TW202541802A - 神經退化性疾病治療劑 - Google Patents

Abstract

本發明之課題在於提供一種儘管為非麥角系DA但減輕嗜睡之副作用風險，且針對PD等神經退化性疾病發揮優異之治療效果之藥劑。本發明係關於一種醫藥組成物等，其係含有1-{[(4aR,6R,8aR)-2-胺基-3-氰基-8-甲基-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氫噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2-(二甲胺基)乙基]-1-丙基脲或其藥理學上容許之鹽之帕金森氏症等神經退化性疾病之治療用醫藥組成物，其特徵在於，將以游離體換算值計為0.25 mg至2 mg之上述化合物作為1日劑量進行經口投予。

Description

神經退化性疾病治療劑

本發明係關於一種減輕由非麥角系多巴胺促效劑所引起之嗜睡之副作用風險，且針對帕金森氏症等神經退化性疾病發揮優異之治療效果之藥劑。

更詳細而言，本發明係關於一種醫藥組成物等，其係含有1-{[(4aR,6R,8aR)-2-胺基-3-氰基-8-甲基-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氫噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2-(二甲胺基)乙基]-1-丙基脲或其藥理學上容許之鹽之神經退化性疾病之治療用醫藥組成物，其特徵在於，將以游離體換算值計為0.25 mg至2 mg之上述化合物作為1日1次投予量進行經口投予。

帕金森氏症(PD，Parkinson's Disease)係中腦黑質多巴胺神經細胞退化、脫落之神經退化性疾病，由多巴胺減少所引起之靜止時震顫、僵硬、運動不能、姿勢反射障礙等運動障礙緩慢進行。又，亦併發早於運動障礙之自主神經症狀、抑鬱、睡眠障礙、癡呆症等非運動症狀。

尚無針對PD之根本性治療，主要為以緩和症狀為目的之利用藥物所進行之對症療法。已報告多巴胺促效劑(DA)相較於左旋多巴製劑具有較長之血中半衰期；於左旋多巴製劑中可見之劑末(Wearing-off)現象或運動障礙等運動併發症之表現變少。DA根據化學結構之不同分為麥角系及非麥角系，由於已報告麥角系DA(卡麥角林(Cabergoline)、培高利特(Pergolide)等)具有心臟瓣膜症之表現等嚴重之副作用，因此臨床上廣泛使用非麥角系DA(普拉克索(Pramipexole)、羅匹尼洛(Ropinirole)等)。

然而，於非麥角系DA之臨床應用中亦存在警示，「嗜睡」被例舉為非麥角系DA中公知之不良事件(非專利文獻1)。根據臨床試驗之綜合分析，報告有相較於麥角系DA，非麥角系DA之嗜睡之副作用風險較高(非專利文獻2)，相較於安慰劑等，既有之非麥角系DA之嗜睡之副作用風險較高(非專利文獻3及4)。

針對嗜睡，亦考慮DA之減量、中止等，但證據並不充分。亦指出伴隨減量之運動症狀惡化之風險(非專利文獻1)。使用非麥角系DA難以兼顧維持充分之治療效果及減輕副作用風險。

如上所述，期望開發一種儘管為非麥角系DA但減輕嗜睡之副作用風險，並顯示出與既有之DA同等以上之有效性之新DA。

下述式(I)表示之1-{[(4aR,6R,8aR)-2-胺基-3-氰基-8-甲基-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氫噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2-(二甲胺基)乙基]-1-丙基脲(以下，稱為化合物1)記載於專利文獻1、2及3中。又，化合物1之琥珀酸鹽記載於專利文獻3中。於專利文獻1、2及3中，記載有含有化合物1之八氫噻吩并喹啉衍生物或其藥理學上容許之鹽具有多巴胺D₂受體促效劑作用，且可用作PD、不寧腿症候群或高泌乳素血症之預防或治療劑。又，於專利文獻1、2及3中，記載有能夠以於約0.1 mg至約300 mg之範圍內投予上述八氫噻吩并喹啉衍生物或其藥理學上容許之鹽之方式來製造經口投予劑。然而，任一文獻中均未記載化合物1或其藥理學上容許之鹽減輕嗜睡之風險，且發揮優異之PD等神經退化性疾病之改善效果。

[化1][先前技術文獻][專利文獻]

