TW202500184A - 治療潰瘍性結腸炎之方法 - Google Patents

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溫蒂 喬 科莫卡薩
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Abstract

本文提供抗IL-23p19(諸如米吉珠單抗(mirikizumab))，以用於治療兒童患者之潰瘍性結腸炎的方法、用途及該等抗體之醫藥組合物。本文亦提供針對抗IL-23p19抗體(諸如米吉珠單抗)用於治療兒童患者之潰瘍性結腸炎之該等方法及用途的劑量及給藥方案。

Description

治療潰瘍性結腸炎之方法
本發明係關於結合至人類IL-23p19之抗體(「抗IL-23p19抗體」)，諸如米吉珠單抗(mirikizumab)用於治療兒童患者之潰瘍性結腸炎的方法、用途及該等抗體之醫藥組合物。本發明亦係關於針對抗IL-23p19抗體用於治療兒童患者之潰瘍性結腸炎之方法及用途的劑量及給藥方案。
潰瘍性結腸炎(UC)為未知病因且特徵為結腸中有炎症的慢性疾病。患者具有穿插有緩解期的間歇性疾病暴發；初始症狀包括便血、腹瀉、腸道激躁及腹痛。據報導，全球範圍內兒童UC之發病率呈上升趨勢，約占所有UC之15%至20%，且所有兒童病例中之60%至80%表現為廣泛性疾病，是成人的兩倍，其中急性嚴重惡化需住院(3至4年內25%至30%)及針對醫學難治性疾病之結腸切除術(10年隨訪中高達30%至40%)之頻率較高(Sykora J.等人, World J Gastroenterol., 2018年7月7日; 24(25): 2741-2763)。兒童UC之表現及自然病史與成人UC之表現及自然病史的不同之處在於大部分兒童發作之UC表現為影響整個結腸之廣泛性結腸炎，具有非典型特徵，包括肉眼可見的直腸豁免(5%至30%)、與嚴重全結腸炎相關之反洗迴腸炎及與輕度糞便炎症相關但右結腸在其他方面正常(盲腸斑塊)之侷限性遠端疾病(Colman RJ.等人, Frontiers in Pediatrics 2021年2月17日; 9: 634739)。除了更嚴重的結腸炎以外，兒童亦具有獨特的年齡相關之問題，諸如生長及青春期發育延遲、營養不足及骨礦物質密度增加，以及不同的社會心理需求。(Sykora J.等人, World J Gastroenterol. 2018)。
介白素-23 (IL-23)，細胞介素之介白素-12 (IL-12)家族的成員，為由以下兩個次單元構成之異二聚蛋白質：由IL-12共用之p40次單元及對IL-23具有特異性之p19次單元。IL-23受體接合引起JAK (主要為TYK2及JAK2)以及信號轉導子及轉錄活化子3及4 (STAT3及STAT4)之活化，從而觸發下游靶基因之轉錄。IL-23促進病原性T細胞譜系之分化、維持及穩定，包括同時產生多種促炎性細胞介素(諸如干擾素-γ、IL-17A、IL-17F及IL-22)且活化及誘導致結腸炎先天性淋巴細胞之效應功能的群體。已發現p40之治療性阻斷有效治療UC，且正在研究靶向p19之藥物以用於治療UC。迄今為止，尚無批准用於治療兒童或成人UC之抗IL23p19生物製劑。
患有UC之兒童患者的治療目標為通過內視鏡檢癒合誘導及維持緩解(包括無類固醇緩解)。諸如皮質類固醇之習知治療、諸如硫代嘌呤(例如硫唑嘌呤(AZA)、6-巰基嘌呤(6-MP))、他克莫司(tacrolimus)及甲胺喋呤(methotrexate)之免疫調節療法在功效、安全性及耐受性方面存在侷限性。舉例而言，儘管皮質類固醇有效地誘導臨床反應或緩解，但其不能有效維持緩解，且已報導會出現類固醇相關併發症，包括骨質減少、痤瘡、青光眼、白內障、生長抑制，其中據報導，45%的患者產生皮質類固醇依賴性且需要額外藥物以成功停用皮質類固醇(Turner D等人, Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 2018年8月, 67(2):257-291)。儘管使用諸如硫代嘌呤(例如硫唑嘌呤(AZA)、6-巰基嘌呤(6-MP))及他克莫司之免疫調節療法治療兒童患者之UC，但需要密切監測潛在毒性，諸如骨髓抑制及其他毒性(Turner D等人, Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 2018)。經指示用於治療5歲或5歲以上患者之中度至重度UC的抗TNF生物製劑包括英夫利昔單抗(infliximab)及阿達木單抗(adalimumab)，然而其使用缺點包括例如產生抗藥物抗體及潛在的副作用。
用米吉珠單抗治療成年患者已報導於WO2019191464中。然而，歸因於兒童UC之獨特且嚴重的表現，在兒童患者中，對中度至重度活動性UC之安全且有效的療法及治療方案仍存在未滿足的醫學需求。
本文提供抗IL-23p19抗體，諸如米吉珠單抗用於治療兒童患者之中度至重度活動性潰瘍性結腸炎的方法、用途及該等抗體之醫藥組合物。此外，本文提供針對抗IL-23p19抗體，諸如米吉珠單抗用於治療2歲至小於18歲之兒童患者之中度至重度潰瘍性結腸炎的方法及用途的劑量及給藥方案，該等患者對UC之非生物製劑療法反應不足、喪失反應或不耐受(未接受過生物製劑療法的或未失敗的生物製劑療法在本文中可互換使用)及/或已暴露於至少1種UC之生物製劑療法及/或先進製劑療法(例如TNFa及/或JAK抑制劑)。另外，本文所提供之劑量及給藥方案證實在治療此類患者持續約4週至約12週之臨床功效，及/或使臨床功效持續長達約52週(例如經修改之梅歐評分(Modified Mayo Score，MMS)臨床緩解、MMS臨床反應、MMS替代臨床緩解、兒童潰瘍性結腸炎活動性指數(PUCAI)臨床緩解、PUCAI臨床反應、內視鏡檢緩解及/或症狀緩解)。本文所提供之劑量及給藥方案進一步證實在治療之約52週內的組織學內視鏡檢黏膜改善、組織學內視鏡檢黏膜緩解及/或無皮質類固醇之緩解。另外，本發明之劑量及給藥方案具有可接受之PK及免疫原性概況。
因此，在第一態樣中，本文提供治療有需要之患者之中度至重度活動性潰瘍性結腸炎(UC)的方法，其包含以約5 mg/kg至約10 mg/kg向該患者投與誘導劑量之米吉珠單抗，其中該患者的年齡為2歲至小於18歲且體重大於10公斤(kg)。
因此，在第一態樣中，本文提供治療有需要之患者之中度至重度活動性潰瘍性結腸炎(UC)的方法，該患者對至少一種先前療法無反應、反應不足、喪失反應或不耐受，該等方法包含以約5 mg/kg至約10 mg/kg向該患者投與誘導劑量之米吉珠單抗，其中該患者的年齡為2歲至小於18歲且體重大於10公斤(kg)。在此類實施例中，先前療法可為生物製劑療法、先進製劑療法或非生物製劑療法，諸如免疫調節劑或皮質類固醇。
在本文所提供的治療有需要之患者之中度至重度活動性潰瘍性結腸炎的本發明方法之一些實施例中，該等方法包含向該患者投與誘導劑量之米吉珠單抗，其中該患者的年齡為小於2歲至18歲且具有大於10 kg至小於或等於40 kg之體重，該誘導劑量之米吉珠單抗係以基於該患者之體重的劑量向該患者投與。在此類實施例中，以約5 mg/kg至約10 mg/kg (例如約5 mg/kg、約6 mg/kg、約7 mg/kg、約8 mg/kg、約9 mg/kg或約10 mg/kg)向患者投與誘導劑量之米吉珠單抗。在其他實施例中，以約5 mg/kg向患者投與誘導劑量之米吉珠單抗。在替代實施例中，以約10 mg/kg向患者投與誘導劑量之米吉珠單抗。
在本發明方法之某些實施例中，向患者投與一次、兩次或三次誘導劑量之米吉珠單抗。在本發明方法之其他實施例中，向患者投與三次誘導劑量之米吉珠單抗。在特定實施例中，以4至8週間隔(例如4週、5週、6週、7週、8週)向患者投與誘導劑量。在更特定實施例中，以4週間隔向患者投與誘導劑量。在某些實施例中，誘導給藥期(誘導期)持續時間為4、8或12週。在特定實施例中，誘導期持續時間為12週。在甚至更特定實施例中，在0、4及8週時向患者投與誘導劑量。經誘導給藥期遞送誘導劑量。
在本發明之實施例中，藉由靜脈內輸注向患者投與誘導劑量之米吉珠單抗。
在本發明方法之某些實施例中，若患者在投與最後一次誘導劑量之後4至8週尚未實現臨床反應，則以約5 mg/kg至約10 mg/kg向患者投與一次、兩次或三次擴展誘導劑量之米吉珠單抗，其中該患者的年齡為2歲至小於18歲且體重大於10公斤(kg)。在其他實施例中，若患者之具有大於10 kg至小於或等於40 kg之體重，則以約5 mg/kg至約10 mg/kg向患者投與擴展誘導劑量之米吉珠單抗。在其他實施例中，以約5 mg/kg向患者投與擴展誘導劑量之米吉珠單抗。在替代實施例中，以約10 mg/kg向患者投與擴展誘導劑量之米吉珠單抗。
在另一實施例中，以4至8週間隔向患者投與三次擴展誘導劑量之米吉珠單抗。在本發明之更特定實施例中，以4週間隔向患者投與三次擴展誘導劑量之米吉珠單抗。
在本發明之實施例中，藉由靜脈內輸注投與一次、兩次或三次擴展誘導劑量之米吉珠單抗。
在本發明之其他實施例中，若患者在誘導期結束時或在擴展誘導期結束時實現臨床反應，則接著向患者投與維持劑量之米吉珠單抗。經擴展誘導給藥期遞送擴展劑量。
在治療有需要之患者之中度至重度活動性潰瘍性結腸炎的方法的某些實施例中，以約50 mg至約100 mg向患者投與維持劑量之米吉珠單抗，其中在投與最後一次誘導劑量或最後一次擴展誘導劑量之後向患者投與維持劑量。在一些實施例中，若患者具有大於10 kg至小於或等於20 kg之體重，則以約50 mg向患者投與維持劑量之米吉珠單抗。在其他實施例中，若患者具有大於20 kg至小於或等於40 kg之體重，則以約100 mg向患者投與維持劑量之米吉珠單抗。
在治療有需要之患者之中度至重度活動性潰瘍性結腸炎的方法的此類實施例中，向患者投與最後一次誘導劑量或最後一次擴展誘導劑量之後的2至8週(例如2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週)向患者投與第一維持劑量之米吉珠單抗。在較佳實施例中，在投與最後一次誘導劑量或最後一次擴展誘導劑量之後4至6週投與第一維持劑量之米吉珠單抗。更佳地，在投與最後一次誘導劑量或最後一次擴展誘導劑量之後4週投與第一維持劑量。在另一實施例中，在投與第一維持劑量之後以4或8週間隔向患者投與其他維持劑量之米吉珠單抗。較佳地，以4週間隔投與維持劑量。
在本發明之實施例中，藉由皮下注射投與維持劑量。
投與維持劑量之4至8週時段適應投與最後一次擴展誘導劑量與擴展誘導結束評定之間的時段的變化。變化可能由擴展誘導期中給藥頻率的變化引起。在一些實施例中，擴展誘導期中之給藥頻率為每4週一次，且擴展誘導結束評定在投與最後一次擴展誘導劑量之後4週時進行。在此類實施例中，若患者實現臨床反應，則第一維持劑量可在誘導結束評定隨訪時(亦即，在投與最後一次擴展誘導劑量之後4週)投與或可在預定在其後不久進行之後續隨訪時投與。替代地，擴展誘導期中之給藥頻率為每8週一次，且擴展誘導結束評定在投與最後一次擴展誘導劑量之後8週時進行。若患者已實現臨床反應，則第一維持劑量可在誘導結束評定隨訪時(亦即，在投與最後一次擴展誘導劑量之後8週)投與或可在預定在其後不久進行之後續隨訪時投與。在此類實施例中，維持劑量之米吉珠單抗係在患者自一次、兩次或三次擴展誘導劑量實現臨床反應之後投與。
在治療有需要之患者之中度至重度活動性潰瘍性結腸炎的方法的另一實施例中，若患者在維持給藥(維持期)期間產生反應喪失，則經維持給藥期遞送維持劑量。
在最後一次維持劑量之後2至8週向患者投與補救劑量之米吉珠單抗。在此類實施例中，若患者具有大於10 kg至小於或等於40 kg之體重，則以約5 mg/kg至約10 mg/kg向患者投與補救劑量之米吉珠單抗。在一些實施例中，以約5 mg/kg投與補救劑量之米吉珠單抗。在其他實施例中，以約10 mg/kg投與補救劑量之米吉珠單抗。
在本發明之一些實施例中，以4至8週間隔向患者投與一次、兩次或三次補救劑量之米吉珠單抗。在另一實施例中，以4至8週間隔向患者投與兩次或三次補救劑量之米吉珠單抗。在本發明之較佳實施例中，以4週間隔向患者投與三次補救劑量之米吉珠單抗。經補救給藥期遞送補救劑量。
在本發明之實施例中，補救劑量係藉由靜脈內輸注投與。
在本發明之其他實施例中，若患者在一次、兩次或三次補救劑量(補救給藥期)之後4至12週實現臨床反應，則向患者投與維持劑量之米吉珠單抗。在此類實施例中，基於上文所描述之體重及間隔向患者投與維持劑量。
在治療有需要之患者之中度至重度活動性潰瘍性結腸炎的方法的此類實施例中，以約50 mg至約100 mg向患者投與維持劑量之米吉珠單抗。在一些實施例中，若患者具有大於10 kg至小於或等於20 kg之體重，則以約50 mg向患者投與維持劑量之米吉珠單抗。在其他實施例中，若患者具有大於20 kg至小於或等於40 kg之體重，則以約100 mg向患者投與維持劑量之米吉珠單抗。
在治療有需要之患者之中度至重度活動性潰瘍性結腸炎的方法的此類實施例中，在向患者投與最後一次補救劑量之後2至8週向患者投與維持劑量之米吉珠單抗。在較佳實施例中，在投與最後一次補救劑量之後2至6週投與維持劑量之米吉珠單抗。更佳地，在投與最後一次補救劑量之後2週或4週投與維持劑量。在另一實施例中，以4週或8週間隔向患者投與其他維持劑量之米吉珠單抗。較佳地，以4週間隔投與維持劑量。
在治療有需要之患者之中度至重度活動性潰瘍性結腸炎之方法的特定實施例中，在投與最後一次誘導劑量、最後一次擴展誘導劑量或最後一次補救劑量之後，向患者投與維持劑量之米吉珠單抗長達約4週、8週、12週、16週、20週、24週、28週、32週、36週、40週、44週、48週、52週、56週、60週、64週、68週、72週、76週、80週、84週、88週、92週、96週或104週至最多約152週。在某些實施例中，投與維持劑量持續長達約1年、2年、3年或約4年。
在本發明方法之實施例中，患者用米吉珠單抗治療約2週至約48週內實現臨床反應、臨床緩解、內視鏡檢緩解、內視鏡檢改善、症狀緩解、症狀反應、無需手術之臨床緩解、無皮質類固醇之臨床緩解、組織學內視鏡檢黏膜緩解、組織學內視鏡檢黏膜改善、腸道激躁緩解、腸道激躁改善、排便頻率改善、直腸出血改善中之至少一或多種的治療作用。在本發明方法之此類實施例中，至少一或多種治療作用在用米吉珠單抗治療約2週、4週、8週、12週、16週、20週、24週、28週、32週、36週、40週或48週內實現。此類治療作用可在誘導期、擴展誘導期及/或補救期內實現。在某些實施例中，治療作用可在維持期內實現，該維持期可為誘導期之後的維持期、擴展誘導期之後的維持期或補救期之後的維持期。
在本發明方法之實施例中，患者在用米吉珠單抗治療約2週至約48週內實現糞便鈣衛蛋白及c反應蛋白相對於基線減少。
在本發明方法之其他實施例中，患者在維持期內展現以下中之至少一或多者的持續治療作用：臨床反應、臨床緩解、內視鏡檢緩解、內視鏡檢改善、症狀緩解、症狀反應、無需手術之臨床緩解、無皮質類固醇之臨床緩解、組織學內視鏡檢黏膜緩解、組織學內視鏡檢黏膜改善、腸道激躁緩解、腸道激躁改善、排便頻率改善、直腸出血改善。在此類實施例中，在誘導期、擴展誘導期或補救期結束之後的維持期中，治療作用持續長達約4週、8週、12週、24週、28週、32週、36週、40週、44週、48週、52週、56週、60週、64週、68週、72週、76週、80週、84週、88週、92週、96週、104週至最多約152週。
在其他實施例中，患者在52週內持續臨床緩解無需手術且在用米吉珠單抗治療的第52週之前至少12週未使用類固醇。
在此類實施例中，患者用米吉珠單抗繼續維持治療，直至患者變得對米吉珠單抗無反應、反應不足、喪失反應或不耐受。
在本發明方法之實施例中，約5 mg/kg至約10 mg/kg之誘導劑量、擴展誘導或補救劑量範圍可為約5 mg/kg、約6 mg/kg、約7 mg/kg、約8 mg/kg、約9 mg/kg、約10 mg/kg。
在本發明方法之實施例中，患者為習知療法失敗的。
在其他實施例中，患者為未接受過生物製劑療法及/或未接受過先進製劑療法。
在一些實施例中，患者經歷過生物製劑療法及/或經歷過先進製劑療法。
在一些實施例中，患者為生物製劑療法失敗的及/或先進製劑療法失敗的。
在一些實施例中，患者對至少一種潰瘍性結腸炎之先前治療無反應、反應不足、喪失反應或不耐受。
在本發明之實施例中，生物或先進製劑療法為抗TNF治療劑及/或抗α4β7治療劑。
在一些實施例中，先進製劑療法為JAK抑制劑、S1P受體調節劑或TYK2抑制劑。
在其他實施例中，患者為以下中之一或多者：抗TNF治療劑失敗的、抗α4β7治療劑失敗的、JAK抑制劑失敗的、S1P受體調節劑失敗的或TYK2抑制劑失敗的。
在本發明方法之另一實施例中，該方法包含： 藉由靜脈內輸注以4週間隔以約5 mg/kg或約10 mg/kg向該患者投與三次誘導劑量之米吉珠單抗；及 在投與最後一次誘導劑量之後2至8週藉由皮下注射以4週間隔以約50 mg向該患者投與維持劑量之米吉珠單抗， 其中該患者的年齡為2歲至小於18歲且具有大於10 kg至小於或等於40 kg之體重。
在本發明方法之另一實施例中，該方法包含： 藉由靜脈內輸注以4週間隔以約5 mg/kg或約10 mg/kg向該患者投與三次誘導劑量之米吉珠單抗；及 在投與最後一次誘導劑量之後2至8週藉由皮下注射以4週間隔以約100 mg向該患者投與維持劑量之米吉珠單抗， 其中該患者的年齡為2歲至小於18歲且具有大於20 kg至小於或等於40 kg之體重。
在本發明方法之此類實施例中，其中若患者在投與最後一次誘導劑量之後4至12週尚未實現臨床反應，則向該患者投與三次擴展誘導劑量之米吉珠單抗， 其中若該患者具有大於10 kg至小於或等於40 kg之體重，則以約5 mg/kg或約10 mg/kg向該患者投與擴展誘導劑量之米吉珠單抗；且 其中藉由靜脈內輸注以4週間隔向該患者投與該等擴展誘導劑量之米吉珠單抗。
在其他實施例中，其中若患者在投與最後一次擴展誘導劑量之後4至12週實現臨床反應，則在該最後一次擴展誘導劑量之後2至8週向該患者投與維持劑量之米吉珠單抗。
在此類實施例中，其中若患者在維持給藥(維持期)期間產生反應喪失，則向患者投與一次、兩次或三次補救劑量之米吉珠單抗， 其中若該患者具有10 kg至小於或等於40 kg之體重，則以約5 mg/kg或約10 mg/kg向該患者投與該補救劑量之米吉珠單抗； 其中藉由靜脈內輸注以4週間隔向該患者投與該等補救劑量之米吉珠單抗。
在本發明方法之此類實施例中，若患者在一次、兩次或三次補救劑量之後4至12週實現臨床反應，則藉由皮下注射以4週間隔向患者投與維持劑量之米吉珠單抗。
在其他實施例中，患者用米吉珠單抗治療約2週至約48週內實現臨床反應、臨床緩解、內視鏡檢緩解、內視鏡檢改善、症狀緩解、症狀反應、無需手術之臨床緩解、無皮質類固醇之臨床緩解、組織學內視鏡檢黏膜緩解、組織學內視鏡檢黏膜改善、腸道激躁緩解、腸道激躁改善、排便頻率改善、直腸出血改善中之至少一或多種的治療作用。
在本發明方法之其他實施例中，至少一或多種治療作用在用米吉珠單抗治療約2週、4週、8週、12週、16週、20週、24週、28週、32週、36週、40週或48週內實現。在此類實施例中，在誘導期或擴展誘導期內實現至少一或多種治療作用。
在其他實施例中，該一或多種治療作用在維持期中持續。
在此類實施例中，在誘導期、擴展誘導期或補救期結束之後的維持期中，治療作用持續長達約4週、8週、12週、24週、28週、32週、36週、40週、44週、48週、52週、56週、60週、64週、68週、72週、76週、80週、84週、88週、92週、96週、104週至最多約152週。
在特定實施例中，患者在52週內持續臨床緩解無需手術且在用米吉珠單抗治療的第52週之前至少12週未使用類固醇。
在此類實施例中，患者用米吉珠單抗繼續維持治療，直至患者變得對米吉珠單抗無反應、反應不足、喪失反應或不耐受。
在本發明方法之實施例中，約5 mg/kg至約10 mg/kg之誘導劑量、擴展誘導或補救劑量範圍可為約5 mg/kg、約6 mg/kg、約7 mg/kg、約8 mg/kg、約9 mg/kg、約10 mg/kg。
在本發明方法之實施例中，患者為習知療法失敗的。
在其他實施例中，患者為未接受過生物製劑療法及/或未接受過先進製劑療法。
在一些實施例中，患者經歷過生物製劑療法及/或經歷過先進製劑療法。
在一些實施例中，患者為生物製劑療法失敗的及/或先進製劑療法失敗的。
在一些實施例中，患者對至少一種潰瘍性結腸炎之先前治療無反應、反應不足、喪失反應或不耐受。
在一些實施例中，生物或先進製劑療法為抗TNF治療劑及/或抗α4β7治療劑。
在一些實施例中，先進製劑療法為JAK抑制劑、S1P受體調節劑或TYK2抑制劑。
在其他實施例中，患者為以下中之一或多者：抗TNF治療劑失敗的、抗α4β7治療劑失敗的、JAK抑制劑失敗的、S1P受體調節劑失敗的或TYK2抑制劑失敗的。
在本發明之一態樣中，本文提供米吉珠單抗或包含米吉珠單抗之醫藥組合物，其用於治療有需要之患者之中度至重度活動性潰瘍性結腸炎(UC)，該治療包含以約5 mg/kg至約10 mg/kg向該患者投與誘導劑量之米吉珠單抗，其中該患者的年齡為2歲至小於18歲且體重大於10公斤(kg)。
在另一態樣中，本文提供米吉珠單抗或包含米吉珠單抗之醫藥組合物，其用於治療有需要之患者之中度至重度活動性潰瘍性結腸炎(UC)，該患者對至少一種先前療法無反應、反應不足、喪失反應或不耐受，該至少一種先前療法包含以約5 mg/kg至約10 mg/kg向該患者投與誘導劑量之米吉珠單抗，其中該患者的年齡為2歲至小於18歲且體重大於10公斤(kg)。在此類實施例中，先前療法可為生物製劑療法、先進製劑療法或非生物製劑療法，諸如免疫調節劑或皮質類固醇。
在本文所提供的本發明之一些實施例中，患者的年齡為2歲至小於18歲且具有大於10 kg至小於或等於40 kg之體重。在此類實施例中，以基於患者之體重的劑量向患者投與誘導劑量之米吉珠單抗。在此類實施例中，以約5 mg/kg至約10 mg/kg (例如約5 mg/kg、約6 mg/kg、約7 mg/kg、約8 mg/kg、約9 mg/kg或約10 mg/kg)向患者投與誘導劑量之米吉珠單抗。在一些實施例中，以約5 mg/kg向患者投與誘導劑量之米吉珠單抗。在替代實施例中，以約10 mg/kg向患者投與誘導劑量之米吉珠單抗。
