TW202603167A - 用於抑制ｆｘｉ表現之聚核酸分子、醫藥組合物及其用途 - Google Patents

用於抑制ｆｘｉ表現之聚核酸分子、醫藥組合物及其用途

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Abstract

本文揭示可用於抑制凝血因子XI (FXI)基因表現之聚核酸分子。另外，本文闡述包括靶向凝血因子XI (FXI) mRNA之聚核酸分子之醫藥組合物。本文進一步提供藉由利用本文所闡述該等聚核酸分子抑制凝血因子XI (FXI)表現之方法。

Description

用於抑制FXI表現之聚核酸分子、醫藥組合物及其用途
RNA干擾(RNAi)作為選擇性降解mRNA之細胞機制之發現容許在細胞培養中靶向操縱細胞表型並具有研發定向治療劑之可能性(Behlke, 2006, Mol. Ther. 13, 644-670；Xie等人，2006, Drug Discov. Today 11, 67-73)。
血栓形成係血塊(稱為血栓)之形成，其發生在血管內。此可經由循環系統來阻止血液正常地流動，且可能致命。凝血因子XI (FXI或F11)係由FXI基因編碼之蛋白質。FXI在凝血級聯中發揮重要作用，且主要由肝中之細胞製造。因此，需要研發不具有細胞毒性之有效FXI抑制劑。本文所闡述聚核酸分子、其偶聯物及方法滿足此需要，且提供相關優點。
以引用方式併入本說明書中所提及之所有出版物、專利及專利申請案皆以引用方式併入本文中，其併入程度如同明確地及個別地指出將每一個別出版物、專利或專利申請案以引用方式併入一般。就以引用方式併入之出版物及專利或專利申請案與本說明書中涵蓋之揭示內容相矛盾而言，本說明書意欲取代及/或優先於任一此類矛盾材料。揭示概要
為滿足更有效FXI抑制劑之需要，在一態樣中，本文提供用於調節凝血因子XI (FXI)基因表現之聚核酸分子，其中聚核酸分子包括與表 12-13中之核酸序列至少80%、至少85%、至少90%一致之核酸序列。在一些情況下，其中聚核酸分子係包括有義股(乘客股)及反義股(引導股)之雙股核酸分子。在一些情況下，有義股包括與選自SEQ ID NO: 239-240及266-267之核酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%一致之核酸序列。在一些情況下，反義股包括與選自SEQ ID NO: 230-231及244-251之核酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%一致之核酸序列。
在一些情況下，有義股包括含有選自SEQ ID NO: 239-240及266-267之核酸序列之至少14、15、16、17、18、19或20個連續序列且具有不超過1、2、3或4個錯配之核酸序列。在一些情況下，反義股包括含有選自SEQ ID NO: 230-231及244-251之核酸序列之至少14、15、16、17、18、19、20、21或22個連續序列且具有1、2、3或4個錯配之核酸序列。在一些情況下，有義股包括選自SEQ ID NO: 239-240及266-267之核酸序列，且反義股包括選自SEQ ID NO: 230-231及244-251之核酸序列。
在一些情況下，聚核酸分子包括(1)經2’-氟修飾之核苷酸；(2)經2’-O-甲基修飾之核苷酸；或(3)經修飾之核苷酸間鍵聯。在一些情況下，聚核酸分子在5’-端處包括至少兩個連續經修飾之核苷酸間鍵聯。在一些情況下，聚核酸分子在3’-端處包括至少兩個經修飾之核苷酸間鍵聯。在一些情況下，經修飾之核苷酸間鍵聯係硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。
在一些情況下，硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯係立體化學富集之硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。在一些情況下，立體化學富集之硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯係Rp對掌性核苷酸間硫代磷酸酯鍵聯或SP對掌性核苷酸間硫代磷酸酯鍵聯。在一些情況下，立體化學富集之硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯安置於兩個連續核苷酸(其係來自反義股之5’-之六個核苷酸中之兩個)之間。在一些情況下，聚核酸分子包括位於自反義股之5’-端位置17及18處之兩個核苷酸之間之硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。
在一些情況下，自反義股之5’-端之第一個核苷酸經尿苷或腺苷取代，視情況地，其中尿苷包括2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸酯，或視情況地，其中腺苷包括2'-O-甲基-8-溴-腺苷-3'-磷酸酯或2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸酯。在一些情況下，自反義股之5’-端之第一個核苷酸經5’(E)乙烯基膦酸酯-2-O-甲基尿苷-3’膦酸酯(vpu)取代。在一些情況下，反義股包括自5’-端之位置21處之核苷酸(其不與靶mRNA序列互補)。在一些情況下，有義股包括5’-端、3’-端或二者處之倒置無鹼基部分。
在一些情況下，其中有義股包括與選自SEQ ID NO: 221、241-243及268-273之核酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%一致之核酸序列。在一些情況下，反義股包括與選自SEQ ID NO: 233-238及252-265之核酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%一致之核酸序列。在一些情況下，有義股包括選自SEQ ID NO: 221、241-243及268-273之核酸序列，且反義股包括選自SEQ ID NO: 233-238及252-265之核酸序列。
在另一態樣中，本發明提供用於調節凝血因子XI (FXI)基因表現之siRNA分子，其包括：(a)含有選自SEQ ID NO: 230-231及244-251之核苷酸序列之反義股，及含有選自SEQ ID NO: 239-240及266-267之核苷酸序列的有義股；或(b)含有選自SEQ ID NO: 233-238及252-265之核苷酸序列之反義股，及含有選自SEQ ID NO: 221、241-243及268-273之核苷酸序列的有義股。
在一些情況下，siRNA分子包括：(a)含有核苷酸序列UUAAAUGUCUUUGUUGCAAGGGC (SEQ ID NO: 230)之反義股及含有核苷酸序列CCUUGCAACAAAGACAUUUAA (SEQ ID NO: 239)之有義股；(b)含有核苷酸序列AUAAAUGUCUUUGUUGCAAGCGC (SEQ ID NO: 231)之反義股及含有核苷酸序列GCUUGCAACAAAGACAUUUAU (SEQ ID NO: 240)之有義股；(c)含有核苷酸序列UUAAAUGUCUUUGUUGCAAGUGC (SEQ ID NO: 244)之反義股及含有核苷酸序列ACUUGCAACAAAGACAUUUAA (SEQ ID NO: 266)之有義股；(d)含有核苷酸序列UUAAAUGUCUUUGUUGCAAGAGC (SEQ ID NO: 245)之反義股及含有核苷酸序列UCUUGCAACAAAGACAUUUAA (SEQ ID NO: 267)之有義股；(e)含有核苷酸序列UUAAAUGUCUUUGUUGCAAGCUU (SEQ ID NO: 246)之反義股及含有核苷酸序列GCUUGCAACAAAGACAUUUAA (SEQ ID NO: 220)之有義股；(f)含有核苷酸序列UUAAAUGUCUUUGUUGCAAGGUU (SEQ ID NO: 247)之反義股及含有核苷酸序列CCUUGCAACAAAGACAUUUAA (SEQ ID NO: 239)之有義股；(g)含有核苷酸序列UUAAAUGUCUUUGUUGCAAGCTT (SEQ ID NO: 248)之反義股及含有核苷酸序列GCUUGCAACAAAGACAUUUAA (SEQ ID NO: 220)之有義股；(h)含有核苷酸序列UUAAAUGUCUUUGUUGCAAGGTT (SEQ ID NO: 249)之反義股及含有核苷酸序列CCUUGCAACAAAGACAUUUAA (SEQ ID NO: 239)之有義股；(i)含有核苷酸序列UUAAAUGUCUUUGUUGCAAGC (SEQ ID NO: 250)之反義股及含有核苷酸序列GCUUGCAACAAAGACAUUUAA (SEQ ID NO: 220)之有義股；或(j)含有核苷酸序列UUAAAUGUCUUUGUUGCAAGG (SEQ ID NO: 251)之反義股及含有核苷酸序列CCUUGCAACAAAGACAUUUAA (SEQ ID NO: 239)之有義股。
在另一態樣中，本發明提供用於調節凝血因子XI (FXI)基因表現之siRNA分子，其包括：(a)含有核苷酸序列vpusUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaagcsgsc (SEQ ID NO: 233)之反義股及含有核苷酸序列gscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa (SEQ ID NO: 221)之有義股；(b)含有核苷酸序列vpusUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaaggsgsc (SEQ ID NO: 234)之反義股及含有核苷酸序列cscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa (SEQ ID NO: 241)之有義股；(c)含有核苷酸序列vpusUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcsaagcsgsc (SEQ ID NO: 235)之反義股及含有核苷酸序列gscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa (SEQ ID NO: 221)之有義股；(d)含有核苷酸序列vpusUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcsaaggsgsc (SEQ ID NO: 236)之反義股及含有核苷酸序列cscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa (SEQ ID NO: 241)之有義股；(e)含有核苷酸序列usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcsaaggsgsc (SEQ ID NO: 237)之反義股及含有核苷酸序列cscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa (SEQ ID NO: 241)之有義股；(f)含有核苷酸序列usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcsaaggsgsc (SEQ ID NO: 237)之反義股及含有核苷酸序列cscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa (SEQ ID NO: 243)之有義股；(g)含有核苷酸序列a(Rps)Uf(Rps)aaauGfucuuUfgUfuGfcaagc(Sps)gsc (SEQ ID NO: 238)之反義股及含有核苷酸序列gscsuugcAfaCfaAfagacauuuau (SEQ ID NO: 242)之有義股；(h)含有核苷酸序列usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaaggsgsc (SEQ ID NO: 252)之反義股及含有核苷酸序列cscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa (SEQ ID NO: 241)之有義股；(i)含有核苷酸序列usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaagusgsc (SEQ ID NO: 253)之反義股及含有核苷酸序列ascsuugcAfaCfaAfagacauuuaa (SEQ ID NO: 268)之有義股；(j)含有核苷酸序列usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaagasgsc (SEQ ID NO: 254)之反義股及含有核苷酸序列uscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa (SEQ ID NO: 269)之有義股；(k)含有核苷酸序列usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaagcsdGsdC (SEQ ID NO: 255)之反義股及含有核苷酸序列gscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa (SEQ ID NO: 221)之有義股；(l)含有核苷酸序列usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaaggsdGsdC (SEQ ID NO: 256)之反義股及含有核苷酸序列cscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa (SEQ ID NO: 241)之有義股；(m)含有核苷酸序列usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaagcsusu (SEQ ID NO: 257)之反義股及含有核苷酸序列gscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa (SEQ ID NO: 221)之有義股；(n)含有核苷酸序列usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaaggsusu (SEQ ID NO: 258)之反義股及含有核苷酸序列cscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa (SEQ ID NO: 241)之有義股；(o)含有核苷酸序列usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaagcsdTsdT (SEQ ID NO: 259)之反義股及含有核苷酸序列gscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa (SEQ ID NO: 221)之有義股；(p)含有核苷酸序列usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaaggsdTsdT (SEQ ID NO: 260)之反義股及含有核苷酸序列cscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa (SEQ ID NO: 241)之有義股；(q)含有核苷酸序列usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaagcsgsc (SEQ ID NO: 261)之反義股及含有核苷酸序列sgscuugcAfaCfaAfagacauuuaas(invAb) (SEQ ID NO: 270)之有義股；(r)含有核苷酸序列usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaagcsgsc (SEQ ID NO: 262)之反義股及含有核苷酸序列s(invAb)sgcuugcAfaCfaAfagacauuuaas(invAb) (SEQ ID NO: 271)之有義股；(s)含有核苷酸序列usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaasgsc (SEQ ID NO: 263)之反義股及含有核苷酸序列s(invAb)sgcuugcAfaCfaAfagacauuuaas(invAb) (SEQ ID NO: 271)之有義股；(t)含有核苷酸序列usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaasgsg (SEQ ID NO: 264)之反義股及含有核苷酸序列s(invAb)sccuugcAfaCfaAfagacauuuaas(invAb) (SEQ ID NO: 272)之有義股；或(u)含有核苷酸序列usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaasgsg (SEQ ID NO: 265)之反義股及含有核苷酸序列s(invAb)sccuugcaaCfaAfaGfacauuuaas(invAb) (SEQ ID NO: 273)之有義股；其中「A」係指腺苷-3’-磷酸酯；「a」係指2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸酯；「Af」係指2’-氟腺苷-3’-磷酸酯；「dA」係指2’-去氧腺苷-3-磷酸酯；「C」係指胞苷-3’-磷酸酯；「c」係指2’-O-甲基胞苷-3’-磷酸酯；「Cf」係指2’-氟胞苷-3’-磷酸酯；「dC」係指2’-去氧胞苷-3’-磷酸酯；「G」係指鳥苷-3’-磷酸酯；「g」係指2’-O-甲基鳥苷-3’-磷酸酯；「Gf」係指2’-氟鳥苷-3’-磷酸酯；「dG」係指2’-去氧鳥苷-3’-磷酸酯；「U」係指尿苷-3’-磷酸酯；「u」係指2’-O-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Uf」係指2’-氟尿苷-3’-磷酸酯；「dU」係指2'-去氧尿苷-3'-磷酸酯；「T」係指5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「t」係指2’-O-甲基-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Tf」係指2’-氟-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「dT」係指2’-去氧胸苷-3'-磷酸酯；「s」係指3’-硫代磷酸酯；「(Rps)」係指3'-硫代磷酸酯之Rp非對映異構體；「(Sps)」係指3'硫代磷酸酯之Sp非對映異構體；「(invAb)」係指倒置無鹼基去氧核糖核苷酸；且「vpu」係指5’(E)乙烯基膦酸酯-2-O-甲基尿苷-3’磷酸酯。
在另一態樣中，本發明包含用於調節凝血因子XI (FXI)基因表現之聚核酸分子偶聯物，其中聚核酸分子偶聯物包括如本文所揭示聚核酸分子或siRNA分子及去唾液酸醣蛋白受體靶向部分。
在一些情況下，聚核酸分子或siRNA分子及去唾液酸醣蛋白受體靶向部分經由連接體偶合。在一些情況下，連接體包括下式(IV)，(IV)，其中Y1及Y2中之至少一者係聚核酸分子中之核苷酸，且其中連接至去唾液酸醣蛋白受體靶向部分。在一些情況下，Y1係聚核酸分子或siRNA分子之有義股之3’-端上之最後一個核苷酸，或其中Y2係聚核酸分子或siRNA分子之有義股之5’-端上之第一個核苷酸。在一些情況下，其中Y1及Y2係聚核酸分子或siRNA分子中之兩個連續核苷酸。
在一些情況下，去唾液酸醣蛋白受體靶向部分包括N-乙醯基半乳胺糖(GalNAc)或半乳糖。
在一些情況下，連接體及去唾液酸醣蛋白受體靶向部分與聚核酸分子或siRNA分子之有義股之3’-端上之最後一個核苷酸展示於下式中： 或(VI’)其中式(V’)、(V’’’’)、(V’’’’’)、(V’’’’’’)或(VI’)中之Z係-H、-OH、-O-甲基、-F或-O-甲氧基乙基，式(V’)、(V’’’’)、(V’’’’’)、(V’’’’’’)或(VI’)中之R係腺嘌呤、尿嘧啶、鳥嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、無鹼基或其他；且連接至聚核酸分子或siRNA分子之下一個核苷酸。
在一些情況下，連接體及去唾液酸醣蛋白受體靶向部分與聚核酸分子或siRNA分子之有義股之5’-端上之第一個核苷酸展示於下式中：其中式(V’’’)中之Z係對應於本文所闡述糖修飾中之一者之部分(例如-H、-OH、-O-甲基、-F或-O-甲氧基乙基)，式(V’’’)中之R係腺嘌呤、尿嘧啶、鳥嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、無鹼基或其他，且連接至聚核酸分子或siRNA分子之下一個核苷酸。
在另一態樣中，本發明提供包括本文所闡述聚核酸分子或siRNA分子或如本文所揭示之聚核酸分子偶聯物及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供用於調節個體之凝血因子XI (FXI)基因mRNA表現之方法，其包括： 向個體投與如本文所揭示之聚核酸分子或siRNA分子、聚核酸分子偶聯物或醫藥組合物，由此調節個體之FXI基因mRNA表現。
在另一態樣中，本發明提供調節有需要之個體之FXI或FXIa蛋白質表現程度或FXI或FXIa活性之方法，其包括： 向個體投與如本文所揭示之聚核酸分子或siRNA分子、聚核酸分子偶聯物或醫藥組合物，由此調節個體之FXI或FXIa蛋白質表現程度或FXI或FXIa活性。在一些情況下，有需要之個體診斷為或罹患血栓形成或其症狀。
交叉參考本申請案主張於2024年3月22日提出申請之美國臨時申請案第63/569,039號及於2024年10月31日提出申請之美國臨時申請案第63/714,671號之權益，其各自以全文引用方式併入本文中。
編碼FXI之基因位於染色體4之長臂之遠端(4q35.2)。FXI (NM_000128.4)之mRNA含有3053 bp，其分為15個外顯子(外顯子2信號肽、外顯子3-10蘋果結構域、外顯子11-15蛋白酶結構域)。(參見例如Mohammed等人，Thromb Res. 2018; 161:94-105及NCBI參考序列號：NM_000128.4)。
因子XI (FXI)係凝血蛋白酶因子XIa (FXIa)之酶原，且包括含有四個蘋果結構域(或PAN結構域(其代表纖維蛋白溶酶原-蘋果-線蟲)；A1至A4)及胰蛋白酶樣催化結構域之625個胺基酸殘基。在一些情況下，FXI亦稱為血漿凝血活酶前體或PTA。類似於其他凝血蛋白酶前體，血漿FXI主要在肝細胞中合成。在一些情況下，在人類中，FXI亦在胰臟中之朗格漢斯(Langerhans)胰島及腎之腎小管細胞中表現。每一FXI亞單元可藉由凝血酶(例如α-凝血酶、β-凝血酶、γ-凝血酶及中間凝血酶)或因子XIIa轉化成其活性形式。在一些情形下，FXI可在聚陰離子存在下由FXIa自激活。不論是否活化蛋白酶，FXI作用需要裂解Arg369-Ile370鍵以成為活性FXIa。
因此，靶向FXI在引起嚴重出血之情況下可達成抗血栓效應，且進一步提供血栓形成之預防或治療。
本文闡述用於調節FXI基因表現之聚核酸分子。在一些態樣中，聚核酸分子係單股核酸分子。在一些態樣中，聚核酸分子係包括有義股及反義股之雙股核酸分子。在一些態樣中，聚核酸分子包括表 1-2 、表7-9 及表12-13中之核酸序列。因此，本文提供與本文所闡述聚核酸分子雜交之人類FXImRNA之各種靶區域。在一些情形下，本文提供本文所闡述聚核酸分子之序列。在一些情形下，本文提供本文所闡述聚核酸分子之可能修飾。在一些情形下，本文提供本文所闡述聚核酸分子之可能偶聯物。
本文亦闡述調節個體之FXI mRNA或蛋白質表現之方法。本文進一步闡述調節有需要之個體之FXI或FXIa活性含量之方法。定義
除非上下文另外明確規定，否則單數形式「一(a)」及「該」包含複數個指示物。例如，術語「細胞」包含一或多個細胞，包含其混合物。「A及/或B」在本文中用於包含所有以下替代：「A」、「B」、「A或B」及「A及B」。
倘若提供值之範圍，則應理解本發明涵蓋該範圍之上限與下限之間之每一中間值及該所述範圍內之任一其他所述值或中間值，除非上下文另外明確規定，否則精確至下限單位之十分之一。可在該等較小範圍內獨立地包含該等較小範圍之上限及下限，且除了所述範圍中明確排除之任一限值外，其亦涵蓋於本發明內。倘若所述範圍包含限值中之一者或二者，則本發明中亦包含排除彼等所包含限值中之任一者或二者之範圍。
本文呈現數值前面有術語「約」之某些範圍。術語「約」在本文中用於提供對其所引領確切數字以及對接近或近似於該術語所引領數字之數字之字面支持。在確定數字是否接近或近似於明確列舉數字時，接近或近似之未列舉數字可為如下數字：在呈現該數字之上下文中，其提供明確列舉數字之實質等效形式。
關於本文所鑑別核酸序列，「序列一致性百分比(%)」或「一致性百分比(%)」定義為在將任一保守取代視為序列一致性之部分比對序列之後，與所比較核酸序列一致之候選序列中之核酸之百分比。
本文所揭示之所有範圍亦涵蓋任一及所有可能子範圍及其子範圍之組合。任一所列示範圍皆可視為充分闡述及使得同一範圍能夠分解成至少相等之二分之一、三分之一、四分之一、五分之一、十分之一等。作為非限制性實例，本文中所論述每一範圍可易於分解為下三分之一、中間三分之一及上三分之一以及諸如此類。如熟習此項技術者亦應瞭解，諸如「至多」、「至少」、「大於」、「小於」及諸如此類之所有語言包含所列舉之數字且係指可如上文所論述隨後分解為子範圍之範圍。最後，如熟習此項技術者將理解，範圍包含每一個別成員。因此，例如，具有1-3個物件之組係指具有1、2或3個物件之組。類似地，具有1-5個物件之組係指具有1、2、3、4或5個物件等之組。
除非另外定義，本文中所使用所有技術及科學術語皆具有與聚核酸分子、聚核酸分子偶聯物、醫藥組合物、方法及其他態樣所屬領域之熟習此項技術者通常所理解相同之含義。
如本文中所使用，術語「互補」指示兩個核酸分子之間具有足夠互補度以穩定及特異性地結合來避免非特異性結合。
如本文中所使用，術語「聚核酸」及術語「多核苷酸」可互換使用，係指核苷酸之鏈。術語「核苷酸」包含序列「G」、「C」、「A」、「T」及「U」，各自通常代表含有鳥嘌呤、胞嘧啶、腺嘌呤、胸苷及尿嘧啶作為鹼基之核苷酸。在一些情況下，「核苷酸」可係指經修飾之核苷酸(例如具有經修飾之糖部分、經修飾之鹼基、經修飾之核苷酸間鍵聯或其組合，包含(但不限於) 2’-修飾之核苷酸、LNA、ENA、BNA、UNA、GNA等)。在一些情況下，「核苷酸」可係指具有非規範鹼基之經修飾之核苷酸(例如包含(但不限於) 2-硫代脲苷、2-硫代胸苷、肌苷、2-胺基嘌呤、2,6-二胺基嘌呤、二氫脲苷、4-硫代脲苷、4-硫代胸苷、2-硫代胞苷)。
如本文中所使用，「個體」可為任一哺乳動物，包含人類及非人類靈長類動物。
如本文中所使用，術語「病狀」包含疾病、病症及易感性。在一些情形下，病狀係FXI相關病症或其症狀。
在一情況下，如本文中所使用，術語「治療(treat、treating或treatment)」任一疾病或病症係指改善該疾病或病症(亦即，減緩或阻止或降低該疾病或其至少一種臨床症狀之發展)。在另一情況下，「治療(treat、treating或treatment)」係指減輕或改善包含彼等患者不能感受到之物理參數之至少一個物理參數。在又一情況下，「治療(treat、treating或treatment)」係指在身體上(例如穩定可識別之症狀)、生理上(例如穩定身體參數)或二者上調節疾病或病症。
如本文中所使用，術語「預防(prevent、preventing及prevention)」係指降低未患有疾病或病狀但處於發生疾病或病狀之風險下或易於發生疾病或病狀之個體中病況的發生。預防可為完全的，例如完全不存在個體中之病況。預防亦可為部分的，從而個體中病況之發生率小於在未採用本發明之情況下可發生之發生率。
如本文中所使用，「投與」及其語法等效物可係指將本文所闡述醫藥組合物提供至個體或患者。端視擬治療疾病類型或疾病部位，可使用熟習醫學技術者已知之習用方法來將組合物投與至個體。例如，該等組合物可(例如)經口、非經腸、藉由吸入噴霧、經局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入型藥盒或經由輸注投與。可採用一或多個該等途徑。
如本文中所使用，術語「醫藥組合物」及其語法等效物可係指擬投與至個體(例如有需要之人類)之包括治療有效量之活性醫藥成分以及一或多種醫藥上可接受之賦形劑、載劑及/或治療劑的混合物或溶液。
如本文中所使用，術語「醫藥上可接受之」及其語法等效物可係指可用於製備醫藥組合物之材料之屬性，其通常係安全、無毒性的且既不在生物上亦不在其他方面不期望且對獸醫以及人類醫藥用途而言係可接受的。「醫藥上可接受之」可係指材料(例如載劑或稀釋劑)不會消除化合物之生物活性或性質且相對無毒，亦即可將材料投與至個體而不引起不期望生物效應或以有害方式與醫藥組合物中所含之任一組分相互作用。
「醫藥上可接受之賦形劑」係指可與藥劑一起投與至個體之賦形劑，且其不破壞該藥劑之藥理學活性並在以足以遞送治療量之該藥劑之劑量投與時係無毒的。
術語「治療劑」可係指在投與至個體時具有治療、診斷及/或防治效應及/或誘發期望生物及/或藥理學效應之任一藥劑。治療劑亦可稱為「活性劑(active或active agent)」。該等藥劑包含(但不限於)細胞毒素、放射性離子、化學治療劑、小分子藥物、蛋白質及核酸。
應瞭解，為清晰起見，闡述於單獨實施例之背景中之聚核酸分子及/或聚核酸分子偶聯物、包括聚核酸分子或聚核酸分子偶聯物之醫藥組合物、方法及其他態樣之某些特徵亦可在單一實施例中組合提供。與之相反，為清晰起見，闡述於單一實施例之背景中之聚核酸分子及/或聚核酸分子偶聯物、包括聚核酸分子或聚核酸分子偶聯物之醫藥組合物、方法及其他態樣之各種特徵亦可單獨或以任一適宜子組合提供。實施例之所有組合明確地由本發明涵蓋，且在本文中揭示，正如同每一及每個組合皆個別及明確地揭示一般，只要該等組合涵蓋可操作製程及/或組合物。另外，闡述該等變量之實施例中所列示所有子組合亦明確地由本聚核酸分子及/或聚核酸分子偶聯物、包括聚核酸分子或聚核酸分子偶聯物之醫藥組合物、方法及其他態樣涵蓋，且在本文中揭示，正如同本文個別及明確地揭示每一及每個子組合一般。
如本文中所使用，術語「有義股」可與術語「乘客股」互換使用，且術語「反義股」可與術語「引導股」互換使用。
如本文中所使用，術語「連續序列」係指含有來自參考序列之諸多連續核苷酸之序列。例如，若參考序列係N1N2N3N4N5N6N7，則連續序列可為N1N2N3N4或N3N4N5N6，但N1N3N4N5或N3N4N7之序列不為連續序列。
如本文中所使用，術語「陰性對照」係指未接受治療或安慰劑之個體或細胞。聚核酸分子 聚核酸分子之靶區 域
本文闡述用於調節FXI基因表現之聚核酸分子。在一些情況下，聚核酸分子包括與mRNA之某些區域雜交之單股核酸分子。在一些情況下，聚核酸分子係雙股核酸分子。本文亦闡述用於調節FXI基因表現之聚核酸分子，其中聚核酸分子係包括有義股及反義股之雙股核酸分子，且反義股與FXImRNA之某些區域雜交。
在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子與人類FXImRNA之某些區域雜交。在一些情況下，人類FXImRNA係NM_000128.4。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子與非人類FXImRNA之某些區域雜交。
在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子與人類FXImRNA之5’ UTR區雜交。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子與人類FXImRNA之編碼區域雜交。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子與人類FXImRNA之外顯子1之一部分雜交。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子與人類FXImRNA之外顯子2之一部分雜交。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子與人類FXImRNA之外顯子3之一部分雜交。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子與人類FXImRNA之外顯子4之一部分雜交。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子與人類FXImRNA之外顯子5之一部分雜交。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子與人類FXImRNA之外顯子6之一部分雜交。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子與人類FXImRNA之外顯子7之一部分雜交。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子與人類FXImRNA之外顯子8之一部分雜交。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子與人類FXImRNA之外顯子9之一部分雜交。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子與人類FXImRNA之外顯子10之一部分雜交。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子與人類FXImRNA之外顯子11之一部分雜交。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子與人類FXImRNA之外顯子12之一部分雜交。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子與人類FXImRNA之外顯子13之一部分雜交。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子與人類FXImRNA之外顯子14之一部分雜交。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子與人類FXImRNA之外顯子15之一部分雜交。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子與人類FXImRNA之3’ UTR區雜交。
在一些態樣中，與本文所闡述聚核酸分子雜交之靶區域係藉由FXI沉默有效性及可能脫靶效應來確定。在一些情況下，靶區域之起點位於FXImRNA (NM_000128.4)之位置1-10、11-20、21-30、31-40、41-50、51-60、61-70、71-80、81-90或91-100之間。在一些情況下，靶區域之起點位於FXImRNA (NM_000128.4)之位置101-110、111-120、121-130、131-140、141-150、151-160、161-170、171-180、181-190或191-200之間。在一些情況下，靶區域之起點位於FXImRNA (NM_000128.4)之位置201-210、211-220、221-230、231-240、241-250、251-260、261-270、271-280、281-290或291-300之間。在一些情況下，靶區域之起點位於FXImRNA (NM_000128.4)之位置301-310、311-320、321-330、331-340、341-350、351-360、361-370、371-380、381-390或391-400之間。在一些情況下，靶區域之起點位於FXImRNA (NM_000128.4)之位置401-410、411-420、421-430、431-440、441-450、451-460、461-470、471-480、481-490或491-500之間。在一些情況下，靶區域之起點位於FXImRNA (NM_000128.4)之位置501-510、511-520、521-530、531-540、541-550、551-560、561-570、571-580、581-590或591-600之間。在一些情況下，靶區域之起點位於FXImRNA (NM_000128.4)之位置601-610、611-620、621-630、631-640、641-650、651-660、661-670、671-680、681-690或691-700之間。在一些情況下，靶區域之起點位於FXImRNA (NM_000128.4)之位置701-710、711-720、721-730、731-740、741-750、751-760、761-770、771-780、781-790或791-800之間。在一些情況下，靶區域之起點位於FXImRNA (NM_000128.4)之位置801-810、811-820、821-830、831-840、841-850、851-860、861-870、871-880、881-890或891-900之間。在一些情況下，靶區域之起點位於FXImRNA (NM_000128.4)之位置901-910、911-920、921-930、931-940、941-950、951-960、961-970、971-980、981-990或991-1000之間。在一些情況下，靶區域之起點位於FXImRNA (NM_000128.4)之位置1001-1010、1011-1020、1021-1030、1031-1040、1041-1050、1051-1060、1061-1070、1071-1080、1081-1090或1091-1100之間。在一些情況下，靶區域之起點位於FXImRNA (NM_000128.4)之位置1101-1110、1111-1120、1121-1130、1131-1140、1141-1150、1151-1160、1161-1170、1171-1180、1181-1190或1191-1200之間。在一些情況下，靶區域之起點位於NM_000128.4之位置1201-1210、1211-1220、1221-1230、1231-1240、1241-1250、1251-1260、1261-1270、1271-1280、1281-1290或1291-1300之間。在一些情況下，靶區域之起點位於FXImRNA (NM_000128.4)之位置1301-1310、1311-1320、1321-1330、1331-1340、1341-1350、1351-1360、1361-1370、1371-1380、1381-1390或1391-1400之間。在一些情況下，靶區域之起點位於FXImRNA (NM_000128.4)之位置1401-1410、1411-1420、1421-1430、1431-1440、1441-1450、1451-1460、1461-1470、1471-1480、1481-1490或1491-1500之間。在一些情況下，靶區域之起點位於FXImRNA (NM_000128.4)之位置1501-1510、1511-1520、1521-1530、1531-1540、1541-1550、1551-1560、1561-1570、1571-1580、1581-1590或1591-1600之間。在一些情況下，靶區域之起點位於FXImRNA (NM_000128.4)之位置1601-1610、1611-1620、1621-1630、1631-1640、1641-1650、1651-1660、1661-1670、1671-1680、1681-1690或1691-1700之間。在一些情況下，靶區域之起點位於FXImRNA (NM_000128.4)之位置1701-1710、1711-1720、1721-1730、1731-1740、1741-1750、1751-1760、1761-1770、1771-1780、1781-1790或1791-1800之間。在一些情況下，靶區域之起點位於FXImRNA (NM_000128.4)之位置1801-1810、1811-1820、1821-1830、1831-1840、1841-1850、1851-1860、1861-1870、1871-1880、1881-1890或1891-1900之間。在一些情況下，靶區域之起點位於FXImRNA (NM_000128.4)之位置1901-1910、1911-1920、1921-1930、1931-1940、1941-1950、1951-1960、1961-1970、1971-1980、1981-1990或1991-2000之間。在一些情況下，靶區域之起點位於FXImRNA (NM_000128.4)之位置2001-2010、2011-2020、2021-2030、2031-2040、2041-2050、2051-2060、2061-2070、2071-2080、2081-2090或2091-2100之間。在一些情況下，靶區域之起點位於FXImRNA (NM_000128.4)之位置2101-2110、2111-2120、2121-2130、2131-2140、2141-2150、2151-2160、2161-2170、2171-2180、2181-2190或2191-2200之間。在一些情況下，靶區域之起點位於FXImRNA (NM_000128.4)之位置2201-2210、2211-2220、2221-2230、2231-2240、2241-2250、2251-2260、2261-2270、2271-2280、2281-2290或2291-2300之間。在一些情況下，靶區域之起點位於FXImRNA (NM_000128.4)之位置2301-2310、2311-2320、2321-2330、2331-2340、2341-2350、2351-2360、2361-2370、2371-2380、2381-2390或2391-2400之間。在一些情況下，靶區域之起點位於FXImRNA (NM_000128.4)之位置2401-2410、2411-2420、2421-2430、2431-2440、2441-2450、2451-2460、2461-2470、2471-2480、2481-2490或2491-2500之間。在一些情況下，靶區域之起點位於FXImRNA (NM_000128.4)之位置2501-2510、2511-2520、2521-2530、2531-2540、2541-2550、2551-2560、2561-2570、2571-2580、2581-2590或2591-2600之間。在一些情況下，靶區域之起點位於FXImRNA (NM_000128.4)之位置2601-2610、2611-2620、2621-2630、2631-2640、2641-2650、2651-2660、2661-2670、2671-2680、2681-2690或2691-2700之間。在一些情況下，靶區域之起點位於FXImRNA (NM_000128.4)之位置2701-2710、2711-2720、2721-2730、2731-2740、2741-2750、2751-2760、2761-2770、2771-2780、2781-2790或2791-2800之間。在一些情況下，靶區域之起點位於FXImRNA (NM_000128.4)之位置2801-2810、2811-2820、2821-2830、2831-2840、2841-2850、2851-2860、2861-2870、2871-2880、2881-2890或2891-2900之間。在一些情況下，靶區域之起點位於FXImRNA (NM_000128.4)之位置2901-2910、2911-2920、2921-2930、2931-2940、2941-2950、2951-2960、2961-2970、2971-2980、2981-2990或2991-3000之間。在一些情況下，靶區域之起點位於FXImRNA (NM_000128.4)之位置3001-3010、3011-3020、3021-3030、3031-3040、3041-3050或3051-3053之間。聚核酸分子之結構
單股核酸分子
本文闡述用於調節FXI基因表現之聚核酸分子，其中聚核酸分子包括與如上文所闡述FXImRNA之靶區域反向互補之單股核酸分子。
