TW219329B

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Publication number: TW219329B
Application number: TW079110705A
Authority: TW
Original assignee: Ici Plc
Priority date: 1989-12-11
Filing date: 1990-12-20
Publication date: 1994-01-21
Also published as: CA2031897A1; HU210877A9; DE69032083D1; GB9026797D0; FI95029B; JPH0770061A; PL167449B1; IE904448A1; HRP930326A2; YU48218B; SK614690A3; HU908137D0; HUT56345A; BG60015B2; JPH0822849B2; DK0432984T3; EP0432984A3; NO174198C; NO905327L; FI95029C

Description

219329 A 6 B6 五、發明説明（1 本發明‘關於新穎胺甲醯基衍生物，及，更特定言之· 關於新頚5- ( 2-甲基-4,4,4-三氟丁基胺甲醯基）吲哚衍生物其對抗稱為白三烯素（一或多種花生四烯酸代謝物）之藥理學作用（在此以後稱為、、白三烯素對抗性質〃）。當需要此類對抗作用時可使用這些新穎衍生物。於是，此類化合物對治療與白三烯素牽連之疾病，例如，對治療敏感或發炎性疾病，或治療内毒或外傷休克吠況，可能是有價值。本發明也提供含此新穎衍生物之藥物姐合物供用於此類治療，其使用之方法及製造這些新穎衍生物之中間物及方法。歐洲專利申請220,066揭示一系列之胺甲醯基灌環其包括式la (此式在以後之例中載列，連同从羅馬數字指示之其他式）之5 -胺甲醯基吲傾衍-生物’在其中’ R1包括 (2-10C)垸基選擇性含1或多個氟取代基，Ra是氨或甲基 .R c是氫或U - 4 C J烷氧基，Rd包括氫反_(l-l〇C)焼基’及 Μ包括式- CO. HH· S〇2Ra之殘基在其中”之值包括 (6-12C)芳基其可K有一或2個取代基選自商’胺基’ (1-4C)烷基，>.(1-4C)烷氧基及三氟甲基’及其藥物可接又的鹽。茲经發現，及是本申請專利之發明之基礎所在’式 la之新穎胺甲醯基衍生物在其*R1是2_甲基-4,4,4-二氣丁基及其他基團有特定值如以下所界定者展不特別有用的 (請先聞讀背面之注专事項再填寫本頁) •装· .訂. M濟部中央抹準局印裝胺對基的丁粹 .氟纯三乎 - 幾 4’種 4’ 一 TM 基及甲 m 2-形 (^ 5-消之外 _—iM 式物質種生性一衍抗供跺對提吲素明} 烯發基三本醯白甲甲 4(21〇X 297 公沒）經濟部中央標準局印11 219329 A 6 _B6 五、發明説明（2 , 掌異構物之~形態特別是（R) -形態兩者；或其藥物可接的鹽。將可察.知由於在此2 -甲基-4,4,4-三氟丁基胺甲藤基基團中之不對稱取代之碳原子，此式I之化合物可以以旋光的及外消旋的形態存在及被分離。此化合物可以展示多晶現象。此化合物可Μ生成·溶合物。請了解本發明涵蓋任何外消旋的，旋光的或多晶形態，或其溶合物或混合物’那種形態具有白三烯素對抗性質者，此技藝熟知如何製備旋光形態（例如藉拆開外消旋形態或藉從旋光的起始材料合成）及如何藉Μ後描述之標準試驗測定白三烯素對抗性質。可Μ是使用此式I之化合物Κ 一種形態其特點是含，例如，（R) -形態之至少95%，98%或99%對掌異構性餘物為佳。 -- — 此2 -甲基-4,4,4-三氟丁基胺甲醯基基團以是旋光的 (' R )-形態為佳。_ 本發明之化合物之持定形態是在附於此之例中描述及可以自由態後之形態或Κ對應藥物可接受的鹽使用。適當藥物可，接受的鹽之例是與鹸類生成之鹽其生成—種生理可接受的陽離子，諸如鹼金屬（特別是鋰，納及鉀），鹼土金靥（特別是钙及鎂），鋁及銨鹽’ Μ及與適當有機鹼類諸如三乙胺，嗎啉，六氫吡啶及三乙醇胺作成之_ 〇式I之化合物可Μ由方法其包括化學技藝所热知之製造结構上類似之碳環ft合拘之方法製作：供製造如以上所述 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁 •装· ，訂· .線，甲 4(210X 297公;*|) 219329 A6 B6 經濟部中央橾準局印製

五、發明説明（3 I 之式I之化_合物之此類方法是本發明之另一特點及是^以次程序（在其中同饜的基團之意義是如所界定）說明： U)將式I之一種對應化合物在其中τ是羧基（此化合物在此K後指稱為'^式1之苯甲酸〃）於—種脫水劑之存在下與2 -甲基苯磺醯胺反懕或將式I之苯甲酸之—種反應性衍生物與2-甲基葶磺醯·胺或.其一種鹽反懕。、於是，例如，一種式I之自由態笨甲酸可以在一種適當溶劑或稀釋劑，例如，二氛甲烷之存在下*於溫度例如 10至501C之範圍.•但K於室溫或接近室溫為佳，與一種逋當脫水劑，例如與二環己基羰二亞胺或1- (3 -二甲胺丙基 )-3-乙基羰二亞胺，或與其鹽酸鹽或氬溴酸鹽，選擇性連同一種有機鹼·例如，4 -二甲胺基吡啶*及與2 -甲基苯磺醯胺反應。一另一種方式是一種式I之笨甲酸之反應性衍生物，例如一種酸鹵化物（諸如酸氯化物），酸酐或一種混合酸酐（諸如從Ν,Ν -二笨基胺甲酸及式Π之笨甲酸生成者’藉後者之納鹽與氯化Ν,Ν -二笨基胺甲醯基％啶磁反應）可W於室溫或接近室溫•在一種適當溶則或稀釋劑’例如’四氫呋喃，二甲基甲醯胺或二氯甲烷之存在下與一種2 -甲基笨磺睡胺之鹼金靨鹽（諸如鉀，納或鉀鹽）反懕。式I之苯甲酸在其中Τ是一個梭基團可以藉分解一種適當式I之笨甲酸酯在其中Τ是C00Rh者獲得，在其Rh是一涸易於移除的酸保護基團（此化合物在此以後指稱為 ''式 I之苯甲酸酯"Γ，例如，笨基，〒基，或（1-6C)垸基選甲 4(210X 297 公; {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁 k. ，打· 219329 A 6 B6

五、發明説明（4 I 擇性含一涸乙醯氧基，（1-4C)烷氧基或（1-4C)烷硫基%代基。之一倨持殊值是，例如，甲基，乙基，丙基，叔_ 丁基，乙+醯氧甲基，甲氧甲基，2 -甲氧乙基，甲硫甲基，苯基，或节基，Rh之較佳值是甲基。將可察知可K使用有機化學技藝中之多種热知之程序之任何一種進行式H岑笨甲·酸酯之分解。分解式I之酯之一種較佳方法包括將此酯與一種適當的鹼，例如在Μ-1.ί_Φ所述者反應。當使用如此的方法時，生成之式ϋ之苯甲酸，在其中Τ是一屆羧基，最初是Κ用供此水解之鹼之對應鹽獲得及可以如是分離或藉一種習用酸化程序，例如，藉與 —種逋當強酸諸如鹽酸或硫酸反懕轉化為自由酸形態。 (Β) Μ —種式I之梭酸在其中U是羧基（此化合物在此Μ 後指稱為、、式S之吲哚甲酸〃）於一種脫永則之存在下或 Κ式II之吲哚甲酸之一種反應性衍生物藤化2 -甲基 -4,4,4-三氟丁胺：热諳此技藝者會明瞭使用外消旋2 -甲基-4,4,4-三氟丁胺會得式I之外消旋胺甲醯基衍生物及使用2 -甲基-4,4,4-三氟丁胺是幾乎對掌異構物性纯粹者將得對應之式I之胺甲醯基衍生物其是幾乎對掌異構物纯粹，因此，洌如，一種式I之吲呤甲酸可以與一種適當脫水 (請先閱讀背面之注意事邛再填寫本頁) •装. .打· -線. 經濟部中央櫺準局印¾ ，，氫 V 胺鹼四85 亞健如至二有.例10 搜種，如基一劑洌乙同釋在 _ 連稀度 -3性或溫丨擇劑於基選溶，丙，當下基13適在胺物種存甲 fcl 之二溴在烷 3 ,乙 <或啶氧 1-物¾甲與汜胺二 , 氛甲 2 如M二 1 例其4-或 , 與如喃劑或例呋甲 4(210X 297公沒） 219329 A6 B6 五、發明說明（5丨之範圍，例如在四氫陕喃中於或接近67 t反懕。另一方式是式Η之吲垛酸之一種反應性衍生物，例如，一種酸商化物（諸如酸氛化物），酸酐或混合酸酐（諸如與氯甲酸乙醱在一種有楗鹼諸如，例如三乙胺或4 -二甲胺基吡啶之存在下生成者）或一種低碳烷基酯（諸如甲酸）可Κ用作醸化劑，宜連同·一種適當鈍性溶_或稀釋劑、例如二氛甲烷，四氫呋喃或1,2-二甲氧乙烷。一種式Μ之吲哚甲酸在其中U是一個羧基者可Μ藉分解一種逋當的式I之吲跺酯在其中U是COOR·3其中是一個易於移除之酸保護基團（此化合物在此以後指稱為 ''式® 之吲Β朵酯w )，例如笨基，苄基，或（1-6C)烷基選擇性含一涸乙醢氧基，（1-4C)烷氧基或（1-4C)烷硫基取代基者獲得。RJ之一屆持殊值是，例如_，甲基，乙甚，丙基，叔-丁基，乙醯氧甲基，甲氧甲基，2 -甲氧乙基，甲硫甲基，苯基，或苄基=R」之較佳值包括甲基及苄基。將可察知可以使用有機彳b學技藝中之多種熟知之程序之任何一種進行式I之吲哚S旨之分解。分解式I之吲跺酯之一種較佳方法•包括將此酯與一種適當的鹼’例如在@L3JI 中所述者反應。當使用如此的方法時’生成之式E之吲哚 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} •装. .打. •線. 經濟部中央橾準局印奴對’態之如形驗例酸之-由解序自水程為此此化供酸轉用甩應 M習反是.