專利文獻1：國際公開第2012/124649號專利文獻2：日本專利第6177061號專利文獻3：國際公開第2022/009815號[非專利文獻]

非專利文獻1：帕金森氏症診療指南2018，p.34-57，217-219非專利文獻2：Stowe R，「The Cochrane database of systematic reviews」，2008年，第2號，CD006564非專利文獻3：Wu, Chunxiao，「Frontiers in Aging Neuroscience」，2022年，第14卷，831884非專利文獻4：Chen, Xiang-Ting，「Frontiers in neurology」，2023年，第14卷，1183823

(發明所欲解決之問題)本發明之課題在於提供一種儘管為非麥角系DA但減輕嗜睡之副作用風險，且針對PD等神經退化性疾病發揮優異之治療效果之藥劑。(解決問題之技術手段)

本發明人等為解決上述課題而進行了努力研究，結果令人驚訝地發現藉由使用化合物1或其藥理學上容許之鹽，不僅對PD等神經退化性疾病具有明顯之改善效果，還可減輕嗜睡之副作用風險。

即，本發明係關於下述[1]至[5]等。[1]一種醫藥組成物，其係含有1-{[(4aR,6R,8aR)-2-胺基-3-氰基-8-甲基-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氫噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2-(二甲胺基)乙基]-1-丙基脲或其藥理學上容許之鹽之神經退化性疾病之治療用醫藥組成物，其特徵在於，將以游離體換算值計為0.25 mg至2 mg之量作為1日劑量經口投予上述化合物。[2]如上述[1]中所記載之醫藥組成物，其中，藥理學上容許之鹽為1-{[(4aR,6R,8aR)-2-胺基-3-氰基-8-甲基-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氫噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2-(二甲胺基)乙基]-1-丙基脲之琥珀酸鹽。[3]如上述[1]或[2]中所記載之醫藥組成物，其中，1日劑量以游離體換算值計為0.25 mg至1.5 mg，進行1日1次投予。[4]如上述[1]至[3]中任一項所記載之醫藥組成物，其中，1日劑量以游離體換算值計，初次投予為0.25 mg，初次後之投予為0.5 mg至2 mg，進行1日1次投予。[5]如上述[1]至[4]中任一項所記載之醫藥組成物，其中，神經退化性疾病為帕金森氏症。

又，作為一實施態樣，本發明係關於一種神經退化性疾病之治療方法，其包括將含有必需量之1-{[(4aR,6R,8aR)-2-胺基-3-氰基-8-甲基-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氫噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2-(二甲胺基)乙基]-1-丙基脲或其藥理學上容許之鹽之醫藥組成物投予至患者之步驟，其特徵在於，將以游離體換算值計為0.25 mg至2 mg之上述化合物作為1日劑量進行經口投予。

又，作為一實施態樣，本發明係關於一種1-{[(4aR,6R,8aR)-2-胺基-3-氰基-8-甲基-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氫噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2-(二甲胺基)乙基]-1-丙基脲或其藥理學上容許之鹽之用途，其係用於製造神經退化性疾病之治療用醫藥組成物，其特徵在於，將以游離體換算值計為0.25 mg至2 mg之上述化合物作為1日劑量進行經口投予。(對照先前技術之功效)

本發明之醫藥組成物針對PD等神經退化性疾病發揮優異之治療效果，且減輕嗜睡之副作用風險。

以下，對本發明之實施形態更詳細地進行說明。

於本發明中，除非另有說明，否則各用語具有以下含義。

於本發明中，化合物1意指「1-{[(4aR,6R,8aR)-2-胺基-3-氰基-8-甲基-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氫噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2-(二甲胺基)乙基]-1-丙基脲」。再者，化合物1與專利文獻1中所記載之「1-{[(4aR,6R,8aR)-2-胺基-3-氰基-8-甲基-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2-(二甲胺基)乙基]-1-丙基脲」係同一化合物。

於本發明中，化合物1亦可視需要根據常規方法製成其藥理學上容許之鹽。作為此種鹽，例如可例舉：與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸之酸加成鹽；與甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、丙酸、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、富馬酸、丁酸、草酸、丙二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、碳酸、麩胺酸、天冬胺酸等有機酸之酸加成鹽；與鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等無機鹼之鹽；與三乙胺、哌啶、啉、離胺酸等有機鹼之鹽。較佳為可例舉琥珀酸鹽。於本發明中，於化合物1之琥珀酸鹽中，可舉例如專利文獻3中所記載之化合物1與琥珀酸為1：1之鹽、2：3之鹽(以下，有時稱為「化合物1之2分之3琥珀酸鹽」)，任一種鹽均包括在內。