在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子與FXImRNA之靶區域不100%互補。因此，在一些情況下，本文所闡述聚核酸分子與FXImRNA之靶區域約95%互補。在一些情況下，本文所闡述聚核酸分子與FXImRNA之靶區域約90%互補。在一些情況下，本文所闡述聚核酸分子與FXImRNA之靶區域約85%互補。在一些情況下，本文所闡述聚核酸分子與FXImRNA之靶區域約80%互補。在一些情況下，本文所闡述聚核酸分子與FXImRNA之靶區域約75%互補。在一些情況下，本文所闡述聚核酸分子與FXImRNA之靶區域約70%互補。
在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括與表 1-2 、表7-9 及表12-13中之序列至少80%、至少85%、至少90%或至少95%互補之核酸序列。在一些情況下，本文所闡述聚核酸分子包括表 1-2 、表 7-9 及表 12-13中之核酸序列。在一些情況下，本文所闡述聚核酸分子包括與選自SEQ ID NO: 101-150、220、239-240及266-267之核酸序列至少80%、至少85%、至少90%或至少95%互補之核酸序列。在一些情況下，本文所闡述聚核酸分子包括與選自SEQ ID NO: 104、106-107、109-111、113-114、135、150、220、239-240及266-267之核酸序列至少80%、至少85%、至少90%或至少95%互補之核酸序列。
在一些情況下，本文所闡述聚核酸分子包括與表 1-2 、表7-9 及表12-13中之序列至少80%、至少85%、至少90%或至少95%互補之核酸序列(不包含懸突)。在一些情況下，本文所闡述聚核酸分子包括與選自SEQ ID NO: 101-150、220、239-240及266-267之核酸序列至少80%、至少85%、至少90%或至少95%互補之核酸序列(不包含懸突)。在一些情況下，本文所闡述聚核酸分子包括與選自SEQ ID NO: 104、106-107、109-111、113-114、135、150、220、239-240及266-267之核酸序列至少80%、至少85%、至少90%或至少95%互補之核酸序列(不包含懸突)。
在又其他態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括含有與表 1-2 、表7-9 及表12-13中之序列互補之14個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配之核酸序列。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括含有與核酸序列SEQ ID NO: 101-150、220、239-240及266-267互補之14個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配之核酸序列。在又其他態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括含有與表 1-2 、表 7-9 及表 12-13中之序列互補之15個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配之核酸序列。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括含有與核酸序列SEQ ID NO: 101-150、220、239-240及266-267互補之15個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配之核酸序列。在又其他態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括含有與表 1-2 、表 7-9 及表 12-13中之序列互補之16個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配之核酸序列。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括含有與核酸序列SEQ ID NO: 101-150、220、239-240及266-267互補之16個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配之核酸序列。在又其他態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括含有與表 1-2 、表 7-9 及表 12-13中之序列互補之17個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配之核酸序列。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括含有與核酸序列SEQ ID NO: 101-150、220、239-240及266-267互補之17個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配之核酸序列。在又其他態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括含有與表 1-2 、表 7-9 及表 12-13中之序列互補之18個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配之核酸序列。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括含有與核酸序列SEQ ID NO: 101-150、220、239-240及266-267互補之18個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配之核酸序列。在又其他態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括含有與表 1-2 、表 7-9 及表 12-13中之序列互補之19個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配之核酸序列。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括含有與核酸序列SEQ ID NO: 101-150、220、239-240及266-267互補之19個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配之核酸序列。在又其他態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括含有與表 1-2 、表 7-9 及表 12-13中之序列互補之20個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配之核酸序列。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括含有與核酸序列SEQ ID NO: 101-150、220、239-240及266-267互補之20個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配之核酸序列。在又其他態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括含有與表 1-2 、表 7-9 及表 12-13中之序列互補之21個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配之核酸序列。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括含有與核酸序列SEQ ID NO: 101-150、220、239-240及266-267互補之21個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配之核酸序列。在又其他態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括含有與表 1-2 、表 7-9 及表 12-13中之序列互補之22個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配之核酸序列。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括含有與核酸序列SEQ ID NO: 101-150、220、239-240及266-267互補之22個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配之核酸序列。
在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括含有與核酸序列SEQ ID NO: 104、106-107、109-111、113-114、135、150、220、239-240及266-267互補之14個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配之核酸序列。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括含有與核酸序列SEQ ID NO: 104、106-107、109-111、113-114、135、150、220、239-240及266-267互補之15個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配之核酸序列。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括含有與核酸序列SEQ ID NO: 104、106-107、109-111、113-114、135、150、220、239-240及266-267互補之16個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配之核酸序列。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括含有與核酸序列SEQ ID NO: 104、106-107、109-111、113-114、135、150、220、239-240及266-267互補之17個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配之核酸序列。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括含有與核酸序列SEQ ID NO: 104、106-107、109-111、113-114、135、150、220、239-240及266-267互補之18個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配之核酸序列。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括含有與核酸序列SEQ ID NO: 104、106-107、109-111、113-114、135、150、220、239-240及266-267互補之19個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配之核酸序列。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括含有與核酸序列SEQ ID NO: 104、106-107、109-111、113-114、135、150、220、239-240及266-267互補之20個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配之核酸序列。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括含有與核酸序列SEQ ID NO: 104、106-107、109-111、113-114、135、150、220、239-240及266-267互補之21個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配之核酸序列。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括含有與核酸序列SEQ ID NO: 104、106-107、109-111、113-114、135、150、220、239-240及266-267互補之22個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配之核酸序列。
在又其他態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括含有與表 1-2 、表7-9 及表12-13中之序列互補之14、15、16、17、18、19、20、21或22個連續核苷酸之核酸序列，該核酸序列無懸突且具有不超過1、2、3或4個錯配。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括含有與核酸序列SEQ ID NO: 101-150、220、239-240及266-267互補之14、15、16、17、18、19、20、21或22個連續核苷酸之核酸序列，該核酸序列無懸突且具有不超過1、2、3或4個錯配。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括含有與核酸序列SEQ ID NO: 104、106-107、109-111、113-114、135、150、220、239-240及266-267互補之14、15、16、17、18、19、20、21或22個連續核苷酸之核酸序列，該核酸序列無懸突且具有不超過1、2、3或4個錯配。
在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括一股長度為至少10、11、12、13、14或15個核苷酸。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括一股長度為約15-40、16-30、17-30、18-30、18-27、18-25、18-23、19-23、20-23或21-23個核苷酸。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括一股約15、16、17、18、19或20個核苷酸長。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括一股約21、22、23、24或25個核苷酸長。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括一股約26、27、28、29或30個核苷酸長。
在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括長度為至少10、11、12、13、14或15個單股核苷酸。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括長度為約15-30、16-30、17-30、18-30、18-27、18-25、18-23、19-23、20-23或21-23個核苷酸之單股核酸。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括約15、16、17、18、19或20個核苷酸長之單股核酸。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括約21、22、23、24或25個核苷酸長之單股核酸。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括約26、27、28、29或30個核苷酸長之單股核酸。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括約21個核苷酸長之單股核酸。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括約23個核苷酸長之單股核酸。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括約23個核苷酸長之單股核酸，其與mRNA靶有至少一個錯配。在一些情況下，與mRNA靶之至少一個錯配位於自單股核酸之5’-端之位置21。
雙股核酸分子
本文進一步闡述用於調節FXI基因表現之聚核酸分子，其中聚核酸分子係包括有義股(乘客股)及反義股(引導股)之雙股分子。在一些情況下，聚核酸分子係包括有義股(乘客股)及反義股(引導股)之雙股分子，且反義股與如上文所闡述FXImRNA之靶區域反向互補。
在一些態樣中，本文所闡述反義股與FXImRNA之靶區域100%互補。在其他態樣中，本文所闡述反義股與FXImRNA之靶區域不100%互補。因此，在一些情況下，本文所闡述反義股與FXImRNA之靶區域約95%互補。在一些態樣中，本文所闡述反義股與FXImRNA之靶區域約90%互補。在一些態樣中，本文所闡述反義股與FXImRNA之靶區域約85%互補。在一些態樣中，本文所闡述反義股與FXImRNA之靶區域約80%互補。在一些態樣中，本文所闡述反義股與FXImRNA之靶區域約75%互補。在一些態樣中，本文所闡述反義股與FXImRNA之靶區域約70%互補。
在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括與表 1-2 、表7-9 及表12-13中之核酸序列至少80%、至少85%、至少90%或至少95%一致之核酸序列。在其他態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括表 1-2 、表 7-9 及表 12-13中之核酸序列。在一些情況下，本文所闡述有義股包括與選自SEQ ID NO: 101-150、220、239-240及266-267之核酸序列至少80%、至少85%、至少90%或至少95%一致之核酸序列。在一些情況下，有義股包括與選自SEQ ID NO: 239-240及266-267之核酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%一致之核酸序列。在一些情況下，本文所闡述反義股包括與選自SEQ ID NO: 1-50、215-216、230-231及244-251之核酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%一致之核酸序列。在一些情況下，反義股包括與選自SEQ ID NO: 230-231及244-251之核酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%一致之核酸序列。在一些情況下，本文所闡述有義股包括與選自SEQ ID NO: 104、106-107、109-111、113-114、135、150、220、239-240及266-267之核酸序列至少80%、至少85%、至少90%或至少95%一致之核酸序列。在一些情況下，本文所闡述反義股包括與選自SEQ ID NO: 4、6-7、9-11、13-14、35、50、215-216、230-231及244-251之核酸序列至少80%、至少85%、至少90%或至少95%一致之核酸序列。
在又其他態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括含有表 1-2 、表7-9 及表12-13中序列之14個連續序列之核酸序列，該核酸序列具有不超過1、2、3或4個錯配。在一些態樣中，本文所闡述有義股包括含有SEQ ID NO: 101-150、220、239-240及266-267中之任一者之14個連續序列之核酸序列，該核酸序列具有不超過1、2、3或4個錯配。在一些態樣中，本文所闡述反義股包括含有SEQ ID NO: 1-50、215-216、230-231及244-251中之任一者之14個連續序列之核酸序列，該核酸序列具有不超過1、2、3或4個錯配。在又其他態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括含有表 1-2 、表 7-9 及表 12-13中序列中之任一者之15個連續序列之核酸序列，該核酸序列具有不超過1、2、3或4個錯配。在一些態樣中，本文所闡述有義股包括含有SEQ ID NO: 101-150、220、239-240及266-267中之任一者之15個連續序列之核酸序列，該核酸序列具有不超過1、2、3或4個錯配。在一些態樣中，本文所闡述反義股包括含有SEQ ID NO: 1-50、215-216、230-231及244-251中之任一者之15個連續序列之核酸序列，該核酸序列具有不超過1、2、3或4個錯配。在又再其他態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括含有表 1-2 、表 7-9 及表 12-13中序列中之任一者之16個連續序列之核酸序列，該核酸序列具有不超過1、2、3或4個錯配。在一些態樣中，本文所闡述有義股包括含有SEQ ID NO: 101-150、220、239-240及266-267中之任一者之16個連續序列之核酸序列，該核酸序列具有不超過1、2、3或4個錯配。在一些態樣中，本文所闡述反義股包括含有SEQ ID NO: 1-50、215-216、230-231及244-251中之任一者之16個連續序列之核酸序列，該核酸序列具有不超過1、2、3或4個錯配。在又再其他態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括含有表 1-2 、表 7-9 及表 12-13中序列中之任一者之17個連續序列之核酸序列，該核酸序列具有不超過1、2、3或4個錯配。在一些態樣中，本文所闡述有義股包括含有SEQ ID NO: 101-150、220、239-240及266-267中之任一者之17個連續序列之核酸序列，該核酸序列具有不超過1、2、3或4個錯配。在一些態樣中，本文所闡述反義股包括含有SEQ ID NO: 1-50、215-216、230-231及244-251中之任一者之17個連續序列之核酸序列，該核酸序列具有不超過1、2、3或4個錯配。在又其他態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括含有表 1-2 、表 7-9 及表 12-13中序列中之任一者之18個連續序列之核酸序列，該核酸序列具有不超過1、2、3或4個錯配。在一些態樣中，本文所闡述有義股包括含有SEQ ID NO: 101-150、220、239-240及266-267中之任一者之18個連續序列之核酸序列，該核酸序列具有不超過1、2、3或4個錯配。在一些態樣中，本文所闡述反義股包括含有SEQ ID NO: 1-50、215-216、230-231及244-251中之任一者之18個連續序列之核酸序列，該核酸序列具有不超過1、2、3或4個錯配。在又其他態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括含有表 1-2 、表 7-9 及表 12-13中序列中之任一者之19個連續序列之核酸序列，該核酸序列具有不超過1、2、3或4個錯配。在一些態樣中，本文所闡述有義股包括含有SEQ ID NO: 101-150、220、239-240及266-267中之任一者之19個連續序列之核酸序列，該核酸序列具有不超過1、2、3或4個錯配。在一些態樣中，本文所闡述反義股包括含有SEQ ID NO: 1-50、215-216、230-231及244-251中之任一者之19個連續序列之核酸序列，該核酸序列具有不超過1、2、3或4個錯配。在又其他態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括含有表 1-2 、表 7-9 及表 12-13中序列中之任一者之20個連續序列之核酸序列，該核酸序列具有不超過1、2、3或4個錯配。在一些態樣中，本文所闡述有義股包括含有SEQ ID NO: 101-150、220、239-240及266-267中之任一者之20個連續序列之核酸序列，該核酸序列具有不超過1、2、3或4個錯配。在一些態樣中，本文所闡述反義股包括含有SEQ ID NO: 1-50、215-216、230-231及244-251中之任一者之20個連續序列之核酸序列，該核酸序列具有不超過1、2、3或4個錯配。在又其他態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括含有表 1-2 、表 7-9 及表 12-13中序列中之任一者之21個連續序列之核酸序列，該核酸序列具有不超過1、2、3或4個錯配。在一些態樣中，本文所闡述有義股包括含有SEQ ID NO: 101-150、220、239-240及266-267中之任一者之21個連續序列之核酸序列，該核酸序列具有不超過1、2、3或4個錯配。在一些態樣中，本文所闡述反義股包括含有SEQ ID NO: 1-50、215-216、230-231及244-251中之任一者之21個連續序列之核酸序列，該核酸序列具有不超過1、2、3或4個錯配。在又其他態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括含有表 1-2 、表 7-9 及表 12-13中序列中之任一者之22個連續序列之核酸序列，該核酸序列具有不超過1、2、3或4個錯配。在一些態樣中，本文所闡述有義股包括含有SEQ ID NO: 101-150、220、239-240及266-267中之任一者之22個連續序列之核酸序列，該核酸序列具有不超過1、2、3或4個錯配。在一些態樣中，本文所闡述反義股包括含有SEQ ID NO: 1-50、215-216、230-231及244-251中之任一者之22個連續序列之核酸序列，該核酸序列具有不超過1、2、3或4個錯配。
在一些態樣中，本文所闡述有義股包括含有SEQ ID NO: 104、106-107、109-111、113-114、135、150、220、239-240及266-267中之任一者之15個連續序列之核酸序列，該核酸序列具有不超過1、2、3或4個錯配。在一些態樣中，本文所闡述反義股包括含有SEQ ID NO: 4、6-7、9-11、13-14、35、50、215-216、230-231及244-251中之任一者之15個連續序列之核酸序列，該核酸序列具有不超過1、2、3或4個錯配。在一些態樣中，本文所闡述有義股包括含有SEQ ID NO: 104、106-107、109-111、113-114、135、150、220、239-240及266-267中之任一者之16個連續序列之核酸序列，該核酸序列具有不超過1、2、3或4個錯配。在一些態樣中，本文所闡述反義股包括含有SEQ ID NO: 4、6-7、9-11、13-14、35、50、215-216、230-231及244-251中之任一者之16個連續序列之核酸序列，該核酸序列具有不超過1、2、3或4個錯配。在一些態樣中，本文所闡述有義股包括含有SEQ ID NO: 104、106-107、109-111、113-114、135、150、220、239-240及266-267中之任一者之17個連續序列之核酸序列，該核酸序列具有不超過1、2、3或4個錯配。在一些態樣中，本文所闡述反義股包括含有SEQ ID NO: 4、6-7、9-11、13-14、35、50、215-216、230-231及244-251中之任一者之17個連續序列之核酸序列，該核酸序列具有不超過1、2、3或4個錯配。在一些態樣中，本文所闡述有義股包括含有SEQ ID NO: 104、106-107、109-111、113-114、135、150、220、239-240及266-267中之任一者之18個連續序列之核酸序列，該核酸序列具有不超過1、2、3或4個錯配。在一些態樣中，本文所闡述反義股包括含有SEQ ID NO: 4、6-7、9-11、13-14、35、50、215-216、230-231及244-251中之任一者之18個連續序列之核酸序列，該核酸序列具有不超過1、2、3或4個錯配。在一些態樣中，本文所闡述有義股包括含有SEQ ID NO: 104、106-107、109-111、113-114、135、150、220、239-240及266-267中之任一者之19個連續序列之核酸序列，該核酸序列具有不超過1、2、3或4個錯配。在一些態樣中，本文所闡述反義股包括含有SEQ ID NO: 4、6-7、9-11、13-14、35、50、215-216、230-231及244-251中之任一者之19個連續序列之核酸序列，該核酸序列具有不超過1、2、3或4個錯配。在一些態樣中，本文所闡述有義股包括含有SEQ ID NO: 104、106-107、109-111、113-114、135、150、220、239-240及266-267中之任一者之20個連續序列之核酸序列，該核酸序列具有不超過1、2、3或4個錯配。在一些態樣中，本文所闡述反義股包括含有SEQ ID NO: 4、6-7、9-11、13-14、35、50、215-216、230-231及244-251中之任一者之20個連續序列之核酸序列，該核酸序列具有不超過1、2、3或4個錯配。在一些態樣中，本文所闡述有義股包括含有SEQ ID NO: 104、106-107、109-111、113-114、135、150、220、239-240及266-267中之任一者之21個連續序列之核酸序列，該核酸序列具有不超過1、2、3或4個錯配。在一些態樣中，本文所闡述反義股包括含有SEQ ID NO: 4、6-7、9-11、13-14、35、50、215-216、230-231及244-251中之任一者之21個連續序列之核酸序列，該核酸序列具有不超過1、2、3或4個錯配。在一些態樣中，本文所闡述有義股包括含有SEQ ID NO: 104、106-107、109-111、113-114、135、150、220、239-240及266-267中之任一者之22個連續序列之核酸序列，該核酸序列具有不超過1、2、3或4個錯配。在一些態樣中，本文所闡述反義股包括含有SEQ ID NO: 4、6-7、9-11、13-14、35、50、215-216、230-231及244-251中之任一者之22個連續序列之核酸序列，該核酸序列具有不超過1、2、3或4個錯配。
在一些情況下，有義股包括含有選自SEQ ID NO: 239-240及266-267之核酸序列之至少14、15、16、17、18、19或20個連續序列且具有不超過1、2、3或4個錯配之核酸序列。在一些情況下，反義股包括含有選自SEQ ID NO: 230-231及244-251之核酸序列之至少14、15、16、17、18、19、20、21或22個連續序列且具有1、2、3或4個錯配之核酸序列。在一些情況下，有義股包括選自SEQ ID NO: 239-240及266-267之核酸序列，且反義股包括選自SEQ ID NO: 230-231及244-251之核酸序列。
在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括長度為至少10、11、12、13、14或15個核苷酸之有義及反義股。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括長度為約15-30、16-30、17-30、18-30、18-27、18-25、18-23、19-23、20-23或21-23個核苷酸之有義及反義股。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括約15、16、17、18、19或20個核苷酸長之有義及反義股。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括約21、22、23、24或25個核苷酸長之有義及反義股。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括約26、27、28、29或30個核苷酸長之有義及反義股。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括19個核苷酸長之有義股及約21核苷酸長之反義股。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括21個核苷酸長之有義股及約23個核苷酸長之反義股。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括21個核苷酸長之有義股及約23個核苷酸長之反義股，其與mRNA靶有至少一個錯配。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括21個核苷酸長之有義股及約23個核苷酸長之反義股，其與位於自反義股之5’-端位置21處之mRNA靶有一個錯配。
在一些態樣中，本文所闡述有義股及反義股彼此反向互補並在反義股上形成具有3’懸突之雙股體(duplex)。在一些態樣中，本文所闡述有義股及反義股彼此反向互補並在反義股上形成具有5’懸突之雙股體。在一些態樣中，本文所闡述有義股及反義股彼此反向互補並在有義股上形成具有3’懸突之雙股體。在一些態樣中，本文所闡述有義股及反義股彼此反向互補並在有義股上形成具有5’懸突之雙股體。
在一些情況下，聚核酸分子係siRNA分子。在一些態樣中，聚核酸分子包括含有核苷酸序列UUAAAUGUCUUUGUUGCAAGGGC (SEQ ID NO:230)之反義股及含有核苷酸序列CCUUGCAACAAAGACAUUUAA (SEQ ID NO: 239)之有義股。在一些態樣中，聚核酸分子包括含有核苷酸序列AUAAAUGUCUUUGUUGCAAGCGC (SEQ ID NO: 231)之反義股及含有核苷酸序列GCUUGCAACAAAGACAUUUAU (SEQ ID NO: 240)之有義股。在一些態樣中，聚核酸分子包括含有核苷酸序列UUAAAUGUCUUUGUUGCAAGUGC (SEQ ID NO: 244)之反義股及含有核苷酸序列ACUUGCAACAAAGACAUUUAA (SEQ ID NO: 266)之有義股。在一些態樣中，聚核酸分子包括含有核苷酸序列UUAAAUGUCUUUGUUGCAAGAGC (SEQ ID NO: 245)之反義股及含有核苷酸序列UCUUGCAACAAAGACAUUUAA (SEQ ID NO: 267)之有義股。在一些態樣中，聚核酸分子包括含有核苷酸序列UUAAAUGUCUUUGUUGCAAGCUU (SEQ ID NO: 246)之反義股及含有核苷酸序列GCUUGCAACAAAGACAUUUAA (SEQ ID NO: 220)之有義股。在一些態樣中，聚核酸分子包括含有核苷酸序列UUAAAUGUCUUUGUUGCAAGGUU (SEQ ID NO: 247)之反義股及含有核苷酸序列CCUUGCAACAAAGACAUUUAA (SEQ ID NO: 239)之有義股。在一些態樣中，聚核酸分子包括含有核苷酸序列UUAAAUGUCUUUGUUGCAAGCTT (SEQ ID NO: 248)之反義股及含有核苷酸序列GCUUGCAACAAAGACAUUUAA (SEQ ID NO: 220)之有義股。在一些態樣中，聚核酸分子包括含有核苷酸序列UUAAAUGUCUUUGUUGCAAGGTT (SEQ ID NO: 249)之反義股及含有核苷酸序列CCUUGCAACAAAGACAUUUAA (SEQ ID NO: 239)之有義股。在一些態樣中，聚核酸分子包括含有核苷酸序列UUAAAUGUCUUUGUUGCAAGC (SEQ ID NO: 250)之反義股及含有核苷酸序列GCUUGCAACAAAGACAUUUAA (SEQ ID NO: 220)之有義股。在一些態樣中，聚核酸分子包括含有核苷酸序列UUAAAUGUCUUUGUUGCAAGG (SEQ ID NO: 251)之反義股及含有核苷酸序列CCUUGCAACAAAGACAUUUAA (SEQ ID NO: 239)之有義股。聚核酸分子之修飾
在一些態樣中，本文闡述具有修飾之本文所闡述聚核酸分子。在一些態樣中，本文所闡述修飾發生在本文所闡述聚核酸分子之一或多個不同結構上(例如對糖環、主鏈/核苷酸間鍵聯、鹼基之修飾)。在一些態樣中，本文所闡述修飾包括本文所闡述聚核酸分子中一或多個核苷酸之取代。在一些態樣中，不同百分比之本文所闡述聚核酸分子包括本文所闡述修飾。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子之不同位置包括本文所闡述修飾。在一些態樣中，本文所闡述修飾包括揭示於WO/2018/035380中之修飾模式，其以全文引用方式之方式併入本文中。修飾之類型
在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括一或多個經糖修飾之核苷酸。在一些態樣中，經糖修飾之核苷酸係經2’-氟修飾之核苷酸。在一些情況下，經糖修飾之核苷酸包括核糖部分之2’羥基處之修飾。在一些情況下，經糖修飾之核苷酸包含使用H、OR、R、鹵基、SH、SR、NH2、NHR、NR2或CN之修飾，其中R係烷基部分。在一些態樣中，經糖修飾之核苷酸係經2’-O-甲基修飾之核苷酸或經2’-烷氧基修飾之核苷酸(例如經2’-甲氧基修飾之核苷酸)。在一些情況下，2'羥基修飾包含2'-去氧、2'-去氧-2'-氟、2'-O-胺基丙基(2'-O-AP)、2'-O-二甲基胺基乙基(2'-O-DMAOE)、2'-O-二甲基胺基丙基(2'-O-DMAP)、2'-O-二甲基胺基乙基氧基乙基(2'-O-DMAEOE)或2'-O-N-甲基乙醯胺基(2'-O-NMA)。在一些情況下，核糖部分之2’羥基包含鎖或橋接核糖修飾(例如LNA)、非鎖定核糖修飾(例如UNA)或乙烯核酸(ENA)。在一些情況下，烷基部分包括雜修飾。在一些情況下，雜環基團之碳由氮、氧或硫取代。在一些態樣中，經糖修飾之核苷酸係經2’-胺基修飾之核苷酸。在一些態樣中，經糖修飾之核苷酸係經2’-疊氮基修飾之核苷酸。在一些態樣中，經糖修飾之核苷酸係經2’-去氧修飾之核苷酸。在一些態樣中，經糖修飾之核苷酸係2’-O-甲氧基乙基(2’-MOE)。在一些態樣中，經糖修飾之核苷酸係鎖核酸(LNA)。在一些態樣中，經糖修飾之核苷酸係乙烯橋接核酸(ENA)。在一些態樣中，經糖修飾之核苷酸係(S)-約束乙基(cEt)。在一些態樣中，經糖修飾之核苷酸係三環-DNA (tcDNA)。在一些態樣中，經糖修飾之核苷酸係2’-NH2核酸。
在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括一或多個經糖磷酸修飾之核苷酸。在一些態樣中，經修飾之糖磷酸係磷二醯胺嗎啉基(PMO)。在一些態樣中，經修飾之糖磷酸係胺基磷酸酯。在一些情況下，雜環取代包含咪唑及吡咯啶基。在一些態樣中，經修飾之糖磷酸係硫代胺基磷酸酯。在一些態樣中，經修飾之糖磷酸係肽核酸(PNA)。
在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括一或多個經主鏈修飾之核苷酸或一或多個經修飾之核苷酸間鍵聯。在一些態樣中，經修飾之主鏈或經修飾之核苷酸間鍵聯係甲基膦酸酯。在一些態樣中，經修飾之主鏈或經修飾之核苷酸間鍵聯係硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。在一些態樣中，經修飾之主鏈係胺基磷酸胍基丙基酯。在一些態樣中，經修飾之主鏈係胺基磷酸甲磺醯基酯(MsPA)鍵聯。在一些情況下，經修飾之主鏈包括硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、甲基膦酸酯、5'-伸烷基膦酸酯、5'-甲基膦酸酯、膦酸3'-伸烷基酯、硼三氟化物、硼烷磷酸酯及3'-5'鍵聯或2'-5'鍵聯之硒代磷酸酯、磷酸三酯、硫羰基烷基磷酸三酯、膦酸氫酯鍵聯、膦酸烷基酯、烷基硫代磷酸酯、芳基硫代磷酸酯、硒代磷酸酯、胺基磷酸酯中之一或多者。
在一些情況下，一或多個硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯位於引導股之5’-端處。在一些情形下，兩個硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯位於自引導股之5’-端位置1、2及3處之核苷酸之間。在一些情形下，一或多個硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯位於引導股之3’-端處。在一些情形下，兩個硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯位於自引導股之3’-端位置1、2及3處之核苷酸之間。在一些情形下，兩個硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯位於自引導股之5’-端位置1、2及3處之核苷酸之間，且兩個硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯位於自引導股之3’-端處之位置1、2及3處之核苷酸之間。在一些情形下，引導股包括引導股之位置1、2、3、4 (1與2之間、2與3之間及3與4之間)處之核苷酸之間及自引導股之3’-端位置1、2及3 (1與2之間及2與3之間)處之核苷酸之間的硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。
在一些情況下，一或多個硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯進一步位於引導股內部。在一些情況下，一或多個硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯位於自引導股之5’-端位置17及18 (17與18之間)處之核苷酸之間。在一些情況下，引導股包括自引導股之5’-端位置17及18 (17與18之間)處之核苷酸之間之硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。在一些情形下，兩個硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯位於自引導股之5’-端位置1、2及3處之核苷酸之間，一個硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯位於自引導股之5’-端位置17及18 (17與18之間)處之核苷酸之間，且兩個硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯位於自引導股之3’-端位置1、2及3處之核苷酸之間。
在一些情況下，多個硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯位於乘客股之5’-端處。在一些情形下，兩個硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯位於來自乘客股之5’-端位置1、2及3處之核苷酸之間。在一些情形下，兩個硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯位於自乘客股之5’-端位置1、2及3處之核苷酸之間，且兩個硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯位於自引導股之5’-端位置1、2及3處核苷酸之間，且兩個硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯位於自引導股之3’-端位置1、2及3處之核苷酸之間。
