TW202541902A - 具有高生物相容性及低白蛋白損失之中空纖維膜 - Google Patents

具有高生物相容性及低白蛋白損失之中空纖維膜

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德商費森尤斯醫療護理德國有限責任公司
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Abstract

本發明係關於一種中空纖維膜，該中空纖維膜具有包含疏水性聚合物及親水性聚合物之膜材料，其中該疏水性聚合物包含聚碸，且該親水性聚合物包含比例為1重量%至9重量%之聚乙烯吡咯啶酮，其中根據量測方法XPS，該膜之內腔之近表面層中聚乙烯吡咯啶酮之含量為35重量%或更多，且根據本說明書中規定之方法量測，白蛋白篩分係數小於0.01。本發明進一步係關於一種包含此類膜之中空纖維透析器。

Description

具有高生物相容性及低白蛋白損失之中空纖維膜
本發明包含中空纖維膜，其具有包含疏水性聚合物及親水性聚合物之膜材料，且具有改良之血液相容性屬性且同時僅具有低白蛋白損失。本發明進一步係關於一種包含所述膜之中空纖維膜透析器。
中空纖維膜廣泛用於液體淨化中。特定而言，中空纖維膜在醫療技術中用於腎病患者透析之血液淨化。中空纖維膜以中空纖維膜束之形式安裝在用於體外血液處理之過濾器模組中。此等用於血液淨化之過濾器模組（所謂的透析器）是大規模生產的。
用於血液淨化之中空纖維膜通常由疏水性聚合物及親水性聚合物（特別是聚碸及聚乙烯吡咯啶酮）組成，由於發現此等材料在根本上為血液相容性的，且因此自醫學視角來看在血液處理中，特別是在血液透析中為較佳的。其自以下事實中可顯而易見：此等材料組構成可在市面上購得且出售之很大一部分透析器。原則上適合之其他疏水性聚合物為聚醯胺、聚丙烯腈及再生纖維素以及纖維素之衍生物，特別是醋酸纖維素。原則上適合之另一親水性聚合物為聚乙二醇。
生產中空纖維膜之基礎原理，其生產及其特性描述於先前技術中： ●   Marcel Mulder；Principles of Membrane Technology；Kluwer Academic Publisher 1996；第III章，Preparation of synthetic membranes ●   EP 0 168 783
為了評估可商購透析器之生物相容性，根據來自Vienken等人（A. Erlenkötter, P. Endres, B. Nederlof, C. Hornig, J. Vienken; Artificial Organs; 32 (12), 962, (2008)）之方法建議，允許使測試血液再循環通過透析器持續預定時間段，且基於所謂的血液相容性標記物之選擇來量測發生之不良反應。根據該方法使用之血液相容性標記物為補體因子5a（C5a）及sC5b-9、凝血酶-抗凝血酶III錯合物（TAT）、血小板計數（PLT）、血小板因子4（platelet factor 4；PF4）及多形核粒細胞所釋放之彈性蛋白酶（PMN彈性蛋白酶）。
為了評估透析器之生物相容性，根據該方法建議根據「評分（scoring）」系統來對個別血液相容性標記物進行評分。進一步建議，根據個別血液相容性標記物之評分來計算透析器之總血液相容性評分（total haemocompatibility score；THS），且由此使不同的透析器在其生物相容性方面具有可比性。
根據該方法，顯而易見的是，膜材料及用於對可商購透析器進行滅菌之不同滅菌方法均可對中空纖維膜之生物相容性具有明顯影響。特定而言，由於不同膜材料（聚碸、聚醚碸/聚丙烯酸酯、再生纖維素、酯化纖維素）且由於不同滅菌方法，諸如蒸汽滅菌、輻射滅菌（γ-射線或電子束）及真空蒸汽滅菌，已發現經測試之透析器在生物相容性方面不同。
中空纖維膜及透析器作為一次性醫療用品用於治療性血液處理中，且因此作為大量生產之物品在商業上提供給患者護理。因此，中空纖維膜及透析器之生產方法往往基於經濟利益及生產力範疇。此意謂儘管中空纖維膜及透析器之生產以實現所要效能特性為導向，但其亦導向最具成本效益之規模。由Vienken等人進行之測試使得顯而易見的是，先前技術中所建立之用於生產中空纖維膜及透析器的方法通常不是以在有益且合乎需要之生物相容性方面較佳的方式進行。
先前技術中描述中空纖維膜之生產方法，其旨在提供允許進行高生物相容性且在規定分離效率下同時存在成本效益之生產的中空纖維膜。特定而言，此方面中描述的是中空纖維膜之生產方法，其中中空纖維膜經脂溶性維生素（例如維生素E）修飾。已描述此等修飾可例如藉由將維生素E添加至用於生產方法之凝結劑中來實現。此方式之目的為用維生素E塗佈已生產之中空纖維膜的內表面，且由此改良生物相容性。可推測，經維生素E修飾之中空纖維膜在接觸處理血液時，對血細胞（blood cell）有抗氧化效應或減少免疫相關「化學爆炸（chemical burst）」之效應，且通常會校正具有慢性腎衰竭之患者的促氧化血液狀態。經修飾之中空纖維膜之此類抗氧化效應的實例描述於EP2737916A中。此處值得注意的是，維生素E之塗佈程度相對較高，此在抗氧化效應方面取得了期望成功，但導致表面親水性相對較低。
在另一方面，論述主題為聚碸中空纖維膜之內表面的親水化，其與較佳的血液可濕性及較佳的生物相容性有關。與此相關，EP 0 568 045描述基於聚碸之中空纖維膜的生產。
特定的中空纖維膜及相關生產方法詳細描述於DE102017201630A1中。此處，對生產方法及特別是紡絲操作進行修改，向形成之膜之內部中存在的凝結劑中添加每公斤約1 g至約3 g的少量凝結劑，從而產生一種膜，該膜在內腔表面附近之區域中具有相對高含量之親水性聚合物。同時，將脂溶性抗氧化劑添加至紡絲原液（spinning dope）中，且因此與DE102017201630A1相關之先前技術相比，結果為親水性更強之膜，同時親水性聚合物之洗提量更低。藉助於出版物中所揭示之技術，有可能實現良好親水性，此可藉由藉助於X射線光電子光譜分析測定膜之選擇性內表面之塗層來證明。可在內表面上創建高達30%之塗層值（DE102017201630A之實施例6）。已經發現，根據DE102017201630A1生產之膜中出現了相對較高之白蛋白損失，此對於特別敏感之患者而言可能為禁忌的。因此，根據DE102017201630A1於實施例2中之表2，白蛋白篩分係數在5 min之後為0.2%且在30 min之後為0.05%。此將在治療階段期間導致較高之白蛋白損失。此處發現的問題是，應避免進一步增加白蛋白之損失，尤其對於白蛋白狀態已較低之患者，此可能隨著腎病之進展而出現。另外，已顯而易見的是，此等透析器有時可能不適合治療最近依賴血液透析之患者。另外，已顯而易見的是，需要進一步改良血液相容性，特別是抗凝血性。 本發明之目標
相對於先前技術中之主要問題，已顯而易見的是，仍然需要提供具有改良之生物相容性的中空纖維膜。特定而言，仍需要尋找可確保出色生物相容性及高治療成效之膜，尤其對於特別敏感之患者。部分目的為提供中空纖維膜或透析器，由於其血液相容性，特別適合於最近依賴血液透析之患者。特定而言，另一部分目的為能夠提供無菌中空纖維膜或透析器，以用於營養狀況危急或白蛋白狀態較差之患者。特定而言，然而，所提供之膜或所提供之透析器應以具有成本效益之方式實現，且減少材料及設備費用。另一部分目的為提供血液相容性（特別是抗凝血特性）經進一步改良之透析器。