在本發明之某些實施例中，向患者投與一次、兩次或三次誘導劑量之米吉珠單抗。在本發明之其他實施例中，向患者投與三次誘導劑量之米吉珠單抗。在特定實施例中，以4至8週間隔(例如4週、5週、6週、7週、8週)向患者投與誘導劑量。在更特定實施例中，以4週間隔向患者投與誘導劑量。在某些實施例中，誘導給藥期(誘導期)持續時間為4、8或12週。在特定實施例中，誘導期持續時間為12週。在甚至更特定實施例中，在0、4及8週時向患者投與誘導劑量。
在本發明之實施例中，藉由靜脈內輸注向患者投與誘導劑量之米吉珠單抗。
在本發明之某些實施例中，若患者在投與最後一次誘導劑量之後4至8週尚未實現臨床反應，則以約5 mg/kg至約10 mg/kg向患者投與一次、兩次或三次擴展誘導劑量之米吉珠單抗，其中該患者的年齡為2歲至小於18歲且體重大於10公斤(kg)。在其他實施例中，若患者具有大於10 kg至小於或等於40 kg之體重，則以約5 mg/kg至約10 mg/kg向患者投與擴展誘導劑量之米吉珠單抗。在其他實施例中，以約5 mg/kg向患者投與擴展誘導劑量之米吉珠單抗。在替代實施例中，以約10 mg/kg向患者投與擴展誘導劑量之米吉珠單抗。
在另一實施例中，以4至8週間隔向患者投與三次擴展誘導劑量之米吉珠單抗。在本發明之更特定實施例中，以4週間隔向患者投與三次擴展誘導劑量之米吉珠單抗。
在本發明之實施例中，藉由靜脈內輸注投與一次、兩次或三次擴展誘導劑量之米吉珠單抗。
在本發明之其他實施例中，若患者在誘導期結束時或在擴展誘導期結束時實現臨床反應，則接著向患者投與維持劑量之米吉珠單抗。
在某些實施例中，以約50 mg至約100 mg向患者投與維持劑量之米吉珠單抗，其中在投與最後一次誘導劑量或最後一次擴展誘導劑量之後向患者投與維持劑量。在一些實施例中，若患者具有大於10 kg至小於或等於20 kg之體重，則以約50 mg向患者投與維持劑量之米吉珠單抗。在其他實施例中，若患者具有大於20 kg至小於或等於40 kg之體重，則以約100 mg向患者投與維持劑量之米吉珠單抗。
在此類實施例中，在向患者投與最後一次誘導劑量或最後一次擴展誘導劑量之後2至8週(例如2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週)向患者投與第一維持劑量之米吉珠單抗。在較佳實施例中，在投與最後一次誘導劑量或最後一次擴展誘導劑量之後4至6週投與第一維持劑量之米吉珠單抗。更佳地，在投與最後一次誘導劑量或最後一次擴展誘導劑量之後4週投與第一維持劑量。在另一實施例中，在投與第一維持劑量之後以4或8週間隔向患者投與其他維持劑量之米吉珠單抗。較佳地，以4週間隔投與維持劑量。
在本發明之實施例中，藉由皮下注射投與維持劑量。
投與維持劑量之4至8週時段適應投與最後一次擴展誘導劑量與擴展誘導結束評定之間的時段的變化。變化可能由擴展誘導期中之給藥頻率的變化引起。在一些實施例中，擴展誘導期中之給藥頻率為每4週一次，且擴展誘導結束評定在投與最後一次擴展誘導劑量之後4週時進行。在此類實施例中，若患者實現臨床反應，則第一維持劑量可在誘導結束評定隨訪時(亦即，在投與最後一次擴展誘導劑量之後4週)投與或可在預定在其後不久進行之後續隨訪時投與。替代地，擴展誘導期中之給藥頻率為每8週一次，且擴展誘導結束評定在投與最後一次擴展誘導劑量之後8週時進行。若患者已實現臨床反應，則第一維持劑量可在誘導結束評定隨訪時(亦即，在投與最後一次擴展誘導劑量之後8週)投與或可在預定在其後不久進行之後續隨訪時投與。在此類實施例中，維持劑量之米吉珠單抗在患者自一次、兩次或三次擴展誘導劑量實現臨床反應之後投與。
在本發明之另一實施例中，若患者在維持給藥(維持期)期間產生反應喪失，則在最後一次維持劑量之後2至8週向患者投與補救劑量之米吉珠單抗。在此類實施例中，若患者具有大於10 kg至小於或等於40 kg之體重，則以約5 mg/kg至約10 mg/kg向患者投與補救劑量之米吉珠單抗。在一些實施例中，以約5 mg/kg投與補救劑量之米吉珠單抗。在其他實施例中，以約10 mg/kg投與補救劑量之米吉珠單抗。
在本發明之一些實施例中，以4至8週間隔向患者投與一次、兩次或三次補救劑量之米吉珠單抗。在另一實施例中，以4至8週間隔向患者投與兩次或三次補救劑量之米吉珠單抗。在本發明之較佳實施例中，以4週間隔向患者投與三次補救劑量之米吉珠單抗。
在本發明之實施例中，補救劑量係藉由靜脈內輸注投與。
在本發明之其他實施例中，若患者在一次、兩次或三次補救劑量(補救給藥期)之後4至12週實現臨床反應，則向患者投與維持劑量之米吉珠單抗。在此類實施例中，基於上文所描述之體重及間隔向患者投與維持劑量。
在此類實施例中，以約50 mg至約100 mg向患者投與維持劑量之米吉珠單抗。在一些實施例中，若患者具有大於10 kg至小於或等於20 kg之體重，則以約50 mg向患者投與維持劑量之米吉珠單抗。在其他實施例中，若患者具有大於20 kg至小於或等於40 kg之體重，則以約100 mg向患者投與維持劑量之米吉珠單抗。
在此類實施例中，在向患者投與最後一次補救劑量之後2至8週向患者投與維持劑量之米吉珠單抗。在較佳實施例中，在投與最後一次補救劑量之後2至6週投與維持劑量之米吉珠單抗。更佳地，在投與最後一次補救劑量之後2週或4週投與維持劑量。在另一實施例中，以4週或8週間隔向患者投與其他維持劑量之米吉珠單抗。較佳地，以4週間隔投與維持劑量。
在特定實施例中，在投與最後一次誘導劑量、最後一次擴展誘導劑量或最後一次補救劑量之後，向患者投與維持劑量之米吉珠單抗持續長達約4週、8週、12週、16週、20週、24週、28週、32週、36週、40週、44週、48週、52週、56週、60週、64週、68週、72週、76週、80週、84週、88週、92週、96週或104週至最多約152週。在某些實施例中，投與維持劑量持續長達約1年、2年、3年或約4年。
在本發明之實施例中，患者用米吉珠單抗治療約2週至約48週內實現臨床反應、臨床緩解、內視鏡檢緩解、內視鏡檢改善、症狀緩解、症狀反應、無需手術之臨床緩解、無皮質類固醇之臨床緩解、組織學內視鏡檢黏膜緩解、組織學內視鏡檢黏膜改善、腸道激躁緩解、腸道激躁改善、排便頻率改善、直腸出血改善中之至少一或多種的治療作用。在本發明之此類實施例中，至少一或多種治療作用在用米吉珠單抗治療約2週、4週、8週、12週、16週、20週、24週、28週、32週、36週、40週或48週內實現。此類治療作用可在誘導期、擴展誘導期及/或補救期內實現。在某些實施例中，治療作用可在維持期內實現，該維持期可為誘導期之後的維持期、擴展誘導期之後的維持期或補救期之後的維持期。
在本發明之其他實施例中，該一或多種治療作用在維持期中持續。
在此類實施例中，在誘導期、擴展誘導期或補救期結束之後的維持期中，治療作用持續長達約4週、8週、12週、24週、28週、32週、36週、40週、44週、48週、52週、56週、60週、64週、68週、72週、76週、80週、84週、88週、92週、96週、104週至最多約152週。
在其他實施例中，患者在52週內持續臨床緩解無需手術且在用米吉珠單抗治療的第52週之前至少12週未使用類固醇。
在此類實施例中，患者用米吉珠單抗繼續維持治療，直至患者變得對米吉珠單抗無反應、反應不足、喪失反應或不耐受。
在本發明之一些實施例中，患者在用米吉珠單抗治療約2週至約48週內實現糞便鈣衛蛋白及c反應蛋白的減少。
在本發明之實施例中，約5 mg/kg至約10 mg/kg之誘導劑量、擴展誘導或補救劑量範圍可為約5 mg/kg、約6 mg/kg、約7 mg/kg、約8 mg/kg、約9 mg/kg、約10 mg/kg。
在本發明之實施例中，患者為習知療法失敗的。
在其他實施例中，患者為未接受過生物製劑療法及/或未接受過先進製劑療法。
在一些實施例中，患者經歷過生物製劑療法及/或經歷過先進製劑療法。
在一些實施例中，患者為生物製劑療法失敗的及/或先進製劑療法失敗的。
在一些實施例中，患者對至少一種潰瘍性結腸炎之先前治療無反應、反應不足、喪失反應或不耐受。
在本發明之實施例中，生物或先進製劑療法為抗TNF治療劑及/或抗α4β7治療劑。
在一些實施例中，先進製劑療法為JAK抑制劑、S1P受體調節劑或TYK2抑制劑。
在其他實施例中，患者為以下中之一或多者：抗TNF治療劑失敗的、抗α4β7治療劑失敗的、JAK抑制劑失敗的、S1P受體調節劑失敗的或TYK2抑制劑失敗的。
在本發明之另一態樣中，本文提供米吉珠單抗或包含米吉珠單抗之醫藥組合物，其用於治療有需要之患者之中度至重度活動性潰瘍性結腸炎，該治療包含： 藉由靜脈內輸注以4週間隔以約5 mg/kg或約10 mg/kg向該患者投與三次誘導劑量之米吉珠單抗；及 在投與最後一次誘導劑量之後2至8週藉由皮下注射以4週間隔以約50 mg向該患者投與維持劑量之米吉珠單抗，或 其中該患者的年齡為2歲至小於18歲且具有大於10 kg至小於或等於20 kg之體重。
在本發明之另一態樣中，本文提供米吉珠單抗或包含米吉珠單抗之醫藥組合物，其用於治療有需要之患者之中度至重度活動性潰瘍性結腸炎，該治療包含： 藉由靜脈內輸注以4週間隔以約5 mg/kg或約10 mg/kg向該患者投與三次誘導劑量之米吉珠單抗；及 在投與最後一次誘導劑量之後2至8週藉由皮下注射以4週間隔以約100 mg向該患者投與維持劑量之米吉珠單抗， 其中該患者的年齡為2歲至小於18歲且具有大於20 kg至小於或等於40 kg之體重。
在本發明之此類實施例中，其中若患者在投與最後一次誘導劑量之後4至12週尚未實現臨床反應，則向該患者投與三次擴展誘導劑量之米吉珠單抗， 其中若該患者具有大於10 kg至小於或等於40 kg之體重，則以約5 mg/kg或約10 mg/kg向該患者投與擴展誘導劑量之米吉珠單抗； 其中藉由靜脈內輸注以4週間隔向該患者投與該等擴展誘導劑量之米吉珠單抗。
在其他實施例中，其中若患者在投與最後一次擴展誘導劑量之後4至12週實現臨床反應，則在該最後一次擴展誘導劑量之後2至8週向該患者投與維持劑量之米吉珠單抗。
在此類實施例中，其中若患者在維持給藥(維持期)期間產生反應喪失，則向患者投與一次、兩次或三次補救劑量之米吉珠單抗， 其中若該患者具有10 kg至小於或等於40 kg之體重，則以約5 mg/kg或約10 mg/kg向該患者投與該補救劑量之米吉珠單抗；或 其中藉由靜脈內輸注以4週間隔向該患者投與該等補救劑量之米吉珠單抗。
在本發明之此類實施例中，若患者在一次、兩次或三次補救劑量之後4至12週實現臨床反應，則藉由皮下注射以4週間隔向患者投與維持劑量之米吉珠單抗。
在其他實施例中，患者用米吉珠單抗治療約2週至約48週內實現臨床反應、臨床緩解、內視鏡檢緩解、內視鏡檢改善、症狀緩解、症狀反應、無需手術之臨床緩解、無皮質類固醇之臨床緩解、組織學內視鏡檢黏膜緩解、組織學內視鏡檢黏膜改善、腸道激躁緩解、腸道激躁改善、排便頻率改善、直腸出血改善中之至少一或多種的治療作用。
在本發明之其他實施例中，至少一或多種治療作用在用米吉珠單抗治療約2週、4週、8週、12週、16週、20週、24週、28週、32週、36週、40週或48週內實現。在此類實施例中，在誘導期或擴展誘導期內實現至少一或多種治療作用。
在其他實施例中，該一或多種治療作用在維持期中持續。在本發明之此類實施例中，在誘導期、擴展誘導期或補救期結束之後的維持期中，治療作用持續長達約4週、8週、12週、24週、28週、32週、36週、40週、44週、48週、52週、56週、60週、64週、68週、72週、76週、80週、84週、88週、92週、96週、104週至最多約152週。
在特定實施例中，患者在52內持續臨床緩解無需手術且在用米吉珠單抗治療的第52週之前至少12週未使用類固醇。在此類實施例中，患者用米吉珠單抗繼續維持治療，直至患者變得對米吉珠單抗無反應、反應不足、喪失反應或不耐受。
在本發明之實施例中，約5 mg/kg至約10 mg/kg之誘導劑量、擴展誘導或補救劑量範圍可為5 mg/kg、6 mg/kg、7 mg/kg、8 mg/kg、9 mg/kg、10 mg/kg。
在本發明之實施例中，患者為習知療法失敗的。
在其他實施例中，患者為未接受過生物製劑療法及/或未接受過先進製劑療法。
在一些實施例中，患者經歷過生物製劑療法的及/或經歷過先進製劑療法。
在一些實施例中，患者為生物製劑療法失敗的及/或先進製劑療法失敗的。
在一些實施例中，患者對至少一種潰瘍性結腸炎之先前治療無反應、反應不足、喪失反應或不耐受。
在一些實施例中，生物或先進製劑療法為抗TNF治療劑及/或抗α4β7治療劑。
在一些實施例中，先進製劑療法為JAK抑制劑、S1P受體調節劑或TYK2抑制劑。
在其他實施例中，患者為以下中之一或多者：抗TNF治療劑失敗的、抗α4β7治療劑失敗的、JAK抑制劑失敗的、S1P受體調節劑失敗的或TYK2抑制劑失敗的。
在本發明之一態樣中，本文提供米吉珠單抗在製造用於治療有需要之患者的中度至重度活動性潰瘍性結腸炎之藥物中的用途，其包含以約5 mg/kg至約10 mg/kg向該患者投與誘導劑量之米吉珠單抗，其中該患者的年齡為2歲至小於18歲且體重大於10公斤(kg)。
在另一態樣中，本文提供米吉珠單抗在製造用於治療有需要之患者的中度至重度活動性潰瘍性結腸炎(UC)之藥物中的用途，該患者對至少一種先前療法無反應、反應不足、喪失反應或不耐受，該至少一種先前療法包含以約5 mg/kg至約10 mg/kg向該患者投與誘導劑量之米吉珠單抗，其中該患者的年齡為2歲至小於18歲且體重大於10公斤(kg)。在此類實施例中，先前療法可為生物製劑療法、先進製劑療法或非生物製劑療法，諸如免疫調節劑或皮質類固醇。
在本文所提供的本發明之一些實施例中，患者的年齡為2歲至小於18歲且具有大於10 kg至小於或等於40 kg之體重。在此類實施例中，以基於患者之體重的劑量向患者投與誘導劑量之米吉珠單抗。在此類實施例中，以約5 mg/kg至約10 mg/kg (例如約5 mg/kg、約6 mg/kg、約7 mg/kg、約8 mg/kg、約9 mg/kg或約10 mg/kg)向患者投與誘導劑量之米吉珠單抗。在一些實施例中，以約5 mg/kg向患者投與誘導劑量之米吉珠單抗。在替代實施例中，以約10 mg/kg向患者投與誘導劑量之米吉珠單抗。
在本發明之某些實施例中，向患者投與一次、兩次或三次誘導劑量之米吉珠單抗。在本發明之其他實施例中，向患者投與三次誘導劑量之米吉珠單抗。在特定實施例中，以4至8週間隔(例如4週、5週、6週、7週、8週)向患者投與誘導劑量。在更特定實施例中，以4週間隔向患者投與誘導劑量。在某些實施例中，誘導給藥期(誘導期)持續時間為4、8或12週。在特定實施例中，誘導期持續時間為12週。在甚至更特定實施例中，在0、4及8週時向患者投與誘導劑量。
在本發明之實施例中，藉由靜脈內輸注向患者投與誘導劑量之米吉珠單抗。
在本發明之某些實施例中，若患者在投與最後一次誘導劑量之後4至8週尚未實現臨床反應，則以約5 mg/kg至約10 mg/kg向患者投與一次、兩次或三次擴展誘導劑量之米吉珠單抗，其中該患者的年齡為2歲至小於18歲且體重大於10公斤(kg)。在其他實施例中，若患者具有大於10 kg至小於或等於40 kg之體重，則以約5 mg/kg至約10 mg/kg向患者投與擴展誘導劑量之米吉珠單抗。在其他實施例中，以約5 mg/kg向患者投與擴展誘導劑量之米吉珠單抗。在替代實施例中，以約10 mg/kg向患者投與擴展誘導劑量之米吉珠單抗。
在另一實施例中，以4至8週間隔向患者投與三次擴展誘導劑量之米吉珠單抗。在本發明之更特定實施例中，以4週間隔向患者投與三次擴展誘導劑量之米吉珠單抗。
在本發明之實施例中，藉由靜脈內輸注投與一次、兩次或三次擴展誘導劑量之米吉珠單抗。
在本發明之其他實施例中，若患者在誘導期結束時或在擴展誘導期結束時實現臨床反應，則接著向患者投與維持劑量之米吉珠單抗。
在某些實施例中，以約50 mg至約100 mg向患者投與維持劑量之米吉珠單抗，其中在投與最後一次誘導劑量或最後一次擴展誘導劑量之後向患者投與維持劑量。在一些實施例中，若患者具有大於10 kg至小於或等於20 kg之體重，則以約50 mg向患者投與維持劑量之米吉珠單抗。在其他實施例中，若患者具有大於20 kg至小於或等於40 kg之體重，則以約100 mg向患者投與維持劑量之米吉珠單抗。
在此類實施例中，在向患者投與最後一次誘導劑量或最後一次擴展誘導劑量之後2至8週(例如2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週)向患者投與第一維持劑量之米吉珠單抗。在較佳實施例中，在投與最後一次誘導劑量或最後一次擴展誘導劑量之後4至6週投與第一維持劑量之米吉珠單抗。更佳地，在投與最後一次誘導劑量或最後一次擴展誘導劑量之後4週投與第一維持劑量。在另一實施例中，在投與第一維持劑量之後以4或8週間隔向患者投與其他維持劑量之米吉珠單抗。較佳地，以4週間隔投與維持劑量。
在本發明之實施例中，藉由皮下注射投與維持劑量。
投與維持劑量之4至8週時段適應投與最後一次擴展誘導劑量與擴展誘導結束評定之間的時段的變化。變化可能由擴展誘導期中之給藥頻率的變化引起。在一些實施例中，擴展誘導期中之給藥頻率為每4週一次，且擴展誘導結束評定在投與最後一次擴展誘導劑量之後4週時進行。在此類實施例中，若患者實現臨床反應，則第一維持劑量可在誘導結束評定隨訪時(亦即，在投與最後一次擴展誘導劑量之後4週)投與或可在預定在其後不久進行之後續隨訪時投與。替代地，擴展誘導期中之給藥頻率為每8週一次，且擴展誘導結束評定在投與最後一次擴展誘導劑量之後8週時進行。若患者已實現臨床反應，則第一維持劑量可在誘導結束評定隨訪時(亦即，在投與最後一次擴展誘導劑量之後8週)投與或可在預定在其後不久進行之後續隨訪時投與。在此類實施例中，維持劑量之米吉珠單抗在患者自一次、兩次或三次擴展誘導劑量實現臨床反應之後投與。
在本發明之另一實施例中，若患者在維持給藥(維持期)期間產生反應喪失，則在最後一次維持劑量之後2至8週向患者投與補救劑量之米吉珠單抗。在此類實施例中，若患者具有大於10 kg至小於或等於40 kg之體重，則以約5 mg/kg至約10 mg/kg向患者投與補救劑量之米吉珠單抗。在一些實施例中，以約5 mg/kg投與補救劑量之米吉珠單抗。在其他實施例中，以約10 mg/kg投與補救劑量之米吉珠單抗。
在本發明之一些實施例中，以4至8週間隔向患者投與一次、兩次或三次補救劑量之米吉珠單抗。在另一實施例中，以4至8週間隔向患者投與兩次或三次補救劑量之米吉珠單抗。在本發明之較佳實施例中，以4週間隔向患者投與三次補救劑量之米吉珠單抗。
在本發明之實施例中，補救劑量係藉由靜脈內輸注投與。
在本發明之其他實施例中，若患者在一次、兩次或三次補救劑量(補救給藥期)之後4至12週實現臨床反應，則向患者投與維持劑量之米吉珠單抗。在此類實施例中，基於上文所描述之體重及間隔向患者投與維持劑量。
在此類實施例中，以約50 mg至約100 mg向患者投與維持劑量之米吉珠單抗。在一些實施例中，若患者具有大於10 kg至小於或等於20 kg之體重，則以約50 mg向患者投與維持劑量之米吉珠單抗。在其他實施例中，若患者具有大於20 kg至小於或等於40 kg之體重，則以約100 mg向患者投與維持劑量之米吉珠單抗。
在此類實施例中，在向患者投與最後一次補救劑量之後2至8週向患者投與維持劑量之米吉珠單抗。在較佳實施例中，在投與最後一次補救劑量之後2至6週投與維持劑量之米吉珠單抗。更佳地，在投與最後一次補救劑量之後2週或4週投與維持劑量。在另一實施例中，以4週或8週間隔向患者投與其他維持劑量之米吉珠單抗。較佳地，以4週間隔投與維持劑量。
在特定實施例中，在投與最後一次誘導劑量、最後一次擴展誘導劑量或最後一次補救劑量之後，向患者投與維持劑量之米吉珠單抗持續長達約4週、8週、12週、16週、20週、24週、28週、32週、36週、40週、44週、48週、52週、56週、60週、64週、68週、72週、76週、80週、84週、88週、92週、96週或104週至最多約152週。在某些實施例中，投與維持劑量持續長達約1年、2年、3年或約4年。
在本發明之實施例中，患者用米吉珠單抗治療約2週至約48週內實現臨床反應、臨床緩解、內視鏡檢緩解、內視鏡檢改善、症狀緩解、症狀反應、無需手術之臨床緩解、無皮質類固醇之臨床緩解、組織學內視鏡檢黏膜緩解、組織學內視鏡檢黏膜改善、腸道激躁緩解、腸道激躁改善、排便頻率改善、直腸出血改善中之至少一或多種的治療作用。在本發明之此類實施例中，至少一或多種治療作用係在用米吉珠單抗治療約2週、4週、8週、12週、16週、20週、24週、28週、32週、36週、40週或48週內實現。此類治療作用可在誘導期、擴展誘導期及/或補救期內實現。在某些實施例中，治療作用可在維持期內實現，該維持期可為誘導期之後的維持期、擴展誘導期之後的維持期或補救期之後的維持期。
在本發明之其他實施例中，該一或多種之治療作用在維持期中持續。
在此類實施例中，在誘導期、擴展誘導期或補救期結束之後的維持期中，治療作用持續長達約4週、8週、12週、24週、28週、32週、36週、40週、44週、48週、52週、56週、60週、64週、68週、72週、76週、80週、84週、88週、92週、96週、104週至最多約152週。
在其他實施例中，患者在52週內持續臨床緩解無需手術且在用米吉珠單抗治療的第52週之前至少12週內未使用類固醇。
在此類實施例中，患者用米吉珠單抗繼續維持治療，直至患者變得對米吉珠單抗無反應、反應不足、喪失反應或不耐受。
在本發明之實施例中，約5 mg/kg至約10 mg/kg之誘導劑量、擴展誘導或補救劑量範圍可為約5 mg/kg、約6 mg/kg、約7 mg/kg、約8 mg/kg、約9 mg/kg、約10 mg/kg。
在本發明之實施例中，患者為習知療法失敗的。
在其他實施例中，患者未接受過生物製劑療法及/或未接受過先進製劑療法。
在一些實施例中，患者經歷過生物製劑療法及/或經歷過先進製劑療法。
在一些實施例中，患者為生物製劑療法失敗的及/或先進製劑療法失敗的。
在一些實施例中，患者對至少一種潰瘍性結腸炎之先前治療無反應、反應不足、喪失反應或不耐受。
在本發明之實施例中，生物或先進製劑療法為抗TNF治療劑及/或抗α4β7治療劑。
在一些實施例中，先進製劑療法為JAK抑制劑、S1P受體調節劑或TYK2抑制劑。
在其他實施例中，患者為以下中之一或多者：抗TNF治療劑失敗的、抗α4β7治療劑失敗的、JAK抑制劑失敗的、S1P受體調節劑失敗的或TYK2抑制劑失敗的。
