TW202425998A

TW202425998A - 併用醫藥

Info

Publication number: TW202425998A
Application number: TW112132571A
Authority: TW
Inventors: 藤村多嘉朗; 古垣耕
Original assignee: 日商中外製藥股份有限公司
Priority date: 2022-08-30
Filing date: 2023-08-29
Publication date: 2024-07-01
Also published as: US20260069600A1; AU2023334709A1; WO2024048555A1; EP4582104A1; CA3262258A1; IL319229A; KR20250055574A; MX2025002214A; CN119789871A; JPWO2024048555A1

Abstract

本發明係關於一種治療或預防用醫藥、組合劑、醫藥組成物、製劑、治療或預防方法，係針對ALK融合基因陽性癌，將ALK抑制劑及TNKS抑制劑組合而成者、或更進一步將pan-HER抑制劑組合而成者；以及一種對ALK抑制劑具有暫時抗性之ALK融合基因陽性癌的增殖抑制劑等。

Description

併用醫藥

本發明係關於對ALK融合基因陽性癌之治療或預防為有用之將ALK抑制劑及TNKS抑制劑組合而成之醫藥、組合劑、醫藥組成物、或製劑，以及用以治療或預防對象癌症之方法、製品，以及由ALK抑制劑、TNKS抑制劑及pan-HER抑制劑之3劑所組合而成的醫藥等。

間變性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase，可簡稱為ALK)係在1994年被鑑定為融合基因之受體型酪胺酸激酶的原癌基因(Science，1994 Mar 4；263(5151)：1281-4.：非專利文獻1)。

至今為止，已有報告提到ALK之基因異常(轉位(translocation))的結果會引起異常激酶的生成並且參與癌化(非專利文獻1)。例如，已有報告提到在肺癌中，ALK藉由染色體的轉位而與微管相關蛋白EML4結合，而生成具有活性型酪胺酸激酶活性之EML4-ALK，獲得癌化能力(Cancer Res.2008 Jul 1；68(13)：4971-6.：非專利文獻2)。已有報告提到針對具有此基因異常的癌症，係以具有ALK激酶抑制活性之化合物為有用(非專利文獻2)。

阿來替尼(Alectinib)(一般名：阿來替尼鹽酸鹽)係作為ALK抑制劑而在日本及海外獲得藥品許可證。

另一方面，已知對於屬於此等抑制劑之治療對象的癌症，該抑制劑儘管在治療開始後會立即大幅發揮功效，但有因長期投予而使癌細胞進行抗性化並且依情形而使其效果減弱之課題(Cell 2010.141(1)：69-8：非專利文獻3)。

就端錨聚合酶(tankyrase，可簡稱為TNKS)而言，已知為端錨聚合酶1或端錨聚合酶2，在人類中是藉由TNKS基因或TNKS2基因所編碼的酵素，端粒的維持、Wnt訊號、有絲分裂等在細胞內擔任各種角色。已有報告提到與Wnt訊號相關之基因的異常會參與腫瘤形成或腫瘤增殖(Oncogene.2017Mar；36(11)：1461-1473.：非專利文獻4)。端錨聚合酶係促進屬於致癌促進性之β-鏈蛋白(catenin)訊號傳遞之負調節因子的Axin1及Axin2的分解，並促進細胞的增殖(Nature Reviews Drug Discovery volume 11,pages923-936(2012)：非專利文獻5)。關於TNKS抑制劑，現正進行著以其單獨或與其他抗癌劑併用並且將大腸癌等作為對象之臨床/非臨床試驗(Int J Mol Sci.2021 Jul 8；22(14)：7330.：非專利文獻6)。

就EGFR/ERBB家族人類上皮細胞增殖因子受體(HER)(亦已知為紅血球母細胞白血病病毒致癌基因同源物(erythroblastic leukemia viral oncogene homolog，ERBB))而言，已知EGFR(HER1、ERBB1)、HER2(ERBB2)、HER3(ERBB3)及HER4(ERBB4)的家族，推測在細胞的成長及增殖、分化及細胞凋亡的正常調節中會發揮重要的作用(仙台醫療中心醫學雜誌Vol.9,2019,23-36：非專利文獻7)。pan-HER抑制劑係對HER家族因子具有選擇性抑制活性之物質，其係藉由抑制HER3的活化或HER家族因子的二聚體化而發揮抗腫瘤效果。例如，達克替尼(Dacomtinib)係用來作為針對EGFR基因突變異陽性之無法進行手術或復發非小細胞肺癌的治療劑。

針對經由酪胺酸激酶抑制劑治療而暫時性抗性化的癌細胞，現正檢討著藉由併用不同抑制劑來抑制細胞增殖。例如，針對藉由使源自ALK肺癌患者的ALK肺癌細胞株暴露於屬於ALK抑制劑之色瑞替尼(Ceritinib)所建立的暫時性抗藥性(DTP)株，已有報告提到併用色瑞替尼與FGFR抑制劑(英菲替尼(Infigratinib))之併用效果(Oncogenesis.2013 Mar；2(3)：e39：非專利文獻8)。再者，針對藉由使ALK陽性NSCLC暴露於阿來替尼一定期間所作成之DTP細胞，已有報告提到藉由阿來替尼與Pan-HER抑制劑(阿法替尼)之併用而導致針對細胞生存率降低情形有協同效果(npj Precision Oncology volume 6,Article number：5(2022),1-12.：非專利文獻9)。

[先前技術文獻]

[非專利文獻]

[非專利文獻1]Science. 1994 Mar 4;263(5151):1281-4.

[非專利文獻2]Cancer Res. 2008 Jul 1;68(13):4971-6.

[非專利文獻3]Cell 2010.141(1): 69-8

[非專利文獻4]Oncogene. 2017 Mar;36(11):1461-1473.

[非專利文獻5]Nature Reviews Drug Discovery volume 11, pages923-936 (2012)

[非專利文獻6]Int J Mol Sci. 2021 Jul 8;22(14):7330.

[非專利文獻7]仙台醫療中心醫學雜誌Vol. 9, 2019, 23-36

[非專利文獻8]Oncogenesis. 2013 Mar; 2(3): e39

[非專利文獻9]npj Precision Oncology volume 6, Article number: 5 (2022), 1-12.

在如上述之狀況中，期望提供一種對ALK融合基因陽性癌之治療為有效及/或可抑制暫時性抗性化的ALK融合基因陽性癌之增殖的治療劑。

本發明係提供一種針對ALK融合基因陽性癌的新穎治療，係藉由使用「從ALK融合基因陽性癌患者所取得之經由ALK抑制劑的短期暴露而成為對該抑制劑具有暫時性抗性之細胞(抗藥性存留細胞，Drug-tolerant persister cells：DTP細胞)」的篩選而發現，ALK抑制劑與端錨聚合酶抑制劑(TNKS抑制劑)之組合醫藥會抑制由ALK抑制劑所致之β-鏈蛋白量的增加。

亦即，本發明係提供一種治療劑，係藉由將ALK抑制劑與TNKS抑制劑組合使用，而對ALK融合基因陽性癌具有優異的增殖抑制效果。

再者，本發明之其他態樣係提供一種該癌之治療劑，係藉由在ALK抑制劑與TNKS抑制劑的組合中更進一步組合pan-HER抑制劑之3劑併用而進行治療者。

亦即，本發明係關於下列發明。

<A-1>一種ALK融合基因陽性癌之治療或預防用醫藥或醫藥組成物，其係將ALK抑制劑與TNKS抑制劑組合而成者。

<A-2>如<A-1>所記載之醫藥，其係更進一步將pan-HER抑制劑組合而成者。

<A-3>如<A-1>至<A-2>所記載之醫藥或醫藥組成物，其中，前述ALK抑制劑係選自克唑替尼(Crizotinib)、阿來替尼(Alectinib)、色瑞替尼(Ceritinib)、勞拉替尼(Lorlatinib)、及布格替尼(Brigatinib)或其鹽。

<A-4>如<A-1>至<A-3>所記載之醫藥或醫藥組成物，其中，前述ALK抑制劑係選自阿來替尼、勞拉替尼、及布格替尼或其鹽。

<A-5>如<A-1>至<A-4>所記載之醫藥或醫藥組成物，其中，前述TNKS抑制劑係選自由AZ6102、G007-LK、XAV939、2X-121、JPI-547、及RK-582或其鹽所構成之群組。

<A-6>如<A-1>至<A-5>所記載之醫藥或醫藥組成物，其中，前述TNKS抑制劑係AZ6102或G007-LK。

<A-7>如<A-2>至<A-6>所記載之醫藥或醫藥組成物，其中，前述pan-HER抑制劑係選自由達克替尼(Dacomtinib)、奈拉替尼(Neratinib)及阿法替尼(Afatinib)或其鹽所構成之群組。

<A-8>如<A-2>至<A-7>所記載之醫藥或醫藥組成物，其中，前述pan-HER抑制劑係達克替尼或其鹽。

<A-9>如<A-1>至<A-8>所記載之醫藥或醫藥組成物，其中，前述ALK融合基因陽性癌係選自由非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma)、神經母細胞瘤(neuroblastoma)、炎症性肌纖維母細胞瘤(Inflammatory myofibroblastic tumor)、腎臟癌及肺癌所構成之群組。

<A-10>如<A-1>至<A-9>所記載之醫藥或醫藥組成物，其中，前述ALK融合基因陽性癌係非小細胞肺癌。

<A-11>如<A-1>至<A-10>所記載之醫藥或醫藥組成物，其中，前述ALK融合基因陽性癌係未接受由ALK抑制劑所進行之前治療者。

<A-12>如<A-1>至<A-11>所記載之醫藥或醫藥組成物，其中，前述ALK融合基因陽性癌係正接受由ALK抑制劑所進行之前治療者。

<A-13>如<A-1>至<A-12>所記載之醫藥或醫藥組成物，其中，前述ALK融合基因陽性癌係ALK敏感性。

<A-14>如<A-1>至<A-13>所記載之醫藥或醫藥組成物，其中，前述ALK融合基因陽性癌係對ALK抑制劑具有暫時性抗性。

<B-1>一種ALK融合基因陽性癌之治療或預防用醫藥或醫藥組成物，其係包含ALK抑制劑作為有效成分並且與TNKS抑制劑組合使用者。

<B-2>如<B-1>所記載之醫藥或醫藥組成物，其中，前述ALK抑制劑係與前述TNKS抑制劑同時地使用、或於前述TNKS抑制劑之投予開始前使用。

<B-3>一種ALK融合基因陽性癌之治療或預防用醫藥或醫藥組成物，其係包含TNKS抑制劑作為有效成分並且與ALK抑制劑組合使用者。

<B-4>如<B-3>所記載之醫藥或醫藥組成物，其中，前述TNKS抑制劑係與前述ALK抑制劑同時地使用、或於前述ALK抑制劑之投予開始後使用。

<B-5>如<B-3>至<B-4>所記載之醫藥或醫藥組成物，其係更進一步將pan-HER抑制劑組合使用。

<B-6>如<B-1>至<B-5>所記載之醫藥或醫藥組成物，其中，前述ALK抑制劑係選自由克唑替尼、阿來替尼、色瑞替尼、勞拉替尼、及布格替尼或其鹽所構成之群組。

<B-7>如<B-1>至<B-6>所記載之醫藥或醫藥組成物，其中，前述ALK抑制劑係選自由阿來替尼、勞拉替尼、及布格替尼或其鹽所構成之群組。

<B-8>如<B-1>至<B-7>所記載之醫藥或醫藥組成物，其中，前述TNKS抑制劑係選自由AZ6102、G007-LK、XAV939、2X-121、JPI-547、及RK-582或其鹽所構成之群組。