於本發明中，於「化合物1或其藥理學上容許之鹽」中，亦包含與水、乙醇等作為醫藥品容許之溶劑之溶劑合物。

本發明之化合物1及其藥理學上容許之鹽可藉由公知之方法製造。例如，本發明之化合物1亦可藉由WO 2012/124649(專利文獻1)中記載之方法或依據其之方法來製造，化合物1之琥珀酸鹽亦可藉由WO 2022/009815號(專利文獻3)中記載之方法或依據其之方法來製造。

本發明之醫藥組成物係根據用法使用各種劑型者。作為此種劑型，可舉例如：散劑、顆粒劑、細粒劑、乾糖漿劑、錠劑、膠囊劑等經口投予劑。

本發明之醫藥組成物係使用作為有效成分之化合物1或其藥理學上容許之鹽、及至少一種醫藥品添加劑來製備。該等醫藥組成物亦可根據其劑型，藉由製藥學上公知之方法與醫藥品添加劑適當混合、稀釋或溶解來製備。作為此種醫藥品添加劑，可舉例如：乳糖等賦形劑、硬脂酸鎂等潤滑劑、羧甲基纖維素等崩解劑、羥丙基甲基纖維素等黏合劑、聚乙二醇等界面活性劑、碳酸氫鈉等發泡劑、環糊精等增溶劑、檸檬酸等酸味劑、乙二胺四乙酸鈉等穩定劑、磷酸鹽等pH調整劑等。

又，作為一實施態樣，本發明之醫藥組成物可用於神經退化性疾病之治療。於本發明中，神經退化性疾病只要特徵在於潛伏性發病及細胞死亡之進行及功能損失，則並無限定，可舉例如：多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、大腦皮質基底核退化症、家族性癡呆症、阿茲海默症、PD、杭丁頓舞蹈症、多發性硬化症、路易體癡呆、輕度認知障礙、視網膜神經退化症、肌萎縮性側索硬化症、額顳葉型癡呆等。

又，作為一實施態樣，本發明之醫藥組成物可用作PD之治療劑，具有針對伴隨PD之運動障礙(震顫、僵直、動作緩慢、體軸症狀等)之改善效果及/或減輕非運動症狀(嗜睡、消化系統症狀及精神症狀等)之表現風險等效果。

又，作為一實施態樣，本發明之醫藥組成物根據其實施態樣可於PD之治療期減輕嗜睡之副作用風險，因此，亦可用於因既有之非麥角系DA所引起之嗜睡之副作用而無法增加劑量、並無法獲得充分之效果之PD患者。

於本發明中，伴隨PD之運動障礙之改善效果可使用作為PD運動症狀之評估量表為熟悉此技藝者所公知之評分進行評估。可舉例如：MDS-UPDRS評分、姿勢不穩步態障礙(PIGD)評分、施瓦布與英格蘭日常生活活動量表(Schwab & England ADL scale)等。

作為最具有代表性之指標之一之MDS-UPDRS評分包括4個部分(即，第I部分～第IV部分)，於第I部分中，對認知功能及情感疾病進行評估，於第II部分中，對日常生活動作進行評估，於第III部分中，對運動症狀進行評估，於第IV部分中，對運動併發症進行評估。於運動症狀之改善之評估中，尤其使用第III部分之評分，自基準線起評分越低，表示改善效果越高。

於本發明中，於經口投予之情形時，有效成分(化合物1或其藥理學上容許之鹽)對於成人之1日劑量可規定於以游離體換算值計為0.25 mg至2 mg之範圍內。又，基於患者之年齡、體重、疾病之程度、副作用之表現情況等，可根據醫生之判斷，於以游離體換算值計為0.25 mg至2 mg之範圍內適當增減來使用，亦可將1日劑量分為1次或適當分為數次來投予。

作為本發明之醫藥組成物之用法、劑量，作為初次投予量，可1日1次經口投予以游離體換算值計為0.25 mg之化合物1或其藥理學上容許之鹽。本醫藥組成物於初次投予之後，可於0.25 mg至2 mg之範圍內適當遞增而確定維持量。