在本發明之另一態樣中，本文提供米吉珠單抗在製造用於治療有需要之患者的中度至重度活動性潰瘍性結腸炎(UC)之藥物中的用途，其包含： 藉由靜脈內輸注以4週間隔以約5 mg/kg或約10 mg/kg向該患者投與三次誘導劑量之米吉珠單抗；及 在投與最後一次誘導劑量之後2至8週藉由皮下注射以4週間隔以約50 mg向該患者投與維持劑量之米吉珠單抗， 其中該患者的年齡為2歲至小於18歲且具有大於10 kg至小於或等於20 kg之體重。
在本發明之另一態樣中，本文提供米吉珠單抗在製造用於治療有需要之患者的中度至重度活動性潰瘍性結腸炎(UC)之藥物中的用途，其包含： 在投與最後一次誘導劑量之後2至8週，藉由皮下注射以4週間隔以約100 mg向該患者投與維持劑量之米吉珠單抗， 其中該患者的年齡為2歲至小於18歲且具有大於20 kg至小於或等於40 kg之體重。
在本發明之此類實施例中，其中若患者在投與最後一次誘導劑量之後4至12週尚未實現臨床反應，則向該患者投與三次擴展誘導劑量之米吉珠單抗， 其中若該患者具有大於10 kg至小於或等於40 kg之體重，則以約5 mg/kg或約10 mg/kg向該患者投與擴展誘導劑量之米吉珠單抗； 其中藉由靜脈內輸注以4週間隔向該患者投與該等擴展誘導劑量之米吉珠單抗。
在其他實施例中，其中若患者在投與最後一次擴展誘導劑量之後4至12週實現臨床反應，則在該最後一次擴展誘導劑量之後2至8週向該患者投與維持劑量之米吉珠單抗。
在此類實施例中，其中若患者在維持給藥(維持期)期間產生反應喪失，則向患者投與一次、兩次或三次補救劑量之米吉珠單抗， 其中若該患者具有10 kg至小於或等於40 kg之體重，則以約5 mg/kg或約10 mg/kg向該患者投與該補救劑量之米吉珠單抗； 其中藉由靜脈內輸注以4週間隔向該患者投與該等補救劑量之米吉珠單抗。
在本發明之此類實施例中，若患者在一次、兩次或三次補救劑量之後4至12週實現臨床反應，則藉由皮下注射以4週間隔向患者投與維持劑量之米吉珠單抗。
在其他實施例中，患者用米吉珠單抗治療約2週至約48週內實現臨床反應、臨床緩解、內視鏡檢緩解、內視鏡檢改善、症狀緩解、症狀反應、無需手術之臨床緩解、無皮質類固醇之臨床緩解、組織學內視鏡檢黏膜緩解、組織學內視鏡檢黏膜改善、腸道激躁緩解、腸道激躁改善、排便頻率改善、直腸出血改善中之至少一或多種的治療作用。
在本發明之其他實施例中，至少一或多種治療作用在用米吉珠單抗治療約2週、4週、8週、12週、16週、20週、24週、28週、32週、36週、40週或48週內實現。在此類實施例中，在誘導期或擴展誘導期內實現至少一或多種治療作用。
在其他實施例中，該一或多種治療作用在維持期中持續。在本發明之此類實施例中，在誘導期、擴展誘導期或補救期結束之後的維持期中，治療作用持續長達約4週、8週、12週、24週、28週、32週、36週、40週、44週、48週、52週、56週、60週、64週、68週、72週、76週、80週、84週、88週、92週、96週、104週至最多約152週。
在特定實施例中，患者在52週內持續臨床緩解無需手術且在用米吉珠單抗治療的第52週之前至少12週內未使用類固醇。
在一些實施例中，患者用米吉珠單抗繼續維持治療，直至患者變得對米吉珠單抗無反應、反應不足、喪失反應或不耐受。
在本發明之實施例中，約5 mg/kg至約10 mg/kg之誘導劑量、擴展誘導或補救劑量範圍可為約5 mg/kg、約6 mg/kg、約7 mg/kg、約8 mg/kg、約9 mg/kg、約10 mg/kg。
在本發明之實施例中，患者為習知療法失敗的。
在其他實施例中，患者未接受過生物製劑療法及/或未接受過先進製劑療法。
在一些實施例中，患者經歷過生物製劑療法及/或經歷過先進製劑療法。
在一些實施例中，患者為生物製劑療法失敗的及/或先進製劑療法失敗的。
在一些實施例中，患者對至少一種潰瘍性結腸炎之先前治療無反應、反應不足、喪失反應或不耐受。
在一些實施例中，生物或先進製劑療法為抗TNF治療劑及/或抗α4β7治療劑。
在一些實施例中，先進製劑療法為JAK抑制劑、S1P受體調節劑或TYK2抑制劑。
在其他實施例中，患者為以下中之一或多者：抗TNF治療劑失敗的、抗α4β7治療劑失敗的、JAK抑制劑失敗的、S1P受體調節劑失敗的或TYK2抑制劑失敗的。
相關申請案之交互參考
本專利申請案根據35 U.S.C. §119(e)主張2023年3月10日申請之美國臨時申請案第63/489,634號及2023年6月30日申請之美國臨時申請案第63/511,264號之益處；該等申請案之揭示內容以引用的方式併入本文中。
本文提供抗IL23p19抗體用於治療中度至重度活動性潰瘍性結腸炎之方法、用途及醫藥組合物。本文亦提供針對抗IL-23p19抗體用於治療兒童患者之中度至重度活動性潰瘍性結腸炎之方法及用途的劑量及給藥方案。UC為一種結腸炎形式，通常為結腸之腸的發炎性疾病，其包括特徵性潰瘍。活動性疾病症狀通常包括混有血液之腹瀉，通常伴隨著變化程度之腹痛，自輕度不適至重度疼痛的痙攣。腸道激躁亦為潰瘍性結腸炎(UC)之常見且破壞性的症狀且不同於排便頻率(SF)及直腸出血(RB)。
存在多種用於評定疾病/臨床量度之嚴重程度的方法，包括梅歐評分(Mayo Score)、經修改之梅歐評分(MMS)、兒童潰瘍性結腸炎疾病活動性指數(PUCAI)、總梅歐評分、梅歐內視鏡檢分項評分、潰瘍性結腸炎內視鏡檢嚴重程度指數(UCEIS)總評分、Geboes評分、Robarts病理組織學指數(RHI)及其組合。
梅歐評分為包含以下4個分項評分的複合工具：
排便頻率(SF)：SF分項評分為患者報導之量度。此項相對於在相同期中患者之糞便之正常數目以4分標度報導在24小時期中糞便之數目。排便被定義為造訪廁所，其中患者進行排便或單獨排出血液、排出血液及黏液或僅黏液。對於較年輕的兒童，此包括每次存在糞便之情況下更換尿布。患者記錄24小時期中所排出之糞便之總數目。通常在研究或觀測期開始時記錄彼患者之參考「正常」SF。彼患者之正常SF係基於患者處於緩解中時所報導之SF，或若患者從未實現緩解，則係基於在UC的病徵及症狀初始發作之前所報導之SF。
排便頻率分項評分 評分
個體之糞便之正常數目/天 0
比正常多1至2次糞便/天 1
比正常多3至4次糞便/天 2
比正常多5次或以上糞便/天 3
直腸出血：RB分項評分為患者報導之量度。此項以4分標度報導給定天之經直腸傳遞的血液之最大量。
直腸出血分項評分 評分
未見血液 0
小於一半時間便中混血 1
大部分時間明顯出血(不僅為血跡)或便中混血 2
僅血液排出 3
內視鏡檢分項評分(ES)：ES為醫師報導之量度，其以4分標度報導可撓性乙狀結腸鏡檢或結腸鏡檢之黏膜的最差形態。與當前臨床實踐一致，脆度不包括ES為1的定義。
內視鏡檢分項評分 評分
正常或非活動性疾病 0
輕度疾病(紅斑、血管圖案減少) 1
中度疾病(明顯紅斑、血管圖案不存在、易脆、糜爛) 2
重度疾病(自發出血、潰瘍) 3
醫師總體評定(Physician's Global Assessment，PGA)：PGA為醫師報導之量度，其以4分標度概括患者之UC疾病活動性的評定。
醫師總體評定 評分
正常 0
輕度疾病 1
中度疾病 2
重度疾病 3
各分項評分以範圍介於0至3的4分標度進行評分，以得到12之最大梅歐評分。
經修改之梅歐評分或MMS為對初始梅歐指數參考作出之修改(Schroeder等人，New Eng J Med, 317(26):1625-1629, 1987)且包括梅歐評分之4個分項評分中的3個。其不包括醫師總體評定。MMS評估三個分項評分，其各自在0至3之標度上，其中最高總評分為9。具有6至12之梅歐評分或4至9的MMS以及各自≥2之ES的患者定義為具有中度至重度活動性潰瘍性結腸炎。
梅歐評分在0至12範圍內，評分愈高指示疾病愈嚴重。部分梅歐評分不包括內視鏡檢且在0至9範圍內，而經修改之梅歐評分不包括醫師總體評定且亦在0至9範圍內。梅歐評分之初始描述包括內視鏡檢分項評分為1之定義中的脆度。
使用MMS，依本文所使用，「臨床緩解」被定義為RB分項評分為0、SF分項評分為0或1且ES為0或1 (不包括脆度)。
使用MMS，依本文所使用，「臨床反應」被定義為實現相對於基線減少≥2分及≥30%的MMS分項評分以及減少≥1的RB分項評分或0或1之RB分項評分。
使用MMS，依本文所使用，「內視鏡檢緩解」被定義為實現梅歐ES為0。其亦可定義為實現梅歐ES為0或1 (不包括脆度)。
使用MMS，依本文所使用，「內視鏡檢改善」被定義為已實現梅歐ES為0或1。
「組織學內視鏡檢黏膜改善(HEMI)」被定義為實現內視鏡檢改善(在中心讀取0或1之內視鏡檢分項評分，不包括脆度)及組織學改善(腺管內嗜中性白血球浸潤＜5%，無腺管破壞，且基於Geboes評分系統，無腐蝕、潰瘍或肉芽組織)。
「組織學內視鏡檢黏膜緩解(HEMR)」被定義為實現內視鏡檢緩解及組織學緩解(定義為固有層中嗜中性白血球、上皮細胞中嗜中性白血球以及腐蝕或潰瘍參數的Geboes組織學分項評分為0或定義為RHI評分≤2)。
使用MMS，依本文所使用，「症狀緩解」被定義為已實現SF分項評分=0或SF分項評分=1，其中相對於基線減少≥1分，且RB分項評分=0。
依本文所使用，「症狀反應」被定義為SF及RB分項評分之總和的複合臨床指標相對於基線降低≥30%。
使用MMS，依本文所使用，「喪失反應」被定義為：在2次連續隨訪間隔≥5天之情況下，與誘導結束/擴展誘導相比，部分梅歐評分增加≥2分，且確認困難梭菌測試呈陰性。
「喪失反應」的替代定義被定義為：(a)總部分梅歐評分為≥4，及(b)在2次連續隨訪間隔≥5天之情況下，PGA分項評分為中度疾病或更嚴重(≥2)，且確認困難梭菌測試呈陰性。
本文所使用之「無皮質類固醇之緩解」被定義為在52週內未進行手術且在第52週之前≥12週內未使用類固醇的情況下之臨床緩解。
兒童潰瘍性結腸炎活動性指數(PUCAI)(Turner等人, 2007)為意欲用於兒童UC臨床試驗之6項疾病活動性指數，其量測以下：腹痛、直腸出血、大多數糞便之糞便硬度、每24小時糞便之數目、夜間排便(任何引起覺醒的腹瀉發作)及活動水平。所有項目均按「過去2天」的平均值回答。總PUCAI疾病活動性評分的計算範圍為0至85。關於根據PUCAI之疾病嚴重程度之定義，請參見第10.10節：
腹痛 評分
無疼痛 0
可忽略疼痛 5
無法忽略疼痛 10
直腸出血 評分
無 0
僅少量存在於少於50%之糞便中 10
少量存在於大多數糞便中 20
大量(糞便含量為＞50%) 30
大多數糞便之糞便硬度 評分
成形 0
部分成形 5
完全未成形 10
每24小時糞便之數目 評分
0-2 0
3-5 5
6-8 10
＞8 15
夜間排便(任何引起覺醒的腹瀉發作)
否 0
是 10
活動水平
無活動限制 0
偶然活動限制 5
嚴重限制活動 10
PUCAI 之總和 0-85
使用PUCAI，「臨床緩解」被定義為基線PUCAI評分減少≥20分；「臨床反應」被定義為PUCAI評分＜10分；輕度疾病活動性被定義為PUCAI 10-30；中度疾病活動性被定義為PUCAI 35-60；且重度疾病活動性被定義為PUCAI 65-85。
潰瘍性結腸炎內視鏡檢嚴重程度指數(UCEIS)為用於量測結腸鏡檢時UC之內視鏡檢疾病活動性的中心讀取器報導之工具，其包括3個描述符(對最嚴重的病變進行評分)：血管圖案、出血以及腐蝕及潰瘍。中心讀取器將以盲法方式確定每次內視鏡檢之UCEIS，依內視鏡檢影像審查章程中詳述。
藉由統一數值評定量表(UNRS)來量測腸道激躁，以評定腸道激躁嚴重程度之平均變化。腸道激躁、突然或立即需要排便，為患有潰瘍性結腸炎之患者的常見且令人難以忍受的症狀。UNRS為使用0 (無激躁)至10 (最嚴重的可能之激躁)的11分標度對過去24小時內腸道激躁之患者報導之量度。UNRS評分由患者每日記錄在電子日記中。通過12週、28週、52週或長達約104週之治療，量測UNRS相對於基線的變化。臨床上有意義的「腸道激躁改善」或臨床上有意義的腸道激躁嚴重程度的變化被定義為基於MMS及UNRS評分相對於基線改善≥3分，實現臨床反應之患者比例。「腸道激躁緩解」被定義為最小程度至無腸道激躁：UNRS [0,1]，在第12週、第28週及其後時間點(維持)對基線UNRS≥3之患者進行評定。
其他改善量度包括腹痛NRS、疲勞NRS、夜間排便、患者之總體變化印象(PGI-C)、患者之總體嚴重程度評定(PGR-S)。此類量度藉由參與者及/或照護者報導之狀況進行評估。
藉由在第12週及第52週IMPACT-III評分、TUMMY-UC及/或WPAI+CIQ:UC評分相對於基線的變化來評估健康狀況及生活品質量度的變化。
本文所使用之IMPACT-III係經驗證之調查表，其評定患有IBD之≥9歲的參與者之疾病相關健康生活品質量度及健康狀態。該調查表為自填式的且包含35個問題，其涵蓋以下領域：腸道症狀(7項)；全身性症狀(3項)；情緒功能(7項)；社會功能(12項)；身體影像(3項)；測試及治療(3項)。回顧期係2週且完成該調查表花費約10分鐘。評分在35至175範圍內，其中評分愈高表明生活品質愈佳(Otley等人, 2002; Otley等人, 2006)。
本文所使用之TUMMY-UC為一系列旨在捕捉對患有UC之兒童患者具有重要性之疾病症狀的問題。TUMMY-UC有2個版本：1個版本適用於8至18歲的兒童，另1個版本適用於2至7歲兒童的照護者，其中對指示主觀概念之行為進行評分而非直接對概念進行評分(例如，照護者被要求對與疼痛相關之行為進行評分，而非對疼痛程度本身進行評分)。適用於8至18歲兒童的版本及適用於兒童照護者的版本均含有8個項目，其用24小時回顧期量測以下症狀： 腹痛、排便頻率、直腸出血之最大量、直腸出血頻率、布里斯托糞便硬度圖(Bristol stool consistency chart)、虛弱、夜間排便及激躁。
本文所使用之WPAI+CIQ:UC為患者報導之工具，其經研發以量測在≥12歲患者之過去7天研究期間可歸因於特定健康問題對工作生產率及活動/課堂損傷之影響。其含有9個量測之項目： 歸因於UC而缺席之工作時間百分比(曠工)、因UC所致之工作損傷百分比(超時工作)、因UC所致之總體工作損傷百分比(工作生產率損失)、歸因於UC而缺席之課堂時間百分比、因UC所致之課堂損傷百分比、因UC所致之常規活動(除工作或課堂以外)損傷百分比(活動損傷)。評分經計算為損傷百分比(Reilly等人, 1993; 2008)，其中數字愈高指示損傷愈大且生產率愈小；亦即，結果愈糟。
依本文所使用，Geboes評分由七個類別(或級別)構成，其中之各者描述組織學項目，包括「結構(架構變化)」(0級)、「慢性發炎性浸潤」(1級)、「固有層嗜酸性白血球」(2A級)、「固有層嗜中性白血球」(2B級)、「上皮細胞中之嗜中性白血球」(3級)、「腺管破壞」(4級)及「表面上皮損傷」(5級)。各級包括指示該組織學特徵所發現之異常程度的分項評分，其中分項評分為0指示形態正常，且分項評分愈高指示形態愈來愈異常。RHI使用來自4個Geboes評分類別(「慢性發炎性浸潤」、「固有層嗜中性白血球」、「上皮細胞中之嗜中性白血球」及「表面上皮損傷」)之加權結果，以得出介於0 (無疾病活動性)至33 (重度疾病活動性)範圍內之連續評分。RHI經研發為反應工具以偵測早期藥物研發之治療作用。
因此，依本文所使用，「治療作用」或對治療之反應可為以下中之任一或多者：臨床反應、臨床緩解、內視鏡檢緩解、組織學內視鏡檢黏膜緩解、症狀緩解、組織學內視鏡檢黏膜改善、無皮質類固醇之緩解、腸道激躁緩解、腸道激躁改善、排便頻率改善、夜間排便減少、疲勞改善、腹痛改善、直腸出血改善及/或與潰瘍性結腸炎相關之其他症狀改善。
本文所使用之「持續反應」係在維持期期間實現治療作用之患者在誘導期中實現治療作用之彼等患者當中的百分比。舉例而言，本文所使用之持續反應可為在第52週實現臨床緩解之患者於在第12週實現臨床緩解之彼等患者當中的百分比。
若患者在初始誘導期結束時並未實現臨床反應，則本文所使用之「擴展誘導劑量」用以與初始誘導劑量區分開來。在擴展誘導期期間遞送擴展誘導劑量。在擴展誘導期期間的劑量及給藥間隔可與在初始誘導期期間之劑量及給藥間隔相同，但在主治健康護理專業人員有理由相信患者可受益於改變的情況下可經改變，該等改變諸如增加劑量之抗IL-23p19抗體或更頻繁給藥。舉例而言，劑量給藥間隔可針對特定患者體重組增加至下一劑量水平且/或可以更頻繁之給藥間隔投與。
依本文所使用，「補救劑量」為向患者投與之抗IL-23p19抗體的劑量，以便重新誘導/重新實現臨床反應及/或在誘導期結束時實現的其他治療作用。在補救期期間遞送補救劑量。在補救給藥期期間的補救劑量及給藥間隔通常與在初始誘導期期間之劑量及給藥間隔相同，但在主治健康護理專業人員有理由相信患者可受益於改變的情況下可經改變，該等改變諸如增加劑量之抗IL-23p19抗體或更頻繁給藥。
本文所使用之術語「反應不足」係指在使用產物處方資訊推薦之持續時間的治療之後，無法實現潰瘍性結腸炎之良好疾病控制，此情況在治療期間發生。
本文所使用之術語「不耐受性」係指不可接受之毒性，及/或與潰瘍性結腸炎相關之其他症狀改善。
依本文所使用，本文中可互換使用的術語「未接受過生物製劑療法」或可互換使用的「生物製劑療法未失敗的」及/或「未接受過先進製劑療法」係指尚未投與生物製劑療法或先進製劑療法之患者，該生物製劑療法或先進製劑療法例如用於治療UC，尤其用於治療中度至重度UC之抗TNFα抗體(例如，阿達木單抗(adalimumab)、戈利木單抗(golimumab)、英夫利昔單抗(infliximab))、抗整合素抗體(例如，維多珠單抗(vedolizumab))、JAK抑制劑(例如，托法替尼(tofacitinib)、優帕替尼(upadacitinib))、TYK2抑制劑、S1P受體調節劑(例如，奧劄莫德(ozanimod))。未接受過生物製劑療法或未接受過先進製劑療法的患者亦包括對皮質類固醇或免疫調節劑中之至少一者反應不足、喪失反應或不耐受的患者。對免疫調節劑之不耐受性包括但不限於噁心/嘔吐、腹痛、胰臟炎、肝功能測試異常及淋巴球減少症。
依本文所使用，術語「經歷過生物製劑療法」及/或「經歷過先進製劑療法」係指已投與至少一種先前生物製劑療法或先進製劑療法(其並非抗IL23p19抗體)以用於治療UC，尤其用於治療中度至重度活動性UC之患者，該等患者對諸如以下之生物製劑療法反應不足、喪失反應或不耐受：抗TNFα抗體(例如，阿達木單抗、戈利木單抗、英夫利昔單抗)、抗整合素抗體(例如，維多珠單抗)、JAK抑制劑(例如，托法替尼、優帕替尼)、TYK2抑制劑、S1P受體調節劑(例如，奧劄莫德)。此類患者可已經投與或可尚未投與用於治療UC之習知藥品。儘管進行了規定的誘導治療，但反應不足，包括持續性活動性疾病之病徵及症狀。
依本文所使用，術語「生物製劑療法失敗的」及/或先進製劑療法失敗的係指已經投與至少一種先前生物製劑療法或先進製劑療法之患者，該先前生物製劑療法或先進製劑療法例如用於治療UC，尤其用於治療中度至重度活動性UC之抗TNFα抗體(例如，阿達木單抗、戈利木單抗、英夫利昔單抗)、抗整合素抗體(例如，維多珠單抗)、JAK抑制劑(例如，托法替尼、優帕替尼)、TYK2抑制劑、S1P受體調節劑(例如，奧劄莫德)。此類患者可已經投與或可尚未投與用於治療UC之習知療法。此類患者對UC之生物製劑療法或先進製劑療法(其並非抗IL23p19抗體)反應不足、喪失反應或不耐受。在術語生物製劑療法失敗的或先進製劑療法失敗的之上下文中，不管在使用時以產物標籤中經指示之審批通過的誘導給藥進行的誘導治療如何，反應不足意謂持續性活動性疾病的病徵及症狀。在術語生物製劑療法失敗的或先進製劑療法失敗的之上下文中，喪失反應被定義為在先前臨床益處之後在維持給藥期間活動性疾病之病徵及症狀之復發(即使臨床益處不能視為已失敗或對UC生物製劑療法不耐受，仍停用)。在術語生物製劑療法失敗的或先進製劑療法失敗的之上下文中，不耐受性意謂對例如以下不耐受之病史：抗TNF-α抗體、抗整合素抗體、JAK抑制劑、TYK2抑制劑、S1P受體調節劑，其實例包括英夫利昔單抗、阿達木單抗、戈利木單抗、烏司奴單抗(ustekinumab)、維多珠單抗、托法替尼、優帕替尼、氘可來昔替尼(deucravacitinib)、奧劄莫德或其他此類審批通過的療法。
依本文所使用，「喪失反應」包括在先前臨床益處之後規定的維持給藥期間活動性疾病之病徵及症狀之復發。不耐受性包括對生物製劑療法或先進製劑療法不耐受之病史，其包括但不限於輸注相關事件、髓鞘脫失、充血性心臟衰竭，或導致藥物劑量減少或停用藥物或因任何其他原因停止服用生物製劑之任何其他藥物相關AE。
依本文所使用，術語「習知療法失敗的」係指先前尚未經生物製劑治療且對以下藥物中之至少一者反應不足、喪失反應或不耐受的患者： 皮質類固醇•  皮質類固醇難治性結腸炎被定義為活動性UC之病徵或症狀，即使在以≥30毫克/天之劑量服用經口普賴松(prednisone)或等效的經口皮質類固醇持續≥2週之情況下亦如此。 •  皮質類固醇依賴性結腸炎被定義為：(a)在活動性UC之病徵或症狀未復發的情況下，在起始皮質類固醇3個月內不能將皮質類固醇劑量遞減或降低至普賴松10毫克/公斤/天之當量以下，或(b)在完成皮質類固醇療程之≤3個月內復發。 •  對皮質類固醇不耐受之病史包括但不限於白內障、庫欣氏症候群(Cushing's syndrome)、高血糖症、高血壓、骨質減少/骨質疏鬆或包括失眠之神經精神副作用。 免疫調節劑 ：•  持續性活動性疾病之病徵及/或症狀，即使用以下中之一者治療≥3個月亦如此： o 經口AZA (≥1.5毫克/公斤/天)或6-MP (≥0.75毫克/公斤/天)， o 藉由硫鳥嘌呤代謝物測試所判定之治療性範圍內的經口AZA或6-MP，或 o 藉由硫鳥嘌呤代謝物測試所判定之治療性範圍內的硫代嘌呤及別嘌呤醇之組合， •  對至少一種免疫調節劑不耐受之病史包括但不限於噁心/嘔吐、腹痛、胰臟炎、肝功能測試異常及淋巴球減少症。 習知療法失敗的患者既未失敗亦未展現對經指示用於治療UC之生物製劑(抗TNF抗體或抗整合素抗體)或JAK、S1P或TYK2抑制劑不耐受。
依本文所使用，術語「約」意謂在所述數值之合理近似範圍內，諸如加上或減去所述數值之10%。
依本文所使用，術語「抗體」係指結合抗原之免疫球蛋白分子。抗體之實施例包括單株抗體、多株抗體、人類抗體、人源化抗體、嵌合抗體或結合抗體。該等抗體可為任何類別(例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA)及任何子類別(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)。