在一些情況下，一或多個硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯位於引導股之種子區。在一些情形下，引導股包括自引導股之5’-端位置5及6處之核苷酸之間之硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。在一些情形下，引導股包括自引導股之3’-端核苷酸6與7之間之硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。在一些情形下，引導股包括自引導股之3’-端核苷酸9與10之間之硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。在一些情形下，引導股包括自引導股之5’-端位置5及6處之核苷酸之間及自引導股之3’-端核苷酸6與7之間之硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。在一些情形下，引導股包括自引導股之5’-端位置5及6處之核苷酸之間及自引導股之3’-端核苷酸9與10之間之硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。在一些情形下，引導股包括自引導股之5’-端位置1、2、3處及5與6之間及自引導股之3’-端1、2及3之間之核苷酸之間的硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。在一些情形下，引導股包括自引導股之5’-端位置1、2、3處及5與6之間之核苷酸之間及自引導股之3’-端位置1、2及3處及9與10之間之核苷酸之間的硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。在一些情形下，引導股包括自引導股之5’-端位置1、2、3處及5與6之間之核苷酸之間及自引導股之3’-端位置1、2及3處及6與7之間之核苷酸之間的硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。
在一些態樣中，經修飾之主鏈係硫代磷酸酯，且硫代磷酸酯係立體化學富集之硫代磷酸酯。在某些態樣中，有義股或反義股含有至少一個立體化學富集之硫代磷酸酯。在一些態樣中，有義股或反義股包括至少1、2、3個立體化學富集之硫代磷酸酯。在一些態樣中，有義股或反義股包括僅1、2、3或4個立體化學富集之硫代磷酸酯。在其他態樣中，至少一個(例如一或兩個)立體化學富集之硫代磷酸酯安置於兩個連續核苷(其係有義股或反義股之六個5’-端核苷中之兩個)之間。在又其他態樣中，至少一個(例如一或兩個)立體化學富集之硫代磷酸酯安置於兩個連續核苷(其係有義股或反義股之六個3’-端核苷中之兩個)之間。在再其他態樣中，一個立體化學富集之硫代磷酸酯以共價方式鍵結至自有義股或反義股內5’-端之第一個核苷及第二個核苷。在一些態樣中，一個立體化學富集之硫代磷酸酯以共價方式鍵結至自有義股或反義股內5’-端之第二十一個核苷及第二十二個核苷。在某些態樣中，一個立體化學富集之硫代磷酸酯以共價方式鍵結至自有義股或反義股內5’-端之第二十二個核苷及第二十三個核苷。在特定態樣中，立體化學富集之硫代磷酸酯具有R P立體化學一致性。在某些態樣中，立體化學富集之硫代磷酸酯具有S P立體化學一致性。
在一些態樣中，經修飾之主鏈或經修飾之核苷酸間鍵聯係硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。在一些情況下，硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯係立體化學富集之硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。在某些態樣中，有義股或反義股含有至少一個立體化學富集之硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。在一些態樣中，有義股或反義股包括至少1、2、3個立體化學富集之硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。在一些態樣中，有義股或反義股僅包括1、2、3或4個立體化學富集之硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。在其他態樣中，至少一個(例如一或兩個)立體化學富集之硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯安置於兩個連續核苷酸(其係自有義股或反義股之5’-端六個核苷酸中之兩個)之間。在又其他態樣中，至少一個(例如一或兩個)立體化學富集之硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯安置於兩個連續核苷酸(其係自有義股或反義股之3’-端六個核苷酸中之兩個)之間。在再其他態樣中，一個立體化學富集之硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯以共價方式鍵結至自有義股或反義股內5’-端之第一個核苷及第二個核苷。在一些態樣中，一個立體化學富集之硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯以共價方式鍵結至自有義股或反義股內5’端之第二十一個核苷及第二十二個核苷。在某些態樣中，一個立體化學富集之硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯以共價方式鍵結至自有義股或反義股內5’-端之第二十二個核苷及第二十三個核苷。在一些情況下，立體化學富集之硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯安置於兩個連續核苷酸(其係來自反義股之5’-端之六個核苷酸中之兩個)之間。
在一些情況下，立體化學富集之硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯係Rp對掌性核苷酸間硫代磷酸酯鍵聯或SP對掌性核苷酸間硫代磷酸酯鍵聯。在特定態樣中，立體化學富集之硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯具有R P立體化學一致性。在某些態樣中，立體化學富集之硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯具有S P立體化學一致性。在一些情況下，經修飾之主鏈將連接體及靶向部分連接至聚核酸分子。
在一些態樣中，經修飾之主鏈包括3’硫代磷酸酯、Rp非對映異構體(富含R P之硫代磷酸酯或Rps)、3'硫代磷酸酯、Sp非對映異構體(富含S P之硫代磷酸酯或Sps)或其組合。在一些情況下，併入3’硫代磷酸酯、Rp非對映異構體(富含R P之硫代磷酸酯或Rps)具有如下文所展示之結構，其中鹼基可為可與相對股上之鹼基進行沃森-克裡克(Watson-Crick)結合之任一適宜鹼基或經修飾之鹼基：。
在一些情況下，併入Sp非對映異構體(富含S P之硫代磷酸酯或Sps)具有如下文所展示之結構，其中鹼基可為可與相對股上之鹼基進行沃森-克裡克結合之任一適宜鹼基或經修飾之鹼基：。
在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括一或多個(例如1至20個、1至10個或1至5個)立體化學富集之(例如核苷酸間)硫代磷酸酯(例如對於P-立體中心，具有至少10%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%或至少90% (例如最多約99%)之非對映異構體過量)。本文所闡述聚核酸分子包括一或多個(例如1至20個、1至10個或1至5個；例如核苷間)二硫代磷酸酯。在本文所闡述聚核酸分子中二硫代磷酸酯可為非P-立體異構的。硫代磷酸酯及二硫代磷酸酯可增強本文所闡述聚核酸分子對血清之外核酸酶活性之穩定性。非P-立體異構二硫代磷酸酯可藉由減少可能非對映異構體之數量來簡化本文所闡述聚核酸分子之合成。通常，硫代磷酸酯或二硫代磷酸酯可連接本文所闡述聚核酸分子之六個3’-端核苷及六個5’-端核苷內之兩個鄰接核苷。
在一些態樣中，立體化學富集之硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯(例如富含R P之硫代磷酸酯或富含S P之硫代磷酸酯)可以共價方式鍵結至自反義股之5’-端之第一個核苷(例如第一個核苷之3’-碳原子)及第二個核苷(例如第二個核苷之5’-碳原子)。在一些情況下，立體化學富集之硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯(例如富含R P之硫代磷酸酯或富含S P之硫代磷酸酯)可以共價方式鍵結至自反義股之5’-端之第二個核苷(例如第二個核苷之3’-碳原子)及第三個核苷(例如第三個核苷之5’-碳原子)。在一些態樣中，立體化學富集之硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯(例如富含R P之硫代磷酸酯或富含S P之硫代磷酸酯)可以共價方式鍵結至自反義股之3’-端之第二個核苷(例如第二個核苷之5’-碳原子)及第三個核苷(例如第三個核苷之3’-碳原子)。在一些情況下，立體化學富集之硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯(例如富含R P之硫代磷酸酯或富含S P之硫代磷酸酯)可以共價方式鍵結至自5’-端之第21個核苷(例如第21個核苷之3’-碳原子)及反義股之第22個核苷(例如第22個核苷之5’-碳原子)。在一些情況下，立體化學富集之硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯(例如富含S P之硫代磷酸酯或富含RP之硫代磷酸酯)可以共價方式鍵結至自反義股之5’-端之第22個核苷(例如第22個核苷之3’-碳原子)及第23個核苷(例如第23個核苷之5’-碳原子)。
在反義股中，富含5’R P之硫代磷酸酯(例如以共價方式鍵結至自5’-端之第一個核苷(例如第一個核苷之3’-碳原子)及第二個核苷(例如第二個核苷之5’-碳原子)之富含R P之硫代磷酸酯)及富含3’S P之硫代磷酸酯(例如以共價方式鍵結至自5’-端之第21個核苷(例如第21個核苷之3’-碳原子)及第22個核苷(例如第22個核苷之5’-碳原子)之富含S P之硫代磷酸酯)之組合可產生優良效能及/或作用持續時間，(例如)如藉由靶相對於參考引導股(缺乏富含5’R P之硫代磷酸酯及富含3’S P之硫代磷酸酯或富含5’ Rp之硫代磷酸酯及富含3’ Sp及Rp之硫代磷酸酯之組合)之活性降低所量測。在一些情形中，立體化學富集之硫代磷酸酯可包括RpRpSpSp(引導股之位置1及2處之RpRp及引導股之位置21及22處之SpSp)或RpRpSpRp(引導股之位置1及2處之RpRp及引導股之位置21及22處之SpRp)。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括四個立體化學富集之硫代磷酸酯： (1)以共價方式鍵結至自反義股之5'-端之第1個核苷(例如第1個核苷之3'-碳原子)及第2個核苷(例如第2個核苷之5'-碳原子)之富含Rp之硫代磷酸酯；(2)以共價方式鍵結至自反義股之5'-端之第2個核苷(例如第2個核苷之3'-碳原子)及第3個核苷(例如第3個核苷之5'-碳原子)之富含Rp之硫代磷酸酯；(3)以共價方式鍵結至自反義股之5'-端之第21個核苷(例如第21個核苷之3'-碳原子)及第22個核苷(例如第22個核苷之5'-碳原子)之富含Sp之硫代磷酸酯；及(4)以共價方式鍵結至自反義股之5'-端之第22個核苷(例如第22個核苷之3'-碳原子)及第23個核苷(例如第23個核苷之5'-碳原子)之富含Sp之硫代磷酸酯。在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括四個立體化學富集之硫代磷酸酯： (1)以共價方式鍵結至自反義股之5'-端之第1個核苷(例如第1個核苷之3'-碳原子)及第2個核苷(例如第2個核苷之5'-碳原子)之富含Rp之硫代磷酸酯；(2)以共價方式鍵結至自反義股之5'-端之第2個核苷(例如第2個核苷之3'-碳原子)及第3個核苷(例如第3個核苷之5'-碳原子)之富含Rp之硫代磷酸酯；(3)以共價方式鍵結至自反義股之5'-端之第21個核苷(例如第21個核苷之3'-碳原子)及第22個核苷(例如第22個核苷之5'-碳原子)之富含Sp之硫代磷酸酯；及(4)以共價方式鍵結至自反義股之5'-端之第22個核苷(例如第22個核苷之3'-碳原子)及第23個核苷(例如第23個核苷之5'-碳原子)之富含Rp之硫代磷酸酯。
在一些態樣中，聚核酸中之立體化學富集之硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯包括RpRpSp(引導股之5’-端處之RpRp及3’-端處之Sp，例如自5’-端引導股之位置1及2處之RpRp及自5’-端引導股之位置21處之Sp，或自5’-端引導股之位置1及2處之RpRp及自3’-端引導股之位置2處之Sp)或 RpRpRpSp(引導股之5’-端處之RpRpRp及3’-端處之Sp，例如自5’-端引導股之位置1、2、3處之RpRpRp及自5’-端引導股之位置21處之Sp，或自5’-端引導股之位置1、2、3處之RpRpRp及自3’-端引導股之位置2處之Sp)。
在一些態樣中，經修飾之核苷酸包括經修飾之鳥嘌呤(例如肌苷)或任一類型非天然核酸中之一或多者。
在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括一或多個嘌呤修飾。在一些態樣中，本文所闡述嘌呤修飾係2,6-二胺基嘌呤。在一些態樣中，本文所闡述嘌呤修飾係3-去氮-腺嘌呤。在一些態樣中，本文所闡述嘌呤修飾係7-去氮-鳥嘌呤。在一些態樣中，本文所闡述嘌呤修飾係8-疊氮基-腺嘌呤。
在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括一或多個嘧啶修飾。在一些態樣中，本文所闡述嘧啶修飾係2-硫基-胸苷。在一些態樣中，本文所闡述嘧啶修飾係5-甲醯胺-尿嘧啶。在一些態樣中，本文所闡述嘧啶修飾係5-甲基-胞嘧啶。在一些態樣中，本文所闡述嘧啶修飾係5-乙炔基尿嘧啶。
在一些情形下，本文所闡述聚核酸分子包括無鹼基取代。在考慮將雜交多核苷酸構築體用作siRNA之彼等情形下，期望減小類似miRNA之脫靶效應。雜交多核苷酸構築體中一或多個(例如一或兩個)無鹼基取代之併入可減小或甚至消除類似miRNA之脫靶效應，此乃因無鹼基取代缺乏能夠參與鹼基配對相互作用並緩解立體阻礙之核鹼基。因此，本文所揭示聚核酸分子可包含一或多個(例如一或兩個)無鹼基取代。在一些態樣中，無鹼基取代位於自本文所闡述反義股之5’-端之第5個核苷酸。在一些態樣中，無鹼基取代位於自本文所闡述反義股之5’-端之第7個核苷酸。
在本文所揭示聚核酸分子包含兩個或更多個無鹼基取代時，其結構可為相同或不同的。在某些態樣中，有義股含有一個無鹼基取代(例如反義股可不含無鹼基取代)。在其他態樣中，反義股含有一個無鹼基取代(例如有義股可不含無鹼基取代)。在又其他態樣中，反義股含有一個無鹼基取代，且有義股含有一個無鹼基取代。在其他態樣中，有義股包含核苷數量(x)與核苷數量(x+1)之間之無鹼基取代，其中x係2至7之整數。在又其他態樣中，反義股包含核苷數量(x)與核苷數量(x+1)之間之無鹼基取代，其中x係2至7之整數。
無鹼基取代可為式(III)：,(III)其中L係糖類似物，或經來自A、U、C、G之雜醯基取代，或係任一其他取代核酸(例如鎖或非鎖定核酸、二醇核酸等)；每一X4獨立地係O或S；每一X5獨立地係O、S、NH或鍵；每一R9獨立地係H、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之(C1-9雜環基)-C1-6-烷基、視情況經取代之(C6-10芳基)-C1-6-烷基、視情況經取代之(C3-8環烷基)-C1-6-烷基、–LinkA(–T)p或偶聯部分；每一LinkA獨立地係多價連接體(例如包含–C(O)–N(H)–)；每一T獨立地係輔助部分；R10係與股中核苷(x)之3’-碳原子之鍵；R11係股中核苷(x+1)之5’-氧原子之鍵；p係1至6之整數；且t係1至6之整數。
在一些態樣中，本文所闡述無鹼基取代連接至本文所闡述聚核酸分子之反義股。在特定態樣中，無鹼基取代(例如式(III)之核苷酸間、無鹼基間隔體，其中t係1)可包含在本文所闡述反義股中(例如引導股之種子區內)。在一些態樣中，無鹼基取代(例如式(III)之核苷酸間、無鹼基間隔體，其中t係1)可鍵結至自本文所闡述反義股之5’-端之第二個、第三個、第四個或第五個核苷之3’碳原子。在某些態樣中，無鹼基取代(例如式(III)之核苷酸間、無鹼基間隔體，其中t係1)可鍵結至自本文所闡述反義股之5’-端之第十三個、第十四個、第十五個或第十六個核苷之3’碳原子。在一些態樣中，無鹼基取代位於本文所闡述反義股之5’-端之第四個、第五個、第六個、第七個、第八個及/或第九個核苷上。
本文所闡述聚核酸分子可含有包含種子區(包含含次黃嘌呤核鹼基核苷(例如肌苷))之股。
在某些態樣中，含次黃嘌呤核鹼基核苷係自有義股或反義股中之5’-端之第二個核苷。在其他態樣中，含次黃嘌呤核鹼基核苷係自有義股或反義股中之5’-端之第三個核苷。在又其他態樣中，含次黃嘌呤核鹼基核苷係自有義股或反義股中之5’-端之第四個核苷。在再其他態樣中，含次黃嘌呤核鹼基核苷係自有義股或反義股中之5’-端之第五個核苷。在特定態樣中，含次黃嘌呤核鹼基核苷係有義股或反義股中之第六個核苷。在特定態樣中，含次黃嘌呤核鹼基核苷係有義股或反義股中之第七個核苷。
在一些情況下，本文所闡述聚核酸分子包括至少一個肌苷取代。在一些情形下，至少一個肌苷取代位於反義股之種子區內。在一些情形下，至少一個肌苷取代位於自反義股之5’-端之7個核苷酸內。在一些情形下，至少一個肌苷取代位於自反義股之5’-端之第一個核苷酸(例如SRS-002331)。在一些情形下，至少一個肌苷取代包括2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸酯。
在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括有義股及反義股，且自反義股之5’-端之第一個核苷酸由尿苷取代，且自有義股之3’-端之最後一個核苷酸由腺苷取代(例如SRS-002376)。在一些情形下，尿苷及/或腺苷係經修飾的。在一些情形下，尿苷包括2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸酯，且腺苷包括2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸酯。在一些情形下，尿苷包括2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸酯，或腺苷包括2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸酯。
在一些態樣中，來自本文所闡述聚核酸分子之反義股之5’-端之第一個核苷酸由腺苷取代。在一些情形下，腺苷係經修飾之腺苷。在一些情形下，腺苷包括2'-O-甲基-8-溴-腺苷-3'-磷酸酯或2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸酯。
在一些情況下，本發明提供併入核苷酸類似物之聚核酸分子。在一些情況下，使用本文所闡述核苷酸類似物對核苷酸進行修飾可改變抑制性聚核酸分子之鹼配對及結構變化。在一些情況下，可將核苷酸類似物併入至聚核酸分子中，由此抑制脫靶效應。在一些情況下，可將核苷酸類似物併入至聚核酸分子中，由此改良聚核酸分子之穩定性及效能。在一些情況下，可將本文所闡述核苷酸類似物併入至引導股、乘客股或其組合中。
在一些情況下，核苷酸類似物可置於聚核酸分子中或為聚核酸分子中核苷酸之替代物，由此抑制脫靶效應。在一些情況下，核苷酸類似物可用於取代聚核酸分子中之核苷酸，由此改良聚核酸分子之穩定性及/或效能。在一些情況下，本文所闡述核苷酸類似物可置於引導股、乘客股或二者中。
在一些態樣中，本發明提供包括乘客股(有義股)及引導股(反義股)之聚核酸分子，其中引導股、乘客股或二者包括如本文所闡述核苷酸類似物。在一些情況下，本文所闡述聚核酸分子包括乘客股(有義股)及引導股(反義股)，其中引導股包括核苷酸類似物。在一些情況下，核苷酸類似物包括5’磷酸化處之修飾。在一些情況下，5’磷酸化處之修飾包括乙烯基膦酸酯修飾。在一些情況下，乙烯基膦酸酯修飾包括5’(E)乙烯基膦酸酯-2-O-甲基尿苷-3’磷酸酯(vpu)。在一些情況下，核苷酸類似物包括5’(E)乙烯基膦酸酯-2-O-甲基尿苷-3’磷酸酯(vpu)。在一些情況下，5’(E)乙烯基膦酸酯-2-O-甲基尿苷-3’磷酸酯(vpu)之亞醯胺化物(amidite)結構如下文所展示：。
在一些情況下，將5’(E)乙烯基膦酸酯-2-O-甲基尿苷-3’磷酸酯(vpu)併入至聚核酸分子中。在一些情況下，將5’(E)乙烯基膦酸酯-2-O-甲基尿苷-3’磷酸酯(vpu)併入至siRNA中。在一些情況下，將5’(E)乙烯基膦酸酯-2-O-甲基尿苷-3’磷酸酯(vpu)併入至引導股中。在一些情況下，將5’(E)乙烯基膦酸酯-2-O-甲基尿苷-3’磷酸酯(vpu)併入至乘客股中。在一些情況下，所併入5’(E)乙烯基膦酸酯-2-O-甲基尿苷-3’磷酸酯(vpu)具有如下文所展示結構：。
在一些情況下，將5’(E)乙烯基膦酸酯-2-O-甲基尿苷-3’磷酸酯(vpu)併入至引導股之5’-端中。在一些情況下，將5’(E)乙烯基膦酸酯-2-O-甲基尿苷-3’磷酸酯(vpu)併入至乘客股之5’-端中。修飾之量及位置
在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括一或多種類型之如上文所闡述修飾。因此，在一些態樣中，來自本文所闡述聚核酸分子之約10%核苷酸經一或多種類型之如上文所闡述修飾修飾。在其他態樣中，來自本文所闡述聚核酸分子之約20%核苷酸經一或多種類型之如上文所闡述修飾修飾。在其他態樣中，來自本文所闡述聚核酸分子之約30%核苷酸經一或多種類型之如上文所闡述修飾修飾。在其他態樣中，來自本文所闡述聚核酸分子之約40%核苷酸經一或多種類型之如上文所闡述修飾修飾。在其他態樣中，來自本文所闡述聚核酸分子之約50%核苷酸經一或多種類型之如上文所闡述修飾修飾。在其他態樣中，來自本文所闡述聚核酸分子之約60%核苷酸經一或多種類型之如上文所闡述修飾修飾。在其他態樣中，來自本文所闡述聚核酸分子之約70%核苷酸經一或多種類型之如上文所闡述修飾修飾。在其他態樣中，來自本文所闡述聚核酸分子之約80%核苷酸經一或多種類型之如上文所闡述修飾修飾。在其他態樣中，來自本文所闡述聚核酸分子之約90%核苷酸經一或多種類型之如上文所闡述修飾修飾。在其他態樣中，來自本文所闡述聚核酸分子之100%核苷酸經一或多種類型之如上文所闡述修飾修飾。
在一些態樣中，一或多種類型之本文所闡述修飾發生在本文所闡述聚核酸分子內之不同位置處。在一些態樣中，一或多種類型之本文所闡述修飾發生在本文所闡述聚核酸分子內之種子區。在一些態樣中，一或多種類型之本文所闡述修飾發生在本文所闡述聚核酸分子之3’-端處。在一些態樣中，一或多種類型之本文所闡述修飾發生在本文所闡述聚核酸分子之5’-端處。在一些態樣中，一或多種類型之本文所闡述修飾分散地發生在本文所闡述聚核酸分子內。在一些態樣中，一或多種類型之本文所闡述修飾以團簇發生在本文所闡述聚核酸分子內。
在一些情況下，本文所闡述聚核酸分子包括(1)經2’-氟修飾之核苷酸；(2)經2’-O-甲基修飾之核苷酸；或(3)經修飾之核苷酸間鍵聯。
在一些情況下，聚核酸分子在5’-端處包括至少一個、兩個、三個或四個連續經修飾之核苷酸間鍵聯。在一些情況下，聚核酸分子在5’-端處包括至少兩個連續經修飾之核苷酸間鍵聯。在一些情況下，聚核酸分子在5’-端處包括兩個連續經修飾之核苷酸間鍵聯。
在一些情況下，聚核酸分子在3’-端處包括至少一個、兩個、三個或四個經修飾之核苷酸間鍵聯。在一些情況下，聚核酸分子在3’-端處包括至少兩個經修飾之核苷酸間鍵聯。在一些情況下，聚核酸分子在3’-端處包括兩個經修飾之核苷酸間鍵聯。
在一些情況下，本文所闡述聚核酸分子包括位於自單股核酸分子之5’-端位置1、2及3 (1與2之間及2與3之間)處之核苷酸之間之一或多個硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。在一些情況下，本文所闡述聚核酸分子包括位於自單股核酸分子之5’-端位置17及18 (17與18之間)處之兩個核苷酸之間之硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。在一些情況下，本文所闡述聚核酸分子包括位於自單股核酸分子之5’-端位置21、22及23 (21與22之間及22與23之間)處或自單股核酸分子之3’-端位置3、2及1 (3與2之間及2與1之間)處之核苷酸之間的一或多個硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。在一些情況下，本文所闡述聚核酸分子包括位於自單股核酸分子5’-端之位置1、2及3 (1與2之間及2與3之間)、17及18 (17與18之間)、21、22及23 (21與22之間及22與23之間)處之核苷酸之間之一或多個硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。
在一些情況下，本文所闡述聚核酸分子包括位於自反義股之5’-端位置1、2及3 (1與2之間及2與3之間)處之核苷酸之間之一或多個硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。在一些情況下，本文所闡述聚核酸分子包括位於自反義股之5’-端位置17及18 (17與18之間)處之兩個核苷酸之間之硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。在一些情況下，本文所闡述聚核酸分子包括位於自反義股之5’-端位置21、22及23 (21與22之間及22與23之間)處或自反義股之3’-端位置3、2及1 (3與2之間及2與1之間)處之核苷酸之間的一或多個硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。在一些情況下，本文所闡述聚核酸分子包括位於自反義股之5’-端之位置1、2及3 (1與2之間及2與3之間)、17及18 (17與18之間)、21、22及23 (21與22之間及22與23之間)處之核苷酸之間之一或多個硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。
在一些情況下，自單股核酸分子之5’-端之第一個核苷酸經尿苷或腺苷取代，視情況地，其中尿苷包括2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸酯，或視情況地，其中腺苷包括2'-O-甲基-8-溴-腺苷-3'-磷酸酯或2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸酯。在一些情況下，本文所闡述聚核酸分子包括5’處之磷酸化修飾(包括乙烯基膦酸酯修飾)。在一些情況下，本文所闡述聚核酸分子包括取代自單股核酸分子之5’-端之第一個核苷酸之核苷酸類似物。在一些情況下，自單股核酸分子之5’-端之第一個核苷酸經5’(E)乙烯基膦酸酯-2-O-甲基尿苷-3’磷酸酯(vpu)取代。
在一些情況下，自反義股之5’-端之第一個核苷酸經尿苷或腺苷取代，視情況地，其中尿苷包括2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸酯，或視情況地，其中腺苷包括2'-O-甲基-8-溴-腺苷-3'-磷酸酯或2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸酯。在一些情況下，本文所闡述聚核酸分子之反義股包括5’處之磷酸化修飾(包括乙烯基膦酸酯修飾)。在一些情況下，本文所闡述聚核酸分子包括取代自反義股之5’-端之第一個核苷酸之核苷酸類似物。在一些情況下，自反義股之5’-端之第一個核苷酸經5’(E)乙烯基膦酸酯-2-O-甲基尿苷-3’膦酸酯(vpu)取代。
在一些情況下，本文所闡述聚核酸分子包括自5’-端位置21處之核苷酸(其不與靶mRNA序列互補)。在一些情況下，本文所闡述聚核酸分子包括與位於自單股核酸分子之5’-端位置21處之mRNA靶之一個錯配。在一些情況下，反義股包括自5’-端之位置21處之核苷酸(其不與靶mRNA序列互補)。在一些情況下，本文所闡述聚核酸分子包括與位於自反義股之5’-端位置21處之mRNA靶之一個錯配。
在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括約23個核苷酸長之單股核酸，其包括： (i)位於自單股核酸之5’-端位置1、2及3 (1與2之間及2與3之間)、17及18 (17與18之間)、21、22及23 (21與22之間及22與23之間)處之核苷酸之間之一或多個硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯；(ii)與位於單股核酸之5’-端位置21處之mRNA靶之一個錯配，(iii) 5’處之磷酸化修飾(包括乙烯基膦酸酯修飾)或其組合。
在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括反義股，其包括： (i)位於自反義股之5’-端位置1、2及3 (1與2之間及2與3之間)、17及18 (17與18之間)、21、22及23 (21與22之間及22與23之間)處之核苷酸之間之一或多個硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯；(ii)與位於反義股之5’-端位置21處之mRNA靶之一個錯配，(iii) 5’處之磷酸化修飾(包括乙烯基膦酸酯修飾)或其組合。
在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括反義股，其包括： (i)位於自反義股之5’-端位置1、2及3 (1與2之間及2與3之間)、17及18 (17與18之間)、21、22及23 (21與22之間及22與23之間)處之核苷酸之間之一或多個硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯；(ii)與位於反義股之5’-端位置21處之mRNA靶之一個錯配，(iii)取代自反義股之5’-端之第一個核苷酸之核苷酸或其組合。
在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括21個核苷酸長之有義股及約23核苷酸長之反義股，其包括： (i)位於自反義股之5’-端位置1、2及3 (1與2之間及2與3之間)、17及18 (17與18之間)、21、22及23 (21與22之間及22與23之間)處之核苷酸之間之一或多個硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯；(ii)與位於反義股之5’-端位置21處之mRNA靶之一個錯配，(iii) 5’處之磷酸化修飾(包括乙烯基膦酸酯修飾)或其組合。特定修飾模式
在一些態樣中，本文闡述聚核酸分子(其係包括有義股及反義股之雙股核酸分子)之具體修飾模式。在一些態樣中，反義股在自5’-端之位置2包括經2’-氟修飾之核苷酸。在一些態樣中，反義股在自5’-端之位置14包括經2’-氟修飾之核苷酸。在一些態樣中，反義股在自5’-端之位置2及14中包括經2’-氟修飾之核苷酸。在一些態樣中，反義股在自5’-端之位置12包括經2’-氟修飾之核苷酸。在一些態樣中，反義股在自5’-端之位置16包括經2’-氟修飾之核苷酸。在其他態樣中，反義股在自5’-端之位置6包括經2’-氟修飾之核苷酸。在其他態樣中，反義股在自5’-端之位置7包括經2’-氟修飾之核苷酸。在其他態樣中，反義股在自5’-端之位置8包括經2’-氟修飾之核苷酸。在其他態樣中，反義股在自5’-端之位置9包括經2’-氟修飾之核苷酸。在其他態樣中，反義股在自5’-端之位置4包括經2’-氟修飾之核苷酸。在一些態樣中，反義股在自5’-端之位置14包括經2’-氟修飾之核苷酸。在一些態樣中，反義股在自5’-端之位置16包括經2’-氟修飾之核苷酸。在一些態樣中，反義股在自5’-端之位置2、7、12、14及16中包括經2’-氟修飾之核苷酸。
在一些態樣中，本文闡述聚核酸分子(其係包括有義股及反義股之雙股核酸分子)之具體修飾模式。在一些態樣中，有義股在自5’-端之位置9包括經2’-氟修飾之核苷酸。在一些態樣中，有義股在自5’-端之位置11包括經2’-氟修飾之核苷酸。在一些態樣中，有義股在自5’-端之位置2及11中包括經9’-氟修飾之核苷酸。在一些態樣中，有義股在自5’-端之位置7包括經2’-氟修飾之核苷酸。在一些態樣中，有義股在自5’-端之位置10包括經2’-氟修飾之核苷酸。在一些態樣中，有義股在自5’-端之位置9、11及7包括經2’-氟修飾之核苷酸。有義股在自5’-端之位置9及11、及10包括經2’-氟修飾之核苷酸。有義股在自5’-端之位置9及7包括經2’-氟修飾之核苷酸。有義股在自5’-端之位置9及10包括經2’-氟修飾之核苷酸。有義股在自5’-端之位置9、11、7及10包括經2’-氟修飾之核苷酸。在其他態樣中，有義股在自5’-端之位置8包括經2’-氟修飾之核苷酸。在其他態樣中，有義股在自5’-端之位置12包括經2’-氟修飾之核苷酸。在其他態樣中，有義股在5’-端之位置16包括經2’-氟修飾之核苷酸。
在一些態樣中，聚核酸分子之有義及反義股在上文兩個段落中所闡述之位置處包括兩個或更多個經2’-氟修飾之核苷酸之任一組合。
在一些態樣中，反義股包括5’ - nNfnnnNfnNfNfnnnnNfnNfnnnnnnn-3’。在一些態樣中，反義股包括5’ - nNfnnnNfnnnnnnnNfnNfnnnnnnn-3’。在一些態樣中，反義股包括5’ - nNfnnnnNfnnnnNfnNfnnnnnnnnn-3’。在一些態樣中，反義股包括5’- nNfnnnnNfnnnnNfnNfnNfnnnnnnn -3’。在上文所闡述修飾模式，「Nf」代表經2’-氟修飾之核苷酸，且其中「n」代表經2’-O-甲基修飾之核苷酸。
在一些態樣中，有義股包括5’- nnnnnnNfnNfnNfnnnnnnnnnn-3’。在一些態樣中，有義股包括5’- nnnnnnNfnNfNfNfnnnnnnnnnn-3’。在一些態樣中，有義股包括5’- nnnnnnnnNfNfNfnnnnnnnnnn-3’。在上文所闡述修飾模式，「Nf」代表經2’-氟修飾之核苷酸，且其中「n」代表經2’-O-甲基修飾之核苷酸。
在一些態樣中，本文闡述聚核酸分子(其包括有義股及反義股之雙股核酸分子)之具體修飾模式，其中有義股包括約十二個經2’-氟修飾之核苷酸及約九個經2’-O-甲基修飾之核苷酸，且其中反義股包括約九個經2’-氟修飾之核苷酸及約十四個經2’-O-甲基修飾之核苷酸。
在一些態樣中，本文闡述具體修飾模式，其中有義股經完全修飾且包括十二個經2’-氟修飾之核苷酸、九個經2’-O-甲基修飾之核苷酸，且其中反義股經完全修飾且包括九個經2’-氟修飾之核苷酸及十四個經2’-O-甲基修飾之核苷酸。
在一些態樣中，本文闡述具體修飾模式，其中有義股包括5’- NfnNfnNfnNfnNfNfNfnNfnNfnNfnNfnNf-3’，其中反義股包括5’-nNfnNfnNfnNfnNfnnnNfnNfnNfnNfnnn-3’，其中「Nf」代表經2’-氟修飾之核苷酸，且其中「n」代表經2’-O-甲基修飾之核苷酸。
在一些態樣中，本文闡述具體修飾模式，其中有義股包括5’- NfnNfnNfnNfnNfNfNfnNfnNfnNfnNfnNf -3’，其中反義股包括5’- nNfnNfnNfnNfnNfnnnNfnNfnNfnNfnnn -3’，其中有義及/或反義股包括一或多個硫代磷酸酯鍵聯，其中「Nf」代表經2’-氟修飾之核苷酸，且其中「n」代表經2’-O-甲基修飾之核苷酸。在其他態樣中，本文闡述具體修飾模式，其中有義股包括5’- NfnNfnNfnNfnNfNfNfnNfnNfnNfnNfnNf -3’，其中反義股包括5’- nNfnNfnNfnNfnNfnnnNfnNfnNfnNfnnn -3’，其中有義股包括兩個硫代磷酸酯鍵聯，其中反義股包括四個硫代磷酸酯鍵聯，其中「Nf」代表經2’-氟修飾之核苷酸，且其中「n」代表經2’-O-甲基修飾之核苷酸。
在一些態樣中，本文闡述具體修飾模式，其中有義股及/或反義股按照表 11中之類型I進行修飾。表 11. 核苷酸修飾模式
模式名稱 模式
有義股之類型I 5’- NfsnsNfnNfnNfnNfNfNfnNfnNfnNfnNfnNf-3’
反義股之類型I 5’-nsNfsnNfnNfnNfnNfnnnNfnNfnNfnNfnsnsn-3’
有義股之類型II 5’- nsnsnnnnNfnNfNfNfnnnnnnnnnn -3’
反義股之類型II 5’- nsNfsnnnNfnNfNfnnnnNfnNfnnnnnsnsn – 3’
有義股之類型III 5’- nsnsnnnnnnNfnNfnnnnnnnnnn -3’
反義股之類型III 5’- nsNfsnnnnnnnnnNfnNfnnnnnnnsnsn -3’
有義股之類型IV 5’- nsnsnnnnNfnNfnNfnnnnnnnnnn -3’
反義股之類型IV 5’- nsNfsnnnnnnnnnNfnNfnNfnnnnnsnsn -3’
有義股之類型V 5’- nsnsnnnnNfnNfnNfnnnnnnnnnn -3’
反義股之類型V 5’- nsNfsnnnnNfnnnnNfnNfnNfnnnnnsnsn -3’
有義股之類型VI 5’- nnnnnnNfnNfnNfnnnnnnnnnn-invdN-invdN -3’
反義股之類型VII 5’ – nsNfsnnnnNfnnnnNfnNfnNfnsnnnnsnsn – 3’
有義股之類型VII 5’- nsnsnnnnNfnNfnNfnnnnnnnnnn -3’
注意： 「Nf」代表經2’-氟修飾之核苷酸，「n」代表經2’-O-甲基修飾之核苷酸，「s」代表3'-硫代磷酸酯，「invdN」代表倒置去氧-核苷酸。
在一些態樣中，本文所提供聚核酸分子包括含有核酸序列SEQ ID NO: 101-150、220、239-240及266-267之有義股及含有核酸序列SEQ ID NO: 1-50、215-216、230-231及244-251之反義股。在其他態樣中，本文所提供聚核酸分子包括含有核酸序列SEQ ID NO: 101-150、220、239-240及266-267之有義股、含有核酸序列SEQ ID NO: 1-50、215-216、230-231及244-251之反義股。且其中有義及/或反義股以表 11中所指定類型I修飾模式進行修飾。在一些態樣中，本文所提供聚核酸分子包括含有核酸序列SEQ ID NO: 104、106-107、109-111、113-114、135、150、220、239-240及266-267之有義股及含有核酸序列SEQ ID NO: 4、6-7、9-11、13-14、35、50、215-216、230-231及244-251之反義股。在其他態樣中，本文所提供聚核酸分子包括含有核酸序列SEQ ID NO: 104、106-107、109-111、113-114、135、150、220、239-240及266-267之有義股、含有核酸序列SEQ ID NO: 4、6-7、9-11、13-14、35、50、215-216、230-231及244-251之反義股，且其中有義及/或反義股以表 11中所指定類型I修飾模式進行修飾。
在一些態樣中，本文闡述具體修飾模式，其中有義股包括約四個經2’-氟修飾之核苷酸及約十七個經2’-O-甲基修飾之核苷酸，且其中反義股包括約六個經2’-氟修飾之核苷酸及約十七個經2’-O-甲基修飾之核苷酸。
在一些態樣中，本文闡述具體修飾模式，其中有義股經完全修飾且包括四個經2’-氟修飾之核苷酸、十七個經2’-O-甲基修飾之核苷酸，且其中反義股經完全修飾且包括六個經2’-氟修飾之核苷酸及十七個經2’-O-甲基修飾之核苷酸。
在一些態樣中，本文闡述具體修飾模式，其中有義股包括5’- nnnnnnNfnNfNfNfnnnnnnnnnn -3’，其中反義股包括5’- nNfnnnNfnNfNfnnnnNfnNfnnnnnnn – 3’，其中「Nf」代表經2’-氟修飾之核苷酸，且其中「n」代表經2’-O-甲基修飾之核苷酸。
在一些態樣中，本文闡述具體修飾模式，其中有義股包括5’- nnnnnnNfnNfNfNfnnnnnnnnnn -3’，其中反義股包括5’- nNfnnnNfnNfNfnnnnNfnNfnnnnnnn – 3’，其中有義及/或反義股包括一或多個硫代磷酸酯鍵聯，其中「Nf」代表經2’-氟修飾之核苷酸，且其中「n」代表經2’-O-甲基修飾之核苷酸。在其他態樣中，本文闡述具體修飾模式，其中有義股包括5’- nnnnnnNfnNfNfNfnnnnnnnnnn -3’，其中反義股包括5’- nNfnnnNfnNfNfnnnnNfnNfnnnnnnn – 3’，其中有義股包括兩個硫代磷酸酯鍵聯，其中反義股包括四個硫代磷酸酯鍵聯，其中「Nf」代表經2’-氟修飾之核苷酸，且其中「n」代表經2’-O-甲基修飾之核苷酸。
在一些態樣中，本文闡述具體修飾模式，其中有義股及/或反義股按照表 11中之類型II進行修飾。
在一些態樣中，本文所提供聚核酸分子包括含有核酸序列SEQ ID NO: 101-150、220、239-240及266-267之有義股及/或含有核酸序列SEQ ID NO: 1-50、215-216、230-231及244-251之反義股，且其中有義及/或反義股以表 11中所指定類型II修飾模式進行修飾。在其他態樣中，本文所提供聚核酸分子包括含有核酸序列SEQ ID NO: 104、106-107、109-111、113-114、135、150、220、239-240及266-267之有義股及/或含有核酸序列SEQ ID NO: 4、6-7、9-11、13-14、35、50、215-216、230-231及244-251之反義股，且其中有義及/或反義股以表11中所指定類型II修飾模式進行修飾。
在一些態樣中，本文闡述具體修飾模式，其中有義股包括約兩個經2’-氟修飾之核苷酸及約十九個經2’-O-甲基修飾之核苷酸，且其中反義股包括約三個經2’-氟修飾之核苷酸及約二十個經2’-O-甲基修飾之核苷酸。
在一些態樣中，本文闡述具體修飾模式，其中有義股經完全修飾且包括兩個經2’-氟修飾之核苷酸、九個經2’-O-甲基修飾之核苷酸，且其中反義股經完全修飾且包括三個經2’-氟修飾之核苷酸及二十個經2’-O-甲基修飾之核苷酸。
在一些態樣中，本文闡述具體修飾模式，其中有義股包括5’- nnnnnnnnNfnNfnnnnnnnnnn -3’，其中反義股包括5’- nNfnnnnnnnnnNfnNfnnnnnnnnn -3’，其中「Nf」代表經2’-氟修飾之核苷酸，且其中「n」代表經2’-O-甲基修飾之核苷酸。
在一些態樣中，本文闡述具體修飾模式，其中有義股包括5’- nnnnnnnnNfnNfnnnnnnnnnn -3’，其中反義股包括5’- nNfnnnnnnnnnNfnNfnnnnnnnnn -3’，其中有義及/或反義股包括一或多個硫代磷酸酯鍵聯，其中「Nf」代表經2’-氟修飾之核苷酸，且其中「n」代表經2’-O-甲基修飾之核苷酸。在其他態樣中，本文闡述具體修飾模式，其中有義股包括5’- nnnnnnnnNfnNfnnnnnnnnnn -3’，其中反義股包括5’- nNfnnnnnnnnnNfnNfnnnnnnnnn -3’，其中有義股包括兩個硫代磷酸酯鍵聯，其中反義股包括四個硫代磷酸酯鍵聯，其中「Nf」代表經2’-氟修飾之核苷酸，且其中「n」代表經2’-O-甲基修飾之核苷酸。
在一些態樣中，本文闡述具體修飾模式，其中有義股及/或反義股按照表 11中之類型III進行修飾。
在一些態樣中，本文所提供聚核酸分子包括含有核酸序列SEQ ID NO: 101-150、220、239-240及266-267之有義股及/或含有核酸序列SEQ ID NO: 1-50、215-216、230-231及244-251之反義股，且其中有義股及/或反義股按照表 11中之類型III進行修飾。在其他態樣中，本文所提供聚核酸分子包括含有核酸序列SEQ ID NO: 104、106-107、109-111、113-114、135、150、220、239-240及266-267之有義股及/或含有核酸序列SEQ ID NO: 4、6-7、9-11、13-14、35、50、215-216、230-231及244-251之反義股，且其中有義及/或反義股以表11中所指定類型III修飾模式進行修飾。
在一些態樣中，本文闡述具體修飾模式，其中有義股包括約三個經2’-氟修飾之核苷酸及約十八個經2’-O-甲基修飾之核苷酸，且其中反義股包括約四個經2’-氟修飾之核苷酸及約十九個經2’-O-甲基修飾之核苷酸。
在一些態樣中，本文闡述具體修飾模式，其中有義股經完全修飾且包括三個經2’-氟修飾之核苷酸、十八個經2’-O-甲基修飾之核苷酸，且其中反義股經完全修飾且包括四個經2’-氟修飾之核苷酸、十九個經2’-O-甲基修飾之核苷酸。
