75%或更低的溶離速率： [化學式1] 。
由化學式1表示的化合物或其醫藥學上可接受的鹽係一種韓國專利第10-2084772號中敘述的化合物，且特別係一種該韓國專利之說明書實施例40中敘述的物質。以上物質被預期用作為PRS抑制劑以預防或治療纖維化，但作為種種臨床測試之結果，存在因為諸如噁心或嘔吐的副作用所以抗藥性差的問題。因此，為了改善藥物順應性，必須改善此等副作用。於從種種角度研究以上副作用之原因後，發現到其係由胃腸道之刺激造成的副作用。尤其，確認了於過大量的藥物於初始階段被吸收時副作用之可能性高。
因此，本發明之發明人確認了當在含有以上物質的調配物之製劑中將初始釋放速率控制成為低的時，於過度更大的藥物於初始階段被吸收時發生的副作用可被顯著減少。
尤其，在含有由化學式1表示的化合物或其醫藥學上可接受的鹽（本文以下稱為「活性成分」）的調配物中，本發明之特徵在於提供一種控制釋放型醫藥組成物，其顯示基於未經包衣錠劑於37°C下在pH 6.8溶液中於5分鐘內75%或更低的溶離速率。尤其，其特徵在於其活性成分及該調配物中所含成分係使用其黏合劑物理結合在一起以控制初始釋放。
較佳，根據本發明的控制釋放型醫藥組成物顯示基於未經包衣錠劑於37°C下在pH 6.8溶液中於5分鐘內65%或更低的溶離速率。較佳，根據本發明的控制釋放型醫藥組成物顯示基於未經包衣錠劑於37°C下在pH 6.8溶液中於30分鐘內90%或更高的溶離速率。較佳，根據本發明的控制釋放型醫藥組成物基於未經包衣錠劑於37°C下在pH 1.2溶液中不溶析。換言之，根據本發明的控制釋放型醫藥組成物對酸有抗性且具有初始溶離速率被抑制但全部藥物於某時間段後被釋放的特徵。
此外，根據本發明的控制釋放型醫藥組成物可包括包衣劑，且特別是其可包括在未經包衣錠劑上以包衣劑形成的包衣層。較佳，根據本發明的控制釋放型醫藥組成物係含有包衣劑的經包衣錠劑，且顯示於37°C下在pH 6.8溶液中於10分鐘內20%或更低的溶離速率。較佳，根據本發明的控制釋放型醫藥組成物顯示基於該經包衣錠劑於37°C下在pH 6.8溶液中於15分鐘內低於60%的溶離速率。較佳，根據本發明的控制釋放型醫藥組成物顯示基於該經包衣錠劑於37°C下在pH 6.8溶液中於30分鐘內90%或更高的溶離速率。較佳，根據本發明的控制釋放型醫藥組成物基於該經包衣錠劑於37°C下在pH 1.2溶液中不溶析。換言之，根據本發明的控制釋放型醫藥組成物對酸有抗性且具有初始溶離速率被抑制但全部藥物於某時間段後被釋放的特徵。較佳，該經包衣錠劑係經包腸溶衣錠劑。進一步，較佳，該包衣劑係以相較於100重量份的未經包衣錠劑6至12重量份的量包含。
另一方面，可調整所使用的黏合劑之量以從而調整根據本發明的控制釋放型醫藥組成物之初始釋放速率。基於此觀點，較佳，該黏合劑係以相較於100重量份的未經包衣錠劑1至20重量份的量包含。更佳，該黏合劑係以相較於100重量份的未經包衣錠劑1.5重量份或更多或2.0重量份或更多及19重量份或更少、18重量份或更少、17重量份或更少、16重量份或更少、15重量份或更少、14重量份或更少、13重量份或更少、12重量份或更少、11重量份或更少或10重量份或更少的量包含。
該黏合劑不特別受限，只要其可顯示以上敘述的初始釋放速率。較佳，可使用聚乙烯吡咯啶酮、羥丙纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、明膠、阿拉伯膠或黃原膠。
較佳，該黏合劑之黏度係於20°C下在10% w/v水溶液中5至1000 mPa·s。若該黏合劑之黏度係於20°C下在10% w/v水溶液中低於5 mPa·s，該黏度過低且該黏合劑之角色係不足的，從而難以控制初始釋放。若該黏合劑之黏度係超過1000 mPa·s，該黏度過高且對於釋放活性成分而言需要過久的時間。較佳，該黏合劑之黏度係於20°C下在10% w/v水溶液中10 mPa·s或更高、50 mPa·s或更高、100 mPa·s或更高、150 mPa·s或更高、200 mPa·s或更高、250 mPa·s或更高或300 mPa·s或更高及950 mPa·s或更低、900 mPa·s或更低、850 mPa·s或更低、800 mPa·s或更低、750 mPa·s或更低或700 mPa·s或更低。較佳，該黏合劑係聚乙烯吡咯啶酮，且以上提及的黏度可適用。
較佳，該黏合劑之黏度係於20°C下在2% w/v水溶液中5至500 mPa·s。與以上相同，若該黏合劑之黏度係於20°C下在2% w/v水溶液中低於5 mPa·s，該黏度過低且該黏合劑之角色係不足的，從而難以控制初始釋放。若該黏合劑之黏度係超過500 mPa·s，該黏度過高且對於釋放活性成分而言需要過久的時間。較佳，該黏合劑之黏度係於20°C下在2% w/v水溶液中5.5 mPa·s或更高或6 mPa·s或更高及400 mPa·s或更低、300 mPa·s或更低、200 mPa·s或更低、100 mPa·s或更低、50 mPa·s或更低、40 mPa·s或更低、30 mPa·s或更低、20 mPa·s或更低或10 mPa·s或更低。較佳，該黏合劑係羥丙纖維素，且以上提及的黏度可適用。
該一或多種醫藥學上可接受的添加劑不特別受限，只要以上提及的初始釋放控制功效被維持。舉例而言，該等添加劑可包括崩解劑、賦形劑、潤滑劑、稀釋劑等等。