作為一實施態樣，亦可按照以下遞增用法劑量使用化合物1或其藥理學上容許之鹽(例如，後述之化合物2)：將具有臨床意義之有效性及不產生副作用之劑量(例如，於經口投予中，作為1日劑量以游離體換算值計為0.25 mg以下)設為初次劑量，每經過一定之隨訪復查期間(例如1週、2週或將其等進行組合之期間)按0.25 mg或0.5 mg增加劑量1次或2次以上，將無副作用(例如，嗜睡、消化系統症狀、精神症狀等)之表現而顯示出有效性(例如，伴隨神經退化性疾病之運動障礙之改善效果)之劑量(例如，作為1日劑量以游離體換算計為0.5 mg～2 mg、0.5 mg～1.5 mg、0.5 mg～1 mg、0.75 mg～2 mg、0.75 mg～1.5 mg、0.75 mg～1 mg、1 mg～2 mg、1 mg～1.5 mg、1.5 mg～2 mg、0.5 mg、0.75 mg、1.0 mg、1.5 mg或2.0 mg)設為維持劑量。

作為一實施態樣，作為初次投予量，1日1次投予量自以游離體換算值計為0.25 mg之化合物1或其藥理學上容許之鹽(例如，後述之化合物2)之經口投予開始(第0週時)，第1週時將1日1次投予量設為0.5 mg，之後每週將1日1次投予量按照0.5 mg逐漸增加劑量，可投予0.5 mg至2 mg作為維持量。再者，可根據醫生之判斷增減遞增期間，又，亦可於0.25 mg至2 mg之範圍內增減1日1次投予量來投予。

作為一實施態樣，作為初次投予量，1日1次投予量自以游離體換算值計為0.25 mg之化合物1或其藥理學上容許之鹽(例如，後述之化合物2)之經口投予開始(第0週時)，之後每2週將1日1次投予量按照0.25 mg逐漸增加劑量，可投予0.5 mg至2 mg作為維持量。再者，可根據醫生之判斷增減遞增期間，又，亦可於0.25 mg至2 mg之範圍內增減1日1次投予量來投予。

又，作為一實施態樣，作為初次投予量，1日1次投予量自以游離體換算值計為0.25 mg之化合物1或其藥理學上容許之鹽(例如，後述之化合物2)之經口投予開始(第0週時)，第1週時將1日1次投予量設為0.5 mg，第2週時將1日1次投予量設為1 mg。之後每2週將1日1次投予量按照0.5 mg逐漸增加劑量，可投予0.5 mg至2 mg作為維持量。再者，可根據醫生之判斷增減遞增期間，又，亦可於0.25 mg至2 mg之範圍內增減1日1次投予量來投予。

又，作為一實施態樣，本發明之醫藥組成物係針對PD發揮優異之治療效果，並且可減輕作為非麥角系DA之副作用之一之嗜睡之副作用風險。於本發明中，減輕嗜睡之副作用風險亦包括維持嗜睡之副作用風險、不使嗜睡之副作用風險惡化等。

於本發明中，由非麥角系DA所引起之「嗜睡之副作用風險」意指屬於非麥角系DA之安全性方面之課題之日間嗜睡之表現風險。本發明之醫藥組成物之「減輕嗜睡之副作用風險」之程度例如亦可藉由ESS總分進行評估。ESS係受驗者於自我管理型之問卷調查表中，藉由回答8個提問，從而評估日間之睡意或瞌睡之傾向之量表。ESS評分(8個項目之評分之合計，各項目為0至3)為0至24之範圍，正常範圍為10分以下。ESS評分越高，受驗者於日常生活中之平均睡眠傾向或日間之睡意越高(epworthsleepinessscale.com)，為11分以上時，評估為病態過度嗜睡(猝睡症之診斷、治療指南項目)。本發明之醫藥組成物之「減輕嗜睡之副作用風險」之效果例如亦可藉由相較於其他非麥角系DA所引起之不良事件及副作用之表現情況之表現率之下降、相較於投予本發明之醫藥組成物前之日間嗜睡之表現頻率之表現率之下降或嗜睡程度之下降而進行評估。[實施例]