種酸初一硫最藉或 -或酸基離鹽羧分如個是一如是 Μ U 可其及在得 -獲一酸鹽與甲懕藉諸酸強當適 ega 0 基甲 - 2 穎新此 Μ 及態形旋消外以胺丁氟三甲 4(210X 297 公沒） 219329 A6 B6 經濟部中央揉準局印11 五、發明説明（6 ) 種幾乎纯粹_的對掌異構物之肜態，特別是（R) -形態作為一種酸加成鹽，例如氫氯化物，分離示為佳），及其製餚，基於作為一種化學中間物之用途提供本發明之另一方面。此新穎胺可以從4,4,4 -三氟丁酸或其酯，例如乙酯，如諸例中所述之方法Μ外消旋或旋光形態製備。於是•在例1中之s .至j .部分及k /至u ..部分描述製備外消旋2 -甲基 -4,4,4-三氟丁胺氫氮化物之兩種相似程序。例2中之 a.-g.部分描述使用對掌性輔助試劑（4\ 5s)-( + )-4-甲基-5 -苯基-2 -哼唑啶酮製餚此旋光（SJ - 2 -甲基-4,4,4-三氟丁胺· Μ氫氯化物蘧分雜。如果需要一種式I之化合物以幾乎對掌異構性纯粹形態，可Μ藉如Μ上所述一種程序使用對掌異構性纯粹的起始原料，或藉使用一種習用方法分雜所需之袍光形態獲得° 如果獲得一種式I之化合物而需要其藥物可接受的鹽，可以藉將此式I之化合物與一種適當的驗其提供生理上可接受的陽離子者反應Μ獲得此藥物可接受的鹽。供Μ上程序之所需的起始原料，可以由選自有機化學之標準技術，類合成已知的结構相IW化合物之技術’及類以以上所述之方法及在諸例中描述之技術之程序製作。式I及II之起始原料•可以簡易以吲哚-5 -甲酸（式IV 在其中U是羧基）開始製顔3因此，此式IV之酸在其中U 是羧基可以藉習用方法詣化以生成一種式IV之對應酯在其中U有此值COORj及Rj是如以上所界定：一種式IV之詣在其中U是C00RJ可以使甩一湩式V之甲位-漠甲苯甲酸詣 (請先閱讀背面之注意事頊再填寫本頁> .装· .訂· .綵· 甲 4(210X 297公发）經濟部中央橾準局印焚 · 219329 as __— B6 五、發叼說明（7 1 在其中T是彳00Rh及1^有以上所界定之值取代吲哚之3_:位置，使用與在纽lb.中所述相似之方法K提供一種式VI之對應雙酷在其中T是COORh及U是COORJ 。式V之甲位-溴甲苯甲酸酯可K由習用方法製備，例如在歐洲專利申請公告220,066或在美國專利4.859,692中所描述者。式VI 之雙酯可μ藉與m 1;. C.中•所述.之相IW程序及一棰習用烷化蜊例如碘甲烷烷化吲B朵之1-位置轉化為一種式VI之對應雙酷。藉選擇性轉化式C001M之酯基圏成為一個羧基囿，一棰式W之雙酯在其中T是C00Rh及U是COORj可Μ轉化為一種式W之對愿吲哚甲酸在其Τ是C00Rh及U是羧基。例如，一種式W之雙酯在其中T是C00Rh其中Rh是甲基及U是 C00RJ其中是节基可Mli使用與中所述相似之方法氫解此节基團轉化為一棰式VI之對應吲B朵甲酸在其中U 是羧基及T是C0 0Jih其中Rh是甲基。所得之式W之吲B朵甲酸可Μ使用與K上（B)相以之程序，例如在例1 ,.e‘及@L 2 h .中所述者，轉化為一種式Π之對應起始材料苯甲酸酯在其中了是（：001^。頭然，使用外濟旋2-甲基-4,4,4-三氟丁胺將得式I之外濟旋苯甲酸酯及使用幾乎對掌異構性纯粹的胺將得式2之幾乎對掌異性纯粹的苯甲酸酯。另一方式是藉選擇性轉化式C00Rh之酯基團成為一個羧基團，一種式W之雙酯在其中T是C00Rh RU是C00R」可以轉化為一棰式VI之對應甲酸在其中T是羧基及1i是 COORJ 。例如，式讥之—種二甲基酯在其中T是C00Rh及甲4(210X 297公沒） -9- ......................................................装..............................打：….........................Φ f f ί.. (請先聞請卄面之注意事項再填寫本頁) S19329 A6 B6 五、發明説明（1 經濟部中央橾準局印緊 U是COORf其中Rh及R·1兩者是甲基可K藉一種與如SL：_ 3.a.中所述相似之方法選擇性水解以得一種式W之苯甲酸在其中T是羧基及U是C00RJ其中RJ是甲基。所得之式W 之苯甲酸可以使用與以上（A)相似之程序，例如在@L .1. d . Φ所述者，轉化為一種式HI之起始材料吲哚酯。式I之起始材料在其中T是羧基或C00Rh ，κ外消旋形態及Μ幾乎對掌異構性纯粹形態兩者，是新穎化合物及基於其作為化學中間物之用途提供作為本發明之另一特點。當需要一種式I之起始材料其是幾乎對掌異構性纯粹者時，熟諸此技藝者會明瞭可Μ使用幾乎對掌異構性纯粹的 2 -甲基-4,4,4-三氟丁胺製備起始材料或外濟旋起始材料可Κ由一種習用方法拆開。 * 如前所述，式I之化合物具Β三烯素對抗性質。因此’ 它對抗一或多種花生四烯酸代謝物稱為白三烯素者’例如，C4，D4及/或EU，其知為一種強力的痤孿原（特別是在肺中），增加血管通透性及與哮喘及發炎之致病原理牽連，以及内毒休克及外傷休克，之至少一種作用。此式I之化合物因此可.用於治療與白三烯素牽連之疾病及疾病在其中白三烯素之作用需要予以對抗者3此類疾病包括’例如，敏感性肺疾病諸如哮喘，花粉熱及枯草熱及某些發炎性疾病諸如支氣管炎，異位及持異反麽濕疹，及牛皮癣，以及血管收縮循環系统疾病，及内毒及外湯休克吠況。此式I之化合物是一種有效的白三烯素對抗物及可甩於任何需要此類效力胃之時：洌如，式I之丨t合物作為一種藥 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •装. •訂· •線· 甲 4(210X 297 父沒) -10- S19329 A6 _______ ,_B6 五、發明説明（9 ) 理學的標準有其價值供用於新疾病棋式之開發及標準彳I及試驗供用於開發新治療劑供治療與白三烯素牽連之疾病。當用於.治療一或多種上述之疾病時，此式I之化合物通常是M —種適當的第物组合物施用其包括如在此以前所述之此式I之化合物連同一種藥物可接受的稀釋劑或載劑，此姐合物是作成適於所選·擇之施用持殊途徑。此類姐合物提供作為本發明之另一特點。它們可K由使用習用程序及賦形劑及拈合劑及可以以多種劑量形態獲得。例如，它們可Μ是Μ錠片，谬囊，溶液或懋浮液之形態供口服；K栓劑之形態供直腸施用；Κ無菌溶液或懸浮液之形態供由靜脉或肌肉注射或输液施用；以S劑或噴霧器溶液或懸浮疲之形態供藉吸入施用；及Κ粉末連同藥物可接受的鈍性稀釋劑諸如乳糖供藉吹氣法施用_。如果需要_一種式I之化合物之固體形態，Κ使用非晶形態為佳，此非晶形態可Μ藉添加一種酸例如鹽酸之水溶液，至此式I之化合物之納盥在一種酵/水混合物中之溶液，Μ沉鸦此式I之化合物製備之。供口眼可>乂使用錠片或膠囊含達250ng (及典型5至 lOOmg)之此式I之化合物。同樣地，供靜脉或肌肉注射或输液可使用一棰無菌溶疲或懋浮液含達(及典型上0 . 0 5至5 5! W / W )之此式I之化合钧； {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) k. •打. ’線經濟部中央橾準局印裝原及旌之重將知體物热之合所人ft S病之技之 I 此療式照治此依受，須及常必度通量程，劑重而用嚴然拖之。之況動物病麥合及而化徑!£ 之途考 I 用併式胞一此與龄則年 -11- 甲 4(210X 297 公沒） A 6 B6 219329 五、發明説明（10) 用至一種溫血動物（諸如人），是Μ接受之劑量範圍晕，例如，0.01至25mg/kg (及通常是0.1至5mg/kg)。此式I之化合物之白三烯素對抗性質可以由使用標準試驗驗証。因此，例如，它們可K在體外使用由Krell所述 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1979, 2 1 1. 436)及也在歐洲專利申請公告22Q,066 ·及在美國專利4,859,692中所述之標準天竺鼠氣管Η條製劑驗証。化合物作為白三烯素對抗物之作用之選擇性與非特定的光滑肌肉抑制劑不同之處可Μ藉使用此非持定痙輋原氯化銀以1.5X10_3M之濃度，再於indomethacin之存在下以5 X 1 0 — β Μ之濃度進行上述之體外程序展示。另一方式是此式I之化合物之白三烯素對抗性質可Μ照 AharonyiFed. Proc., 1987, .4 6 . 691)所之在體外籍受體配位體束縛測定驗証3砍照此程序’從天竺鼠肺實質製備含LTD4/E4受體之膜片及以/nM3ri-LTD4於受試驗之對抗物之不存在下在2 2 t培育3 0分鐘。此束縛’於防止 3「- L T Cu之31代謝之條件下測定，是缌3 Η - L T D 4束縛減去在卜2000倍過'量未經標記LTD4之存在下剷定之非比荣縛之淨结果。每倨測定重覆行之及结果（Ki值）典型上是在画 t請先聞讀背面之注意事項再填艿本頁 -¾. .訂· 經濟部中央標準局印ίί % sgs方之算一 f, 較計之 G 比由.o)us ί 5 Γ } 尸 C ρ 濁丨(IS-單位制en 質單抑 c 媒耳大?s 數 < 莫最50 均縛以-1C 平束ί 半從之照度之後定對湄定然測與r ,測是類物物析：：此抗抗分(K 個對對方® 數之r,平常之驗 δ I 縛批試10小束分受是最此體種.型。受一制線數別抑非分甲 4(210X 297公发） -12- 219329 A6 B6 五、發明説明ill )