以上添加劑中，該崩解劑扮演與黏合劑之角色相反的角色，且因此較佳不使用該崩解劑。供選擇地，當使用崩解劑時，其應於不會由於使用該黏合劑而導致抑制初始釋放功效的範圍內使用。例如，使用具有低崩解功效的崩解劑，或崩解劑係以儘可能小的量使用。基於此觀點，較佳，根據本發明的控制釋放型醫藥組成物含有相較於100重量份的未經包衣錠劑0至10重量份的該崩解劑。即，其不含有崩解劑，或含有相較於100重量份的未經包衣錠劑10重量份或更少的該崩解劑。進一步，若該崩解劑係具有高崩解功效的超級崩解劑，該崩解劑係以相較於100重量份的該黏合劑50重量份或更少的量包含。即，該組成物不含有超級崩解劑，或含有相較於100重量份的該黏合劑50重量份或更少的該超級崩解劑。
以上添加劑中，該賦形劑不特別受限，只要其係用於該醫藥組成物之製備中。雖然其與控制藥物之釋放不緊密相關，其可影響該調配物之均勻性，此表示所含主要成分於醫藥組成物之製備期間的均勻程度。較佳，該賦形劑係以相較於100重量份的由化學式1表示的化合物或其醫藥學上可接受的鹽100至200重量份的量包含。更佳，該賦形劑係以相較於100重量份的由化學式1表示的化合物或其醫藥學上可接受的鹽110重量份或更多、120重量份或更多或130重量份或更多及190重量份或更少、180重量份或更少、170重量份或更少或160重量份或更少的量包含。
另一方面，根據本發明的醫藥組成物可包含(i)含有由化學式1表示的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、黏合劑及賦形劑的混合前顆粒及(ii)含有賦形劑的混合後材料。如以下敘述的，該混合前顆粒可首先被製備然後與該混合後材料一起被打錠以製備醫藥組成物。此時，該混合前顆粒及該混合後材料中所含賦形劑之重量比可對該調配物之均勻性有某種影響。基於此觀點，為了於本發明中確保調配物均勻性，該混合前顆粒與該混合後材料中所含賦形劑之重量比較佳係4:6至6:4。
另一方面，根據本發明的醫藥組成物包括混合由化學式1表示的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、黏合劑及一或多種醫藥學上可接受的添加劑及壓模成形所製備的混合物。
更具體言之，根據本發明的醫藥組成物可通過包含以下者的製備方法來製備：混合包括由化學式1表示的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、黏合劑及賦形劑的成分以製備混合前顆粒的步驟及混合該混合前顆粒與含有賦形劑的混合後材料並接著壓模成形該混合物的步驟。 有利功效
如以上提及的，本發明製備一種調配物，其能夠抑制活性成分之初始釋放且具有預防於過於較大量的藥物於初始階段被吸收時發生的噁心或嘔吐的副作用的功效。
以下，本發明將參照以下實施例以更多細節解釋。然而，以下實施例僅係為了說明性目的，且非意欲以任何方式限制本發明之範圍。 製備實施例 步驟 1) 化合物 1-3 之製備
使(2R,3S)-2-(3-胺基丙基)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯（100.0 g，0.27 mol，1.0 eq）（其係化合物1-1）溶解在1000 mL的四氫呋喃中，至其添加1,2-二氯-4-氟-3-硝苯（56.4 g，0.27 mol，1.0 eq）（其係化合物1-2）及碳酸鉀（K 2CO 3，74.2g，0.54 mol，2.0 eq），並於四氫呋喃回流條件（80至100°C）下攪拌混合物1至3小時。於反應完成時，添加1000 mL的純水以萃取有機層，並接著添加1000 mL的乙酸乙酯及再萃取。於完成減壓濃縮後，將100 mL的乙醇加至經濃縮殘餘物，並再濃縮混合物。將400 mL的乙醇加至經濃縮殘餘物，溶解，並接著結晶。於形成晶體後，添加400 mL的純水，並接著於0-5°C下結晶2小時。使用過濾器於減壓下過濾其，並以冷卻至0至5°C的100 mL的EtOH及100 mL的純水之混合物洗滌。於45-55°C下真空乾燥此12小時以獲得呈橙色或紅色固體的化合物1-3，(2R,3S)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(3-((3,4-二氯-2-硝基-苯基)胺基)丙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯（143.0 g，產率：95%）。 步驟 2) 化合物 1-4 之製備
使步驟1中獲得的化合物1-3（120.0 g，0.21 mol，1.0 eq）溶解在1200 mL的乙醇中，接著添加碳酸鉀（176.9 g，1.28 mol，6.0 eq），添加1400 mL的亞硫酸氫鈉水溶液（水溶液中的Na 2S 2O 4含量：222.8 g，1.28 mol，6.0 eq），並接著於室溫下攪拌混合物1小時。於反應完成時，於減壓下濃縮乙醇，並接著添加600 mL的純水及1,200 mL的乙酸乙酯及萃取。添加600 mL的乙酸乙酯並再萃取。添加1200 mL的鹵水以洗滌有機層。添加硫酸鈉以乾燥水份，並移除多餘的水份。於減壓下濃縮此以獲得呈棕色液體的化合物1-4，(2R,3S)-2-(3-((2-胺基-3,4-二氯苯基)胺基)丙基)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯（113.6 g，產率：100%）。所獲得的化合物不經純化即於下個步驟中使用。 步驟 3) 化合物 1-5 之製備