以下，基於實施例進而詳細地對本發明進行說明，但本發明並不限定於其內容。於實施例中，作為受檢藥之有效成分，使用化合物1之2分之3琥珀酸鹽(稱為化合物2)。關於其投予量(劑量)，除非另有說明，否則意指作為游離體之投予量(游離體換算值)。

[實施例1]以PD患者為對象之臨床試驗11.試驗方法以未併用左旋多巴之PD患者75例為對象，於1日1次投予量為0.25 mg至1 mg之範圍內於12週遞增投予化合物2，對於此時之有效性、安全性及藥物動力學，將普拉克索作為比較藥，藉由隨機開放標籤法進行研究。將投予量及投予方法示於表1。對於化合物2，自將0.25 mg作為1日劑量1日1次經口投予開始，於投予臨床試驗藥第2、4及6週之各時間點，除非符合不可增量標準(觀察到與臨床試驗藥具有因果關係之不良事件之情形、研究者或助理研究者判斷存在安全性方面之問題之情形等)，否則作為1日劑量按0.5 mg、0.75 mg及1 mg之順序於每1階段(1日劑量為0.25 mg)逐漸增加劑量，進行1日1次經口投予。於符合不可增量標準，且判斷可繼續臨床試驗之情形時，則繼續投予相同劑量。再者，於繼續投予相同劑量之情形時，亦可在於下一次增加劑量時間點(第4、6週時)未符合不可增量標準之情形時增加劑量。以下，稱為化合物2投予組。對於鹽酸普拉克索水合物緩釋錠(PPX-LA)，自將0.375 mg作為1日劑量1日1次經口投予開始，於投予臨床試驗藥第1、2、3、4、5及6週之各時間點，除非符合不可增量標準，否則作為1日劑量按0.75 mg、1.5 mg、2.25 mg、3 mg、3.75 mg及4.5 mg之順序於每1階段(1日劑量為0.375 mg或0.75 mg)逐漸增加劑量，進行1日1次經口投予。於符合不可增量標準，且判斷可繼續臨床試驗之情形時，則繼續投予相同劑量。再者，於繼續投予相同劑量之情形時，亦可在於下一次增加劑量時間點(第2、3、4、5及6週時)未符合不可增量標準之情形時增加劑量。以下，稱為PPX-LA投予組。

[表1]

投予組	觀察期	治療期(12週)
遞增期(8週)	維持期(4週)
-2週      0週   1週    2週    3週     4週   5週     6週  7週   8週 10週 12週
化合物 2	-	0.25 mg/日	0.5 mg/日	0.75 mg/日	1 mg/日	1 mg/日
PPX- LA	-	0.375 mg/日	0.75 mg/日	1.5 mg/日	2.25 mg/日	3 mg/日	3.75 mg/日	4.5 mg/日	4.5 mg/日

2.關於有效性及安全性之評估項目作為關於有效性之評估項目，對於MDS-UPDRS評分之總分及各部分之總分，評估了測定值及自基準線(第0週時)之變化量之彙總統計量等。對於MDS-UPDRS第III部分總分變化量，變化量越大(評分下降越多)，表示越加改善。

作為關於安全性之評估項目，評估了ESS總分、不良事件之表現情況、副作用之表現情況等。3.結果化合物2之遞增情況及維持劑量如以下表2所示。

[表2]

組(Group)	1日劑量	治療期
遞增期(Up-titration)	維持期(Maintenance)
wk 1	wk 2	wk 3	wk 4	wk 5	wk 6	wk 7	wk 8	wk 10	wk 12
化合物2 (37例)	總計	37	37	37	36	36	36	36	36	36	36
0.25 mg	37	37	2	2	-	-	-	-	-	-
0.5 mg			35	34	2	2	-	-	-	-
0.75 mg					34	34	2	3	3	3
1 mg							34	33	33	33
PPX-LA (37例)	總計	37	37	37	36	34	34	34	33	33	33
0.375 mg	37	1	-	-	-	-	-	-	-	-
0.75 mg		36	2	2	1	1	1	1	1	1
1.125 mg										1
1.5 mg			35	4	4	4	4	4	4	4
2.25 mg				30	3	2	4	4	3	3
3 mg					26	4	2	2	2	2
3.75 mg						23	4	5	7	7
4.5 mg							19	17	16	15

