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895&Β7 A6 B6 五、發明説明（ 骨骼系統病變之療法已日漸重要。例如：骨疏鬆症即 為一種常見之骨胳病變。許多種骨疏鬆症大量流失骨路組 織，因此最後喪失了骨骼之機轉安定性。健康人之骨母細 胞與触骨細胞之形成速率可使骨赂形成與骨路再吸收達成 平衡。骨疏鬆症之這種平衡則受到干擾，因此出現骨路破 壞現象。 已知胍烷基-1，1-雙膦酸衍生物適用於預防及/或治療 骨疏鬆症(EP 0 546 548)。 在致力於探求其他治療及預防骨疏鬆症，且副作用較 少之活性化合物時，已發現根據本發明之胍烷基_1，1-雙膦 酸可降低骨再吸收作用。 因此本發明係有關式I a、I b或I c之互變異構型化 合物 0 11/

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NH IIC-N-C-N-CH II I I

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OR (I。 ............................................................................裝......................訂........線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） 五、發明説明（

NH R—C-N-C-N-CH II IΟ Η on ρ ρ π ο/CH\ A6 B6 R R R R ο ο ο ο b (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

R NIH I cno H c 驗 2 N H 0 NI c R R R R o o o o// \ / on p p M o /H\ / c\ 與/或式I a、I b或I c化合物之生理上可接受之鹽； R如下列定義， I)如式V之自由基

經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 式中R11或R12如下列定義 a) Rn-S(0)n或

本紙張尺度適用中國國家標準（CHS)甲4规格（210x297公釐） 五、發明説明（ A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中R13為 1) (CfC,)-烷基， 2) (C5-C7)-環烷基， 3) 環戊基甲基， 4) 環己基甲基， 5) 苯基， 6) 經下列基團取代一至三次之苯基 6.1氟原子’ 6.2氯原子， 6.3甲基或 6.4甲氧基， 其中η為整數0，1或2 ’ 其中R14與R15相同或相異，且分別如下列定義·· υ氫原子， 2) (CrC,)-烷基.， 3) 苯基， 4) 經下列基團取代一或二次之苯基： 4.1氟原子， . 4.2氯原子， 4.3甲基或 4.4甲氧基， 5) -(CH2)m-苯基，其中m為1至4之整數，或 6) -(CH2)m-苯基，其中m為1至4之整數，且苯基自 —5 — .................. ......... ................._ ......................裝......................訂............................線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ ) 由基經4.1至4.4所示之自由基一次或二次取代， 7) R14與R15共同形成4至7個碳原子之直鏈或分支鏈 ，鏈中可穿插下列基團： 7.1 Ο， 7.2 S或 7.3 NR10 其中 R1(>為1)氫原子或 2)曱基，或 8) R14與R15及所附接之氮原子共同形成： 8.1二氫吲哚， 8.2四氬奎琳，或 8.3四氫異喹啉環' 且其他取代基R11或R12分別代表 a) 氫原子， b) 鹵原子，如：氟、氣、溴或破原子， c) (CrC4)-烷基， d) 烷氧基， e) 苯氧基， f) 經下列基團取代一至三次之苯氧基 1) 氟或氯原子， 2) 甲基，或 3) 甲氧基， g) R13-S(0)n，其中η為整數η，1或2、且R13如上述定 一 6 — ..........:»..........;..............-......................................裝.........-............訂.....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） 2&S&S1 A6 B6 五、發明説明（ 義，或

其中R14與R15如上述定義，或 Π)式VI自由基 R21

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a) 氫原子， ' b) 鹵原子，如：氟，氯，溴、或破原子，或 c) (CrC12)-烷基， 其中R21，R22或R23中一個取代基亦可代表 1) n3 ’ 2) CN， 3) OH， 4) (CrC1())-烷氧基， 5) R24-CnH2n-〇m -其中m為數字0或1， η為數字0，1，2或3， R24為 一 7 — .........:'·: ............................. ......................I ......................ΤΤ.....................I (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁j 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） A6 A6

其中P為數字1，2或3，但是必須 n為數字0或1， 2) (cVc12卜環烷基， 3) 苯基， 4) P比>7定基， 5) 喳啉基或 6) 異喳啉基， 其中自由基3)至6)中之環系未經取代，或經下列 —個自由基取代： 3· 1氣原子， 3.2鼠原子， 3_3 CF,， j ~ 3_4甲基， 3·5甲氧基或 3.6 NR25R26， 其中R25與R26相同或相異，且分別如下列定義： 或 ::V.........................................................."......................裝.......................玎.....................線 (請先閱讀背面之注意事项再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 3.6.1氫原子，或 3.6.2 (CrC4)-烷基 瓜）式W自由基