本發明之第一態樣係關於一種中空纖維膜，其具有包含疏水性聚合物及親水性聚合物之膜材料，其中該疏水性聚合物包含聚碸且該親水性聚合物包含比例為1重量%至9重量%、特別是在2重量%與6重量%之間、更特別是在3重量%與5重量%之間的聚乙烯吡咯啶酮，其特徵在於根據量測方法XPS，該膜之內腔之近表面層中聚乙烯吡咯啶酮之含量為35重量%至65重量%、特別是40重量%至60重量%、更特別是44重量%至60重量%，且根據DIN EN ISO 8637:2014在各情況下在30 min後經量測，根據本說明書中規定之方法所量測之白蛋白篩分係數小於0.01%、特別是小於0.005%。
根據本發明之此等中空纖維膜特別適合於體外血液處理，其中患者血液與中空纖維膜之內腔的膜材料接觸。特定而言，根據本發明之該等膜特別適合於構建中空纖維膜過濾器以用於間歇或連續之體外血液淨化，此是因為其主要用於對具有腎損傷之患者的治療。另外，根據本發明之膜較佳地適合於治療其免疫系統對接觸膜材料有極其不良反應之特別敏感患者。此包括例如過敏性反應，該過敏性反應可能甚至導致治療強制停止。更特定而言，亦應提及營養狀態不佳之患者，其自患者血液中之白蛋白含量降低可以看出。透析患者血液中之白蛋白含量本來就經常會降低，在特定情況下可能會進一步降低。推測此等患者之先天免疫系統可能會特別敏感地作出反應或過度反應。因此，使用在30 min後量測之篩分係數大於0.01%之膜治療此等患者通常是禁忌的。因此，根據本發明之具體實例的特徵在於白蛋白篩分係數小於0.01%、更佳地小於0.005%或更佳地小於0.001%，其導致特別低之白蛋白損失。同時，已發現特別有利的是，尤其內腔表特別具有血液相容性，從而使得血液反應降低至一定程度，例如蛋白質組先天補體系統之活化程度特別低。這是特別重要的，因為低白蛋白篩分係數亦意謂相較於白蛋白損失更高之膜相較於白蛋白損失特別高之膜，補體片段之移除減少。因此，內腔表面之特定血液相容性組態特別重要，且由根據本發明之內腔表面設計來確保。
根據本發明之中空纖維膜包含至少一種疏水性聚合物及一種親水性聚合物；特定而言，根據本發明之中空纖維膜包含作為疏水性聚合物之聚碸。在本申請案之上下文中，「 聚碸（ polysulfone）」理解為意謂在聚合物之主鏈或副鏈中具有碸基之聚合物。聚碸之典型代表物為基於二醇雙酚A之聚碸（PSU）、基於二醇雙酚S之聚醚碸（PES）、聚苯碸及含有碸基之共聚物。聚碸聚合物之其他代表物在先前技術中為已知的，且適合於生產本申請案之上下文中之血液處理膜。若較佳考慮既不包含雙酚A亦不包含雙酚S之聚合物，則所使用之二醇組分尤其為基於自然物質之二醇異山梨醇。認為此等聚碸聚合物在血液處理膜之生產中優於其他聚合物，因為其可蒸汽滅菌且在血液相容性方面具有良好特性。中空纖維膜中疏水性聚合物之重量比為91%至99%、特別是94%至98%、更特別是97%至95%。
此外，根據本發明之中空纖維膜包含親水性聚合物，特別是聚乙烯吡咯啶酮。「 聚乙烯吡咯啶酮（ polyvinylpyrrolidone）」理解為意謂使用單體乙烯吡咯啶酮或其衍生物所製備之聚合物。「均聚或共聚聚乙烯吡咯啶酮（Homo or copolymeric polvinylpyrrolidone）」（亦稱作PVP）在本發明之上下文中由於其特定血液相容性，尤其適用於生產根據本發明之中空纖維膜。聚乙烯吡咯啶酮為用於生產基於聚碸之中空纖維膜的水溶性、親水性聚合物。另外，聚乙烯吡咯啶酮改良了包含疏水性聚合物之中空纖維膜的血液相容性，因為疏水性中空纖維膜變為親水性的且從而對於血液具有更佳的可濕性。中空纖維膜中親水性聚合物之重量比為1重量%至9重量%、特別是2重量%至6重量%、更特別是3重量%至5重量%。在使用單體乙烯吡咯啶酮來理解共聚物時，亦應明確理解聚乙烯吡咯啶酮。用於共聚合之單體的實例為乙酸乙烯酯。舉例而言，此類可能之聚合物由BASF以商品名VA64或類似者出售。已認為此等親水性聚合物特別具有血液相容性。在本申請案之上下文中，「 血液相容性（ haemocompatibility）」理解為意謂相對於人類血液之相容性；特定而言，理解為意謂與中空纖維膜之材料接觸的血液僅經受輕微不良反應，或不經受任何不良反應，此等反應可能在血液處理治療之過程中對患者之健康有害。藉助於實例，此可理解為意謂補體系統、血液凝結系統、接觸活化系統及血液之紅血球組分的活化過程。在血液相容性方面，已發現在中空纖維膜中使用基於聚碸/聚乙烯吡咯啶酮之聚合物優於其他血液接觸材料。
根據XPS之量測，根據本發明之中空纖維膜在內腔側表面上，在中空纖維膜之近表面層中之聚乙烯吡咯啶酮濃度為35重量%或更多、特別是35重量%至65重量%、更特別是40重量%至60重量%、更特別是44重量%至60重量%。根據本申請案中所描述之「用於測定近表面層中之聚乙烯吡咯啶酮的量測方法（XPS）」進行分析。該分析量測深度達至約10 nm之近表面層。因此，此等膜在包含PVP之內腔側上具有特別高濃度之PVP。由此導致良好的親水性且因此具有高血液相容性。
DE102017201630A1展示用於產生血液相容性膜之高效製造方法包括向凝結劑中添加一定量之親水性聚合物。然而，在此方面，顯而易見的是根據本揭示之近表面層中聚乙烯吡咯啶酮之濃度限制於34%或更低之值。然而，明顯出人意料的是，若選擇紡絲條件以將白蛋白損失限制於小於0.01%、特別是小於0.005%、更特別是小於0.001%，則膜之內腔中近表面血液接觸層中之PVP之濃度可進一步顯著增大。因此，可確保出色的血液相容性，同時將白蛋白損失限制至特別高之程度，此對特別敏感之患者而言十分重要。同時，仍然確保高效的膜生產。
此外，出人意料地發現，相較於白蛋白損失大於0.01%之情況，親水性聚合物（特別是聚乙烯吡咯啶酮）之洗提量進一步減少。若紡絲原液中未添加諸如脂溶性抗氧化劑之穩定物質，亦會出現此情況。水溶性聚合物之低洗提量對患者健康為有益的，因為可洗提親水性聚合物可經由體外血液循環進入患者身體。
本案發明人推測，由於膜生成中之凝結條件經特別精確地調整為低白蛋白損失及/或由於對含有根據本發明之膜的中空纖維透析器進行滅菌之方法之精確控制，水溶性聚合物與疏水性聚合物之纏結顯著增強。由於親水性聚合物（特別是聚乙烯吡咯啶酮）之洗提量減少，中空纖維膜始終具有更佳的親水性，且因此在整個體外血液處理期間進一步改良血液相容性。經進一步改良之親水性使得中空纖維膜與血液之濕潤性更佳，且形成親水性聚合物之含水膨脹層。由於此膨脹層，膜基質材料之負電性官能基很好地避免與血液接觸。此與經改良之血液相容性相關，此可藉由較低補體活化（例如，基於補體片段C3a、C5a或sC5b-9）鑑別。另外，親水性促使血小板損失減少，因為凝血細胞較少地黏附至親水性表面，由此防止開始凝血級聯。因此，炎症反應亦在總體上減少，此特別有益於敏感患者。
在一個具體實例中，中空纖維膜之特徵在於人類血液中經DIN量測之超濾係數小於30 ml/(hr*mmHg*m 2)，特別是小於20 ml/(hr*mmHg*m 2)。很顯然地，敏感患者及最近依賴血液透析之患者時常對質量傳遞之高對流組分具有劇烈反應，此為先前技術透析膜中較佳的。限制所謂的「血液UF（blood UF）」可有效地對抗此等對流效應，由此允許緩慢但特別平緩地進行血液淨化。
在另一具體實例中，中空纖維膜之特徵在於在水中量測之超濾係數小於150 ml/(hr*mmHg*m 2)，特別是小於100 ml/(hr*mmHg*m 2)。在血液透析中，在處理開始時一定會觀測到緩慢形成蛋白質層（所謂的次級膜積聚）。在根據本發明之膜中，此次級膜之形成特別低，因此可設定較低的水性超濾係數。因此，特別是在開始處理時無法觀察到原本會發生之過度白蛋白損失。