例示性抗體為包含以下四條多肽鏈之免疫球蛋白G (IgG)型抗體：經鏈間二硫鍵交聯之兩條重鏈(HC)及兩條輕鏈(LC)。四條多肽鏈中之各者之胺基端部分包括具有約100至125個或更多個胺基酸之主要負責抗原識別的可變區。四條多肽鏈中之各者之羧基端部分含有主要負責效應功能之恆定區。各重鏈包含重鏈可變區(VH)及重鏈恆定區。各輕鏈包含輕鏈可變區(VL)及輕鏈恆定區。IgG同型可進一步分為子類別(例如，IgG1、IgG2、IgG3及IgG4)。
VH區及VL區可進一步細分為高變區，稱為互補決定區(CDR)，其間穿插有更保守的區，稱為構架區(FR)。CDR暴露於蛋白質之表面上且為對抗體之抗原結合特異性而言重要的區。各VH及VL由自胺基端至羧基端依以下次序佈置之三個CDR及四個FR構成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在本文中，重鏈之三個CDR被稱為「HCDR1、HCDR2及HCDR3」且輕鏈之三個CDR被稱為「LCDR1、LCDR2及LCDR3」。CDR含有與抗原形成特異性相互作用之大部分殘基。將胺基酸殘基分配至CDR可根據熟知方案進行，包括描述於以下中之彼等方案：Kabat (Kabat等人, 「Sequences of Proteins of Immunological Interest」, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991))、Chothia (Chothia等人, 「Canonical structures for the hypervariable regions of immunoglobulins」, Journal of Molecular Biology, 196, 901-917 (1987)；Al-Lazikani等人, 「Standard conformations for the canonical structures of immunoglobulins」, Journal of Molecular Biology, 273, 927-948 (1997))、North (North等人, 「A New Clustering of Antibody CDR Loop Conformations」, Journal of Molecular Biology, 406, 228-256 (2011))，或IMGT (可在www.imgt.org獲取之國際免疫遺傳學資料庫(international ImMunoGeneTics database)；參見Lefranc等人, Nucleic Acids Res. 1999; 27:209-212)。將胺基酸殘基分配至CDR可根據上文所描述之方案之組合進行。
本揭示之實施例亦包括本文所使用之抗體片段或抗原結合片段，其包含保留與抗原或抗原之抗原決定基特異性相互作用之能力的抗體之至少一部分，該等抗體片段或抗原結合片段為諸如Fab、Fab'、F(ab')2、Fv片段、scFv抗體片段、scFab、二硫鍵連接之Fvs (sdFv)、Fd片段。
依本文所使用，「抗IL-23p19抗體」係指結合至人類IL-23之p19亞基但不結合至人類IL-23之p40亞基的抗體。抗IL-23p19抗體由此結合至人類IL-23但不結合至人類IL-12。抗IL23p19抗體之實例包括米吉珠單抗、古塞庫單抗(guselkumab)、替拉珠單抗(tildrakizumab)、瑞莎珠單抗(risankizumab)及布拉茲庫單抗(brazikumab)。
CAS登記第1884201-71-1號之米吉珠單抗為靶向人類IL-23之p19亞基的人源化IgG4-κ單株抗體。抗體及其製備方法描述於美國專利第9,023,358號中。米吉珠單抗包含以下重鏈可變區(HCVR)、輕鏈可變區(LCVR)、重鏈(HC)及輕鏈(LC)胺基酸序列： •  HCVR - SEQ ID NO: 1 •  LCVR - SEQ ID NO: 2 •  HC - SEQ ID NO: 3 •  LC - SEQ ID NO: 4 米吉珠單抗尤其適用於本發明之許多態樣。
除非另外指示，否則本文所使用之術語「結合(bind)」或「結合(binds)」欲意謂蛋白質或分子與另一蛋白質或分子形成化學鍵或吸引相互作用之能力，藉由此項技術中已知之常用方法所確定，其引起兩種蛋白質或分子接近。
依本文所使用，術語「治療(treatment)」或「治療(treating)」係指其中可減緩、控制、延遲或停止本文所揭示之病症或疾病之進展，或改善病症或疾病症狀，但未必指示完全消除所有病症或疾病之所有方法。治療包括投與用於治療患者(尤其人類)之疾病或病況之蛋白質或核酸或載體或組合物。 實例
實例 1 ： 米吉珠單抗在患有中度至重度活動性潰瘍性結腸炎之兒童患者中之多中心、開放標籤 PK 研究
AMBU研究為開放標籤研究，旨在評估米吉珠單抗之安全性、PK、藥效學及臨床反應以建立誘導及維持劑量，從而在3期評估患有潰瘍性結腸炎之兒童及青少年(年齡為2歲至小於18歲)。研究群體包括患有中度至重度活動性UC之兒童患者，該等患者對UC之非生物製劑療法(未接受過生物製劑療法)反應不足、喪失反應或不耐受，及/或已暴露於至少1種用於UC之生物製劑及/或JAK抑制劑療法的彼等患者(有生物製劑/JAK抑制劑經驗的)。米吉珠單抗在本文中亦縮寫為「Miri」。
目標及指標：
評估此研究之以下主要、次要及探索性目標及指標。進行主要及關鍵次要指標之統計分析。 表 1 ： 展示 AMBU 之目標及指標
目標 指標
主要
•  評估兒童患者中米吉珠單抗治療之藥物動力學(PK) •  米吉珠單抗之消除率及分佈體積
次要
•  評估用米吉珠單抗進行之治療對在第12週及/或第52週實現 臨床緩解之影響。 •  在第12週經修改之梅歐評分(MMS)臨床緩解之患者比例 •  在第52週MMS臨床緩解之患者比例 •  在第52週MMS臨床緩解之患者於在第12週MMS臨床緩解者當中的比例(持久臨床緩解) •  在第52週MMS臨床緩解之患者於在第12週MMS臨床反應者當中的比例 MMS 臨床緩解被定義為： •  排便頻率(SF)分項評分=0，或SF=1，及 •  直腸出血(RB)分項評分=0，及 •  內視鏡檢分項評分(ES)=0或1 (不包括脆度) MMS 臨床反應定義於下文
•  評估用米吉珠單抗進行之治療對在第12週及/或第52週實現 臨床反應之影響 •  在第12週臨床反應之患者比例 •  在第52週臨床反應之患者比例 •  在第12週臨床反應之患者於在第52週實現臨床反應之患者當中的比例 臨床反應係基於MMS且經定義為： o MMS相對於基線減少≥2分且減少≥30%，及 o RB分項評分相對於基線減少≥1分或RB評分為0或1 • 
•  評估用米吉珠單抗進行之治療對在第52週臨床緩解之患者當中在不進行手術的情況下實現 無皮質類固醇之緩解及在基線接受皮質類固醇之影響 •  在不使用皮質類固醇的情況下在第52週處於MMS臨床緩解之患者的比例 在第52週在不進行手術的情況下 無皮質類固醇之緩解被定義為： •  在第52週之臨床緩解，及 •  在第52週之前≥12週內不使用皮質類固醇或不進行UC相關手術
•  評估用米吉珠單抗進行之治療對在第12週及/或第52週 PUCAI 臨床緩解之影響 •  在第12週PUCAI臨床緩解之患者比例 •  在第52週PUCAI臨床緩解之患者比例 •  在第12週PUCAI臨床緩解之患者於在第52週實現臨床緩解之患者當中的比例 •  在第12週PUCAI臨床反應之患者於在第52週實現臨床緩解之患者當中的比例 PUCAI 臨床緩解被定義為PUCAI評分＜10分 PUCAI 臨床反應定義於下文
•  評估用米吉珠單抗進行之治療對在第12週及/或第52週 PUCAI 臨床反應之影響 •  在第12週PUCAI臨床反應之患者比例 •  在第52週PUCAI臨床反應之患者比例 •  在第12週PUCAI臨床反應之患者於在第52週實現PUCAI臨床反應之患者當中的比例 PUCAI 臨床反應被定義為基線PUCAI評分減少≥20分
•  評估用米吉珠單抗進行之治療對在第12週及/或第52週實現 內視鏡檢緩解之影響 •  在第12週內視鏡檢緩解之患者比例 •  在第52週內視鏡檢緩解之患者比例 •  在第12週內視鏡檢緩解之患者於在第52週維持內視鏡檢緩解之患者當中的比例(持久內視鏡檢緩解) 內視鏡檢緩解被定義為： o ES=0或1 (不包括脆度)
•  評估用米吉珠單抗進行之治療對在第12週或第52週實現 ES =0之影響 •  在第12週ES=0之患者比例 •  在第52週ES=0之患者比例
•  評估用米吉珠單抗進行之治療隨時間對 症狀緩解之影響 •  在可適用的研究隨訪時症狀緩解之患者比例 症狀緩解被定義為： o SF=0，或SF=1，其中相對於基線減少≥1分，及 o RB = 0
•  評估用米吉珠單抗進行之治療對在第12週、第24週及第52週身高變化速度之影響 •  將在基線、第12週、第24週及第52週計算按性別及年齡組觀測到的身高變化速度
•  評估在整個試驗中用米吉珠單抗進行之治療對體重之影響 •  在所有研究隨訪時按性別及年齡組劃分之體重(kg)相對於基線的變化
•  評估在整個試驗中用米吉珠單抗進行之治療對在適當的患者組中青春期發育之影響 •  將評估激素含量及/或其他相關臨床量度
•  評估用米吉珠單抗進行之治療對在第12週及第52週 改善患者報導結果指標之影響 •  在第12週及第52週腹痛(在過去24小時內)NRS評分之7天平均值相對於基線的變化 •  在基線NRS疼痛評分≥3之患者於在第12週及第52週7天平均腹痛NRS評分相對於基線改善≥30%之患者當中的比例 •  在第12週及第52週激躁NRS評分相對於基線的變化
•  評估在第12週或第52週用米吉珠單抗進行治療後的 組織學內視鏡檢黏膜緩解 •  在第12週具有組織學內視鏡檢黏膜緩解之患者的比例 •  在第52週具有組織學內視鏡檢黏膜緩解之患者的比例 組織學內視鏡檢黏膜緩解被定義為實現組織學緩解及內視鏡檢緩解。 組織學緩解將定義於SAP中。
•  評估抗米吉珠單抗抗體之研發及其對功效、安全性及米吉珠單抗暴露之影響 •  具有治療中出現的抗藥物抗體(TEADA)之患者的比例
探索性
•  評估用米吉珠單抗進行之治療對生物標記物變化之影響 •  糞便鈣衛蛋白相對於基線的變化 •  C反應蛋白相對於基線的變化
•  使用MMS標準評估在維持期期間 對誘導治療之反應者當中的臨床反應之喪失 •  在維持期期間， 臨床反應之喪失被定義為 o 在相隔至少5天之連續2次隨訪，與第12週相比，部分梅歐評分增加≥2分(確認困難梭菌測試呈陰性)
•  評估 症狀反應之時間 •  症狀反應之時間(定義為在SF及RB分項評分之總和的複合臨床指標中相對於基線至少減少30%)
•  評估 症狀緩解之時間 •  症狀緩解之時間(定義為SF=0，或SF=1，其中相對於基線減少≥1分，且RB=0)
•  評估在接受米吉珠單抗之患者中個體MMS分項評分及複合症狀分項評分隨時間之數值及相對於基線的變化 •  以下項中之各者的數值及相對於基線的變化： o  SF (第2週、第4週、第8週、第12週、第24週、第36週及第52週) o  RB (第2週、第4週、第8週、第12週、第24週、第36週及第52週) o  ES (第12週及第52週) o  SF及RB分項評分之總和的複合臨床指標(第2週、第4週、第8週、第12週、第24週、第36週及第52週)
•  評估用米吉珠單抗進行之治療對在第12週激躁及 腹痛 NRS之變化的影響 •  以下之相對於基線的變化 o 在第12週之激躁NRS o 在第12週之腹痛NRS
•  評估用米吉珠單抗進行之治療對減少研究過程中UC之急救室隨訪、UC之住院治療及進行UC手術之影響 •  接受UC相關急救室隨訪之患者的比例 •  接受UC相關住院治療之患者的比例 •  接受UC相關手術之患者的比例
•  評估用米吉珠單抗進行之治療對在第52週 改善患者報導結果指標之影響 •  在第52週具有以下之患者比例 o  PGI-C評分的症狀改善 •  在第52週，以下之相對於基線的變化： o  PGRS評分 o 布里斯托糞便分類法評分(Bristol Stool Scale score) o 夜間排便 o 疲勞NRS評分
•  評估米吉珠單抗暴露與功效之間的關係 •  米吉珠單抗暴露與在第12週及第52週臨床反應、臨床緩解、組織學內視鏡檢黏膜緩解及MMS變化之間的關係
•  評估用米吉珠單抗進行之治療對在第12週或第52週UCEIS之影響 •  在第12週或第52週潰瘍性結腸炎內視鏡檢嚴重程度指數(UCEIS)評分≤1之患者的比例
縮寫 ： NRS = 數值評定量表 ； PGI-C = 患者之總體變化印象 ； PGRS = 患者之總體嚴重程度評定 ； PUCAI = 兒童潰瘍性結腸炎活動性指數 ； SAP = 統計分析計劃 ； UC = 潰瘍性結腸炎。
研究設計：
在第0週、第4週及第8週，體重＞40 kg之患者將經由IV輸注接受300 mg之米吉珠單抗誘導劑量且體重≤40 kg之患者將經由IV輸注接受5 mg/kg或10 mg/kg之誘導劑量。登記將以300 mg及5 mg/kg劑量群組開始。10 mg/kg群組中之患者將在5 mg/kg劑量群組中之5名患者已接受4週米吉珠單抗之後登記，已對5 mg/kg群組中之可用PK進行評估，且已填充5 mg/kg劑量群組之登記。
在第12週實現經修改之梅歐評分(MMS)臨床反應之患者將行進至維持期，且在48週內每4週接受200 mg (體重＞40 kg)或100 mg (體重在＞20 kg至≤40 kg之間)或50 mg (體重≤20 kg)米吉珠單抗的SC劑量。
在第12週不符合MMS臨床反應定義之患者可接受擴展IV誘導給藥(以相同劑量或對於5 mg/kg劑量群組，遞增至10 mg/kg劑量)再持續12週或停用。在第24週完成IV給藥之後，若研究者確定患者有所改善，則患者將行進至維持期且在48週內每4週基於體重類別接受SC劑量。若研究者確定未取得足夠的改善，則患者將停用研究藥物且經歷提前終止研究藥物之程序，包括活動時程中所描述之治療後隨訪。
在完成維持期(第52週)後，所有患者均可選擇進入3年長期擴展研究I6T-MC-AMAZ (AMAZ)或進入治療後隨訪期(若SC投與最後一次劑量，則為12週；或若IV投與最後一次劑量，則為16週)。 表 2 ： 基於參與者之體重的米吉珠單抗劑量。
患者體重 誘導劑量、頻率及投與途徑 擴展誘導或補救劑量、頻率及投與途徑 維持劑量、頻率及投與途徑
＞10 kg ≤20 kg 每4週3次以5 mg/kg IV投與米吉珠單抗，或 每4週3次以10 mg/kg IV投與米吉珠單抗， 每4週3次以5 mg/kg IV投與米吉珠單抗，或 每4週3次以10 mg/kg IV投與米吉珠單抗， 每4週SC投與50 mg米吉珠單抗
＞20至≤40 kg 每4週3次以5 mg/kg IV投與米吉珠單抗，或 每4週3次以10 mg/kg IV投與米吉珠單抗， 每4週3次以5 mg/kg IV投與米吉珠單抗，或 每4週3次以10 mg/kg IV投與米吉珠單抗， 每4週SC投與100 mg米吉珠單抗
＞40 kg 每4週3次IV投與300 mg米吉珠單抗， 每4週3次IV投與300 mg， 每4週SC投與200 mg米吉珠單抗
納入標準：
符合納入此試驗條件的患者必須滿足所有以下標準： 1. 在知情同意時體重＞10 kg且年齡在≥2歲且＜18歲之間的男性或女性患者。 2. 基線前已確診UC持續時間≥3個月，其包括經組織病理學報告證實的UC之內視鏡檢證據。 3. 在研究治療之第一次給藥之前14天內(基線)，患有中度至重度活動性UC被定義為MMS為4至9，且ES≥2。 4. 有證據表明UC擴展至直腸近端，累及遠端乙狀結腸。 5. 先前藥物失效標準：患者必須對至少1種所描述之藥物反應不足、喪失反應或不耐受。需要記錄先前失敗治療之劑量、頻率、投與途徑及持續時間。 a. 未接受過生物製劑療法之患者：對至少1種以下藥物反應不足、喪失反應或不耐受之患者： ▪ 皮質類固醇o 皮質類固醇難治性結腸炎，定義為儘管在以≥0.75毫克/公斤/天之劑量或當量經口普賴松之2週療程，或以≥40毫克/天之劑量經口普賴松之2週療程的情況下，但仍有活動性UC之病徵及/或症狀；或 o 皮質類固醇依賴性結腸炎，定義為： a. 在不復發活動性UC之病徵及/或症狀的情況下，無法遞減皮質類固醇；或 b. 完成皮質類固醇療程之3個月內復發；或 o 對皮質類固醇不耐受之病史(其包括副作用嚴重到無法繼續使用皮質類固醇進行治療之證據，包括但不限於與皮質類固醇治療相關之庫欣氏症候群、骨質減少/骨質疏鬆症、高血糖症、生長遲緩或包括失眠之神經精神副作用)。 ▪ 免疫調節劑：o 持續性活動性疾病之病徵及/或症狀，即使用以下中之1者治療至少3個月亦如此： o 經口AZA (≥1毫克/公斤/天)或6-MP (≥0.5毫克/公斤/天)，或 o 藉由硫鳥嘌呤代謝物測試所判定之治療性範圍內的經口AZA或6-MP，或 o 藉由硫鳥嘌呤代謝物測試所判定之治療性範圍內的硫代嘌呤及別嘌呤醇之組合，或 o MTX單獨使用或與其他療法組合使用。 o 對至少1種免疫調節劑不耐受之病史(包括但不限於噁心/嘔吐、腹痛、胰臟炎、肝功能測試異常及淋巴球減少症)。 儘管具有臨床益處，但停用仍不能視為治療失敗或對UC非生物製劑療法不耐受。 b. 有生物製劑/JAK抑制劑經驗的患者：依下文所描述，對UC之生物製劑療法(諸如抗TNF抗體或抗整合素抗體)及/或對JAK抑制劑(諸如托法替尼)反應不足、喪失反應或不耐受的患者。研究者必須記錄藥物之充分試驗。患者應滿足以下標準中之至少1者： o 反應不足：儘管進行了規定的誘導治療，但仍有持續性活動性疾病之病徵及症狀，或 o 喪失反應：在先前臨床益處之後，在規定的維持給藥期間復發活動性疾病之病徵及症狀，或 o 不耐受性：對英夫利昔單抗、阿達木單抗、戈利木單抗、維多珠單抗、托法替尼或其他生物製劑或JAK抑制劑不耐受之病史(包括但不限於輸注相關事件、髓鞘脫失、充血性心臟衰竭，或導致藥物劑量減少或停用藥物之任何其他藥物相關AE)，或 o 出於任何其他原因停止服用生物製劑。 儘管具有臨床益處，但停用仍不能視為對UC生物製劑或JAK抑制劑療法反應不足或不耐受。 6. 劑量穩定納入標準：正在服用穩定劑量之以下允許藥物； o 經口5-ASA化合物：規定的劑量在篩查內視鏡檢之前至少2週已穩定。 o 經口皮質類固醇療法(普賴松0.5毫克/公斤/天至多達30毫克/天或當量)：規定的劑量在篩查內視鏡檢之前至少1週已穩定。 o AZA、6-MP及MTX；此等免疫調節劑在篩查內視鏡檢之前至少8週已規定在穩定劑量下。
結果 ： 在 12 週誘導期及 40 週維持期之後 ， 針對 AMBU 之中期分析
26名兒童參與者(≤40 kg (n=15)，及＞40 kg (n=11))之PK、功效及安全性分析，該等參與者在進行12週誘導期之後，根據2期AMBU研究患有中度至重度活動性UC。在第12週及在第52週評定參與者之臨床反應、臨床緩解及內視鏡檢緩解，且在整個試驗中監測安全性。對於＞40 kg之兒童患者，觀測到的暴露及PK模型估計的暴露與每4週IV投與300 mg米吉珠單抗進行治療之成人類似。與先前誘導研究(AMAN)相比，未鑑別出新的安全性發現，該研究在患有中度至重度潰瘍性結腸炎之成年患者中進行。
在臨時資料截斷點處： •  20名參與者正在進行治療或已完成治療，其中： o 11名參與者已完成52週治療，且 o 9名參與者正在接受持續治療，且 • 6名參與者在維持期期間已中斷治療，包括 o 在＞40 kg 300 mg米吉珠單抗組中之1名參與者歸因於UC惡化之不良事件而中斷治療 o 在≤40 kg 5 mg/kg米吉珠單抗組中之1名參與者歸因於缺乏功效而中斷治療，及 o 在＞40 kg 300 mg米吉珠單抗組中之4名參與者歸因於缺乏功效而中斷治療。 表3概述患者之基線特徵。
表 3 ： 在中期分析 ( 第 12 週 ) 之基線人口統計資料之概述
≤ 40 kg 5 mg/kg IV N=10 ≤ 40 kg 10 mg/kg IV N=5 ＞40 kg 300 mg IV N=11 總計 N=26
性別， n (%)
女性 6 (60.0) 3 (60.0) 6 (54.5) 15 (57.7)
男性 4 (40.0) 2 (40.0) 5 (45.5) 11 (42.3)
平均年齡，歲(SD) 9.6 (4.22) 11.6 (1.14) 14.0 (1.26) 11.8 (3.37)
年齡類別， n ( % )
2至＜8歲 3 (30.0) 0 0 3 (11.5)
8至＜12歲 2 (20.0) 2 (40.0) 0 4 (15.4)
12至＜18歲 5 (50.0) 3 (60.0) 11 (100.0) 19 (73.1)
體重類別， n (%)
≤20 kg 2 (20.0) 0 0 2 (7.7)
＞20至≤40 kg 8 (80.0) 5 (100.0) 0 13 (50.0)
＞40 kg 0 0 11 (100.0) 11 (42.3)
人種 ， n (%)
亞洲人 4 (40.0) 2 (40.0) 1 (10.0) 7 (28.0)
白人 5 (50.0) 3 (60.0) 9 (90.0) 17 (68.0)
混血(Multiple) 1 (10.0) 0 0 1 (4.0)
種族， n (%)
美籍西班牙人/拉丁美洲人 3 (60.0) 0 0 3 (18.8)
非美籍西班牙人/非拉丁美洲人 2 (40.0) 3 (100.0) 8 (100.0) 13 (81.3)
縮寫：BMI = 身體質量指數；IV = 靜脈內；miri = 米吉珠單抗；N = 分析群體中之參與者數目；n = 各特定類別內之參與者數目；SD = 標準差。
功效指標分析
依表4中所表明，在第12週之中期分析誘導功效指標顯示，跨體重及劑量範圍之兒童患者在臨床反應、臨床緩解及內視鏡檢緩解方面實現臨床上有意義的改善，藉由MMS及PUCAI所量測。雖然歸因於臨時資料截斷，在第52週只有不到一半的患者可獲得維持功效資料，但表5中所概述之9名患者亦展現在臨床反應、臨床緩解及內視鏡檢緩解方面臨床上有意義之改善，藉由MMS及PUCAI所量測。此外，未觀測到顯著的新安全性發現。利益-風險平衡被視為有利的。