<B-9>如<B-1>至<B-8>所記載之醫藥或醫藥組成物，其中，前述TNKS抑制劑係AZ6102或G007-LK。

<B-10>如<B-5>至<B-9>所記載之醫藥或醫藥組成物，其中，前述pan-HER抑制劑係選自由達克替尼、奈拉替尼及阿法替尼或其鹽所構成之群組。

<B-11>如<B-5>至<B-10>所記載之醫藥或醫藥組成物，其中，前述pan-HER抑制劑係達克替尼或其鹽。

<B-12>如<B-1>至<B-11>所記載之醫藥或醫藥組成物，其中，前述ALK融合基因陽性癌係選自由非霍奇金氏淋巴瘤、神經母細胞瘤、炎症性肌纖維母細胞瘤、腎臟癌及肺癌所構成之群組。

<B-13>如<B-1>至<B-12>所記載之醫藥或醫藥組成物，其中，前述ALK融合基因陽性癌係非小細胞肺癌。

<B-14>如<B-1>至<B-13>所記載之醫藥或醫藥組成物，其中，前述ALK融合基因陽性癌係未接受由ALK抑制劑所進行之前治療者。

<B-15>如<B-1>至<B-14>所記載之醫藥或醫藥組成物，其中，前述ALK融合基因陽性癌係正接受著由ALK抑制劑所進行之前治療者。

<B-16>如<B-1>至<B-15>所記載之醫藥或醫藥組成物，其中，前述ALK融合基因陽性癌係ALK敏感性。

<B-17>如<B-1>至<B-16>所記載之醫藥或醫藥組成物，其中，前述ALK融合基因陽性癌係對ALK抑制劑具有暫時性抗性者。

<C-1>一種ALK融合基因陽性癌的治療或預防方法，其包含：向對象組合投予有效量之ALK抑制劑及有效量之TNKS抑制劑之步驟。

<C-2>如<C-1>所記載之方法，其包含：更進一步將pan-HER抑制劑組合投予之步驟。

<C-3>如<C-1>至<C-2>中任一項所記載之方法，其中，前述ALK抑制劑係選自由克唑替尼、阿來替尼、色瑞替尼、勞拉替尼、及布格替尼或其鹽所構成之群組。

<C-4>如<C-1>至<C-3>中任一項所記載之方法，其中，前述ALK抑制劑係選自由阿來替尼、勞拉替尼、及布格替尼或其鹽所構成之群組。

<C-5>如<C-1>至<C-4>中任一項所記載之方法，其中，前述TNKS抑制劑係選自由AZ6102、G007-LK、XAV939、2X-121、JPI-547、及RK-582或其鹽所構成之群組。

<C-6>如<C-1>至<C-5>中任一項所記載之方法，其中，前述TNKS抑制劑係AZ6102或G007-LK。

<C-7>如<C-2>至<C-6>中任一項所記載之方法，其中，前述pan-HER抑制劑係選自由達克替尼、奈拉替尼及阿法替尼或其鹽所構成之群組。

<C-8>如<C-2>至<C-7>中任一項所記載之方法，其中，前述pan-HER抑制劑係達克替尼或其鹽。

<C-9>如<C-1>至<C-8>中任一項所記載之方法，其中，前述ALK融合基因陽性癌係選自由非霍奇金氏淋巴瘤、神經母細胞瘤、炎症性肌纖維母細胞瘤、腎臟癌及肺癌所構成之群組。

<C-10>如<C-1>至<C-9>所記載之方法，其中，前述ALK融合基因陽性癌係非小細胞肺癌。

<C-11>如<C-1>至<C-10>所記載之方法，其中，前述ALK融合基因陽性癌係未接受由ALK抑制劑所進行之前治療者。

<C-12>如<C-1>至<C-11>所記載之方法，其中，前述ALK融合基因陽性癌係正接受著由ALK抑制劑所進行之前治療者。

<C-13>如<C-1>至<C-12>所記載之方法，其中，前述ALK融合基因陽性癌係ALK敏感性。

<C-14>如<C-1>至<C-13>所記載之方法，其中，前述ALK融合基因陽性癌係對ALK抑制劑具有暫時性抗性者。

<D-1>一種對ALK抑制劑具有暫時抗性之ALK融合基因陽性癌的增殖抑制劑，其係將ALK抑制劑與TNKS抑制劑組合而成者。

<D-1a>一種對ALK抑制劑具有暫時抗性之ALK融合基因陽性癌細胞的增殖抑制劑，其係將ALK抑制劑與TNKS抑制劑組合而成者。

<D-2>如<D-1>或<D-1a>所記載之增殖抑制劑，其係更進一步將pan-HER抑制劑組合而成者。

<D-3>如<D-1>至<D-2>所記載之增殖抑制劑，其中，前述ALK抑制劑係選自由克唑替尼、阿來替尼、色瑞替尼、勞拉替尼、及布格替尼或其鹽所構成之群組。

<D-4>如<D-1>至<D-3>所記載之增殖抑制劑，其中，前述ALK抑制劑係選自由阿來替尼、勞拉替尼、及布格替尼或其鹽所構成之群組。

<D-5>如<D-1>至<D-4>所記載之增殖抑制劑，其中，前述TNKS抑制劑係選自由AZ6102、G007-LK、XAV939、2X-121、JPI-547、及RK-582或其鹽所構成之群組。

<D-6>如<D-1>至<D-5>所記載之增殖抑制劑，其中，前述TNKS抑制劑係AZ6102或G007-LK。

<D-7>如<D-2>至<D-6>所記載之增殖抑制劑，其中，前述pan-HER抑制劑係選自由達克替尼、奈拉替尼及阿法替尼或其鹽所構成之群組。

<D-8>如<D-2>至<D-7>所記載之增殖抑制劑，其中，前述pan-HER抑制劑係達克替尼或其鹽。

<D-9>如<D-1>至<D-8>所記載之增殖抑制劑，其中，前述ALK融合基因陽性癌係選自由非霍奇金氏淋巴瘤、神經母細胞瘤、炎症性肌纖維母細胞瘤、腎臟癌及肺癌所構成之群組。

<D-10>如<D-1>至<D-9>所記載之增殖抑制劑，其中，前述ALK融合基因陽性癌係非小細胞肺癌。

<D-11>如<D-1>至<D-10>所記載之增殖抑制劑，其中，前述ALK融合基因陽性癌係未接受由ALK抑制劑所進行之前治療者。

<D-12>如<D-1>至<D-11>所記載之增殖抑制劑，其中，前述ALK融合基因陽性癌係正接受著由ALK抑制劑所進行之前治療者。

<D-13>如<D-1>至<D-12>所記載之增殖抑制劑，其中，前述ALK融合基因陽性癌係ALK敏感性。

<D-14>如<D-1>至<D-13>所記載之增殖抑制劑，其中，前述ALK融合基因陽性癌係對ALK抑制劑具有暫時性抗性者。

<D2-1>一種對ALK抑制劑具有暫時抗性之ALK融合基因陽性癌的縮小劑，其係將ALK抑制劑與TNKS抑制劑組合而成者。

<D2-2>如<D2-1>所記載之縮小劑，其係更進一步將pan-HER抑制劑組合而成者。

<D2-3>如<D2-1>至<D2-2>所記載之縮小劑，其中，前述ALK抑制劑係選自由克唑替尼、阿來替尼、色瑞替尼、勞拉替尼、及布格替尼或其鹽所構成之群組。

<D2-4>如<D2-1>至<D2-3>所記載之縮小劑，其中，前述ALK抑制劑係選自由阿來替尼、勞拉替尼、及布格替尼或其鹽所構成之群組。

<D2-5>如<D2-1>至<D2-4>所記載之縮小劑，其中，前述TNKS抑制劑係選自由AZ6102、G007-LK、XAV939、2X-121、JPI-547、及RK-582或其鹽所構成之群組。

<D2-6>如<D2-1>至<D2-5>所記載之縮小劑，其中，前述TNKS抑制劑係AZ6102或G007-LK。

<D2-7>如<D2-2>至<D2-6>所記載之縮小劑，其中，前述pan-HER抑制劑係選自由達克替尼、奈拉替尼及阿法替尼或其鹽所構成之群組。

<D2-8>如<D2-2>至<D2-7>所記載之縮小劑，其中，前述pan-HER抑制劑係達克替尼或其鹽。

<D2-9>如<D2-1>至<D2-8>所記載之縮小劑，其中，前述ALK融合基因陽性癌係選自由非霍奇金氏淋巴瘤、神經母細胞瘤、炎症性肌纖維母細胞瘤、腎臟癌及肺癌所構成之群組。

<D2-10>如<D2-1>至<D2-9>所記載之縮小劑，其中，前述ALK融合基因陽性癌係非小細胞肺癌。

<D2-11>如<D2-1>至<D2-10>所記載之縮小劑，其中，前述ALK融合基因陽性癌係未接受由ALK抑制劑所進行之前治療者。

<D2-12>如<D2-1>至<D2-11>所記載之縮小劑，其中，前述ALK融合基因陽性癌係正接受著由ALK抑制劑所進行之前治療者。

<D2-13>如<D2-1>至<D2-12>所記載之縮小劑，其中，前述ALK融合基因陽性癌係ALK敏感性。

<D2-14>如<D2-1>至<D2-13>所記載之縮小劑，其中，前述ALK融合基因陽性癌係對ALK抑制劑具有暫時性抗性者。

<F-1>一種製品，其包含：(1)含有ALK抑制劑之製劑；(2)容器；以及(3)指示書或標籤，其係顯示為了治療ALK融合基因陽性癌而將前述ALK抑制劑與至少一種TNKS抑制劑組合並向對象投予之內容。

<F-2>如<F-1>所記載之製品，其包含：顯示更進一步與pan-HER抑制劑組合投予之內容的指示書或標籤。

<F-3>如<F-1>至<F-2>所記載之製品，其中，前述ALK抑制劑係選自由克唑替尼、阿來替尼、色瑞替尼、勞拉替尼、及布格替尼或其鹽所構成之群組。

<F-4>如<F-1>至<F-3>所記載之製品，其中，前述ALK抑制劑係選自由阿來替尼、勞拉替尼、及布格替尼或其鹽所構成之群組。

<F-5>如<F-1>至<F-4>所記載之製品，其中，前述TNKS抑制劑係選自由AZ6102、G007-LK、XAV939、2X-121、JPI-547、及RK-582或其鹽所構成之群組。

<F-6>如<F-1>至<F-5>所記載之製品，其中，前述TNKS抑制劑係AZ6102或G007-LK。

<F-7>如<F-2>至<F-6>所記載之製品，其中，前述pan-HER抑制劑係選自由達克替尼、奈拉替尼及阿法替尼或其鹽所構成之群組。

<F-8>如<F-2>至<F-7>所記載之製品，其中，前述pan-HER抑制劑係達克替尼或其鹽。

<F-9>如<F-1>至<F-8>所記載之製品，其中，前述ALK融合基因陽性癌係選自由非霍奇金氏淋巴瘤、神經母細胞瘤、炎症性肌纖維母細胞瘤、腎臟癌及肺癌所構成之群組。