使步驟2中獲得的化合物1-4（113.6 g，0.21 mol，1.0 eq）溶解在1136 mL的甲苯中，並接著添加原甲酸三甲酯（TMOF，30.3 mL，0.28 mol，1.3eq）及對甲苯磺酸（0.4 g，0.02 mol，0.1 eq），並於50-60°C下攪拌混合物1-2小時。於反應完成時，通過於減壓下濃縮來移除於反應中使用的1136 mL的甲苯。添加122 mL的碳酸氫鈉水溶液、1136 mL的乙酸乙酯及1136 mL的純水並萃取。此時，層分離被輕易地進行。接著，將568 mL的EA加至水層並再萃取。至顏色有機層，添加活性炭（11.4 g，0.1 eq）並攪拌15分鐘。添加硫酸鈉以移除水份，攪拌15分鐘，並接著攪拌通過矽藻土。於完成於減壓下的濾液之濃縮後，將227 mL的正己烷加至經濃縮殘餘物，於減壓下濃縮。至其添加340 mL的正己烷，並使混合物回流及攪拌30分鐘以使晶體鬆散，並接著冷卻至0-5°C並於相同溫度下攪拌4小時。使用過濾器於減壓下過濾其，並以冷卻至0-5°C的113 mL的正己烷洗滌。於45-55°C下真空乾燥其12小時以獲得呈白色固體的化合物1-5，(2R,3S)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯（100 g，產率：86%）。進一步，濃縮濾液並以相同方式進行結晶程序以進一步獲得呈白色固體的以上化合物1-5（8.0 g，產率：8%）。獲得最終化合物1-5（108 g，產率：94%）。 1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.30 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.17 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.73 (s, 1H), 2.68 (s, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.70 (t, 2H), 1.55 (d, 1H), 1.45 (m, 10H), 1.42 (s, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.07 (d, 6H) 步驟 4) 由化學式 1 表示的化合物之製備
使步驟3中獲得的化合物1-5（90.0 g，0.17 mol，1.0 eq）溶解在540 mL的乙酸乙酯中，並冷卻至0-10°C。添加濃鹽酸（146.4 mL，10.0 eq），並攪拌1至2小時。於反應完成後，添加540 mL的純水，並於室溫下萃取（產物於酸性條件下存在於水層中）。再次將540 mL的乙酸乙酯加至水層，並再萃取（以EA移除雜質）。丟棄有機層，並緩慢添加8N氫氧化鈉水溶液以將pH調整至12.5或更高。至其添加900 mL的二氯甲烷，並萃取（產物於鹼性條件下存在於MC層中）。添加450 mL的二氯甲烷並再萃取。於完成減壓下濃縮後，將經濃縮殘餘物自由鹼（無鹽）(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇加至1100 mL的丙酮及54 mL的純水及使其溶解。以3部分逐滴添加1當量的濃鹽酸，並於0-5°C下攪拌所得的晶體4小時，並結晶。使用過濾器於減壓下過濾其並以冷卻至0-5°C的109 mL的丙酮洗滌。於45-55°C下真空乾燥其12小時以獲得呈白色固體的由化學式1表示的化合物，(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇1HCl（58.5 g，產率：97%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.45 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.40 (d, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.08 (d, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.35 (m, 1H) 步驟 5) 進一步純化步驟
將110 mL的純水加至步驟4中獲得的由化學式1表示的化合物（55 g，0.15 mol，1.0 eq），並於70-75°C下攪拌混合物1小時，接著冷卻至0-5°C並於相同溫度下攪拌4小時。使用過濾器於減壓下過濾其，並以冷卻至0-5°C的55 mL的丙酮洗滌。於45-55°C下真空乾燥其12小時以獲得呈經純化白色固體的由化學式1表示的化合物（52.0 g，產率：94%）。以下，由化學式1表示的化合物係以「API」或「活性成分」稱之。 1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.45 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.40 (d, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.08 (d, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.35 (m, 1H) 實驗性實施例 1
為了確認該活性成分之在人體內的安全性／可容忍性，副作用係在健康成人個體中檢查。
此臨床測試經設計以以隨機、雙盲、以安慰劑作為對照組、單一劑量調升方式用於32名健康成人個體，如以下表1中顯示。此臨床測試中使用的膠囊錠劑係通過使用僅含有呈鹽酸鹽形式的該活性成分而無其他賦形劑的Vcaps®經包腸溶衣膠囊並填充膠囊之體積來製造。此臨床測試中使用的經包腸溶衣錠劑（1顆錠劑）之成分係於以下表2中顯示，且被命名為「比較性實施例1」。此外，對於經包腸溶衣錠劑投予組，一次投予5顆錠劑。 表1