程式： 1C 經濟部中央揉準局印裝 [1 + [L]/Kd] 計算，在其中[L]是3H-LTD4澹度及Kd是LTD4對此受體之親和常数，每一分枇分別·測定.°· (Biochem. Pharmacol.. 1973 , 22, 3099-3 1 08 ) 〇大體而論，受試驗之式I化合物作為LTC4, LTD4及/或 LTE4對抗物在上述試驗之一中於濃度約l〇_aM或更低驗証统計的重大效力。例如，例2之化合物典型上測定9.4之 pKi 值。作為一種白三烯素對抗物之效力*也可以在實驗室動物在體内驗証，例如在 Sny<fe「等.（I，Phai-aacol. Methods, 1988, L1219)所述之一種例行天竺鼠霧劑試驗。在此試驗可K驗証式I之胺甲_基衍生物之特別有用的白三烯素對抗性質。依照此程序’天竺鼠在受白三烯素LTD4孩劑（ K2ml之一種30nic「ogram/：Bl溶液開始）噴射之前（通常 1小時）預先|眼用作為在聚（乙二醇）中之溶液之試驗化合物，及記錄此試驗化合物對白三烯素誘發之呼吸模式改變（諸如呼吸困難開始）之平均時間之影響與未服甩之對照天竺鼠作比較。從呼吸困難延緩開始之時間與對照動物呼吸困難開始之時間作比較計算由試驗化合物產生之保護百分率。典型上，於口眼復_定此式2之化合物之l.lw π ο 1 / ks之E . D 5 〇、數倍之此最低有效劑量沒有不良副作 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) k. •打· •線. 甲 4(210X 297公沒） -13- 219329 A 6 __ B6 五、發明説明（12 i 用之任何跡象。根據比較，測示式la之化合物在其中七是環戊甲基，Ra是氫，Rd是甲基，Rc是甲氧基，及Μ是式 -C0‘ HH· S02Re之殘餘其中R5是2 -甲基苯基（歐洲專利申請公告 220,066 之例 10)之口服 ED5〇是 19.2w mol/ kg。實例說明本發明現將由以次非限制性之實例說明·在這些例中’ 除另有聲明者外，一般上照以次所作之界定： (i )溫度是C ;操作於室溫或周遭溫度，也就是於溫度在18— 251之範圉進行；空氣或水分敏感性的反應在纯性 (氬或氮）氣下進行； (ii )蒸發溶劑是使用一台迴轉蒸發器於減壓下 (600-4000pasca[s; 4.5-30mm Hg)M 浴溫達60t 進行； (iii)驟蒸層析在Merck KieseUel (Arf、385)及柱層析在 Merck Kieselgel 60 (A「f 7734)進 ίτ r 這些材料從 Ε. Merck, Darns_tadf, W. Germany 取得；薄層層析 (TLC)在 Analtech 0.25:nm 5夕凝 S^GULF 板（Art 21521)進行，從 Analteeh, Newark, DE, USA 取得；氣體 / 液 If 層析（GLC)在一支0.2mmX25ran熔融矽氧玻璃毛细管柱有 5¾笨基甲基矽網作為靜止相進行，以流量OJmL/rain及烘箱溫度程序50t為時5分鐘，然後每分鐘增加10C至275 注人器溫度是225t 及險測器27510 :滞留時間 t請先«讀背面之注意事項再填寫本頁) k. •訂· .綠. 經濟部中央揉準局印裝是只間 .時應反及蹤追析層層 0 是程過 ;應示反表’ 鐘常分通 KV)明 R)(i說 (t供甲 4(210X 297 公; 2'9329 A6 B6 經濟部中央揉準局印欠· 五、發明説明（13 * (V )熔點未加修正及（d)指示分解；所列之熔點是&所述製備之材料獲得者；在一些製備中有不同熔點之材料之分離可能造成多晶現象； (Vi)全部最终產品藉薄層層析法是幾乎纯粹及具令人滿意的核磁共振（NMR)波譜及微量分析數據； (vii )產率只是列舉供說·明；.· ' (νΟΠΝ MR數據當列舉時是對懕主要診斷性質子之delta 值之形態，Μ對四甲基矽烷每百萬份之份數作為内標準’ 於 80ΜΗ2, 250ΜΗ?, 300ΜΗ2 或 400ΜΗ2 使用 CDCU, DMSO-de或CD30D作為溶劑測定；使用習用縮寫Μ表示信號形吠，例如：S ，單電子鍵；d ’電子對；π ，複譜線 ;br，寬譜帶；等；對複合信號報告w觀察的〃、而非計算的）位移；此外WA「'…表示一個芳基團或信號；測定對掌異構性餘物是藉10卩^1?使用對掌位移試劑’2,2,2-三氟-1-(9-Μ基）乙醇-dnaFAE-dn);溶解於CDC13中之 —種式I之化合物之氟共振當測定於376. 5MHz出現於約 -63.8ppm距 CDCI3 在添加（R)_(-)_TFAE-dii 之存在下 (ED -異構物比“S) -異構物展示信號之更大位移； (ix )減壓是以絕對壓力K P a表示；其他壓力是以壓力計壓力K巴表示； (x)化學符號有其通常意義；單位之苻號一般使用國際系统或其使用為國際系统所接受的符號（例如，L , m L , g, mg, h, min);也使用Μ次之縮字：v (容積），w (重量 _ ) ，π p (熔點），飞P (沸點）； t請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .装· •訂· .線· 甲 4(210X 2972«) 15- 219329 A6 B6 五'發明説明44 < 經濟部中央揉準局印裝 (X i) 溶劑比是 >λ 容積表示容積比（V / V ) 9 及 (X ϋ ) 質譜是以 70 電子伏特之電子能在化學離子化 (CI) 形式. 或電子衝擊 (EI) 形式中試驗；通常只報告由於親離子之峰 0 例 1 ‘1- 申氣 -4 _ r 1 - 甲華 -5 * ( 2- 甲華 -4.4 ,4 一三氟丁華 1 甲穢某 Ί 11^1 -3 華甲華1 -Ν ( 2- 申某笨華碣醗華 ) 笨甲醻胺 3- 甲氧 -4 - r 1 - 甲基-5 - ( 2- 甲基-4 .4 .4 - 三氟丁基胺甲醯基 ) 吲 η -3 - 基甲基苯甲酸 (250 mg ) 4- 二甲胺基吡啶 (69 . 8 a g ) 参 1 - ( 3-二甲胺丙基 )-3 • 乙基羰二亞胺氫氯化物 (127 mg ) 及 2 _ 甲基苯磺醯胺 (95 . 4 m g ) 在二氯甲综 (5 m L ) 中之溶液 » 於氮氣下 m 拌 2 4小時 0 Η 二氯甲烷稀釋此混合物 t >x ( 1096 (w / V ) 鹽酸水）洗滌及蒸發〇溶解所得之玫瑰色泡沫 fcA — iR — 氯甲烷 (5 m L ) 中 m 經一個 0 . 45 徴米膜器 Μ 由加入至己 (50m L ) 產生沉 m 〇由過 m 收集此固 Si 以得此標題化合物 (1 89 .2 mg ,57 名）以 — 種淺桃紅色粉末熔點 147- 1 49 t： 3 分析 C 3 1 Η 3 2 F 3 Ν 3 0 5 S ：計算：C 60 .48 ； Η . 5 . 24 ； N , 6.33 檢定结果：C ♦ 60 .39 ； Η , 5 . 60 ； Η , 6.59 起始笨甲 m 是如下製備： a . 吲 -5 _ 甲酸 Ψ 將吲哚 -5 - 甲酸 (68 . 3g ) 1 笨甲醇（64. 9 g ) 及三苯基膦 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· .打· •線· 甲 4(210X 29T公沒） -16- 219329 A6 B6 經濟部中央橾準局印製五、發明説明（U ) (157.0g)在四氫呋喃（1.2L)中之溶液冷卻至5 1C及Μ偶氮二甲酸二乙酯（90.〇g) —滴一滴處理之。於添加完畢後* 任由此混合物暖至室溫。攪拌此反懕24小時及然後蒸發。 K二乙醚（1L)溶解殘留物及過濾。蒸發濾液以得一種黃色漿狀物由聚蒸層析法將其純化，依序M2:l ，1:1及1:2 己烷/二氮甲烷溶離，以得一種黃-白色固體。此材科以 1:1己烷/二氯甲烷（300mL)研製及過滹Μ得吲哚-5-甲酸苄酯，一種白色固體（74.2g，70¾);熔點127-1 29 Τ：; 部分 NMR(300MHz, CDCU): 5.39(S, 2H，CH2), 6.61U， 1 Η，吲哚-Η (2 ) ) , 8 . 5 6 ( b r , 1 Η，Ν Η )。 b.4- (5_节氧羰基吲哚-3-基甲基）-3-甲氧苯甲酸甲酷將吲哚-5-甲酸节酯（86.8g) ，4 -溴甲基-3-甲氣苯甲酸甲酯（89.5g)及換化鉀、57.4 g)在二甲基甲藤胺 (900mL)中之溶液加熱至80t：為時1〇小時。蒸發此反® ?昆合物及在二乙醚及水間分配。將有機層分出及以水洗游3 併合水洗液及以二乙謎萃取。將併合之有機萃取物乾煉 (MgS〇4)反蒸發=殘留物由驟蒸層析法纯化，依序以 0:1:1 ,2:48:50. 4:46:50, 5:45;50,及 10:40:50醋酸乙酯/己烷/二氮甲烷溶離，以得4_換甲基甲氧笨甲酸甲酯（27.8g)，回收之吲哚-5_甲酸节酸（29.6g),及此粗產品Μ —種褐色固體形態（50.6g)"。將回收之吲跺_5 甲酸节酯（29.6s)溶解於Ν,Η-二甲基甲醯胺（ 250inL>中，以4-碘甲基-3_甲氧笨甲酸甲酯（29.8g)於8〇t：處理12/J 時，繼以蒸發，得^種深色殘留物，將其溶解於二乙謎中甲 4 (210X297 公尨） -17- ....................................................装..............................