在一特定具體實例中，中空纖維膜之特徵在於在水中量測之超濾係數小於150 ml/(hr*mmHg*m 2)、特別是小於100 ml/(hr*mmHg*m 2)，且在人類血液中經DIN量測之超濾係數小於30 ml/(hr*mmHg*m 2)、特別是小於20 ml/(hr*mmHg*m 2)。此類膜特別有利，因為可確保在4至8小時之整個處理時間內白蛋白損失較低。
根據本發明之一個研發，中空纖維膜之特徵在於中空纖維之內徑小於230 µm、特別是小於200 µm、且更小於180 µm。在先前技術中，膜之內徑受以下實情限制：在治療患者期間會形成或多或少堅固的二級膜，其中所沉積之蛋白質（特別是白蛋白）至少部分地變性，且從而觸發血小板之活化及蛋白質體凝血級聯之活化。此導致凝血細胞對膜之相對較強塗佈，從而極大地限制了內徑的選擇（就小值而言）。可商購膜通常具有200 µm之直徑。水凝膠層之高親水性及形成極大地降低蛋白之塗佈及變性，由此導致凝血細胞之塗佈水平顯著降低。繼而允許膜具有更小的內徑。基於生產之簡易性，認為165 µm之值為下限。因此，特別較佳之膜具有在165 µm與185 µm之間的內徑。
中空纖維膜之另一具體實例的特徵在於中空纖維之壁厚小於45 µm、特別是小於40 µm、更特別是35 µm或更小。選擇適合之壁厚特別重要，這是因為在具有低白蛋白損失之膜的情況下，總質量傳遞具有相對高擴散且同時相對低對流的組分。因此，選擇適合之壁厚具有特定的意義。一特定具體實例具有內徑在165 µm與180 µm之間，同時壁厚小於38 µm、特別是小於30 µm之膜，由此提供特別良好的分離特性。
根據本發明之一個研發，中空纖維膜之特徵在於根據XPS方法量測，膜之外表面之近表面層中PVP之含量為至少23重量%、特別是至少24重量%、更特別是在24重量%與30重量%之間。此類膜對水性透析液具有特別好之潤濕性，該透析液以與待淨化之血液逆流的方式沿膜外側進行引導。因此，在製備透析器以用於治療時，可實現高效淨化，所謂的「預塗佈（priming）」，且在治療期間可靠地確保質量傳遞。將外表面上之PVP含量限制於高濃度進一步支持低PVP洗提之膜特性。
在一個具體實例中，中空纖維膜之特徵在於膜內部中之孔隙的最大直徑小於1 µm，特別是小於0.5 µm。透析膜通常包含所謂之「大空隙（macrovoid）」，其特徵在於空隙具有大於1 µm或大於0.5 µm之最大直徑。藉由記錄膜低溫斷裂之掃描電子顯微法影像進行量測。所使用之量測為最大空隙之各別直徑。拍攝10張影像，且根據此等10張影像，使用最大直徑作為孔隙之最大直徑的量測值。具有大孔徑之此等膜具有相對低之機械穩定性，尤其是使用小於40 µm之膜壁厚度時的情況。
在與此發明相關之測試之上下文中，測試的是中空纖維膜之具體實例，其特徵在於中空纖維中脂溶性抗氧化劑（特別是生育酚）之含量為0.005重量%至0.5重量%。此可進一步減少老化後親水性聚合物之洗提。特別較佳的是中空纖維膜，其特徵在於在80℃及＜ 5%之相對空氣濕度下儲存30天之後，親水性聚合物，特別是聚乙烯吡咯啶酮之洗提量小於每根纖維4000*10 -7mg，特別是在80℃及＜ 5%之相對空氣濕度下儲存60天之後小於每根纖維5000*10 -7mg。
在一個具體實例中，中空纖維膜之特徵在於膜之選擇層位於內腔表面上。相較於在膜之外表面上具有選擇層的膜，所得優勢為易於生產，因為凝結劑可易於調整且可隨後引導至所形成之中空纖維之內腔之內部中。相反，精確地調整外表面之選擇性更困難，因為除了必須引導至所形成之內腔中的介質外，有必要在外表面周圍引導另一凝固介質，此需要更複雜之設備。
根據本發明之一個研發，中空纖維膜之特徵在於根據本說明書中所規定之方法量測，未交聯PVP之比例為小於1%或低於0.5%、或較佳小於0.3%或更佳小於0.01%。其中使用根據本發明之膜的透析器通常藉由暴露於高能輻射來滅菌。通常使用電子或γ（伽馬）射線進行輻照。此等方法之特點為特別是親水性聚合物經顯著改變。取決於生產條件，聚合物中之鍵可能斷裂，且因此結果是聚合物之片段之洗提增加，或者尤其在伽馬滅菌之情況下，親水性聚合物開始交聯，儘管此限制親水性聚合物之洗提，但正是交聯反應降低了聚合物之親水性，這是不利的。根據本發明，中空纖維之特徵為交聯聚合物之比例特別低。如實驗部分中所描述，此藉由用熱蒸汽進行滅菌來確保。由此產生一種中空纖維，其中交聯親水性聚合物之比例較佳地特別低；特別較佳地，該值低於測定交聯比例之方法的偵測極限。
在另一具體實例中，中空纖維膜之特徵在於中空纖維呈3維波狀（undulated）。此導致高移除率，尤其對於低分子量尿毒症毒素，且在生產中具有顯著優勢，因為此特徵可減少生產中之廢品。3維波狀中空纖維應理解為意謂具有至少一個呈第一波形式之第一捲曲及至少一個呈第二波形式之第二捲曲之中空纖維，該第一波以第一振盪平面及第一波長為特徵，該第二波以第二振盪平面及第二波長為特徵，其中該等振盪平面彼此圍成不同於0°之角度（特別是50°至120°之角度），且其中第一波長小於第二波長。
在一特定具體實例中，中空纖維膜之特徵在於中空纖維膜之內腔側表面之ζ電位為0 mV至小於-4 mV、特別是小於-3 mV。因此確保內腔表面之親水性始終較高，從而確保安全地符合高血液相容性之優勢。另外，在一特殊具體實例中，可藉由將膜之內腔直徑設定在165 µm與190 µm之間、特別是在165 µm與170 µm之間再進一步確保。
本發明之第二態樣係關於一種用於自血液中移除尿毒症毒素之中空纖維透析器，該中空纖維透析器含有圓柱形容器及中空纖維束，其中該等中空纖維之兩端藉助於灌封材料固定至外殼端部，由此形成兩個流體空間，該兩個流體空間藉由膜壁流體分離，使得質量傳遞僅可橫跨該膜上進行，其中該外殼經設計成使得兩個流體進料端/排放端與該束之膜之內腔連接，且另外兩個流體進料端/排放端與由該外殼界定及圍繞該等中空纖維之流體空間流體連接，其特徵在於該中空纖維束包含至少複數個如請求項1至…中任一項之中空纖維膜。
本發明之第二態樣進一步係關於一種中空纖維透析器，其特徵在於待淨化之血液經引導至中空纖維之內腔空間中且透析液經引導通過透析器之外部空間中的中空纖維之外表面。 基於量測方法、圖式及實施例的本發明實施方式 量測方法 1 ： 白蛋白篩分係數之測定
中空纖維膜之白蛋白篩分係數是在如量測方法3中之過濾器上進行測定。藉由使用人類血漿以根據標準DIN EN ISO 8637:2014測定篩分係數來實現量測。由此測定白蛋白之「血漿篩分係數（plasma sieving coefficient）」。所使用之分析器為來自曼海姆市(Mannheim) Roche Diagnostics GmbH之Cobas Integra 400 plus型號。在尿液應用中藉助於ALBT2測試來進行量測。將血漿流動速率設定為446.6 ml/min，且將透析液流動速率（去離子水）設定為89.9 ml/min。 量測方法 2 ： ζ 電位之測定