MDS-UPDRS第III部分總分隨著投予量之遞增經時性地下降(圖1)。關於治療期最終評估時之MDS-UPDRS第III部分總分之自基準線之變化量(平均值±標準偏差)，化合物2投予組為-11.5±7.6，PPX-LA投予組為-12.9±6.7，任一組均顯示出症狀之改善。ESS總分(平均值±標準偏差)於化合物2投予組中未見變動，第0週時為5.8±4.9，治療期最終評估時為5.6±5.7。於PPX-LA投予組中，觀察到明顯增加，第0週時為6.1±4.2，治療期最終評估時為9.2±5.7(圖2)。關於ESS總分為11分(病態過度嗜睡之臨界標準)以上之受驗者之比例，化合物2投予組中第0週時為21.6%(8/37例)，治療期最終評估時為13.5%(5/37例)，PPX-LA投予組中第0週時為10.8%(4/37例)，治療期最終評估時為38.9%(14/36例)(圖3)。關於投予臨床試驗藥期間之副作用之表現率，化合物2投予組為13.5%(5/37例)，PPX-LA投予組為67.6%(25/37例)。其中，將關於嗜睡、精神症狀及消化系統症狀之副作用之表現件數示於表3。任一種副作用於化合物2投予組中均為低值，尤其是「嗜睡」之表現率於化合物2投予組中為2.7%(1/37例)，於PPX-LA投予組中為29.7%(11/37例)。

[表3]

藥物副作用之件數	化合物2(n＝37)	PPX-LA(n＝37)
n	%	n	%
總計	5	13.5	25	67.6
嗜睡	1	2.7	11	29.7
猝睡	0	0.0	1	2.7
幻覺，視覺	0	0.0	3	8.1
幻覺，聽覺	0	0.0	2	5.4
焦慮	0	0.0	2	5.4
不適當情感	0	0.0	2	5.4
失眠症	1	2.7	0	0.0
噁心	0	0.0	6	16.2
嘔吐	0	0.0	1	2.7
腹部不適	0	0.0	2	5.4
便秘	3	8.1	1	2.7

根據實施例1之結果，相較於PPX-LA投予組，化合物2投予組的不良事件及副作用之表現率更低，作為既有之非麥角DA之安全性方面之問題之日間嗜睡等副作用之表現風險亦較低。由此顯示出，化合物2於1日劑量為0.25 mg至1 mg之劑量範圍內顯示出明顯之PD之運動症狀之改善效果，並且儘管為非麥角系DA但可減輕嗜睡之副作用風險。

[實施例2]以PD患者為對象之臨床試驗21.試驗方法以未併用左旋多巴之PD患者7例為對象，於1日劑量為0.25 mg至2 mg之範圍內1日1次經口投予化合物2，並遞增投予8週，對此時之有效性、安全性及藥物動力學，藉由隨機開放標籤法進行研究。將投予量及投予方法示於表4。對於化合物2，自將0.25 mg作為1日劑量1日1次經口投予開始，於投予臨床試驗藥第1、2、4及6週之各時間點，除非符合不可增量標準，否則作為1日劑量按0.5 mg、1 mg、1.5 mg及2 mg之順序於每1階段(1日1次投予量為0.25 mg或0.5 mg)逐漸增加劑量，進行1日1次經口投予。於符合不可增量標準，且判斷可繼續臨床試驗之情形時，則繼續投予相同劑量。再者，於繼續投予相同劑量之情形時，亦可在於下一次增加劑量時間點(第2、4、6週時)未符合不可增量標準之情形時增加劑量。

[表4]

觀察期	治療期(8週)
-2週       0週                   1週                 2週            4週                 6週         8週
-	0.25 mg/日	0.5 mg/日	1 mg/日	1.5 mg/日	2 mg/日

2.關於有效性及安全性之評估項目作為關於有效性及安全性之評估項目，評估了與實施例1相同之項目。3.結果化合物2之遞增情況如以下表5所示。

[表5]

組	1日劑量	治療期
遞增期
wk 1	wk 2	wk 4	wk 6	wk 8
化合物2 (7例)	總計	7	7	7	7	7
0.25 mg	7	-	-	-	-
0.5 mg		7	-	-	-
1 mg			7	-	-
1.5 mg				7	1
2 mg					6