打......................)................终 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 219329 A 6 B6 經濟部中央橾準局印裝五、發明説明（16 ! 及以水洗滌。併合水洗滌及以二乙键萃取。將併合之^:機萃取物乾燥（MgS04)及蒸發。此殘留物由驟蒸層析法純化，依序 M〇:l:l, 2:48:50, 5:45:50,及 1 0:40:50醋酸乙酯 /己烷/二氯甲烷溶離从再得粗產品以一種褐色固體形態 (31.9g)。將併合之粗產品（82.5g)懸浮於二乙醚 ( 400mL)中，加熱至回流為時30分鐘，冷卻及過濾以得 4- (5 -苄氧羰基吲哚-3-基甲基）-3-甲氧苯甲酸甲酯K 一種象牙色固體形態（46.1g, 3U);部分NMR(250 MHz), CDCU： 3.84(S,_3H, C〇2CH3), 3.88(S, 3H. 0CH3), 4.14(S, 2H, CH2), 5.35(S, 2H, 0CH2), 6.97(d, 1H, 吲 B朵-H ( 2 ) ) , 8 · 1 5 ( b r , 1 Η , N H ) . 8 . 3 7 ( S , 1 H ,吲 B朵 -H(4) ) ° c.4- (5 -苄氧羰基-卜甲基吲？朵-3-基甲_) -3-甲氧笨甲酸甲酯將4- (5 -苄氧羰基吲哚-3-基甲基）-3-甲氧苯甲酸甲酯（46.1g)在Ν,Ν -二甲基醯胺（200inL)中之溶液加入至於 5¾在氮氣下之氫化钠（2.83g)在Η,Ν -二甲基甲醯胺 (3 0 0 a L )之泥嗤中。於5 1S拌此混合物3 0分鐘然後以碘甲烷（16.6g)處理，任由其四暖至室溫及攪拌16小時。然後倒此反應混合物至冰/水（4 0 0 m L )中’ W水（2 5 0 a L )及 1 H鹽酸（2 5 0 m L )稀釋：.Μ龆酸乙詣萃取所得之水溶液。併合之有緩萃取物經洗滌（1 Η盈’水，鹽水）’乾烽 (MgS04)，遇逋及蒸發以溫二乙謎研製殘留物及遇洚Μ 得4 - ( 5 - ¥氧羰基-1 -甲基吲跺-3 -基甲基）-3 -甲氧苯 t請先閱請背面之注意事項再填窝本頁) •裝. -訂· •緣. 甲 4(210X 297y 韙） -18- 219329 A6 B6 經濟部中央揉準局印製五、發明説明47 i 甲酸甲酯K 一棰象牙色固體形態（4 2 . 4 g , 8 9 3!);部分N ^ R (300MHz, CDC13)：3.75(S. 3H, NCHa), 3.87(S, 3H, C 0 2 C H 3) , 3.90(S, 3H, OCHs), 4.12(S, 2H, CH2), 5.36(S. 2H, 0CH2), 6.82(S. 1H,吲 B朵- H(2)), 8 . 3 8 (d , 1 H ,吲哚-H ( 4 ))。 d . 4 - ( 5 -羧基-1 -甲基吲喺-3- ·基甲基）-3 -甲氧笨甲酸甲醒 M10%(w/w)鈀在炭上（l〇s)處理4-(5-T氧羰基-1-甲基吲哚-3-基）-3-甲氧苯甲酸甲酯（41.0g)及甲酸 (4 0 m L )在N , N -二甲基甲ffi胺（6 0 0 m L )中之溶液及在氫之（ 3 . 45巴）搖振24小時。滤经矽藻土移除催化萷及蒸發®液得一種琥珀色固體。Μ溫二乙醚研製此固體及過薄以得 4- (5 -羧基-1-甲基吲Β朵-3-基甲基）_3:甲氧苯甲酸甲 g旨Μ —捶淺灰色固體形態（28.9g, 88S；);熔Ii249-251t： :部分 NMR (250MHz, DMS0-d6): 3.78U, 3H, NCH3), 3.64(S, 3H, C02CH3), 3.93(S, 3H, 0CH3), 4.09(S. 2 H , C H 2 )，7 . 1 2 ( S , 1 H .吲 D朵-H ( 2 ) ) , 8 . 1 6 ( S , 1 Η , Π引哚 -H(4)), 12.44 (b「，1H, C02H)° e.3 -甲氧-4- 〔1-甲基-5- (2 -甲基-4, 4, 4-二氣丁基胺甲醯基）吲哚-3 -基甲基〕苯甲酸甲酯於氮氣下攪拌4- (5 -羧基-卜甲基吲跺-3-基甲基） -3-甲氧苯甲酸甲酯（2.0g)，4 -二甲胺基吡啶（0.71g)， 1-(3 -二甲胺丙基）-3-乙基羰二亞胺氫氯化物（1.3g)’ 三乙胺（1.0m L)及—4,4,4 -三氟-2-甲丁胺氫氯化物 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· .打. •線甲4(210X 297公沒） -19- 經濟部中夬標準局印裝 219329 A6 B6 五、發明説明（18 i (1 .2g)在二氛中综 (28nL) 中之溶液 18小時此混合物經 >Λ 二氯甲烷稀釋 9 ( 1 0 S! ( w / v ) 鹽酸 t 水及鹽水 ) 洗滌 9 乾燥 (M g S 0 4 ) 及乾燥 0 由聚蒸層析法純化所得之象牙色泡沫 9 Μ 1 : 1醋酸乙酯 / 己烷溶離得 3- 甲氧-4 -[ 1 - 甲基 -5 - ( 2- 甲基-4 ,4 ,4 - 三氟丁胺甲醯基 ) 吲哚 -3- 基甲基苯甲酸甲酯Μ — 種白色玢末形 (2 .2 g . 82% );熔點 168- 170 ；部分 NMR (300MHz ,CDC 1 3 ) ·· 1 . 12 (d, 3H , CHCH 3 ) » 2 . 00 (m , 1H) · 2 .22(m, 2H) 9 3 . 34 -3 . 5 2 ( m , 2H , HCH2) ♦ 3 . 75 (S , 3H » NCHa ),3.90 (S , 3H , c〇2 CH3) % 3 . 93 (S • 3Η 參 0CH3). 4 .13( S. 2H, CH2 ), 6 .21( t , 1H , ΗΗ) » 6 . 82 (s , 1H ，吲fl朵- Η(2)), 8 . 02 (S ,1H ,η 哚 -Η (4)) 〇 f · 3- 甲氧 -4 - r 1 - 甲基-5 - ( 2- 甲基-4 ,4.4 - 二氟丁基胺甲 m 基）吲 m -3 - 基甲基苯 .甲酸 Μ 氫氧化鋰單水合物（0 .34g ) 處理3 - 甲氧 -4 - 1 - 甲基 -5 - (2- 甲基 -4 ,4 ,4-三氟丁基胺甲醯基）吲 m -3 - 基甲基 : 苯甲酸甲 m (0 .6 4 g ) 1 在甲 m (3.5 m L ) 四氫呋喃 (3 .5 m L ) 及水 (1 .3 mL)中之溶液 0 攪拌此混合物 18小時及蒸發去有楗溶，劑 0 Μ 1 0 % ( w / V ) 鹽酸酸化所得之水溶液 C U 過 m 收集生成之白色沉豭 * Μ 水洗滌及於真空下乾爍得 3- 甲氧-4 C 1 - 甲基-5- f 2 - 甲基 -4.4 ,4- 三氟丁基胺甲藤基 )吲 -3 - 基甲基〕苯甲酸 Μ —種白色粉末形態 (0 · 5 5 g , 8 8¾ ) ·. 部分 MMR ( 300 MHz , DMS0 -d6) ·· 1 . 00 1 ( d y 3H . CHCiLa) » 3 . 2 1 (m , 2 Η t NCH2 ：), 3.76 (S , 3 Η , NCH3 ) 1 3 . 9 1 (S , 3H 1 OCHa ).4.0 7 ( ：S , 2H , ch2 ),7 ，.1 5 ( Ώ， 2 Η , (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) k. .線· -20- 甲 4(210X 297 公发） 219329 A6 ___ _B6 五 '發明説明（19 i

ArH), 7.46(m, 3H, ArH), 7.68(dd, 1H, ArH), 8 . 10 (d , 1H , ArH) , 8 . 44,(t , 1H , NHCO)。用於上述步驟e.之4,4.4 -三氟-2-甲丁胺之製餚如次： g. 4,4,4 -三氟-2-甲丁酸乙酯 K正-丁基鋰（71aL，1.5M在己烷中）處理於OC之二異丙胺（19.5nL)在K氫呋·喃（2.0 0mL)中之溶液。於0¾攪拌所得之溶液30分鐘然後將其冷卻至-701C 。慢慢加入 4,4,4-三氟丁酸乙酯（1411^)在四氫呋喃（15〇11^)中之溶液至此鋰二異丙醯胺溶液中及於- 70¾ 攪拌所得之溶液30分鐘。此碘甲烷（11.5ibL)在四氣呋喃中之溶液一次加入，移除冷卻浴•及任由此反懕混合物暖至室溫。Μ水驟冷此反應混合物及蒸發。溶解殘留物於二氯甲烷中，M (w/v)發酸，水及鹽水）洗滌.，乾燥（MgS_〇4) ’過濾’及蒸發。所得之淺黃色液體藉蒸餾純化得4, 4,4 -三氟-2-甲丁酸乙酯以一種無色液體形態（7.8g, 4W);沸點125-128 V :部分 NMR:(300 MHz, CDCU): 1.30(m, 6H, CH3, C Η 2 C Η 3 > , 2 · 1 5 ( π , 1 Η . Η - C ⑶），2 . 6 4 ( π , 1 Η , H-C(3)), 2.72(ιπ,1Η, H-C(2)), 4.16(ς, 2Η, 0CH2)- h. 4,4,4 -三氛-2_甲丁酸 Μ氫氧化鋰單水合物（3.5g)處理4,4,4 -三氟-2-甲丁酸乙酯（7.7g)在甲醇（21raL)，四氫呋喃（21raL)及水（8.4mL) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· .