藉由使用包含10 752個內徑為185 µm且壁厚為35 µm之中空纖維膜的中空纖維膜過濾器（透析器）來測定所測試之中空纖維膜的ζ電位。中空纖維膜的與ζ電位之量測相關之長度為279 mm。中空纖維膜之端部灌封於中空纖維膜過濾器中，由此形成包含中空纖維膜內部的第一空間，且形成包含中空纖維膜之間的空間的第二空間。所使用之灌封材料為來自Elastogran之聚胺甲酸酯（多元醇C6947及異氰酸酯136-20）。束之各端處之灌封高度為22 mm。使用根據圖1之設備進行量測。中空纖維膜過濾器（1）具有通向中空纖維膜過濾器（1）之第一空間及第二空間的流體入口（2、2a、3、3a）。通向中空纖維膜過濾器（1）之第一空間的流體入口各自具備Ag/AgCl電極（4、4a）及壓力量測入口（5、5a），如圖4a。通向中空纖維膜過濾器（1）之第二空間的流體入口（3、3a）係緊密地封閉，且因此中空纖維膜過濾器之第二空間未填充。因此，藉助於電壓量測裝置（6）記錄兩個電極之間的電壓差ΔE z（mV），且藉助於壓力量測裝置（7）記錄壓力量測入口（5、5a）之間的壓降ΔP（N/m 2）。測試液體由KCl於水中之pH為7.4的1毫莫耳（mmolar）溶液組成，且裝填在置放於過濾器上方約1000 mm之儲集槽（8）中。根據以下程序來調整pH：將50 mg之K 2CO 3添加至100公升之KCl溶液。在打開容器時，進行攪拌直至pH達至7.4。隨後緊密地封閉容器。在23℃ +/- 2℃之溫度下進行量測。
藉由使測試液體穿過第一流體入口（2）進入中空纖維膜過濾器之包含中空纖維膜之內部空間的第一空間中，且使自透析器流出之該測試液體再次穿過中空纖維膜過濾器上與中空纖維膜之內部空間連接的第二流體入口（2a）來量測ζ電位。在此配置中，首先用測試液體沖洗中空纖維膜過濾器10 min直至已達成穩定值，且必要時再沖洗5分鐘。分別在壓力量測裝置及萬用表上同時讀取壓力差及電壓差，且據此計算出ζ電位。為了提高量測精度，一旦記錄了量測值，則切換兩個4路閥，且以此方式使得測試液體以相反方向流過中空纖維膜之內部空間。隨後，根據兩個流動方向之量測平均值得出ζ電位之量測值。
根據以下等式計算ζ電位： ζ = 其中ζ = ζ電位（mV） η = 溶液黏度（0.001 Ns/m 2） Λ o= 溶液導電性（A/(V*m)） ε o= 真空電容率（8.85*10 -12A*s/(V*m)） ε r= 溶液之相對電容率（80） E Z= 沖流電位（mV） Δ P= 壓差（N/m 2） 量測方法 3 ：鈉及維生素 B12 之清除率的測定
基於根據量測方法2構建之中空纖維膜過濾器，根據DIN EN ISO 8637:2014測定中空纖維膜之清除率。根據標準5.6.1.2，用於血液區域（血液區域對應於中空纖維膜過濾器之第一空間，其包含中空纖維膜之內部）之測試溶液是濃度為5 g/l NaCl及0.05 g/l維生素B12之鈉水溶液，且此處用於透析流體區域（透析流體區域對應於中空纖維膜過濾器之第二空間，其包含纖維之間的空間）的是蒸餾水，且亦針對透析液側上之透析流體進行量測。藉由導電性量測來測定鈉濃度。維生素B12之濃度以光度測定方式來測定。對於清除率測試，使用與根據量測方法2之量測所使用之建構相同的中空纖維膜過濾器。對於本申請案之上下文中所產生之中空纖維膜過濾器，在中空纖維膜過濾器之包含中空纖維膜內部之第一空間中將流動速率設定為300 ml/min，且在中空纖維膜過濾器之第二空間中將流動速率設定為500 ml/min。 量測方法 4 ： 中空纖維膜之 PVP 含量的測定
中空纖維膜之PVP含量藉助於IR光譜法進行測定。為此目的，首先自先前滅菌之中空纖維過濾器中取出樣本，且接著在乾燥櫥中在105℃下乾燥2小時。隨後，將1 g之纖維溶解於二氯甲烷中。另外，使用類似地溶解於二氯甲烷中的經乾燥PVP製備校準標準物。該等校準標準物覆蓋中空纖維中濃度範圍為約1%至10%的PVP。將溶液各自轉移至具有0.2 mm層厚度之液體光析管。使用羰基官能基之吸收帶進行評估。 量測方法 5 ：超濾係數之測定
使用根據例示性具體實例之中空纖維膜過濾器以根據DIN ISO 8637:2014，第5.6.3節來測定局域超濾係數。使用人類血液（血液超濾係數）或與標準DIN ISO 8637:2014不同水（水超濾係數）作為測試液體。在設定各別測試液體之流動速率時，應注意在各情況下設定600 mmHg的相同最大跨膜壓（transmembrane pressure；TMP）。各別超濾係數以量測單位ml/(h*mmHg*m 2)來指定。在此方面，過濾器之面積是根據可供自由傳遞之中空纖維內腔之內表面計算得出，由此為不同尺寸之過濾器提供標準化。 量測方法 6 ： 聚乙烯吡咯啶酮之洗提之測定
測試中空纖維膜過濾器的聚乙烯吡咯啶酮之可洗提比例。為此目的，在限定溫度下用萃取劑將中空纖維膜過濾器沖洗一限定時間。隨後，測試萃取物之聚乙烯吡咯啶酮含量。為此目的，根據以下程序建構中空纖維膜過濾器：
使用包含10 752個內徑為185 μm且壁厚為35 μm中空纖維膜的中空纖維膜過濾器（透析器）。過濾器外殼之內徑為34 mm。中空纖維膜的與洗提量測相關之長度為258 mm。中空纖維膜之端部灌封於中空纖維膜過濾器中，由此形成包含中空纖維膜內部的第一空間（「血液空間（blood space）」），且形成包含中空纖維膜之間的空間的第二空間（「透析液空間（dialysate space）」）。所使用之灌封材料為來自Elastogran之聚胺甲酸酯（多元醇C6947及異氰酸酯136 20）。束之各端處之灌封高度為22 mm。所使用之萃取劑為水。經由中空纖維膜過濾器之兩個端口使1000 ml溫度調整至37℃之去離子水端口沖洗通過中空纖維膜過濾器之包含中空纖維膜內部的第一空間。關閉中空纖維膜過濾器之其他兩個端口。在再循環模式下執行沖洗操作。為此目的，提供溫度調整至37℃之水浴。使用泵以自水浴經由第一端口中向中空纖維膜過濾器供應經溫度調整之水。沖洗中空纖維膜過濾器之第一空間，且經由第二端口自中空纖維膜過濾器中排出水並且使其返回至水浴中。再循環模式下之沖洗以200 ml/min之輸送速率進行5h。
將可藉由此方法洗提之聚乙烯吡咯啶酮在水浴中濃縮。聚乙烯吡咯啶酮於水浴中之濃度可以光度測定法來測定。光度測定藉由使用聚乙烯吡咯啶酮與碘/碘化鉀於弱酸性溶液中之橙棕色呈色反應來實現（藉由米勒法（Müller method）或佈雷利希法（Breinlich method）進行分光光度測定）。
該程序包含將5.0 ml檸檬酸溶液及2.0 ml KI 3溶液添加至10 ml萃取物中，混合該等組分，且使其在室溫下與彼此反應10 min。此後，測定樣本溶液在470 nm下之吸光度。藉助於先前測定之校準，根據所量測之吸光度來測定含量。用於校準之PVP為K81-86。
另外，在加速老化後測定PVP之洗提。為此目的，將透析器儲存在80℃及相對空氣濕度＜ 5%下之乾燥櫥中持續30天、60天及120天。在此儲存之後，測定PVP之洗提。PVP之萃取量是基於單根纖維，且在各情況下指定之值為藉由上述方法測定之每根纖維10 -7mg的量。 量測方法 7 ： 血小板損失及補體活化之測定 （ 比較方法 ）
為測定血小板損失及補體活化，使用17 G（1.5 mm）針頭自健康供體採集450 ml人類全血，該等健康供體未服用任何可能影響血液凝固或血小板特性之藥物。血袋中裝有稀釋於50 ml生理鹽水溶液中之750 IU肝素，由此得到血液與鹽水溶液之每毫升混合物的肝素濃度為1.5 IU。用於測定血小板損失之方法是在捐血後30分鐘內開始。
對於待測試之中空纖維膜，根據圖2之示意性圖示建構設備（10），以測定血小板損失。設備包含如上文所描述產生之透析器（12），其中裝有待測試之中空纖維膜。此外，設備包含軟管系統（13）、蠕動泵（14）、血液取樣點（15）、血液儲集槽（16）、位於透析器（12）之血液入口（18）處之壓力感測器（17）、及位於透析器（12）之血液出口（20）處之壓力感測器（19）。藉由使用200 ml如上文所描述之肝素化血液進行測定。將血液輸送通過設備（10），藉助於蠕動泵（14）（製造商：Fresenius Medical Care，德國）透過軟管系統（13）（材料：PVC；製造商：Fresenius Medical Care，德國）輸送至透析器（12）。使用新軟管系統進行各量測。在量測之前，用0.9%（w/v）鹽水溶液沖洗整個設備（10）30分鐘。為了用血液填充設備，沖洗溶液在低泵速度下置換為引入設備中之血液且排出直至設備完全充滿血液。血液填充量為200 ml。捨棄被置換的溶液。