MDS-UPDRS第III部分總分隨著投予量之遞增經時性地下降(圖4)。治療期最終評估時之MDS-UPDRS第III部分總分之自基準線之變化量(平均值±標準偏差)為-15.1±9.0。又，ESS總分(平均值±標準偏差)未觀察到較大變動，第0週時為7.7±8.4，治療期最終評估時為8.4±9.0(圖5)。關於ESS總分為11分以上之受驗者之比例，第0週時7例中有2例(28.6%)，治療期最終評估時7例中有2例(28.6%)(圖6)。關於投予臨床試驗藥期間之副作用，於7例中有1例觀察到「幻覺」及「噁心」，但程度均為輕度，未觀察到「嗜睡」。

根據實施例2之結果，化合物2於1日劑量為0.25 mg至2 mg之劑量範圍內亦顯示出明顯之PD之運動症狀之改善效果，並且未觀察到由1日劑量增加至2 mg所引起之重大安全性問題。

[實施例3]以PD患者為對象之臨床試驗31.試驗方法以未併用左旋多巴之早期PD患者為對象，於1日劑量為0.25 mg至2 mg之範圍內於17週遞增投予化合物2，對於此時之有效性、安全性及藥物動力學，藉由隨機雙盲試驗法進行研究。對於化合物2，作為1日劑量自0.25 mg起開始經口投予，於增加劑量時間點，除非符合不可增量標準，否則根據醫生之判斷，於0.25 mg至2 mg之範圍內適當遞增，確定維持量。於符合不可增量標準，且判斷可繼續臨床試驗之情形時，則繼續投予相同劑量。再者，於繼續投予相同劑量之情形時，亦可在於下一次增加劑量時間點未符合不可增量標準之情形時增加劑量。2.關於有效性及安全性之評估項目作為關於有效性之評估項目，對MDS-UPDRS第II＋III部分之總分之自基準線(第1日)起第17週時之變化等進行評估。作為關於安全性之評估項目，對ESS總分、不良事件之表現情況、副作用之表現情況等進行評估。

實施例3之目的在於研究各維持量之有效性及安全性。

[實施例4]以PD患者為對象之臨床試驗41.試驗方法以併用左旋多巴之PD患者為對象，於1日劑量為0.25 mg至2 mg之範圍內於17週遞增投予化合物2，對於此時之有效性及安全性，藉由隨機雙盲試驗法進行驗證。確認對象患者滿足以下選擇標準。由英國帕金森氏症學會之帕金森氏症協會腦庫臨床診斷標準(Parkinson's disease society brain bank clinical diagnostic criteria)診斷為帕金森氏症之患者使用左旋多巴或左旋多巴合劑，具有劑末現象或運動障礙等運動併發症或未充分觀察到左旋多巴之效果之患者修訂Hoehn & Yahr病情嚴重度分類(開(ON)時)為2～4度之患者MDS-UPDRS第II部分(開時)總分為2分以上，MDS-UPDRS第III部分(開時)總分為12分以上之患者使用左旋多巴或左旋多巴合劑，於篩選期開始前4週之用法/劑量固定之患者對於化合物2，作為1日劑量自0.25 mg起開始經口投予，於治療期第1週時、第2週時、第3週時及第4週時，除非符合不可增量標準，否則根據醫生之判斷，按0.5 mg/日、1 mg/日、1.5 mg/日、2 mg/日之順序於每1階段(0.25 mg/日或0.5 mg/日)逐漸增加劑量，確定維持劑量。於符合不可增量標準，且判斷可繼續臨床試驗之情形時，則繼續投予相同劑量。再者，於繼續投予相同劑量之情形時，亦可在於下一次增加劑量時間點未符合不可增量標準之情形時增加劑量。

[表6]

投予組	觀察期	治療期(17週)
遞增期(5週)	維持期(12週)
-2週       第1日        1週       2週      3週         4週    5週    9週     13週  17週
化合物2	-	0.25 mg/日	0.5 mg/日	1 mg/日	1.5 mg/日	2 mg/日
安慰劑組	-	安慰劑