類別 組 活性成分 調配物 投予方法
單次投予 SAD1 100 mg 經包腸溶衣膠囊 於空腹狀態下單次口服投予
SAD2 300 mg
SAD3 600 mg
SAD4 500 mg 經包腸溶衣錠劑
表2
類別 成分 含量（mg）
混合前 主要成分 API 111.11
賦形劑 MCC(JRS-101) 80.00
Supertab 30GR 80.00
崩解劑 交聯聚維酮（crospovidone） 10.00
潤滑劑 硬脂酸Mg 3.00
混合後 賦形劑 MCC(JRS-101) 56.95
Supertab 30GR 56.95
崩解劑 交聯聚維酮 10.00
黏合劑 HPC-L 10.00
潤滑劑 硬脂酸Mg 2.00
未經包衣表 420.00
包衣 第一包衣劑 Opadry white 03B28796 8.00
第二包衣劑 Acryl EZE 93O18508 34.00
經包衣錠劑 462.00
作為確認單次投予之安全性及抗藥性之結果，最常發生的不良反應係胃腸不良反應，包括噁心、嘔吐、腹瀉及腹痛。此等中，噁心及嘔吐被評估為對安全性及抗藥性有較大的影響，且確認了其係由活性成分本身造成。
確認了此等噁心及嘔吐副作用之發生之時間與體內暴露間的關係，如於圖1中顯示的，且作為結果，已確認了大多數的例子於體內血液濃度增加前發生。了解到於投予活性成分後隨即發生的噁心及嘔吐對胃腸道而非對嘔吐中心活化途徑（其係通過導因於暴露至體內血液的化學受體誘發性位點刺激，從而激發迷走神經並活化嘔吐中心）起作用。 實驗性實施例 2
與實驗性實施例1中的臨床測試分開地，臨床測試經設計以以隨機、雙盲、以安慰劑作為對照組、多劑量調升方式用於32名健康成人個體，如於以下表3中顯示的。對於MAD1及MAD2投予組，投予一顆如於以下表4中顯示的錠劑及兩顆錠劑（被命名為「比較性實施例2」）。對於MAD3及MAD4，分別投予先前的實驗性實施例1（比較性實施例1）之經包腸溶衣製劑之一顆錠劑及兩顆錠劑。 表3
類別 組 活性成分 調配物 投予方法
多次投予 MAD1 25 mg 經包腸溶衣膠囊 於一日兩次口服投予13個無間斷的日後，於第14日早晨單次投予。
MAD2 50 mg
MAD3 100 mg
MAD4 200 mg
表4
類別 成分 含量（mg）
混合前 主要成分 API 27.80
賦形劑 MCC(JRS-101) 120.00
Supertab 30GR 120.00
崩解劑 交聯聚維酮 10.00
潤滑劑 硬脂酸Mg 3.00
混合後 賦形劑 MCC(vivapur12） 58.60
Supertab 30GR 58.60
崩解劑 交聯聚維酮 10.00
黏合劑 HPC-L 10.00
潤滑劑 硬脂酸Mg 2.00
未經包衣表 420.00
包衣 第一包衣劑 Opadry white 03B28796 8.00
第二包衣劑 Acryl EZE 93O18508 34.00
經包衣錠劑 462.00
作為結果，如於圖2可見，確認了噁心／嘔吐之副作用與所投予的藥物之劑量相關性低，而是如於圖3中顯示的，其等於所投予的錠劑之數目與副作用之發生間有相關性。推測此係因為表面積隨著錠劑數目增加而增加，從而影響初始溶離之增加。
基於以上臨床結果，可預期噁心／嘔吐之副作用與初始溶離而非所投予的API之劑量有相關性。據此，開發以下錠劑以改善噁心／嘔吐副作用。 實施例 1
活性成分係通過乾式造粒程序製備成調配物，如以下具體指明的。 (步驟1)
混合166.65 mg的活性成分、62.20 mg的微晶纖維素（JRS-101）、62.15 mg的乳糖水合物（Supertab 30GR）、10.00 mg的聚維酮（PVP K90）及3.00 mg的硬脂酸鎂。 (步驟2)
使用乾式製粒機將步驟1之混合物製備成盤狀經壓製產物，及使用振盪器粉化以製備乾細粒材料。 (步驟3)
將57.00 mg的微纖維素（Vivapur12）、57.00 mg的乳糖水合物（Supertab 30GR）及2.00 mg的硬脂酸鎂加至來自步驟2的顆粒並混合。 (步驟4)
步驟3之混合物被壓模成形至420.00 mg的總重量並製成錠劑（未經包衣錠劑）。此被命名為「#1-1」，且此錠劑中所含成分之含量與於以下表5中中#1-1顯示者相同。
進一步，如於以下表5中顯示的，#1-2及#1-3係通過改變各成分及含量以與#1-1相同方式製備。
根據韓國藥典之第二溶離方法（槳式方法）使以上製造的各未經包衣錠劑於以下條件下經歷溶離測試，且結果係於以下表5中顯示。 -析出液：pH 6.8緩衝液溶液，900 mL -旋轉速率：50 rpm -溫度：37.0 ±0.5°C -溶離樣本收集時間：5 min、10 min、15 min、30 min、45 min、60 min -分析方法：HPLC分析方法 -偵測器：紫外線吸光測定法（測量波長：260 nm） -管柱：C8 5 μm / 4.6 x 250 mm管柱 -移動相：蒸餾水 + 甲醇 + 三氟乙酸 表5
#1-1 #1-2 #1-3
混合前 主要成分 API 166.65 166.65 166.65
賦形劑 MCC（JRS-101） 62.20 62.20 62.20
Supertab 30GR 62.15 62.15 62.15
黏合劑 1) PVP K90 10.00 - -
HPC-L - 10.00 -
PVP K30 - - 10.00
潤滑劑 硬脂酸Mg 3.00 3.00 3.00
混合後 賦形劑 MCC（vivapur12） 57.00 57.00 57.00
Supertab 30GR 57.00 57.00 57.00