為了避免在測試期間發生超濾，預先經由透析器上之入口（21、22）向透析液側填充0.9%鹽水溶液，且接著關閉。血小板損失在37℃下，例如在培養箱（Memmert，德國）中進行180 min之時段，其中在量測開始時以及30 min、60 min、120 min及180 min之後在血液取樣點（15）取出樣本。量測血液入口（18）及血液出口（19）處之壓力，以確保在進行測定時條件保持不變。若發生任何顯著之壓力變化，則必須放棄量測。血液以200 ml/min之體積速率泵送通過設備。
基於參數補體活化（sC5b-9）及血小板損失來測定血液相容性。使用自動化血液學分析儀（K4500 Sysmex，Norderstedt，德國）測定血小板損失，重複三次。
藉助於美國Athens Quidel公司之「MicroVue TMComplement SC5b-9 Plus EIA」ELISA測試套組重複測定補體活化。所使用之量測參數為因子sC5b-9，其作為分子量特別高之蛋白質在測試期間僅可藉由透析移除一小部分。
如Erlenkötter等人之出版物「Score Model for the Evaluation of Dialysis Membrane haemocompatibility」，Artificial Organs 32(12): 962-998, 2008中所描述，根據式（1，補體活化）及（2，血小板損失）評估參數補體活化及血小板損失。為測定血小板損失，量測時段在各情況下為整個測試的前60 min。因此，以下條件應用於式1： 式（1） 其中I PLT=平均血小板損失（%），t1 = 0 min，t2 = 60 min，Δc PLT=血小板濃度，T II= 60 min。
在量測中，在各情況下使用第二半捐血測定根據比較實施例2之另一過濾器，且相對於該比較過濾器測定量測結果（以%為單位）。因此，有可能在數學上補償不同供體之血液反應的自然強烈波動。另外，使用同一批原料產生下文描述之實施例及比較實施例。 量測方法 8 ： 近表面層中之聚乙烯吡咯啶酮的測定 （ XPS ）
藉助於光電子光譜法（XPS或ESCA）測定近表面層中聚乙烯吡咯啶酮之含量。該方法可用於測定約5 nm至10 nm層中聚乙烯吡咯啶酮之比例。藉由XPS方法取樣之該層在下文中稱為「 近表面層（ near-surface layer）」。此藉由量測條件定義。
藉助於刮刀或其他銳利刀片打開中空纖維膜，以暴露中空纖維膜之內部表面，且因此暴露選擇層及各別外表面。將此樣本固定於樣本盤上且轉移至樣本腔室中。量測條件定義如下： -    設備：Thermo VG Scientific，K-Alpha型號 -    激發輻射：單色X射線輻射，Al Kα，75 W -    樣本點直徑：200 µm -    通能（pass energy）：30 eV -    源極與分析儀之間的角度：54° -    Ag3d信號之光譜解析度：0.48 eV -    所應用之真空：10 -8mbar -    電荷補償係藉助於泛射式電子槍來達成
使用測得之氮（N）及硫（S）之質量百分比值，藉由以下等式測定近表面層中PVP之含量。 PVP含量[以質量百分比為單位] = 100 * (N*111) / (N*111 + S*442)
此等式適用於使用基於雙酚A之聚碸；就聚醚碸而言，必須使用以下等式： PVP含量[以質量百分比為單位] = 100 * (N*111) / (N*111 + S*232)
對於其他聚碸，必須測定分配給硫之單體單元的分子量；就共聚物而言，必須考慮共聚物中含硫單體之比例。
各自測定3個中空纖維膜，且計算此等量測值之平均值。 示範性具體實例 1 ： 根據本發明之中空纖維膜及過濾器之生產
由16重量份之聚碸(來自Solvay之P3500)、4.3重量份之聚乙烯吡咯啶酮(來自Ashland之K81/86)及79.7重量份之DMAc組成的紡絲溶液藉由攪拌、加熱至60℃及脫氣處理成均質紡絲原液。此後，將α-生育酚(來自Sigma Aldrich)添加至紡絲原液中，使得紡絲原液總質量中α-生育酚之比例為0.01重量%。為生產凝結劑，將39重量%之DMAc與61重量%之水混合，且添加聚乙烯吡咯啶酮(來自Ashland之K81/86)，使得聚乙烯吡咯啶酮之比例為每公斤（1000 ppm）凝結劑1.5 g。經由具有中心引導之凝結劑的環形模具對紡絲原液進行處理，以形成內腔直徑為185 µm且壁厚為35 µm的紡製長絲。將凝結劑引導至中空紡製長絲之內部中。環形模具之溫度為71℃。將紡製長絲引導通過凝固腔室，該凝固腔室之氛圍之相對濕度為100%。氣隙之高度為200 mm；將通過氣隙之時間設定為0.4 s。隨後，將紡製長絲引入至由溫度調整至80℃之水組成的凝固浴中，且凝固以形成中空纖維膜。此後，使中空纖維膜穿過溫度調整至75℃至90℃之沖洗浴。此後，中空纖維膜在100℃至150℃下進行乾燥處理。隨後，將獲得的中空纖維膜藉由卷軸捲繞且組合以形成長絲薄片。中空纖維膜束由經捲繞之長絲薄片製成。
中空纖維膜束如下進行進一步處理以形成中空纖維膜過濾器。中空纖維膜束具備10 752個內徑為185 µm且壁厚為35 µm之中空纖維膜，且如上文進行生產。將該束裝配於聚丙烯外殼中。中空纖維膜的與質量傳遞相關之自由長度為279 mm。中空纖維膜之端部灌封於中空纖維膜過濾器中，由此形成包含中空纖維膜內部的第一空間，且形成包含中空纖維膜之間的空間的第二空間。所使用之灌封材料為來自Elastogran之聚胺甲酸酯（多元醇C6947及異氰酸酯136-20）。束之各端處之灌封高度為22 mm。外殼中心中最小點處之外殼內徑為34 mm。根據專利申請案中之蒸汽滅菌方法，獲得中空纖維膜過濾器。根據以下描述，對獲得之中空纖維膜過濾器進行清潔及滅菌。
圖3展示針對中空纖維膜過濾器之清潔操作之第一步驟的示意性圖示，其包含沖洗及滅菌步驟，如在生產本發明之中空纖維膜或根據本發明之第一態樣或第二態樣之中空纖維膜過濾器時使用。圖3展示通向中空纖維膜過濾器113之第一空間119的流體入口118，該第一空間包含中空纖維膜之內部空間，該流體入口經由管線109與具有端口101之閥105流體連接。另一流體入口117經由管線110與具有端口102之閥106流體連接，且形成通向中空纖維膜過濾器113之第二空間120的入口，該第二空間包含中空纖維膜之間的空間。另一流體入口114經由管線111與閥107及端口103流體連接，且形成通向中空纖維膜過濾器之一個第二空間120之入口。流體入口115經由管線112與閥108及端口104流體連接。此外，端口101及103經由連接件101a流體連接。
在所示之第一步驟中之沖洗操作中，經由端口104將沖洗液體通過管線112輸送至中空纖維膜過濾器113。沖洗液體為經溫度調整之無菌水，其中觀測到溫度為50℃至98℃。此處，將閥108切換為流動。沖洗液體經由第二流體入口115流入中空纖維膜過濾器之第一空間119中，且經由第一流體入口118離開該第一空間。藉助於配置，沖洗中空纖維膜束之所有中空纖維膜之內表面。