在一些態樣中，本文闡述具體修飾模式，其中有義股包括5’- nnnnnnNfnNfnNfnnnnnnnnnn -3’，其中反義股包括5’- nNfnnnnnnnnnNfnNfnNfnnnnnnn -3’，其中「Nf」代表經2’-氟修飾之核苷酸，且其中「n」代表經2’-O-甲基修飾之核苷酸。
在一些態樣中，本文闡述具體修飾模式，其中有義股包括5’- nnnnnnNfnNfnNfnnnnnnnnnn -3’，其中反義股包括5’- nNfnnnnnnnnnNfnNfnNfnnnnnnn -3’，其中有義及/或反義股包括一或多個硫代磷酸酯鍵聯，其中「Nf」代表經2’-氟修飾之核苷酸，且其中「n」代表經2’-O-甲基修飾之核苷酸。在其他態樣中，本文闡述具體修飾模式，其中有義股包括5’- nnnnnnNfnNfnNfnnnnnnnnnn -3’，其中反義股包括5’- nNfnnnnnnnnnNfnNfnNfnnnnnnn -3’，其中有義股包括兩個硫代磷酸酯鍵聯，其中反義股包括四個硫代磷酸酯鍵聯，其中「Nf」代表經2’-氟修飾之核苷酸，且其中「n」代表經2’-O-甲基修飾之核苷酸。
在一些態樣中，本文闡述具體修飾模式，其中有義股及/或反義股以表 11中類型IV進行修飾。
在一些態樣中，本文所提供聚核酸分子包括含有核酸序列SEQ ID NO: 101-150、220、239-240及266-267之有義股及/或含有核酸序列SEQ ID NO: 1-50、215-216、230-231及244-251之反義股，且其中有義股及/或反義股以表 11中所指定類型IV修飾模式進行修飾。在其他態樣中，本文所提供聚核酸分子包括含有核酸序列SEQ ID NO: 104、106-107、109-111、113-114、135、150、220、239-240及266-267之有義股及/或含有核酸序列SEQ ID NO: 4、6-7、9-11、13-14、35、50、215-216、230-231及244-251之反義股，且其中有義及/或反義股以表 11中所指定類型IV修飾模式進行修飾。
在一些態樣中，本文闡述具體修飾模式，其中有義股包括約三個經2’-氟修飾之核苷酸及約十八個經2’-O-甲基修飾之核苷酸，且其中反義股包括約五個經2’-氟修飾之核苷酸及約十八個經2’-O-甲基修飾之核苷酸。
在一些態樣中，本文闡述具體修飾模式，其中有義股經完全修飾且包括三個經2’-氟修飾之核苷酸及十八個經2’-O-甲基修飾之核苷酸，且其中反義股經完全修飾且包括五個經2’-氟修飾之核苷酸、十八個經2’-O-甲基修飾之核苷酸。
在一些態樣中，本文闡述具體修飾模式，其中有義股包括5’- nnnnnnNfnNfnNfnnnnnnnnnn -3’，其中反義股包括5’- nNfnnnnNfnnnnNfnNfnNfnnnnnnn -3’，其中「Nf」代表經2’-氟修飾之核苷酸，且其中「n」代表經2’-O-甲基修飾之核苷酸。
在一些態樣中，本文闡述具體修飾模式，其中有義股包括5’- nnnnnnNfnNfnNfnnnnnnnnnn -3’，其中反義股包括5’- nNfnnnnNfnnnnNfnNfnNfnnnnnnn -3’，其中有義及/或反義股包括一或多個硫代磷酸酯鍵聯，其中「Nf」代表經2’-氟修飾之核苷酸，且其中「n」代表經2’-O-甲基修飾之核苷酸。在其他態樣中，本文闡述具體修飾模式，其中有義股包括5’- nnnnnnNfnNfnNfnnnnnnnnnn -3’，其中反義股包括5’-nNfnnnnNfnnnnNfnNfnNfnnnnnnn -3’，其中有義股包括兩個硫代磷酸酯鍵聯，其中反義股包括四個硫代磷酸酯鍵聯，其中「Nf」代表經2’-氟修飾之核苷酸，且其中「n」代表經2’-O-甲基修飾之核苷酸。
在一些態樣中，本文闡述具體修飾模式，其中有義股包括5’- nsnsnnnnNfnNfnNfnnnnnnnnnn -3’，其中反義股包括5’ – nsNfsnnnnNfnnnnNfnNfnNfnsnnnnsnsn – 3’，其中「Nf」代表經2’-氟修飾之核苷酸，「n」代表經2’-O-甲基修飾之核苷酸，「s」代表3'-硫代磷酸酯。
在一些態樣中，本文闡述具體修飾模式，其中有義股及/或反義股按照表 11中之類型V進行修飾。
在一些態樣中，本文所提供聚核酸分子包括含有核酸序列SEQ ID NO: 101-150、220、239-240及266-267之有義股及/或含有核酸序列SEQ ID NO: 1-50、215-216、230-231及244-251之反義股，且其中有義股及/或反義股按照表 11中所指定類型V進行修飾。在其他態樣中，本文所提供聚核酸分子包括含有核酸序列SEQ ID NO: 104、106-107、109-111、113-114、135、150、220、239-240及266-267之有義股及/或含有核酸序列SEQ ID NO: 4、6-7、9-11、13-14、35、50、215-216、230-231及244-251之反義股，且其中有義及/或反義股以表11中所指定類型V修飾模式進行修飾。
在一些態樣中，本文闡述具體修飾模式，其中有義股包括約三個經2’-氟修飾之核苷酸及約十八個經2’-O-甲基修飾之核苷酸與在3’-端上作為懸突之一或多個倒置去氧核苷酸。
在一些態樣中，本文闡述具體修飾模式，其中有義股經完全修飾且包括三個經2’-氟修飾之核苷酸及十八個經2’-O-甲基修飾之核苷酸與在3’-端上作為懸突之兩個倒置去氧核苷酸。
在一些態樣中，本文闡述具體修飾模式，其中有義股包括5’- nnnnnnNfnNfnNfnnnnnnnnnn-invdN-invdN -3’，其中「Nf」代表經2’-氟修飾之核苷酸，其中「n」代表經2’-O-甲基修飾之核苷酸，且「invdN」代表倒置去氧核苷酸。在一些情況下，invdN係倒置去氧胸腺嘧啶。在一些態樣中，將與如式(IV’’)或(IV’’’)中所展示之一或多個靶向部分偶聯之連接體添加至5’-端上之第一個核酸。在一些態樣中，將與如式(V’’)或(V’’’)中所展示之一或多個GalNAc偶聯之連接體添加至5’-端上之第一個核酸。在一些態樣中，修飾模式包括一或多個硫代磷酸酯鍵聯。在一些態樣中，修飾模式展示於式(VII)中。在一些態樣中，將業內已知之5’-端修飾應用至一或多個倒置核苷酸。在一些情況下，式(VII)結構展示如下：(VII)，其中R係對應於本文所闡述糖修飾之部分，在一些情況下，R係-O-甲基；其中R’係胸腺嘧啶、無鹼基或其他；其中A係-O或-S；及其中A’係-O或-S。
在一些態樣中，本文所提供聚核酸分子包括含有選自SEQ ID NO: 101-150、220、239-240及266-267之核酸序列之有義股及/或含有選自SEQ ID NO: 1-50、215-216、230-231及244-251之核酸序列的反義股，且其中有義股按照表 11中所指定或如前一段落中所闡述類型VI進行修飾。在其他態樣中，本文所提供聚核酸分子包括含有選自SEQ ID NO: 104、106-107、109-111、113-114、135、150、220、239-240及266-267之核酸序列之有義股及/或含有核酸序列選自SEQ ID NO: 4、6-7、9-11、13-14、35、50、215-216、230-231及244-251之核酸序列的反義股，且其中有義股以表 11中所指定或如前一段落中所闡述類型VI修飾模式進行修飾。
本文闡述聚核酸分子，其有義股包括與選自SEQ ID NO: 151-200、214、221、241-243及268-273之核酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%一致之核酸序列。在一些情況下，有義股包括與選自SEQ ID NO: 221、241-243及268-273之核酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%一致之核酸序列。
本文闡述聚核酸分子，其反義股包括與選自SEQ ID NO: 51-100、201-213、217-219、233-238及252-265之核酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%一致之核酸序列。在一些情況下，反義股包括與選自SEQ ID NO: 233-238及252-265之核酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%一致之核酸序列。
在一些態樣中，本文提供用於調節FXI基因表現之聚核酸分子，其中聚核酸分子包括含有選自SEQ ID NO: 4、6-7、9-11、13-14、35、50、215-216、230-231及244-251之核苷酸序列之反義股及含有選自SEQ ID NO: 104、106-107、109-111、113-114、135、150、220、239-240及266-267之核苷酸序列的有義股。在另一態樣中，本文提供用於調節FXI基因表現之聚核酸分子，其中有義股包括選自SEQ ID NO: 221、241-243及268-273之核酸序列，且反義股包括選自SEQ ID NO: 233-238及252-265之核酸序列。
用於調節FXI基因表現之聚核酸分子，其中聚核酸分子包括含有核苷酸序列SEQ ID NO: 11之反義股及含有核苷酸序列SEQ ID NO: 111之有義股。
用於調節FXI基因表現之聚核酸分子，其中聚核酸分子包括含有選自SEQ ID NO: 54、56-57、59-61、63-64、85、100、201-213、217-219、233-238及252-265之核苷酸序列之反義股及含有選自SEQ ID NO: 154、156-157、159-161、163-164、185、200、214、 221、241-243及268-273之核苷酸序列的有義股。
在一些態樣中，本文提供調節凝血因子XI (FXI)基因表現之siRNA分子，其中siRNA分子包括(a)含有選自SEQ ID NO: 230-231及244-251之核苷酸序列之反義股及含有選自SEQ ID NO: 239-240及266-267之核苷酸序列的有義股；或(b)含有選自SEQ ID NO: 233-238及252-265之核苷酸序列之反義股及含有選自SEQ ID NO: 221、241-243及268-273之核苷酸序列的有義股。
用於調節FXI基因表現之聚核酸分子，其中聚核酸分子包括含有核苷酸序列SEQ ID NO: 61之反義股及含有核苷酸序列SEQ ID NO: 161之有義股。
本文進一步提供用於調節FXI基因表現之聚核酸分子，其中聚核酸分子包括含有核苷酸序列asUfsaaaugucuuUfgUfuGfcaagcsgsc (SEQ ID NO: 61)之反義股及含有核苷酸序列gscsuugcAfaCfaAfagacauuuau (SEQ ID NO: 161)之有義股，其中「A」係指腺苷-3’-磷酸酯；「a」係指2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸酯；「Af」係指2’-氟腺苷-3’-磷酸酯；「C」係指胞苷-3’-磷酸酯；「c」係指2’-O-甲基胞苷-3’-磷酸酯；「Cf」係指2’-氟胞苷-3’-磷酸酯；「G」係指鳥苷-3’-磷酸酯；「g」係指2’-O-甲基鳥苷-3’-磷酸酯；「Gf」係指2’-氟鳥苷-3’-磷酸酯；「U」係指尿苷-3’-磷酸酯；「u」係指2’-O-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Uf」係指2’-氟尿苷-3’-磷酸酯；「T」係指5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「t」係指2’-O-甲基-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Tf」係指2’-氟-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「s」係指3’-硫代磷酸酯。
本文進一步提供用於調節FXI基因表現之聚核酸分子，其中聚核酸分子包括含有核苷酸序列asUfsaaaugucuuUfgUfuGfcsaagcsgsc (SEQ ID NO: 211)之反義股及含有核苷酸序列gscsuugcAfaCfaAfagacauuuau (SEQ ID NO: 161)之有義股，其中「A」係指腺苷-3’-磷酸酯；「a」係指2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸酯；「Af」係指2’-氟腺苷-3’-磷酸酯；「C」係指胞苷-3’-磷酸酯；「c」係指2’-O-甲基胞苷-3’-磷酸酯；「Cf」係指2’-氟胞苷-3’-磷酸酯；「G」係指鳥苷-3’-磷酸酯；「g」係指2’-O-甲基鳥苷-3’-磷酸酯；「Gf」係指2’-氟鳥苷-3’-磷酸酯；「U」係指尿苷-3’-磷酸酯；「u」係指2’-O-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Uf」係指2’-氟尿苷-3’-磷酸酯；「T」係指5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「t」係指2’-O-甲基-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Tf」係指2’-氟-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「s」係指3’-硫代磷酸酯。
本文進一步提供用於調節FXI基因表現之聚核酸分子，其中聚核酸分子包括含有核苷酸序列asUfsaaaugucuuUfgUfsuGfcaagcsgsc (SEQ ID NO: 212)之反義股及含有核苷酸序列gscsuugcAfaCfaAfagacauuuau (SEQ ID NO: 161)之有義股，其中「A」係指腺苷-3’-磷酸酯；「a」係指2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸酯；「Af」係指2’-氟腺苷-3’-磷酸酯；「C」係指胞苷-3’-磷酸酯；「c」係指2’-O-甲基胞苷-3’-磷酸酯；「Cf」係指2’-氟胞苷-3’-磷酸酯；「G」係指鳥苷-3’-磷酸酯；「g」係指2’-O-甲基鳥苷-3’-磷酸酯；「Gf」係指2’-氟鳥苷-3’-磷酸酯；「U」係指尿苷-3’-磷酸酯；「u」係指2’-O-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Uf」係指2’-氟尿苷-3’-磷酸酯；「T」係指5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「t」係指2’-O-甲基-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Tf」係指2’-氟-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「s」係指3’-硫代磷酸酯。
本文進一步提供用於調節FXI基因表現之聚核酸分子，其中聚核酸分子包括含有核苷酸序列asUfsaaaugucuuUfgUfuGfcaasgcsgsc (SEQ ID NO: 213)之反義股及含有核苷酸序列gscsuugcAfaCfaAfagacauuuau (SEQ ID NO: 161)之有義股，其中「A」係指腺苷-3’-磷酸酯；「a」係指2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸酯；「Af」係指2’-氟腺苷-3’-磷酸酯；「C」係指胞苷-3’-磷酸酯；「c」係指2’-O-甲基胞苷-3’-磷酸酯；「Cf」係指2’-氟胞苷-3’-磷酸酯；「G」係指鳥苷-3’-磷酸酯；「g」係指2’-O-甲基鳥苷-3’-磷酸酯；「Gf」係指2’-氟鳥苷-3’-磷酸酯；「U」係指尿苷-3’-磷酸酯；「u」係指2’-O-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Uf」係指2’-氟尿苷-3’-磷酸酯；「T」係指5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「t」係指2’-O-甲基-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Tf」係指2’-氟-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「s」係指3’-硫代磷酸酯。
本文進一步提供用於調節FXI基因表現之聚核酸分子，其中聚核酸分子包括含有核苷酸序列asUfsaaaugucuuUfgUfuGfcaagcsgsc (SEQ ID NO: 61)之反義股及含有核苷酸序列gscsuugcAfaCfaAfagacauuuau(invdT)(invdT) (SEQ ID NO: 214)之有義股，其中「A」係指腺苷-3’-磷酸酯；「a」係指2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸酯；「Af」係指2’-氟腺苷-3’-磷酸酯；「C」係指胞苷-3’-磷酸酯；「c」係指2’-O-甲基胞苷-3’-磷酸酯；「Cf」係指2’-氟胞苷-3’-磷酸酯；「G」係指鳥苷-3’-磷酸酯；「g」係指2’-O-甲基鳥苷-3’-磷酸酯；「Gf」係指2’-氟鳥苷-3’-磷酸酯；「U」係指尿苷-3’-磷酸酯；「u」係指2’-O-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Uf」係指2’-氟尿苷-3’-磷酸酯；「T」係指5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「t」係指2’-O-甲基-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Tf」係指2’-氟-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「s」係指3’-硫代磷酸酯，「invdT」係指3’倒置胸苷。
本文進一步提供用於調節FXI基因表現之聚核酸分子，其中聚核酸分子包括含有核苷酸序列asUfsgucuUfuguuGfcAfaGfcgcuusasu (SEQ ID NO: 204)之反義股及含有核苷酸序列asasgcgcUfuGfcAfacaaagacau (SEQ ID NO: 159)之有義股，其中「A」係指腺苷-3’-磷酸酯；「a」係指2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸酯；「Af」係指2’-氟腺苷-3’-磷酸酯；「C」係指胞苷-3’-磷酸酯；「c」係指2’-O-甲基胞苷-3’-磷酸酯；「Cf」係指2’-氟胞苷-3’-磷酸酯；「G」係指鳥苷-3’-磷酸酯；「g」係指2’-O-甲基鳥苷-3’-磷酸酯；「Gf」係指2’-氟鳥苷-3’-磷酸酯；「U」係指尿苷-3’-磷酸酯；「u」係指2’-O-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Uf」係指2’-氟尿苷-3’-磷酸酯；「T」係指5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「t」係指2’-O-甲基-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Tf」係指2’-氟-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「s」係指3’-硫代磷酸酯。
本文進一步提供用於調節FXI基因表現之聚核酸分子，其中聚核酸分子包括含有核苷酸序列asAfsugucUfuuguUfgCfaAfgcgcususa (SEQ ID NO: 205)之反義股及含有核苷酸序列asgscgcuUfgCfaAfcaaagacauu (SEQ ID NO: 160)之有義股，其中「A」係指腺苷-3’-磷酸酯；「a」係指2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸酯；「Af」係指2’-氟腺苷-3’-磷酸酯；「C」係指胞苷-3’-磷酸酯；「c」係指2’-O-甲基胞苷-3’-磷酸酯；「Cf」係指2’-氟胞苷-3’-磷酸酯；「G」係指鳥苷-3’-磷酸酯；「g」係指2’-O-甲基鳥苷-3’-磷酸酯；「Gf」係指2’-氟鳥苷-3’-磷酸酯；「U」係指尿苷-3’-磷酸酯；「u」係指2’-O-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Uf」係指2’-氟尿苷-3’-磷酸酯；「T」係指5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「t」係指2’-O-甲基-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Tf」係指2’-氟-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「s」係指3’-硫代磷酸酯。
本文進一步提供用於調節FXI基因表現之聚核酸分子，其中聚核酸分子包括含有核苷酸序列asUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaagcsgsc (SEQ ID NO: 206)之反義股及含有核苷酸序列gscsuugcAfaCfaAfagacauuuau (SEQ ID NO: 161)之有義股， 其中「A」係指腺苷-3’-磷酸酯；「a」係指2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸酯；「Af」係指2’-氟腺苷-3’-磷酸酯；「C」係指胞苷-3’-磷酸酯；「c」係指2’-O-甲基胞苷-3’-磷酸酯；「Cf」係指2’-氟胞苷-3’-磷酸酯；「G」係指鳥苷-3’-磷酸酯；「g」係指2’-O-甲基鳥苷-3’-磷酸酯；「Gf」係指2’-氟鳥苷-3’-磷酸酯；「U」係指尿苷-3’-磷酸酯；「u」係指2’-O-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Uf」係指2’-氟尿苷-3’-磷酸酯；「T」係指5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「t」係指2’-O-甲基-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Tf」係指2’-氟-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「s」係指3’-硫代磷酸酯。
本文進一步提供用於調節FXI基因表現之聚核酸分子，其中聚核酸分子包括含有核苷酸序列usUfsauagUfuuauGfcCfcUfucaugsusc (SEQ ID NO: 207)之反義股及含有核苷酸序列csasugaaGfgGfcAfuaaacuauaa (SEQ ID NO: 163)之有義股，其中「A」係指腺苷-3’-磷酸酯；「a」係指2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸酯；「Af」係指2’-氟腺苷-3’-磷酸酯；「C」係指胞苷-3’-磷酸酯；「c」係指2’-O-甲基胞苷-3’-磷酸酯；「Cf」係指2’-氟胞苷-3’-磷酸酯；「G」係指鳥苷-3’-磷酸酯；「g」係指2’-O-甲基鳥苷-3’-磷酸酯；「Gf」係指2’-氟鳥苷-3’-磷酸酯；「U」係指尿苷-3’-磷酸酯；「u」係指2’-O-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Uf」係指2’-氟尿苷-3’-磷酸酯；「T」係指5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「t」係指2’-O-甲基-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Tf」係指2’-氟-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「s」係指3’-硫代磷酸酯。
本文進一步提供用於調節FXI基因表現之聚核酸分子，其中聚核酸分子包括含有核苷酸序列asUfsagguAfaaaaAfcUfgGfcagcgsgsa (SEQ ID NO: 209)之反義股及含有核苷酸序列csgscugcCfaGfuUfuuuuaccuau (SEQ ID NO: 185)之有義股，其中「A」係指腺苷-3’-磷酸酯；「a」係指2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸酯；「Af」係指2’-氟腺苷-3’-磷酸酯；「C」係指胞苷-3’-磷酸酯；「c」係指2’-O-甲基胞苷-3’-磷酸酯；「Cf」係指2’-氟胞苷-3’-磷酸酯；「G」係指鳥苷-3’-磷酸酯；「g」係指2’-O-甲基鳥苷-3’-磷酸酯；「Gf」係指2’-氟鳥苷-3’-磷酸酯；「U」係指尿苷-3’-磷酸酯；「u」係指2’-O-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Uf」係指2’-氟尿苷-3’-磷酸酯；「T」係指5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「t」係指2’-O-甲基-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Tf」係指2’-氟-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「s」係指3’-硫代磷酸酯。
本文進一步提供用於調節FXI基因表現之聚核酸分子，其中聚核酸分子包括含有核苷酸序列isUfsaaaugucuuUfgUfuGfcaagcsgsc (SEQ ID NO: 217)之反義股及含有核苷酸序列gscsuugcAfaCfaAfagacauuuau (SEQ ID NO: 161)之有義股，其中「A」係指腺苷-3’-磷酸酯；「a」係指2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸酯；「Af」係指2’-氟腺苷-3’-磷酸酯；「C」係指胞苷-3’-磷酸酯；「c」係指2’-O-甲基胞苷-3’-磷酸酯；「Cf」係指2’-氟胞苷-3’-磷酸酯；「G」係指鳥苷-3’-磷酸酯；「g」係指2’-O-甲基鳥苷-3’-磷酸酯；「Gf」係指2’-氟鳥苷-3’-磷酸酯；「U」係指尿苷-3’-磷酸酯；「u」係指2’-O-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Uf」係指2’-氟尿苷-3’-磷酸酯；「T」係指5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「t」係指2’-O-甲基-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Tf」係指2’-氟-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「s」係指3’-硫代磷酸酯，「i」係指2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸酯。
本文進一步提供用於調節FXI基因表現之聚核酸分子，其中聚核酸分子包括含有核苷酸序列usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaagcsgsc (SEQ ID NO: 218)之反義股及含有核苷酸序列gscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa (SEQ ID NO: 221)之有義股， 其中「A」係指腺苷-3’-磷酸酯；「a」係指2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸酯；「Af」係指2’-氟腺苷-3’-磷酸酯；「C」係指胞苷-3’-磷酸酯；「c」係指2’-O-甲基胞苷-3’-磷酸酯；「Cf」係指2’-氟胞苷-3’-磷酸酯；「G」係指鳥苷-3’-磷酸酯；「g」係指2’-O-甲基鳥苷-3’-磷酸酯；「Gf」係指2’-氟鳥苷-3’-磷酸酯；「U」係指尿苷-3’-磷酸酯；「u」係指2’-O-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Uf」係指2’-氟尿苷-3’-磷酸酯；「T」係指5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「t」係指2’-O-甲基-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Tf」係指2’-氟-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「s」係指3’-硫代磷酸酯。
本文進一步提供用於調節FXI基因表現之聚核酸分子，其中聚核酸分子包括含有核苷酸序列a4sUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaagcsgsc (SEQ ID NO: 219)之反義股及含有核苷酸序列gscsuugcAfaCfaAfagacauuuau (SEQ ID NO: 161)之有義股，其中「A」係指腺苷-3’-磷酸酯；「a」係指2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸酯；「Af」係指2’-氟腺苷-3’-磷酸酯；「C」係指胞苷-3’-磷酸酯；「c」係指2’-O-甲基胞苷-3’-磷酸酯；「Cf」係指2’-氟胞苷-3’-磷酸酯；「G」係指鳥苷-3’-磷酸酯；「g」係指2’-O-甲基鳥苷-3’-磷酸酯；「Gf」係指2’-氟鳥苷-3’-磷酸酯；「U」係指尿苷-3’-磷酸酯；「u」係指2’-O-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Uf」係指2’-氟尿苷-3’-磷酸酯；「T」係指5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「t」係指2’-O-甲基-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Tf」係指2’-氟-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「s」係指3’-硫代磷酸酯，「a4」係指2'-O-甲基-8-溴-腺苷-3'-磷酸酯。
在一態樣中，本發明提供用於調節凝血因子XI (FXI)基因表現之聚核酸分子，其中聚核酸分子包括含有核苷酸序列vpusUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaagcsgsc (SEQ ID NO: 233)之反義股及含有核苷酸序列gscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa (SEQ ID NO: 221)之有義股，其中「A」係指腺苷-3’-磷酸酯；「a」係指2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸酯；「Af」係指2’-氟腺苷-3’-磷酸酯；「C」係指胞苷-3’-磷酸酯；「c」係指2’-O-甲基胞苷-3’-磷酸酯；「Cf」係指2’-氟胞苷-3’-磷酸酯；「G」係指鳥苷-3’-磷酸酯；「g」係指2’-O-甲基鳥苷-3’-磷酸酯；「Gf」係指2’-氟鳥苷-3’-磷酸酯；「U」係指尿苷-3’-磷酸酯；「u」係指2’-O-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Uf」係指2’-氟尿苷-3’-磷酸酯；「T」係指5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「t」係指2’-O-甲基-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Tf」係指2’-氟-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「s」係指3’-硫代磷酸酯，「vpu」係指5’(E)-乙烯基磷酸酯-2-O-甲基尿苷-3’-磷酸酯。
在一態樣中，本發明提供用於調節凝血因子XI (FXI)基因表現之聚核酸分子，其中聚核酸分子包括含有核苷酸序列vpusUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaaggsgsc (SEQ ID NO: 234)之反義股及含有核苷酸序列cscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa (SEQ ID NO: 241)之有義股， 其中「A」係指腺苷-3’-磷酸酯；「a」係指2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸酯；「Af」係指2’-氟腺苷-3’-磷酸酯；「C」係指胞苷-3’-磷酸酯；「c」係指2’-O-甲基胞苷-3’-磷酸酯；「Cf」係指2’-氟胞苷-3’-磷酸酯；「G」係指鳥苷-3’-磷酸酯；「g」係指2’-O-甲基鳥苷-3’-磷酸酯；「Gf」係指2’-氟鳥苷-3’-磷酸酯；「U」係指尿苷-3’-磷酸酯；「u」係指2’-O-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Uf」係指2’-氟尿苷-3’-磷酸酯；「T」係指5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「t」係指2’-O-甲基-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Tf」係指2’-氟-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「s」係指3’-硫代磷酸酯，「(invAb)」係指倒置無鹼基去氧核糖核苷酸，「vpu」係指5’(E)-乙烯基磷酸酯-2-O-甲基尿苷-3’-磷酸酯。
在一態樣中，本發明提供用於調節凝血因子XI (FXI)基因表現之聚核酸分子，其中聚核酸分子包括含有核苷酸序列vpusUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcsaagcsgsc (SEQ ID NO: 235)之反義股及含有核苷酸序列gscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa (SEQ ID NO: 221)之有義股，其中「A」係指腺苷-3’-磷酸酯；「a」係指2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸酯；「Af」係指2’-氟腺苷-3’-磷酸酯；「C」係指胞苷-3’-磷酸酯；「c」係指2’-O-甲基胞苷-3’-磷酸酯；「Cf」係指2’-氟胞苷-3’-磷酸酯；「G」係指鳥苷-3’-磷酸酯；「g」係指2’-O-甲基鳥苷-3’-磷酸酯；「Gf」係指2’-氟鳥苷-3’-磷酸酯；「U」係指尿苷-3’-磷酸酯；「u」係指2’-O-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Uf」係指2’-氟尿苷-3’-磷酸酯；「T」係指5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「t」係指2’-O-甲基-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Tf」係指2’-氟-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「s」係指3’-硫代磷酸酯；且「vpu」係指5’(E)-乙烯基磷酸酯-2-O-甲基尿苷-3’-磷酸酯。
在一態樣中，本發明提供用於調節凝血因子XI (FXI)基因表現之聚核酸分子，其中聚核酸分子包括含有核苷酸序列vpusUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcsaaggsgsc (SEQ ID NO: 236)之反義股及含有核苷酸序列cscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa (SEQ ID NO: 241)之有義股，其中「A」係指腺苷-3’-磷酸酯；「a」係指2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸酯；「Af」係指2’-氟腺苷-3’-磷酸酯；「C」係指胞苷-3’-磷酸酯；「c」係指2’-O-甲基胞苷-3’-磷酸酯；「Cf」係指2’-氟胞苷-3’-磷酸酯；「G」係指鳥苷-3’-磷酸酯；「g」係指2’-O-甲基鳥苷-3’-磷酸酯；「Gf」係指2’-氟鳥苷-3’-磷酸酯；「U」係指尿苷-3’-磷酸酯；「u」係指2’-O-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Uf」係指2’-氟尿苷-3’-磷酸酯；「T」係指5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「t」係指2’-O-甲基-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Tf」係指2’-氟-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「s」係指3’-硫代磷酸酯；且「vpu」係指5’(E)-乙烯基磷酸酯-2-O-甲基尿苷-3’-磷酸酯。
在一態樣中，本發明提供用於調節凝血因子XI (FXI)基因表現之聚核酸分子，其中聚核酸分子包括含有核苷酸序列usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcsaaggsgsc (SEQ ID NO: 237)之反義股及含有核苷酸序列cscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa (SEQ ID NO: 241)之有義股，其中「A」係指腺苷-3’-磷酸酯；「a」係指2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸酯；「Af」係指2’-氟腺苷-3’-磷酸酯；「C」係指胞苷-3’-磷酸酯；「c」係指2’-O-甲基胞苷-3’-磷酸酯；「Cf」係指2’-氟胞苷-3’-磷酸酯；「G」係指鳥苷-3’-磷酸酯；「g」係指2’-O-甲基鳥苷-3’-磷酸酯；「Gf」係指2’-氟鳥苷-3’-磷酸酯；「U」係指尿苷-3’-磷酸酯；「u」係指2’-O-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Uf」係指2’-氟尿苷-3’-磷酸酯；「T」係指5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「t」係指2’-O-甲基-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Tf」係指2’-氟-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「s」係指3’-硫代磷酸酯。
在一態樣中，本發明提供用於調節凝血因子XI (FXI)基因表現之聚核酸分子，其中聚核酸分子包括含有核苷酸序列usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcsaaggsgsc (SEQ ID NO: 237)之反義股及含有核苷酸序列cscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa (SEQ ID NO: 243)之有義股，其中「A」係指腺苷-3’-磷酸酯；「a」係指2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸酯；「Af」係指2’-氟腺苷-3’-磷酸酯；「C」係指胞苷-3’-磷酸酯；「c」係指2’-O-甲基胞苷-3’-磷酸酯；「Cf」係指2’-氟胞苷-3’-磷酸酯；「G」係指鳥苷-3’-磷酸酯；「g」係指2’-O-甲基鳥苷-3’-磷酸酯；「Gf」係指2’-氟鳥苷-3’-磷酸酯；「U」係指尿苷-3’-磷酸酯；「u」係指2’-O-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Uf」係指2’-氟尿苷-3’-磷酸酯；「T」係指5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「t」係指2’-O-甲基-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Tf」係指2’-氟-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「s」係指3’-硫代磷酸酯。
在一態樣中，本發明提供用於調節凝血因子XI (FXI)基因表現之聚核酸分子，其中聚核酸分子包括含有核苷酸序列a(Rps)Uf(Rps)aaauGfucuuUfgUfuGfcaagc(Sps)gsc (SEQ ID NO: 238)之反義股及含有核苷酸序列gscsuugcAfaCfaAfagacauuuau (SEQ ID NO: 242)之有義股，其中「A」係指腺苷-3’-磷酸酯；「a」係指2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸酯；「Af」係指2’-氟腺苷-3’-磷酸酯；「C」係指胞苷-3’-磷酸酯；「c」係指2’-O-甲基胞苷-3’-磷酸酯；「Cf」係指2’-氟胞苷-3’-磷酸酯；「G」係指鳥苷-3’-磷酸酯；「g」係指2’-O-甲基鳥苷-3’-磷酸酯；「Gf」係指2’-氟鳥苷-3’-磷酸酯；「U」係指尿苷-3’-磷酸酯；「u」係指2’-O-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Uf」係指2’-氟尿苷-3’-磷酸酯；「T」係指5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「t」係指2’-O-甲基-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Tf」係指2’-氟-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「s」係指3’-硫代磷酸酯；「(Rps)」係指3'-硫代磷酸酯之Rp非對映異構體；「(Sps)」係指3'硫代磷酸酯之Sp非對映異構體。
在一態樣中，本發明提供用於調節凝血因子XI (FXI)基因表現之聚核酸分子，其中聚核酸分子包括含有核苷酸序列usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaaggsgsc (SEQ ID NO: 252)之反義股及含有核苷酸序列cscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa (SEQ ID NO: 241)之有義股，其中「A」係指腺苷-3’-磷酸酯；「a」係指2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸酯；「Af」係指2’-氟腺苷-3’-磷酸酯；「C」係指胞苷-3’-磷酸酯；「c」係指2’-O-甲基胞苷-3’-磷酸酯；「Cf」係指2’-氟胞苷-3’-磷酸酯；「G」係指鳥苷-3’-磷酸酯；「g」係指2’-O-甲基鳥苷-3’-磷酸酯；「Gf」係指2’-氟鳥苷-3’-磷酸酯；「U」係指尿苷-3’-磷酸酯；「u」係指2’-O-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Uf」係指2’-氟尿苷-3’-磷酸酯；「T」係指5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「t」係指2’-O-甲基-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Tf」係指2’-氟-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「s」係指3’-硫代磷酸酯。