打. •綠. 經濟部中央揉準局印裝水取乾 Μ 萃 0 〇戌 -劑.徹物溶酯取槠乙萃有酸機去醋有發以之蒸。合及化併時酸滌小酸洗 48鹽丨物6Ν水合以鹽混及及此液水拌溶丨攫水以 Ο 之〇液得液溶所溶之釋水中稀此 -21- 甲 4(210X 297 2 发） ⑽329 經濟部中央橾準局印裝 A6 _________B6 五、發明說明（2〇) 燥（MgS04)，過滹及蒸發得4,4, 4-三氟-2-甲丁酸以一.種淺黃色液雅形態（6.5g. 99S!);部分 NMR(300MHz, CDCls): 1.34(d, 3H. CH3), 2.18(η, 1H, H-C(3)), 2.67(m, H. H-C(3)). 2.74(n, 1H, H-C(2)), 10.6(br, 1H, C〇2H)J i. 4 ,4,4 -三氟-2-甲丁醯胺 ' . 將4,4,4 -三氟-2-甲丁酸（6.5g)在二氯甲烷（42mL)中之溶液加入至1,卜羰基咪唑（7.5g)在二氣甲烷（40 bL)之溶液。於產生氯體停止後，加熱此混合物至回流溫度30分鐘。冷卻此混合物至室溫及通無水氨經遇此琨合物20分鐘。於室溫攪拌此混合物18小時，然後Μ醋酸乙酯稀釋，以 (10XU/v>鹽酸，水及鹽水）洗滌，經乾堍（MgS04)，遇 »及蒸發。固體殘留物藉自二乙醚/己烷每结晶純化得 4,4,4-三氟-2-甲丁醢胺Μ —種白色固Si形態（4.4s, 69X);沸點 90.5-91.51C;部分 HMR (300MHz, CDC13): 1.30(d, 3H, CH3), 2.13( m, 1H, H-C(3)), 2·62(π,1H, H-C(3)), 2.71U. 1H, H-C(2)), 5.56(br, 2H, C0NHz) 〇 . j. 4,4,4 -三氟-2-甲丁胺氫氯化物將4,4,4-三氟-2-甲丁醯肢（3.38)在二乙謎（5〇11^)中^ 溶液加入至氫化鋁鋰（1.2g>在二乙醚（50mL)中之回流漿狀物•添加之速率Μ维持回流為度s加熱此反應於回$ 溫度2小時，冷卻至0 C及依序加入水ί 1 . 2 m L )', _ 1 0 U / v )氫氧化納—水溶液（1 . 2 m L )，及水（3 · 6 in L )键冷甲4(210X 297父沒)

{請先W讀背面之注意事項再堪寫本頁 .裝· .打· .呔. 經濟部中央揉準局印裝 219329 A6 ______ B6 五、發明説明（21 過濾所得之-懸浮液。乾煉（MgS04)此濾液及過濾。通水氯化氫经過此濾液為時5分鐘及蒸發去溶劑得4,4,4 -三氣 -2-甲丁胺氫氯化物一種白色固體形態（3.3g, 88X);溶點 224-225 1C ;部分 HHR(300MHz, DMS〇-d6) : 1.04 (s， 3 Η , C Η 3 ) , 2.8 1 - 2.6 0 (b r , 2 Η，N C Η 2 ) , 8.2 9 ( b r，2 Η， N H 2 卜乂 · : 另一方式製備用於上述步琢e.之胺氫氯化物如次： k. 2 -甲基- 4.4,4-三氟丁酸對六甲基二矽氣烷納（〇. 945M在四氫呋喃中）（667mL ，0.63莫耳）在四氩呋哺（0.9L)中於-781^在S氣下加人 4,4,4-三氟丁酸乙酯（90.6«^)在四氫呋喃（100鈍）中之胃液。於攪拌1.5小時後，對此劇烈攪拌中之混合物倕最快可能加入碘甲烷（112nL) _。此反懕保溫於_0 t：為時2小時。加入甲醇（1L)及1Ν氫氧化鋰（1.2L)及堪鳙攪拌48小時 Κ 2Ν鹽酸酸化此琨合物及Μ醱酸乙酯策取。此併合的有機相經洗滌（醱水> €iSMMgS〇4)及於3〇υ蒸發。於與另得自4,4,4 -三氟丁酸乙酯之轉化之產器（97.79s)併合後，蒸皤得2-甲基-4,4,4-三氟丁酸（173.24g,96X) Μ —種椹色固體/液體形態摻禳有4,4,4-三氟丁酸及2,2-二甲基 -4,4,4-三氟丁酸；沸點 48.0-1 08 t： (9,900Pa); GLC:tR = 6 . 1 分鐘。 - l. 氯化2 -甲基-4,4.4-三氟丁醢基對2-甲基-4,4,4-三氟丁酸（1728)在二氯甲烷（15〇11^) '及N.N-二甲基甲餘'胺（3.5idL)中於Ot：在氮氣下加入（一甲 4(210X297公沒） -23- -...................................................St..............................ίτ•.…·“…··...............ίι. (請先Μ讀背面之注意事項再琪寫本頁) 219329 A 6 B6 五、發明説明) 經濟部中央揉準局印11 滴 —> 滴 ) 乙一·》Sm 氯 (125 a L) 。任由此混合物暖至周遭溫度及攪拌 16小時。於蒸餾去溶劑後使用一支同心管精密蒸豳柱 (40u η ^ :1 5 u in) 蒸想得氛化2- 甲基 -4.4 ,4 - 二氟丁醯基 ( 純度約 99¾. 79. 87g , 42SK)；沸點 115. 0- 11 6 . 0 V ( 於大氣壓 9 於室溫测定為 763 . 2 7mm 汞柱 )； GLC ： t R =5 .04 分鐘 > MS (C I): 1 3 9 ( Μ + H- AC 1) °. - 0 . 2- 甲基 -4 .4,4 - 三氟丁醯胺對氯化 2- 甲基 -4 ,4,4 - 三氟丁 m 基 (35g) 在二氛甲烷 (300 m L) 中於ό V 在氮氣下通人氨 15分鐘 0 於 0 t：攪拌此混合物 1 小時及妖後於室溫攪拌 6 小時，在此之後加入醋酸乙酯 (600 m L) 及 1:1 V/ V 10¾ 鹽酸 /鹽水 (500 通L) 〇於分離有機層後，以 1N氫氧化納使水層成為鹼性及以 m 酸乙醒萃取〇乾燥（M g S 0 4 ) 有糖萃取物及蒸發 ~~0 殘留物與 — 相同的 k 愍之產品併合。溶解併合之固體於醋酸乙酯 (200 n L ) 中及加入至己烷 (2L )中得 2- 甲基 -4 ,4 .4 - 三氟丁醯胺 (56 . 9 g ,91 % ) Μ - 種無色固體形態；熔點 90 .5 -9 1 . 5 ； GLC ： t R =12 . 04分鐘 9 MS (C I) ：156 (H + H ) 分析 CsHs Fa Η 0,：計算 :C,. 38 .'72； Η » 5 . 20 ； N， 9 .03 檢定结果 :C , 38 .59 ； Η » 5 . 11; Μ . 8 • 56 η . 2- 甲基 -4 ,4,4 三氟丁胺氫氯化物對氫化鋁鋰（15. 5 g ) 在二乙醚 (290 m L ) 中之懸浮液加入 2- .甲基 -4 ,4 .4- 三氟丁醯胺 (31 . 74 :g ) 在二乙 m (0 .'5D 中之 .溶液 » 添加速率 Μ •獲得溫和回流為度，於加熱於回流溫度 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· -訂. •線· 甲 4(210X 297 公发) -24- 219329 A6 _B6 五、發明説明（23 i 經濟部中央橾準局印裝 12小時及冷卻至ς> t後，以飽和硫酸納溶液驟冷此反應及任由其暖至室溫。乾烽（Na2S〇4)此混合物及過濾經矽藻土 K二乙链洗滌。K氣體鹽酸（14.9g, 0.409奠耳）處理此滹液及然後蒸發去溶劑。溶解殘留物於二氯甲烷中及與得自2-甲基-4,4,4-三氟丁醯胺之一相同的反應之產品 (25g)併合。自二氧甲烷·及二乙醚再结晶，繼醋酸乙酯研製得2 -甲基-4,4,4-三氟丁胺氫氯化物（51.35g, 79J：)M —種淺桃紅色固體形態；熔點224.5 -225.5 lC ; MS (CI) ： 142 (M + H-HC1) 〇分析 CsHuCIFsN : 計算：C, 33.81 ; H, 6.24; H, 7.89 檢定结果：C, 33.93; Η, 6.13; N, 8.17 例 2 ' . " (D-3 -甲氧基-4-〔卜甲基-5- (2 -甲基-4,4,4-三氟丁基胺甲醯基）吲哚-3-基甲基〕-Ν- (?-甲基苯基磺醯基 ) 笼田艢防 ___ 溶解（D-3-甲氧基-4- 〔1-甲基-5- (2-甲基-4,4,4- 三氟丁基胺甲.藤基）吲哚-3-基甲基〕苯甲酸（14.28g)’ 4-二甲胺基吡啶（4.39g)，卜（3-二甲胺基丙基）-3-乙基羰二亞胺氨氮化物（S.34g)及2 -甲基苯磺醯胺（5.85g) 之混合物於無水二氛甲烷（270mL)中及在鈍性大氣下攪拌此溶液48小時。以二氮甲烷（300mL)稀釋此混合物及以 1N鹽酸洗滌三次。K二氯甲烷回流併合之鹽酸洗液。併合之有機萃取物Μ水洗滌二次及蒸發。溶解此殘留物於小容 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百) .裝· ，訂· •綠. 甲 4(210Χ 297 公尨） -25- A6 B6 9329 五 '發明説明^ 24 積之甲醇及ΊΝ氫氧化钠中及藉驟蒸曆析法在十八矽烷笔鍵合之矽凝膠（、、Regis PREP-40-CDS"—不規刖形狀32 — 74«直徑顆粒，72%矽烷酵覆蓋，21%碳荷載）（450g)上纯化，M50: 50甲酵/水PH7.1溶離。