沖洗液體隨後穿過氣泡偵測器114（其在此沖洗操作中並不執行功能）及管線109，且經由端口101及連接件101a導向至管線111。經由流體入口114，沖洗液體進入過濾器模組113之第二空間120，且沖洗形成於中空纖維膜之間的空間中之第二空間。沖洗液體經由流體入口117及管線110返回，且該沖洗液體可被捨棄或者經處理後再次用於沖洗操作。
圖4展示沖洗及滅菌操作之第二步驟的示意性圖示，如在生產本發明之中空纖維膜或根據本發明之第一態樣或第二態樣的本發明之中空纖維膜過濾器時使用。圖4闡明使用壓縮空氣進行沖洗。端口201、202藉由傳送無菌空氣之壓縮空氣源來供應。壓縮空氣經由管線209及201經由開放閥205及206且藉由泵送構件（圖中未示）輸送至中空纖維膜模組213。根據圖3之沖洗操作，第一空間219及第二空間220最初在前述沖洗步驟中仍填充有水。打開閥207及208，且準備排出沖洗液體。在1.5巴至2巴之壓力下，將壓縮空氣輸送通過過濾器模組。經由流體入口218、217，壓縮空氣將中空纖維膜過濾器之第一空間及第二空間中之殘留水經由流體入口215及214輸送至流路迴路之返回部分。殘留水及壓縮空氣經由管線212、211排出。沖洗操作進行2至5分鐘。由於空間219及220兩者中之壓力相同，則不會橫跨膜壁進行沖洗。因此，膜壁之孔隙在沖洗操作中仍然填充有水。
圖5展示沖洗及滅菌操作之第三步驟的示意性圖示，如在生產本發明之中空纖維膜或根據本發明之第一態樣或第二態樣的本發明之中空纖維膜過濾器時使用。圖5展示端口302及304，且相較於DE102016224627A1，閥306及308位於非阻斷閥位置處，此意謂將不會阻斷沖洗流體之排出。經由端口301將水蒸氣輸送至滅菌系統中，且經由管線309輸送至過濾器模組313。水蒸氣在中空纖維膜過濾器之第一空間319中擴散，且可能經由流體入口315排出，這是因為端口304未被阻斷。
此沖洗過程可在幾分鐘後完成。特定而言，沖洗操作進行2至5分鐘。觀測到溫度為50℃至98℃，尤其對於過濾器模組用於後續滅菌操作之熱調節亦如此。
圖6展示沖洗及滅菌操作之第四步驟的示意性圖示，如在生產本發明之中空纖維膜或根據本發明之第一態樣或第二態樣的本發明之中空纖維膜過濾器時使用。根據第四步驟，在124℃之溫度及約2巴之壓力下，將滅菌流體（諸如水蒸氣）輸送至中空纖維膜過濾器中。經由開放閥405至408可能流動通過端口401、402、403、404。經由管線409及410將純蒸汽輸送至中空纖維膜過濾器中，且沖洗過濾器模組413之第一空間419及第二空間420。純蒸汽經由管線412及411以及流體入口415及414返回且可被捨棄或者經由處理後再使用。取決於所選擇之滅菌溫度，滅菌操作可持續5至30分鐘。在124℃之較佳溫度下，滅菌可考慮在約12分鐘後完成。對於其他性質測試，隨後進行自先前技術已知之「泡點（bubble point）」測試。該測試涉及允許氣體在比液體流動的膜之相對側更高之壓力下進入膜之一側。為此目的，用無菌壓縮空氣沖洗圖3至圖6中所展示之中空纖維膜過濾器之第二空間120、220、320、420，同時第一空間在沖洗操作中仍填充有液體。由於滅菌系統，在第二空間中施加比第一空間119、219、319、419中更高的壓力。由於孔隙在前述沖洗步驟中填充有水，僅在所施加之壓力克服了孔隙中水之表面張力時，壓縮氣體將開始自第一空間傳入至第二空間中。傳入第一空間中之氣體量可在所展示之氣泡偵測器114、214、314、414中進行分析，且可因此評定結果。所偵測之氣泡量與過濾器模組120至420之第二空間中施加之壓力相關，其可用於推斷膜材料之質量且判定過濾器模組是否符合規格。
此後，類似地用無菌壓縮空氣沖洗第一空間。使用純蒸汽之另一沖洗步驟確保移除前述沖洗過程中之任何剩餘水。隨後，在115℃下進行約16分鐘之乾燥處理，在此期間，用無菌壓縮空氣沖洗過濾器模組直至達至所要乾燥程度。此後，中空纖維膜過濾器在室溫下不含冷凝水。
相較於比較實施例2，根據量測方法6來量測根據實施例1之中空纖維過濾器的血小板損失及補體活化。血小板損失減少71.0%，且補體活化減少60.6%。尤其在血小板損失之情況下，發現過濾器自身之血小板損失相對很少。一些血小板損失亦歸因於進料管線。因此，根據本發明之膜及中空纖維過濾器展現出特別高之血液相容性以及非常低之白蛋白損失。 實施例 2 ： 根據本發明之中空纖維膜及過濾器之生產
由16重量份之聚碸(來自Solvay之P3500)、4.3重量份之聚乙烯吡咯啶酮(來自Ashland之K81/86)及79.7重量份之DMAc組成的紡絲溶液藉由攪拌、加熱至60℃及脫氣處理成均質紡絲原液。此後，將α-生育酚(來自Sigma Aldrich)添加至紡絲原液中，使得紡絲原液總質量中α-生育酚之比例為0.01重量%。為生產凝結劑，將41重量%之DMAc與59重量%之水混合且添加聚乙烯吡咯啶酮(來自Ashland之K81/86)，使得聚乙烯吡咯啶酮之比例為每公斤（1000 ppm）凝結劑1.5 g。經由具有中心引導之凝結劑的環形模具對紡絲原液進行處理，以形成內腔直徑為185 µm且壁厚為35 µm的紡製長絲。將凝結劑引導至中空紡製長絲之內部中。環形模具之溫度為71℃。將紡製長絲引導通過凝固腔室，該凝固腔室之氛圍之相對濕度為100%。氣隙之高度為200 mm；將通過氣隙之時間設定為0.4 s。隨後，將紡製長絲引入至由溫度調整至80℃之水組成的凝固浴中，且凝固以形成中空纖維膜。此後，使中空纖維膜穿過溫度調整至75℃至90℃之沖洗浴。此後，中空纖維膜在100℃至150℃下進行乾燥處理。隨後，將獲得的中空纖維膜藉由卷軸捲繞且組合以形成長絲薄片。中空纖維膜束由經捲繞之長絲薄片製成。
中空纖維膜束如實施例1中進行進一步處理以形成中空纖維膜過濾器。根據實施例1中所描述之蒸汽滅菌方法對獲得之中空纖維膜過濾器進行滅菌。 實施例 3 ： 根據本發明之中空纖維膜及過濾器之生產
由16重量份之聚碸(來自Solvay之P3500)、4.3重量份之聚乙烯吡咯啶酮(來自Ashland之K81/86)及79.7重量份之DMAc組成的紡絲溶液藉由攪拌、加熱至60℃及脫氣處理成均質紡絲原液。此後，將α-生育酚(來自Sigma Aldrich)添加至紡絲原液中，使得紡絲原液總質量中α-生育酚之比例為0.01重量%。為生產凝結劑，將43重量%之DMAc與57重量%之水混合且添加聚乙烯吡咯啶酮(來自Ashland之K81/86)，使得聚乙烯吡咯啶酮之比例為每公斤（1000 ppm）凝結劑1.5 g。經由具有中心引導之凝結劑的環形模具對紡絲原液進行處理，以形成內腔直徑為185 µm且壁厚為35 µm的紡製長絲。將凝結劑引導至中空紡製長絲之內部中。環形模具之溫度為71℃。將紡製長絲引導通過凝固腔室，該凝固腔室之氛圍之相對濕度為100%。氣隙之高度為200 mm；將通過氣隙之時間設定為0.4 s。隨後，將紡製長絲引入至由溫度調整至80℃之水組成的凝固浴中，且凝固以形成中空纖維膜。此後，使中空纖維膜穿過溫度調整至75℃至90℃之沖洗浴。此後，中空纖維膜在100℃至150℃下進行乾燥處理。隨後，將獲得的中空纖維膜藉由卷軸捲繞且組合以形成長絲薄片。中空纖維膜束由經捲繞之長絲薄片製成。
中空纖維膜束如實施例1中進行進一步處理以形成中空纖維膜過濾器。根據實施例1中所描述之蒸汽滅菌方法對獲得之中空纖維膜過濾器進行滅菌。 比較實施例 1 ： 中空纖維膜及過濾器之生產