在一態樣中，本發明提供用於調節凝血因子XI (FXI)基因表現之聚核酸分子，其中聚核酸分子包括含有核苷酸序列usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaagusgsc (SEQ ID NO: 253)之反義股及包括核苷酸序列ascsuugcAfaCfaAfagacauuuaa (SEQ ID NO: 268)之有義股，其中「A」係指腺苷-3’-磷酸酯；「a」係指2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸酯；「Af」係指2’-氟腺苷-3’-磷酸酯；「C」係指胞苷-3’-磷酸酯；「c」係指2’-O-甲基胞苷-3’-磷酸酯；「Cf」係指2’-氟胞苷-3’-磷酸酯；「G」係指鳥苷-3’-磷酸酯；「g」係指2’-O-甲基鳥苷-3’-磷酸酯；「Gf」係指2’-氟鳥苷-3’-磷酸酯；「U」係指尿苷-3’-磷酸酯；「u」係指2’-O-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Uf」係指2’-氟尿苷-3’-磷酸酯；「T」係指5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「t」係指2’-O-甲基-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Tf」係指2’-氟-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「s」係指3’-硫代磷酸酯。
在一態樣中，本發明提供用於調節凝血因子XI (FXI)基因表現之聚核酸分子，其中聚核酸分子包括含有核苷酸序列usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaagasgsc (SEQ ID NO: 254)之反義股及含有核苷酸序列uscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa (SEQ ID NO: 269)之有義股，其中「A」係指腺苷-3’-磷酸酯；「a」係指2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸酯；「Af」係指2’-氟腺苷-3’-磷酸酯；「C」係指胞苷-3’-磷酸酯；「c」係指2’-O-甲基胞苷-3’-磷酸酯；「Cf」係指2’-氟胞苷-3’-磷酸酯；「G」係指鳥苷-3’-磷酸酯；「g」係指2’-O-甲基鳥苷-3’-磷酸酯；「Gf」係指2’-氟鳥苷-3’-磷酸酯；「U」係指尿苷-3’-磷酸酯；「u」係指2’-O-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Uf」係指2’-氟尿苷-3’-磷酸酯；「T」係指5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「t」係指2’-O-甲基-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Tf」係指2’-氟-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「s」係指3’-硫代磷酸酯。
在一態樣中，本發明提供用於調節凝血因子XI (FXI)基因表現之聚核酸分子，其中聚核酸分子包括含有核苷酸序列usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaagcsdGsdC (SEQ ID NO: 255)之反義股及含有核苷酸序列gscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa (SEQ ID NO: 221)之有義股，其中「A」係指腺苷-3’-磷酸酯；「a」係指2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸酯；「Af」係指2’-氟腺苷-3’-磷酸酯；「dA」係指2’-去氧腺苷-3-磷酸酯；「C」係指胞苷-3’-磷酸酯；「c」係指2’-O-甲基胞苷-3’-磷酸酯；「Cf」係指2’-氟胞苷-3’-磷酸酯；「dC」係指2’-去氧胞苷-3’-磷酸酯；「G」係指鳥苷-3’-磷酸酯；「g」係指2’-O-甲基鳥苷-3’-磷酸酯；「Gf」係指2’-氟鳥苷-3’-磷酸酯；「dG」係指2’-去氧鳥苷-3’-磷酸酯；「U」係指尿苷-3’-磷酸酯；「u」係指2’-O-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Uf」係指2’-氟尿苷-3’-磷酸酯；「dU」係指2'-去氧尿苷-3'-磷酸酯；「T」係指5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「t」係指2’-O-甲基-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Tf」係指2’-氟-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「dT」係指2’-去氧胸苷-3'-磷酸酯；「s」係指3’-硫代磷酸酯。
在一態樣中，本發明提供用於調節凝血因子XI (FXI)基因表現之聚核酸分子，其中聚核酸分子包括含有核苷酸序列usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaaggsdGsdC (SEQ ID NO: 256)之反義股及含有核苷酸序列cscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa (SEQ ID NO: 241)之有義股，其中「A」係指腺苷-3’-磷酸酯；「a」係指2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸酯；「Af」係指2’-氟腺苷-3’-磷酸酯；「dA」係指2’-去氧腺苷-3-磷酸酯；「C」係指胞苷-3’-磷酸酯；「c」係指2’-O-甲基胞苷-3’-磷酸酯；「Cf」係指2’-氟胞苷-3’-磷酸酯；「dC」係指2’-去氧胞苷-3’-磷酸酯；「G」係指鳥苷-3’-磷酸酯；「g」係指2’-O-甲基鳥苷-3’-磷酸酯；「Gf」係指2’-氟鳥苷-3’-磷酸酯；「dG」係指2’-去氧鳥苷-3’-磷酸酯；「U」係指尿苷-3’-磷酸酯；「u」係指2’-O-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Uf」係指2’-氟尿苷-3’-磷酸酯；「dU」係指2'-去氧尿苷-3'-磷酸酯；「T」係指5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「t」係指2’-O-甲基-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Tf」係指2’-氟-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「dT」係指2’-去氧胸苷-3'-磷酸酯；「s」係指3’-硫代磷酸酯。
在一態樣中，本發明提供用於調節凝血因子XI (FXI)基因表現之聚核酸分子，其中聚核酸分子包括含有核苷酸序列usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaagcsusu (SEQ ID NO: 257)之反義股及含有核苷酸序列gscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa (SEQ ID NO: 221)之有義股，其中「A」係指腺苷-3’-磷酸酯；「a」係指2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸酯；「Af」係指2’-氟腺苷-3’-磷酸酯；「C」係指胞苷-3’-磷酸酯；「c」係指2’-O-甲基胞苷-3’-磷酸酯；「Cf」係指2’-氟胞苷-3’-磷酸酯；「G」係指鳥苷-3’-磷酸酯；「g」係指2’-O-甲基鳥苷-3’-磷酸酯；「Gf」係指2’-氟鳥苷-3’-磷酸酯；「U」係指尿苷-3’-磷酸酯；「u」係指2’-O-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Uf」係指2’-氟尿苷-3’-磷酸酯；「T」係指5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「t」係指2’-O-甲基-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Tf」係指2’-氟-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「s」係指3’-硫代磷酸酯。
在一態樣中，本發明提供用於調節凝血因子XI (FXI)基因表現之聚核酸分子，其中聚核酸分子包括含有核苷酸序列usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaaggsusu (SEQ ID NO: 258)之反義股及含有核苷酸序列cscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa (SEQ ID NO: 241)之有義股， 其中「A」係指腺苷-3’-磷酸酯；「a」係指2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸酯；「Af」係指2’-氟腺苷-3’-磷酸酯；「C」係指胞苷-3’-磷酸酯；「c」係指2’-O-甲基胞苷-3’-磷酸酯；「Cf」係指2’-氟胞苷-3’-磷酸酯；「G」係指鳥苷-3’-磷酸酯；「g」係指2’-O-甲基鳥苷-3’-磷酸酯；「Gf」係指2’-氟鳥苷-3’-磷酸酯；「U」係指尿苷-3’-磷酸酯；「u」係指2’-O-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Uf」係指2’-氟尿苷-3’-磷酸酯；「T」係指5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「t」係指2’-O-甲基-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Tf」係指2’-氟-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「s」係指3’-硫代磷酸酯。
在一態樣中，本發明提供用於調節凝血因子XI (FXI)基因表現之聚核酸分子，其中聚核酸分子包括含有核苷酸序列usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaagcsdTsdT (SEQ ID NO: 259)之反義股及含有核苷酸序列gscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa (SEQ ID NO: 221)之有義股， 其中「A」係指腺苷-3’-磷酸酯；「a」係指2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸酯；「Af」係指2’-氟腺苷-3’-磷酸酯；「dA」係指2’-去氧腺苷-3-磷酸酯；「C」係指胞苷-3’-磷酸酯；「c」係指2’-O-甲基胞苷-3’-磷酸酯；「Cf」係指2’-氟胞苷-3’-磷酸酯；「dC」係指2’-去氧胞苷-3’-磷酸酯；「G」係指鳥苷-3’-磷酸酯；「g」係指2’-O-甲基鳥苷-3’-磷酸酯；「Gf」係指 2’-氟鳥苷-3’-磷酸酯；「dG」係指2’-去氧鳥苷-3’-磷酸酯；「U」係指尿苷-3’-磷酸酯；「u」係指2’-O-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Uf」係指2’-氟尿苷-3’-磷酸酯；「dU」係指2'-去氧尿苷-3'-磷酸酯；「T」係指5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「t」係指2’-O-甲基-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Tf」係指2’-氟-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「dT」係指2’-去氧胸苷-3'-磷酸酯；「s」係指3’-硫代磷酸酯。
在一態樣中，本發明提供用於調節凝血因子XI (FXI)基因表現之聚核酸分子，其中聚核酸分子包括含有核苷酸序列usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaaggsdTsdT (SEQ ID NO: 260)之反義股及含有核苷酸序列cscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa (SEQ ID NO: 241)之有義股，其中「A」係指腺苷-3’-磷酸酯；「a」係指2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸酯；「Af」係指2’-氟腺苷-3’-磷酸酯；「dA」係指2’-去氧腺苷-3-磷酸酯；「C」係指胞苷-3’-磷酸酯；「c」係指2’-O-甲基胞苷-3’-磷酸酯；「Cf」係指2’-氟胞苷-3’-磷酸酯；「dC」係指2’-去氧胞苷-3’-磷酸酯；「G」係指鳥苷-3’-磷酸酯；「g」係指2’-O-甲基鳥苷-3’-磷酸酯；「Gf」係指 2’-氟鳥苷-3’-磷酸酯；「dG」係指2’-去氧鳥苷-3’-磷酸酯；「U」係指尿苷-3’-磷酸酯；「u」係指2’-O-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Uf」係指2’-氟尿苷-3’-磷酸酯；「dU」係指2'-去氧尿苷-3'-磷酸酯；「T」係指5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「t」係指2’-O-甲基-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Tf」係指2’-氟-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「dT」係指2’-去氧胸苷-3'-磷酸酯；「s」係指3’-硫代磷酸酯。
在一態樣中，本發明提供用於調節凝血因子XI (FXI)基因表現之聚核酸分子，其中聚核酸分子包括含有核苷酸序列usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaagcsgsc (SEQ ID NO: 261)之反義股及含有核苷酸序列sgscuugcAfaCfaAfagacauuuaas(invAb) (SEQ ID NO: 270)之有義股，其中「A」係指腺苷-3’-磷酸酯；「a」係指2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸酯；「Af」係指2’-氟腺苷-3’-磷酸酯；「C」係指胞苷-3’-磷酸酯；「c」係指2’-O-甲基胞苷-3’-磷酸酯；「Cf」係指2’-氟胞苷-3’-磷酸酯；「G」係指鳥苷-3’-磷酸酯；「g」係指2’-O-甲基鳥苷-3’-磷酸酯；「Gf」係指2’-氟鳥苷-3’-磷酸酯；「U」係指尿苷-3’-磷酸酯；「u」係指2’-O-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Uf」係指2’-氟尿苷-3’-磷酸酯；「T」係指5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「t」係指2’-O-甲基-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Tf」係指2’-氟-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「s」係指3’-硫代磷酸酯；「(invAb)」係指倒置無鹼基去氧核糖核苷酸。
在一態樣中，本發明提供用於調節凝血因子XI (FXI)基因表現之聚核酸分子，其中聚核酸分子包括含有核苷酸序列usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaagcsgsc (SEQ ID NO: 262)之反義股及含有核苷酸序列s(invAb)sgcuugcAfaCfaAfagacauuuaas(invAb) (SEQ ID NO: 271)之有義股，其中「A」係指腺苷-3’-磷酸酯；「a」係指2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸酯；「Af」係指2’-氟腺苷-3’-磷酸酯；「C」係指胞苷-3’-磷酸酯；「c」係指2’-O-甲基胞苷-3’-磷酸酯；「Cf」係指2’-氟胞苷-3’-磷酸酯；「G」係指鳥苷-3’-磷酸酯；「g」係指2’-O-甲基鳥苷-3’-磷酸酯；「Gf」係指2’-氟鳥苷-3’-磷酸酯；「U」係指尿苷-3’-磷酸酯；「u」係指2’-O-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Uf」係指2’-氟尿苷-3’-磷酸酯；「T」係指5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「t」係指2’-O-甲基-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Tf」係指2’-氟-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「s」係指3’-硫代磷酸酯；「(invAb)」係指倒置無鹼基去氧核糖核苷酸。
在一態樣中，本發明提供用於調節凝血因子XI (FXI)基因表現之聚核酸分子，其中聚核酸分子包括含有核苷酸序列usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaasgsc (SEQ ID NO: 263)之反義股及含有核苷酸序列s(invAb)sgcuugcAfaCfaAfagacauuuaas(invAb) (SEQ ID NO: 271)之有義股，其中「A」係指腺苷-3’-磷酸酯；「a」係指2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸酯；「Af」係指2’-氟腺苷-3’-磷酸酯；「C」係指胞苷-3’-磷酸酯；「c」係指2’-O-甲基胞苷-3’-磷酸酯；「Cf」係指2’-氟胞苷-3’-磷酸酯；「G」係指鳥苷-3’-磷酸酯；「g」係指2’-O-甲基鳥苷-3’-磷酸酯；「Gf」係指2’-氟鳥苷-3’-磷酸酯；「U」係指尿苷-3’-磷酸酯；「u」係指2’-O-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Uf」係指2’-氟尿苷-3’-磷酸酯；「T」係指5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「t」係指2’-O-甲基-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Tf」係指2’-氟-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「s」係指3’-硫代磷酸酯「(invAb)」係指倒置無鹼基去氧核糖核苷酸。
在一態樣中，本發明提供用於調節凝血因子XI (FXI)基因表現之聚核酸分子，其中聚核酸分子包括含有核苷酸序列usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaasgsg (SEQ ID NO: 264)之反義股及含有核苷酸序列s(invAb)sccuugcAfaCfaAfagacauuuaas(invAb) (SEQ ID NO: 272)之有義股，其中「A」係指腺苷-3’-磷酸酯；「a」係指2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸酯；「Af」係指2’-氟腺苷-3’-磷酸酯；「C」係指胞苷-3’-磷酸酯；「c」係指2’-O-甲基胞苷-3’-磷酸酯；「Cf」係指2’-氟胞苷-3’-磷酸酯；「G」係指鳥苷-3’-磷酸酯；「g」係指2’-O-甲基鳥苷-3’-磷酸酯；「Gf」係指2’-氟鳥苷-3’-磷酸酯；「U」係指尿苷-3’-磷酸酯；「u」係指2’-O-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Uf」係指2’-氟尿苷-3’-磷酸酯；「T」係指5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「t」係指2’-O-甲基-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Tf」係指2’-氟-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「s」係指3’-硫代磷酸酯；「(invAb)」係指倒置無鹼基去氧核糖核苷酸。
在一態樣中，本發明提供用於調節凝血因子XI (FXI)基因表現之聚核酸分子，其中聚核酸分子包括含有核苷酸序列usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaasgsg (SEQ ID NO: 265)之反義股及含有核苷酸序列s(invAb)sccuugcaaCfaAfaGfacauuuaas(invAb) (SEQ ID NO: 273)之有義股，其中「A」係指腺苷-3’-磷酸酯；「a」係指2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸酯；「Af」係指2’-氟腺苷-3’-磷酸酯；「C」係指胞苷-3’-磷酸酯；「c」係指2’-O-甲基胞苷-3’-磷酸酯；「Cf」係指2’-氟胞苷-3’-磷酸酯；「G」係指鳥苷-3’-磷酸酯；「g」係指2’-O-甲基鳥苷-3’-磷酸酯；「Gf」係指2’-氟鳥苷-3’-磷酸酯；「U」係指尿苷-3’-磷酸酯；「u」係指2’-O-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Uf」係指2’-氟尿苷-3’-磷酸酯；「T」係指5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「t」係指2’-O-甲基-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Tf」係指2’-氟-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「s」係指3’-硫代磷酸酯；「(invAb)」係指倒置無鹼基去氧核糖核苷酸。偶聯 靶向部分
在某些態樣中，本文所闡述聚核酸分子或siRNA分子與一或多個靶向部分偶合或偶聯以形成多核苷酸靶向部分偶聯物分子。在一些情況下，靶向部分之選擇基於其選擇性或較佳地將本文所闡述偶聯物分子靶向期望細胞群、組織或器官之能力。在一些情況下，靶向部分靶向表現靶向部分之相應結合配偶體(例如相應受體或配體)之細胞、組織或器官。
在一些情況下，靶向部分包括去唾液酸醣蛋白受體靶向部分。在一些情況下，去唾液酸醣蛋白受體靶向部分包括N-乙醯基半乳胺糖(GalNAc)或半乳糖。例如，與N-乙醯基半乳胺糖(GalNAc)偶聯之聚核酸分子或siRNA分子可靶向表現去唾液酸醣蛋白(ASGP-R)之肝細胞。涵蓋業內已知用作靶向部分之任一適宜GalNAc分子。例示性GalNAc分子包含(但不限於)三觸角GalNAc (例如L96)。靶向部分之另一實例係半乳糖。靶向部分亦可為脂質、肽或小分子。
靶向細胞(例如內質網、高爾基器(Golgi apparatus)、核或線粒體)內期望位點之靶向部分(亦即細胞內靶向部分)可包含於本文所揭示雜交多核苷酸構築體中。細胞內靶向部分之非限制性實例提供於WO 2015/069932及WO 2015/188197中；WO 2015/069932及WO 2015/188197中之細胞內靶向部分之揭示內容以引用方式併入本文中。
在一些情況下，由此，本文所闡述聚核酸分子或siRNA分子可包含一或多個選自由以下組成之群之靶向部分：細胞內靶向部分、細胞外靶向部分及其組合。因此，在本文所闡述聚核酸分子或siRNA分子中併入一或多個靶向部分(例如包含獨立地選自由以下組成之群之靶向部分之細胞外靶向部分：葉酸鹽、甘露糖、N-乙醯基半乳胺糖及前列腺特異性膜抗原)及一或多種細胞內靶向部分(例如靶向內質網、高爾基器、核或線粒體之部分)可促進將多核苷酸遞送至特定細胞群內之特定位點。在一些態樣中，靶向部分含有一或多種甘露糖碳水化合物。甘露糖靶向甘露糖受體(其係在肝竇細胞及抗原呈遞細胞(例如巨噬球及樹突狀細胞)上表現之175 KDa膜相關受體)。其係高度有效細胞內噬/循環受體，結合並內化甘露糖基化病原體及蛋白質(Lennartz等人J. Biol. Chem. 262:9942-9944,1987；Taylor等人J. Biol. Chem. 265:12156-62, 1990)。
本文闡述靶向部分中之一些。在一些態樣中，靶向部分含有選自包含以下之群之蛋白質或與其特異性結合：胰島素、類胰島素生長因子受體1 (IGF1R)、IGF2R、類胰島素生長因子(IGF；例如IGF 1或2)、間質上皮轉變因素受體(c-met；亦稱為肝細胞生長因子受體(HGFR))、肝細胞生長因子(HGF)、表皮生長因子受體(EGFR)、表皮生長因子(EGF)、神經生長因子、纖維母細胞生長因子受體(FGFR)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、血小板衍生生長因子(PDGF)、血管內皮生長因子受體(VEGFR)、血管內皮生長因子(VEGF)、腫瘤壞死因子受體(TNFR)、腫瘤壞死因子α (TNF-α)、TNF-β、葉酸鹽受體(FOLR)、葉酸鹽、轉鐵蛋白、轉鐵蛋白受體(TfR)、間皮素、Fc受體、c-kit受體、c-kit、整聯素(例如α4整聯素或β-1整聯素)、P-選擇素、神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體-1 (S1PR)、透明質酸鹽受體、白血球功能抗原-1 (LFA-1)、CD4、CD11、CD18、CD20、CD25、CD27、CD52、CD70、CD80、CD85、CD95 (Fas受體)、CD106 (血管細胞黏著分子1 (VCAM1)、CD166 (活化白血球細胞黏著分子(ALCAM))、CD178 (Fas配體)、CD253 (TNF相關細胞凋亡誘導配體(TRAIL))、ICOS配體、CCR2、CXCR3、CCR5、CXCL12 (間質細胞衍生因子1 (SDF-1))、介白素1 (IL-1)、IL-1ra、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、IL-7、IL-8、CTLA-4、MART-1、gp100、MAGE-1、艾普林(ephrin) (Eph)受體、黏膜地址素細胞黏附分子1 (MAdCAM-1)、癌胚抗原(CEA)、LewisY、MUC-1、上皮細胞黏著分子(EpCAM)、癌症抗原125 (CA125)、前列腺特異性膜抗原(PSMA)、TAG-72抗原及其片段。在其他態樣中，靶向部分含有成紅細胞白血病病毒致癌基因同系物(ErbB)受體(例如ErbB1受體；ErbB2受體；ErbB3受體；及ErbB4受體)。在一些態樣中，靶向部分含有一或多個(例如1至6個) N-乙醯基半乳胺糖(GalNAc)。在某些態樣中，靶向部分含有一或多個(例如1至6個)半乳糖。在某些態樣中，靶向部分含有一或多個(例如1至6個)甘露糖。在其他態樣中，靶向部分含有葉酸鹽配體。葉酸鹽配體具有以下結構：。某些靶向部分可包含(但不限於)鈴蟾肽、胃泌素、胃泌素釋放肽、腫瘤生長因子(TGF) (例如TGF-α或TGF-β)或牛痘病毒生長因子(VVGF)。非肽基靶向部分亦可用於靶向部分，且可包含(例如)類固醇、碳水化合物、維他命及凝集素。一些靶向部分可包含(但不限於)多肽(例如抑體素或抑體素類似物(例如奧曲肽(octreotide)或蘭瑞肽(lanreotide))、鈴蟾肽或其抗體或抗原結合片段。抗體可為任一公認種類或子類(例如IgG、IgA、IgM、IgD或IgE)。通常係屬IgG種類之彼等抗體。根據業內已知之技術，抗體可衍生自任一物種。通常，然而，抗體來源於人類、鼠類或兔。另外，抗體可為多株或單株的，但通常係單株的。人類或嵌合(例如人類化)抗體可用於靶向部分。靶向部分可包含(但不限於)抗體之抗原結合片段。該等抗體片段可包含(但不限於)例如Fab’、F(ab’)2、Fv或Fab片段、單一結構域抗體、ScFv或其他抗原結合片段。靶向部分亦可採用Fc片段。可(例如)藉由蛋白水解酶消解(例如藉由胃蛋白酶或木瓜酶消解)、還原烷基化或重組技術來製備該等抗體片段。用於製備抗體片段之材料及方法為熟習此項技術者所熟知。例如參見Parham, J. Immunology, 131:2895, 1983；Lamoyi等人，J. Immunological Methods, 56:235, 1983。
用作本文所闡述聚核酸分子或siRNA分子中之靶向輔助部分之其他肽可選自KiSS肽及類似物、尾體素II肽及類似物、GnRH I及II肽及類似物、地普奧肽(depreotide)、伐普肽(vapreotide)、血管活性腸肽(VIP)、膽囊收縮素(CCK)、含RGD肽、黑色素細胞刺激激素(MSH)肽、神經降壓素、降鈣素、麩胱甘肽、YIGSR (親白血球肽(例如P483H)，其含有血小板因子-4 (PF-4)之肝素結合區及富含離胺酸之序列)、心房排鈉肽(ANP)、β-澱粉樣肽、δ類鴉片拮抗劑(例如ITIPP(psi))、膜聯蛋白-V、內皮素、白三烯B4 (LTB4)、趨化肽(例如N-甲醯基-甲硫胺醯基-亮氨醯基-苯基丙胺酸-離胺酸(fMLFK)、GP IIb/IIIa受體拮抗劑(例如DMP444)、人類嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑(EPI-HNE-2及EPI-HNE-4)、纖溶酶抑制劑、抗微生物肽、阿替塞得(apticide (P280及P274))、凝血酶敏感蛋白受體(包含類似物(例如TP-1300))、比提斯塔汀(bitistatin)、垂體腺苷酸環化酶類型I受體(PAC1)、纖維蛋白α-鏈、衍生自噬菌體顯示庫之肽及其保守取代。
一或多個(例如1至6個)靶向部分可經由–LinkA–連接至MOIETY或至式(V’、V’’、V’’’、V’’’’、V’’’’’、V’’’’’’)中之X2。
在一些態樣中，本文提供用於調節凝血因子XI (FXI)基因表現之聚核酸分子偶聯物，其中聚核酸分子偶聯物包括本文所闡述聚核酸分子或siRNA分子及靶向部分。
在一些態樣中，靶向部分包含(但不限於)一或多個(例如1至6個或1至3個)去唾液酸醣蛋白受體配體(例如GalNAc)。在一些情況下，用於調節凝血因子XI (FXI)基因表現之聚核酸分子偶聯物，其中聚核酸分子偶聯物包括本文所闡述聚核酸分子或siRNA分子及去唾液酸醣蛋白受體靶向部分。在一些情況下，聚核酸分子或siRNA分子及去唾液酸醣蛋白受體靶向部分經由本文所闡述連接體偶合。在一些態樣中，去唾液酸醣蛋白受體配體(例如GalNAc)經由異頭碳(例如其中異頭碳係縮醛或半胺縮醛中之碳原子)連接至–LinkA–。在一些態樣中，去唾液酸醣蛋白受體配體(例如GalNAc)包括與三價、四價連接體、五價或六價連接體鍵結之異頭碳，其中異頭碳係半胺縮醛基團之部分。與具有經由縮醛連接至連接體之去唾液酸醣蛋白受體配體(例如GalNAc)之雜交多核苷酸構築體相比，經由半胺縮醛連接至連接體之去唾液酸醣蛋白受體配體(例如GalNAc)可產生具有優良基因沉默效能之雜交多核苷酸構築體。
在一些態樣中，連接體及三個去唾液酸醣蛋白受體靶向部分(其中之每一者包括GalNAc)如式(V)中所展示。在一些情況下，本文所闡述偶聯物僅包括一個去唾液酸醣蛋白受體靶向部分，因此偶聯物包括去除靶向部分中之任兩者之式(V)結構。在一些情況下，本文所闡述偶聯物僅包括兩個去唾液酸醣蛋白受體靶向部分，因此本文所闡述偶聯物包括去除靶向部分中之任一者之式(V)結構。在一些情況下，式(V)結構如下文所展示：(V)，其中Y1及Y2中之一者係核苷酸，或其中Y1及Y2二者皆係核苷酸，且Y1及Y2係來自本文所闡述聚核酸分子之連續或鄰近核苷酸。
在一些態樣中，本文所闡述連接體及靶向部分偶聯至有義股之3’-端(例如如式(V’、V’’’’、V’’’’’、V’’’’’’)中所展示)。在一些態樣中，本文所闡述連接體及靶向部分偶聯至有義股之5’-端(例如如式(V’’)或(V’’’)中所展示)。在一些態樣中，本文所闡述連接體及靶向部分偶聯至反義股之3’-端(例如如式(V’)、(V’’’’)、(V’’’’’)、(V’’’’’’)中所展示)。在一些態樣中，本文所闡述連接體及靶向部分偶聯至反義股之5’-端(例如如式(V’’)或(V’’’)中所展示)。在一些情況下，式(V’)、(V’’)、(V’’’)、(V’’’’)、(V’’’’’)及(V’’’’’’)結構如下文所展示：(V’)，其中式(V’)中之Z對應於本文所闡述糖修飾中之一者(例如-H、-OH、-O-甲基、-F或-O-甲氧基乙基)，式(V’)中之R係腺嘌呤、尿嘧啶、鳥嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、無鹼基或其他，且連接至聚核酸分子之下一個核苷酸；(V’’)，其中式(V’’)中之Z係對應於本文所闡述糖修飾中之一者之部分(例如-H、-OH、-O-甲基、-F或-O-甲氧基乙基)，式(V’’)中之R係腺嘌呤、尿嘧啶、鳥嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、無鹼基或其他，且連接至聚核酸分子之下一個核苷酸；(V’’’)，其中式(V’’’)中之Z係對應於本文所闡述糖修飾中之一者之部分(例如-H、-OH、-O-甲基、-F或-O-甲氧基乙基)，式(V’’’)中之R係腺嘌呤、尿嘧啶、鳥嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、無鹼基或其他，且連接至聚核酸分子之下一個核苷酸；(V’’’’)，其中式(V’’’’)中之Z係對應於本文所闡述糖修飾中之一者之部分(例如-H、-OH、-O-甲基、-F或-O-甲氧基乙基)，式(V’’’’)中之R係腺嘌呤、尿嘧啶、鳥嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、無鹼基或其他，且連接至聚核酸分子之下一個核苷酸；(V’’’’’)，其中式(V’’’’’)中之Z係對應於本文所闡述糖修飾中之一者之部分(例如-H、-OH、-O-甲基、-F或-O-甲氧基乙基)，式(V’’’’’)中之R係腺嘌呤、尿嘧啶、鳥嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、無鹼基或其他，且連接至聚核酸分子之下一個核苷酸；(V’’’’’’)，其中式(V’’’’’’)中之Z係對應於本文所闡述糖修飾中之一者之部分(例如-H、-OH、-O-甲基、-F或-O-甲氧基乙基)，式(V’’’’’’)中之R係腺嘌呤、尿嘧啶、鳥嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、無鹼基或其他，且連接至聚核酸分子之下一個核苷酸。
在一些情況下，來自表 1-2 、表7-9 及表12-13之聚核酸分子之乘客股/有義股之3’-端與X2-GalNAc偶聯(參見式(V)、(V’)、(V’’’’)、(V’’’’’)、(V’’’’’’))。在一些情況下，來自表 1-2 、表 7-9 及表 12-13之聚核酸分子之乘客股/有義股之5’-端與X2-GalNAc偶聯(參見式(V)、(V’’)或(V’’’))。在一些情況下，來自表1或表2之乘客股/有義股內(不在5’-或3’-端處)之核酸與X2-GalNAc偶聯(參見式(V))。在一些情況下，來自表 1-2 、表 7-9 及表 12-13之聚核酸分子之引導股/反義股之3’-端與X2-GalNAc偶聯(參見式(V)、(V’)、(V’’’’)、(V’’’’’)、(V’’’’’’))。在一些情況下，來自表 1-2 、表 7-9 及表 12-13之聚核酸分子之引導股/反義股之5’-端與X2-GalNAc偶聯(參見式(V)、(V’’)或(V’’’))。在一些情況下，來自表 1-2 、表 7-9 及表 12-13之聚核酸分子之引導股/反義股內(不在5’-或3’-端處)之核酸與X2-GalNAc偶聯(參見式(V))。
在一些情況下，來自表 12及表 13之聚核酸分子之乘客股/有義股之3’-端經由一個磷酸三酯基團(p1)及兩個(X3)連接體與(p1)(X3)(X3)-GalNAc結構(包括三觸角GalNAc部分)偶聯(參見式(VI’))，如下文所展示，(VI’)，其中式(VI’)中之Z係對應於本文所闡述糖修飾中之一者之部分(例如-H、-OH、-O-甲基、-F或-O-甲氧基乙基)，式(VI’)中之R係腺嘌呤、尿嘧啶、鳥嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、無鹼基或其他，且連接至聚核酸分子之下一個核苷酸。
在一些情況下，乘客股(或有義股)包括5’-端、3’-端或二者處之倒置無鹼基部分。在一些情況下，乘客股(或有義股)之5’-端與倒置無鹼基部分偶合。在一些情況下，乘客股(或有義股)之5’-端經由硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯與倒置無鹼基部分偶合。在一些情況下，乘客股(或有義股)之5’-端與倒置無鹼基部分偶合，其進一步與連接體偶聯。在一些情況下，乘客股(或有義股)之5’-端與倒置無鹼基部分偶合，其進一步經由硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯與連接體偶聯。在一些情況下，乘客股(或有義股)之5’-端經由硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯與倒置無鹼基部分偶合，其進一步與連接體偶聯。在一些情況下，乘客股(或有義股)之5’-端經由硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯與倒置無鹼基部分偶合，其進一步經由硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯與連接體偶聯。在一些情況下，倒置無鹼基部分包括倒置無鹼基去氧核糖核苷酸(invAb)。
在一些情況下，乘客股(或有義股)之3’-端與倒置無鹼基部分偶合。在一些情況下，乘客股(或有義股)之3’-端經由硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯與倒置無鹼基部分偶合。在一些情況下，乘客股(或有義股)之3’-端與倒置無鹼基部分偶合，其進一步與連接體偶聯。在一些情況下，乘客股(或有義股)之3’-端與倒置無鹼基部分偶合，其進一步經由硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯與連接體偶聯。在一些情況下，乘客股(或有義股)之3’-端經由硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯與倒置無鹼基部分偶合，其進一步與連接體偶聯。在一些情況下，乘客股(或有義股)之3’-端經由硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯與倒置無鹼基部分偶合，其進一步經由硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯與連接體偶聯。在一些情況下，倒置無鹼基部分包括倒置無鹼基去氧核糖核苷酸(invAb)。
在一些情況下，一或多個胞內體逃逸部分(例如1至6個或1至3個)可作為輔助部分連接至本文所揭示多核苷酸構築體或雜交多核苷酸構築體。例示性胞內體逃逸部分包含化學治療劑(例如喹諾酮(quinolone)(例如氯喹(chloroquine))；膜融合脂質(例如二油醯基磷脂醯基-乙醇胺(DOPE))；及聚合物(例如聚乙烯亞胺(PEI))；聚(β-胺基酯)；多肽(例如聚精胺酸(例如八聚精胺酸)及聚離胺酸(例如八離胺酸)；質子海綿、病毒衣殼及肽轉導結構域，如本文所闡述。例如，膜融合肽可衍生自流行性感冒A病毒之M2蛋白質；流行性感冒病毒血球凝集素之肽類似物；流行性感冒C病毒之HEF蛋白質；絲狀病毒之跨膜醣蛋白；狂犬病病毒之跨膜醣蛋白；水泡性口炎病毒之跨膜醣蛋白(G)；仙台病毒之融合蛋白；塞姆利基森林病毒(Semliki forest virus)之跨膜醣蛋白；人類呼吸道融合病毒(RSV)之融合蛋白；麻疹病毒之融合蛋白；新城雞瘟病毒(Newcastle disease virus)之融合蛋白；維斯納病病毒(visna virus)之融合蛋白；鼠類白血病病毒之融合蛋白；HTL病毒之融合蛋白；及猿類免疫缺陷病毒(SIV)之融合蛋白。可用於促進胞內體逃逸之其他部分闡述於Dominska等人，Journal of Cell Science, 123(8):1183-1189, 2010中。胞內體逃逸部分(包含適於與本文所揭示雜交多核苷酸構築體偶聯之部分)之具體實例提供於(例如)WO 2015/188197中；該等胞內體逃逸部分之揭示內容以引用方式併入本文中。
一或多個胞內體逃逸部分(例如1至6個或1至3個)可經由–LinkA–連接至式(V’、V’’、V’’’、V’’’’、V’’’’’或V’’’’’’)之MOIETY或X2，如本文中所闡述。
一或多個細胞滲透肽(cell penetrating peptide；CPP) (例如1至6個或1至3個)可作為輔助部分連接至本文所揭示多核苷酸構築體或雜交多核苷酸構築體。CPP可經由二硫化物鍵聯生物可逆地連接至雜交多核苷酸，如本文中所揭示。因此，在遞送至細胞後，CPP可(例如)藉由細胞內酶(例如蛋白質二硫化物異構酶、硫氧還蛋白或硫酯酶)細胞內裂解並由此釋放多核苷酸。
業內已知CPP (例如TAT或Arg8) (Snyder及Dowdy, 2005, Expert Opin. Drug Deliv. 2, 43-51)。CPP (包含適於與本文所揭示雜交多核苷酸構築體偶聯之部分)之具體實例提供於(例如)WO 2015/188197中；該等CPP之揭示內容以引用方式併入本文中。
CPP係能夠促進生物貨物向細胞遞送之帶正電肽。據信，CPP之陽離子電荷對其功能至關重要。此外，該等蛋白質之轉導似乎不受細胞類型影響，且該等蛋白質可有效地轉導培養中之幾乎所有細胞，而無表觀毒性(Nagahara等人，Nat. Med. 4:1449-52, 1998)。除全長蛋白質之外，CPP亦已成功地用於誘導DNA (Abu-Amer (見上文))、反義多核苷酸(Astriab-Fisher等人，Pharm. Res, 19:744-54, 2002)、小分子(Polyakov等人，Bioconjug. Chem. 11:762-71, 2000)及甚至無機40 nm鐵顆粒(Dodd等人，J. Immunol. Methods 256:89-105, 2001；Wunderbaldinger等人，Bioconjug. Chem. 13:264-8, 2002；Lewin等人，Nat. Biotechnol. 18:410-4, 2000；Josephson等人，Bioconjug. Chem. 10:186-91, 1999)之細胞內攝取，從而表明此製程中粒度具有相當大靈活性。
在一情形下，可用於如本文所闡述方法及組合物之CPP包含具有實質性α-螺旋性之肽。已發現，在CPP展現顯著α-螺旋性時，轉染最佳。在另一情形下，CPP包含含有實質上沿肽之至少一個面對齊之鹼性胺基酸殘基之序列。本文所闡述CPP可為天然肽或合成肽。
一或多個細胞滲透肽(例如1至6個或1至3個)可經由–LinkA–連接至式(V’、V’’、V’’’、V’’’’、V’’’’’、V’’’’’’)中之MOIETY或X2，如本文中所闡述。
本文所揭示多核苷酸構築體及雜交多核苷酸構築體亦可包含共價連接之基於中性聚合物之輔助部分。中性聚合物包含聚(C1-6環氧烷) (例如聚(乙二醇)及聚(丙二醇))及其共聚物(例如二及三嵌段共聚物)。聚合物之其他實例包含酯化聚(丙烯酸)、酯化聚(麩胺酸)、酯化聚(天冬胺酸)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯-共-乙烯醇)、聚(N-乙烯基吡咯啶酮)、聚(乙基噁唑啉)、聚(烷基丙烯酸酯)、聚(丙烯醯胺)、聚(N-烷基丙烯醯胺)、聚(N-丙烯醯基嗎啉)、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(二氧雜環己酮)、聚(己內酯)、苯乙烯-馬來酸酐共聚物、聚(L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物、二乙烯基醚-馬來酸酐共聚物、N-(2-羥丙基)甲基丙烯醯胺共聚物(HMPA)、聚胺基甲酸酯、N-異丙基丙烯醯胺聚合物及聚(N,N-二烷基丙烯醯胺)。例示性聚合物輔助部分可具有小於100、300、500、1000或5000 Da (例如大於100 Da)之分子量。其他聚合物為業內所已知。