<F-10>如<F-1>至<F-9>所記載之製品，其中，前述ALK融合基因陽性癌係非小細胞肺癌。

<F-11>如<F-1>至<F-10>所記載之製品，其中，前述ALK融合基因陽性癌係未接受由ALK抑制劑所進行之前治療者。

<F-12>如<F-1>至<F-11>所記載之製品，其中，前述ALK融合基因陽性癌係正接受著由ALK抑制劑所進行之前治療者。

<F-13>如<F-1>至<F-12>所記載之製品，其中，前述ALK融合基因陽性癌係ALK敏感性。

<F-14>如<F-1>至<F-13>所記載之製品，其中，前述ALK融合基因陽性癌係對ALK抑制劑具有暫時性抗性者。

<G-1>一種ALK抑制劑與TNKS抑制劑之組合或其用途，其係用以製造ALK融合基因陽性癌之治療或預防用醫藥。

<G-2>如<G-1>所記載之組合或其用途，其中，前述組合更包含pan-HER抑制劑。

<G-3>如<G-1>至<G-2>所記載之組合或其用途，其中，前述ALK抑制劑係選自由克唑替尼、阿來替尼、色瑞替尼、勞拉替尼、及布格替尼或其鹽。

<G-4>如<G-1>至<G-3>所記載之組合或其用途，其中，前述ALK抑制劑係選自由阿來替尼、勞拉替尼、及布格替尼或其鹽。

<G-5>如<G-1>至<G-4>所記載之組合或其用途，其中，前述TNKS抑制劑係選自由AZ6102、G007-LK、XAV939、2X-121、JPI-547、及RK-582或其鹽所構成之群組。

<G-6>如<G-1>至<G-5>所記載之組合或其用途，其中，前述TNKS抑制劑係AZ6102或G007-LK。

<G-7>如<G-2>至<G-6>所記載之組合或其用途，其中，前述pan-HER抑制劑係選自由達克替尼、奈拉替尼及阿法替尼或其鹽所構成之群組。

<G-8>如<G-2>至<G-7>所記載之組合或其用途，其中，前述pan-HER抑制劑係達克替尼或其鹽。

<G-9>如<G-1>至<G-8>所記載之組合或其用途，其中，前述ALK融合基因陽性癌係選自由非霍奇金氏淋巴瘤、神經母細胞瘤、炎症性肌纖維母細胞瘤、腎臟癌及肺癌所構成之群組。

<G-10>如<G-1>至<G-9>所記載之組合或其用途，其中，前述ALK融合基因陽性癌係非小細胞肺癌。

<G-11>如<G-1>至<G-10>所記載之組合或其用途，其中，前述ALK融合基因陽性癌係未接受由ALK抑制劑所進行之前治療者。

<G-12>如<G-1>至<G-11>所記載之組合或其用途，其中，前述ALK融合基因陽性癌係正接受著由ALK抑制劑所進行之前治療者。

<G-13>如<G-1>至<G-12>所記載之組合或其用途，其中，前述ALK融合基因陽性癌係ALK敏感性。

<G-14>如<G-1>至<G-13>所記載之組合或其用途，其中，前述ALK融合基因陽性癌係對ALK抑制劑具有暫時性抗性者。

圖1係顯示各種化合物之「DT細胞相對於非DT細胞的細胞增殖比率(15DT/15cl)」之圖。

圖2係顯示在15cl及15DT中，相對於非藥劑處理之細胞數，ALK抑制劑阿來替尼及TNKS抑制劑AZ6102、G007-LK、XAV939各單劑之細胞增殖率的圖。

圖3係顯示在15cl及15DT中於阿來替尼存在下培養後之各蛋白質的表現量之圖。

圖4係顯示使用15cl及15DT之阿來替尼添加後的細胞質或是細胞核的各蛋白質之表現量的圖。

圖5係顯示使用15cl並且藉由併用阿來替尼及AZ6102或G007-LK(上段)、併用勞拉替尼及AZ6102或G007-LK(中段)、以及併用布格替尼及AZ6102或G007-LK(下段)所致之相對於非藥劑處理之細胞數的細胞增殖率之圖。

圖6係顯示使用15cl並且藉由添加阿來替尼及AZ6102所致之各蛋白質的表現量之圖。

圖7係顯示使用15cl並且藉由併用阿來替尼、AZ6102及達克替尼之三劑所致之細胞增殖率的圖。

圖8係顯示對於經移植15cl之C.B-17/Icr-scid/scid/Jcl(SCID)小鼠，藉由併用投予阿來替尼(2mg/kg，1天1次經口投予14天)及G007-LK(10mg/kg及50mg/kg，1天1次經口投予14天)所致之各投予群的腫瘤體積(平均值+標準偏差)之圖。

圖9係顯示對於經移植15cl之SCID小鼠，藉由併用投予阿來替尼(2mg/kg，1天1次經口投予14天)及G007-LK(10mg/kg及50mg/kg，1天1次經口投予14天)、達克替尼(10mg/kg，1天1次經口投予14天)併用投予所致之各投予群的腫瘤體積(平均值+標準偏差)之圖。

本發明係關於將ALK抑制劑及TNKS抑制劑組合而成之ALK融合基因陽性癌的治療或預防用醫藥、組合劑、醫藥組成物、製劑、製品。再者，本發明亦關於ALK融合基因陽性癌之治療或預防方法，或者是暫時性抗性化之ALK融合基因陽性癌的增殖抑制用醫藥或縮小用醫藥，或是該增殖的抑制方法。

ALK抑制劑

本發明所使用之ALK抑制劑，係意指可將ALK的活性予以直接或間接地中和、遮斷、抑制、減低或妨礙之物質。前述ALK之活性的例子可舉例如酪胺酸激酶活性。前述物質包含低分子化合物、抗體、反義物、轉錄抑制劑、低分子干擾RNA(siRNA)等。

關於前述低分子化合物之例子，至今為止，已有下列者獲得藥品許可證：第1代之克唑替尼(Crizotinib，化合物名：3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺)；第2代之阿來替尼(Alectinib，化合物名：9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(

啉-4-基)-哌啶-1-基]-11-側氧基-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈一鹽酸鹽)、色瑞替尼(Ceritinib，化合物名：5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺)；然後是第3代之勞拉替尼(Lorlatinib，化合物名：(10R)-7-胺基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-側氧基-10,15,16,17-四氫-2H-4,8-甲烷吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧雜二氮雜環+四炔-3-甲腈)獲得藥品許可證，於2021年1月則是布格替尼(Brigatinib，化合物名：{2-[(5-氯-2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌

-1-基)哌啶-1-基]苯胺}嘧啶-4-基)胺基]苯基}二甲基-λ5-氧化膦)作為第5劑獲得藥品許可證。

阿來替尼係作為第1線用藥而被廣泛使用。此等化合物或其鹽係可藉由WO2010/143664、WO2004/076412、WO2006/021881、WO2008/073687等所記載之方法而製造。此等化合物或其鹽亦包含水合物、製藥學上可容許之各種溶劑合物或結晶多形等。

具體而言，上述鹽較佳為製藥學上可容許之鹽，例如包含：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、硫酸鹽；甲烷磺酸(mesylate)鹽、對甲苯磺酸鹽等磺酸鹽；乙酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、水楊酸鹽等羧酸鹽；或鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鎂鹽、鈣鹽等鹼土金屬鹽；銨鹽、烷基銨鹽、二烷基銨鹽、三烷基銨鹽、四烷基銨鹽等銨鹽等。

本發明所使用之ALK抑制劑的投予路徑，適宜使用經口或非經口之任一種，較佳為適宜使用經口投予。用於經口投予之劑型，係可適當地從例如液劑、散劑、顆粒劑、錠劑、腸溶劑及膠囊劑等任意的劑型中選擇。具有如此劑型的ALK抑制劑係經該發明所屬技術領域中具有通常知識者由公知方法而製劑化。例如，與藥理學上容許之載體或媒質，具體而言為滅菌水或生理食鹽水、植物油、乳化劑、懸濁劑、界面活性劑、穩定劑、香味劑、賦形劑、載劑(Vehicle)、防腐劑、結合劑等適當地組合，以一般所認可之製藥實施所要求的單位用量形態進行混合後，藉由冷凍乾燥、打錠成型等製劑化作業而被製劑化。

就ALK抑制劑而言，亦能夠以與水或其外之藥學上可容許之液所成的無菌性溶液或懸濁液劑等注射劑的形態來使用於非經口。此等製劑中之有效成分量，係以能夠在所指示之範圍內投予適當用量之方式來適當選擇。用以注射之無菌組成物，係可使用如注射用蒸餾水等載劑並根據通常的製劑實施方法而進行配方。就注射用之水溶液而言，可例示例如生理食鹽水、含有葡萄糖或其他輔助藥之等張液，例如D-山梨糖醇、D-甘露糖、D-甘露糖醇、氯化鈉，並且，可與適當的溶解輔助劑(例如醇，具體是乙醇、多元醇(例如丙二醇、聚乙二醇))、非離子性界面活性劑(例如聚山梨糖醇酯80(TM)、HCO-50)適當地併用。油性液可例示芝麻油、大豆油，亦可與作為溶解輔助劑之苯甲酸苄酯、苯甲醇併用。再者，可適當地調配緩衝劑(例如磷酸鹽緩衝液、乙酸鈉緩衝液)、無痛化劑(例如鹽酸普魯卡因)、穩定劑(例如苯甲醇、苯酚)、抗氧化劑。

本發明之ALK抑制劑的投予量，係例如可在每一次投予每1kg體重於0.0001mg至1000mg的範圍內選擇投予量。或者是，例如，每位患者可在0.001mg至100000mg/body的範圍內選擇投予量。然而，本發明之ALK抑制劑的投予量不受到此等投予量所限制。

前述阿來替尼、其鹽、或此等的水合物之更具體的投予量可列舉：1天2次，每1次換算成游離體為20mg、40mg、60mg、80mg、120mg、160mg、220mg、240mg、300mg、460mg、600mg、760mg或900mg。

本發明之ALK抑制劑的投予期間係可適當地因應症狀或副作用之程度而決定，並可在直到治療癌症或達成所期望之治療效果為止之期間進行投予。具體而言，可連續投予7天至3年，或者是於投予期間中設置1至14天左右的停藥期間，以2天至3個月為1次循環而投予1至36次循環之方法等。較佳為以14至30天為1次循環而投予3至24次循環之方法。

Wnt/β-鏈蛋白訊號傳遞路徑，亦被稱為標準的Wnt訊號傳遞路徑，其為參與增殖、分化、細胞凋亡、移動、浸潤、組織穩態等各式各樣的生理過程之訊號傳遞路徑，且已知Wnt/β-鏈蛋白級聯(cascade)的調節不全有助於一部份的固形腫瘤及血液惡性腫瘤的發生及進展。並且，若損壞Wnt/β-鏈蛋白訊號傳遞路徑的調控時，已知會與各式各樣的癌種的致癌及進展有密接關聯。端錨聚合酶(TNKS)係促進屬於「致癌促進性的β-鏈蛋白訊號傳遞之負調節因子」的軸蛋白(Axin)1及軸蛋白(Axin)2之分解，而促進細胞的增殖。

因此，已知TNKS抑制劑具有癌細胞的增殖抑制作用。

本發明所使用之TNKS抑制劑，係意指可將端錨聚合酶的活性予以直接地中和、遮斷、抑制、減低或妨礙之物質。前述物質包含低分子化合物、抗體、反義物、轉錄抑制劑、低分子干擾RNA(siRNA，sgRNA)等。

例如，就端錨聚合酶抑制劑而言，係有AZ6102、G007-LK、XAV939、2X-121、JPI-547、RK-582、奧拉帕利(olaparib)、NVP-TNKS656、IWR-1、IWR-2、JW55、WIKI-4、JW-74、LZZ-02((E)-3-((4-硝基苯基)胺基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮)或其鹽等。此等的結構係如下述。