由16重量份之聚碸(來自Solvay之P3500)、4.3重量份之聚乙烯吡咯啶酮(來自Ashland之K81/86)及79.7重量份之DMAc組成的紡絲溶液藉由攪拌、加熱至60℃及脫氣處理成均質紡絲原液。此後，將α-生育酚(來自Sigma Aldrich)添加至紡絲原液中，使得紡絲原液總質量中α-生育酚之比例為0.01重量%。為生產凝結劑，將35重量%之DMAc與65重量%之水混合且添加聚乙烯吡咯啶酮(來自Ashland之K81/86)，使得聚乙烯吡咯啶酮之比例為每公斤（1000 ppm）凝結劑1.5 g。經由具有中心引導之凝結劑的環形模具對紡絲原液進行處理，以形成內腔直徑為185 µm且壁厚為35 µm的紡製長絲。將凝結劑引導至中空紡製長絲之內部中。環形模具之溫度為71℃。將紡製長絲引導通過凝固腔室，該凝固腔室之氛圍之相對濕度為100%。氣隙之高度為200 mm；將通過氣隙之時間設定為0.4 s。隨後，將紡製長絲引入至由溫度調整至80℃之水組成的凝固浴中，且凝固以形成中空纖維膜。此後，使中空纖維膜穿過溫度調整至75℃至90℃之沖洗浴。此後，中空纖維膜在100℃至150℃下進行乾燥處理。隨後，將獲得的中空纖維膜藉由卷軸捲繞且組合以形成長絲薄片。中空纖維膜束由經捲繞之長絲薄片製成。
中空纖維膜束如實施例1中進行進一步處理以形成中空纖維膜過濾器，且如下進行清潔、滅菌及乾燥。
圖3展示針對中空纖維膜過濾器之清潔操作之第一步驟的示意性圖示，其包含沖洗及滅菌步驟，如在生產本發明之中空纖維膜或根據本發明之第一態樣或第二態樣之中空纖維膜過濾器時使用。圖3展示通向中空纖維膜過濾器113之第一空間119的流體入口118，該第一空間包含中空纖維膜之內部空間，該流體入口經由管線109與具有端口101之閥105流體連接。另一流體入口117經由管線110與具有端口102之閥106流體連接，且形成通向中空纖維膜過濾器113之第二空間120的入口，該第二空間包含中空纖維膜之間的空間。另一流體入口114經由管線111與閥107及端口103流體連接，且形成通向中空纖維膜過濾器之一個第二空間120之入口。流體入口115經由管線112與閥108及端口104流體連接。此外，端口101及103經由連接件101a流體連接。
在所示之第一步驟中之沖洗操作中，經由端口104將沖洗液體通過管線112輸送至中空纖維膜過濾器113。沖洗液體為經溫度調整之無菌水，其中觀測到溫度為50℃至98℃。此處，將閥108切換為流動。沖洗液體經由第二流體入口115流入中空纖維膜過濾器之第一空間119中，且經由第一流體入口118離開該第一空間。藉助於配置，沖洗中空纖維膜束之所有中空纖維膜之內表面。
沖洗液體隨後穿過氣泡偵測器114（其在此沖洗操作中並不執行功能）及管線109，且經由端口101及連接件101a導向至管線111。經由流體入口114，沖洗液體進入過濾器模組113之第二空間120，且沖洗形成於中空纖維膜之間的空間中之第二空間。沖洗液體經由流體入口117及管線110返回，且該沖洗液體可被捨棄或者經處理後再次用於沖洗操作。
圖4展示沖洗及滅菌操作之第二步驟的示意性圖示，如在生產本發明之中空纖維膜或根據本發明之第一態樣或第二態樣的本發明之中空纖維膜過濾器時使用。圖4闡明使用壓縮空氣進行沖洗。端口201、202藉由傳送無菌空氣之壓縮空氣源來供應。壓縮空氣經由管線209及201經由開放閥205及206且藉由泵送構件（圖中未示）輸送至中空纖維膜模組213。根據圖3之沖洗操作，第一空間219及第二空間220最初在前述沖洗步驟中仍填充有水。打開閥207及208，且準備排出沖洗液體。在1.5巴至2巴之壓力下，將壓縮空氣輸送通過過濾器模組。經由流體入口218、217，壓縮空氣將中空纖維膜過濾器之第一空間及第二空間中之殘留水經由流體入口215及214輸送至流路迴路之返回部分。殘留水及壓縮空氣經由管線212、211排出。沖洗操作進行2至5分鐘。由於空間219及220兩者中之壓力相同，則不會橫跨膜壁進行沖洗。因此，膜壁之孔隙在沖洗操作中仍然填充有水。
圖5展示沖洗及滅菌操作之第三步驟的示意性圖示，如在生產本發明之中空纖維膜或根據本發明之第一態樣或第二態樣的本發明之中空纖維膜過濾器時使用。圖5展示端口302及304，因為閥306及308位於阻斷閥位置處而將阻斷沖洗流體之排出。經由端口301將水蒸氣輸送至滅菌系統中，且經由管線309輸送至過濾器模組313。水蒸氣在中空纖維膜過濾器之第一空間319中擴散，且不可能經由流體入口315排出，這是因為端口304被阻斷。水蒸氣僅可經由加壓純蒸汽之壓縮或擴散在管線312中擴散。
由於第一空間中之壓力高於第二空間中之壓力，因此發生純蒸汽跨膜穿過。在根據圖3之沖洗及滅菌操作的第一步驟後，將沖洗過程中殘留於孔隙中之殘留水帶走，且經由第二空間320輸送至管線311中。此沖洗過程可在幾分鐘後完成。特定而言，沖洗操作進行2至5分鐘。觀測到溫度為50℃至98℃，尤其對於過濾器模組用於後續滅菌操作之熱調節亦如此。
圖6展示沖洗及滅菌操作之第四步驟的示意性圖示，如在生產本發明之中空纖維膜或根據本發明之第一態樣或第二態樣的本發明之中空纖維膜過濾器時使用。根據第四步驟，在124℃之溫度及約2巴之壓力下，將滅菌流體（諸如水蒸氣）輸送至中空纖維膜過濾器中。經由開放閥405至408可能流動通過端口401、402、403、404。經由管線409及410將純蒸汽輸送至中空纖維膜過濾器中，且沖洗過濾器模組413之第一空間419及第二空間420。純蒸汽經由管線412及411以及流體入口415及414返回且可被捨棄或者經處理後再使用。取決於所選擇之滅菌溫度，滅菌操作可持續5至30分鐘。在124℃之較佳溫度下，滅菌可考慮在約12分鐘後完成。
對於其他性質測試，隨後進行自先前技術已知之「泡點」測試。該測試為壓力保持測試，其涉及允許氣體在比液體流動的膜之相對側更高之壓力下進入膜之一側。為此目的，用無菌壓縮空氣沖洗圖3至圖6中所展示之中空纖維膜過濾器之第二空間120、220、320、420，同時第一空間在沖洗操作中仍填充有液體。由於滅菌系統，在第二空間中施加比第一空間119、219、319、419中更高的壓力。由於孔隙在前述沖洗步驟中填充有水，僅在所施加之壓力克服了孔隙中水之表面張力時，壓縮氣體將開始自第一空間傳入至第二空間中。傳入第一空間中之氣體量可在所展示之氣泡偵測器114、214、314、414中進行分析，且可因此評定結果。所偵測之氣泡量與過濾器模組120至420之第二空間中施加之壓力相關，其可用於推斷膜材料之質量且判定過濾器模組是否符合規格。
此後，類似地用無菌壓縮空氣沖洗第一空間。使用純蒸汽之另一沖洗步驟確保移除前述沖洗過程中之任何剩餘水。隨後，在約115℃下進行約16分鐘之乾燥處理，在此期間，用無菌壓縮空氣沖洗過濾器模組直至達至所要乾燥程度。 比較實施例 2 ： 中空纖維膜及過濾器之生產
由16重量份之聚碸(來自Solvay之P3500)、4.3重量份之聚乙烯吡咯啶酮(來自Ashland之K81/86)及79.7重量份之DMAc組成的紡絲溶液藉由攪拌、加熱至60℃及脫氣處理成均質紡絲原液。此後，將α-生育酚(來自Sigma Aldrich)添加至紡絲原液中，使得紡絲原液總質量中α-生育酚之比例為0.01重量%。為生產凝結劑，將39重量%之DMAc及61重量%之水混合，而無需將聚乙烯吡咯啶酮添加至凝結劑中。經由具有中心引導之凝結劑的環形模具對紡絲原液進行處理，以形成內腔直徑為185 µm且壁厚為35 µm的紡製長絲。將凝結劑引導至中空紡製長絲之內部中。環形模具之溫度為71℃。將紡製長絲引導通過凝固腔室，該凝固腔室之氛圍之相對濕度為100%。氣隙之高度為200 mm；將通過氣隙之時間設定為0.4 s。隨後，將紡製長絲引入至由溫度調整至80℃之水組成的凝固浴中，且凝固以形成中空纖維膜。此後，使中空纖維膜穿過溫度調整至75℃至90℃之沖洗浴。此後，中空纖維膜在100℃至150℃下進行乾燥處理。隨後，將獲得的中空纖維膜藉由卷軸捲繞且組合以形成長絲薄片。中空纖維膜束由經捲繞之長絲薄片製成。