一或多個聚合物(例如1至6個或1至3個)可經由–LinkA–連接至式(V’、V’’、V’’’、V’’’’、V’’’’’、V’’’’’’)中之MOIETY或X2，如本文中所闡述。偶聯連接體
在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括鍵結至式(I)之至少一個基團之有義或反義股(I)或其鹽或其立體異構體，其中每一X1獨立地係O或S；每一X2獨立地係O、S、NH或鍵；MOIETY視情況係經取代之C2-10烷烴-四基或基團–M1–M2–M3–，其中每一M1及每一M3獨立地係不存在的或視情況經取代之C1-6伸烷基，且M2視情況係經取代之C3-9雜環-四基、視情況經取代之C6-10芳烴-四基或視情況經取代之C3-8環烷烴-四基；每一R1及每一R2獨立地係H、視情況經取代之C1-16烷基、視情況經取代之C2-16雜烷基、偶聯部分或–LinkA(–T)p，前提為至少一個R1或至少一個R2係偶聯部分或–LinkA(–T)p；每一R3獨立地係H、視情況經取代之C1-16烷基、視情況經取代之C2-16雜烷基、視情況經取代之C2-16烯基、視情況經取代之C2-16炔基、視情況經取代之(C1-9雜環基)-C1-6-烷基、視情況經取代之(C6-10芳基)-C1-6-烷基、視情況經取代之(C3-8環烷基)-C1-6-烷基、偶聯部分或–LinkA(–T)p；R4係H、視情況經取代之C1-6烷基、–LinkA(–T)p或–Sol；每一LinkA獨立地係多價連接體(例如包含–C(O)–N(H)– (例如至少一個包含鍵結至T之–C(O)–N(H)–之多價連接體))；每一T獨立地係輔助部分；Sol係固體載體；m係1至6之整數；每一n獨立地係0或1。每一p獨立地係1至6之整數；且q係0至3之整數。式(I)之至少一個基團可鍵結至多核苷酸之5’-端、3’-端、核苷間磷酸酯、核苷間硫代磷酸酯或核苷間二硫代磷酸酯。在式(I)之至少一個基團鍵結至核苷間磷酸酯、核苷間硫代磷酸酯或核苷間二硫代磷酸酯時，q係0。多核苷酸構築體含有不超過一個Sol。
基團–LinkA–可包含0中3個多價單體(例如視情況經取代之C1-6烷烴-三基、視情況經取代之C1-6烷烴-四基或三價氮原子)及一或多個二價單體(例如1至40個)，其中每一二價單體獨立地係視情況經取代之C1-6伸烷基；視情況經取代之C2-6伸烯基；視情況經取代之C2-6伸炔基；視情況經取代之C3-8環伸烷基；視情況經取代之C3-8伸環烯基；視情況經取代之C6-14伸芳基；視情況具有選自N、O及S之1至4個雜原子之經取代之C1-9雜伸芳基；視情況具有選自N、O及S之1至4個雜原子之經取代之C1-9伸雜環基；亞胺基；視情況經取代之N；O；或S(O)m，其中m係0、1或2。在一些態樣中，每一單體獨立地係視情況經取代之C1-6伸烷基；視情況經取代之C3-8環伸烷基；視情況經取代之C3-8伸環烯基；視情況經取代之C6-14伸芳基；視情況具有選自N、O及S之1至4個雜原子之經取代之C1-9雜伸芳基；視情況具有選自N、O及S之1至4個雜原子之經取代之C1-9伸雜環基；亞胺基；視情況經取代之N；O；或S(O)m，其中m係0、1或2 (例如m係2)。在某些態樣中，每一單體獨立地係視情況經取代之C1-6伸烷基；視情況經取代之C3-8環伸烷基；視情況經取代之C3-8伸環烯基；視情況經取代之C6-14伸芳基；視情況具有選自N、O及S之1至4個雜原子之經取代之C1-9雜伸芳基；視情況具有選自N、O及S之1至4個雜原子之經取代之C1-9伸雜環基；視情況經取代之N；O；或S(O)m，其中m係0、1或2 (例如m係2)。將輔助部分與偶聯部分或其反應產物連接之非生物可逆連接體可包含2至500 (例如2至300或2至200)個該等單體。基團–LinkA–可包含聚(伸烷基氧化物) (例如聚環氧乙烷、聚環氧丙烷、聚(三亞甲基氧化物)、聚環氧丁烷、聚(四亞甲基氧化物)及其二嵌段或三嵌段共聚物)。在一些態樣中，非生物可逆連接體包含聚環氧乙烷(例如具有分子量小於1 kDa之聚(環氧乙烷))。
式(I)中之基團–LinkA(–T)p可藉由下文章節中所闡述製程製備。在一些情況下，–LinkA(–T)p係式(II)：–Q1–Q2([–Q3–Q4–Q5]s–Q6–T)p，(II)其中每一s獨立地係0至20 (例如0至10)之整數，其中重複單元相同或不同；Q1係偶聯連接體(例如 [–Q3–Q4–Q5]s–QC–，其中QC係情況經取代之C2-12雜伸烷基(例如含有–C(O)–N(H)–、–N(H)–C(O)–、–S(O)2–N(H)–或–N(H)–S(O)2–之雜伸烷基)、視情況經取代之C1-12硫基伸雜環基(例如或)、視情況經取代之C1-12伸雜環基(例如1,2,3-三唑-1,4-二基或)、環丁-3-烯-1,2-二酮-3,4-二基或吡啶-2-基腙)；Q2係直鏈基團(例如[–Q3–Q4–Q5]s–) (若p係1)或具支鏈基團(例如[–Q3–Q4–Q5]s–Q7([–Q3–Q4–Q5]s–(Q7)p1)p2，其中p1係0或1，p2係0、1、2或3) (若p係2至6之整數)；每一Q3及每一Q6獨立地係不存在的、–CO–、–NH–、–O–、–S–、–SO2–、–OC(O)–、–COO–、–NHC(O)–、–C(O)NH–、–CH2–、–CH2NH–、–NHCH2–、–CH2O–或–OCH2–；每一Q4獨立地係不存在的、視情況經取代之C1-12伸烷基、視情況經取代之C2-12伸烯基、視情況經取代之C2-12伸炔基、視情況經取代之C2-12雜伸烷基、視情況經取代之C6-10伸芳基、視情況經取代之C1-9雜伸芳基或視情況經取代之C1-9伸雜環基；每一Q5獨立地係不存在的、–CO–、–NH–、–O–、–S–、–SO2–、–CH2–、–C(O)O–、–OC(O)–、–C(O)NH–、–NH–C(O)–、–NH–CH(Ra)–C(O)–或–C(O)–CH(Ra)–NH–；每一Q7獨立地係視情況經取代之C1-6烷烴-三基、視情況經取代之C1-6烷烴-四基、視情況經取代之C2-6雜烷烴-三基或視情況經取代之C2-6雜烷烴-四基；且每一Ra獨立地係H或胺基酸側鏈；前提為Q3、Q4及Q5中之至少一者係存在的。
在一些態樣中，每一Q4獨立地係不存在的，視情況經取代之C1-12伸烷基、視情況經取代之C2-12伸烯基、視情況經取代之C2-12伸炔基、視情況經取代之C2-12雜伸烷基或視情況經取代之C1-9伸雜環基。在某些態樣中，s係1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
因此，在式(II)中，LinkA可包含單一分支點(若每一p1係0)或多個分支點(若至少一個p1係1)。
在式(II)中，Q1可為–O–QL–QC–，其中QL係視情況經取代之C2-12雜伸烷基、視情況經取代之C1-12伸烷基或–(視情況經取代之C1-6伸烷基)–(視情況經取代之C6-10伸芳基)–。在一些態樣中，QL係視情況經取代之C2-12雜伸烷基或視情況經取代之C1-12伸烷基。在式(II)中，QC可為：或。
在式(II)中，Q2可為式[–Q3–Q4–Q5]s–之直鏈基團，其中Q3、Q4及Q5如式(II)所定義。或者，Q2可為具支鏈基團[–Q3–Q4–Q5]s–Q7([–Q3–Q4–Q5]s–(Q7)p1)p2，其中每一Q7獨立地係視情況經取代之C1-6烷烴-三基、視情況經取代之C1-6烷烴-四基、視情況經取代之C2-6雜烷烴-三基或視情況經取代之C2-6雜烷烴-四基；其中p1係0或1；p2係0、1、2或3；其中，在p1係0時，LinkA係三價或四價連接體，且，在p1係1時，LinkA係四價、五價或六價連接體。在某些態樣中，p1係0。在一些態樣中，Q7係：或。
可用於製備式(I)中之基團–LinkA(–T)p之化合物闡述於本文以及WO 2015/188197中。–LinkA之非限制性實例包含： 及其中R18係與MOIETY之鍵，每一R19獨立地係與輔助部分之鍵，每一m5獨立地係1至20之整數，每一m6獨立地係1至10之整數，m7係1至6之整數，且每一X6獨立地係O或S。在式(II)中，在偶聯連接體係式[–Q3–Q4–Q5]s–QC–時，–Q2([–Q3–Q4–Q5]s–Q6–T)p可為： 或其中R20係與Q1中QC之鍵，每一R19獨立地係與輔助部分之鍵，每一m5獨立地係1至20之整數，每一m6獨立地係1至10之整數，m7係1至6之整數，且每一X6獨立地係O或S。
在一些態樣中，本文所闡述連接體係可裂解的。在一些態樣中，本文所闡述連接體係不可裂解的。在一些情況下，連接體包括式(IV)、(IV’)、(IV’’)、(IV’’’)或(IV’’’)。
在一些態樣中，本文所闡述聚核酸分子包括鍵結至式(IV)之至少一個基團之有義或反義股，(IV)，其中Y1或Y2中之至少一者係來自聚核酸分子之核苷酸，且其中連接至去唾液酸醣蛋白受體靶向部分(例如GalNAc)。
在一些情況下，Y1係聚核酸分子之有義股或反義股中之一者之3’-端上之最後一個核苷酸或5’-端上的第一個核苷酸。在一些情況下，Y1係聚核酸分子之有義股之3’-端上之最後一個核苷酸或5’-端上之第一個核苷酸。在一些情況下，Y1係聚核酸分子之有義股之3’-端上之最後一個核苷酸或5’-端上之第一個核苷酸，且Y2係3-羥基-丙氧基。在一些情況下，Y2係聚核酸分子之有義股或反義股中之一者之5’-端之第一個核苷酸或3’-端的最後一個核苷酸。在一些情況下，Y2係聚核酸分子之有義股之5’-端上之第一個核苷酸或3’-端上之最後一個核苷酸。在一些情況下，Y2係聚核酸分子之有義股之5’-端上之第一個核苷酸或3’-端上之最後一個核苷酸，且Y1係3-羥基-丙氧基。在其他情況下，Y1及Y2皆係聚核酸分子之有義股或反義股中之一者之兩個連續核苷酸。在一些情況下，Y1係聚核酸分子或siRNA分子之有義股之3’-端上之最後一個核苷酸，或其中Y2係聚核酸分子之有義股之5’-端上之第一個核苷酸。
在一些態樣中，本文所闡述靶向部分與有義股之3’-端偶聯(例如式(IV’)、(IV’’’’)或(VI’))。在一些態樣中，本文所闡述靶向部分與有義股之5’-端偶聯(例如式(IV’’)、(IV’’’)或(VI’))。在一些態樣中，本文所闡述靶向部分與反義股之3’-端偶聯(例如式(IV’)、(IV’’’’)或(VI’))。在一些態樣中，本文所闡述靶向部分與反義股之5’-端偶聯(例如式(IV’’)、(IV’’’)或(VI’))。在一些情況下，式(IV’)、(IV’’)、(IV’’’)及(IV’’’’)結構如下文所展示，(IV’)，其中式(IV’)中之Z係對應於本文所闡述糖修飾中之一者(例如-H、-OH、-O-甲基、-F或-O-甲氧基乙基)之部分；式(IV’)中之R係腺嘌呤、尿嘧啶、鳥嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、無鹼基或其他；其中連接至去唾液酸醣蛋白受體靶向部分(例如GalNAc)；且其中Y連接至聚核酸分子之下一個核苷酸；(IV’’)，其中式(IV’’)中之Z係對應於本文所闡述糖修飾中之一者(例如-H、-OH、-O-甲基、-F或-O-甲氧基乙基)之部分；式(IV’’)中之R係腺嘌呤、尿嘧啶、鳥嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、無鹼基或其他；其中連接至去唾液酸醣蛋白受體靶向部分(例如GalNAc)；且其中Y連接至聚核酸分子之下一個核苷酸；(IV’’’)，其中式(IV’’’)中之Z係對應於本文所闡述糖修飾中之一者(例如-H、-OH、-O-甲基、-F或-O-甲氧基乙基)之部分；式(IV’’’)中之R係腺嘌呤、尿嘧啶、鳥嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、無鹼基或其他；其中連接至去唾液酸醣蛋白受體靶向部分(例如GalNAc)；且其中Y連接至聚核酸分子之下一個核苷酸；(IV’’’’)，其中式(IV’’’’)中之Z係對應於本文所闡述糖修飾中之一者(例如-H、-OH、-O-甲基、-F或-O-甲氧基乙基)之部分；式(IV’’’’)中之R係腺嘌呤、尿嘧啶、鳥嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、無鹼基或其他；其中連接至去唾液酸醣蛋白受體靶向部分(例如GalNAc)；且其中Y連接至聚核酸分子之下一個核苷酸。醫藥組合物
在另一態樣中，本文提供醫藥組合物，其包括本文所闡述聚核酸分子或siRNA分子、或聚核酸分子偶聯物及醫藥上可接受之賦形劑。可藉由使用各種方法將細胞與本文所闡述多核苷酸分子接觸來達成本文所闡述聚核酸分子之遞送。在特定態樣中，將本文所闡述聚核酸分子與各種賦形劑、媒劑及載劑調配，如本文中其他處更全面地闡述。
可將包含本文所揭示雜交多核苷酸構築體之本文所闡述醫藥組合物製成適於使用載劑、賦形劑及媒劑投與至個體之形式。通常使用之賦形劑包含(但不限於)碳酸鎂、二氧化鈦、乳糖、甘露醇及其他糖、滑石粉、乳蛋白、明膠、澱粉、維他命、纖維素及其衍生物、動物及植物油、聚乙二醇及溶劑(例如無菌水、醇、甘油及多元醇)。靜脈內媒劑包含流體及營養物補充劑。防腐劑包含抗微生物、抗氧化劑、螯合劑及惰性氣體。其他醫藥上可接受之媒劑包含水溶液、無毒賦形劑(包含鹽、防腐劑、緩衝液及諸如此類)，如(例如)闡述於Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2005)及公開於2013年之The United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 36 NF31)。根據業內常規技術調節醫藥組合物之各種組分之pH及確切濃度。參見Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis for Therapeutics。
可局部性或全身性投與本文所闡述醫藥組合物。治療有效量將根據因素(例如個體之感染程度、個體之年齡、性別及重量)而有所變化。可對劑量方案進行調整以提供最佳治療反應。例如，可每天投與若干分開劑量或可如治療狀況之緊急程度所指示按比例減小劑量。
可以便利方式(例如藉由注射(例如皮下、靜脈內、眶內及諸如此類)、口服投與、眼部施用、吸入、局部施用或直腸投與)投與醫藥組合物。端視投與途徑，醫藥組合物可經材料包衣以保護醫藥組合物免受可使醫藥組合物失活之酶、酸及其他天然條件之作用。亦可非經腸或經腹膜腔內投與醫藥組合物。分散液亦可在甘油、液體聚乙二醇及其混合物中以及在油中製備。在一般儲存及使用條件下，該等製劑可含有防腐劑以防止微生物生長。
適於注射使用之醫藥組合物包含(但不限於)無菌水溶液(倘若溶於水)或分散液及用於即時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。組合物通常為無菌的且其流動程度必須使其具有易注射性。通常組合物在製造及儲存條件下必須穩定，且必須防止受到諸如細菌及真菌等微生物之污染。媒劑可為溶劑或分散液介質，其含有(例如)水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇及諸如此類)、其適宜混合物及植物油。可(例如)藉由使用包衣(例如卵磷脂)、在分散液情形中藉由維持所需粒度且藉由使用表面活性劑來維持適當流動性。藉由各種抗細菌及抗真菌劑(例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫柳汞及諸如此類)可防止微生物之作用。在許多情形下，等滲劑(例如糖、多元醇(例如甘露醇、山梨醇)或氯化鈉)可用於組合物中。可藉由向組合物中併入延遲吸收劑(例如單硬脂酸鋁及明膠)實現可注射組合物之長效吸收。
無菌可注射溶液可藉由以下步驟來製備：將所需量之醫藥組合物併入含有上文所列舉成分中之一者或組合(視需要)之適當溶劑中，隨後進行過濾滅菌。通常，藉由將醫藥組合物併入含有基本分散介質及來自上文所列舉者之所需其他成分的無菌媒劑中來製備分散液。
尤其有利地將非經腸組合物調配成劑量單位形式以便於投與及劑量均勻性。如本文中所使用之劑量單位形式係指適於作為單位劑量供擬治療個體使用之物理離散單位；每一單位含有預定量之活性化合物，該預定量經計算與所需醫藥載劑一起產生期望治療效應。單位劑型之規格與醫藥組合物之特性及擬達成之特定治療性效應相關。將主要醫藥組合物與適宜醫藥上可接受之媒劑以可接受之劑量單元混合以方便及有效以有效量投與。在含有補充性活性成分之組合物之情形下，參照成分之通常劑量及投與方式確定劑量。
可經口投與醫藥組合物，例如以載劑形式(例如以經腸溶包衣單位劑型)。醫藥組合物及其他成分亦可包封於硬或軟-殼明膠膠囊中或壓縮成錠劑。對於口服治療性投與，可將醫藥組合物與賦形劑一起併入並以可吸收錠劑、口含錠、膠囊、丸劑、晶圓及諸如此類之形式使用。該等組合物及製劑應含有至少1重量%之活性化合物。當然，組合物及製劑之百分比可變且可便捷地介於單位之重量之約5%至約80%之間。錠劑、口含錠、丸劑、膠囊及諸如此類亦可含有以下物質： 黏合劑(例如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠)；賦形劑(例如磷酸二鈣)；崩解劑(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、海藻酸及諸如此類)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂)；及甜味劑(例如蔗糖、乳糖或糖精)或矯味劑(例如薄荷、冬青油或櫻桃矯味劑)。在劑量單位形式係膠囊時，除上述類型之材料外，其亦可含有液體載劑。各種其他材料可作為包衣存在或以其他方式存在以改良劑量單位之物理形式。例如，錠劑、丸劑或膠囊可使用蟲膠、糖或二者包衣。糖漿或酏劑可含有藥劑、蔗糖(作為甜味劑)、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯(作為防腐劑)、染料及矯味劑(例如櫻桃味或橙味矯味劑)。用於製備任一單位劑型之任一材料應具有醫藥上可接受純度且在所用量下實質上無毒。另外，可將醫藥化合物併入緩釋製劑及調配物中。
本文所闡述醫藥組合物可包括一或多種促進本文所闡述聚核酸分子之生物可用性之滲透促進劑。WO 2000/67798, Muranishi, 1990, Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Systems, 7, 1, Lee等人，1991, Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Systems, 8, 91以全文引用方式併入本文中。在一些態樣中，滲透促進劑係經腸的。在一些態樣中，滲透促進劑係經真皮的。在一些態樣中，滲透促進劑促進跨過腦-血障壁。在一些態樣中，滲透促進劑改良口服、鼻、經頰、肺、陰道或角膜遞送模型中之滲透性。在一些態樣中，滲透促進劑係脂肪酸或其衍生物。在一些態樣中，滲透促進劑係表面活性劑或其衍生物。在一些態樣中，滲透促進劑係膽汁鹽或其衍生物。在一些態樣中，滲透促進劑係螯合劑或其衍生物。在一些態樣中，滲透促進劑係非螯合非表面活性劑或其衍生物。在一些態樣中，滲透促進劑係酯或其衍生物。在一些態樣中，滲透促進劑係醚或其衍生物。在一些態樣中，滲透促進劑係花生四烯酸、十一酸、油酸、月桂酸、辛酸、癸酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、亞油酸、次亞麻油酸、二癸酸酯、三癸酸酯、單油酸酯、二月桂酸酯、1-單癸酸甘油酯、1-十二烷基氮雜環庚-2-酮、醯基肉毒鹼、醯基膽鹼或單甘油酯、二甘油酯或其醫藥上可接受之鹽。在一具體態樣中，滲透促進劑係癸酸鈉(C10)。在一些態樣中，滲透促進劑係鵝去氧膽酸(CDCA)、熊去氧膽酸(UDCA)、膽酸、去氫膽酸、去氧膽酸、葡糖膽酸(glucholic acid)、甘醇酸、甘胺去氧膽酸、牛磺膽酸、牛磺去氧膽酸、牛磺-24,25-二氫-梭鏈孢酸鈉(sodium tauro-24,25-dihydro-fusidate)或糖二氫梭鏈孢酸鈉(sodium glycodihydrofusidate)。在一些態樣中，滲透促進劑係聚氧乙烯-9-月桂基醚或聚氧乙烯-20-鯨蠟基醚。
對於本文所闡述聚羧酸分子，適宜醫藥上可接受之鹽包含(但不限於) (i)使用陽離子(例如鈉、鉀、銨、鎂、鈣、聚胺(例如精胺及精脒)等)形成之鹽；(ii)使用以下無機酸形成之酸加成鹽：例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸及諸如此類；及(iii)使用以下有機酸形成之鹽：例如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、葡萄糖酸、檸檬酸、蘋果酸、抗壞血酸、苯甲酸、鞣酸、棕櫚酸、海藻酸、聚麩胺酸、萘磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸及諸如此類。
儘管本文所闡述雜交多核苷酸構築體可不需要使用賦形劑以遞送至靶細胞，使用賦形劑在一些態樣中可為有利的。因此，為遞送至靶細胞，本文所闡述雜交聚核酸分子可非共價結合賦形劑以形成複合物。賦形劑可用於在遞送之後，改變生物分佈以增強攝取來增加雜交多核苷酸構築體中之核酸股(例如有義股及/或反義股)之半衰期或穩定性(例如改良核酸酶抗性)及/或來增加對特定細胞或組織類型之靶向性。
例示性賦形劑包含縮合劑(例如能夠經由離子或靜電相互作用吸引或結合核酸之試劑)；融合劑(例如能夠融合及/或經由細胞膜傳輸之試劑)；靶向特定細胞或組織類型之蛋白質(例如促甲狀腺素、促黑激素、凝集素、醣蛋白、表面活性劑蛋白質A或任一其他蛋白質)；脂質；脂多醣；脂質膠粒或脂質體(例如由磷脂(例如磷脂醯膽鹼、脂肪酸、糖脂、神經醯胺、甘油酯、膽固醇或其任一組合)形成)；奈米顆粒(例如二氧化矽、脂質、碳水化合物或其他醫藥上可接受之聚合物奈米顆粒)；由陽離子聚合物及陰離子試劑(例如CRO)形成之複合物，其中例示性陽離子聚合物包含聚胺(例如聚離胺酸、聚精胺酸、聚醯胺基胺及聚乙烯亞胺)；膽固醇；樹枝狀聚合物(例如聚醯胺基胺(PAMAM)樹枝狀聚合物)；血清蛋白質(例如人類血清白蛋白(HSA)或低密度脂蛋白(LDL))；碳水化合物(例如右旋糖酐、支鏈澱粉、幾丁質、幾丁聚醣、菊糖、環糊精或透明質酸)；脂質；合成聚合物(例如聚離胺酸(PLL)、聚乙烯亞胺、聚-L-天冬胺酸、聚-L-麩胺酸、苯乙烯-馬來酸酐共聚物、聚(L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物、二乙烯基醚-馬來酸酐共聚物、N-(2-羥丙基)甲基丙烯醯胺共聚物(HMPA)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚胺基甲酸酯、聚(2-乙基丙烯酸)、N-異丙基丙烯醯胺聚合物、偽肽-聚胺、擬肽聚胺或聚胺)；陽離子部分(例如陽離子脂質、陽離子卟啉、聚胺之四級鹽或α螺旋肽)；多價糖(例如多價乳糖、多價半乳糖、N-乙醯基-半乳胺糖、N-乙醯基-葡萄糖胺、多價甘露糖或多價岩藻糖)；維他命(例如維他命A、維他命E、維他命K、維他命B、葉酸、維他命B12、核黃素、生物素或吡多醛)；輔因子；或破壞細胞骨架以增加攝取之藥物(例如紫杉醇(taxol)、長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、細胞鬆弛素、諾考達唑、結絲立得(japlakinolide)、拉春庫林A (latrunculin A)、鬼筆環肽、斯溫霍利德A (swinholide A)、吲達諾星(indanocine)或肌基質蛋白(myoservin))。
如本文所闡述其他治療劑可與本文所闡述聚核酸分子組合包含於本文所闡述醫藥組合物中。治療方法
在一些態樣中，本文闡述調節體之FXI基因mRNA表現之方法，其包括： 向個體投與本文所闡述聚核酸分子或siRNA分子、本文所闡述聚核酸分子偶聯物或本文所闡述醫藥組合物，由此調節個體之FXI基因mRNA表現。
在一些態樣中，本文所闡述方法與陰性對照相比降低個體之FXI基因表現約或至少10%。在一些態樣中，本文所闡述方法與陰性對照相比降低個體之FXI基因表現約或至少20%。在一些態樣中，本文所闡述方法與陰性對照相比降低個體之FXI基因表現約或至少30%。在一些態樣中，本文所闡述方法與陰性對照相比降低個體之FXI基因表現約或至少40%。在一些態樣中，本文所闡述方法與陰性對照相比降低個體之FXI基因表現約或至少50%。在一些態樣中，本文所闡述方法與陰性對照相比降低個體之FXI基因表現約或至少60%。在一些態樣中，本文所闡述方法與陰性對照相比降低個體之FXI基因表現約或至少70%。在一些態樣中，本文所闡述方法與陰性對照相比降低個體之FXI基因表現約或至少80%。在一些態樣中，本文所闡述方法與陰性對照相比降低個體之FXI基因表現約或至少90%。在一些態樣中，本文所闡述方法與陰性對照相比降低個體之FXI基因表現約或至少100%。
在一些態樣中，本文所闡述方法達成約5 nM之IC50值。在一些態樣中，本文所闡述方法達成約10 nM之IC50值。在一些態樣中，本文所闡述方法達成約15 nM之IC50值。在一些態樣中，本文所闡述方法達成約20 nM之IC50值。在一些態樣中，本文所闡述方法達成約25 nM之IC50值。在一些態樣中，本文所闡述方法達成約30 nM之IC50值。在一些態樣中，本文所闡述方法達成約35 nM之IC50值。在一些態樣中，本文所闡述方法達成約40 nM之IC50值。在一些態樣中，本文所闡述方法達成約45 nM之IC50值。在一些態樣中，本文所闡述方法達成約50 nM之IC50值。在一些態樣中，本文所闡述方法達成約55 nM之IC50值。在一些態樣中，本文所闡述方法達成約60 nM之IC50值。在一些態樣中，本文所闡述方法達成約65 nM之IC50值。在一些態樣中，本文所闡述方法達成約70 nM之IC50值。在一些態樣中，本文所闡述方法達成約75 nM之IC50值。在一些態樣中，本文所闡述方法達成約80 nM之IC50值。在一些態樣中，本文所闡述方法達成約85 nM之IC50值。在一些態樣中，本文所闡述方法達成約90 nM之IC50值。在一些態樣中，本文所闡述方法達成約95 nM之IC50值。在一些態樣中，本文所闡述方法達成約100 nM之IC50值。
在一些態樣中，本文所闡述方法達成約1 µM之IC50值。在一些態樣中，本文所闡述方法達成約1.1 µM之IC50值。在一些態樣中，本文所闡述方法達成約1.2 µM之IC50值。在一些態樣中，本文所闡述方法達成約1.3 µM之IC50值。在一些態樣中，本文所闡述方法達成約1.4 µM之IC50值。在一些態樣中，本文所闡述方法達成約1.5 µM之IC50值。在一些態樣中，本文所闡述方法達成約2 µM之IC50值。在一些態樣中，本文所闡述方法達成約4 µM之IC50值。在一些態樣中，本文所闡述方法達成約6 µM之IC50值。在一些態樣中，本文所闡述方法達成約8 µM之IC50值。在一些態樣中，本文所闡述方法達成約10 µM之IC50值。在一些態樣中，本文所闡述方法達成約12 µM之IC50值。在一些態樣中，本文所闡述方法達成約13 µM之IC50值。在一些態樣中，本文所闡述方法達成約14 µM之IC50值。在一些態樣中，本文所闡述方法達成約15 µM之IC50值。在一些態樣中，本文所闡述方法達成約30 µM之IC50值。在一些態樣中，本文所闡述方法達成約35 µM之IC50值。在一些態樣中，本文所闡述方法達成約40 µM之IC50值。在一些態樣中，本文所闡述方法達成約50 µM之IC50值。在一些態樣中，本文所闡述方法達成約60 µM之IC50值。在一些態樣中，本文所闡述方法達成約80 µM之IC50值。在一些態樣中，本文所闡述方法達成約100 µM之IC50值。在一些態樣中，本文所闡述方法達成約120 µM之IC50值。在一些態樣中，本文所闡述方法達成約160 µM之IC50值。
在一些態樣中，本文闡述調節有需要之個體之FXI或FXIa蛋白質表現程度或FXI或FXIa活性之方法，其包括向個體投與本文所闡述聚核酸分子或siRNA分子、本文所闡述聚核酸分子偶聯物或本文所闡述醫藥組合物，其中本文所闡述聚核酸分子、本文所闡述聚核酸分子偶聯物或本文所闡述醫藥組合物調節個體之FXI或FXIa蛋白質表現程度或FXI或FXIa活性。
在另一些態樣中，本文所闡述方法與陰性對照相比降低個體之FXI或FXIa含量約或至少10%。在一些態樣中，本文所闡述方法與陰性對照相比降低個體之FXI或FXIa含量約或至少20%。在一些態樣中，本文所闡述方法與陰性對照相比降低個體之FXI或FXIa含量約或至少30%。在一些態樣中，本文所闡述方法與陰性對照相比降低個體之FXI或FXIa含量約或至少40%。在一些態樣中，本文所闡述方法與陰性對照相比降低個體之FXI或FXIa含量約或至少50%。在一些態樣中，本文所闡述方法與陰性對照相比降低個體之FXI或FXIa含量約或至少60%。在一些態樣中，本文所闡述方法與陰性對照相比降低個體之FXI或FXIa含量約或至少70%。在一些態樣中，本文所闡述方法與陰性對照相比降低個體之FXI或FXIa含量約或至少80%。在一些態樣中，本文所闡述方法與陰性對照相比降低個體之FXI或FXIa含量約或至少90%。在一些態樣中，本文所闡述方法與陰性對照相比降低個體之FXI或FXIa含量約100%。
在一些態樣中，接受本文所闡述方法之個體罹患血栓形成或其症狀。在一些情形下，接受本文所闡述方法之個體罹患深靜脈/靜脈血栓形成(DVT)。在其他態樣中，接受本文所闡述方法之個體罹患缺血性中風。在其他態樣中，接受本文所闡述方法之個體罹患動脈粥樣硬化。在其他態樣中，接受本文所闡述方法之個體罹患心肌梗塞。在其他態樣中，接受本文所闡述方法之個體罹患靜脈血栓栓塞(VTE)。在其他態樣中，接受本文所闡述方法之個體罹患心血管疾病。在其他態樣中，接受本文所闡述方法之個體罹患缺血性心臟病(急性冠脈症候群)。在其他態樣中，接受本文所闡述方法之個體罹患肺栓塞。實例
僅出於闡釋目的提供該等實例且並不限制本文所提供之申請專利範圍之範圍。對於本文所呈現所有序列，寡核苷酸結構代表自左至右(5'至3')讀取。除非指定，否則寡核苷酸代碼中存在之單體代碼皆由5'-3'磷酸二酯鍵連接(由3'核苷酸間鍵聯連接，自左至右讀取)。寡核苷酸結構代表中使用之核苷酸單體之縮寫如下。「A」代表腺苷-3'-磷酸酯；「a」代表2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸酯；「Af」代表2'-氟腺苷-3'-磷酸酯；「dA」代表2'-去氧腺苷-3'-磷酸酯；「C」代表胞苷-3'-磷酸酯；「c」代表2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸酯；「Cf」代表2'-氟胞苷-3'-磷酸酯；「dC」代表2'-去氧胞苷-3'-磷酸酯；「G」代表鳥苷-3'-磷酸酯；「g」代表2'-O-甲基鳥苷-3'-磷酸酯；「Gf」代表2'-氟鳥苷-3'-磷酸酯；「dG」代表2'-去氧鳥苷-3'-磷酸酯；「U」代表尿苷-3'-磷酸酯；「u」代表2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸酯；「Uf」代表2'-氟尿苷-3'-磷酸酯；「dU」代表2'-去氧尿苷-3'-磷酸酯；「T」代表5-甲基尿苷-3'-磷酸酯；「t」代表2'-O-甲基-5-甲基尿苷-3'-磷酸酯；「Tf」代表2'-氟-5-甲基尿苷-3'-磷酸酯；「dT」代表胸苷-3'-磷酸酯；且「s」代表3'-硫代磷酸酯。實例 1 – 靶向 FXI 之 siRNA 之活體外效能
生成一組siRNA (表1中所展示)，且每一乘客股/有義股與三觸角GalNAc部分(GalNAc-L96)偶聯。在初代人類肝細胞中對siRNA-GalNAc偶聯物進行活體外評估。
將冷凍保藏之初代人類肝細胞解凍並以每孔5.4 x 104個細胞之密度平鋪於膠原塗覆96孔板上。藉由將如表 1中所展示siRNA (每一乘客股/有義股與三觸角GalNAc部分偶聯)在不存在轉染試劑下(自由攝取)培育48小時來處理肝細胞。使用濃度為100 nM、30 nM或10 nM之siRNA處理細胞。在培育期結束時，裂解細胞，分離mRNA，且藉由qPCR來量測靶基因之表現並使用標準方案正規化至管家基因人類GapDH。每一siRNA每劑量含量運行三次。siRNA之活體外功效列示於表 3中。將來自表 3之結果繪圖並展示於圖 1及圖 2中。表 4展示來自陽性對照之結果。實例 2 – 用於選擇 FXI siRNA 之藥物反應曲線
使用表 2中所展示靶向FXI之siRNA之選擇基團，且每一乘客股/有義股經由X2連接體與三觸角GalNAc部分偶聯(參見式(V’))。為劑量反應曲線測定，將初代人類肝細胞以適當密度接種於96孔板。在接種細胞之同時添加與3'有義股X2-GalNAc (經由式V')偶聯之siRNA以自由攝取，以6個濃度一式三份地進行。評估1000、100、10、1、0.1、0.01 nM之濃度。在培育之後48小時，收穫細胞以藉由RT-PCR來量測FXI mRNA剩餘量，並正規化至管家基因(GAPDH)。測定IC50值及最大FXI mRNA沉默，且結果列示於表 5中。實例 3— 食蟹猴中靶向 FXI 之 siRNA 之活體內效能
使用表 2中所展示靶向FXI之siRNASRS-000007，且其乘客股/有義股(SEQ ID NO: 161)在3’-端處經由X2連接體(參見式(V’))與三觸GalNAc部分偶聯。以1 mg/kg或5 mg/kg之單一皮下劑量含量向雌性食蟹猴(n=4/治療組/siRNA)投與鹽水或SRS-000007。在投藥前(D-7, D1)並在治療之後第4天、第8天、第11天、第15天、第22天、第29天、第36天、第43天、第50天、第57天、第64天、第71天、第78天及第85天收集血漿試樣。使用FXI ELISA分析(Affinity Biologicals，產品代碼FXI-AG)分析所有血漿試樣中之FXI循環蛋白質含量。結果展示於圖 3中。結果繪圖為相對於投藥前D1時間點之循環FXI蛋白質含量之百分比變化。實例 4— 初代人類肝細胞中之活體外劑量反應
使用如表 2中所展示靶向FXI之SRS-000007，且乘客股/有義股經由X2連接體(參見式(V’))與三觸角GalNAc部分偶聯。為劑量反應曲線測定，將三個不同供體批次之初代人類肝細胞以適當密度接種於96孔板。在接種細胞之同時添加(經由式V')與3'有義股X2-GalNAc偶聯之SRS-000007以自由攝取，以6個濃度一式三份地進行。評估1000、100、10、1、0.1、0.01 nM之濃度。在培育之後72小時，收穫細胞以藉由RT-PCR來量測FXI mRNA剩餘量，並正規化至管家基因(GAPDH)。測定IC50值及最大FXI mRNA沉默，且結果列示於表 6中。將每一供體之劑量反應曲線繪圖且繪示於圖 4中。實例 5— 食蟹猴中靶向 FXI 之 siRNA 之活體內效能
使用表 7中所展示靶向FXI之siRNA。對於siRNA SRS-000007、SRS-000236、SRS-000255及SRS-000257，每一乘客股/有義股在3’-端經由X2連接體(參見式(V’))與三觸角GalNAc部分偶聯。對於siRNA SRS-000258，乘客股/有義股在5’-端經由X2連接體(參見式(V’’))與三觸角GalNAc部分偶聯。以0.75 mg/kg之單一皮下劑量含量向雌性食蟹猴(n=3/治療組/siRNA)投與。在投藥前(D-7, D1)並在治療之後第4天、第8天、第11天、第15天、第22天、第29天、第36天、第43天、第50天、第57天、第64天、第71天、第78天及第85天收集血漿試樣。使用FXI ELISA分析(Affinity Biologicals，產品代碼FXI-AG)分析所有血漿試樣中之FXI循環蛋白質含量。結果展示於圖 5中。結果繪圖為相對於平均投藥前時間點之循環FXI蛋白質含量之百分比變化。實例 6— 食蟹猴中靶向 FXI 之 siRNA 之活體內效能
使用表 8中所展示靶向FXI之siRNA。每一乘客股/有義股在3’-端經由X2連接體(參見式(V’))與三觸角GalNAc部分偶聯。以1.0 mg/kg之單一皮下劑量含量向雄性食蟹猴(n=3/治療組/siRNA)投與。在投藥前(D-15, D-8及D1)並在治療之後第8天、第11天、第15天、第22天、第29天、第36天、第43天、第50天、第57天、第64天、第71天、第78天、第85天及第113天收集血漿試樣。使用FXI ELISA分析(Affinity Biologicals，產品代碼FXI-AG)分析所有血漿試樣中之FXI循環蛋白質含量。結果展示於圖 6中。結果繪圖為相對於平均投藥前時間點之循環FXI蛋白質含量之百分比變化。實例 7— 靶向 FXI 之 siRNA 之活體外效能
使用來自表 9之SRS-000007及SRS-002331，且乘客股/有義股經由X2連接體(參見式(V’))與三觸角GalNAc部分偶聯。為了劑量反應曲線測定，將兩個不同供體批次之初代人類肝細胞以適當密度接種於96孔板。在接種細胞之同時添加siRNA以自由攝取，以8個濃度一式三份地進行。評估10000、1000、100、10、1、0.1、0.01及0.001 nM之濃度。在培育之後72小時，收穫細胞以藉由RT-PCR來量測FXI mRNA剩餘量，並正規化至管家基因(GAPDH)。測定IC50值及最大FXI mRNA沉默，且結果列示於表 10中。將每一供體之劑量反應曲線繪圖且繪示於圖 7中。實例 8— 食蟹猴中靶向 FXI 之 siRNA 之活體內效能
使用表 7 、8 及9中所展示靶向FXI之siRNA(SRS-000007 、SRS-001738 、SRS-002376 、SRS-002377)。每一乘客股/有義股在3’-端經由X2連接體(參見式(V’))與三觸角GalNAc部分偶聯。以0.75 mg/kg之單一皮下劑量含量向雄性食蟹猴(n=4/治療組/siRNA)投與。在投藥前(D-15、D-8、D1)並在治療之後第8天、第15天、第22天、第29天、第36天、第43天、第50天、第57天、第64天、第71天、第78天、第85天、第99天及第113天收集血漿試樣。使用FXI ELISA分析(Affinity Biologicals，產品代碼FXI-AG)分析所有血漿試樣中之FXI循環蛋白質含量。結果展示於圖 8中。結果繪圖為相對於平均投藥前時間點之循環FXI蛋白質含量之百分比變化。實例 9— 食蟹猴中靶向 FXI 之 siRNA 之活體內效能
使用表 12中所展示靶向FXI之siRNA。除SRS-002578之外，每一乘客股/有義股在3’-端經由X2連接體(參見式(V’))與三觸角GalNAc部分偶聯。對於siRNA SRS-002578，乘客股/有義股在3’-端經由(p1)(X3)(X3)連接體(式VI’)與三觸角GalNAc部分偶聯。在第1天以0.75 mg/kg之單一皮下劑量含量向雄性食蟹猴(n=4/治療組/siRNA)投與。在投藥前(D-15、D-8及D1 (在投藥之前))並在治療之後第8天、第15天、第22天、第29天、第36天、第43天、第50天、第57天、第64天、第71天、第78天、第85天、第99天及第113天收集血漿試樣。SRS-002545、SRS-002546及SRS-002547治療組之血漿收集於第64天結束。SRS-002577及SRS-002578治療組之血漿收集於第78天結束。使用FXI ELISA分析(Affinity Biologicals，產品代碼FXI-AG)分析所有血漿試樣中之FXI循環蛋白質含量。結果展示於圖 9及表 14中。結果繪圖為相對於投藥前(第1天(在投藥之前))時間點血漿FXI蛋白質含量之變化百分比之平均值。
如圖 9及表 14中所展示，與接受siRNA SRS-002577之猴組之血漿FXI含量相比，接受siRNA SRS-002578 (其中乘客股/有義股在3’-端經由式VI’與三觸角GalNAc部分偶聯)之猴組展示較低血漿FXI含量。另外，與接受siRNA SRS-002376之猴組之血漿FXI含量相比，接受siRNA SRS-002579 (其中引導股/反義股含有立體定義之3’-硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯)之猴組展示較低血漿FXI含量。實例 10— 小鼠中靶向 FXI 之 siRNA 之活體內效能
使用表 13中所展示靶向FXI之siRNA。對於siRNA SRS-002376、SRS-002817至SRS-002825，每一乘客股/有義股在3’-端經由X2連接體(參見式(V’))與三觸角GalNAc部分偶聯。對於siRNA SRS-002826至SRS-002830，乘客股/有義股在5'端經由式V’’’連接體與三觸角GalNAc部分偶聯。以0.5 mg/kg之單一皮下劑量含量向雄性C57BL/6 Smoc-F11em1 (hF11)/Smoc小鼠(目錄編號NM-HU-210015, n=5/組)投與。投藥前(第-4天)及在治療之後第7天、第14天、第21天、第28天、第35天、第42天收集血漿試樣。使用FXI ELISA分析(RayBiotech，目錄編號ELH-CoagFXI-1)分析所有血漿試樣中之人類FXI循環蛋白質含量。結果以相對於投藥前(第-4天)時間點血漿FXI含量之變化百分比之平均值計算，且列示於表 15中。在治療之後第49天及第56天收集血漿試樣，並按本文所闡述分析。
如表 15中所展示，與接受siRNA SRS-002376之小鼠組之血漿FXI含量相比，接受siRNA (例如SRS-002826、SRS-002827、SRS-002828、SRS-002829及SRS-002830，其中乘客股/有義股在5’-端經由式V’’’連接體與三觸角GalNAc部分偶聯)之小鼠組展示類似/較低血漿FXI含量。
儘管已在本文中展示並闡述本發明之較佳態樣，但熟習此項技術者將顯而易見，該等態樣僅作為實例來提供。熟習此項技術者現將構想出多種變化、改變及取代，此並不背離本發明。應理解，在實踐本發明時可採用本文中所闡述本發明態樣之多種替代。以下申請專利範圍意欲定義本發明之範圍且意欲由此涵蓋該等申請專利範圍及其等效形式之範圍內之方法及結構。表 1. 活體外評估之 siRNA 之序列資訊
雙股 體號 靶位置 SEQ ID NO. 引導 / 反義結構代碼 (5'-3') SEQ ID NO. 引導 / 反義鹼基序列 (5'-3') SEQ ID NO. 乘客 / 有義結構代碼 (5'-3') SEQ ID NO. 乘客 / 有義鹼基序列 (5'-3')
SRS-000579 154 51 asGfsucacacauuCfaCfcAfgaaacsusg 1 AGUCACACAUUCACCAGAAACUG 151 gsusuucuGfgUfgAfaugugugacu 101 GUUUCUGGUGAAUGUGUGACU
SRS-000580 193 52 asAfsuguccccucCfuUfcAfaagcasgsg 2 AAUGUCCCCUCCUUCAAAGCAGG 152 usgscuuuGfaAfgGfaggggacauu 102 UGCUUUGAAGGAGGGGACAUU
SRS-000581 358 53 asUfsucacucuugGfcAfgUfguuucsusg 3 AUUCACUCUUGGCAGUGUUUCUG 153 gsasaacaCfuGfcCfaagagugaau 103 GAAACACUGCCAAGAGUGAAU
SRS-000582 389 54 usGfsaaagaauacCfcAfgAfaaucgscsu 4 UGAAAGAAUACCCAGAAAUCGCU 154 csgsauuuCfuGfgGfuauucuuuca 104 CGAUUUCUGGGUAUUCUUUCA
SRS-000583 394 55 usUfsgcuugaaagAfaUfaCfccagasasa 5 UUGCUUGAAAGAAUACCCAGAAA 155 uscsugggUfaUfuCfuuucaagcaa 105 UCUGGGUAUUCUUUCAAGCAA
SRS-000584 395 56 asUfsugcuugaaaGfaAfuAfcccagsasa 6 AUUGCUUGAAAGAAUACCCAGAA 156 csusggguAfuUfcUfuucaagcaau 106 CUGGGUAUUCUUUCAAGCAAU
SRS-000585 396 57 usAfsuugcuugaaAfgAfaUfacccasgsa 7 UAUUGCUUGAAAGAAUACCCAGA 157 usgsgguaUfuCfuUfucaagcaaua 107 UGGGUAUUCUUUCAAGCAAUA