再者，亦已知下述通式所示之化合物具有TNKS之酵素抑制活性(Expert Opin Ther Pat.2021 Jul；31(7)645-661)。

上述通式所包含之具體例係下列化合物。

較佳為AZ6102、G007-LK、XAV939或其鹽。

此等化合物或其鹽係能夠以醫藥品製劑之形式而被製造販賣，或能夠以研究用試藥之形式而獲得，或者是可藉由通常方法製造。此等化合物或其鹽中，亦包含在ALK抑制劑之項目中所說明的鹽、水合物、製藥學上可容許之各種溶劑合物或結晶多形等。

TNKS抑制劑係根據通常方法而製劑化(例如Remington's Pharmaceutical Science,latest edition,Mack Publishing Company,Easton,U.S.A)，亦可一同含有製藥學上容許之載體或添加物。例如，可列舉如界面活性劑、賦形劑、著色料、香味料、保存料、穩定劑、緩衝劑、懸濁劑、等張化劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、流動性促進劑、矯味劑等，惟不限定於此等，亦可適當地使用其他常用的載體。具體而言，可適宜列舉如海藻糖、輕質矽酸酐、乳糖、結晶纖維素、甘露糖醇、澱粉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇縮醛二乙胺基乙酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、中鏈脂肪酸三酸甘油酯、聚氧伸乙基氫化蓖麻油60、白糖、羧甲基纖維素、玉米澱粉、無機鹽類、聚山梨糖醇酯等。

本發明中，TNKS抑制劑之投予方法可藉由經口、非經口投予之任一種來實施。特佳為由經口投予進行之投予方法，關於其相關投予方法，具體而言，可適當地例示如由液劑、散劑、顆粒劑、錠劑、腸溶劑及膠囊劑等所進行之投予等。關於注射投予之例子，例如可藉由靜脈內注射、肌肉內注射、腹腔內注射、皮下注射等而全身或局部地投予。再者，投予方法係可根據患者的年齡、症狀而適當選擇。就投予量而言，例如在為經口劑之情形下，每一次投予可在0.1mg/kg至100mg/kg(較佳為0.1mg/kg至5mg/kg)的範圍中選擇投予量。例如，每一位患者可在9mg至150mg的範圍中選擇投予量。然而，本發明所使用之TNKS抑制劑的投予量不受到此等投予量所限制。

此外，藉由投予ALK抑制劑而在ALK融合基因陽性癌之細胞中觀察到活性型β-鏈蛋白的增加，在本發明中確認到了TNKS抑制劑會抑制該活性型β-鏈蛋白的增加，並且藉由ALK抑制劑及TNKS抑制劑的併用可得到ALK融合基因陽性癌細胞之增殖抑制效果，因而推測「抑制β-鏈蛋白的活化及增加」係該效果的主要機制。

根據上述見解，對於與「抑制β-鏈蛋白的活化或增加」相關之Wnt/β-鏈蛋白訊號傳遞路徑具有抑制作用的物質(以下亦稱為β-鏈蛋白路徑抑制劑)，亦與TNKS抑制劑同樣地可作為本發明之併用醫藥使用。亦即，本發明之另一態樣亦包含「由ALK抑制劑及β-鏈蛋白路徑抑制劑所組合而成之ALK融合基因陽性癌的治療或預防用醫藥、組合劑、醫藥組成物、製劑、製品」。本發明之另一態樣中之β-鏈蛋白路徑抑制劑可列舉例如：porcupine(PORCN)抑制劑、Wnt/FZD拮抗劑、LRP5/6抑制劑、DVL抑制劑、CK1促效劑、β鏈蛋白/TCF抑制劑、CREB結合蛋白(CBP)抑制劑等。具體而言，可列舉下列物質(J.Hematol.Oncol.(2020)13：165之表1或表2、圖3)。

PORCN抑制劑可列舉：WNT974、ETC-159、CGX1321、GNF-6231、Wnt-C59、IWP-2、RXC004、RXC006等。

Wnt/FZD拮抗劑可列舉：伊帕西普(Ipafricept)(OMP54F28；IPA)、OMP-18R5(萬替珠單抗(vantictumab))、90γ-OTSA-101、Fz7-21等。

LRP5/6抑制劑可列舉：BMD4503-2、沙利黴素(Salinomycin)等。

DVL抑制劑可列舉：NSC668036、FJ9、3289-8625等。

CK1促效劑可列舉：吡維銨(pyrvinium)、SSTC3等。

β鏈蛋白/TCF抑制劑可列舉：PFK115-584、CGP049090、KYA1797K/KY1220、ZINC02092166、NLS-StAx-h、CWP232291(CWP291)、iCRT3/5、iCRT14、LF-3等。

CBP抑制劑可列舉：PRI-724、ICG001、異槲皮苷(isoquercittin)、GNE-781、1-(1H-吲哚-1-基)乙烷、JW67、JW74、NLS-StAx-h、ep31670等。

pan-HER抑制劑

pan-HER抑制劑係意指對EGFR/ERBB家族進行不可逆的作用而抑制各酪胺酸激酶之活化或訊號傳遞之物質。

EGFR/ERBB家族係由EGFR/HER1/ErbB-1、HER2/ErbB-2/NEU、HER3/ErbB-3、HER4/ErbB-4之4種受體型酪胺酸激酶(RTK)所構成。針對各受體而配體不同，藉由配體結合，EGFR/ERBB家族係形成同源(homo)或異源(hetero)二聚體，使激酶結構域(domain)活化，藉由激酶結構域的活化，Src homology 2(SH2)結構域之結合部位被磷酸化，而使細胞內訊號傳遞路徑活化。

pan-HER抑制劑包含：與上述EGFR/ERBB家族受體結合而阻礙或抑制該受體的活化之低分子化合物、抗體、反義物、轉錄抑制劑、低分子干擾RNA(siRNA)等。低分子化合物可列舉如達克替尼、奈拉替尼及阿法替尼等。

較佳為達克替尼或其鹽。

此等化合物或其鹽係可作為醫藥製劑來製造販賣，或作為研究用試藥而獲得，或者是可根據通常方法而製造。此等化合物或其鹽中，亦包含在ALK抑制劑之項目所說明之鹽、水合物、製藥學上可容許之各種溶劑合物或結晶多形等。

pan-HER抑制劑係根據通常方法而製劑化(例如Remington's Pharmaceutical Science,latest edition,Mack Publishing Company,Easton,U.S.A)，亦可一同含有製藥學上容許之載體或添加物。可列舉例如界面活性劑、賦形劑、著色料、香味料、保存料、穩定劑、緩衝劑、懸濁劑、等張化劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、流動性促進劑、矯味劑等，惟不限定於此等，亦可適當地使用其他常用的載體。具體而言，可適宜列舉海藻糖、輕質矽酸酐、乳糖、結晶纖維素、甘露糖醇、澱粉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇縮醛二乙胺基乙酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、中鏈脂肪酸三酸甘油酯、聚氧伸乙基氫化蓖麻油60、白糖、羧甲基纖維素、玉米澱粉、無機鹽類、聚山梨糖醇酯等。

本發明中，pan-HER抑制劑之投予方法可藉由經口、非經口投予之任一種實施。特佳為由經口投予進行之投予方法，關於其相關投予方法，具體而言，可適當地例示如由液劑、散劑、顆粒劑、錠劑、腸溶劑及膠囊劑等進行之投予等。關於注射投予之例子，例如可藉由經由靜脈內注射、肌肉內注射、腹腔內注射、皮下注射等而全身或局部地投予。再者，投予方法係可根據患者的年齡、症狀而適當選擇。就投予量而言，例如在為經口劑之情形下，每一次投予可在0.1mg/kg至100mg/kg(較佳為0.1mg/kg至5mg/kg)的範圍中選擇投予量。例如，每一位患者可在9mg至150mg的範圍內選擇投予量。然而，本發明所使用之pan-HER抑制劑的投予量不受到此等投予量所限制。

因應疾病的類型及重症度，例如達克替尼的較佳1天用量雖不受限定但可為15mg至45mg，亦可因應症狀或副作用的程度而階段性地減量。在觀察到副作用等的表現時，以減量至30mg作為一次減量，減量至15mg作為二次減量之方式進行投予。在一例中，奧希替尼(Osimertinib)係以80mg一天一次而持續投予3週，在觀察到副作用等的表現時，以4mg作為一次減量，減量至75mg作為二次減量之方式進行投予。然而，其他用量方案亦可為有用的。

pan-HER抑制劑係可將上述3週之投予與1週之停藥作為1次循環，在直到對象癌症被治療或達成所期望之治療效果為止之期間進行投予。或者是，投予的頻率係通常可將1天1次投予以預定期間(例如2週)投予作為1次循環，並設置預定之停藥期間(例如1週)，而重複該循環。循環的次數係因應疾病的類型及重症度而變動。治療係依據該領域習知之方法來測定，維持直到對象癌症被治療或達成所期望之治療效果為止。

醫藥、組合、醫藥組成物及治療/預防方法

本發明之一態樣係一種由ALK抑制劑及TNKS抑制劑組合而成之用以治療或預防ALK融合基因陽性癌(以下亦稱為對象癌症)的醫藥。

在上述態樣中，所謂「由ALK抑制劑及TNKS抑制劑組合而成之用以治療或預防對象癌症之醫藥」，係意指在對象癌症之治療或預防中為了將ALK抑制劑及TNKS抑制劑同時地、分別地或依序地投予而組合成之醫藥。本發明之醫藥係能夠以一同含有ALK抑制劑及TNKS抑制劑之調配劑的形式來提供。再者，亦能夠分別提供含有ALK抑制劑之製劑及含有TNKS抑制劑之製劑，此等製劑可同時地或依序地使用。

此外，在本案中，所謂「組合」在具體上係包括：在醫藥製劑之用法/用量方面記載與其他藥劑併用。具體而言係包括：在針對ALK抑制劑的醫藥製劑之附加文件中記載與TNKS抑制劑併用；或者是在針對TNKS抑制劑的醫藥製劑之附加文件中記載與ALK抑制劑併用。

本發明中，所謂「同時地投予」係意指將ALK抑制劑及TNKS抑制劑於同一時間點投予使用，能夠以調配劑之形式來投予，亦能夠以在投予施用時再調整的混合物之形式來投予，也能夠將不同形態的製劑於同時投予。在同時地投予使用時，可從分別不同的路徑進行投予，也可從相同的路徑進行投予，投予劑型可相同也可不同。

本發明中，在將ALK抑制劑及TNKS抑制劑分別地投予時，關於ALK抑制劑及TNKS抑制劑之投予順序，可為在投予TNKS抑制劑後再投予ALK抑制劑，可為同時投予ALK抑制劑及TNKS抑制劑，再者可為在投予ALK抑制劑後再投予TNKS抑制劑。

較佳係將ALK抑制劑及TNKS抑制劑同時地投予。

具體而言，在針對ALK抑制劑的醫藥製劑之附加文件中，記載與TNKS抑制劑併用，根據併用時所規定之ALK抑制劑的用法/用量進行投予。

或者是，在針對TNKS抑制劑的醫藥製劑之附加文件中，記載與ALK抑制劑併用，根據併用時所規定之ALK抑制劑的用法/用量進行投予。

在上述的醫藥中，在分別不同的製劑中包含ALK抑制劑及TNKS抑制劑來提供時，此等製劑之劑型可為相同劑型亦可為不同劑型。例如，雙方可為選自經口劑、非經口製劑、注射劑、點滴劑、靜脈內點滴劑中且彼此不同之劑型，亦可為雙方是選自經口劑、非經口製劑、注射劑、點滴劑、靜脈內點滴劑中之同種劑型。較佳是雙方的劑型為經口劑。再者，在上述的醫藥中也可更進一步組合一種以上不同的製劑。