2.關於有效性及安全性之評估項目有效性評估項目MDS-UPDRS第II＋III部分(開時)總分MDS-UPDRS第I、II、III及IV部分(開時)之各總分關(OFF)期(由於服用之左旋多巴起效，因此帕金森氏症狀為相對較輕之期間(可自由地活動，能夠相對輕鬆地自主活動))下述開期(由於服用之左旋多巴未起效，因此帕金森氏症狀為較重之期間(無法活動或無法輕易地活動))：不伴隨運動障礙之開期伴隨不妨礙日常生活之運動障礙之開期不伴隨妨礙日常生活之運動障礙之開期伴隨妨礙日常生活之運動障礙之開期PDQ-39之彙總指數PDSS-2之總分修訂Hoehn & Yahr 病情嚴重度分類 等安全性評估項目不良事件及副作用ESS總分 等(產業上之可利用性)

本發明之醫藥組成物作為帕金森氏症等神經退化性疾病之治療劑極為有用。

圖1表示PD患者之運動症狀改善效果。縱軸表示動作障礙學會統一帕金森氏症評定量表(MDS-UPDRS，Movement Disorder Society-Unified Parkinson's Disease Rating Scale)第III部分總分之自基準線之變化量(CFB：Change from Baseline)。橫軸表示評估時間。「wk 1、2、3、4、5、6、7、8、10、12」分別意指自投予開始起第1、2、3、4、5、6、7、8、10、12週時。「EoT(End of Treatment)」意指治療期最終評估時。圖中，黑色條形圖表示化合物2投予組之值(平均值±標準偏差)，白色條形圖表示鹽酸普拉克索水合物緩釋錠(PPX-LA)投予組之值(平均值±標準偏差)。圖2表示PD患者之嗜睡評估。縱軸表示愛普沃斯嗜睡量表(ESS，Epworth Sleepiness Scale)總分。橫軸表示評估時間。「wk 0」意指投予開始時，「wk 4、8、12」分別意指自投予開始起第4、8、12週時。「EoT」意指治療期最終評估時。圖中，黑色條形圖表示化合物2投予組之值(平均值±標準偏差)，白色條形圖表示PPX-LA投予組之值(平均值±標準偏差)。圖3表示PD患者之嗜睡評估。縱軸表示ESS總分為11分以上之受驗者之比例。橫軸表示評估時間。「wk 0」意指投予開始時，「wk 4、8、12」分別意指自投予開始起第4、8、12週時。「EoT」意指治療期最終評估時。圖中，黑色條形圖表示化合物2投予組之值，白色條形圖表示PPX-LA投予組之值。圖4表示PD患者之運動症狀改善效果。縱軸表示MDS-UPDRS第III部分總分之自基準線之變化量。橫軸表示評估時間。「wk 2、4、6、8」分別意指自投予開始起第2、4、6、8週時。「EoT」意指治療期最終評估時。圖中，黑色條形圖表示化合物2投予組之值(平均值±標準偏差)。圖5表示PD患者之嗜睡評估。縱軸表示ESS總分。橫軸表示評估時間。「wk 0」意指投予開始時，「wk 4、8」分別意指自投予開始起第4、8週時。「EoT」意指治療期最終評估時。圖中，黑色條形圖表示化合物2投予組之值(平均值±標準偏差)。圖6表示PD患者之嗜睡評估。縱軸表示ESS總分為11分以上之受驗者之比例。橫軸表示評估時間。「wk 0」意指投予開始時，「wk 4、8」分別意指自投予開始起第4、8週時。「EoT」意指治療期最終評估時。圖中，黑色條形圖表示化合物2投予組之值。

Claims (5)

1. 一種醫藥組成物，其係含有1-{[(4aR,6R,8aR)-2-胺基-3-氰基-8-甲基-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氫噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2-(二甲胺基)乙基]-1-丙基脲或其藥理學上容許之鹽之神經退化性疾病之治療用醫藥組成物，其特徵在於，將以游離體換算值計為0.25 mg至2 mg之量作為1日劑量經口投予上述化合物。
2. 如請求項1之醫藥組成物，其中，藥理學上容許之鹽為1-{[(4aR,6R,8aR)-2-胺基-3-氰基-8-甲基-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氫噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2-(二甲胺基)乙基]-1-丙基脲之琥珀酸鹽。
3. 如請求項1之醫藥組成物，其中，1日劑量係以游離體換算值計為0.25 mg至1.5 mg，進行1日1次投予。
4. 如請求項1之醫藥組成物，其中，1日劑量係以游離體換算值計，初次投予為0.25 mg，初次後之投予為0.5 mg至2 mg，進行1日1次投予。
5. 如請求項1之醫藥組成物，其中，神經退化性疾病為帕金森氏症。