崩解劑 交聯聚維酮 - - -
L-HPC（LH-11） - - -
SSG - - -
交聯羧甲基纖維素（croscarmellose）鈉 - - -
潤滑劑 硬脂酸Mg 2.00 2.00 2.00
未經包衣表（mg） 420.00 420.00 420.00
未經包衣表溶離輪廓 5 min（%） 57.50 57.62 72.80
10 min（%） 83.24 89.03 89.32
15 min（%） 88.48 93.65 91.67
30 min（%） 91.73 95.90 93.16
45 min（%） 93.39 96.87 94.63
60 min（%） 94.65 97.91 95.36
1)各黏合劑之黏度如下： - PVP K90：於20°C下在10% w/v水溶液中300至700 mPa·s - HPC-L：於20°C下在2% w/v水溶液中6 ~ 10 mPa·s - PVP K30：於20°C下在10% w/v水溶液中5.5 ~ 8.5 mPa·s
如以上提及的，當僅改變黏合劑之類型時，對於PVP K90、HPC-L及PVP K30而言於5分鐘內的未經包衣錠劑溶離速率顯得係於75%內。進一步，當使用PVP K90及HPC-L作為黏合劑時（#1-1及#1-2），初始釋放抑制功效相較於當使用PVP K30時（#1-3）係更高的。 實施例 2
基於實施例1之結果，評估導因於使用崩解劑的溶離速率。具體言之，未經包衣錠劑係以與實施例1中者相同的方式製造，但未經包衣錠劑之製造中使用的成分係如以下表6中顯示地改變，且評估溶離速率。 表6
#2-1 #2-2 #2-3 #2-4 #2-5 #2-6
混合前 主要成分 API 166.65 166.65 166.65 166.65 166.65 166.65
賦形劑 MCC（JRS-101） 62.20 62.20 57.20 52.20 62.20 62.20
Supertab 30GR 62.15 62.15 57.15 52.15 62.15 62.15
黏合劑 PVP K90 10.00 10.00 20.00 30.00 - -
HPC-L - - - - 10.00 -
PVP K30 - - - - - 10.00
潤滑劑 硬脂酸Mg 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00
混合後 賦形劑 MCC（vivapur12） 57.00 57.00 57.00 57.00 57.00 57.00
Supertab 30GR 57.00 57.00 57.00 57.00 57.00 57.00
崩解劑 交聯聚維酮 5.00 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00
L-HPC（LH-11） - - - - - -
SSG - - - - - -
交聯羧甲基纖維素鈉 - - - - - -
潤滑劑 硬脂酸Mg 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0
未經包衣表（mg） 425 430.0 430.0 430 430.0 430.0
未經包衣表溶離輪廓 5 min（%） 72.14 79.49 62.25 57.88 80.64 89.11
10 min（%） 81.73 86.78 76.01 74.70 88.08 95.39
15 min（%） 85.49 89.68 82.88 82.68 90.87 97.04
30 min（%） 89.16 92.47 90.03 90.38 92.62 97.67
45 min（%） 91.03 93.63 93.54 93.79 94.19 98.19
60 min（%） 92.48 94.75 95.42 95.12 94.79 98.39
比較#2-1與#2-2，初始釋放抑制功效隨著所使用的崩解劑之量增加而減低，然而，當所使用的黏合劑之量增加時（#2-3、#2-4），初始釋放抑制功效可再次減低。此外，若使用崩解劑時黏合劑之結合之程度係低的（#2-5及#2-6），初始釋放抑制功效被降低，且因此，考慮到黏合劑之結合力，必須調整所使用的崩解劑之類型及量。 實施例 3
基於實施例2之結果，基於所使用的崩解劑之類型及量評估溶離速率。具體言之，未經包衣錠劑係以與實施例1中者相同的方式製造，但未經包衣錠劑之製造中使用的成分係如以下表7中顯示地改變，且評估溶離速率。 表7
#3-1 #3-2 #3-3 #3-4 #3-5
混合前 主要成分 API 166.65 166.65 166.65 166.65 166.65
賦形劑 MCC（JRS-101） 62.20 62.20 62.20 62.20 62.20
Supertab 30GR 62.15 62.15 62.15 62.15 62.15
黏合劑 PVP K90 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00
HPC-L - - - - -
PVP K30 - - - - -
潤滑劑 硬脂酸Mg 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00
混合後 賦形劑 MCC（vivapur12） 57.00 54.50 48.50 57.00 57.00
Supertab 30GR 57.00 54.50 48.50 57.00 57.00
崩解劑 交聯聚維酮 - - - - -
L-HPC（LH-11） 5.00 10.00 22.00 - -