此外，在本發明中，醫藥組成物包含「本發明之治療及/或預防所使用的ALK抑制劑及/或TNKS抑制劑」，亦可更包含製藥學上容許之載體。

在本發明中，所謂「製藥學上容許之載體」之用語，係意指如先前所例示之一種以上的具適合性之固體或液體的賦形稀釋劑或膠囊化材料，且適合對哺乳類投予者。

在本發明中，所謂「組合劑」係意指可將屬於ALK抑制劑及TNKS抑制劑之化合物分別使用於相同對象之形態者，或者是不將此等化合物混合而分別製劑化並組合成之物。例如包括：以可同時服用ALK抑制劑的醫藥製劑及TNKS抑制劑的醫藥製劑之方式而以單次投予量包裝成的藥劑。

在本發明中，所謂由ALK抑制劑及TNKS抑制劑組合而成之「醫藥製劑」係包含：將此等活性成分予以各自製劑化而成者或包含在同一製劑中的錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、丸劑等固形製劑，水性及非水性之經口用溶液及懸濁液，及填充於「適合細分為單獨投予量之容器」中的非經口用溶液等液劑，可於使用時溶解使用之冷凍乾燥劑，或將此等任一種劑型予以組合而成之製劑。將阿來替尼或其鹽換算成游離體，該醫藥製劑係於每單位劑型含有150mg至800mg，較佳為150mg至400mg，特佳為150mg至300mg。將阿來替尼或其鹽分別製劑化而成者，具體上係有150mg膠囊製劑，150mg、300mg、600mg錠劑等。

在其他觀點中，本發明係提供一種用以治療或預防對象癌症之醫藥，其係包含ALK抑制劑作為有效成分並且與TNKS抑制劑併用者。所謂「一種用以治療或預防對象癌症之醫藥，其係包含ALK抑制劑作為有效成分並且與 TNKS抑制劑併用者」，係意指一種包含ALK抑制劑作為有效成分之醫藥，其係以與TNKS抑制劑併用為條件而使用於治療或預防對象癌症。包含ALK抑制劑作為有效成分之本發明的醫藥，係在與TNKS抑制劑併用時，可與TNKS抑制劑同時地投予、亦可在TNKS抑制劑之投予前或投予後投予。在TNKS抑制劑之投予前或投予後投予ALK抑制劑時，可藉由測定對象中之該TNKS抑制劑之殘留濃度，而將ALK抑制劑的投予時期予以最佳化。就該濃度而言，係可將從對象所採取之試料根據該發明所屬技術領域具有通常知識者所公知之ELISA等免疫測定法而確定。

在其他觀點中，本發明係提供一種用以治療或預防對象癌症之醫藥，其係含有TNKS抑制劑作為有效成分並且與ALK抑制劑併用者。在本發明中，所謂「一種用以治療或預防對象癌症之醫藥，其係含有TNKS抑制劑作為有效成分，且與ALK抑制劑併用者」，係意指一種含有TNKS抑制劑作為有效成分之醫藥，其係以與ALK抑制劑併用為條件而使用於治療或預防對象癌症。含有TNKS抑制劑作為有效成分之醫藥，係在與ALK抑制劑併用時，可與ALK抑制劑同時地投予、亦可在ALK抑制劑之投予前或投予後投予。在ALK抑制劑之投予前或投予後投予TNKS抑制劑時，可藉由測定對象中之該ALK抑制劑之殘留濃度，而將TNKS抑制劑之投予時期予以最佳化。就該濃度而言，係可將從對象所採取之試料使用各種層析法等分離裝置來分離並根據該發明所屬技術領域具有通常知識者所公知的分析方法而確定。

上述發明係意指將ALK抑制劑及TNKS抑制劑一同投予或使用(以下亦簡稱為「投予」)，並非應解讀為投予的順序或投予間隔等受到限定者。再者，本發明亦可作為製品使用，該製品是將ALK抑制劑及TNKS抑制劑組合而成者。更且，本發明中，在併用ALK抑制劑及TNKS抑制劑時，可根據期望而分別以比起任一者單獨使用時的投予量更少的投予量來投予。

本發明之醫藥、組合、醫藥組成物及治療/預防方法中所使用的ALK抑制劑及TNKS抑制劑之組合，具體上為「屬於阿來替尼或其鹽之ALK抑制劑」及「選自AZ6102、G007-LK、XAV939、2X-121、JPI-547及RK-582或其鹽中之TNKS抑制劑」的組合，較佳為「屬於阿來替尼或其鹽之ALK抑制劑」及「選自AZ6102或G007-LK或其鹽中之TNKS抑制劑」的組合。又，就其他態樣而言，係「選自阿來替尼及勞拉替尼或其鹽中之ALK抑制劑」及「選自AZ6102、G007-LK、XAV939、2X-121、JPI-547及RK-582或其鹽中之TNKS抑制劑」的組合，較佳為「選自阿來替尼及勞拉替尼或其鹽中之ALK抑制劑」及「選自AZ6102或G007-LK或其鹽中之TNKS抑制劑」的組合。就又另一其他態樣而言，係「選自阿來替尼及布格替尼或其鹽中之ALK抑制劑」及「選自AZ6102、G007-LK、XAV939、2X-121、JPI-547及RK-582或其鹽中之TNKS抑制劑」的組合，較佳為「選自阿來替尼及布格替尼或其鹽中之ALK抑制劑」及「選自AZ6102或G007-LK或其鹽中之TNKS抑制劑」的組合。就再一其他態樣而言，係「選自阿來替尼、勞拉替尼、布格替尼(Brigatinib)或其鹽中之ALK抑制劑」及「選自AZ6102或G007-LK或其鹽中之TNKS抑制劑」的組合。

再者，本發明之醫藥、組合、醫藥組成物及治療/預防方法中所使用之ALK抑制劑、TNKS抑制劑及pan-HER抑制劑之組合，係「屬於阿來替尼或其鹽之ALK抑制劑」及「選自AZ6102、G007-LK、XAV939、2X-121、JPI-547及RK-582或其鹽中之TNKS抑制劑」及「選自由達克替尼、奈拉替尼及阿法替尼或其鹽所構成之群組中之pan-HER抑制劑」的組合，較佳為「屬於阿來替尼或其鹽之ALK抑制劑」及「選自AZ6102或G007-LK或其鹽中之TNKS抑制劑」及「屬於達克替尼或其鹽之pan-HER抑制劑」的組合。就其他態樣而言，係「選自阿來替尼及勞拉替尼或其鹽中之ALK抑制劑」及「選自AZ6102、G007-LK、XAV939、2X-121、JPI-547及RK-582或其鹽中之TNKS抑制劑」及「選自由達克替尼、奈拉替尼及阿法替尼或其鹽所構成之群組中之pan-HER抑制劑」的組合，較佳為「選自阿來替尼及勞拉替尼或其鹽中之ALK抑制劑」及「選自AZ6102或G007-LK或其鹽中之TNKS抑制劑」及「屬於達克替尼或其鹽之pan-HER抑制劑」的組合。就又一其他態樣而言，係「選自阿來替尼及布格替尼或其鹽中之ALK抑制劑」及「選自AZ6102、G007-LK、XAV939、2X-121、JPI-547及RK-582或其鹽中之TNKS抑制劑」及「選自由達克替尼、奈拉替尼及阿法替尼或其鹽所構成之群組中之pan-HER抑制劑」的組合，較佳為「選自阿來替尼及布格替尼或其鹽中之ALK抑制劑」及「選自AZ6102或G007-LK或其鹽中之TNKS抑制劑」及「屬於達克替尼或其鹽之pan-HER抑制劑」的組合。

癌種

本發明的醫藥係有用於預防或治療例如白血病(急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病等)、惡性淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤等)、腦腫瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、甲狀腺癌、骨髓增生不良症候群、頭頸部癌、食道癌、胃癌、大腸癌、結腸直腸癌、乳癌、卵巢癌、肺癌、胰臟癌、肝臟癌、膽囊癌、皮膚癌、惡性黑色素瘤、腎臟癌、腎盂輸尿管癌、膀胱癌、子宮癌、精巢癌、前列腺之各種癌等疾病。再者，本發明之化合物係有用於預防或治療固形癌的浸潤/轉移。

尤其本發明的醫藥係有用於預防或治療ALK融合基因陽性之癌。ALK融合基因陽性之癌的例子可列舉非霍奇金氏淋巴瘤、神經母細胞瘤、炎症性肌纖維母細胞瘤、腎臟癌及肺癌等，但不限定為此等。

在本發明中，所謂「ALK融合基因陽性」係意指存在著ALK與其他基因之融合基因。前述其他融合基因可列舉：EML4(echinoderm microtubule-associated protein like protein 4,GenBankTM登錄號NM_019063)、TFG(TRK-fused gene,GeneBank TM登錄號NM_006070)等，但不限定為此等。

特定ALK融合基因陽性之癌的方法，係記載於WO2008/127248、日本特開2008-295444、「ALK基因檢查指南」(日本肺癌學會生物標記委員會)等。用以檢測出該融合基因之套組係販賣有Vysis LSI ALK Break Apart Rearrangement Probe Kit TM(Abbott公司)、Histofine ALK iAEPTM套組(NICHIREI公司)。

所謂「ALK敏感性」係意指對於ALK抑制劑具有敏感性。具體而言係意指：對於具有ALK融合基因陽性之癌的患者或ALK融合基因陽性之癌細胞，在使用一次ALK抑制劑時，相較於溶劑等對照組、或者相較於ALK抑制劑之投予前，而顯示某種程度的ALK融合基因陽性之癌細胞之縮小作用或抑制增殖作用。

所謂「暫時性抗性」係意指藉由抑制劑的短期暴露而對該抑制劑成為暫時性抗性之狀態，且為與抗性相關的基因不具有突變之狀態。在此，與抗性相關之基因可列舉例如ALK基因的看守突變(gatekeeper mutation)。

所謂「對ALK抑制劑具有暫時性抗性之ALK融合基因陽性癌」，係意指在本發明之治療開始前於使用從對象取得之ALK融合基因陽性癌的培養細胞之公知的生體外(in vitro)試驗(例如Anticancer Drugs.2022 Feb 1；33(2)：124-131等)中，與未暴露於ALK抑制劑之同種細胞相比，在本發明之治療開始前所取得之對象的ALK融合基因陽性癌中之對於ALK抑制劑的敏感性係降低，惟若藉由將該治療開始前從對象取得之細胞在ALK抑制劑不存在下培養一定期間，而會對ALK抑制劑顯示敏感性之ALK融合基因陽性癌。此外，所謂一定期間係意指6天以上14天以下的期間，較佳為至少9天，最多13天。

具體而言，係意指：在本發明之治療開始前，具有ALK融合基因陽性癌之對象係接受了至少6天由ALK抑制劑進行之前治療，在本發明之治療開始時間點，在來自從該對象取得之ALK融合基因陽性癌所取得之細胞中，與抗性相關的基因不具有突變之ALK融合基因陽性癌。

本發明之組合醫藥對於「具有暫時性抗性之ALK融合基因陽性癌」的細胞增殖抑制效果，係成為無需「伴隨抗性基因之突變之抗性化的預防、或停藥期間和使用藥劑之變更等」而有治療上之優點。