表 4 ： 在第 12 週之研究 AMBU 誘導期功效指標
≤ 40 kg 5 mg/kg miri IV N=10 ≤ 40 kg 10 mg/kg miri IV N=5 ＞40 kg 300 mg miri IV N=11 總計 N=26
MMS 臨床緩解
反應，n (%)，NRI 5 (50.0) 1(20.0) 4 (36.4) 10 (38.5)
95% CI a (23.7, 76.3) (3.6, 62.4) (15.2, 64.6) (22.4, 57.5)
MMS 臨床反應
反應，n (%)，NRI 8 (80.0) 5 (100.0) 5 (45.5) 18 (69.2)
95% CI a (49.0, 94.3) (56.6, 100) (21.3, 72.0) (50.0, 83.5)
內視鏡檢緩解 b
反應，n (%)，NRI 6 (60.0) 3 (60.0) 5 (45.5) 14 (53.8)
95% CI a (31.3, 83.2) (23.1, 88.2) (21.3, 72.0) (35.5, 71.2)
PUCAI 臨床緩解
反應，n (%)，NRI 6 (60.0) 0 (0.0) 4 (36.4) 10 (38.5)
95% CI a (31.3, 83.2) (0.0, 43.4) (15.2, 64.6) (22.4, 57.5)
PUCAI 臨床反應
反應，n (%)，NRI 9 (90.0) 4 (80.0) 7 (63.6) 20 (76.9)
95% CI a (59.6, 98.2) (37.6, 96.4) (35.4, 84.8) (57.9, 89.0)
症狀緩解
反應，n (%)，NRI 6 (60.0) 2 (40.0) 4 (36.4) 12 (46.2)
95% CI a (31.3, 83.2) (11.8, 76.9) (15.2, 64.6) (28.8, 64.5)
組織學內視鏡檢黏膜改善
反應，n (%)，NRI 1 (10.0) 1 (20.0) 2 (18.2) 4 (15.4)
95% CI a (1.8, 40.4) (3.6, 62.4) (5.1, 47.7) (6.2, 33.5)
組織學內視鏡檢黏膜緩解
反應，n (%)，NRI 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (9.1) 1 (3.8)
95% CI a (0.0, 27.8) (0.0, 43.4) (1.6, 37.7) (0.7, 18.9)
替代 MMS 臨床緩解 c
反應，n (%)，NRI 5 (50.0) 1 (20.0) 3 (27.3) 9 (34.6)
95% CI a (23.7, 76.3) (3.6, 62.4) (9.7, 56.6) (19.4, 53.8)
縮寫：IV = 靜脈內；miri =米吉珠單抗；MMS = 經修改之梅歐評分；N = 分析群體中之參與者數目；n = 各特定類別內之參與者數目；PUCAI = 兒童潰瘍性結腸炎活動性指數。 a. 使用威爾遜方法(Wilson method)構築反應信賴區間，而無需連續性校正。 b. 內視鏡檢緩解被定義為MMS內視鏡檢分項評分=0或1 (不包括脆度) c. 替代MMS臨床緩解被定義為SF分項評分=0，或SF=1，其中相對於基線減少≥1分，且RB分項評分=0，且ES分項評分=0或1 (不包括脆度)。
表 5 ： 在第 52 週研究 AMBU 維持期功效指標 ( 在中期分析時可用之資料集有限 )
≤ 20 kg 50 mg miri SC N=1 ＞20 kg 且 ≤ 40 kg 100 mg miri SC N=1 ＞40 kg 200 mg miri SC N=7 總計 N=9
MMS 臨床緩解
反應，n (%)，NRI 0 (0.0) 1 (100.0) 5 (71.4) 6 (66.7)
95% CI a (0.0, 79.3) (20.7, 100) (35.9, 91.8)
MMS 臨床反應
反應，n (%)，NRI 0 (0.0) 1 (100.0) 6 (85.7) 7 (77.8)
95% CI a (0.0, 79.3) (20.7, 100) (48.7, 97.4)
內視鏡檢緩解 b
反應，n (%)，NRI 0 (0.0) 0 (0.0) 5 (71.4) 5 (55.6)
95% CI a (0.0, 79.3) (0.0, 79.3) (35.9, 91.8)
PUCAI 臨床緩解
反應，n (%)，NRI 0 (0.0) 1 (100.0) 6 (85.7) 7 (77.8)
95% CI a (0.0, 79.3) (20.7, 100) (48.7, 97.4)
PUCAI 臨床反應
反應，n (%)，NRI 0 (0.0) 1 (100.0) 6 (85.7) 7 (77.8)
95% CI a (0.0, 79.3) (20.7, 100) (48.7, 97.4)
縮寫：IV = 靜脈內；miri =米吉珠單抗；MMS = 經修改之梅歐評分；N = 分析群體中之參與者數目；n = 各特定類別內之參與者數目；PUCAI = 兒童潰瘍性結腸炎活動性指數。 a. 使用威爾遜方法構築反應信賴區間，而無需連續性校正。 b. 內視鏡檢緩解被定義為MMS內視鏡檢分項評分=0或1 (不包括脆度)
結果 ： 在第 52 週之針對 AMBU 的最終分析
表6概述mITT群體之關鍵人口統計及基線疾病特徵(在AMBU基線處收集)。總體而言，人口統計及疾病特徵跨治療組良好平衡且與患有中度至重度活動性UC之群體一致(Walsh等人, 2014; Peyrin-Biroulet等人, 2016)。應注意，AMBU研究中之安全群體與mITT群體相同。
表 6 ： 人口統計資料及其他基線特徵之研究 AMBU 概述 ( mITT 群體 )
參數 誘導治療
5 mg/kg Miri IV (N = 10) 10 mg/kg Miri IV (N = 5) 300 mg Miri IV (N = 11) 總計 (N = 26)
人口統計資料特徵
年齡 ( 歲 ) ，平均值 (SD ) 9.6 (4.2) 11.6 (1.1) 14.0 (1.3) 11.8 (3.4)
年齡類別 ( 歲 ) ， n (%) 2至＜8 3 (30.0) 0 0 3 (11.5)
8至＜12 2 (20.0) 2 (40.0) 0 4 (15.4)
≥12 5 (50.0) 3 (60.0) 11 (110.0) 19 (73.1)
性別， n (%) 女性 6 (60.0) 3 (60.0) 6 (54.5) 15 (57.7)
男性 4 (40.0) 2 (40.0) 5 (45.5) 11 (42.3)
人種 ，n (%) 亞洲人 4 (40.0) 2 (40.0) 1 (10.0) 7 (28.0)
白人 5 (50.0) 3 (60.0) 9 (90.0) 17 (68.0)
混血 1 (10.0) 0 0 1 (4.0)
體重 (kg ) ， 平均值 (SD ) 28.6 (9.0) 33.0 (2.4) 54.7 (13.3) 40.5 (16.0)
體重類別 ( kg ) ， n (%) ≤20 2 (20.0) 0 0 2 (7.7)
＞20且≤40 8 (80.0) 5 (100.0) 0 13 (50.0)
＞40 0 0 11 (100.0) 11 (42.3)
BMI (kg/m 2) ，平均值(SD) 15.8 (2.3) 17.0 (0.6) 21.1 (5.0) 18.3 (4.3)
基線疾病特徵
基線 MMS ， 平均值 ( SD ) 6.4 (1.3) 6.6 (0.6) 6.2 (1.3) 6.3 (1.2)
基線 MMS 類別， n (%) 中度(4-6) a 7 (70.0) 2 (40.0) 6 (54.5) 15 (57.7)
重度(7-9) 3 (30.0) 3 (60.0) 5 (45.5) 11 (42.3)
UC 持續時間 ( 年 ) ， 平均值 ( SD ) 1.3 (1.1) 3.1 (3.5) 2.4 (2.1) 2.1 (2.2)
基線 PUCAI ， n (%) 輕度(10-30) 1 (10.0) 0 0 1 (3.8)
中度(35-60) 4 (40.0) 4 (80.0) 8 (72.7) 16 (61.5)
重度(65-85) 5 (50.0) 1 (20.0) 3 (27.3) 9 (34.6)
基線直腸出血梅歐分項評分 ， n (%) 0 0 1 (20.0) 1 (9.1) 2 (7.7)
1 3 (30.0) 0 3 (27.3) 6 (23.1)
2 5 (50.0) 3 (60.0) 6 (54.5) 14 (53.8)
3 2 (20.0) 1 (20.0) 1 (9.1) 4 (15.4)
基線排便頻率梅歐分項評分 ， n (%) 0 0 1 (20.0) 0 1 (3.8)
1 3 (30.0) 0 2 (18.2) 5 (19.2)
2 4 (40.0) 1 (20.0) 6 (54.5) 11 (42.3)
3 3 (30.0) 3 (30.0) 3 (27.3) 9 (34.6)
基線 C 反應蛋白 (µ g / g ) ， 平均值 ( SD ) 2.6 (4.8) 6.1 (8.1) 3.6 (3.8) 3.7 (5.1)
基線糞便鈣衛蛋白 (µ g / g ) ， 平均值 ( SD ) 4952.0 (5128.4) 2829.0 (1466.3) 3962.9 (5698.4) 4097.6 (4782.4)
縮寫：IV = 靜脈內；kg = 公斤；mg = 毫克；miri = 米吉珠單抗；MMS =經修改之梅歐評分；N = 分析群體中之患者數目；n = 指定類別中之患者數目；PUCAI = 兒童潰瘍性結腸炎活動性指數；SD =標準差；UC =潰瘍性結腸炎。 a. 研究納入標準將中度疾病嚴重程度分類為4至6之MMS；而目前該標準已修訂為5至6之MMS。在此研究中，26名參與者中之1者的基線MMS為4，所有其他參與者(96%)的基線MMS為5或更高。
表7提供來自AMBU研究之第52週功效資料。與在第12週指出功效指標之臨床上有意義的變化的誘導資料一致，在第52週觀測到臨床緩解、臨床反應、內視鏡檢緩解及症狀緩解之功效指標的進一步改善。第52週於第12週反應者當中的10/18 (55.6%)之患者處於MMS臨床緩解、內視鏡檢緩解且亦處於無皮質類固醇之緩解中。此外，PUCAI反應及緩解速率在第52週分別為77.8%及72.2%。最後，在第12週臨床反應者當中，50%之兒童參與者在第52週滿足組織學內視鏡檢黏膜緩解之標準。
表 7 ： 第 12 週臨床反應者當中之研究 AMBU 第 52 週功效資料
量度 n (%) a ≤ 40 kg 50 mg Miri SC (N = 1) ≤ 40 kg 100 mg Miri SC (N = 8) ＞40 kg 200 mg Miri SC (N = 9) 總計 (N = 18)
 MMS臨床緩解 b 0 5 (62.5) 5 (55.6) 10 (55.6)
 MMS臨床反應 c 0 6 (75.0) 8 (88.9) 14 (77.8)
 PUCAI臨床緩解 d 0 6 (75.0) 7 (77.8) 13 (72.2)
 PUCAI臨床反應 e 0 6 (75.0) 8 (88.9) 14 (77.8)
無皮質類固醇之臨床緩解 f 0 5 (62.5) 5 (55.6) 10 (55.6)
內視鏡檢緩解 g 0 5 (62.5) 5 (55.6) 10 (55.6)
內視鏡檢分項評分為0 0 4 (50.0) 2 (22.2) 6 (33.3)
症狀緩解 h 0 6 (75.0) 6 (66.7) 12 (66.7)
組織學內視鏡檢黏膜改善 i 0 5 (62.5) 4 (44.4) 9 (50.0)
組織學內視鏡檢黏膜緩解 j 0 5 (62.5) 4 (44.4) 9 (50.0)
替代MMS臨床緩解 k 0 5 (62.5) 4 (44.4) 9 (50.0)
縮寫：CI = 信賴區間；mITT =經修改之意向治療；IV = 靜脈內；Miri = 米吉珠單抗；N =  mITT群體中之患者數目；n = 各特定類別內之患者數目；NRI = 無反應者插補；PUCAI = 兒童潰瘍性結腸炎疾病活動性指數。 注意：在維持期內經歷喪失反應且接受補救給藥之患者在第52週被定義及插補為無反應者。 a. 反應百分比藉由n/Nx*100%計算。 b. 臨床緩解被定義為：SF分項評分=0，或SF=1，且RB分項評分=0；且ES=0或1 (不包括脆度) c. 臨床反應被定義為：MMS相對於基線減少≥2分且減少≥30%，且RB分項評分相對於基線減少≥1分或RB評分為0或1 d.  PUCAI臨床緩解被定義為：PUCAI評分＜10分 e.  PUCAI臨床反應被定義為：基線PUCAI評分減少≥20分 f. 無皮質類固醇之臨床緩解被定義為：在第52週之MMS臨床緩解且在第52週之前≥12週內不使用皮質類固醇或不進行UC相關手術 g. 內視鏡檢緩解被定義為：ES=0或1 (不包括脆度) h. 症狀緩解被定義為：SF=0，或SF=1，其中相對於基線減少≥1分，且RB=0 i. 組織學內視鏡檢黏膜改善被定義為：實現組織學改善及內視鏡檢改善。 j. 組織學內視鏡檢黏膜緩解被定義為：實現組織學緩解及內視鏡檢緩解。 k. 替代MMS臨床緩解被定義為：SF分項評分=0，或SF=1，其中相對於基線減少≥1分，且RB分項評分=0，且ES分項評分=0或1 (不包括脆度)。
表8至表25提供先前生物製劑療法失敗的及生物製劑療法未失敗的兒童參與者在第52週之關鍵功效指標的亞組分析。 在第 52 週之經修改之梅歐評分臨床緩解 ： 按亞組劃分之臨床緩解 ( 先前生物製劑療法失敗類別 )在第52週，生物製劑療法失敗的亞組當中共有29.4%之參與者及生物製劑療法未失敗的亞組當中55.6%之參與者實現臨床緩解(表8)。 表 8. 在第 52 週按亞組劃分之臨床緩解 ( NRI ； mITT 群體 )
≤ 20 kg 50 mg Miri SC (N = 1) ＞20 kg 且 ≤40kg 100 mg Miri SC (N = 8) ＞40 kg 200 mg Miri SC (N = 9) ≤20 kg 10 mg/kg Miri IV/50 mg Miri SC 無反應者(N = 1) ＞20kg 且 ≤40kg 10 mg/kg Miri IV/100 mg Miri SC 無反應者 (N = 1) ＞40 kg 300 mg Miri IV/200 mg Miri SC 無反應者 (N = 6) 總計 (N = 26)
失敗的 ( Ns ) 1 5 5 1 0 5 17
反應，n (%) a 0 (0.0) 3 (60.0) 2 (40.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 5 (29.4)
95% CI b (0.0, 79.3) (23.1, 88.2) (11.8, 76.9) (0.0, 79.3) (0.0, 0.0) (0.0, 43.4) (13.3, 53.1)
未失敗的 ( Ns ) 0 3 4 0 1 1 9
反應，n (%) a 0 (0.0) 2 (66.7) 3 (75.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 5 (55.6)
95% CI b (0.0, 0.0) (20.8, 93.9) (30.1, 95.4) (0.0, 0.0) (0.0, 79.3) (0.0, 79.3) (26.7, 81.1)
縮寫：CI = 信賴區間；mITT = 經修改之意向治療；SC = 皮下；IV = 靜脈內；Miri = 米吉珠單抗；N =  mITT群體中之患者數目；n = 各特定類別內之患者數目；NRI =無反應者插補；kg = 公斤；mg = 毫克；Ns = 各亞組中之患者數目。 a. 反應百分比藉由n/Ns*100%計算。 b. 使用威爾遜方法構築反應信賴區間，而無需連續性校正。
在 第 52 週 按亞組劃分之誘導臨床反應者當中的臨床緩解 ( 先前生物製劑療法失敗類別 )在誘導臨床反應者(n=18)當中，在第52週，生物製劑療法失敗的亞組當中共有45.5%之參與者及生物製劑療法未失敗的亞組當中71.4%之參與者實現臨床緩解(表9)。 表 9. 在第 52 週按亞組劃分之臨床緩解 ( NRI ； mITT 群體誘導臨床反應者 )
≤ 20 kg 50 mg Miri SC (N = 1) ＞20 kg 且 ≤40 kg 100 mg Miri SC (N = 8) ＞40 kg 200 mg Miri SC (N = 9) 總計 (N = 18)
失敗的 ( Ns ) 1 5 5 11
反應，n (%) a 0 (0.0) 3 (60.0) 2 (40.0) 5 (45.5)
95% CIb (0.0, 79.3) (23.1, 88.2) (11.8, 76.9) (21.3, 72.0)
未失敗的 ( Ns ) 0 3 4 7
反應，n (%) a 0 (0.0) 2 (66.7) 3 (75.0) 5 (71.4)
95% CI b (0.0, 0.0) (20.8, 93.9) (30.1, 95.4) (35.9, 91.8)
縮寫：kg =公斤；miri = 米吉珠單抗；mg =毫克；SC = 皮下；CI = 信賴區間；N =分析群體中之患者數目；n = 指定類別中之患者數目；NRI = 無反應者插補；Ns = 各亞組中之患者數目。 a. 反應百分比藉由n/Ns*100%計算。 b. 使用威爾遜方法構築反應信賴區間，而無需連續性校正。
在第 52 週按亞組劃分之臨床反應的 MMS 臨床反應 ( 先前生物製劑療法失敗類別 )在第52週，生物製劑療法失敗的亞組當中共有41.2%之參與者及生物製劑療法未失敗的亞組當中77.8%之參與者實現臨床反應(參見表10)。 表 10. 在第 52 週按亞組劃分之臨床反應 ( NRI ； mITT 群體 )
≤ 20 kg 50 mg Miri SC (N = 1) ＞20 kg 且 ≤40 kg 100 mg Miri SC (N = 8) ＞40 kg 200 mg Miri SC (N = 9) ≤20 kg 10 mg/kg Miri IV/50 mg Miri SC 無反應者(N = 1) ＞20 kg 且 ≤40 kg 10 mg/kg Miri IV/100 mg Miri SC 無反應者 (N = 1) ＞40 kg 300 mg Miri IV/200 mg Miri SC 無反應者(N = 6) 總計 (N = 26)
失敗的 ( Ns ) 1 5 5 1 0 5 17
反應，n (%)a 0 (0.0) 3 (60.0) 4 (80.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 7 (41.2)
95% CIb (0.0, 79.3) (23.1, 88.2) (37.6, 96.4) (0.0, 79.3) (0.0, 0.0) (0.0, 43.4) (21.6, 64.0)
未失敗的 ( Ns ) 0 3 4 0 1 1 9
反應，n (%)a 0 (0.0) 3 (100.0) 4 (100.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 7 (77.8)
95% CIb (0.0, 0.0) (43.9, 100) (51.0, 100) (0.0, 0.0) (0.0, 79.3) (0.0, 79.3) (45.3, 93.7)
縮寫：CI =信賴區間；mITT = 經修改之意向治療；SC = 皮下；IV = 靜脈內；Miri = 米吉珠單抗；N = mITT群體中之患者數目；n = 各特定類別內之患者數目；NRI = 無反應者插補；kg = 公斤；mg = 毫克；Ns = 各亞組中之患者數目 a. 反應百分比藉由n/Ns*100%計算 b. 使用威爾遜方法構築反應信賴區間，而無需連續性校正
在 第 52 週 按亞組劃分之誘導臨床反應者當中的 臨床反應 ( 先前生物製劑療法失敗類別 )在誘導臨床反應者(n=18)當中，在第52週，生物製劑療法失敗的亞組當中共有63.6%之參與者及生物製劑療法未失敗的亞組當中100.0%之參與者實現臨床反應(參見表11)。 表 11. 在第 52 週按亞組劃分之臨床反應 ( NRI ； mITT 群體誘導臨床反應者 )
≤ 20 kg 50 mg Miri SC (N = 1) ＞20 kg 且 ≤40 kg 100 mg Miri SC (N = 8) ＞40 kg 200 mg Miri SC (N = 9) 總計 (N = 18)
失敗的 ( Ns ) 1 5 5 11
反應，n (%) a 0 (0.0) 3 (60.0) 4 (80.0) 7 (63.6)
95% CI b (0.0, 79.3) (23.1, 88.2) (37.6, 96.4) (35.4, 84.8)
未失敗的 ( Ns ) 0 3 4 7
反應，n (%) a 0 (0.0) 3 (100.0) 4 (100.0) 7 (100.0)
95% CI b (0.0, 0.0) (43.9, 100) (51.0, 100) (64.6, 100)
縮寫：kg = 公斤；miri =米吉珠單抗；mg = 毫克；SC = 皮下；CI = 信賴區間；N = 分析群體中之患者數目；n = 指定類別中之患者數目；NRI = 無反應者插補；Ns = 各亞組中之患者數目 a. 反應百分比藉由n/Ns*100%計算 b. 使用威爾遜方法構築反應信賴區間，而無需連續性校正
在第 52 週按亞組劃分之 PUCAI 臨床緩解 ( 先前生物製劑療法失敗類別 )在第52週，生物製劑療法失敗的亞組當中共有35.3%之參與者及生物製劑療法未失敗的亞組當中77.8%之參與者實現臨床緩解(參見表12)。 表 12 . 在第 52 週按亞組劃分之 AMBU PUCAI 臨床緩解 ( NRI ； mITT 群體 )