SRS-000586 409 58 usAfsuuuggugugAfgCfaUfugcuusgsa 8 UAUUUGGUGUGAGCAUUGCUUGA 158 asasgcaaUfgCfuCfacaccaaaua 108 AAGCAAUGCUCACACCAAAUA
SRS-000587 429 59 asUfsgucuuuguuGfcAfaGfcgcuusasu 9 AUGUCUUUGUUGCAAGCGCUUAU 159 asasgcgcUfuGfcAfacaaagacau 109 AAGCGCUUGCAACAAAGACAU
SRS-000588 430 60 asAfsugucuuuguUfgCfaAfgcgcususa 10 AAUGUCUUUGUUGCAAGCGCUUA 160 asgscgcuUfgCfaAfcaaagacauu 110 AGCGCUUGCAACAAAGACAUU
SRS-000589 433 61 asUfsaaaugucuuUfgUfuGfcaagcsgsc 11 AUAAAUGUCUUUGUUGCAAGCGC 161 gscsuugcAfaCfaAfagacauuuau 111 GCUUGCAACAAAGACAUUUAU
SRS-000590 435 62 asCfsauaaaugucUfuUfgUfugcaasgsc 12 ACAUAAAUGUCUUUGUUGCAAGC 162 ususgcaaCfaAfaGfacauuuaugu 112 UUGCAACAAAGACAUUUAUGU
SRS-000591 465 63 usUfsauaguuuauGfcCfcUfucaugsusc 13 UUAUAGUUUAUGCCCUUCAUGUC 163 csasugaaGfgGfcAfuaaacuauaa 113 CAUGAAGGGCAUAAACUAUAA
SRS-000592 503 64 usUfsucuuggcauUfcUfuGfagcacsusc 14 UUUCUUGGCAUUCUUGAGCACUC 164 gsusgcucAfaGfaAfugccaagaaa 114 GUGCUCAAGAAUGCCAAGAAA
SRS-000593 583 65 asCfsaaauguuacGfaUfgCfuccagsgsc 15 ACAAAUGUUACGAUGCUCCAGGC 165 csusggagCfaUfcGfuaacauuugu 115 CUGGAGCAUCGUAACAUUUGU
SRS-000594 589 66 usAfsguagacaaaUfgUfuAfcgaugscsu 16 UAGUAGACAAAUGUUACGAUGCU 166 csasucguAfaCfaUfuugucuacua 116 CAUCGUAACAUUUGUCUACUA
SRS-000595 592 67 usUfsucaguagacAfaAfuGfuuacgsasu 17 UUUCAGUAGACAAAUGUUACGAU 167 csgsuaacAfuUfuGfucuacugaaa 117 CGUAACAUUUGUCUACUGAAA
SRS-000596 663 68 usAfsuuucagugaAfaAfuCfcagacsasc 18 UAUUUCAGUGAAAAUCCAGACAC 168 gsuscuggAfuUfuUfcacugaaaua 118 GUCUGGAUUUUCACUGAAAUA
SRS-000597 674 69 asAfsagugcacagGfaUfuUfcagugsasa 19 AAAGUGCACAGGAUUUCAGUGAA 169 csascugaAfaUfcCfugugcacuuu 119 CACUGAAAUCCUGUGCACUUU
SRS-000598 689 70 usAfscaagccagaUfuAfgAfaagugscsa 20 UACAAGCCAGAUUAGAAAGUGCA 170 csascuuuCfuAfaUfcuggcuugua 120 CACUUUCUAAUCUGGCUUGUA
SRS-000599 810 71 asAfsgguaaaaaaCfaAfgCfaaccgsgsg 21 AAGGUAAAAAACAAGCAACCGGG 171 csgsguugCfuUfgUfuuuuuaccuu 121 CGGUUGCUUGUUUUUUACCUU
SRS-000600 844 72 usCfsuuugagauuCfuUfuGfggccasusu 22 UCUUUGAGAUUCUUUGGGCCAUU 172 usgsgcccAfaAfgAfaucucaaaga 122 UGGCCCAAAGAAUCUCAAAGA
SRS-000601 856 73 usAfsgacaaagauUfuCfuUfugagasusu 23 UAGACAAAGAUUUCUUUGAGAUU 173 uscsucaaAfgAfaAfucuuugucua 123 UCUCAAAGAAAUCUUUGUCUA
SRS-000602 865 74 usGfsuuuuaaggaGfaCfaAfagauususc 24 UGUUUUAAGGAGACAAAGAUUUC 174 asasucuuUfgUfcUfccuuaaaaca 124 AAUCUUUGUCUCCUUAAAACA
SRS-000603 866 75 asUfsguuuuaaggAfgAfcAfaagaususu 25 AUGUUUUAAGGAGACAAAGAUUU 175 asuscuuuGfuCfuCfcuuaaaacau 125 AUCUUUGUCUCCUUAAAACAU
SRS-000604 872 76 usCfsucagauguuUfuAfaGfgagacsasa 26 UCUCAGAUGUUUUAAGGAGACAA 176 gsuscuccUfuAfaAfacaucugaga 126 GUCUCCUUAAAACAUCUGAGA
SRS-000605 902 77 usCfsuuuuuaaugCfgUfgUfacuggsgsc 27 UCUUUUUAAUGCGUGUACUGGGC 177 cscsaguaCfaCfgCfauuaaaaaga 127 CCAGUACACGCAUUAAAAAGA
SRS-000606 923 78 usGfsaaaccagaaAfgAfgCfuuugcsusc 28 UGAAACCAGAAAGAGCUUUGCUC 178 gscsaaagCfuCfuUfucugguuuca 128 GCAAAGCUCUUUCUGGUUUCA
SRS-000607 925 79 asCfsugaaaccagAfaAfgAfgcuuusgsc 29 ACUGAAACCAGAAAGAGCUUUGC 179 asasagcuCfuUfuCfugguuucagu 129 AAAGCUCUUUCUGGUUUCAGU
SRS-000608 977 80 usGfsuaaaaugaaGfaAfuGfgcagasasc 30 UGUAAAAUGAAGAAUGGCAGAAC 180 uscsugccAfuUfcUfucauuuuaca 130 UCUGCCAUUCUUCAUUUUACA
SRS-000609 994 81 usAfsagaaaucagUfgUfcAfugguasasa 31 UAAGAAAUCAGUGUCAUGGUAAA 181 usasccauGfaCfaCfugauuucuua 131 UACCAUGACACUGAUUUCUUA
SRS-000610 1011 82 asUfsauccaguucUfuCfuCfccaagsasa 32 AUAUCCAGUUCUUCUCCCAAGAA 182 csusugggAfgAfaGfaacuggauau 132 CUUGGGAGAAGAACUGGAUAU
SRS-000611 1018 83 asGfscaacaauauCfcAfgUfucuucsusc 33 AGCAACAAUAUCCAGUUCUUCUC 183 gsasagaaCfuGfgAfuauuguugcu 133 GAAGAACUGGAUAUUGUUGCU
SRS-000612 1058 84 usAfsuuggugcacAfgUfuUfcuggcsasg 34 UAUUGGUGCACAGUUUCUGGCAG 184 gscscagaAfaCfuGfugcaccaaua 134 GCCAGAAACUGUGCACCAAUA
SRS-000613 1084 85 asUfsagguaaaaaAfcUfgGfcagcgsgsa 35 AUAGGUAAAAAACUGGCAGCGGA 185 csgscugcCfaGfuUfuuuuaccuau 135 CGCUGCCAGUUUUUUACCUAU
SRS-000614 1145 86 usUfsgaagaaagcUfuUfaAfguaacsasc 36 UUGAAGAAAGCUUUAAGUAACAC 186 gsusuacuUfaAfaGfcuuucuucaa 136 GUUACUUAAAGCUUUCUUCAA
SRS-000615 1202 87 usUfsaauguguauCfcAfgAfgaugcscsu 37 UUAAUGUGUAUCCAGAGAUGCCU 187 gscsaucuCfuGfgAfuacacauuaa 137 GCAUCUCUGGAUACACAUUAA
SRS-000616 1241 88 usGfsauuuuggugGfuAfcAfcucaususa 38 UGAUUUUGGUGGUACACUCAUUA 188 asusgaguGfuAfcCfaccaaaauca 138 AUGAGUGUACCACCAAAAUCA
SRS-000617 1242 89 usUfsgauuuugguGfgUfaCfacucasusu 39 UUGAUUUUGGUGGUACACUCAUU 189 usgsagugUfaCfcAfccaaaaucaa 139 UGAGUGUACCACCAAAAUCAA
SRS-000618 1356 90 usUfsuccaaugauGfgAfgCfcuccascsa 40 UUUCCAAUGAUGGAGCCUCCACA 190 usgsgaggCfuCfcAfucauuggaaa 140 UGGAGGCUCCAUCAUUGGAAA
SRS-000619 1413 91 asAfsaaucuuaggUfgAfcUfcuaccscsc 41 AAAAUCUUAGGUGACUCUACCCC 191 gsgsuagaGfuCfaCfcuaagauuuu 141 GGUAGAGUCACCUAAGAUUUU
SRS-000620 1446 92 usCfsagauugauuUfaAfaAfugccascsu 42 UCAGAUUGAUUUAAAAUGCCACU 192 usgsgcauUfuUfaAfaucaaucuga 142 UGGCAUUUUAAAUCAAUCUGA
SRS-000621 1540 93 usAfsacaaggcaaUfaUfcAfuacccsgsc 43 UAACAAGGCAAUAUCAUACCCGC 193 gsgsguauGfaUfaUfugccuuguua 143 GGGUAUGAUAUUGCCUUGUUA
SRS-000622 1566 94 usUfsguaauucacUfgUfgGfuuuccsasg 44 UUGUAAUUCACUGUGGUUUCCAG 194 gsgsaaacCfaCfaGfugaauuacaa 144 GGAAACCACAGUGAAUUACAA
SRS-000623 1573 95 asGfsaaucuguguAfaUfuCfacugusgsg 45 AGAAUCUGUGUAAUUCACUGUGG 195 ascsagugAfaUfuAfcacagauucu 145 ACAGUGAAUUACACAGAUUCU
SRS-000624 1576 96 usUfsgagaaucugUfgUfaAfuucacsusg 46 UUGAGAAUCUGUGUAAUUCACUG 196 gsusgaauUfaCfaCfagauucucaa 146 GUGAAUUACACAGAUUCUCAA
SRS-000625 1699 97 usAfsucuuggcuuUfcUfgGfagagusasu 47 UAUCUUGGCUUUCUGGAGAGUAU 197 ascsucucCfaGfaAfagccaagaua 147 ACUCUCCAGAAAGCCAAGAUA
SRS-000626 1707 98 asCfsuaaggguauCfuUfgGfcuuucsusg 48 ACUAAGGGUAUCUUGGCUUUCUG 198 gsasaagcCfaAfgAfuacccuuagu 148 GAAAGCCAAGAUACCCUUAGU
SRS-000627 1745 99 usAfsuguccucugUfaUfcUfcuucusgsg 49 UAUGUCCUCUGUAUCUCUUCUGG 199 asgsaagaGfaUfaCfagaggacaua 149 AGAAGAGAUACAGAGGACAUA
SRS-000628 1757 100 usAfsuggguuauuUfuAfuGfuccucsusg 50 UAUGGGUUAUUUUAUGUCCUCUG 200 gsasggacAfuAfaAfauaacccaua 150 GAGGACAUAAAAUAACCCAUA
注意：靶位置係對於人類轉錄物NM_000128.4；某些SEQ ID NO.之相應序列位於同一列之其右欄。「A」係指腺苷-3’-磷酸酯；「a」係指2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸酯；「Af」係指2’-氟腺苷-3’-磷酸酯；「dA」係指2’-去氧腺苷-3-磷酸酯；「C」係指胞苷-3’-磷酸酯；「c」係指2’-O-甲基胞苷-3’-磷酸酯；「Cf」係指2’-氟胞苷-3’-磷酸酯；「dC」係指2’-去氧胞苷-3’-磷酸酯；「G」係指鳥苷-3’-磷酸酯；「g」係指2’-O-甲基鳥苷-3’-磷酸酯；「Gf」係指2’-氟鳥苷-3’-磷酸酯；「dG」係指2’-去氧鳥苷-3’-磷酸酯；「U」係指尿苷-3’-磷酸酯；「u」係指2’-O-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Uf」係指2’-氟尿苷-3’-磷酸酯；「dU」係指2'-去氧尿苷-3'-磷酸酯；「T」係指5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「t」係指2’-O-甲基-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Tf」係指2’-氟-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「dT」係指2’-去氧胸苷-3'-磷酸酯；「s」係指3’-硫代磷酸酯；「NM_000128.4中之靶位置」定義為人類轉錄物中21聚體靶位點之5’位置(NCBI參考序列號：NM_000128.4)。注意，在一些情況下，有義股序列在有義股之3’-端與靶向部分(例如GalNAc或半乳糖(例如L96))偶合。
表 2. 用於藥物反應曲線評估之 siRNA 之序列資訊
雙股 體號 靶位置 SEQ ID NO. 引導 / 反義結構代碼 (5'-3') SEQ ID NO. 引導 / 反義鹼基序列 (5'-3') SEQ ID NO. 乘客 / 有義結構代碼 (5'-3') SEQ ID NO. 乘客 / 有義鹼基序列 (5'-3')
SRS-001724 389 54 usGfsaaagaauacCfcAfgAfaaucgscsu 4 UGAAAGAAUACCCAGAAAUCGCU 154 csgsauuuCfuGfgGfuauucuuuca 104 CGAUUUCUGGGUAUUCUUUCA
SRS-001733 389 201 usGfsaaagAfauacCfcAfgAfaaucgscsu 4 UGAAAGAAUACCCAGAAAUCGCU 154 csgsauuuCfuGfgGfuauucuuuca 104 CGAUUUCUGGGUAUUCUUUCA
SRS-001725 395 56 asUfsugcuugaaaGfaAfuAfcccagsasa 6 AUUGCUUGAAAGAAUACCCAGAA 156 csusggguAfuUfcUfuucaagcaau 106 CUGGGUAUUCUUUCAAGCAAU
SRS-001734 395 202 asUfsugcuUfgaaaGfaAfuAfcccagsasa 6 AUUGCUUGAAAGAAUACCCAGAA 156 csusggguAfuUfcUfuucaagcaau 106 CUGGGUAUUCUUUCAAGCAAU
SRS-001726 396 57 usAfsuugcuugaaAfgAfaUfacccasgsa 7 UAUUGCUUGAAAGAAUACCCAGA 157 usgsgguaUfuCfuUfucaagcaaua 107 UGGGUAUUCUUUCAAGCAAUA
SRS-001735 396 203 usAfsuugcUfugaaAfgAfaUfacccasgsa 7 UAUUGCUUGAAAGAAUACCCAGA 157 usgsgguaUfuCfuUfucaagcaaua 107 UGGGUAUUCUUUCAAGCAAUA
SRS-001727 429 59 asUfsgucuuuguuGfcAfaGfcgcuusasu 9 AUGUCUUUGUUGCAAGCGCUUAU 159 asasgcgcUfuGfcAfacaaagacau 109 AAGCGCUUGCAACAAAGACAU
SRS-001736 429 204 asUfsgucuUfuguuGfcAfaGfcgcuusasu 9 AUGUCUUUGUUGCAAGCGCUUAU 159 asasgcgcUfuGfcAfacaaagacau 109 AAGCGCUUGCAACAAAGACAU
SRS-001728 430 60 asAfsugucuuuguUfgCfaAfgcgcususa 10 AAUGUCUUUGUUGCAAGCGCUUA 160 asgscgcuUfgCfaAfcaaagacauu 110 AGCGCUUGCAACAAAGACAUU
SRS-001737 430 205 asAfsugucUfuuguUfgCfaAfgcgcususa 10 AAUGUCUUUGUUGCAAGCGCUUA 160 asgscgcuUfgCfaAfcaaagacauu 110 AGCGCUUGCAACAAAGACAUU
SRS-000007 433 61 asUfsaaaugucuuUfgUfuGfcaagcsgsc 11 AUAAAUGUCUUUGUUGCAAGCGC 161 gscsuugcAfaCfaAfagacauuuau 111 GCUUGCAACAAAGACAUUUAU
SRS-001738 433 206 asUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaagcsgsc 11 AUAAAUGUCUUUGUUGCAAGCGC 161 gscsuugcAfaCfaAfagacauuuau 111 GCUUGCAACAAAGACAUUUAU
SRS-001729 465 63 usUfsauaguuuauGfcCfcUfucaugsusc 13 UUAUAGUUUAUGCCCUUCAUGUC 163 csasugaaGfgGfcAfuaaacuauaa 113 CAUGAAGGGCAUAAACUAUAA
SRS-001739 465 207 usUfsauagUfuuauGfcCfcUfucaugsusc 13 UUAUAGUUUAUGCCCUUCAUGUC 163 csasugaaGfgGfcAfuaaacuauaa 113 CAUGAAGGGCAUAAACUAUAA
SRS-001730 503 64 usUfsucuuggcauUfcUfuGfagcacsusc 14 UUUCUUGGCAUUCUUGAGCACUC 164 gsusgcucAfaGfaAfugccaagaaa 114 GUGCUCAAGAAUGCCAAGAAA
SRS-001740 503 208 usUfsucuuGfgcauUfcUfuGfagcacsusc 14 UUUCUUGGCAUUCUUGAGCACUC 164 gsusgcucAfaGfaAfugccaagaaa 114 GUGCUCAAGAAUGCCAAGAAA
SRS-001731 1084 85 asUfsagguaaaaaAfcUfgGfcagcgsgsa 35 AUAGGUAAAAAACUGGCAGCGGA 185 csgscugcCfaGfuUfuuuuaccuau 135 CGCUGCCAGUUUUUUACCUAU
SRS-001741 1084 209 asUfsagguAfaaaaAfcUfgGfcagcgsgsa 35 AUAGGUAAAAAACUGGCAGCGGA 185 csgscugcCfaGfuUfuuuuaccuau 135 CGCUGCCAGUUUUUUACCUAU
SRS-001732 1757 100 usAfsuggguuauuUfuAfuGfuccucsusg 50 UAUGGGUUAUUUUAUGUCCUCUG 200 gsasggacAfuAfaAfauaacccaua 150 GAGGACAUAAAAUAACCCAUA
SRS-001742 1757 210 usAfsugggUfuauuUfuAfuGfuccucsusg 50 UAUGGGUUAUUUUAUGUCCUCUG 200 gsasggacAfuAfaAfauaacccaua 150 GAGGACAUAAAAUAACCCAUA
注意：靶位置係對於人類轉錄物NM_000128.4；某些SEQ ID NO.之相應序列位於同一列之其右欄。「A」係指腺苷-3’-磷酸酯；「a」係指2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸酯；「Af」係指2’-氟腺苷-3’-磷酸酯；「dA」係指2’-去氧腺苷-3-磷酸酯；「C」係指胞苷-3’-磷酸酯；「c」係指2’-O-甲基胞苷-3’-磷酸酯；「Cf」係指2’-氟胞苷-3’-磷酸酯；「dC」係指2’-去氧胞苷-3’-磷酸酯；「G」係指鳥苷-3’-磷酸酯；「g」係指2’-O-甲基鳥苷-3’-磷酸酯；「Gf」係指2’-氟鳥苷-3’-磷酸酯；「dG」係指2’-去氧鳥苷-3’-磷酸酯；「U」係指尿苷-3’-磷酸酯；「u」係指2’-O-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Uf」係指2’-氟尿苷-3’-磷酸酯；「dU」係指2'-去氧尿苷-3'-磷酸酯；「T」係指5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「t」係指2’-O-甲基-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Tf」係指2’-氟-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「dT」係指2’-去氧胸苷-3'-磷酸酯；「s」係指3’-硫代磷酸酯；注意，在一些情況下，此表中乘客股/有義股序列SEQ ID NO: 154、156-157、159-161、163-164、185及200在有義股之3’-端進一步與X2-GalNAc部分(例如式(V))偶聯。在一些特定情況下，此表中乘客股/有義股序列SEQ ID NO: 154、156-157、159-161、163-164、185及200在有義股之3’-端經由式(V')、(V'''')、(V''''')或(V'''''')進一步與GalNAc部分偶合。
表 3. siRNA 靶向 FXI 之活體外效能之結果
編號 化合物號 (FXI) 平均抑制% SD
列項目 雙股體號 100 nM 30 nM 10 nM 100 nM 30 nM 10 nM
1 SRS-000579 41.86 36.23 31.63 3.64 2.98 11.26
2 SRS-000580 30.06 27.17 23.34 3.64 0.93 5.16
3 SRS-000581 37.50 21.03 18.77 3.86 5.38 4.61
4 SRS-000582 65.36 61.00 51.72 11.63 5.10 1.37
5 SRS-000583 47.26 44.11 21.47 8.23 9.05 15.39
6 SRS-000584 73.07 66.41 62.69 7.68 2.86 3.83
7 SRS-000585 68.84 57.50 51.26 4.59 3.76 2.96
8 SRS-000586 2.50 -4.13 -3.96 7.64 2.14 1.81
9 SRS-000587 79.57 75.30 65.21 1.16 4.75 2.43
10 SRS-000588 70.10 62.29 49.10 3.41 5.42 2.16
11 SRS-000589 68.19 64.62 59.98 7.61 7.22 4.45
12 SRS-000590 52.23 55.45 45.62 19.11 7.29 5.16
13 SRS-000591 77.36 73.40 61.96 3.21 3.12 7.24
14 SRS-000592 63.58 40.59 25.86 0.61 15.74 7.89
15 SRS-000593 35.31 35.14 29.08 7.10 3.99 0.65
16 SRS-000594 42.64 36.87 20.86 2.01 3.24 5.72
17 SRS-000595 52.13 49.93 49.24 5.29 1.33 0.60
18 SRS-000596 29.23 28.43 20.32 9.70 1.57 6.39
19 SRS-000597 36.59 22.47 25.62 4.29 4.81 14.41
20 SRS-000598 -15.08 -27.09 -7.38 12.62 5.76 8.04
21 SRS-000599 53.03 36.99 40.71 3.73 11.11 6.63
22 SRS-000600 16.01 1.58 3.81 12.54 6.32 12.25
23 SRS-000601 41.37 33.31 23.07 5.56 5.29 3.85
24 SRS-000602 -2.38 -3.26 -13.38 1.66 4.92 6.00
25 SRS-000603 -6.27 -11.07 -3.37 10.31 11.58 8.36
26 SRS-000604 -30.88 -21.15 -20.30 8.15 6.22 12.26
27 SRS-000605 -13.83 -15.85 -20.24 8.54 17.42 4.22
28 SRS-000606 32.37 20.09 -5.43 5.53 11.35 15.13
29 SRS-000607 -19.27 -8.09 -17.91 12.81 5.42 9.48
30 SRS-000608 23.59 24.52 21.21 3.12 12.18 10.57
31 SRS-000609 39.04 25.72 21.67 4.69 2.53 0.53
32 SRS-000610 12.50 11.09 8.42 15.08 8.75 1.00
33 SRS-000611 32.58 20.47 13.64 7.10 11.32 4.02
34 SRS-000612 36.68 30.06 27.52 9.64 2.64 3.61
35 SRS-000613 71.02 67.64 59.10 3.14 0.72 1.52
36 SRS-000614 53.88 38.01 34.62 8.21 12.62 7.66
37 SRS-000615 46.18 35.76 33.76 3.80 5.24 4.15
38 SRS-000616 0.06 -11.80 -4.95 23.52 12.43 15.73
39 SRS-000617 41.04 20.78 21.24 5.72 1.65 7.40
40 SRS-000618 16.38 4.47 5.21 4.50 3.42 8.30
41 SRS-000619 11.33 5.10 2.04 14.32 9.24 7.83
42 SRS-000620 29.95 33.73 12.94 5.09 4.74 8.28
43 SRS-000621 43.86 40.21 27.13 1.38 1.68 0.57
44 SRS-000622 35.67 27.25 33.88 11.97 5.24 10.31
45 SRS-000623 17.60 9.54 -37.59 5.63 5.31 21.04
46 SRS-000624 30.34 35.02 29.58 6.17 14.91 9.90
47 SRS-000625 3.16 -11.17 -6.26 11.59 12.77 5.57
48 SRS-000626 17.17 14.48 3.19 19.46 3.31 5.75
49 SRS-000627 48.55 36.56 33.95 9.27 9.61 8.65
50 SRS-000628 59.91 61.20 61.90 8.34 4.64 2.02
表 4. 靶向 FXI 之 siRNA 之活體外效能之陽性對照的結果
編號 陽性對照 平均抑制% SD
100 nM 30 nM 10 nM 100 nM 30 nM 10 nM
板1 SRS-000589 72.83 70.28 59.21 10.54 1.80 7.18
板2 SRS-000589 79.92 74.43 64.77 3.25 0.21 1.80
板3 SRS-000589 69.89 65.92 61.77 9.42 11.85 5.94
板4 SRS-000589 61.37 53.25 43.85 13.88 7.18 4.83
板5 SRS-000589 67.72 67.47 56.93 7.60 1.23 4.41
板6 SRS-000589 69.45 62.87 47.09 9.12 3.94 9.87
表 5. 初代人類肝細胞中自由攝取劑量反應之結果
雙股體號 IC50(nM) 最大抑制 % 最大抑制 % SD
SRS-001724 1.5 62.0 10.6
SRS-001733 2.3 66.7 2.0
SRS-001725 1.5 68.3 1.5
SRS-001734 0.4 67.2 4.7
SRS-001726 1.0 59.3 6.3
SRS-001735 1.3 62.3 4.1
SRS-001727 0.3 44.5 12.2
SRS-001736 0.2 47.5 8.7
SRS-001728 1.8 75.4 1.7
SRS-001737 0.4 66.3 1.6
SRS-000007 0.2 23.8 1.2
SRS-001738 2.3 56.6 4.0
SRS-001729 7.7 52.3 2.2
SRS-001739 2.4 57.0 4.2
SRS-001730 NA 41.7 6.3
SRS-001740 51.7 65.1 1.9
SRS-001731 1.1 75.3 1.7
SRS-001741 1.7 75.4 1.0
SRS-001732 0.2 31.7 3.9
SRS-001742 0.6 55.0 2.9
表 6. 三個初代人類肝細胞供體中自由攝取劑量反應之結果
雙股體號 PHH 批次 ID IC50(nM) 最大抑制 % 最大抑制 % SD
SRS-000007 LGI 7.7 79% 3.9
RAS 4.2 76% 2.6
XVF 3.6 78% 3.6
在食蟹猴中評估之序列修飾
雙股 體號 靶位置 SEQ ID NO. 引導 / 反義結構代碼 (5'-3') SEQ ID NO. 引導 / 反義鹼基序列 (5'-3') SEQ ID NO. 乘客 / 有義結構代碼 (5'-3') SEQ ID NO. 乘客 / 有義鹼基序列 (5'-3')
SRS-000007 433 61 asUfsaaaugucuuUfgUfuGfcaagcsgsc 11 AUAAAUGUCUUUGUUGCAAGCGC 161 gscsuugcAfaCfaAfagacauuuau 111 GCUUGCAACAAAGACAUUUAU
SRS-000236 433 211 asUfsaaaugucuuUfgUfuGfcsaagcsgsc 11 AUAAAUGUCUUUGUUGCAAGCGC 161 gscsuugcAfaCfaAfagacauuuau 111 GCUUGCAACAAAGACAUUUAU
SRS-000255 433 212 asUfsaaaugucuuUfgUfsuGfcaagcsgsc 11 AUAAAUGUCUUUGUUGCAAGCGC 161 gscsuugcAfaCfaAfagacauuuau 111 GCUUGCAACAAAGACAUUUAU
SRS-000257 433 213 asUfsaaaugucuuUfgUfuGfcaasgcsgsc 11 AUAAAUGUCUUUGUUGCAAGCGC 161 gscsuugcAfaCfaAfagacauuuau 111 GCUUGCAACAAAGACAUUUAU
SRS-000258 433 61 asUfsaaaugucuuUfgUfuGfcaagcsgsc 11 AUAAAUGUCUUUGUUGCAAGCGC 214 gscsuugcAfaCfaAfagacauuuau(invdT)(invdT) 111 GCUUGCAACAAAGACAUUUAU
注意：靶位置係對於人類轉錄物NM_000128.4；某些SEQ ID NO.之相應序列位於同一列之其右欄。「A」係指腺苷-3’-磷酸酯；「a」係指2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸酯；「Af」係指2’-氟腺苷-3’-磷酸酯；「dA」係指2’-去氧腺苷-3-磷酸酯；「C」係指胞苷-3’-磷酸酯；「c」係指2’-O-甲基胞苷-3’-磷酸酯；「Cf」係指2’-氟胞苷-3’-磷酸酯；「dC」係指2’-去氧胞苷-3’-磷酸酯；「G」係指鳥苷-3’-磷酸酯；「g」係指2’-O-甲基鳥苷-3’-磷酸酯；「Gf」係指2’-氟鳥苷-3’-磷酸酯；「dG」係指2’-去氧鳥苷-3’-磷酸酯；「U」係指尿苷-3’-磷酸酯；「u」係指2’-O-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Uf」係指2’-氟尿苷-3’-磷酸酯；「dU」係指2'-去氧尿苷-3'-磷酸酯；「T」係指5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「t」係指2’-O-甲基-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Tf」係指2’-氟-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「dT」係指2’-去氧胸苷-3'-磷酸酯；「s」係指3’-硫代磷酸酯；(invdT)係指3’倒置胸苷；注意，在一些情況下，SRS-000007、SRS-000236、SRS-000255或SRS-000257之乘客/有義結構代碼或有義股序列在有義股之3’-端經由式(V’)、(V'''')、(V''''')、(V'''''')進一步與X2-GalNAc部分偶聯；注意，在一些情況下，SRS-000258之乘客/有義結構代碼或有義股序列在有義股之5’-端經由式(V’’)進一步與X2-GalNAc部分偶聯。
表 8. 在食蟹猴中評估之其他序列
雙股 體號 靶位置 SEQ ID NO. 引導 / 反義結構代碼 (5'-3') SEQ ID NO. 引導 / 反義鹼基序列 (5'-3') SEQ ID NO. 乘客 / 有義結構代碼 (5'-3') SEQ ID NO. 乘客 / 有義鹼基序列 (5'-3')
SRS-001736 429 204 asUfsgucuUfuguuGfcAfaGfcgcuusasu 9 AUGUCUUUGUUGCAAGCGCUUAU 159 asasgcgcUfuGfcAfacaaagacau 109 AAGCGCUUGCAACAAAGACAU
SRS-001737 430 205 asAfsugucUfuuguUfgCfaAfgcgcususa 10 AAUGUCUUUGUUGCAAGCGCUUA 160 asgscgcuUfgCfaAfcaaagacauu 110 AGCGCUUGCAACAAAGACAUU
SRS-001738 433 206 asUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaagcsgsc 11 AUAAAUGUCUUUGUUGCAAGCGC 161 gscsuugcAfaCfaAfagacauuuau 111 GCUUGCAACAAAGACAUUUAU
SRS-001739 465 207 usUfsauagUfuuauGfcCfcUfucaugsusc 13 UUAUAGUUUAUGCCCUUCAUGUC 163 csasugaaGfgGfcAfuaaacuauaa 113 CAUGAAGGGCAUAAACUAUAA
SRS-001741 1084 209 asUfsagguAfaaaaAfcUfgGfcagcgsgsa 35 AUAGGUAAAAAACUGGCAGCGGA 185 csgscugcCfaGfuUfuuuuaccuau 135 CGCUGCCAGUUUUUUACCUAU
注意：靶位置係對於人類轉錄物NM_000128.4；某些SEQ ID NO.之相應序列位於同一列之其右欄。「A」係指腺苷-3’-磷酸酯；「a」係指2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸酯；「Af」係指2’-氟腺苷-3’-磷酸酯；「dA」係指2’-去氧腺苷-3-磷酸酯；「C」係指胞苷-3’-磷酸酯；「c」係指2’-O-甲基胞苷-3’-磷酸酯；「Cf」係指2’-氟胞苷-3’-磷酸酯；「dC」係指2’-去氧胞苷-3’-磷酸酯；「G」係指鳥苷-3’-磷酸酯；「g」係指2’-O-甲基鳥苷-3’-磷酸酯；「Gf」係指2’-氟鳥苷-3’-磷酸酯；「dG」係指2’-去氧鳥苷-3’-磷酸酯；「U」係指尿苷-3’-磷酸酯；「u」係指2’-O-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Uf」係指2’-氟尿苷-3’-磷酸酯；「dU」係指2'-去氧尿苷-3'-磷酸酯；「T」係指5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「t」係指2’-O-甲基-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Tf」係指2’-氟-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「dT」係指2’-去氧胸苷-3'-磷酸酯；「s」係指3’-硫代磷酸酯；注意，在一些情況下，乘客股/有義股序列在有義股之3’-端經由式(V’)、(V'''')、(V''''')、(V'''''')進一步與X2-GalNAc部分偶聯
表 9. 其他 siRNA 序列
雙股體號 靶位置 SEQ ID NO. 引導 / 反義結構代碼 (5'-3') SEQ ID NO. 引導 / 反義鹼基序列 (5'-3') SEQ ID NO. 乘客 / 有義結構代碼 (5'-3') SEQ ID NO. 乘客 / 有義鹼基序列 (5'-3')
SRS-000007 433 61 asUfsaaaugucuuUfgUfuGfcaagcsgsc 11 AUAAAUGUCUUUGUUGCAAGCGC 161 gscsuugcAfaCfaAfagacauuuau 111 GCUUGCAACAAAGACAUUUAU
SRS-002331 433 217 isUfsaaaugucuuUfgUfuGfcaagcsgsc 215 IUAAAUGUCUUUGUUGCAAGCGC 161 gscsuugcAfaCfaAfagacauuuau 111 GCUUGCAACAAAGACAUUUAU
SRS-002376 433 218 usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaagcsgsc 216 UUAAAUGUCUUUGUUGCAAGCGC 221 gscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa 220 GCUUGCAACAAAGACAUUUAA
SRS-002377 433 219 a4sUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaagcsgsc 11 AUAAAUGUCUUUGUUGCAAGCGC 161 gscsuugcAfaCfaAfagacauuuau 111 GCUUGCAACAAAGACAUUUAU
SRS-000233 433 223 a(Rps)Uf(Rps)aaaugucuuUfgUfuGfcaagc(Sps)gsc 11 AUAAAUGUCUUUGUUGCAAGCGC 161 gscsuugcAfaCfaAfagacauuuau 111 GCUUGCAACAAAGACAUUUAU
SRS-000234 433 224 a(Rps)Uf(Rps)a (Rps)aaugucuuUfgUfuGfcaagc (Sps)gsc 11 AUAAAUGUCUUUGUUGCAAGCGC 161 gscsuugcAfaCfaAfagacauuuau 111 GCUUGCAACAAAGACAUUUAU
SRS-000235 433 225 asUfsaaasugucuuUfgUfuGfcaagcsgsc 11 AUAAAUGUCUUUGUUGCAAGCGC 161 gscsuugcAfaCfaAfagacauuuau 111 GCUUGCAACAAAGACAUUUAU
SRS-000237 433 226 asUfsaaasugucuuUfgUfuGfcsaagcsgsc 11 AUAAAUGUCUUUGUUGCAAGCGC 161 gscsuugcAfaCfaAfagacauuuau 111 GCUUGCAACAAAGACAUUUAU
SRS-000256 433 227 asUfsaaasugucuuUfgUfsuGfcaagcsgsc 11 AUAAAUGUCUUUGUUGCAAGCGC 161 gscsuugcAfaCfaAfagacauuuau 111 GCUUGCAACAAAGACAUUUAU
注意：靶位置係對於人類轉錄物NM_000128.4；某些SEQ ID NO.之相應序列位於同一列之其右欄。「A」係指腺苷-3’-磷酸酯；「a」係指2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸酯；「Af」係指2’-氟腺苷-3’-磷酸酯；「dA」係指2’-去氧腺苷-3-磷酸酯；「C」係指胞苷-3’-磷酸酯；「c」係指2’-O-甲基胞苷-3’-磷酸酯；「Cf」係指2’-氟胞苷-3’-磷酸酯；「dC」係指2’-去氧胞苷-3’-磷酸酯；「G」係指鳥苷-3’-磷酸酯；「g」係指2’-O-甲基鳥苷-3’-磷酸酯；「Gf」係指2’-氟鳥苷-3’-磷酸酯；「dG」係指2’-去氧鳥苷-3’-磷酸酯；「U」係指尿苷-3’-磷酸酯；「u」係指2’-O-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Uf」係指2’-氟尿苷-3’-磷酸酯；「dU」係指2'-去氧尿苷-3'-磷酸酯；「T」係指5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「t」係指2’-O-甲基-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Tf」係指2’-氟-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「dT」係指2’-去氧胸苷-3'-磷酸酯；「s」係指3’-硫代磷酸酯，「i」係指2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸酯，「a4」係指2'-O-甲基-8-溴-腺苷-3'-磷酸酯；「(Rps)」係指3'-硫代磷酸酯之Rp非對映異構體；「(Sps)」係指3'硫代磷酸酯之Sp非對映異構體；注意，乘客/有義結構代碼或有義股序列在有義股之3’-端經由式(V’)進一步與X2-GalNAc部分偶合