SSG - - - 10.00 -
交聯羧甲基纖維素鈉 - - - - 10.00
潤滑劑 硬脂酸Mg 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00
未經包衣表（mg） 425.0 425.0 425.0 430.0 430.0
未經包衣表溶離輪廓 5 min（%） 54.45 53.47 57.76 76.77 68.67
10 min（%） 86.83 83.16 80.89 85.98 79.28
15 min（%） 92.79 89.64 88.37 88.34 82.13
30 min（%） 96.21 93.81 91.95 90.43 85.45
45 min（%） 97.82 95.57 93.78 92.08 86.67
60 min（%） 98.93 96.21 95.08 93.67 88.35
當崩解劑之崩解功效係低的時（如於#3-1至#3-3），初始釋放抑制功效係高的，即使當所使用的量增加時亦如此，然而，當崩解劑之崩解功效係高的時（#3-4及#3-5），初始釋放抑制功效稍微低一點。因此，為了增加初始釋放抑制功效，不應使用崩解劑，應以儘可能小的量使用崩解劑，或應使用具有低崩解功效的崩解劑。 實施例 4
於先前的實施例1，初始釋放功效係基於黏合劑之類型評估。於此實施例4，基於實施例1之結果，抑制初始釋放的功效係於賦形劑之於混合前及混合後期間使用的量被調整時確認。具體言之，未經包衣錠劑係以與實施例1中者相同的方式製造，但未經包衣錠劑之製造中使用的成分係如以下表8中顯示地改變，且評估溶離速率。 表8
#4-1 #4-2 #4-3 #4-4
混合前 主要成分 API 166.65 166.65 166.65 166.65
賦形劑 MCC（JRS-101） 11.90 40.05 79.20 107.30
Supertab 30GR 11.85 40.00 79.15 107.25
黏合劑 PVP K90 10.00 10.00 10.00 10.00
HPC-L - - - -
PVP K30 - - - -
潤滑劑 硬脂酸Mg 3.00 3.00 3.00 3.00
混合後 賦形劑 MCC（vivapur12） 107.30 79.15 40.00 11.90
Supertab 30GR 107.30 79.15 40.00 11.90
崩解劑 交聯聚維酮 - - - -
L-HPC（LH-11） - - - -
SSG - - - -
交聯羧甲基纖維素鈉 - - - -
潤滑劑 硬脂酸Mg 2.00 2.00 2.00 2.00
未經包衣表（mg） 420.0 420.0 420.0 420.0
未經包衣表溶離輪廓 5 min（%） 70.08 72.30 36.57 41.17
10 min（%） 86.87 88.25 73.64 79.43
15 min（%） 90.79 94.28 82.56 93.32
30 min（%） 93.69 97.50 87.95 96.74
45 min（%） 95.84 99.96 90.86 98.04
60 min（%） 97.18 101.51 93.04 98.61
如以上提及的，即使所使用的賦形劑之總量相同，當在混合前中使用更多賦形劑時（#4-3及#4-4），初始釋放抑制功效相較於當在混合後中使用更多賦形劑時（#4-1及#4-2）係更高的。
然而，當混合前部分與混合後部分之比率偏向一側時，確認了未經包衣錠劑質量隨著打錠進展不恆定。為評估此，進行調配物均勻性測試。此調配物均勻性測試係如下進行，且結果係於表9中概述。 -對於調配物均勻性的測試方法：取1顆製劑之錠劑，將其放置在50 mL容量瓶中，至其添加30 mL的稀釋劑，並攪拌混合物直到錠劑完全崩解，並接著超音波萃取15分鐘或更久，並接著使標記與稀釋劑吻合。於3000 rpm下離心適當量的此溶液10分鐘，接著取正好7 mL的懸浮液，放置在200 mL容量瓶中，並添加稀釋劑至與標記吻合。取適當量的此溶液，通過0.45 μm膜過濾器過濾，丟棄首2 mL，並使用濾液作為樣本溶液。 -稀釋劑：水 + 甲醇 -分析方法：HPLC方法 -偵測器：紫外線吸光測定法（測量波長：260 nm） -管柱：C8 5 μm / 4.6x250 mm管柱 -移動相：蒸餾水 + 甲醇 + 三氟乙酸 表9
#4-1 #4-2 #4-3 #4-4 #1-1
1 90.17 106.27 104.75 84.76 100.88
2 100.26 104.36 103.84 84.86 100.46
3 89.95 103.28 102.81 107.99 102.58
4 99.43 100.28 103.19 108.33 99.90
5 109.50 99.89 101.96 102.57 99.31
6 85.62 98.93 101.77 96.41 99.81
7 114.74 98.56 101.29 85.18 100.92
8 109.66 99.14 101.75 96.34 101.63
9 100.24 102.46 101.32 103.95 100.89
10 108.74 102.97 101.15 104.14 100.77
平均 100.83 101.61 102.38 97.45 100.72
SD 9.86 2.62 1.22 9.52 0.94
RSD 9.78 2.58 1.19 9.77 0.93
判斷值（L） 23.55 6.27 3.28 24.26 2.25