中空纖維膜束如實施例1中進行進一步處理以形成中空纖維膜過濾器。根據實施例1中所描述之蒸汽滅菌方法對獲得之中空纖維膜過濾器進行滅菌。 實施例 4 ： 根據本發明之中空纖維膜及過濾器之生產
以與比較實施例1中相同之方式來生產膜，但所使用之凝結劑為24重量%之DMAC於水中之混合物，其中凝結劑中添加有等量之PVP。以與比較實施例1中相同之方式來生產中空纖維過濾器。 概述量測結果之表 表 1
血液 UF(ml/(h*mmHg*m 2)) 水性 UF(ml/(h*mmHg*m 2)) 白蛋白篩分係數 (%)
實施例 1 10.7 24 ＜ 0.001
實施例 2 12.3 30 ＜ 0.001
實施例 3 13.1 32 ＜ 0.002
實施例 4 13.3 20.7 ＜ 0.001
比較實施例 1 37 150 0.05
比較實施例 2 11 25 ＜ 0.001
在足夠高之超濾速率下實現特別低之白蛋白篩分係數。 表 2
鈉清除率 (ml/min) B12 清除率 (ml/min)
實施例 1 262 129
實施例 2 263 130
實施例 3 263 136
比較實施例 1 278 157
比較實施例 2 263 135
儘管白蛋白篩分係數特別低，但對於實施例而言，具有相對低分子量及中等分子量之測試物質實現了足夠高之清除率。 表 3
質量 % （ N=PVP ）， 內腔側 質量 % （ N=PVP ）， 外部
實施例 1 56.4 28.1
實施例 2 53.3 26.0
實施例 3 44.1 25.4
比較實施例 1 28.6 23.9
比較實施例 2 23.5 21.9
舉例而言，儘管在凝結劑中使用與比較實施例1中相同量之PVP，但內腔側之PVP塗佈水平卻顯著較高。在外部亦實現了更高水平之塗佈，且因此外部親水性改良意謂在各情況下均實現水性透析液改良潤濕，從而改良透析器在使用前之預塗佈。內腔側親水性之提高使得大大地改良血液相容性，此已藉由實施例1與比較實施例1之比較得以證實。各實施例之ζ電位在各情況下均高於-3 mV，此突顯出內腔表面之特別親水性特徵。
無
1:中空纖維膜過濾器
2:流體入口
2a:流體入口
3:流體入口
3a:流體入口
4:Ag/AgCl電極
4a:Ag/AgCl電極
5:壓力量測入口
5a:壓力量測入口
6:電壓量測裝置
7:壓力量測裝置
8:儲集槽

Claims (13)

  1. 一種中空纖維膜，其具有包含疏水性聚合物及親水性聚合物之膜材料，其中該疏水性聚合物包含聚碸，且該親水性聚合物包含比例為1重量%至9重量%、特別是在2重量%與6重量%之間、更特別是在3重量%與5重量%之間的聚乙烯吡咯啶酮，其特徵在於根據量測方法XPS，該膜之內腔之近表面層中聚乙烯吡咯啶酮之含量為35重量%或更多、特別是35重量%至65重量%、更特別是40重量%至60重量%、更特別是44重量%至60重量%，且根據本說明書中規定之方法所量測，白蛋白篩分係數小於0.01%、特別是小於0.005%、更特別是小於0.001%。
  2. 如請求項1之中空纖維膜，其特徵在於在血液中量測之超濾係數小於30 ml/(h*mmHg*m 2)、特別是小於20 ml/(h*mmHg*m 2)。
  3. 如請求項1之中空纖維膜，其特徵在於在水中量測之超濾係數小於150 ml/(h*mmHg*m 2)、特別是小於100 ml/(h*mmHg*m 2)。
  4. 如請求項1之中空纖維膜，其特徵在於該中空纖維之內徑小於230 µm、特別是小於200 µm、更特別是小於180 µm、更特別是在165 µm與185 µm之間。
  5. 如請求項1之中空纖維膜，其特徵在於該中空纖維之壁厚小於45 µm、特別是小於40 µm。
  6. 如請求項1之中空纖維膜，其特徵在於根據該XPS方法量測，該膜之外表面之近表面層中PVP之含量為至少23重量%、特別是至少24%、更特別是在24%與30%之間。
  7. 如請求項1之中空纖維膜，其特徵在於該膜內部孔隙之最大直徑小於1 µm、特別是小於0.5 µm。
  8. 如請求項1之中空纖維膜，其特徵在於該中空纖維中之脂溶性抗氧化劑的含量為0.005重量%至0.5重量%，該脂溶性抗氧化劑特別是生育酚。
  9. 如請求項1之中空纖維膜，其特徵在於在80℃及＜ 5%之相對空氣濕度下儲存30天之後，該親水性聚合物之洗提量小於每根纖維4000*10 -7mg，特別是在80℃及＜ 5%之相對空氣濕度下儲存60天之後小於每根纖維5000*10 -7mg，該親水性聚合物特別是聚乙烯吡咯啶酮。
  10. 如請求項1之中空纖維膜，其特徵在於根據本說明書中規定之方法量測，未交聯PVP之比例小於1重量%、或小於0.5重量%、或小於0.3重量%、或小於0.01重量%。
  11. 一種中空纖維膜，其特徵在於該中空纖維呈3維波狀（undulated）。
  12. 如請求項1之中空纖維膜，其特徵在於該中空纖維膜之內腔側表面之ζ電位為0 mV至小於-4 mV。
  13. 一種用於自血液中移除尿毒症毒素之中空纖維透析器，該中空纖維透析器含有圓柱形容器及中空纖維束，其中該等中空纖維之兩端藉助於灌封材料固定至外殼端部，由此形成兩個流體空間，該兩個流體空間藉由膜壁流體分離，使得質量傳遞僅可橫跨該膜進行，其中該外殼經設計成使得兩個流體進料端/排放端與該束之膜之內腔連接，且另外兩個流體進料端/排放端與由該外殼界定且圍繞該等中空纖維之流體空間流體連接，其中待淨化之血液經引導至該中空纖維之內腔空間中，且透析液經引導通過該透析器之外部空間中之外表面，其特徵在於該中空纖維束包含至少複數個如請求項1至12中任一項之中空纖維膜。
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EP2670516A2 (en) * 2011-02-04 2013-12-11 Fresenius Medical Care Holdings, Inc. Performance enhancing additives for fiber formation and polysulfone fibers
US20140158611A1 (en) 2011-07-27 2014-06-12 Asahi Kasei Medical Co., Ltd. Hollow-fiber membrane blood purification device
DE102016002440A1 (de) 2016-03-01 2017-09-07 Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh Hohlfasermembran mit dreidimensionaler Lockung
DE102016224627A1 (de) 2016-12-09 2018-06-14 Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh Hohlfasermembran mit verbesserter Trennleistung und Herstellung einer Hohlfasermembran mit verbesserter Trennleistung
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