≤ 20 kg 50 mg Miri SC (N = 1) ＞20 kg 且 ≤40 kg 100 mg Miri SC (N = 8) ＞40 kg 200 mg Miri SC (N = 9) ≤20 kg 10 mg/kg Miri IV/50 mg Miri SC 無反應者(N = 1) ＞20 kg 且 ≤40 kg 10 mg/kg Miri IV/100 mg Miri SC 無反應者(N = 1) ＞40 kg 300 mg Miri IV/200 mg Miri SC 無反應者(N = 6) 總計 (N = 26)
失敗的 ( Ns ) 1 5 5 1 0 5 17
反應，n (%) a 0 (0.0) 3 (60.0) 3 (60.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 6 (35.3)
95% CI b (0.0, 79.3) (23.1, 88.2) (23.1, 88.2) (0.0, 79.3) (0.0, 0.0) (0.0, 43.4) (17.3, 58.7)
未失敗的 ( Ns ) 0 3 4 0 1 1 9
反應，n (%) a 0 (0.0) 3 (100.0) 4(100) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 7(77.8)
95% CI b (0.0, 0.0) (43.9, 100) (51.0, 100) (0.0, 0.0) (0.0, 79.3) (0.0, 79.3) (45.3, 93.7)
縮寫：CI = 信賴區間；mITT = 經修改之意向治療；SC = 皮下；IV = 靜脈內；Miri = 米吉珠單抗；N =  mITT群體中之患者數目；n = 各特定類別內之患者數目；NRI = 無反應者插補；kg = 公斤；mg = 毫克；Ns =各亞組中之患者數目 a. 反應百分比藉由n/Ns*100%計算 b. 使用威爾遜方法構築反應信賴區間，而無需連續性校正
按亞組劃分之 PUCAI 臨床反應 ( 先前生物製劑療法失敗類別 )在第52週，生物製劑療法失敗的亞組當中共有41.2%之參與者及生物製劑療法未失敗的亞組當中77.8%之參與者實現PUCAI臨床反應(參見表13)。 表 13: 在第 52 週按亞組劃分之 AMBU PUCAI 臨床反應 ( NRI ； mITT 群體 )
≤ 20 kg 50 mg Miri SC (N = 1) ＞20 kg 且 ≤40 kg 100 mg Miri SC (N = 8) ＞40 kg 200 mg Miri SC (N = 9) ≤20 kg 10 mg/kg Miri IV/50 mg Miri SC 無反應者(N = 1) ＞20 kg 且 ≤40 kg 10 mg/kg Miri IV/100 mg Miri SC 無反應者(N = 1) ＞40 kg 300 mg Miri IV/200 mg Miri SC 無反應者(N = 6) 總計 (N = 26)
失敗的 ( Ns ) 1 5 5 1 0 5 17
反應，n (%) a 0 (0.0) 3 (60.0) 4 (80.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 7 (41.2)
95% CI b (0.0, 79.3) (23.1, 88.2) (37.6, 96.4) (0.0, 79.3) (0.0, 0.0) (0.0, 43.4) (21.6, 64.0)
未失敗的 ( Ns ) 0 3 4 0 1 1 9
反應，n (%) a 0 (0.0) 3 (100.0) 4 (100.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 7 (77.8)
95% CI b (0.0, 0.0) (43.9, 100) (51.0, 100) (0.0, 0.0) (0.0, 79.3) (0.0, 79.3) (45.3, 93.7)
縮寫：CI =信賴區間；mITT = 經修改之意向治療；SC =皮下；IV = 靜脈內；Miri =米吉珠單抗；N = mITT群體中之患者數目；n =各特定類別內之患者數目；NRI =無反應者插補；kg =公斤；mg =毫克；Ns =各亞組中之患者數目 a. 反應百分比藉由n/Ns*100%計算 b. 使用威爾遜方法構築反應信賴區間，而無需連續性校正
按亞組劃分之無皮質類固醇之緩解 ( 先前生物製劑療法失敗類別 )在第52週，生物製劑療法失敗的亞組當中共有29.4%之參與者及生物製劑療法未失敗的亞組當中55.6%之參與者實現無皮質類固醇之臨床緩解(參見表14)。 表 14. 在第 52 週按亞組劃分之無皮質類固醇之緩解 ( NRI ； mITT 群體 )
≤ 20 kg 50 mg Miri SC (N = 1) ＞20 kg 且 ≤40 kg 100 mg Miri SC (N = 8) ＞40 kg 200 mg Miri SC (N = 9) ≤20 kg 10 mg/kg Miri IV/50 mg Miri SC 無反應者(N = 1) ＞20 kg 且 ≤40 kg 10 mg/kg Miri IV/100 mg Miri SC 無反應者(N = 1) ＞40 kg 300 mg Miri IV/200 mg Miri SC 無反應者(N = 6) 總計 (N = 26)
失敗的 ( Ns ) 1 5 5 1 0 5 17
反應，n (%) a 0 (0.0) 3 (60.0) 2 (40.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 5 (29.4)
95% CI b (0.0, 79.3) (23.1, 88.2) (11.8, 76.9) (0.0, 79.3) (0.0, 0.0) (0.0, 43.4) (13.3, 53.1)
未失敗的 ( Ns ) 0 3 4 0 1 1 9
反應，n (%) a 0 (0.0) 2 (66.7) 3 (75.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 5 (55.6)
95% CI b (0.0, 0.0) (20.8, 93.9) (30.1, 95.4) (0.0, 0.0) (0.0, 79.3) (0.0, 79.3) (26.7, 81.1)
縮寫：CI =信賴區間；mITT = 經修改之意向治療；SC =皮下；IV = 靜脈內；Miri =米吉珠單抗；N =  mITT群體中之患者數目；n =各特定類別內之患者數目；NRI = 無反應者插補；kg = 公斤；mg =毫克；Ns = 各亞組中之患者數目 a. 反應百分比藉由n/Ns*100%計算 b. 使用威爾遜方法構築反應信賴區間，而無需連續性校正
在第 52 週按亞組劃分之內視鏡檢緩解 ( 先前生物製劑療法失敗類別 )在第52週，生物製劑療法失敗的亞組當中共有29.4%之參與者及生物製劑療法未失敗的亞組當中55.6%之參與者實現內視鏡檢緩解(參見表15)。 表 15. 在第 52 週按亞組劃分之內視鏡檢緩解 ( NRI ； mITT 群體 )
≤ 20 kg 50 mg Miri SC (N = 1) ＞20 kg 且 ≤40 kg 100 mg Miri SC (N = 8) ＞40 kg 200 mg Miri SC (N = 9) ≤20 kg 10 mg/kg Miri IV/50 mg Miri SC 無反應者(N = 1) ＞20 kg 且 ≤40 kg 10 mg/kg Miri IV/100 mg Miri SC 無反應者(N = 1) ＞40 kg 300 mg Miri IV/200 mg Miri SC 無反應者(N = 6) 總計 (N = 26)
失敗的 ( Ns ) 1 5 5 1 0 5 17
反應，n (%) a 0 (0.0) 3 (60.0) 2 (40.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 5 (29.4)
95% CI b (0.0, 79.3) (23.1, 88.2) (11.8, 76.9) (0.0, 79.3) (0.0, 0.0) (0.0, 43.4) (13.3, 53.1)
未失敗的 ( Ns ) 0 3 4 0 1 1 9
反應，n (%) a 0 (0.0) 2 (66.7) 3 (75.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 5 (55.6)
95% CI b (0.0, 0.0) (20.8, 93.9) (30.1, 95.4) (0.0, 0.0) (0.0, 79.3) (0.0, 79.3) (26.7, 81.1)
縮寫：CI = 信賴區間；mITT = 經修改之意向治療；SC = 皮下；IV = 靜脈內；Miri =米吉珠單抗；N =  mITT群體中之患者數目；n =各特定類別內之患者數目；NRI =無反應者插補；kg = 公斤；mg =毫克；Ns =各亞組中之患者數目 a. 反應百分比藉由n/Ns*100%計算 b. 使用威爾遜方法構築反應信賴區間，而無需連續性校正
在第 52 週 按亞組劃分之誘導 內視鏡檢緩解者 當中的 內視鏡檢 緩解 ( 先前生物製劑療法失敗類別 )在誘導內視鏡檢緩解者(n=14)當中，在第52週，生物製劑療法失敗的亞組當中共有55.6%之參與者及生物製劑療法未失敗的亞組當中80.0%之參與者實現內視鏡檢緩解(參見表16)。 表 16. 在第 52 週按亞組劃分之內視鏡檢緩解 ( NRI ； mITT 群體 - 誘導內視鏡檢緩解者 )
≤ 20 kg 50 mg Miri SC (N = 1) ＞20 kg 且 ≤40 kg 100 mg Miri SC (N = 6) ＞40 kg 200 mg Miri SC (N = 6) ≤20 kg 10 mg/kg Miri IV/50 mg Miri SC 無反應者(N = 0) ＞20 kg 且 ≤40 kg 10 mg/kg Miri IV/100 mg Miri SC 無反應者(N = 0) ＞40 kg 300 mg Miri IV/200 mg Miri SC 無反應者(N = 1) 總計 (N = 14)
失敗的 ( Ns ) 1 4 3 0 0 1 9
反應，n (%) a 0 (0.0) 3 (75.0) 2 (66.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 5 (55.6)
95% CI b (0.0, 79.3) (30.1, 95.4) (20.8, 93.9) (0.0, 0.0) (0.0, 0.0) (0.0, 79.3) (26.7, 81.1)
未失敗的 ( Ns ) 0 2 3 0 0 0 5
反應，n (%) a 0 (0.0) 1 (50.0) 3 (100.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 4 (80.0)
95% CI b (0.0, 0.0) (9.5, 90.5) (43.9, 100) (0.0, 0.0) (0.0, 0.0) (0.0, 0.0) (37.6, 96.4)
縮寫：kg = 公斤；miri = 米吉珠單抗；mg =毫克；SC = 皮下；CI = 信賴區間；N = 分析群體中之患者數目；n = 指定類別中之患者數目；NRI = 無反應者插補；Ns = 各亞組中之患者數目 a. 反應百分比藉由n/Ns*100%計算 b. 使用威爾遜方法構築反應信賴區間，而無需連續性校正
在第 52 週按亞組劃分之內視鏡檢分項評分 ( ES )= 0 ( 先前生物製劑療法失敗類別 )在第52週，生物製劑療法失敗的亞組當中共有17.6%之參與者及生物製劑療法未失敗的亞組當中33.3%之參與者實現內視鏡檢分項評分為0 (表17)。 表 17. 在第 52 週按亞組劃分之內視鏡檢分項評分為 0 ( NRI ； mITT 群體 )
≤ 20 kg 50 mg Miri SC (N = 1) ＞20 kg 且 ≤40 kg 100 mg Miri SC (N = 8) ＞40 kg 200 mg Miri SC (N = 9) ≤20 kg 10 mg/kg Miri IV/50 mg Miri SC 無反應者(N = 1) ＞20 kg 且 ≤40 kg 10 mg/kg Miri IV/100 mg Miri SC 無反應者(N = 1) ＞40 kg 300 mg Miri IV/200 mg Miri SC 無反應者(N = 6) 總計 (N = 26)
失敗的 ( Ns ) 1 5 5 1 0 5 17
反應，n (%) a 0 (0.0) 2 (40.0) 1 (20.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (17.6)
95% CI b (0.0, 79.3) (11.8, 76.9) (3.6, 62.4) (0.0, 79.3) (0.0, 0.0) (0.0, 43.4) (6.2, 41.0)
未失敗的 ( Ns ) 0 3 4 0 1 1 9
反應，n (%) a 0 (0.0) 2 (66.7) 1 (25.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (33.3)
95% CI b (0.0, 0.0) (20.8, 93.9) (4.6, 69.9) (0.0, 0.0) (0.0, 79.3) (0.0, 79.3) (12.1, 64.6)
縮寫：CI = 信賴區間；mITT = 經修改之意向治療；SC =皮下；IV = 靜脈內；Miri =米吉珠單抗；N =  mITT群體中之患者數目；n = 各特定類別內之患者數目；NRI = 無反應者插補；kg = 公斤；mg =毫克；Ns = 各亞組中之患者數目 a. 反應百分比藉由n/Ns*100%計算 b. 使用威爾遜方法構築反應信賴區間，而無需連續性校正
在維持期期間在第 16 週、第 20 週、第 24 週、第 28 週、第 32 週、第 36 週、第 40 週、第 44 週、第 48 週及第 52 週之症狀緩解在維持期期間，在可適用的研究隨訪中症狀緩解之患者比例相對於所有可適用的隨訪時的基線有所增加。NRI分析顯示，共有14名(53.8%)參與者在第20週處於症狀緩解，且實現症狀緩解之患者比例在所有以下可適用的隨訪時保持相對穩定。共有12名(46.2%)參與者在第52週處於症狀緩解(表18)。 表 18. 藉由維持隨訪之症狀緩解 ( NRI ； mITT 群體 )
≤ 20 kg 50 mg Miri SC (N = 1) ＞20 kg 且 ≤ 40 kg 100 mg Miri SC (N = 8) ＞40 kg 200 mg Miri SC (N = 9) ≤ 20 kg 10 mg/kg Miri IV/50 mg Miri SC 無反應者 (N = 1) ＞20 kg 且 ≤ 40 kg 10 mg/kg Miri IV/100 mg Miri SC 無反應者 (N = 1) ＞40 kg 300 mg Miri IV/200 mg Miri SC 無反應者(N = 6) 總計 (N = 26)
第 16 週 反應，n (%) 0 (0.0) 5 (62.5) 6 (66.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 11 (42.3)
95% CI a (0.0, 79.3) (30.6, 86.3) (35.4, 87.9) (0.0, 79.3) (0.0, 79.3) (0.0, 39.0) (25.5, 61.1)
第 20 週 反應，n (%) 0 (0.0) 7 (87.5) 7 (77.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 14 (53.8)
95% CI a (0.0, 79.3) (52.9, 97.8) (45.3, 93.7) (0.0, 79.3) (0.0, 79.3) (0.0, 39.0) (35.5, 71.2)
第 24 週 反應，n (%) 0 (0.0) 5 (62.5) 6 (66.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 11 (42.3)
95% CI a (0.0, 79.3) (30.6, 86.3) (35.4, 87.9) (0.0, 79.3) (0.0, 79.3) (0.0, 39.0) (25.5, 61.1)
第 28 週 反應，n (%) 0 (0.0) 5 (62.5) 6 (66.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 11 (42.3)
95% CI a (0.0, 79.3) (30.6, 86.3) (35.4, 87.9) (0.0, 79.3) (0.0, 79.3) (0.0, 39.0) (25.5, 61.1)
第 32 週 反應，n (%) 0 (0.0) 6 (75.0) 6 (66.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 12 (46.2)
95% CI a (0.0, 79.3) (40.9, 92.9) (35.4, 87.9) (0.0, 79.3) (0.0, 79.3) (0.0, 39.0) (28.8, 64.5)
第 36 週 反應，n (%) 0 (0.0) 5 (62.5) 7 (77.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 12 (46.2)
95% CI a (0.0, 79.3) (30.6, 86.3) (45.3, 93.7) (0.0, 79.3) (0.0, 79.3) (0.0, 39.0) (28.8, 64.5)
第 40 週 反應，n (%) 0 (0.0) 6 (75.0) 7 (77.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 13 (50.0)
95% CI a (0.0, 79.3) (40.9, 92.9) (45.3, 93.7) (0.0, 79.3) (0.0, 79.3) (0.0, 39.0) (32.1, 67.9)
第 44 週 反應，n (%) 0 (0.0) 6 (75.0) 6 (66.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 12 (46.2)
95% CI a (0.0, 79.3) (40.9, 92.9) (35.4, 87.9) (0.0, 79.3) (0.0, 79.3) (0.0, 39.0) (28.8, 64.5)
第 48 週 反應，n (%) 0 (0.0) 6 (75.0) 7 (77.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 13 (50.0)
95% CI a (0.0, 79.3) (40.9, 92.9) (45.3, 93.7) (0.0, 79.3) (0.0, 79.3) (0.0, 39.0) (32.1, 67.9)
第 52 週 反應，n (%) 0 (0.0) 6 (75.0) 6 (66.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 12 (46.2)
95% CI a (0.0, 79.3) (40.9, 92.9) (35.4, 87.9) (0.0, 79.3) (0.0, 79.3) (0.0, 39.0) (28.8, 64.5)
縮寫：CI = 信賴區間；mITT = 經修改之意向治療；IV = 靜脈內；Miri = 米吉珠單抗；N =  mITT群體中之患者數目；n = 各特定類別內之患者數目；NRI = 無反應者插補；SC = 皮下。 a. 使用威爾遜方法構築反應信賴區間，而無需連續性校正
在第 16 週、第 20 週、第 24 週、第 28 週、第 32 週、第 36 週、第 40 週、第 44 週、第 48 週及第 52 週按亞組劃分之症狀緩解 ( 先前生物製劑療法失敗類別 )生物製劑療法失敗的亞組當中症狀緩解之參與者比例相對於所有可適用的隨訪時的基線有所增加，且自第16週直至第52週保持相對穩定(n=6 [35.3%])。生物製劑療法未失敗的亞組當中症狀緩解之參與者比例相對於所有可適用的隨訪時的基線有所增加，且自第16週直至第52週保持相對穩定(n=6 [66.7%])(表19)。 表 19 ： 在每次隨訪時按亞組、生物製劑療法失敗的亞組劃分之症狀緩解 ( NRI ； mITT 群體 )
≤ 20 kg 50 mg Miri SC (N = 1) ＞20 kg 且 ≤40 kg 100 mg Miri SC (N = 8) ＞40 kg 200 mg Miri SC (N = 9) ≤20 kg 10 mg/kg Miri IV/50 mg Miri SC 無反應者(N = 1) ＞20 kg 且 ≤40 kg 10 mg/kg Miri IV/100 mg Miri SC 無反應者(N = 1) ＞40 kg 300 mg Miri IV/200 mg Miri SC 無反應者(N = 6) 總計(N = 26)
第 16 週 失敗的 ( Ns ) 1 5 5 1 0 5 17
反應，n (%) a 0 (0.0) 2 (40.0) 3 (60.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 5 (29.4)
95% CI b (0.0, 79.3) (11.8, 76.9) (23.1, 88.2) (0.0, 79.3) (0.0, 0.0) (0.0, 43.4) (13.3, 53.1)