併合逋當的溶離分 (TLC, Rf = 0.73,十八矽烷基鍵合之矽凝膠，200 ϋ層， 12%碳荷載，80 : 2:0甲醇·/水.，ρΗ6. 1 , 0. 1ϋ醋酸銨锾衝劑），蒸發去甲醇，及Μ 1Ν鹽酸酸化殘留之水溶液至pH1 。過滅所得之沉澱，以水洗滌*及在真空中乾烽得此標題化合物（16.7g, 883!)M —種白色固體形態；熔點117-120 它；對掌異構性餘物至少99%。分析 CaiHazFsHsOsS: 5.24； Ν, 6.83 5.32； Ν, 6.66 f請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁 -訂· 計算：C, 60.48; Η 檢定结果：C, 6 0' 32;. Η 起始材料苯甲酸之製餚如次： a.4,4, 4-三氟丁酸 •線. 將氫氧化鋰單水合物（324 g)在水（1.8L)中之溶液加人至攪拌中之4,4,4 -三氟丁酸乙酯（436g)在甲醇（2.0L)及無水四氫呋喃（2.0L)中之溶液及攪拌此懋浮液過夜。於此懸浮液部蒸發後，以水稀釋殘留物及Μ二乙醚洗滌。併合之萃取物經洗滌（鹽水），乾燥（MgS(U)，及過»。蒸發濾液及蒸豳殘留物（沸點165-168=)得4,4.4-三氟丁酸 (347g, 95¾);熔點 27— 30 t：;部分 NMR(300MHz, 經濟部中央抹準局印装 CDCU)： 2.33-2.57 (01, 2H, CF3CH2), 2.66(t, 2H, CHzCOzH) ^ ' 甲4(210X 297公发） 219329 Α6 Β6 經濟部中央抹準局印长五、發明説明（25 ) b. 氯化4,4/4-三氟丁皤基將二甲基甲睡胺（l.OmL)及二醯氣（239mL)加入至 4,4,4-三氟丁酸（3438)在無水二氣甲烷（23〇1^)之〇^：溶液中及加溫至室溫過夜。藉蒸皤移除二氯甲烷及蒸皤殘留物得氣化4,4,4-三氟丁醏基（3288,85!«);沸點103-106它 :部分 NMR(300MHz，： CDC1，3 ): .2.47 -2.64 U, 2H, CFaCHa), 3.19 (t, H. CHzCOCl) 〇 c. (4R_，5SJ-4-甲基-3- ( 4.4,4-三氟丁釀基）-5-苯基 -2-嗶唑啶酮將正-丁基鋰（2.0萁耳）在己烷中之溶液加入至於 -781C 在鈍性大氣下之（4E_，51)-( + )- 4-甲基-5-苯基 -2-_噚唑啶嗣（353g)在無水四氫呋喃（2500bL)之攪拌中之溶液中。於-70t 攪拌此瀋液分鐘，然誕於-6〇1〇在 30分鐘期間加入氛化4,4,4 -三氟丁醯基及加溫此混合物至室溫及攪拌過夜。_蒸發此混合物及將殘留物在二乙醚及水間分配。乙醚磨纆洗滌（1.K鹽酸，鹽水（二次）），乾堞 (MgS04)，及蒸發得粗產品（604g，約10030 。濾經 3 0 0 0 m L之矽啟膠使用1 : 1二氣甲烷/己烷作溶雛劑得一種白色固體。自二氯甲烷/己烷再结晶得（4R_，5 U- 4-甲基 -3- (4,4,4-三氟丁醯基）-5-苯基-2-哼唑啶嗣 (5 1 9 g , 8 6 35);熔點 9 3 - 9 5 t ;部分 Η M R ( 3 0 0 Μ Η 2 . - C D C 1 3 ): 0 . 9 1 ( d , 3 Η , C Η 3 ) . 2 . 4 5 - 2 · 6 5 (in. 2 Η , C Η 3 C Η 2 ), 3 . 1 8 - 3 . 4 0 ( η , 2 Η , C Η 2 C 0 ) , 4 . 7 8 ( m，Η , 4 - Η 噚唑啶嗣）， 5.70(d, 1Η.5Η 嗶唑啶詷），7.3〇-7.44(m, 5Η, Α「）。 t請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •装. •打· 甲 4(210X297公发） -27- 219329

五、發明説明（2& 經濟部中央棣準局印欠* d . ( 4 R-J-...5 SJ - 4-甲基-3- (12匕）-2-甲基-4,4,4-三氟丁醯基）-5-苯基-2-哼唑啶酮對雙（三甲基甲矽烷醢胺）纳（1.9莫耳）在四氫呋喃 (1900mL)中冷至- 401C攪拌中之溶液於鈍性大氣下加入 (4 R_，5 SJ - 4 -甲基-3 - ( 4 , 4,4 -三氟丁醯基）-5 -苯基 -2-噚唑啶嗣（517 s)在無冰四.蟹呋喃UOOmL)中之溶液。維持此混合物之溫度於-4010 為時半小時，及加溫至-35 再维持半小時。對此混合物於約15分鐘期間加入碘甲烷（142mL)同時維持此内部反懕溫度介於-351C 及-301C 。於-301C繼績攪拌此混合物2小時及倒此冷反懕混合物至冰涼的氣化銨水溶液（700g在2升水中）中。Μ二乙醚 (1升）稀釋此混合物及將®分離。洗滌（25% i/v疏酸氫納水溶寂•鼸水）。水層以1:1二氯甲為/二乙键及二氯甲烷萃取。併合之有健層經乾堞（MgS04)及蒸發得祖產品（595g)以一捶紅色油形態。過濾經砂凝膠（3000mL)，使用梯度卜5S!醋酸乙酯在己烷中•繼以蒸發，得一種白色固體（490g)，其是此標題產品，非鏡像立體異構甲基化矽的副產品及非甲‘基化的起始材料之混合物。自二乙醚/己烷再结晶得（4 * 5 SJ - 4 -甲基-3 - ( ( 2 R ) - 2 -甲基-4 , 4，4- 三氟丁醸基）-5-苯基-2-噚唑啤酮（370g. 68¾)以一種白色固體形態；熔點68— 70t：。賴HPLC(20rbax矽凝驂， 4.6mmX 25cm * 1:9醋酸乙詣 / 己按，FR = l- 5ml/min，UV 檢測器於254nm )分析示知此試樣是99%純度（滯留容撗 =2 . 6 )。此白色茴體自二乙醚：己烷之第二次再结晶得一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •打· •線甲 4(210X 297 公沒） -28- 219329 經濟部中央揉準局印欠· A6 B6 五、發明説明（27) 捶（48_，51)-4-甲基-3-((2^_)-2-甲基-4,4,4-三氟1；醢基）-5-苯基-2-垮唑啶萌（300g. 55¾) Μ透明無色計形態；熔點 74.5 — 75 t：;部分 NMR(300MHz, CDCU): 0.89(d, 3H,嗶唑啶詷之 4-CH3), 1.33(d, 3H, C Η (C La ) C Ο > , 2 . 1 Ο - 2.31 ( b , 1 Η，C F a CIU), 2 . 74-2 . 97 (π , 1 H , XFaCHi) , 4.03-4.17(1, 1H, CHCO), 4.7 9 U , 1H ,垮唑啶嗣之4 - H ) , 5 . 7 1 (d . 1 H ,哼唑啶飼之 5 - Η ) , 7 . 2 6 - 7 . 4 4 ( m , 5 Η ,苯基）。如上述之Η P L C分析示 99 . 9%純度。分析 CisHieFaNOa : 計算：C, 57.14; Η, 5.11; H，4.44 檢定结果：C, 57.17; Η, 5.16; Κ， 4.5δ e.(R )-2-甲基-4,4,4-三寬丁 Μ-酵將氫化鋁鋰（10.268)加入至（4匕，51)-4-甲基 -3-((21?)-2-甲基-4,4,4-三氟丁睡基）-5-苯基-2-哼唑啶酮（28g)在無水二乙_(200mL)中於-20C 在鈍性大氣下之攪拌中之溶液中，然後加溫此混合物至〇”。於0 2小時後，‘加入水（1 0 . 2 7 in 1 )，1 〇 $ * / v氫氧化納 (10.27mL)及水（3UL)，及攒拌此混合物20分鐘。過《這些鹽及以二乙醚洗滌。乾燥（K2C〇3)此二乙醚溶液及>乂戊烷烯釋。此造成以沉澱回收（4R_，5SJ-( + )- 4-甲基-5-苯基-2- Of唑啶嗣其是藉過濾分離。藉蒸皤法濃縮此漶液得數個皤分。最初器I分（浴溫度至60=)是戊烷及二乙醚；第二组豳分（浴溫度60f至lOOt：)是12g之一種油其藉甲4(210X 297公《) -29- --...................................................¾..............................ίτ…：·:··•一................. (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 219329 A6 B6 五、發明説明（28 ) 經濟部中央橾準局印裂 N M R 是 4 0 : 6 0 ( RJ - 2 -甲基-4 , 4 , 4 -三氟丁 - 1 -醇（計 1 為 4.8g醇）及二乙醚之混合物。於真空下（ 1 3,330Pa)加溫刺下的焦油吠殘留物再得7.2g之（D-2-甲基-4,4,4-三氟丁 -1-醇（缌產量，12.0s, 94SI);部分 NMR(300MHz, CDCl3-D2〇搖混物）：1.06(d, 3H, CH3), 1.41(br t, 1H, OH), 1.86-2.0:7 (m,- 2H,.(IiL(CH3)加一 CF3CD: 2.31-2.42(m. 1H, -CFaCIi^), 3.49(dd, 1H, - CJi^O H), 3.58(dd, 1H. -d〇 H) ° {••(1?)