本發明之用以治療/預防ALK融合基因陽性癌之醫藥、組合、醫藥組成物及治療/預防方法中所使用之ALK抑制劑及TNKS抑制劑的組合，具體上是「ALK融合基因陽性癌為ALK融合基因陽性肺癌」並且「屬於阿來替尼或其鹽之ALK抑制劑」及「選自AZ6102、G007-LK、XAV939、2X-121、JPI-547及RK-582或其鹽中之TNKS抑制劑」的組合，較佳為「ALK融合基因陽性癌是ALK融合基因陽性肺癌」並且「屬於阿來替尼或其鹽之ALK抑制劑」及「選自AZ6102或G007-LK或其鹽中之TNKS抑制劑」的組合。就又一其他態樣而言，係「ALK融合基因陽性癌是ALK融合基因陽性肺癌」並且「選自阿來替尼及勞拉替尼或其鹽中之ALK抑制劑」及「選自AZ6102、G007-LK、XAV939、2X-121、JPI-547及RK-582或其鹽中之TNKS抑制劑」的組合，較佳為「ALK融合基因陽性癌是ALK融合基因陽性肺癌」並且「選自阿來替尼及勞拉替尼或其鹽中之ALK 抑制劑」及「選自AZ6102或G007-LK或其鹽中之TNKS抑制劑」的組合。就再一其他態樣而言，係「ALK融合基因陽性癌是ALK融合基因陽性肺癌」並且「選自阿來替尼及布格替尼或其鹽中之ALK抑制劑」及「選自AZ6102、G007-LK、XAV939、2X-121、JPI-547及RK-582或其鹽中之TNKS抑制劑」的組合，較佳為「ALK融合基因陽性癌是ALK融合基因陽性肺癌」並且「選自阿來替尼及布格替尼或其鹽中之ALK抑制劑」及「選自AZ6102或G007-LK或其鹽中之TNKS抑制劑」的組合。就又再一其他態樣而言，係「ALK融合基因陽性癌是ALK融合基因陽性肺癌」並且「選自阿來替尼、勞拉替尼、布格替尼或其鹽中之ALK抑制劑」及「選自AZ6102或G007-LK或其鹽中之TNKS抑制劑」的組合。

本發明之用以治療/預防ALK融合基因陽性癌之醫藥、組合、醫藥組成物及治療/預防方法中所使用之ALK抑制劑及TNKS抑制劑之組合，具體上係「ALK融合基因陽性癌是對ALK抑制劑具有暫時性抗性之ALK融合基因陽性肺癌」並且「屬於阿來替尼或其鹽之ALK抑制劑」及「選自AZ6102、G007-LK、XAV939、2X-121、JPI-547及RK-582或其鹽中之TNKS抑制劑」的組合，較佳為「ALK融合基因陽性癌是對ALK抑制劑具有暫時性抗性之ALK融合基因陽性肺癌」並且「屬於阿來替尼或其鹽之ALK抑制劑」及「選自AZ6102或G007-LK或其鹽中之TNKS抑制劑」的組合。就又一其他態樣而言，係「ALK融合基因陽性癌是對ALK抑制劑具有暫時性抗性之ALK融合基因陽性肺癌」並且「選自阿來替尼及勞拉替尼或其鹽中之ALK抑制劑」及「選自AZ6102、G007-LK、XAV939、2X-121、JPI-547及RK-582或其鹽中之TNKS抑制劑」的組合，較佳為「ALK融合基因陽性癌是屬於對ALK抑制劑具有暫時性抗性之ALK融合基因陽性肺癌」並且「選自阿來替尼及勞拉替尼或其鹽中之ALK抑制劑」及「選自AZ6102或G007-LK或其鹽中之TNKS抑制劑」的組合。就再一其他態樣而言，係「ALK融合基因陽性癌是對ALK抑制劑具有暫時性抗性之ALK融合基因陽性肺癌」並且「選自阿來替尼及布格替尼或其鹽中之ALK抑制劑」及「選自AZ6102、G007-LK、XAV939、2X-121、JPI-547及RK-582或其鹽中之TNKS抑制劑」的組合，較佳為「ALK融合基因陽性癌是對ALK抑制劑具有暫時性抗性之ALK融合基因陽性肺癌」並且「選自阿來替尼及布格替尼或其鹽中之ALK抑制劑」及「選自AZ6102或G007-LK或其鹽中之TNKS抑制劑」的組合。就再一其他態樣而言，係「ALK融合基因陽性癌是屬於對ALK抑制劑具有暫時性抗性之ALK融合基因陽性肺癌」並且「選自阿來替尼、勞拉替尼、布格替尼或其鹽中之ALK抑制劑」及「選自AZ6102或G007-LK或其鹽中之TNKS抑制劑」的組合。

再者，本發明之用以治療/預防ALK融合基因陽性癌之醫藥、組合、醫藥組成物及治療/預防方法中所使用之ALK抑制劑、TNKS抑制劑及pan-HER抑制劑之組合，係「ALK融合基因陽性癌是ALK融合基因陽性肺癌」並且「屬於阿來替尼或其鹽之ALK抑制劑」及「選自AZ6102、G007-LK、XAV939、2X-121、JPI-547及RK-582或其鹽中之TNKS抑制劑」及「選自由達克替尼、奈拉替尼及阿法替尼或其鹽所構成之群組中之pan-HER抑制劑」之組合，較佳為「ALK融合基因陽性癌是ALK融合基因陽性肺癌」並且「屬於阿來替尼或其鹽之ALK抑制劑」及「選自AZ6102或G007-LK或其鹽中之TNKS抑制劑」及「屬於達克替尼或其鹽中之pan-HER抑制劑」的組合。就又一其他態樣而言，係「ALK融合基因陽性癌是ALK融合基因陽性肺癌」並且「選自阿來替尼及勞拉替尼或其鹽中之ALK抑制劑」及「選自AZ6102、G007-LK、XAV939、2X-121、JPI-547及RK-582或其鹽中之TNKS抑制劑」及「選自由達克替尼、奈拉替尼及阿法替尼或其鹽所構成之群組中之pan-HER抑制劑」之組合，較佳為「ALK融合基因陽性癌是ALK融合基因陽性肺癌」並且「選自阿來替尼及勞拉替尼或其鹽中之ALK抑制劑」及「選自AZ6102或G007-LK或其鹽中之TNKS抑制劑」及「屬於達克替尼或其鹽之pan-HER抑制劑」的組合。就再一其他態樣而言，係「ALK融合基因陽性癌是ALK融合基因陽性肺癌」並且「選自阿來替尼及布格替尼或其鹽中之ALK抑制劑」及「選自AZ6102、G007-LK、XAV939、2X-121、JPI-547及RK-582或其鹽中之TNKS抑制劑」及「選自由達克替尼、奈拉替尼及阿法替尼或其鹽所構成之群組中之pan-HER抑制劑」之組合，較佳為「ALK融合基因陽性癌是ALK融合基因陽性肺癌」並且「選自阿來替尼及布格替尼或其鹽之ALK抑制劑」及「選自AZ6102或G007-LK或其鹽之TNKS抑制劑」及「屬於達克替尼或其鹽之pan-HER抑制劑」的組合。

在本發明之其他態樣中，係提供一種藉由「ALK抑制劑與TNKS抑制劑之組合醫藥，或者是由ALK抑制劑、TNKS抑制劑及pan-HER抑制劑之3劑所組合成的醫藥」而在治療ALK融合基因陽性癌時使該ALK抑制劑之治療效果增強之方法。在此，所謂治療效果之增強，係意指：「相較於單劑投予時，治療的反應率(response rate)上昇」、「相較於單劑投予時，在由組合醫藥所進行之治療中被投予之ALK抑制劑的量減少」、「針對更重症之症例，例如前治療無效例或是惡化例顯示治療效果」、「根據癌症的消失等，相較於單獨投予所預測之治療期間、或是在以併用投予開始治療前所預定的治療期間，而縮短由ALK抑制劑所進行之治療期間，或是藉由抑制病勢進展而延長包含ALK抑制劑及/或其他維持療法的治療期間」中之任一者。在本發明之較佳態樣中，本發明之組合醫藥等具有協同效果(synergistic effect)。在此，所謂「協同效果」係意指2個藥劑的組合效果係大於該等個別效果之合計。在其他實施態樣中，本發明之組合醫藥等具有累加效果(additive effect)。所謂2個化合物之「累加效果」係意指2個或3個藥劑之組合效果係成為該等個別效果之合計。再者，在本發明之其他態樣中提供一種使對象之無惡化生存期(Progression Free Survival，PFS)延長之方法，其包含：將有效量的ALK抑制劑及有效量的TNKS抑制劑組合投予之步驟。再者，在本發明之其他態樣中提供一種ALK抑制劑或TNKS抑制劑之使用方法，其係用以製造治療或預防對象癌症之醫藥組成物，該醫藥組成物包含ALK抑制劑及TNKS抑制劑作為有效成分。

在本發明中，「無惡化生存期(PFS)」係意指從治療(或無作為化)至最初之疾病進展或死亡為止之時間。在本發明之一態樣中，PFS係可藉由固體腫瘤之治療效果判定基準(RECIST)來進行評估。在本發明之一態樣中，就PFS而言，可依據CA-125水平作為進展之決定要因來進行評估。

在本發明中，「使無惡化生存期延長」之具體例可列舉：ALK抑制劑或TNKS抑制劑在單劑時係以與併用時所用之投予量相同之用量投予，將PFS進行比較，而為ALK抑制劑及TNKS抑制劑併用時之PFS係較延長。

在本發明中，所謂「包含ALK抑制劑及/或TNKS抑制劑作為有效成分」係意指包含ALK抑制劑及/或TNKS抑制劑作為主要的活性成分，惟並未限制ALK抑制劑及/或TNKS抑制劑之含有率。再者，「治療」之用語係意指：藉由向對象投予本發明之醫藥，而「從投予開始至一定期間後，使癌細胞死亡或使其細胞數、重量及/或體積減少」、「從投予開始至一定期間後，抑制癌細胞增殖(亦即，相較於無治療的相同期間經過後之癌細胞的細胞數、重量及/或體積，從投予開始至一定期間後之癌細胞的細胞數、重量及/或體積降低)」、「抑制癌細胞轉移」、「相較於單獨治療的情形使無惡化生存期(PFS)延長」、「改善起因於癌症之各種症狀」中之任一者。再者，「預防」之用語係意指：「防止經減少之癌細胞因再度增殖而數量增加」、「防止經抑制增殖之癌細胞再增殖」中之任一者。

在本發明中，所謂「有效量」係指於將ALK抑制劑及TNKS抑制劑組合投予時針對各抑制劑之1天投予量。就本發明中之投予量而言，可與各抑制劑單獨使用時之投予量相同，亦可為較單獨使用時之投予量更低之投予量。或是，本發明中之有效量，可以是其中一者係與單獨使用時之投予量相同，另一者係較單獨使用時之投予量更低之投予量。

再者，本發明之其他態樣包含：「一種對ALK抑制劑具有暫時抗性之ALK融合基因陽性癌的增殖抑制劑，其係將ALK抑制劑及TNKS抑制劑組合而成者」；「一種對ALK抑制劑具有暫時抗性之ALK融合基因陽性癌的增殖抑制劑，其係包含ALK抑制劑作為有效成分並且與TNKS抑制劑組合使用者」；「一種對ALK抑制劑具有暫時抗性之ALK融合基因陽性癌的增殖抑制劑，其係包含TNKS抑制劑作為有效成分並且與ALK抑制劑組合使用者」；「一種對ALK抑制劑具有暫時抗性之ALK融合基因陽性癌的增殖抑制方法，其包含向對象組合投予有效量之ALK抑制劑及有效量之TNKS抑制劑之步驟」。

本發明中之所謂「對ALK抑制劑具有暫時抗性之ALK融合基因陽性癌的增殖抑制劑或增殖抑制方法」，係意指對於因ALK抑制劑等的前治療而顯示暫時性抗性之ALK融合基因陽性癌，藉由組合使用ALK抑制劑及TNKS抑制劑而可抑制增殖之劑或方法。