未失敗的 ( Ns ) 0 3 4 0 1 1 9
反應，n (%) a 0 (0.0) 3 (100.0) 3 (75.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 6 (66.7)
95% CI b (0.0, 0.0) (43.9, 100) (30.1, 95.4) (0.0, 0.0) (0.0, 79.3) (0.0, 79.3) (35.4, 87.9)
第 20 週 失敗的 ( Ns ) 1 5 5 1 0 5 17
反應，n (%) a 0 (0.0) 4 (80.0) 3 (60.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 7 (41.2)
95% CI b (0.0, 79.3) (37.6, 96.4) (23.1, 88.2) (0.0, 79.3) (0.0, 0.0) (0.0, 43.4) (21.6, 64.0)
未失敗的 ( Ns ) 0 3 4 0 1 1 9
反應，n (%) a 0 (0.0) 3 (100.0) 4 (100.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 7 (77.8)
95% CI b (0.0, 0.0) (43.9, 100) (51.0, 100) (0.0, 0.0) (0.0, 79.3) (0.0, 79.3) (45.3, 93.7)
第 24 週 失敗的 ( Ns ) 1 5 5 1 0 5 17
反應，n (%) a 0 (0.0) 2 (40.0) 3 (60.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 5 (29.4)
95% CI b (0.0, 79.3) (11.8, 76.9) (23.1, 88.2) (0.0, 79.3) (0.0, 0.0) (0.0, 43.4) (13.3, 53.1)
未失敗的 ( Ns ) 0 3 4 0 1 1 9
反應，n (%) a 0 (0.0) 3 (100.0) 3 (75.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 6 (66.7)
95% CI b (0.0, 0.0) (43.9, 100) (30.1, 95.4) (0.0, 0.0) (0.0, 79.3) (0.0, 79.3) (35.4, 87.9)
第 28 週 失敗的 ( Ns ) 1 5 5 1 0 5 17
反應，n (%) a 0 (0.0) 2 (40.0) 3 (60.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 5 (29.4)
95% CI b (0.0, 79.3) (11.8, 76.9) (23.1, 88.2) (0.0, 79.3) (0.0, 0.0) (0.0, 43.4) (13.3, 53.1)
未失敗的 ( Ns ) 0 3 4 0 1 1 9
反應，n (%) a 0 (0.0) 3 (100.0) 3 (75.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 6 (66.7)
95% CI b (0.0, 0.0) (43.9, 100) (30.1, 95.4) (0.0, 0.0) (0.0, 79.3) (0.0, 79.3) (35.4, 87.9)
第 32 週 失敗的 ( Ns ) 1 5 5 1 0 5 17
反應，n (%) a 0 (0.0) 3 (60.0) 3 (60.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 6 (35.3)
95% CI b (0.0, 79.3) (23.1, 88.2) (23.1, 88.2) (0.0, 79.3) (0.0, 0.0) (0.0, 43.4) (17.3, 58.7)
未失敗的 ( Ns ) 0 3 4 0 1 1 9
反應，n (%) a 0 (0.0) 3 (100.0) 3 (75.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 6 (66.7)
95% CI b (0.0, 0.0) (43.9, 100) (30.1, 95.4) (0.0, 0.0) (0.0, 79.3) (0.0, 79.3) (35.4, 87.9)
第 36 週 失敗的 ( Ns ) 1 5 5 1 0 5 17
反應，n (%) a 0 (0.0) 2 (40.0) 3 (60.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 5 (29.4)
95% CI b (0.0, 79.3) (11.8, 76.9) (23.1, 88.2) (0.0, 79.3) (0.0, 0.0) (0.0, 43.4) (13.3, 53.1)
未失敗的 ( Ns ) 0 3 4 0 1 1 9
反應，n (%) a 0 (0.0) 3 (100.0) 4 (100.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 7 (77.8)
95% CI b (0.0, 0.0) (43.9, 100) (51.0, 100) (0.0, 0.0) (0.0, 79.3) (0.0, 79.3) (45.3, 93.7)
第 40 週 失敗的 ( Ns ) 1 5 5 1 0 5 17
反應，n (%) a 0 (0.0) 3 (60.0) 3 (60.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 6 (35.3)
95% CI b (0.0, 79.3) (23.1, 88.2) (23.1, 88.2) (0.0, 79.3) (0.0, 0.0) (0.0, 43.4) (17.3, 58.7)
未失敗的 ( Ns ) 0 3 4 0 1 1 9
反應，n (%) a 0 (0.0) 3 (100.0) 4 (100.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 7 (77.8)
95% CI b (0.0, 0.0) (43.9, 100) (51.0, 100) (0.0, 0.0) (0.0, 79.3) (0.0, 79.3) (45.3, 93.7)
第 44 週 失敗的 ( Ns ) 1 5 5 1 0 5 17
反應，n (%) a 0 (0.0) 3 (60.0) 3 (60.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 6 (35.3)
95% CI b (0.0, 79.3) (23.1, 88.2) (23.1, 88.2) (0.0, 79.3) (0.0, 0.0) (0.0, 43.4) (17.3, 58.7)
未失敗的 ( Ns ) 0 3 4 0 1 1 9
反應，n (%) a 0 (0.0) 3 (100.0) 3 (75.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 6 (66.7)
95% CI b (0.0, 0.0) (43.9, 100) (30.1, 95.4) (0.0, 0.0) (0.0, 79.3) (0.0, 79.3) (35.4, 87.9)
第 48 週 失敗的 ( Ns ) 1 5 5 1 0 5 17
反應，n (%) a 0 (0.0) 3 (60.0) 3 (60.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 6 (35.3)
95% CI b (0.0, 79.3) (23.1, 88.2) (23.1, 88.2) (0.0, 79.3) (0.0, 0.0) (0.0, 43.4) (17.3, 58.7)
未失敗的 ( Ns ) 0 3 4 0 1 1 9
反應，n (%) a 0 (0.0) 3 (100.0) 4 (100.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 7 (77.8)
95% CI b (0.0, 0.0) (43.9, 100) (51.0, 100) (0.0, 0.0) (0.0, 79.3) (0.0, 79.3) (45.3, 93.7)
第 52 週 失敗的 ( Ns ) 1 5 5 1 0 5 17
反應，n (%) a 0 (0.0) 3 (60.0) 3 (60.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 6 (35.3)
95% CI b (0.0, 79.3) (23.1, 88.2) (23.1, 88.2) (0.0, 79.3) (0.0, 0.0) (0.0, 43.4) (17.3, 58.7)
未失敗的 ( Ns ) 0 3 4 0 1 1 9
反應，n (%) a 0 (0.0) 3 (100.0) 3 (75.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 6 (66.7)
95% CI b (0.0, 0.0) (43.9, 100) (30.1, 95.4) (0.0, 0.0) (0.0, 79.3) (0.0, 79.3) (35.4, 87.9)
縮寫：CI = 信賴區間；mITT = 經修改之意向治療；IV =靜脈內；Miri = 米吉珠單抗；N =  mITT群體中之患者數目；n = 各特定類別內之患者數目；NRI = 無反應者插補；kg = 公斤；mg = 毫克；Ns = 各亞組中之患者數目；SC = 皮下。 a. 反應百分比藉由n/Ns*100%計算 b. 使用威爾遜方法構築反應信賴區間，而無需連續性校正
在第 52 週按亞組劃分之組織學內視鏡檢黏膜改善 ( 先前生物製劑療法失敗類別 )生物製劑療法失敗的亞組當中的五名(29.4%)參與者及未失敗的亞組中的4名(44.4%)參與者在第52週實現組織學內視鏡檢黏膜改善(表20)。 表 20 ： 在第 52 週按亞組劃分之組織學內視鏡檢黏膜改善 ( NRI ； mITT 群體 )
≤ 20 kg 50 mg Miri SC (N = 1) ＞20 kg 且 ≤40 kg 100 mg Miri SC (N = 8) ＞40 kg 200 mg Miri SC (N = 9) ≤20 kg 10 mg/kg Miri IV/50 mg Miri SC 無反應者(N = 1) ＞20 kg 且 ≤40 kg 10 mg/kg Miri IV/100 mg Miri SC 無反應者(N = 1) ＞40 kg 300 mg Miri IV/200 mg Miri SC 無反應者(N = 6) 總計 (N = 26)
失敗的 ( Ns ) 1 5 5 1 0 5 17
反應，n (%) a 0 (0.0) 3 (60.0) 2 (40.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 5 (29.4)
95% CI b (0.0, 79.3) (23.1, 88.2) (11.8, 76.9) (0.0, 79.3) (0.0, 0.0) (0.0, 43.4) (13.3, 53.1)
未失敗的 ( Ns ) 0 3 4 0 1 1 9
反應，n (%) a 0 (0.0) 2 (66.7) 2 (50.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 4 (44.4)
95% CI b (0.0, 0.0) (20.8, 93.9) (15.0, 85.0) (0.0, 0.0) (0.0, 79.3) (0.0, 79.3) (18.9, 73.3)
縮寫：CI =信賴區間；mITT = 經修改之意向治療；IV =靜脈內；Miri = 米吉珠單抗；N =  mITT群體中之患者數目；n = 各特定類別內之患者數目；NRI = 無反應者插補；kg = 公斤；mg = 毫克；Ns =各亞組中之患者數目；SC = 皮下。 a. 反應百分比藉由n/Ns*100%計算。 b. 使用威爾遜方法構築反應信賴區間，而無需連續性校正。
在第 52 週按亞組劃分之組織學內視鏡檢黏膜緩解 ( 先前生物製劑療法失敗類別 )在第52週，生物製劑療法失敗的亞組當中共有29.4%之參與者及生物製劑療法未失敗的亞組當中44.4%之參與者實現組織學內視鏡檢黏膜緩解(表21)。 表 21 ： 在第 52 週按亞組劃分之組織學內視鏡檢黏膜緩解 ( NRI ； mITT 群體 )
≤ 20 kg 50 mg Miri SC (N = 1) ＞20 kg 且 ≤40 kg 100 mg Miri SC (N = 8) ＞40 kg 200 mg Miri SC (N = 9) ≤20 kg 10 mg/kg Miri IV/50 mg Miri SC 無反應者(N = 1) ＞20 kg 且 ≤40 kg 10 mg/kg Miri IV/100 mg Miri SC 無反應者(N = 1) ＞40 kg 300 mg Miri IV/200 mg Miri SC 無反應者(N = 6) 總計 (N = 26)
失敗的 ( Ns ) 1 5 5 1 0 5 17
反應，n (%) a 0 (0.0) 3 (60.0) 2 (40.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 5 (29.4)
95% CI b (0.0, 79.3) (23.1, 88.2) (11.8, 76.9) (0.0, 79.3) (0.0, 0.0) (0.0, 43.4) (13.3, 53.1)
未失敗的 ( Ns ) 0 3 4 0 1 1 9
反應，n (%) a 0 (0.0) 2 (66.7) 2 (50.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 4 (44.4)
95% CI b (0.0, 0.0) (20.8, 93.9) (15.0, 85.0) (0.0, 0.0) (0.0, 79.3) (0.0, 79.3) (18.9, 73.3)
縮寫：CI = 信賴區間；mITT = 經修改之意向治療；SC =皮下；IV = 靜脈內；Miri = 米吉珠單抗；N =  mITT群體中之患者數目；n =各特定類別內之患者數目；NRI =無反應者插補；kg = 公斤；mg = 毫克；Ns = 各亞組中之患者數目 a. 反應百分比藉由n/Ns*100%計算 b. 使用威爾遜方法構築反應信賴區間，而無需連續性校正
在第 52 週之替代經修改之梅歐臨床緩解 ： 按亞組劃分之臨床緩解 ( 先前生物製劑療法失敗類別 )在第52週，生物製劑療法失敗的亞組當中共有29.4%之參與者及生物製劑療法未失敗的亞組當中44.4%之參與者實現替代MMS臨床緩解(表22)。 表 22 ： 在第 52 週按亞組劃分之替代經修改之梅歐臨床緩解 ( NRI ； mITT 群體 )
≤ 20 kg 50 mg Miri SC (N = 1) ＞20 kg 且 ≤40 kg 100 mg Miri SC (N = 8) ＞40 kg 200 mg Miri SC (N = 9) ≤20 kg 10 mg/kg Miri IV/50 mg Miri SC 無反應者(N = 1) ＞20 kg 且 ≤40 kg 10 mg/kg Miri IV/100 mg Miri SC 無反應者(N = 1) ＞40 kg 300 mg Miri IV/200 mg Miri SC 無反應者(N = 6) 總計 (N = 26)
失敗的 ( Ns ) 1 5 5 1 0 5 17
反應，n (%) a 0 (0.0) 3 (60.0) 2 (40.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 5 (29.4)
95% CI b (0.0, 79.3) (23.1, 88.2) (11.8, 76.9) (0.0, 79.3) (0.0, 0.0) (0.0, 43.4) (13.3, 53.1)
未失敗的 ( Ns ) 0 3 4 0 1 1 9
反應，n (%) a 0 (0.0) 2 (66.7) 2 (50.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 4 (44.4)
95% CI b (0.0, 0.0) (20.8, 93.9) (15.0, 85.0) (0.0, 0.0) (0.0, 79.3) (0.0, 79.3) (18.9, 73.3)
縮寫：CI =信賴區間；mITT = 經修改之意向治療；SC =皮下；IV = 靜脈內；Miri = 米吉珠單抗；N = mITT群體中之患者數目；n =各特定類別內之患者數目；NRI =無反應者插補；kg =公斤；mg =毫克；Ns =各亞組中之患者數目 a. 反應百分比藉由n/Ns*100%計算 b. 使用威爾遜方法構築反應信賴區間，而無需連續性校正
在 第 52 週 按亞組劃分之誘導臨床反應者當中的 替代 MMS 臨床緩解 ( 先前生物製劑療法失敗類別 )在誘導臨床反應者(n=18)當中，在第52週，生物製劑療法失敗的亞組當中共有45.5%之參與者及生物製劑療法未失敗的亞組當中57.1%之參與者實現臨床緩解(表23)。 表 23. 在第 52 週按亞組劃分之臨床緩解 ( NRI ； mITT 群體誘導臨床反應者 )
≤ 20 kg 50 mg Miri SC (N = 1) ＞20 kg 且 ≤40 kg 100 mg Miri SC (N = 8) ＞40 kg 200 mg Miri SC (N = 9) 總計 (N = 18)
失敗的 ( Ns ) 1 5 5 11
反應，n (%) a 0 (0.0) 3 (60.0) 2 (40.0) 5 (45.5)
95% CI b (0.0, 79.3) (23.1, 88.2) (11.8, 76.9) (21.3, 72.0)
未失敗的 ( Ns ) 0 3 4 7
反應，n (%) a 0 (0.0) 2 (66.7) 2 (50.0) 4 (57.1)
95% CI b (0.0, 0.0) (20.8, 93.9) (15.0, 85.0) (25.0, 84.2)
縮寫：kg = 公斤；miri = 米吉珠單抗；mg = 毫克；SC = 皮下；CI = 信賴區間；N =分析群體中之患者數目；n = 指定類別中之患者數目；NRI =無反應者插補；Ns = 各亞組中之患者數目。 a. 反應百分比藉由n/Ns*100%計算。 b. 使用威爾遜方法構築反應信賴區間，而無需連續性校正。
在第 52 週之糞便鈣衛蛋白表24提供在第52週之糞便鈣衛蛋白之概述(相對於基線的變化)。在用米吉珠單抗維持之後，參與者之糞便鈣衛蛋白相對於基線平均減少-3447.54。 表 24. 在第 52 週之糞便鈣衛蛋白 ( 相對於基線的變化 ； mBOCF )( mITT 群體 )
≤20 kg 50 mg Miri SC (N = 1) ＞20 kg 且 ≤40 kg 100 mg Miri SC (N = 8) ＞40 kg 200 mg Miri SC (N = 9) ≤20 kg 10 mg/kg Miri IV/50 mg Miri SC 無反應者(N = 1) ＞20 kg 且 ≤40 kg 10 mg/kg Miri IV/100 mg Miri SC 無反應者(N = 1) ＞40 kg 300 mg Miri IV/200 mg Miri SC 無反應者(N = 6) 總計 (N = 26)
患者數目 0 8 9 1 1 5 24
平均值(SD) N/A -3939.50 (5437.16) -4177.22 (5706.83) 1367.00 (-) -8281.00 (-) -1343.20 (2320.13) -3447.54 (4953.81)
縮寫：IV =靜脈內；kg =公斤；miri = 米吉珠單抗；mBOCF = 經修改之基線結轉；mg =毫克；N = 分析群體中之患者數目；Q4W = 每4週；SC = 皮下；SD = 標準差；mITT = 經修改之意向治療
在第 52 週之 CRP表25提供在第52週之血清C反應蛋白之概述(相對於基線的變化)。在用米吉珠單抗維持之後，參與者之CRP相對於基線平均減少-2.65。 表 25. 在第 52 週之 CRP ( 相對於基線的變化 ； mBOCF )( mITT 群體 )
≤ 20 kg 50 mg Miri SC (N = 1) ＞20 kg 且 ≤40 kg 100 mg Miri SC (N = 8) ＞40 kg 200 mg Miri SC (N = 9) ≤20 kg 10 mg/kg Miri IV/50 mg Miri SC 無反應者(N = 1) ＞20 kg 且 ≤40 kg 10 mg/kg Miri IV/100 mg Miri SC 無反應者(N = 1) ＞40 kg 300 mg Miri IV/200 mg Miri SC 無反應者(N = 6) 總計 (N = 26)
患者數目 1 8 9 1 1 6 26
平均值(SD) 0.00 (-) -1.32 (2.30) -4.98 (7.63) 0.01 (-) 0.42 (-) -2.35 (2.93) -2.65 (5.03)
縮寫：IV =靜脈內；kg =公斤；miri = 米吉珠單抗；mBOCF = 經修改之基線結轉；mg =毫克；N =分析群體中之患者數目；Q4W =每4週；SC = 皮下；SD =標準差；mITT = 經修改之意向治療
實例 2. 研究米吉珠單抗在患有中度至重度活動性潰瘍性結腸炎的年齡在 2 歲至 小於 18 歲的參與者中之功效、藥物動力學及安全性的多中心、 3 期、開放標籤研究