-2-(2-甲碁-4,4,4-三氟丁基）-111-異吲哚 -1，3 (2H)-二酮將偶氮二甲酸二乙酯（15.4ml)加人至（R)-2 -甲基 -4,4,4-三氟丁 -1-酵（約12.0g)，笨郯二甲醯亞胺 (13.4g)，及三苯膦（23.7g)在二乙醚（幻6.5g，見以上 )及無水四氫呋喃（llOaL)之於〇υ攪拌中之漿狀物中’ 加溫至室溫過夜，_及繼續攪伴8小時。蒸發此混合物’加入二氯甲烷至殘留物，及過濾漿狀物。濾液藉驟蒸層析法纯化，Ml:l二氛甲烷/己烷溶離，得m-2- (2 -甲基 -4,4,4-三氟‘丁基）-1H-異吲哚-1,3-(2H)-二網（17.1g， 75%)以一種白色固體形態；熔點45—47七；部分NMR (400MHz, CDCla)： 1.08(d, 3H,CH3), 1.94-2.07(m, 1H, CF3CD, 2.14-2.31(m, 1 H , C F 3 CJL^). 2.36-2.50(m, 1H, C1LCH3), 3.58(dd, 1H, CH2N). 3.64(dd, 1H, CH2N)。、.（[〇-2-甲基-4,4,4-三氟丁胺氫氯化物 t請先聞讀背面之注意事ίί再填寫本頁) .線. 甲 4(210X 297公«) -30- 219329 經濟部中央搞準局印裝 A 6 B6 五、發明説明（29 < 將胼單水> 物（3.1|111)加入至（D-2-(2-甲基- 4,4,今-三氟丁基）-1H-異吲晚-1,3(2H)_二嗣（17.U)在無水乙酵（85ibL)中之攪拌中之溶液及加熱至回流。於回流3小時後，冷卻此溶液，加入乙醇（40mL);藉加入濃邇酸酸化此溶液之pH至1及遇滹。蒸發此濾液，及由昇華（浴溫度 170V ，於6.6卩3)纬化殘-留物.得（8_)-2-甲基-4,4.4-三氟丁胺氫氯化物Μ —種白色固體形態（9.89g, 883i);熔點 187-191¾ ;部分 NMR (300MHz, DMS0-de-D20 搖混物）： 1 . 0 5 ( d , 3 H . C Η 3 ) , 2 . 0 6 - 2 . 3 6 ( m , 2 H , C F 3 C Lz ), 2·36-2.54(β, 1Η, CH_CH3), 2.73(dd, 1Η, CH2H), 2.87(dd, 1H, CH2H), 8.20(brs, 2H, HH2)。 1(〇-3-甲氧基-4-〔1-甲基-5-(2-甲基-4,4;4-三氟丁基胺甲醯基）吲哚-3 -荖甲基〕苯甲酸 '"甲酯將（。-2-甲基-4,4,4-三氟丁胺氫氣化物（9.798)’ 4- (5 -羧基-1-电吲跺-3-基甲基）-3-甲氧苯甲酸甲酯 (20.55g)，4-二甲胺基吡啶（7.45g) ，1- (3-二甲胺基丙基）-3-乙基羰二亞胺氫氣化物（15/07g)及三乙胺 (9.3mL)之混‘合物溶解於無水二氯甲烷（240mL)中及於纯性大氣下攪拌此溶液1S小時。Μ二氮甲烷（200mL)稀釋此混合物及M1N鹽酸洗滌兩次。以二氯甲烷回萃取此併合之酸洗液及併合之有機萃取物經洗滌（水，發水）’乾燥 (MgSCU)，及蒸發，此殘留物藉驟蒸層析法纯化’以 97.3二氛甲烷/醋酸乙醏溶離得（SJ- 3-甲氧基-4-〔卜甲基-5- (2 -甲基-4,4,4-三氟丁基胺甲醯基）吲跺-3-基 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) •装. .訂· 甲 4(210X 297公沒） -31- 219329 A6 B6 經濟部中央揉準局印製五、發明説明（30 , 甲基〕苯甲酸甲酯（14.4g, 555K)K —種白色固體形態；熔點 150-151=:部分 NMR (300NHz, CDC 1 3) : 1 . 12 (d , 3Η , CH3). l,92-2.08(m, 1H, CH_CH3), 2.12-2.44(ι, 2H, CHadiL^J , 3 . 30 -3 . 58 (m , 2H, CHzH), 3.76(S, 3H, NCHa). 3.90(S, 3H, 0CH3), 3.93(S, 3H, 0CH3), 4 . 13 (S , 2H , ArCL^Ar，），. 6·2 3 ( b r , t，1 Η , N H C 0) ° ' ί . (RJ - 3 -甲氧基-4 - 〔：!-甲基-5 - ( 2 -甲基-4，4 , 4 -三氟丁基胺甲醢基）吲哚-3-基甲基〕苯甲酸將氳氧化鉀單水合物（7.68s)在水（50mL)中之溶液加入至（KJ - 3 -甲氧基-4 - 〔：1 -甲基-5 - ( 2 -甲基-4 , 4,4 -三氟丁基胺甲醯基）吲跺-3-基甲基〕苯甲酸甲酯（14.38g)在甲醇（120iaL)及經蒸餾之四氫呋喃中之於鈍性大氣下攪拌中之溶液。1 8小時後蒸發去溶劑，溶解殘會物於水 (250mL)及經蒸餾之四氫呋喃（23raL)中，藉加入濃盏酸酸化至PHI ，及K水（150mL)稀釋=收集沉澱及以水洗滌得 (RJ-3-甲氧基-4-〔卜甲基-5- (2-甲基-4.4 ,4-三氟丁基胺甲醯基）吲哚-3-基甲基〕苯甲酸（14.2g, 100：«);熔點 218-223t：部分NMR (300MHz, DMS〇-da): 1.00(d, 3H. CH3), 2.04-2.28(m. 2H, CHsCLz)' 2.32-2.44U， 1H, CH_CH3). 3.21(b「t, 2H, CH2N), 3.76(S, 3H, N C H 3 ) , 3 · 9 0 ( S , 3 H . 0 C H 3 ) , 4 · 0 7 < S , 2 H，A「C tU A「，）. 8 · 4 3 ( b「t , 1 Η , N H C 0 ): 例3— (R)-3 -甲氧基-4’ 〔1-甲基-5- (2 -甲基-4,4,4-三氟丁 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> -装. •訂· .線. 甲 4(210X 2971'发） -32- 219329 A 6 B6_ 五 '發明説明（31 ) 基胺甲醢基_)吲哚_ 3 ·基甲基〕_ K _ ( 2 _甲基笨磺睡4 ) 关申赭胺____-- 對4- ( 5-羧基-1-甲基吲哚基甲基）-3_甲氣基 -Ν- ( 2-甲*苯磺皤基）苯甲醢胺（103.5g) ’ 4_二甲胺基吡啶（112.4g),及二甲胺基丙基）_3·乙荃羰一亞产胺氫氛化物（51.8g λ在四氫呋喃（蒸皤自二苯基現簾游基納）（2.0L)，其已經攪拌2小時，加入（U-2-甲基 -4,4,4-三氟丁胺氫氰化物（42.6g);及攪拌此反應混合物過夜（約18小時，不完全反懕）然後加熱至回流2小時 (完全反愿）。反應混合物冷卻後，以醵酸乙酷（2L)稀釋，以1H鹽酸（二次）及水洗滌，乾燥（m8s〇4)及蒸發。殘留物（138.6g)與得自相似程序之不纯產品（28.〇sJ併合及藉驟蒸層析法纯化，以二氣甲烷/醋酸乙ΐ自（依序1:〇， 9:1及3:1)溶離得一種固體其以乙醚研製兩次得此檷題之粗化合物（135.2gJ)，其自乙醇（1.2L)及丙飼（0.3L)再结晶 (藉沸騰檐縮至約0.9L及冷凍）及於輿空下乾缲得此揉題化合物（117/lg，65%回收）M-捶白色结晶固睹形態；熔點 141.5-143.5t： ; NMR(300MHz, DMS0-de): 1.01(d, 3H , CH3) . 2.0-2.2 (in. 2H , CFaCJU) . 2.3-2.5 (b, 1H, CILCHs), 2.61(S. 3H, ArCHa), 3.23(br t, 2H, CH2N). 3.76(S, 3H， NCH3), 3.92(S, 3H,-0CH3), 4‘07(S, ArCUzAr'), 7.13(S, 1H), 7.17(d. 2H). 7.38 - 7.69 ( m, 經濟部中央揉準局印裝 ~請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6H). 7.72(d, 1H), 8.05(d, 1H), 8.11(S. 1H), 8.46(br t, 1H, RHCO)。甲 4(210X297W 簷） -33_ 219329 A6 ______B6 五、發明説明（32 1 分析 C31H32F3N3〇5S: 計算：C，60., 48，H, 5.24. H, 6.83 檢定结果：C, 60.47, H, 5.27. 6.67 起始材料5 -羧基吲哚衍生物可以如以次製備： a.4- (5 -甲氧黎基甲基时丨縣-3-基甲基）_3_甲氧苯甲酸 ' 對4- (5 -甲氣辕基-1-甲基呵D朵-3-基甲基）-3-甲氧苯甲酸甲酯（105.lg)在四氫呋喃（1.4L)中之溶液加入甲醇 (450mL)及去«ί子水（450raL)，暹以等莫耳量之氫氧化鋰單水合物（12.00g)°於此反懕混合物已攪拌約20小時後，藉加入6N鹽酸（60aL)酸化至pH2 。蒸發去有機溶劑得粗產品（104.2g>沉澱，其經瀘出後在真空下乾堞然後由溶解於沸騰四氫呋喃（600mL)加人甲f (約1.2L厂及濃缩至約1 升再€晶。躍後冷卻及播拌過夜，過濾，於真空下乾煉，得第一收獲71.lg 。此材料從四氫呋喃.(50 OmL)及甲苯 (1L)之第二次相似的再结晶得4- (5 -甲氧羰基-1-甲基吲 B朵-3-基甲基）-3-甲氧苯甲酸（58.3g，57.7¾) M —捶灰白色固體形態，；NMR (300MHz, DMS0-de): 3.78((S, 3H, (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .装. •訂· 經濟部中央揉準局印处· NCH3 ), 3.83 (S , 3H . COzCHa) ,3. 92 (S » 3H . 0 C Η 3 ), 4 . 07 (S .ArCH 7>ΑΓ · ). 7 .17 (s . 1H) > 7 · 18 (S , 1Η), 7 . 43 -7 .5 0 ( m , 3Η) » 7 . 75 (dd, 1H) 7 . 18 (S , 1Η), 7 . 43 -7 .5 0 (in , 3Η) • 7 . 7 5 ( d d . 1H ) % 8 . 19 (d , 1 Η )；由相似的程序獲得之相同的笨甲酸，但 U m 蒸層析法纯化二氯甲烷 /四氫呋喃 / 醋酸（依序1 : 0 ：〇, 1 . 9:0 及 -34- 甲 4(210X 297W 发） 219329 Α6 Β6 五、發明説明（幻1 經濟部中央揉準局印装 0 : 400 : 1 )溶_離，豳Μ分離二氯甲烷/四氫呋喃溶離分#置期間生成之结晶及於其空下乾烽；其有熔點228.0-229.5 ^ 。另一份量之苯甲酸（23.6g, 23.3Χ)Μ及回收之二酯 (11.5s, 10.5Χ)是由塘缩母液及_驟蒸層析法，Μ二氛甲烷/四氫呋喃（依序1:〇, 3:1, 2:1)溶離獲得。 t b.4- (5 -甲氧羰基-:1-甲*吲.映-3-基甲基）-3-甲氧基 -N- ( 2-甲基笨磺醣基）笨甲醯胺對4- (5 -甲氧羰基-1-甲基吲哚-3-基甲基）-3-甲氧苯甲酸（125.9g) .在四氫呋喃（3.0L，蒸睡自二苯基酮羰游基納）中之溶液（由加熱於5〇υ至完全溶解•斷W藉冰浴冷卻至室溫製備加入4-二甲肢基吡啶（56.6g)及1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基羰二亞胺氫氛化物（102,4έ)，及攪拌此混合物1小時。對此裩合物加人2 -甲塞苯磺醢胺 (67.U)，及攪拌此反懕混合物約3天。Μ醋酸乙酯 (2. 0L)稀釋此反應混合物及Κ1Η»酸（_二次）及鹽水（三次*至中性）洗滌，及Μ酵酸乙酯回洗此水萃取物。併合之醋酸乙酯溶液经乾烽（MgS〇4)及部分蒸發至得一種固體泥狀物在醋酸r乙酯中（約0.5L)，將其冷凍遇夜。收集此固體得此粗產品（158.5s，88%，藉薄曆曆析法幾乎纯粹 )K 一種淺桃紅色固髓形態。藉率解於熱四氫呋喃 (1.5L)，當热時遇濾，以醋酸乙酯（2.0L)稀釋，-及蒸煮至約2.5L之最终容積使其再结晶得4-(5-甲氧羰基-1-甲基吲跺-3-基甲基）-3-甲氧基-N- (2 -甲基笨磺醣基）苯甲醯胺（105. 5g，59%)之第一次收獲Μ 一種白色固體之 (請先閱磧背面之注意事項再填寫本頁裝. •打· •綠. 甲 4(210Χ297\发) -35- 319329 A6 B6 五、發明說明（34 ) 形態；熔點 211-21310 ； HMR(250MHz. DMS〇-de)： 2.60 (S.3H, AriLH^J. 3.7,6(S, 3H, NCH3), 3.82(S, 3H, COaCHs)-, 3.92(S, 3H, ArOCH3 ) , 4 . 04 (S , 2H , ArCLz^r'), 7.15(d, 1H), 7.22(S. 1H), 7.3 8 - 7.5 8 (a , 6H), 7.75(d<J, 1H), 8.03(dd, 1H), 8.17(d, 1H)。從濃縮母液再獲得兩次歌獲（35. 5?，20% )及粗產品（39.'5g) Ο c.4- (5 -梭基-1_甲基朵基甲基）-3-甲氧基-H-(2-甲基苯磺醢棊）苯甲醯胺將4- ( 5-甲氧羰基-1-甲基吲哚-3-基甲基）-3-甲氧基-K- (2-甲基笨磺醢基）苯甲醢胺（130.Og)，四氫呋喃 (1.0L)及1N氫氧化納（1.0L)之混合物加热至約60弋過夜，然後再氫氧化納（2O0mL> .處理及再加、5小時（於 60t：)(似不需要）。以6N鹽酸（250mL)酸化已冷卻之反應混合物及以醋酸乙酯萃取。以鹽水洗滌（三次）此醋酸乙酯溶液，經乾燥（MgS04)及蒸發得一種固體其在真空下於50C乾燦得4- (5 -羧基-卜甲基吲哚-3-基甲基）-3-甲氧基-N- (· 2-甲基苯磺醢基）苯甲醯胺（12. 9g , 100¾當計算為0.45水合物）熔點255-257T： ; NMR ( 300MHz, DHS〇-de)： 2.60CS, 3H. ArCJL^), 3.76(S, 3H, NCH3), 3.91(S, 3H, 0CH3). 4.05(S, 2H, ArCiL^Ar'). 7.15(d, 1H), 7.19(S. 1H), 7 . 3 9 - 7 . 5 1 ( m , 5H), 7.58(br t, 1H), 7.72(dd, 1H), 8.03(dd', 1H), 8 · 1 4 ( d , 1 H )。 - {請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) •裝. .打. 綠· 甲4(210X 297公«) -36- 219329 A6 B6 五、發明説明（35 ) 分析 C 2 〇Η 2 4 ν2 0 β s · 0 .45H 2 0 : 計算：C 9 62 .37 ； Η » 5 . 01 Ν , 5 .60 檢定结果：C » 62 .60 ； Η • 5 . 03 Ν , 5 .52 用於上述之步驟 a . 中之 4- ( 5- 甲氧羰基 -1 - 甲基吲哚 -3 - 基甲基 ) -3 - 甲氧苯甲酸甲酯可從吲 m -5 - 甲酸甲酸及 4- 溴甲基 -3 - 甲氧苯· 甲酸甲酯使用在上例 1 , b . 中所述之相的程. 序 f 繼藉使用在 Κ 上例1 . C .中所述之相 U 的程序烷基化獲得〇 Μ 甲酵及氯化乙醯基酯化 4- ( 5 _ 羧基 -1 - 甲基吲 m -3 基甲基 ) -3 - 甲氧苯甲酸，遍 Μ 藉 m 经 — 個矽凝膠床，在 . 酒連鑛萃取器中 Μ 二氯甲烷溶離 » 蒸發及 >λ 乙醚研製獲得之 4- ( 5 - 羧基 -1 - 甲基 B弓1 〇朵 -3- 基甲基 ) -3 - 甲氧苯甲酸甲酯 t 具熔點 138- -139C 〇 * 例 4 - K 次說明式 I 之一種化合物或其 m 物可接受的鹽之代表性藥物劑量形態 .( 在此 >λ 後指標稱為化合物 X ') 其可 Μ 用供治療或預防施用者： (請先W讀背面之注意事項再填辉本頁) •装. ，訂· 經濟部中央採準局印裝 1? Η 1 m e / Η •化合物X · 100.0 乳糖 77 . 5 Povidone 15.0 Croscarmellose sodium — 12.0 微晶_维素 92.5 硬脂酸鎂 2.0 • - 300.0 •綠· 甲4(21〇X 297公发） -37- 219329 A 6 B6 五、發明説明（36) π tg Μ 2 ’化合物X ’ 微晶纖維素澱粉澱粉羥乙験訥硬脂酸鎂 mg /Η (iii 賴it '化合物’ 膠態二氧化矽乳糖預膠化澱粉硬脂酸鎂 20.0 410.0 50.0 15.0' S . 0 500.0 m g / 瞭 II 10.0 1 . 5 465.5 120.0 . 0 600.0 {請先«1讀背面之注意事項再瑱寫本頁) •裝· •訂. iv 經濟部中央橾準局印处· 洋射‘割 1 (lag/mL) ’化合物’ 二元磷酸納一元磷酸钠氯化納 1 . 0 N氫氧化納溶液 (調整 pH至 7 · 0-7 . 5 m g / m L 1.0 12.0 0.7 適量甲 4(210X 2972 发） -38- 219329 A6 B6 五、發明説明（37丨注'射用水調量調整至沣射嬲2 (10mg/mU •化合物X’（自由態酸形態）一元磷酸納二元磷酸納聚乙二酵400 0 . 1 N置氧化納溶液 (調整 pH至 7.0-7 . 5) lmL m g / a L 10.0 0.3 1.1 200.0 遘ft 注射用水適量調轚至 1齓 mm m 2 7嫌，化合物， _ . _ 20.0 油酸 10.0 三氛單氟甲综 5,000.0 二氛二氟甲烷 10,000.0 二氛四氣乙综 5,000.0 {請先聞碛背面之注意事項再填寫本頁 •R. •打· 可K察知上，述之槩物组合物可以依照已热知之蕖物技術調節有效成分’化合物X’之不同份量及類型而變化。霧劑 (vi)可以與一個檷準，計量孩劑分配器併用。 •線· 經濟部中央搮準局印裝 -39- 甲 4(210X 297 公发）

Claims

十t申请公 A: B' c- D： P.Z 2.^4 六、申諸專利苑® 效-有,4 有,4 含T 其基 , 甲物 2 合ί 姐- 藥-5 醫基服甲 Ρ1- 之C 素 -烯Τ 三基白氧抗甲拮3-於物用合種化 1 童苯及基，甲份 2-成 {效 - 有 Τ為 3鹽基受甲接基可 - 上 -3學哚蕖吲其 }或基胺醯釀甲甲胺苯基} 丁基氟醯三磺 2 物合化該中其物 ο 合劑姐載槩或醫 _之釋項稀 1 之第受圍接範可利上專學請藥申 CE ΜΚΚ 8 S 一根 3 物合化該中其物合姐藥醫之項第圍。範態利形專旋請消申圼據係根 V {請先«I讀背面之注意事磧再填寫本頁) 4 中其物合姐藥醫。之鹽項鉀 3 或或納 2 、〇，鋰雔1是形第鹽 .圃的範受純利接上專可質謫上實申學圼據蕖係根該經濟部中央標準局印製甲4(210X 297公;