確認了當混合前部份與混合後部份之賦形劑比率係與以上提及者類似地使用時，調配物均勻性絕佳。當與抑制初始釋放的功效一起考慮時，混合前部份與混合後部份之賦形劑比率係類似的，但判斷了當混合前部份之賦形劑比率稍高時（#1-1、#4-3），其具有初始釋放抑制功效且製造具有相同品質的錠劑會係可能的。 實施例 5
當組合實施例1至4之結果時，#1-1未經包衣錠劑（其中黏合劑之黏度係高的，崩解劑不可溶，賦形劑在混合前及混合後中係以類似的量使用，但稍多的賦形劑係在混合前中使用）顯示最優的結果。於此實施例5，基於此，通過將包衣劑施加至未經包衣錠劑來製造經包衣錠劑，且評估經包衣錠劑之溶離輪廓。
具體言之，於實施例1-1中製造的未經包衣錠劑#1-1係以Opadry White 03B28796包衣劑第一包衣，並接著以Acryl EZE 93O18508（其係腸包衣劑）第二包衣。包衣基之量係如以下表10中顯示地施用。為了檢查各所製造經包衣錠劑之酸抗性及溶離速率，根據以下方法及條件進行測試。 -溶離方法：韓國藥典之第二溶離方法（槳方法） -析出液：緩衝液轉變（pH1.2 → pH6.8） -溶析液體積：900 → 1000 mL -淘析器溫度：37.5°C ± 0.5°C -槳速度：100 rpm -分析方法：HPLC方法 -偵測器：紫外線吸光測定法（測量波長：260 nm） -管柱：C8 5 μm / 4.6x250 mm管柱 -移動相：蒸餾水 + 甲醇 + 三氟乙酸 表10
#5-1 #5-2 #5-3 #5-4 #5-5 #5-6 #5-7
第一包衣劑（mg） 8.0 - 8.00 8.00 8.00 8.00 8.00
第二包衣劑（mg） 34.0 34.00 - 17.00 25.50 42.50 51.00
經包衣表溶離輪廓 pH 1.2，2 hr（%） 0 0 97.5 0 0 0 0
pH 6.8，5 min（%） 0 0.10 99.20 3.10 0.20 0 0
pH 6.8，10 min（%） 6.3 23.00 99.20 60.30 15.00 5.90 1.20
pH 6.8，15 min（%） 47.2 67.90 99.20 94.30 58.20 37.90 19.60
pH 6.8，30 min（%） 97.5 100.00 99.20 101.20 96.10 97.70 94.70
pH 6.8，45 min（%） 99.6 100.50 99.10 101.30 100.70 102.30 99.40
pH 6.8，60 min（%） 99.7 102.00 99.00 101.40 101.70 102.70 99.50
當基於第一包衣之進展檢查溶離結果時（#5-1、#5-2），確認了因為腸包衣之第二包衣係以相同方式實施，於兩種條件下皆獲得了酸抗性，但相較於#5-1（其經歷第一包衣），#5-2之溶離於pH 6.8的條件下進展更快速。可確認#5-3（其不經歷第二包衣）無法獲得如預期的酸抗性。第一包衣係以相同方式實施，且作為基於第二包衣量檢查溶離速率之結果，當包衣係於100重量份的未經包衣錠劑之4%至12%下實施時，於所有例子中皆獲得酸抗性，但於#5-4（其以4%（相較於100重量份的未經包衣錠劑）包衣）之例子中，發現一些錠劑由於溶析器（eluator）中保留的水份而膨脹。基於此等結果，確認了獲得酸抗性，但#5-4之包衣量不足，因為錠劑形狀於酸性條件下不被維持。當以100重量份的未經包衣錠劑之6%至12%使用第二包衣基時，獲得酸抗性，且於酸性條件下於溶離後未發生特性改變。 實施例 6
為了確認比較性實施例1與2（其中噁心／嘔吐於實驗性實施例1及2中被確認為副作用）與實施例5中製造的#5-1經包衣錠劑間的初始溶離速率之差異，比較性溶離係於如下三個條件下確認，且結果係分別於表11至13中顯示。
1)簡單比較性溶離：對於比較性實施例1、比較性實施例2及#5-1調配物各一顆錠劑，以與實施例1中者相同的方式進行溶離測試，且結果係於表11中顯示。
2)相同劑量下的比較性溶離：2顆比較性實施例1之錠劑及1顆比較性實施例2之錠劑被一起評估，且一顆調配物#5-1之錠劑被評估，且以與實施例1中者相同的方式進行溶離測試。結果係於表以下12中顯示。
3)於體內pH條件下的比較性溶離：對於比較性實施例1、比較性實施例2及#5-1調配物各一顆錠劑，以與實施例5中者相同的方式進行溶離測試。結果係於以下表13中顯示。 表11
時間（min） 5 10 15 30 45 60 90 120
比較性實施例1 0.00 24.51 75.66 89.01 94.59 96.14 97.81 98.84
比較性實施例2 0.00 16.10 52.38 88.39 95.84 97.70 99.77 101.47
#5-1 0.00 0.85 19.36 91.40 100.59 101.12 101.54 102.12
表12
時間（min） 5 10 15 30 45 60 90 120
比較性實施例1（2顆錠劑）+ 比較性實施例2(1顆錠劑） 0.00 23.50 65.32 89.80 91.75 92.70 93.64 94.20
#5-1（1顆錠劑） 0.00 4.55 27.86 89.96 92.90 94.58 95.26 95.79
表13
pH/時間（min） pH1.2 pH6.8
0 120 125 130 135 150 165 180
比較性實施例1 0.00 0.00 0.00 59.31 97.04 99.01 99.40 99.28
比較性實施例2 0.00 0.00 0.09 64.35 96.56 100.36 100.51 100.29