在此，所謂「ALK融合基因陽性癌的增殖抑制」係意指：對於具有ALK融合基因陽性癌之對象，以ALK抑制劑及TNKS抑制劑之組合進行治療，相較於治療開始前從增殖速度所預想之同期間經過後的ALK融合基因陽性癌之重量及/或體積，經本發明之治療後的ALK融合基因陽性癌之重量及/或體積係降低或縮小。或者是意指：相較於未進行治療之複數對象之ALK融合基因陽性癌的同期間經過後之重量及/或體積的平均值，對複數對象之經本發明之一定期間的治療後之ALK融合基因陽性癌的重量及/或體積之平均值係降低或縮小(更佳為顯著地降低或縮小)。或者是意指：相較於經投予ALK抑制劑或TNKS抑制劑之任一者的複數對象之ALK融合基因陽性癌的同期間經過後之重量及/或體積的平均值，對複數對象之經本發明之一定期間之治療後的ALK融合基因陽性癌之重量及/或體積的平均值係降低或縮小(更佳為顯著地降低或縮小)。

再者，本發明亦包含ALK融合基因陽性癌之縮小方法。在此，所謂ALK融合基因陽性癌之「縮小」係意指：對於具有ALK融合基因陽性癌之對象，以ALK抑制劑及TNKS抑制劑之組合進行治療，相較於治療開始前之ALK融合基因陽性癌的重量及/或體積，經本發明之治療後的ALK融合基因陽性癌之重量及/或體積係降低或縮小。或者是意指：相較於治療開始前之ALK融合基因陽性癌的重量及/或體積之平均值，對複數對象之經本發明之一定期間的治療後之ALK融合基因陽性癌的重量及/或體積之平均值係降低或縮小(更佳為顯著地降低或縮小)。

本發明之另一其他態樣亦包含：「一種對ALK抑制劑具有暫時性抗性之ALK融合基因陽性癌細胞的增殖抑制劑，其係由ALK抑制劑及TNKS抑制劑組合而成者」；「一種對ALK抑制劑具有暫時性抗性之ALK融合基因陽性癌細胞的增殖抑制劑，其係包含ALK抑制劑作為有效成分並且與TNKS抑制劑組合使用者」；「一種對ALK抑制劑具有暫時性抗性之ALK融合基因陽性癌細胞的增殖抑制劑，其係包含TNKS抑制劑作為有效成分並且與ALK抑制劑組合使用者」；「一種對ALK抑制劑具有暫時性抗性之ALK融合基因陽性癌細胞的增殖抑制方法，其包含向對象組合投予有效量之ALK抑制劑及有效量之TNKS抑制劑之步驟」。在此，所謂ALK融合基因陽性癌細胞之「增殖抑制」，係意指：對於ALK融合基因陽性癌細胞，以ALK抑制劑及TNKS抑制劑之組合進行處理，相較於未處理之同期間經過後的ALK融合基因陽性癌細胞之增殖率，經本發明之處理後的ALK融合基因陽性癌之重量及/或體積係降低或縮小。或者是意指：相較於經ALK抑制劑或TNKS抑制劑之任一者處理的ALK融合基因陽性癌細胞之同期間經過後的增殖率之平均值，經本發明之一定期間之處理後的ALK融合基因陽性癌細胞之增殖率的平均值係降低(較佳為顯著地降低)。

在本發明中，所謂「對象」並無限定，惟意指成為本發明醫藥之投予對象或必需投予本發明醫藥之人類或非人類哺乳動物，例如包含牛、馬、狗、山羊或貓之哺乳動物。較佳之對象為人類。對象包含患者(包含人類及非人類哺乳動物)。具體而言為罹患下列疾病之患者、或罹患之可能性高之人類或非人類哺乳動物：白血病(急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病等)、惡性淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤等)、腦腫瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、甲狀腺癌、骨髓增生不良症候群、頭頸部癌、食道癌、胃癌、大腸癌、結腸直腸癌、乳癌、卵巢癌、肺癌、胰臟癌、肝臟癌、膽囊癌、皮膚癌、惡性黑色素瘤、腎臟癌、腎盂輸尿管癌、膀胱癌、子宮癌、精巢癌、前列腺癌、從該腫瘤轉移之腫瘤等各種癌症。

製品

本發明之其他態樣係提供製品。在一實施態樣中，製品係為了治療或預防對象中之對象癌症而被提供，該製品包含：(a)「(1)含有TNKS抑制劑之製劑，(2)容器，以及(3)指示書或標籤，其係顯示為了治療對象中之對象癌症而將前述TNKS抑制劑與至少一種ALK抑制劑組合並向對象投予之內容」；或者是(b)「(1)含有ALK抑制劑之製劑，(2)容器，以及(3)指示書或標籤，其係顯示為了治療對象中之對象癌症而將前述ALK抑制劑與至少一種TNKS抑制劑組合並向對象投予之內容」。

在本發明之又一實施態樣中，製品包含：(c1)「(1)含有ALK抑制劑之製劑，(2)容器，以及(3)指示書或標籤，其係顯示為了治療對象中之對象癌症而將含有前述ALK抑制劑、至少一種TNKS抑制劑及至少一種pan-HER抑制劑之製劑組合並向對象投予之內容」；或者是(c2)「(1)含有TNKS抑制劑之製劑，(2)容器，以及(3)指示書或標籤，其係顯示為了治療對象中之對象癌症而將含有前述TNKS抑制劑、至少一種ALK抑制劑及至少一種pan-HER抑制劑之製劑組合並向對象投予之內容」。或者是，製品包含：(c3)「(1)含有pan-HER抑制劑之製劑，(2)容器，以及(3)指示書或標籤，其係顯示為了治療對象中之對象癌症而將含有前述pan-HER抑制劑、至少一種TNKS抑制劑及至少一種ALK抑制劑之製劑組合並向對象投予之內容」。

製品包含容器，該容器包含製劑，該製劑含有TNKS抑制劑、pan-HER抑制劑或ALK抑制劑。

製品可更包含：容器上或隨附於容器的標籤或指示書。

在本發明中，所謂「指示書」係意指：包含「針對製劑使用相關之適應症、用法、投予量、投予、禁忌症及/或警告之資訊」的製劑的商業用包裝中所通常含有之文件。所謂「標籤」係意指：包含含有TNKS抑制劑或ALK抑制劑之製劑之製品名、用量、劑型、適應症等的標示之片狀物品，且直接黏貼於容器上者。

標籤或指示書係顯示「用於製劑之適應症(亦即對象癌症等)之治療等」。在一實施態樣中，標籤或指示書係顯示「製劑可用於對象癌症之治療等」。標籤或指示書又可顯示「製劑可用於其他障礙之治療」。

關於適當之容器，可列舉例如PTP、瓶、小瓶(vial)、注射器、泡殼包裝(Blister Packing)等。容器可由玻璃或塑膠等各種材料所形成。此等容器可更進一步被捆包於「印刷有上述標籤內容等之紙製外箱」。

[實施例]

在本說明書中，以明示方式所引用之所有專利及參考文獻的內容係全都被參照並編入本說明書中。

以下，針對本發明，依據實施例之記載而具體說明，惟本發明不受到該記載所限定解釋。

實施例中所使用之藥劑、試藥、細胞係如下述。

阿來替尼係由中外製藥股份有限公司所合成。化合物資料庫(Library)係使用TargetMoi公司之抗癌化合物資料庫(Anti-cancer Compound Library)(目錄編號L2100)之3116種化合物內去除毒藥後之3114種化合物。在生體外(In vitro)分析 (assay)所使用之AZ6102、G007-LK、XAV939、達克替尼(Dacomitinib)係從Selleck Chemicals公司獲得。為了生體外(in vitro)分析而將全部藥劑溶解於二甲基亞碸(DMSO：Sigma-Aldrich)中。生體外(in vitro)分析所使用之G007-LK、達克替尼(Dacomitinib)係分別從ChemScene公司、TargetMol公司獲得。為了生體外(in vitro)分析而將阿來替尼溶解於6%磺丁基環糊精(Captisol)中。G007-LK及達克替尼(Dacomitinib)係溶解於5%DMSO、30%PEG300、5%Tween80中。

實施例中所使用之人類癌細胞株15cl，係在ALCURE觀察研究(UMIN000038934)下，將由癌症研究會所建立之源自ALK融合基因陽性肺癌患者的人類癌細胞株1510B3N(EML4-ALK variant1)藉由單細胞選殖(Single cell cloning)所建立成的細胞株(取得源：公益財團法人癌症研究會癌症化學療法中心)。15cl之培養培地係包含15% FBS的RPMI1640/Ham’s F-12。細胞係在5%的CO₂下以37℃進行細胞培養。

實施例1

將15cl細胞以阿來替尼處理9天，製作出對於阿來替尼具有暫時性抗性之抗藥性存留細胞(Drug tolerant persister，DTP)細胞(15DT)。在此，所謂DTP細胞係意指藉由一定期間的藥劑暴露而在未伴隨基因突變下獲得藥劑抗性之細胞。測定將15cl及15DT分別暴露於化合物資料庫6天後之生存細胞數。化合物係全部以最終濃度100nM暴露。將解析各化合物暴露後之細胞增殖率的結果示於圖1。此外，在圖1中，縱軸係顯示由下述式1所算出之值，橫軸係顯示各化合物。再者，式1中之各化合物的細胞增殖率係利用公知方法(Mol Cancer Ther.2021 Jun；20(6)：1133-1141.)計算出。圖1之細胞增殖比率(15DT/15cl)小於1時，表示在DTP細胞中該化合物之增殖抑制效果增加，大於1時則表示反而減少。此外，圖 1係僅突出顯示在TargetMol公司的L2100中以TNKS(Tankyrase)作為標的之化合物。

結果，L2100所含有之以TNKS作為標的之5種化合物中之4種化合物係顯示小於1之值，表示在DTP細胞中之增殖抑制效果增加。

以檢驗由化合物資料庫所進行之篩選結果為目的，將15cl及15DT播種於384孔盤中，將屬於ALK抑制劑之阿來替尼及屬於TNKS抑制劑之AZ6102、G007-LK、XAV939以圖2所示之濃度暴露6天後，測定生存細胞數。計算出相對於非藥劑處理之細胞數的細胞增殖率，並將結果示於圖2。此外，在圖2中，縱軸係表示細胞增殖率，橫軸係表示化合物的濃度。

結果，確認到相較於15cl，15DT係對阿來替尼顯示低敏感性。再者，在利用化合物資料庫所進行之篩選下於15DT中增加了增殖抑制效果之AZ6102及G007-LK，係在15cl中未顯示增殖抑制效果，相對於此，在15DT中則顯示濃度依存性的增殖抑制效果而在15DT中顯示增加了增殖抑制效果。再者，XAV939係在最終濃度100nM的化合物資料庫之篩選下於15DT中未增加增殖抑制效果，但如圖2所示，在較高濃度中，相較於15cl，在15DT中顯示增加了增殖抑制效果。

實施例2

將15cl播種於6孔盤中，添加藥劑並以圖3所記載之時間進行培養，從各細胞中純化蛋白質。將各蛋白質之表現量使用毛細管電泳蛋白質解析系統Sally Sue(ProteinSimple)進行觀察，將結果示於圖3。此外，在圖3中，ALC係表示阿來替尼，-係表示非藥劑處理，h及d係分別表示小時(hour)及天(day)。一次抗體係使用phospho(p)-β-鏈蛋白(Ser675)、非(non)-p-β-鏈蛋白(Ser33/37/Thr41)、β-鏈蛋白、生存素(Survivin)、c-Myc/N-Myc、針對肌動蛋白(Actin)β(ACTB)之抗體(Cell Signaling Technology)、針對軸蛋白(Axin)1之抗體(Thermo Fisher Scientific)、針對軸蛋白(Axin)2之抗體(abcam)。此外，已知β-鏈蛋白的Ser675係在活化時被磷酸化，Ser33/37/Thr41係在不活化時被磷酸化。