AMBA研究為多中心、開放標籤、3期的研究，旨在研究米吉珠單抗在患有中度至重度活動性UC的年齡在2歲至小於18歲的男性及女性兒童及青少年中之功效、藥物動力學及安全性，該中度至重度活動性UC被定義為在第一劑量之前28天內MMS為5至9且內視鏡檢分項評分≥2。
主要估計量 ：與在AMAN研究之第12週已實現臨床反應之後被隨機分組至安慰劑治療，同時接受米吉珠單抗誘導療法，在第52週之前不中斷研究干預或不接受補救藥物的AMBG研究中之成人比例相比，估計在米吉珠單抗誘導治療之後第12週實現臨床反應、在第52週實現MMS臨床緩解的患有中度至重度活動性UC之兒童及青少年的比例。
目標及指標：
評估此研究之以下主要、次要及探索性目標及指標。進行主要及關鍵次要指標之統計分析。 表 26 ： 展示 AMBA 之目標及指標
目標 指標
主要
證實與成人安慰劑相比，米吉珠單抗治療在第12週為臨床反應者之彼等患者當中實現MMS臨床緩解方面的優越性 在第52週MMS臨床緩解之參與者於第12週臨床反應者當中的比例
次要
評估與成人安慰劑相比，米吉珠單抗在第12週時對兒童參與者之功效 •  臨床緩解 實現以下之參與者比例： •  在第12週實現MMS臨床緩解
•  臨床反應 •  在第12週實現MMS臨床反應
•  內視鏡檢緩解 •  在第12週實現內視鏡檢緩解
•  內視鏡檢改善 •  在第12週實現內視鏡檢改善
評估在第12週實現PUCAI緩解及反應之兒童參與者之比例 實現以下之參與者比例： •  在第12週實現PUCAI臨床反應 •  在第12週實現PUCAI臨床緩解
評估與成人安慰劑相比，米吉珠單抗在第52週時對兒童參與者(在第12週為臨床反應者之彼等當中)之功效 •  臨床反應 實現以下之參與者比例： •  在第52週實現MMS臨床反應
•  內視鏡檢緩解 •  在第52週實現內視鏡檢緩解
•  內視鏡檢改善 •  在第52週實現內視鏡檢改善
評估在第52週實現以下之兒童參與者之比例，與其第12週臨床反應狀態無關 •  臨床緩解 實現以下之參與者比例： •  在第52週實現MMS臨床緩解 •  在第52週實現PUCAI臨床緩解
•  臨床反應 •  在第52週實現MMS臨床反應 •  在第52週實現PUCAI臨床反應
•  內視鏡檢緩解 •  在第52週實現內視鏡檢緩解
•  內視鏡檢改善 •  在第52週實現內視鏡檢改善
評估隨時間實現症狀緩解之參與者的比例 在可適用的研究隨訪時症狀緩解之參與者比例
評估與成人安慰劑相比，米吉珠單抗對兒童參與者(在第12週之臨床反應者當中且在第52週在不進行手術之情況下得到無皮質類固醇之緩解)之功效 在第52週在不進行手術之情況下且在不使用皮質類固醇之情況下實現MMS臨床緩解之參與者的比例
評估米吉珠單抗之PK AUC及C max
評估抗米吉珠單抗抗體之研發及其對功效、安全性及米吉珠單抗暴露之影響 •  具有TEADA之參與者的比例 •  TEADA與功效之間的關係 •  TEADA與安全性之間的關係 •  TEADA與米吉珠單抗PK之間的關係
評估皮下注射之耐受性及可接受性 將注射部位疼痛之報導與每個參與者的注射總數目進行比較
評估用米吉珠單抗治療之兒童參與者的組織學內視鏡檢黏膜緩解 •  在第12週具有組織學內視鏡檢黏膜緩解之參與者的比例 •  在第52週具有組織學內視鏡檢黏膜緩解之參與者的比例
探索性
評估與成人安慰劑相比，米吉珠單抗對兒童參與者之功效(發炎性生物標記物的變化) 在第12週、第24週及第52週以下相對於基線的變化 •  CRP •  糞便鈣衛蛋白
評估用米吉珠單抗治療之兒童參與者之生長及青春期發育的變化 在第12週、第24週及第52週以下相對於基線的變化： •   體重 •   體重百分位數 •   身高 •   身高百分位數 •   身高變化速度 在基線時具有成熟潛力(譚納階段(Tanner Stage)＜5)之參與者在第24週及第52週譚納階段相對於基線的變化
評估用米吉珠單抗治療之兒童參與者的參與者/照護者報導結果之改善 在第12週及第52週以下相對於基線的變化 •  激躁NRS •  腹痛NRS •  疲勞NRS •  夜間排便 •  PGI-C •  PGR-S
評估用米吉珠單抗治療之兒童參與者的健康結果及生活品質量度的變化 在第12週及第52週以下相對於基線的變化 •  IMPACT-III評分 •  TUMMY-UC •  WPAI+CIQ:UC評分
評估在研究期間與成人安慰劑相比，米吉珠單抗在降低UC之ER隨訪、UC之住院治療及經歷UC手術的比例中的功效 接受以下之參與者的比例 •  UC相關急救室隨訪 •  UC相關住院治療 •  UC相關手術
評估與成人安慰劑相比，習知療法失敗的及生物製劑療法失敗的參與者亞組中選定的目標 •  在第52週實現內視鏡檢改善 •  在第52週實現內視鏡檢緩解 •  在第12週實現MMS臨床緩解 •  在第52週實現MMS臨床緩解
使用UCEIS將米吉珠單抗對兒童參與者之功效與成人安慰劑進行比較 具有以下之參與者的比例 •  在第12週UCEIS評分≤1 •  在第52週UCEIS評分≤1
縮寫：AUC = 曲線下面積；C max= 在給藥之後血液中藥物之最高濃度；CRP = C反應蛋白；MMS =經修改之梅歐評分；NRS =數值評定量表；PGI-C = 患者之總體變化印象；PGR-S = 患者之總體嚴重程度評定；PK = 藥物動力學；PUCAI =兒童潰瘍性結腸炎活動性指數；TEADA = 治療中出現的抗藥物抗體；UC = 潰瘍性結腸炎；UCEIS = 潰瘍性結腸炎內視鏡檢嚴重程度指數；WPAI+CIQ:UC = 關於潰瘍性結腸炎之工作生產率及活動損傷調查表+課堂損傷問題。
研究設計：
研究將具有4個研究期 I 期 - 篩查 II 期 - 米吉珠單抗開放標籤誘導2次至6次隨訪，第0週至第12週為誘導期-參與者將在每次給藥隨訪時根據其體重接受3次誘導劑量。 III 期 - 米吉珠單抗開放標籤維持7次至17次隨訪，第12週至第52週為維持期-參與者將在每次給藥隨訪時根據其體重在第52週接受擴展誘導劑量或維持劑量之米吉珠單抗。 II 期 - 米吉珠單抗開放標籤誘導2次至6次隨訪，第0週至第12週為誘導期-參與者將在每次給藥隨訪時根據其體重接受3次誘導劑量。 III 期 - 米吉珠單抗開放標籤維持7次至17次隨訪，第12週至第52週為維持期-參與者將在每次給藥隨訪時根據其體重在第52週接受擴展誘導劑量或維持劑量之米吉珠單抗。 第17次隨訪，第52週-第52週後，所有參與者均可選擇進入AMAZ研究或進入治療後隨訪期。 經發起人批准，對於有資格參與AMAZ研究(其中臨床試驗位點尚未開放)之參與者，可按需要在第52週及第52週後的UV進行額外給藥。 參與者必須在第16次隨訪時完成所有程序，且應自先前劑量起以4週間隔(±7天)進行額外給藥。 IV 期：在最後一次治療隨訪之後持續約16週之 安全性隨訪研究亦將評估在第12週不具有臨床反應之參與者之擴展誘導以及在維持階段喪失臨床反應之參與者之補救治療的安全性及功效。
研究者認為接受臨床益處之參與者可行進至3年長期擴展研究(I6T-MC-AMAZ)，而非安全性隨訪。
表 27. 基於參與者之體重的米吉珠單抗劑量。
體重 誘導劑量、頻率及投與途徑 擴展誘導或補救劑量、頻率及投與途徑 維持劑量、頻率及投與途徑
＞40 kg 每4週3次IV投與300 mg米吉珠單抗之劑量 每4週3次IV投與300 mg米吉珠單抗之劑量 每4週SC投與200 mg米吉珠單抗
＞20 kg至≤40 kg 每4週3次以5 mg/kg IV投與米吉珠單抗之劑量 每4週3次以5 mg/kg IV投與米吉珠單抗之劑量 每4週SC投與100 mg米吉珠單抗
＞10 kg至≤20 kg 每4週3次以5 mg/kg IV投與米吉珠單抗之劑量 每4週3次以5 mg/kg IV投與米吉珠單抗之劑量 每4週SC投與50 mg米吉珠單抗
納入標準 ：
符合納入此試驗中之條件的患者必須滿足所有以下標準： 1. 在知情同意時體重＞10 kg且年齡在≥2歲且＜18歲之間的男性或女性患者。 2. 基線前已確診UC持續時間≥3個月，其包括經組織病理學報導證實的UC之內視鏡檢證據。 3. 在研究治療之第一次給藥之前28天內(基線)，患有中度至重度活動性UC被定義為MMS為5至9，且ES≥2。 4. 有證據表明UC擴展至直腸近端，累及遠端乙狀結腸。 5. 先前藥物失效標準：患者必須對至少1種所描述之藥物反應不足、喪失反應或不耐受。需要記錄先前失敗治療之劑量、頻率、投與途徑及持續時間。 a. 未接受過生物製劑療法之患者：對至少1種以下藥物反應不足、喪失反應或不耐受之患者： ▪ 皮質類固醇o 皮質類固醇難治性結腸炎，定義為儘管在以≥0.75毫克/公斤/天之劑量或當量經口普賴松之2週療程，或以≥40毫克/天之劑量經口普賴松之2週療程，或9毫克/天之布地奈德(budesonide) MMX之8週療程的情況下，但仍有活動性UC之病徵及/或症狀； o 皮質類固醇依賴性結腸炎，定義為： a. 在不復發活動性UC之病徵及/或症狀的情況下無法遞減皮質類固醇；或 b. 完成皮質類固醇療程之3個月內復發；或 o 對皮質類固醇之不耐受(其包括不良事件嚴重到無法繼續使用皮質類固醇進行治療之證據，包括但不限於與皮質類固醇治療相關之庫欣氏症候群、骨質減少/骨質疏鬆症、高血糖症、生長遲緩或包括失眠之神經精神副作用)。 ▪ 免疫調節劑：o 持續性活動性疾病之病徵及/或症狀，即使用以下中之1者治療至少3個月亦如此： o 經口AZA (≥1毫克/公斤/天)或6-MP (≥0.5毫克/公斤/天)，或 o 藉由硫鳥嘌呤代謝物測試所判定之治療性範圍內的經口AZA或6-MP，或 o 藉由硫鳥嘌呤代謝物測試所判定之治療性範圍內的硫代嘌呤及別嘌呤醇之組合，或 o  MTX單獨使用或與其他療法組合使用。 o 對至少1種免疫調節劑不耐受之病史(包括但不限於噁心/嘔吐、腹痛、胰臟炎、肝功能測試異常及淋巴球減少症)。 儘管具有臨床益處，但選擇性停用仍不能視為治療失敗或對UC非生物製劑療法不耐受。 b. 有生物製劑/JAK抑制劑經驗的患者：依下文所描述，對UC之生物製劑療法(諸如抗TNF抗體或抗整合素抗體)及/或對JAK抑制劑(諸如托法替尼)反應不足、喪失反應或不耐受的患者。研究者必須記錄藥物之充分試驗。患者應滿足以下標準中之至少1者： o 反應不足：儘管進行了規定的誘導治療，但仍有持續性活動性疾病之病徵及症狀，或 o 喪失反應：在先前臨床益處之後，在規定的維持給藥期間復發活動性疾病之病徵及症狀，或 o 不耐受性：對英夫利昔單抗、阿達木單抗、戈利木單抗、維多珠單抗、托法替尼、優帕替尼或其他生物製劑或JAK抑制劑不耐受之病史(包括但不限於輸注相關事件、髓鞘脫失、充血性心臟衰竭，或導致藥物劑量減少或停用藥物之任何其他藥物相關AE)，或 o 出於任何其他原因停止服用生物製劑。 儘管具有臨床益處，但停用仍不能視為對UC生物製劑或JAK抑制劑療法反應不足或不耐受。 6. 劑量穩定納入標準：正在服用穩定劑量之以下允許藥物； o 經口5-ASA化合物：規定的劑量在篩查內視鏡檢之前至少2週已穩定。 o 經口皮質類固醇療法(普賴松≤1.5毫克/公斤/天至多達40毫克/天或當量)：規定的劑量在篩查內視鏡檢之前至少1週已穩定。 o AZA、6-MP及MTX：在篩查內視鏡檢之前持續至少8週。
序列
SEQ ID NO:1 米吉珠單抗重鏈可變區 ( HCVR )QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYKFTRYVMHWVRQAPGQGLEWMGYINPYNDGTNYNEKFKGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARNWDTGLWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO:2 米吉珠單抗輕鏈可變區 ( LCVR )DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASDHILKFLTWYQQKPGKAPKLLIYGATSLETGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQMYWSTPFTFGGGTKVEIK
SEQ ID NO:3 米吉珠單抗重鏈 ( HC )QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYKFTRYVMHWVRQAPGQGLEWMGYINPYNDGTNYNEKFKGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARNWDTGLWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
SEQ ID NO:4 米吉珠單抗輕鏈 ( LC )DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASDHILKFLTWYQQKPGKAPKLLIYGATSLETGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQMYWSTPFTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
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Claims (51)

  1. 一種米吉珠單抗(mirikizumab)用於製造用以治療有需要患者中度至重度活動性潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis；UC)之藥物的用途，其中向該患者投與約5 mg/kg至約10 mg/kg誘導劑量之米吉珠單抗，且其中該患者的年齡為2歲至小於18歲且體重大於10公斤(kg)。
  2. 如請求項1之用途，其中若該患者具有大於10 kg至小於或等於40 kg之體重，則該誘導劑量之米吉珠單抗係以約5 mg/kg至約10 mg/kg向該患者投與。
  3. 如請求項1或2之用途，其中該誘導劑量之米吉珠單抗係以約5 mg/kg向該患者投與。
  4. 如請求項1或2之用途，其中該誘導劑量之米吉珠單抗係以約10 mg/kg向該患者投與。
  5. 如請求項1或2之用途，其中向該患者投與三次誘導劑量之米吉珠單抗。
  6. 如請求項1或2之用途，其中該等誘導劑量之米吉珠單抗係以4至8週間隔向該患者投與。
  7. 如請求項1或2之用途，其中該等誘導劑量之米吉珠單抗係以4週間隔向該患者投與。
  8. 如請求項1或2之用途，其中該等誘導劑量之米吉珠單抗係以0、4及8週間隔向該患者投與。
  9. 如請求項1或2之用途，其中該等誘導劑量係經12週之誘導給藥期遞送。
  10. 如請求項1或2之用途，其中若該患者在投與最後一次誘導劑量之後4至12週尚未實現臨床反應，則向該患者投與5 mg/kg至約10 mg/kg一次、兩次或三次擴展誘導劑量之米吉珠單抗。
  11. 如請求項10之用途，其中若該患者具有大於10 kg至小於或等於40 kg之體重，則向該患者投與約5 mg/kg或約10 mg/kg該擴展誘導劑量之米吉珠單抗。
  12. 如請求項10之用途，其中若該患者具有大於10 kg至小於或等於40 kg之體重，則向該患者投與約10 mg/kg該擴展誘導劑量之米吉珠單抗。
  13. 如請求項10之用途，其中若該患者具有大於10 kg至小於或等於40 kg之體重，則向該患者投與約5 mg/kg該擴展誘導劑量之米吉珠單抗。
  14. 如請求項10之用途，其中該擴展誘導劑量之米吉珠單抗係在最後一次維持劑量之後4至8週向該患者投與。
  15. 如請求項10之用途，其中向該患者投與三次擴展誘導劑量之米吉珠單抗。
  16. 如請求項10之用途，其中該等擴展誘導劑量之米吉珠單抗係以4至8週間隔向該患者投與。
  17. 如請求項10之用途，其中該等擴展誘導劑量之米吉珠單抗係以4週間隔向該患者投與。
  18. 如請求項10之用途，其進一步包含向該患者投與約50 mg至約100 mg維持劑量之米吉珠單抗，其中該等維持劑量係在投與該最後一次誘導劑量或最後一次擴展誘導劑量之後投與。
  19. 如請求項18之用途，其中若該患者具有大於10 kg至小於或等於20 kg之體重，則向該患者投與約50 mg該維持劑量之米吉珠單抗。
  20. 如請求項18之用途，其中若該患者具有大於20 kg至小於或等於40 kg之體重，則向該患者投與約100 mg該維持劑量之米吉珠單抗。
  21. 如請求項18之用途，其中若該患者因向該患者投與之該最後一次誘導或擴展誘導劑量實現臨床反應，則向該患者投與該等維持劑量之米吉珠單抗。
  22. 如請求項18之用途，其中若該患者在維持給藥期間產生反應喪失，則向該患者投與約5 mg/kg至約10 mg/kg一次、兩次或三次補救劑量之米吉珠單抗。
  23. 如請求項22之用途，其中若該患者具有10 kg至小於或等於20 kg之體重，則向該患者投與約5 mg/kg該補救劑量之米吉珠單抗。
  24. 如請求項22之用途，其中若該患者具有大於20 kg至小於或等於40 kg之體重，則向該患者投與10 mg/kg該補救劑量。
  25. 如請求項22之用途，其中該等補救劑量係在最後一次維持劑量之後4至8週向該患者投與。
  26. 如請求項22之用途，其中該等補救劑量係以4至8週間隔向該患者投與。
  27. 如請求項22之用途，其中該等補救劑量係以4週間隔向該患者投與。
  28. 如請求項22之用途，其中若該患者在一次、兩次或三次補救劑量之後4至12週實現臨床反應，則向該患者投與約50 mg或約100 mg維持劑量。
  29. 如請求項18之用途，其中維持劑量之米吉珠單抗係在該最後一次誘導劑量、補救劑量或擴展誘導劑量之後2至8週向該患者投與。
  30. 如請求項18之用途，其中該等維持劑量之米吉珠單抗係在該最後一次誘導劑量、補救劑量或擴展誘導劑量之後4週向該患者投與。
  31. 如請求項18之用途，其中該等維持劑量之米吉珠單抗係以4至8週間隔向該患者投與。
  32. 如請求項18之用途，其中該等維持劑量之米吉珠單抗係以4週間隔向該患者投與。
  33. 如請求項18之用途，其中該等維持劑量之米吉珠單抗係藉由皮下注射向該患者投與。
  34. 如請求項1之用途，其包含： 藉由靜脈內輸注以4週間隔向該患者投與約5 mg/kg或約10 mg/kg三次誘導劑量之米吉珠單抗；及隨後 在投與最後一次誘導劑量之後2至8週藉由皮下注射以4週間隔向該患者投與約50 mg維持劑量之米吉珠單抗， 其中該患者的年齡為2歲至小於18歲且具有大於10 kg至小於或等於20 kg之體重。
  35. 如請求項1之用途，其包含： 藉由靜脈內輸注以4週間隔向該患者投與約5 mg/kg或約10 mg/kg三次誘導劑量之米吉珠單抗；及隨後 在投與最後一次誘導劑量之後2至8週藉由皮下注射以4週間隔向該患者投與約100 mg維持劑量之米吉珠單抗， 其中該患者的年齡為2歲至小於18歲且具有大於20 kg至小於或等於40 kg之體重。
  36. 如請求項34或35之用途，其中若該患者在投與該最後一次誘導劑量之後4至12週尚未實現臨床反應，則向該患者投與三次擴展誘導劑量之米吉珠單抗， 其中若該患者具有大於10 kg至小於或等於40 kg之體重，則向該患者投與約5 mg/kg或約10 mg/kg擴展誘導劑量之米吉珠單抗；且 其中藉由靜脈內輸注以4週間隔向該患者投與該等擴展誘導劑量之米吉珠單抗。
  37. 如請求項36之用途，其中若該患者在投與該最後一次擴展誘導劑量之後4至12週尚未實現臨床反應，則在該最後一次擴展誘導劑量之後2至8週向該患者投與維持劑量之米吉珠單抗。
  38. 如請求項34或35之用途，其中若該患者在維持給藥期間產生反應喪失，則向該患者投與一次、兩次或三次補救劑量之米吉珠單抗， 其中若該患者具有10 kg至小於或等於40 kg之體重，則向該患者投與約5 mg/kg或約10 mg/kg該補救劑量之米吉珠單抗， 其中藉由靜脈內輸注以4週間隔向該患者投與該等補救劑量之米吉珠單抗。
  39. 如請求項38之用途，其中若該患者在該一次、兩次或三次補救劑量之後4至12週實現臨床反應，則藉由皮下注射以4週間隔向該患者投與維持劑量之米吉珠單抗。
  40. 如請求項1、2、34及35中任一項之用途，其中該患者用米吉珠單抗治療約2週至約48週內實現臨床反應、臨床緩解、內視鏡檢緩解、內視鏡檢改善、症狀緩解、症狀反應、無需手術之臨床緩解、無皮質類固醇之臨床緩解、組織學內視鏡檢黏膜緩解、內視鏡檢組織學炎症改善、腸道激躁緩解、腸道激躁改善、排便頻率緩解、排便頻率改善、直腸出血改善中至少一或多種之治療作用。
  41. 如請求項40之用途，其中至少一或多種治療作用係在用米吉珠單抗治療約2週、4週、8週、12週、16週、20週、24週、28週、32週、36週、40週或48週內實現。
  42. 如請求項40之用途，其中至少一或多種治療作用係在誘導期或擴展誘導期實現。
  43. 如請求項40之用途，其中該一或多種治療作用在該維持期內持續。
  44. 如請求項43之用途，其中該患者在52週內持續臨床緩解無需手術且在用米吉珠單抗治療的52週之前至少12週未使用類固醇。
  45. 如請求項1、2、34及35中任一項之用途，其中該患者未接受過生物製劑療法及/或未接受過先進製劑療法。
  46. 如請求項1、2、34及35中任一項之用途，其中該患者經習知療法係失敗的。
  47. 如請求項1、2、34及35中任一項之用途，其中該患者經歷過生物製劑療法及/或經歷過先進製劑療法。
  48. 如請求項1、2、34及35中任一項之用途，其中該患者經生物製劑療法係失敗的及/或經先進製劑療法係失敗的。
  49. 如請求項1、2、34及35中任一項之用途，其中該患者對至少一種先前潰瘍性結腸炎治療無反應、反應不足、喪失反應或不耐受。
  50. 如請求項47之用途，其中該生物製劑為抗TNF治療劑及/或抗α4β7治療劑。
  51. 如請求項47之用途，其中該先進製劑療法為JAK抑制劑、S1P受體調節劑或TYK2抑制劑。
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