#5-1 0.00 0.00 0.00 5.37 38.79 99.83 101.74 102.06
如以上提及的，確認了當與比較性實施例1及2比較時，根據本發明的#5-1調配物於初始釋放受控制。 實驗性實施例 3
為了確認如以上以經包衣錠劑形式製造的#5-1調配物改善副作用的功效，在健康成人個體進行第1期臨床。 實驗性實施例 3-1
對兩個第1期單劑例子的臨床測試係分別在24及12名健康成人個體以開放水平、兩部份、固定順序、三期方式設計。使用錠劑#5-1進行單次投予。作為對照組，對一個第1期單劑例子的臨床測試係在36名健康成人以隨機、開放標籤及交叉方式設計，且進行臨床測試，其中比較性實施例1係以2顆錠劑之單劑投予。以下表14顯示基於相關臨床結果的噁心／嘔吐副作用之發生之比較結果。 表14
調配物 比較性實施例1 #5-1 #5-1
劑量（mg） 200 150 150
投予日（日） 1 1 1
人（people／person）之目標數目 36 24 12
噁心發生 11% 0% 0%
嘔吐發生 6% 0% 0%
實驗性實施例 3-2
使用以上以經包衣錠劑形式製造的#5-1調配物，對兩個第1期單劑例子的臨床測試係分別在48及12名健康成人個體以開放水平、兩部份、固定順序、三期方式設計。使用調配物#5-1進行多次投予。於以下表15，導因於比較性實施例1之多次投予的噁心／嘔吐副作用（其於實驗性實施例1確認）之發生係與調配物#5-1之兩個多劑臨床試驗之結果比較。於各臨床測試，所投予的劑量係一日兩次投予。 表15
調配物 比較性實施例1 比較性實施例1 #5-1 #5-1
劑量（mg） 100 200 150 150
投予日（日） 3 3 3 3
人（people／person）之目標數目 6 6 48 12
噁心 17% 33% 15% 0%
嘔吐 17% 0% 0% 0%
如以上提及的，確認了當投予#5-1調配物時，噁心／嘔吐副作用之發生相較於現存的調配物被顯著改善。
無
[圖1]顯示本發明之實驗性實施例1之結果。
[圖2及3]顯示本發明之實驗性實施例2之結果。
無

Claims (17)

  1. 一種控制釋放型醫藥組成物，其包含：由以下化學式1表示的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、黏合劑及一或多種醫藥學上可接受的賦形劑， 其中該醫藥組成物顯示基於未經包衣錠劑於37°C下在pH 6.8溶液中於5分鐘內75%或更低的溶離速率 [化學式1] 。
  2. 如請求項1之控制釋放型醫藥組成物，其中： 該控制釋放型醫藥組成物顯示基於未經包衣錠劑於37°C下在pH 6.8溶液中於5分鐘內65%或更低的溶離速率。
  3. 如請求項1之控制釋放型醫藥組成物，其中： 該控制釋放型醫藥組成物顯示基於未經包衣錠劑於37°C下在pH 6.8溶液中於30分鐘內90%或更高的溶離速率。
  4. 如請求項1之控制釋放型醫藥組成物，其中： 該控制釋放型醫藥組成物係含有包衣劑的經包衣錠劑，且顯示基於該經包衣錠劑於37°C下在pH 6.8溶液中於10分鐘內20%或更低的溶離速率。
  5. 如請求項4之控制釋放型醫藥組成物，其中： 該控制釋放型醫藥組成物顯示基於該經包衣錠劑於37°C下在pH 6.8溶液中於15分鐘內低於60%的溶離速率。
  6. 如請求項4之控制釋放型醫藥組成物，其中： 溶離基於該經包衣錠劑於37°C下在pH 1.2溶液中不發生。
  7. 如請求項4之控制釋放型醫藥組成物，其中： 該經包衣錠劑係經包腸溶衣錠劑。
  8. 如請求項4之控制釋放型醫藥組成物，其中： 該包衣劑係以相較於100重量份的未經包衣錠劑6至12重量份的量包含。
  9. 如請求項1之控制釋放型醫藥組成物，其中： 該黏合劑係以相較於100重量份的未經包衣錠劑1至20重量份的量包含。
  10. 如請求項1之控制釋放型醫藥組成物，其中： 該黏合劑係聚乙烯吡咯啶酮、羥丙纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、明膠、阿拉伯膠或黃原膠。
  11. 如請求項10之控制釋放型醫藥組成物，其中： 該黏合劑之黏度係於20°C下在10% w/v水溶液中5至1000 mPa·s。
  12. 如請求項10之控制釋放型醫藥組成物，其中： 該黏合劑之黏度係於20°C下在2% w/v水溶液中5至500 mPa·s。
  13. 如請求項1之控制釋放型醫藥組成物， 其包含相較於100重量份的未經包衣錠劑0至10重量份的崩解劑。
  14. 如請求項13之控制釋放型醫藥組成物，其中： 該崩解劑係超級崩解劑，且該崩解劑係以相較於100重量份的該黏合劑50重量份或更少的量包含。
  15. 如請求項14之控制釋放型醫藥組成物，其中： 該超級崩解劑係羧甲基澱粉鈉（sodium starch glycolate）、交聯羧甲基纖維素鈉（croscarmellose sodium）或交聯聚維酮（crospovidone）。
  16. 如請求項1之控制釋放型醫藥組成物，其中： 該醫藥組成物包含(i)含有由化學式1表示的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、黏合劑及賦形劑的混合前顆粒及(ii)含有賦形劑的混合後材料。
  17. 如請求項16之控制釋放型醫藥組成物，其中： 該混合前顆粒中所含賦形劑與該混合後材料中所含賦形劑之重量比係4:6至6:4。
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