結果，相較於非藥劑處理，從阿來替尼處理後24小時至9天後顯示活性型β-鏈蛋白(p-β-鏈蛋白及non-p-β-鏈蛋白)量的增加。再者，參與β-鏈蛋白的分解並成為由端錨聚合酶(Tankyrase)所致之分解之標的之Axin1及Axin2量，係顯示藉由阿來替尼處理而持續減少。再者，藉由β-鏈蛋白而使轉錄被活化之Survivin及c-Myc/N-Myc量，雖然在剛經阿來替尼處理時立即減少，但伴隨著活性型β-鏈蛋白量的增加而顯示增加。

已知活性型β-鏈蛋白是從細胞質移行至細胞核並使標的基因之轉錄活化，因此，以觀察局部性存在於細胞核內之β-鏈蛋白量為目的，將15cl及15DT播種於燒瓶中，添加藥劑並以圖4所記載之時間進行培養，使用細胞核/細胞質分離套組(Nuclear/Cytosolic Fractionation Kit)(Cell Biolabs Inc.)，區分核組分及細胞質組分並純化蛋白質。將各蛋白質的表現量使用Sally Sue進行觀察，將結果示於圖4。此外，在圖4中，ALC係表示阿來替尼，NT係表示非藥劑處理，h係表示小時(hour)，Cyt及Nuc係分別表示細胞質組分及細胞核組分。一次抗體係使用β-鏈蛋白、針對β-微管蛋白(tubulin)之抗體(Cell Signaling Technology)、針對層蛋白(Lamin)A/C之抗體(abcam)。此外，β-微管蛋白及層蛋白A/C係分別用來作為細胞質組分及細胞核組分之標記(marker)蛋白質。

結果，相較於非藥劑處理，在經阿來替尼24小時處理時，顯示細胞核之β-鏈蛋白量增加並且在15DT中更進一步增加，暗示藉由阿來替尼處理而增加β-鏈蛋白的核移行。

由上述結果，暗示藉由阿來替尼處理而活化β-鏈蛋白。

實施例3

檢討在15cl中的ALK抑制劑及TNKS抑制劑的併用是否會增強ALK抑制劑之細胞增殖抑制效果。將15cl播種於384孔盤中，將屬於ALK抑制劑之阿來替尼、勞拉替尼或布格替尼及屬於TNKS抑制劑之AZ6102或G007-LK以圖5所示之濃度暴露6天後，測定生存細胞數。計算出相對於非藥劑處理之細胞數的細胞增殖率，將其結果示於圖5。此外，在圖5中，縱軸係表示細胞增殖率，橫軸係表示化合物的濃度，ALC係表示阿來替尼，LOR係表示勞拉替尼，BRG係表示布格替尼。

結果，TNKS抑制劑各單劑係未顯示增殖抑制效果，但藉由TNKS抑制劑及ALK抑制劑的併用，而顯示增強了ALK抑制劑的細胞增殖抑制效果，暗示ALK抑制劑及TNKS抑制劑係發揮協同效果。

實施例4

將15cl播種於6孔盤中，添加藥劑並培養48小時，從各細胞中純化蛋白質。將各蛋白質之表現量使用Sally Sue觀察，將結果示於圖6。此外，在圖6中，ALC係表示阿來替尼，AZ係表示AZ6102，-係表示非藥劑處理，+係表示藥劑處理。一次抗體係使用phospho(p)-β-鏈蛋白(Ser675)、非(non)-p-β-鏈蛋白 (Ser33/37/Thr41)、β-鏈蛋白、生存素(Survivin)、c-Myc/N-Myc、針對肌動蛋白(Actin)β(ACTB)之抗體(Cell Signaling Technology)、針對軸蛋白(Axin)1之抗體(Thermo Fisher Scientific)。此外，已知c-Myc/N-Myc係參與細胞增殖，Survivin係參與抗細胞凋亡。

結果顯示，因阿來替尼處理而增加的活性型β-鏈蛋白量係藉由TNKS抑制劑的處理而減少。再者，顯示因β-鏈蛋白而使轉錄被活化之c-Myc/N-Myc及Survivin量亦藉由併用而減少。

實施例5

檢討在15cl中之「ALK抑制劑、TNKS抑制劑及pan-HER抑制劑之三劑併用」是否會比「ALK抑制劑及TNKS抑制劑」或「ALK抑制劑及pan-HER抑制劑」之各二劑併用更增強細胞增殖抑制效果。將15cl播種於384孔盤中，將屬於ALK抑制劑之阿來替尼、屬於TNKS抑制劑之AZ6102、屬於pan-HER抑制劑之達克替尼以圖7所示之濃度暴露6天後，測定生存細胞數。計算出相對於非藥劑處理之細胞數的細胞增殖率，並將結果示於圖7。此外，在圖7中，縱軸係表示細胞增殖率，橫軸係表示化合物的濃度，ALC係表示阿來替尼，Daco係表示達克替尼，AZ係表示AZ6102。

結果顯示，TNKS抑制劑或pan-HER抑制劑及ALK抑制劑之二劑併用係比起ALK抑制劑單劑更增強了細胞增殖抑制效果，並且此等三劑之併用係更進一步增強細胞增殖抑制效果，故暗示發揮協同效果。

實施例6

對於每一隻移植有5×10⁶細胞的15cl之SCID小鼠(日本clea，♂)，併用阿來替尼(2mg/kg，1天1次經口投予14天)及G007-LK(10mg/kg及50mg/kg，1天 1次經口投予14天)，將各投予群之腫瘤體積(平均值+標準偏差)及體重變化率(平均值+標準偏差)示於圖8中。再者，併用阿來替尼(2mg/kg，1天1次經口投予14天)及G007-LK(10mg/kg，1天1次經口投予14天)及達克替尼(10mg/kg，1天1次經口投予14天)，將各投予群之腫瘤體積(平均值+標準偏差)及體重變化率(平均值+標準偏差)示於圖9。

此外，在圖8及圖9中，橫軸係表示將藥劑投予初日設為1時之經過天數，縱軸係表示腫瘤體積(Tumor volume)或體重變化率(Relative body weight)，載劑(Vehicle)係表示溶劑投予對照群，ALC係表示阿來替尼，Daeo係表示達克替尼。圖8係顯示各群n=6的結果，圖9係顯示各群n=8的結果。

結果，在圖8中，阿來替尼與G007-LK之併用投予群，係相較於各單劑投予群顯示較高的抗腫瘤效果。在藥劑投予開始後第15天，阿來替尼與10mg/kg之G007-LK併用群係相較於溶劑投予群及10mg/kg之G007-LK單劑投予群而在統計學上顯示出顯著高的抗腫瘤效果，阿來替尼與50mg/kg之G007-LK併用群係相較於溶劑投予群、阿來替尼單劑投予群及50mg/kg之G007-LK單劑投予群而在統計學上顯示出顯著高的抗腫瘤效果。任一群在與溶劑投予群相比時皆未觀察到體重減少。

再者，在圖9中，阿來替尼、G007-LK及達克替尼之3劑併用投予群，係相較於阿來替尼與G007-LK之2劑併用投予群及阿來替尼與達克替尼之2劑併用投予群而顯示較高的抗腫瘤效果。在藥劑投予後第15天，3劑併用投予群係相較於2劑併用投予對照群而在統計學上顯示出顯著高的抗腫瘤效果。在任一群中皆未觀察到體重減少。

[產業上的可利用性]

本發明之併用醫藥係有用於ALK融合基因陽性癌之預防或治療等。再者，本發明之併用醫藥係可用來作為顯示暫時性抗性之ALK融合基因陽性癌的增殖抑制劑。

Claims

一種ALK融合基因陽性癌之治療或預防用醫藥，其係將ALK抑制劑與TNKS抑制劑組合而成者。
如請求項1所述之治療或預防用醫藥，其係更進一步將pan-HER抑制劑組合而成者。
一種ALK融合基因陽性癌之治療或預防用醫藥，其係包含ALK抑制劑作為有效成分並且與TNKS抑制劑組合使用者。
如請求項1或3所述之治療或預防用醫藥，其中，前述ALK抑制劑係與前述TNKS抑制劑同時地使用、或於前述TNKS抑制劑之投予開始前使用。
一種ALK融合基因陽性癌之治療或預防用醫藥，其係包含TNKS抑制劑作為有效成分並且與ALK抑制劑組合使用者。
如請求項5所述之治療或預防用醫藥，其中，前述TNKS抑制劑係與前述ALK抑制劑同時地使用、或於前述ALK抑制劑之投予開始後使用。
如請求項3及5至6中任一項所述之治療或預防用醫藥，其係更進一步將pan-HER抑制劑組合使用者。
如請求項1至3及5至6中任一項所述之治療或預防用醫藥，其中，前述ALK抑制劑係選自由克唑替尼(Crizotinib)、阿來替尼(Alectinib)、色瑞替尼(Ceritinib)、勞拉替尼(Lorlatinib)、及布格替尼(Brigatinib)或其鹽所構成之群組。
如請求項1至3及5至6中任一項所述之治療或預防用醫藥，其中，前述TNKS抑制劑係選自由AZ6102、G007-LK、XAV939、2X-121、JPI-547、及RK-582或其鹽所構成之群組。
如請求項1至3及5至6中任一項所述之治療或預防用醫藥，其中，前述pan-HER抑制劑係選自由達克替尼(Dacomtinib)、奈拉替尼(Neratinib)及阿法替尼(Afatinib)或其鹽所構成之群組。
如請求項1至3及5至6中任一項所述之治療或預防用醫藥，其中，前述ALK融合基因陽性癌係選自由非霍奇金氏淋巴瘤、神經母細胞瘤、炎症性肌纖維母細胞瘤、腎臟癌及肺癌所構成之群組。
如請求項1至3及5至6中任一項所述之治療或預防用醫藥，其中，前述ALK融合基因陽性癌係未接受由ALK抑制劑所進行之前治療者。
如請求項1至3及5至6中任一項所述之治療或預防用醫藥，其中，前述ALK融合基因陽性癌係ALK敏感性。
如請求項1至3及5至6中任一項所述之治療或預防用醫藥，其中，前述ALK抑制劑係與前述TNKS抑制劑同時地投予。
一種ALK融合基因陽性癌之治療或預防方法，其包含：向對象組合投予有效量之ALK抑制劑及有效量之TNKS抑制劑。
如請求項15所述之治療或預防方法，其包含：更進一步將pan-HER抑制劑組合投予。
一種對ALK抑制劑具有暫時抗性之ALK融合基因陽性癌的增殖抑制劑，其係將ALK抑制劑與TNKS抑制劑組合而成者。
如請求項17所述之增殖抑制劑，其係更進一步將pan-HER抑制劑組合而成者。
一種製品，其包含：(1)含有ALK抑制劑之製劑；(2)容器；以及(3)指示書或標籤，其係顯示為了治療ALK融合基因陽性癌而將前述ALK抑制劑與至少一種TNKS抑制劑組合並向對象投予之內容。
如請求項19所述之製品，其包含：顯示更進一步與pan-HER抑制劑組合投予之內容的指示書或標籤。
一種ALK抑制劑與TNKS抑制劑之組合或其用途，其係用以製造ALK融合基因陽性癌之治療或預防用醫藥。