表 10. 兩個初代人類肝細胞供體中兩種 siRNA 之活體外結果
PHH中之自由攝取
ID 供體 Rel IC50 (nM) 最大抑制% 最大抑制% SD
SRS-002331 BXU 5.1 94.6 0.7
SRS-000007 7.8 95.3 0.9
SRS-002331 JMJ 8.4 89.2 0.5
SRS-000007 11.3 92.9 1.2
表 12. 在食蟹猴中評估之其他序列
雙股 體號 靶位置 SEQ ID NO. 引導 / 反義結構代碼 (5'-3') SEQ ID NO. 引導 / 反義鹼基序列 (5'-3') SEQ ID NO. 乘客 / 有義結構代碼 (5'-3') SEQ ID NO. 乘客 / 有義鹼基序列 (5'-3')
SRS-002376 433 218 usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaagcsgsc 216 UUAAAUGUCUUUGUUGCAAGCGC 221 gscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa 220 GCUUGCAACAAAGACAUUUAA
SRS-002544 433 233 vpusUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaagcsgsc 216 UUAAAUGUCUUUGUUGCAAGCGC 221 gscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa 220 GCUUGCAACAAAGACAUUUAA
SRS-002545 433 234 vpusUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaaggsgsc 230 UUAAAUGUCUUUGUUGCAAGGGC 241 cscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa 239 CCUUGCAACAAAGACAUUUAA
SRS-002546 433 235 vpusUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcsaagcsgsc 216 UUAAAUGUCUUUGUUGCAAGCGC 221 gscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa 220 GCUUGCAACAAAGACAUUUAA
SRS-002547 433 236 vpusUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcsaaggsgsc 230 UUAAAUGUCUUUGUUGCAAGGGC 241 cscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa 239 CCUUGCAACAAAGACAUUUAA
SRS-002577 433 237 usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcsaaggsgsc 230 UUAAAUGUCUUUGUUGCAAGGGC 241 cscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa 239 CCUUGCAACAAAGACAUUUAA
SRS-002578 433 237 usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcsaaggsgsc 230 UUAAAUGUCUUUGUUGCAAGGGC 243 cscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa 239 CCUUGCAACAAAGACAUUUAA
SRS-002579 433 238 a(Rps)Uf(Rps)aaauGfucuuUfgUfuGfcaagc(Sps)gsc 231 AUAAAUGUCUUUGUUGCAAGCGC 242 gscsuugcAfaCfaAfagacauuuau 240 GCUUGCAACAAAGACAUUUAU
注意：靶位置係對於人類轉錄物NM_000128.4；某些SEQ ID NO.之相應序列位於同一列之其右欄。「A」係指腺苷-3’-磷酸酯；「a」係指2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸酯；「Af」係指2’-氟腺苷-3’-磷酸酯；「dA」係指2’-去氧腺苷-3-磷酸酯；「C」係指胞苷-3’-磷酸酯；「c」係指2’-O-甲基胞苷-3’-磷酸酯；「Cf」係指2’-氟胞苷-3’-磷酸酯；「dC」係指2’-去氧胞苷-3’-磷酸酯；「G」係指鳥苷-3’-磷酸酯；「g」係指2’-O-甲基鳥苷-3’-磷酸酯；「Gf」係指2’-氟鳥苷-3’-磷酸酯；「dG」係指2’-去氧鳥苷-3’-磷酸酯；「U」係指尿苷-3’-磷酸酯；「u」係指2’-O-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Uf」係指2’-氟尿苷-3’-磷酸酯；「dU」係指2'-去氧尿苷-3'-磷酸酯；「T」係指5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「t」係指2’-O-甲基-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Tf」係指2’-氟-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「dT」係指2’-去氧胸苷-3’-磷酸酯；「s」係指3’-硫代磷酸酯；「(Rps)」係指3'-硫代磷酸酯之Rp非對映異構體；「(Sps)」係指3'硫代磷酸酯之Sp非對映異構體；「(invAb)」係指倒置無鹼基去氧核糖核苷酸，「vpu」係指5’(E)乙烯基膦酸酯-2-O-甲基尿苷-3’磷酸酯。注意，乘客/有義結構代碼或有義股序列SEQ ID NO: 221、241及242在有義股之3’-端經由式(V’)進一步與X2-GalNAc部分偶合。注意，乘客/有義結構代碼或有義股序列SEQ ID NO: 243在有義股之3’-端經由式(VI’)進一步與三觸角(p1)(X3)(X3)-GalNAc部分偶合。
表 13. 在小鼠中評估之 siRNA 序列
雙股 體號 靶位置 SEQ ID NO. 引導 / 反義結構代碼 (5'-3') SEQ ID NO. 引導 / 反義鹼基序列 (5'-3') SEQ ID NO. 乘客 / 有義結構代碼 (5'-3') SEQ ID NO. 乘客 / 有義鹼基序列 (5'-3')
SRS-002376 433 218 usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaagcsgsc 216 UUAAAUGUCUUUGUUGCAAGCGC 221 gscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa 220 GCUUGCAACAAAGACAUUUAA
SRS-002817 433 252 usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaaggsgsc 230 UUAAAUGUCUUUGUUGCAAGGGC 241 cscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa 239 CCUUGCAACAAAGACAUUUAA
SRS-002818 433 253 usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaagusgsc 244 UUAAAUGUCUUUGUUGCAAGUGC 268 ascsuugcAfaCfaAfagacauuuaa 266 ACUUGCAACAAAGACAUUUAA
SRS-002819 433 254 usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaagasgsc 245 UUAAAUGUCUUUGUUGCAAGAGC 269 uscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa 267 UCUUGCAACAAAGACAUUUAA
SRS-002820 433 255 usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaagcsdGsdC 216 UUAAAUGUCUUUGUUGCAAGCGC 221 gscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa 220 GCUUGCAACAAAGACAUUUAA
SRS-002821 433 256 usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaaggsdGsdC 230 UUAAAUGUCUUUGUUGCAAGGGC 241 cscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa 239 CCUUGCAACAAAGACAUUUAA
SRS-002822 433 257 usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaagcsusu 246 UUAAAUGUCUUUGUUGCAAGCUU 221 gscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa 220 GCUUGCAACAAAGACAUUUAA
SRS-002823 433 258 usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaaggsusu 247 UUAAAUGUCUUUGUUGCAAGGUU 241 cscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa 239 CCUUGCAACAAAGACAUUUAA
SRS-002824 433 259 usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaagcsdTsdT 248 UUAAAUGUCUUUGUUGCAAGCTT 221 gscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa 220 GCUUGCAACAAAGACAUUUAA
SRS-002825 433 260 usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaaggsdTsdT 249 UUAAAUGUCUUUGUUGCAAGGTT 241 cscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa 239 CCUUGCAACAAAGACAUUUAA
SRS-002826 433 261 usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaagcsgsc 216 UUAAAUGUCUUUGUUGCAAGCGC 270 sgscuugcAfaCfaAfagacauuuaas(invAb) 220 GCUUGCAACAAAGACAUUUAA
SRS-002827 433 262 usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaagcsgsc 216 UUAAAUGUCUUUGUUGCAAGCGC 271 s(invAb)sgcuugcAfaCfaAfagacauuuaas(invAb) 220 GCUUGCAACAAAGACAUUUAA
SRS-002828 433 263 usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaasgsc 250 UUAAAUGUCUUUGUUGCAAGC 271 s(invAb)sgcuugcAfaCfaAfagacauuuaas(invAb) 220 GCUUGCAACAAAGACAUUUAA
SRS-002829 433 264 usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaasgsg 251 UUAAAUGUCUUUGUUGCAAGG 272 s(invAb)sccuugcAfaCfaAfagacauuuaas(invAb) 239 CCUUGCAACAAAGACAUUUAA
SRS-002830 433 265 usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaasgsg 251 UUAAAUGUCUUUGUUGCAAGG 273 s(invAb)sccuugcaaCfaAfaGfacauuuaas(invAb) 239 CCUUGCAACAAAGACAUUUAA
注意：靶位置係對於人類轉錄物NM_000128.4；某些SEQ ID NO.之相應序列位於同一列之其右欄。「A」係指腺苷-3’-磷酸酯；「a」係指2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸酯；「Af」係指2’-氟腺苷-3’-磷酸酯；「dA」係指2’-去氧腺苷-3-磷酸酯；「C」係指胞苷-3’-磷酸酯；「c」係指2’-O-甲基胞苷-3’-磷酸酯；「Cf」係指2’-氟胞苷-3’-磷酸酯；「dC」係指2’-去氧胞苷-3’-磷酸酯；「G」係指鳥苷-3’-磷酸酯；「g」係指2’-O-甲基鳥苷-3’-磷酸酯；「Gf」係指2’-氟鳥苷-3’-磷酸酯；「dG」係指2’-去氧鳥苷-3’-磷酸酯；「U」係指尿苷-3’-磷酸酯；「u」係指2’-O-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Uf」係指2’-氟尿苷-3’-磷酸酯；「dU」係指2'-去氧尿苷-3'-磷酸酯；「T」係指5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「t」係指2’-O-甲基-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Tf」係指2’-氟-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「dT」係指2’-去氧胸苷-3’-磷酸酯；「s」係指3’-硫代磷酸酯；「(Rps)」係指3'-硫代磷酸酯之Rp非對映異構體；「(Sps)」係指3'硫代磷酸酯之Sp非對映異構體；「(invAb)」係指倒置無鹼基去氧核糖核苷酸，「vp」係指經5’乙烯基膦酸酯修飾之核苷酸。注意，乘客/有義結構代碼或有義股序列SEQ ID NO: 221、241及268-269在有義股之3’-端經由式(V’)進一步與X2-GalNAc部分偶合。注意，乘客/有義結構代碼或有義股序列SEQ ID NO: 270-273在5’-端經由式V’’’進一步與三觸角GalNAc部分偶合。
表 14 ： 相對於投藥前 ( 第 1 天 ) 血漿 FXI 含量之變化百分比
組 統計量 研究天數
1 8 15 22 29 36 43 50 57 64 71 78 85 99 113
SRS-002376, 0.75 mg/kg 平均值 0 -35.1 -51.7 -65.1 -64.5 -65.5 -67.7 -63.1 -62.8 -59.1 -52.3 -56.3 -52.8 -46.4 -31.8
SD 0 9.6 8.7 9.1 6.6 5.7 4.0 7.4 8.7 4.4 8.0 6.0 10.1 7.0 4.6
N 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
SRS-002544, 0.75 mg/kg 平均值 0 -28.5 -48.6 -65.7 -66.3 -64.0 -66.6 -67.2 -66.3 -65.5 -62.6 -63.8 -65.4 -61.5 -47.7
SD 0 14.7 15.9 9.5 11.0 16.8 13.0 10.3 11.5 12.0 12.1 16.1 15.6 13.8 21.8
N 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
SRS-002545, 0.75 mg/kg 平均值 0 -18.1 -36.2 -48.2 -45.9 -48.4 -49.9 -45.3 -48.3 -41.2 - - - - -
SD 0 9.4 10.2 7.8 9.7 10.3 10.6 14.8 13.0 16.7 - - - - -
N 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 - - - - -
SRS-002546, 0.75 mg/kg 平均值 0 -20.8 -36.7 -55.6 -53.9 -58.2 -55.3 -55.4 -56.6 -56.2 - - - - -
SD 0 5.2 16.8 13.6 16.9 17.1 17.9 16.7 18.5 15.5 - - - - -
N 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 - - - - -
SRS-002547, 0.75 mg/kg 平均值 0 -10.0 -27.7 -44.5 -44.5 -33.9 -38.6 -42.1 -41.5 -32.8 - - - - -
SD 0 9.4 8.2 9.8 9.5 18.0 7.0 13.3 15.1 21.3 - - - - -
N 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 - - - - -
SRS-002577, 0.75 mg/kg 平均值 0 -8.9 -31.6 -42.8 -42.6 -42.5 -33.7 -43.6 -37.2 -29.9 -20.5 -32.0 - - -
SD 0 15.3 9.4 18.2 14.1 14.0 12.2 12.1 15.3 17.8 19.7 14.2 - - -
N 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 - - -
SRS-002578, 0.75 mg/kg 平均值 0 -33.1 -44.9 -53.0 -53.1 -49.2 -53.7 -53.8 -55.5 -50.7 -40.0 -41.5 - - -
SD 0 3.2 8.9 9.2 8.5 11.5 9.8 11.0 4.9 3.2 5.5 2.0 - - -
N 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 - - -
SRS-002579, 0.75 mg/kg 平均值 0 -48.5 -66.3 -75.0 -77.0 -75.7 -77.9 -77.5 -78.6 -73.7 -72.3 -72.2 -71.9 -67.6 -52.7
SD 0 1.9 6.2 5.6 6.6 5.7 6.6 6.4 6.7 6.9 6.1 3.6 3.9 5.5 9.0
N 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
表 15 ： 相對於投藥前 ( 第 - 4 天 ) 血漿 FXI 含量之變化百分比
組 統計量 研究天數
-4 7 14 21 28 35 42
1x PBS 平均值 0.0 -17.3 -15.4 -15.3 -31.9 -25.8 0.2
SD 0.0 19.1 20.1 19.0 17.2 15.2 31.6
N 5 5 5 5 5 5 5
SRS-002376 平均值 0.0 -50.8 -42.5 -37.1 -53.3 -28.9 -22.7
SD 0.0 7.2 10.1 3.0 2.9 8.1 7.8
N 5 5 5 5 5 5 5
SRS-002817 平均值 0.0 -34.9 -32.2 -19.0 -43.0 -24.5 -9.3
SD 0.0 8.0 3.5 15.5 4.9 11.1 15.0
N 5 5 5 5 5 5 5
SRS-002818 平均值 0.0 -48.4 -36.2 -28.9 -42.3 -27.8 -32.0
SD 0.0 9.3 9.0 9.5 4.0 4.3 6.7
N 5 5 5 5 5 5 5
SRS-002819 平均值 0.0 -58.2 -41.9 -32.1 -43.6 -35.8 -31.5
SD 0.0 9.1 6.7 14.1 9.6 14.9 16.5
N 5 5 5 5 5 5 5
SRS-002820 平均值 0.0 -38.1 -35.4 -23.6 - - -
SD 0.0 7.5 7.7 12.0 - - -
N 5 5 5 5 - - -
SRS-002821 平均值 0.0 -40.0 -25.5 -17.7 - - -
SD 0.0 11.0 15.4 18.2 - - -
N 5 5 5 5 - - -
SRS-002822 平均值 0.0 -21.8 -34.0 -14.1 - - -
SD 0.0 16.5 14.9 11.4 - - -
N 5 5 5 5 - - -
SRS-002823 平均值 0.0 -25.8 -18.3 -13.2 - - -
SD 0.0 15.8 11.2 12.6 - - -
N 5 5 5 5 - - -
SRS-002824 平均值 0.0 -17.9 -10.1 -15.2 - - -
SD 0.0 15.7 11.9 15.6 - - -
N 5 5 5 5 - - -
SRS-002825 平均值 0.0 -35.6 -37.7 -25.4 - - -
SD 0.0 8.3 14.0 10.0 - - -
N 5 5 5 5 - - -
SRS-002826 平均值 0.0 -57.6 -61.6 -61.9 -67.0 -57.8 -41.0
SD 0.0 12.1 10.2 10.2 9.9 8.4 15.1
N 5 5 5 5 5 5 5
SRS-002827 平均值 0.0 -41.7 -53.8 -56.5 -58.6 -47.6 -30.0
SD 0.0 7.4 6.1 8.1 4.5 6.3 16.8
N 5 5 5 5 5 5 5
SRS-002828 平均值 0.0 -32.5 -46.1 -36.7 -48.9 -41.9 -27.6
SD 0.0 16.2 7.7 17.2 10.4 8.2 12.8
N 5 5 5 5 5 5 5
SRS-002829 平均值 0.0 -42.2 -45.4 -44.3 -52.1 -40.4 -39.1
SD 0.0 10.5 9.8 4.5 5.9 6.7 5.8
N 5 5 5 5 5 5 5
SRS-002830 平均值 0.0 -33.3 -53.2 -52.6 -47.2 -45.1 -37.4
SD 0.0 5.3 3.6 4.7 8.3 7.4 12.8
N 5 5 5 5 5 5 5
本發明之各種態樣特別地闡述於隨附申請專利範圍中。參照闡述利用本發明之原理之闡釋性態樣之下列詳細說明及以下附圖可更好地瞭解本發明之特徵及優點。
圖1繪示靶向FXI之siRNA (自SRS-000579至SRS-000602)在初代人類肝細胞中之活體外效能。以以下三個濃度測試每一siRNA：100 nM、30 nM及10 nM。條形圖中之每一siRNA之三根條自左至右分別代表100 nM、30 nM及10 nM下之平均抑制百分比。每一siRNA每劑量含量運行三次。誤差槓代表標準偏差。
圖2繪示靶向FXI之siRNA (自SRS-000603至SRS-000628)在初代人類肝細胞中之活體外效能。以以下三個濃度測試每一siRNA：100 nM、30 nM及10 nM。條形圖中之每一siRNA之三根條自左至右分別代表100 nM、30 nM及10 nM下之平均抑制百分比。每一siRNA每劑量含量運行三次。誤差槓代表標準偏差。
圖3繪示靶向FXI之SRS-000007 siRNA或鹽水對照在食蟹猴中之活體內效能。經由單次皮下注射以兩種劑量含量(1 mg/kg及5 mg/kg)測試SRS-000007。結果以與投藥前基線相比血漿FXI蛋白質之變化%展示。
圖4繪示SRS-000007在三個不同供體批次之初代人類肝細胞中之劑量反應曲線。
圖5繪示在使用表 7中所展示siRNA治療之食蟹猴中相對於投藥前基線之血漿FXI循環蛋白質含量之變化%。
圖6繪示在使用表 8中所展示siRNA治療之食蟹猴中相對於投藥前基線之血漿FXI循環蛋白質含量之變化%。
圖7繪示SRS-000007及SRS-002331在兩個不同供體批次之初代人類肝細胞中之劑量反應曲線。
圖8繪示在使用如表 7 、8及9中所展示siRNA治療之食蟹猴中相對於投藥前基線之血漿FXI循環蛋白質含量之變化%。
圖9繪示在使用如表 12中所展示siRNA治療之食蟹猴中相對於投藥前基線之血漿FXI循環蛋白質含量之變化%。

Claims (24)

  1. 一種用於調節凝血因子XI (FXI)基因表現之聚核酸分子，其中該聚核酸分子係包括有義股(乘客股)及反義股(引導股)之雙股核酸分子，其中該聚核酸分子包括與表 12-13中之核酸序列至少80%、至少85%、至少90%一致之核酸序列。
  2. 如請求項1之聚核酸分子，其中該有義股包括與選自SEQ ID NO: 239-240及266-267之核酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%一致之核酸序列；或包括選自SEQ ID NO: 239-240及266-267之核酸序列之至少14、15、16、17、18、19或20個連續序列且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。
  3. 如請求項1之聚核酸分子，其中該反義股包括與選自SEQ ID NO: 230-231及244-251之核酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%一致之核酸序列；或包括選自SEQ ID NO: 230-231及244-251之核酸序列之至少14、15、16、17、18、19、20、21或22個連續序列且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。
  4. 如請求項1之聚核酸分子，其中該有義股包括SEQ ID NO: 239-240及266-267之核酸序列，且該反義股包括SEQ ID NO: 230-231及244-251之核酸序列。
  5. 如請求項1之聚核酸分子，其中該聚核酸包括(1)經2’-氟修飾之核苷酸；(2)經2’-O-甲基修飾之核苷酸；或(3)經修飾之核苷酸間鍵聯，且其中該經修飾之核苷酸間鍵聯係硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。
  6. 如請求項5之聚核酸分子，其中該聚核酸分子在5’-端包括至少兩個連續經修飾之核苷酸間鍵聯。
  7. 如請求項5之聚核酸分子，其中該聚核酸分子在3’-端包括至少兩個經修飾之核苷酸間鍵聯。
  8. 如請求項5之聚核酸分子，其中該硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯係包括Rp對掌性核苷酸間硫代磷酸酯鍵聯或SP對掌性核苷酸間硫代磷酸酯鍵聯之立體化學富集之硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。
  9. 如請求項5之聚核酸分子，其中該聚核酸分子包括位於自該反義股之5’-端位置17及18處之兩個核苷酸之間之該硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。
  10. 如請求項1之聚核酸分子，其中自該反義股之5’-端之第一個核苷酸經尿苷、腺苷或5’(E)乙烯基膦酸酯-2-O-甲基尿苷-3’磷酸酯(vpu)取代，視情況地，其中該尿苷包括2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸酯，或視情況地，其中該腺苷包括2'-O-甲基-8-溴-腺苷-3'-磷酸酯或2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸酯。
  11. 如請求項1之聚核酸分子，其中該反義股包括自5’-端位置21處之未與靶mRNA序列互補之核苷酸。
  12. 如請求項1之聚核酸分子，其中該有義股包括5’-端、3’-端或二者處之倒置無鹼基部分。
  13. 如請求項1之聚核酸分子，其中該有義股包括與選自SEQ ID NO: 221、241-243及268-273之核酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%一致之核酸序列，或其中該反義股包括與選自SEQ ID NO: 233-238及252-265之核酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%一致之核酸序列。
  14. 如請求項1之聚核酸分子，其中該有義股包括選自核酸序列SEQ ID NO: 221、241-243及268-273之核酸序列，且該反義股包括選自核酸序列SEQ ID NO: 233-238及252-265之核酸序列。
  15. 一種用於調節凝血因子XI (FXI)基因表現之siRNA分子，其包括：(a)含有核苷酸序列UUAAAUGUCUUUGUUGCAAGGGC (SEQ ID NO:230)之反義股及含有核苷酸序列CCUUGCAACAAAGACAUUUAA (SEQ ID NO: 239)之有義股；(b)含有核苷酸序列AUAAAUGUCUUUGUUGCAAGCGC (SEQ ID NO: 231)之反義股及含有核苷酸序列GCUUGCAACAAAGACAUUUAU (SEQ ID NO: 240)之有義股；(c)含有核苷酸序列UUAAAUGUCUUUGUUGCAAGUGC (SEQ ID NO: 244)之反義股及含有核苷酸序列ACUUGCAACAAAGACAUUUAA (SEQ ID NO: 266)之有義股；(d)含有核苷酸序列UUAAAUGUCUUUGUUGCAAGAGC (SEQ ID NO: 245)之反義股及含有核苷酸序列UCUUGCAACAAAGACAUUUAA (SEQ ID NO: 267)之有義股；(e)含有核苷酸序列UUAAAUGUCUUUGUUGCAAGCUU (SEQ ID NO: 246)之反義股及含有核苷酸序列GCUUGCAACAAAGACAUUUAA (SEQ ID NO: 220)之有義股；(f)含有核苷酸序列UUAAAUGUCUUUGUUGCAAGGUU (SEQ ID NO: 247)之反義股及含有核苷酸序列CCUUGCAACAAAGACAUUUAA (SEQ ID NO: 239)之有義股；(g)含有核苷酸序列UUAAAUGUCUUUGUUGCAAGCTT (SEQ ID NO: 248)之反義股及含有核苷酸序列GCUUGCAACAAAGACAUUUAA (SEQ ID NO: 220)之有義股；(h)含有核苷酸序列UUAAAUGUCUUUGUUGCAAGGTT (SEQ ID NO: 249)之反義股及含有核苷酸序列CCUUGCAACAAAGACAUUUAA (SEQ ID NO: 239)之有義股；(i)含有核苷酸序列UUAAAUGUCUUUGUUGCAAGC (SEQ ID NO: 250)之反義股及含有核苷酸序列GCUUGCAACAAAGACAUUUAA (SEQ ID NO: 220)之有義股；或(j)含有核苷酸序列UUAAAUGUCUUUGUUGCAAGG (SEQ ID NO: 251)之反義股及含有核苷酸序列CCUUGCAACAAAGACAUUUAA (SEQ ID NO: 239)之有義股。
  16. 一種用於調節凝血因子XI (FXI)基因表現之siRNA分子，其包括：(a)含有核苷酸序列vpusUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaagcsgsc (SEQ ID NO: 233)之反義股及含有核苷酸序列gscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa (SEQ ID NO: 221)之有義股；(b)含有核苷酸序列vpusUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaaggsgsc (SEQ ID NO: 234)之反義股及含有核苷酸序列cscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa (SEQ ID NO: 241)之有義股；(c)含有核苷酸序列vpusUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcsaagcsgsc (SEQ ID NO: 235)之反義股及含有核苷酸序列gscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa (SEQ ID NO: 221)之有義股；(d)含有核苷酸序列vpusUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcsaaggsgsc (SEQ ID NO: 236)之反義股及含有核苷酸序列cscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa (SEQ ID NO: 241)之有義股；(e)含有核苷酸序列usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcsaaggsgsc (SEQ ID NO: 237)之反義股及含有核苷酸序列cscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa (SEQ ID NO: 241)之有義股；(f)含有核苷酸序列usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcsaaggsgsc (SEQ ID NO: 237)之反義股及含有核苷酸序列cscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa (SEQ ID NO: 243)之有義股；(g)含有核苷酸序列a(Rps)Uf(Rps)aaauGfucuuUfgUfuGfcaagc(Sps) gsc (SEQ ID NO: 238)之反義股及含有核苷酸序列gscsuugcAfaCfaAfagacauuuau (SEQ ID NO: 242)之有義股；(h)含有核苷酸序列usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaaggsgsc (SEQ ID NO: 252)之反義股及含有核苷酸序列cscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa (SEQ ID NO: 241)之有義股；(i)含有核苷酸序列usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaagusgsc (SEQ ID NO: 253)之反義股及含有核苷酸序列ascsuugcAfaCfaAfagacauuuaa (SEQ ID NO: 268)之有義股；(j)含有核苷酸序列usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaagasgsc (SEQ ID NO: 254)之反義股及含有核苷酸序列uscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa (SEQ ID NO: 269)之有義股；(k)含有核苷酸序列usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaagcsdGsdC (SEQ ID NO: 255)之反義股及含有核苷酸序列gscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa (SEQ ID NO: 221)之有義股；(l)含有核苷酸序列usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaaggsdGsdC (SEQ ID NO: 256)之反義股及含有核苷酸序列cscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa (SEQ ID NO: 241)之有義股；(m)含有核苷酸序列usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaagcsusu (SEQ ID NO: 257)之反義股及含有核苷酸序列gscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa (SEQ ID NO: 221)之有義股；(n)含有核苷酸序列usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaaggsusu (SEQ ID NO: 258)之反義股及含有核苷酸序列cscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa (SEQ ID NO: 241)之有義股；(o)含有核苷酸序列usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaagcsdTsdT (SEQ ID NO: 259)之反義股及含有核苷酸序列gscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa (SEQ ID NO: 221)之有義股；(p)含有核苷酸序列usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaaggsdTsdT (SEQ ID NO: 260)之反義股及含有核苷酸序列cscsuugcAfaCfaAfagacauuuaa (SEQ ID NO: 241)之有義股；(q)含有核苷酸序列usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaagcsgsc (SEQ ID NO: 261)之反義股及含有核苷酸序列sgscuugcAfaCfaAfagacauuuaas(invAb) (SEQ ID NO: 270)之有義股；(r)含有核苷酸序列usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaagcsgsc (SEQ ID NO: 262)之反義股及含有核苷酸序列s(invAb)sgcuugcAfaCfaAfagacauuuaas(invAb) (SEQ ID NO: 271)之有義股；(s)含有核苷酸序列usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaasgsc (SEQ ID NO: 263)之反義股及含有核苷酸序列s(invAb)sgcuugcAfaCfaAfagacauuuaas(invAb) (SEQ ID NO: 271)之有義股；(t)含有核苷酸序列usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaasgsg (SEQ ID NO: 264)之反義股及含有核苷酸序列s(invAb)sccuugcAfaCfaAfagacauuuaas(invAb) (SEQ ID NO: 272)之有義股；或(u)含有核苷酸序列usUfsaaauGfucuuUfgUfuGfcaasgsg (SEQ ID NO: 265)之反義股及含有核苷酸序列s(invAb)sccuugcaaCfaAfaGfacauuuaas(invAb) (SEQ ID NO: 273)之有義股；其中「A」係指腺苷-3’-磷酸酯；「a」係指2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸酯；「Af」係指2’-氟腺苷-3’-磷酸酯；「dA」係指2’-去氧腺苷-3-磷酸酯；「C」係指胞苷-3’-磷酸酯；「c」係指2’-O-甲基胞苷-3’-磷酸酯；「Cf」係指2’-氟胞苷-3’-磷酸酯；「dC」係指2’-去氧胞苷-3’-磷酸酯；「G」係指鳥苷-3’-磷酸酯；「g」係指2’-O-甲基鳥苷-3’-磷酸酯；「Gf」係指2’-氟鳥苷-3’-磷酸酯；「dG」係指2’-去氧鳥苷-3’-磷酸酯；「U」係指尿苷-3’-磷酸酯；「u」係指2’-O-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Uf」係指2’-氟尿苷-3’-磷酸酯；「dU」係指2'-去氧尿苷-3'-磷酸酯；「T」係指5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「t」係指2’-O-甲基-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「Tf」係指2’-氟-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯；「dT」係指2’-去氧胸苷-3'-磷酸酯；「s」係指 3’-硫代磷酸酯；「(Rps)」係指3'-硫代磷酸酯之Rp非對映異構體；「(Sps)」係指3'硫代磷酸酯之Sp非對映異構體；「(invAb)」係指倒置無鹼基去氧核糖核苷酸；且「vpu」係指5’(E)乙烯基膦酸酯-2-O-甲基尿苷-3’磷酸酯。
  17. 一種用於調節凝血因子XI (FXI)基因表現之聚核酸分子偶聯物，其中該聚核酸分子偶聯物包括如請求項1之聚核酸分子及去唾液酸醣蛋白受體靶向部分。
  18. 如請求項17之聚核酸分子偶聯物，其中該去唾液酸醣蛋白受體靶向部分包括N-乙醯基半乳胺糖(GalNAc)或半乳糖。
  19. 如請求項17之聚核酸分子偶聯物，其中該聚核酸分子及該去唾液酸醣蛋白受體靶向部分經由包括下式(IV)之連接體偶合，(IV)，其中Y1及Y2中之至少一者係該聚核酸分子中之核苷酸，且其中連接至該去唾液酸醣蛋白受體靶向部分。
  20. 如請求項19之聚核酸分子偶聯物，其中該Y1係該聚核酸分子之該有義股之3’-端上之最後一個核苷酸，或其中該Y2係該聚核酸分子之該有義股之5’-端上之第一個核苷酸。
  21. 如請求項19之聚核酸分子偶聯物，其中該連接體及該去唾液酸醣蛋白受體靶向部分與該聚核酸分子之該有義股之3’-端上之最後一個核苷酸展示於下式中： 或(VI’)，其中式(V’)、(V’’’’)、(V’’’’’)、(V’’’’’’)或(VI’)中之Z係-H、-OH、-O-甲基、-F或-O-甲氧基乙基，式(V’)、(V’’’’)、(V’’’’’)、(V’’’’’’)或(VI’)中之R係腺嘌呤、尿嘧啶、鳥嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、無鹼基或其他；且連接至該聚核酸分子之下一個核苷酸。
  22. 一種醫藥組合物，其包括如請求項1之聚核酸分子或如請求項17之聚核酸分子偶聯物及醫藥上可接受之賦形劑。
  23. 一種如請求項1之聚核酸分子用於調節個體之凝血因子XI (FXI)基因mRNA表現之用途，視情況地，其中該個體罹患血栓形成(thrombosis)或其症狀。
  24. 一種如請求項1之聚核酸分子用於調節個體之FXI或FXIa蛋白質表現程度或FXI或FXIa活性之用途，視情況地，其中該個體罹患血栓形成或其症狀。
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