(VII) 一 8 一 本紙張尺度適用t國國家標準（CHS)甲4規格（210X297公釐） 五、發明説明（ 式中r3,’r32，r33或r34如下列定義. a)氫原子， 我· ⑴由原子如m或 c) -CN， 一、 d) -N〇2，e) -N,， f) -(CrC6)-燒基，直鏈或分支， Λ „35 _ 一乂 g) R -CnIl2n-Z- 其中n為數字〇 ’ 1 ’ 2，3，4 , 5.或6 ' -CnH2n-為直鏈或分支，且其中—個碳』虼基鏈 或氮原子置換，、 、j破氣，硫 R35為 1) 氨原子， 2) (C3-C6)-烯基， 3) (C5-C8)-環烷基， 4) (q-C8)-環烷基，係經一個羥基取代，或其中— 個亞甲基被氧，硫或氮原子置換，或 5) 苯基，未經取代或經選自下列丨至3個自由基取代 經濟部t央標準局貝工消费合作社印製 5.1鹵原子如··氟’氯，溴或破原子， 5.2 CF3， 5.3 CH「S(0)y， -9 本紙張尺度遑用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐）

-裝 ί請先閲讀背面之：!i意事項再填窝本頁) .訂 A6 B6 經濟部中央標準局員Η消费合作杜印製 五、發明説明（8) 其中X為數字0，1或2， 5.4 R36-Wy 其中R36為氫原子，甲基或乙基，W為氧原子 ，NH或NCH3，且y為0或1， 5-5 CmF2m+1 > 5.6 p比p定基， 5.7喳啉基，或 5.8異喳啉基， Z為 1) -C0- 2) -CH2- ’ 3) -[CH(OH)]q_ 其中q為數字1，2或3， 4) -[C(CH3)(OH)]q-， 其中q為數字1，2或3， 5) -0- ’ 6) -NH-， -N-, 7) I ch3 8) -S(0)x-， 其中X為0，1或2， 9) -S〇2-NH-，或 — 10- .............................................卜.................：袭......................、町.....................線. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） 9 五、發明説明（ iO) ^S〇2»jj-

I 卜燒基， X如下列定義·· a) N或 b) C-R37 , )-烷基或Μ)，基， 其中R37為氫原予，（c Y如下列定義： 】‘

a) NH b) -N- (c]-c6)〜烷基， c) —N~ (c2-c4)-缔基，或 d) r35-ch2N-z-, 5其中r35，11與2如g)項之定義， R R，R與尺相同或相里，五八s(4 a) 氫原子，且分別如下列定義 b) (C〗-C5)-烷基，直鏈或分支， c) 苯基 若取代基 R11，R12，R' r22，r23 25 Γ，r33，r3、r35含有-個或多個不對稱中V，R: 明涵盍主S及呈R組態之化合物。.化合物 非對映異構物，消祕或其混合物之料。h異構物 所定義之烷基可為直鏈或分支者。 較佳式I a，I b或I C化合物，及/或式J a，工&或J < 化合物之生理上可耐受鹽為式中R如下定義： ’ A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（ ） I )式V自由基，式中R11如下列定義： a) 氟原子， b) 氯原子， R丨5 、 c) ，其中R14與R15如上述定義， R1 ‘ d) R13-S(0)n-，其中η為數字0，1或2，或 e) 苯氧基， 其中R12如下列定義： a) R13-S(0)n，其中η為零，1或2，或 R w b) 其中r14與R】5如上述定義，或 R15 Π)式VI自由基，式中R21，R22或R23如下列定義： a) 氫原子， b) 鹵原子，如··氟，氣或溴原子，或 c) (CrCJ-烷基， 其中一個R21，R22或R23取代基亦可代表 1) OH， 2) (q-C,)-烷氧基。 24 3) R -CnH2n-〇m， 其中m為數字0或1， η為數字0，1，2或3， —12 — ...........'i:.........:..................一........................裝......................訂.....................線 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x 297公釐） 五、發明説明（ 11

R24代表 υ CPp2p+1 其中P為數字1 ’恒必續 η為數字〇或]，、 2) (c5-c7)-環烷基， 3) 苯基， 4) 吡啶基， 5) 喳啉基， 6) 異喳啉基， 其中自由基3)至6)中之^^ 自下列之基團取代：¥系未經取代或 3·1氟原子，3-2氯原子， 乂 3.3 CF3， 3·4 CH3，或 3·5甲氧基，或 m)式vii自由基’式中 a) 氨原子， b) 鹵原子，如··氟，氯，溴或碘原子，或 c) (C,-C6)-垸基，直鏈或分支，或 經一個選 r33或R34如下列定羲·· (請先W讀背面之注意事項再場寫本頁) -裝 訂. 線丨丨 經 濟 部 中 央 標 準 局 Μ 工 消 费 合 社 印 製 35 d) R ^ηΗ2η-Ζ- 其令n為數字Ο ’ 1或2，且亞乾基鍵-CnIi2n-為直鍵或分 支，且其中一個碳原子可被氧’硫或氮原子置換， R35為 13· 本紙張尺度適用⑽）>?4規格（2歌297公着） A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（12)1) 氫原子， 2) (C5-C8)-環烷基，3) (C5-C8)-環烷基，係經一個羥基取代，或其中一 個亞甲基被氧，硫或氮原子置換，或4) 苯基，未經取代.或經1至3個選自下列之基團取代 • I4.1鹵原子，如：敦_，氯，溴或辨原子， 4.2 CF3， 4_3 CH3-S(0)x，其中X為數字〇，1或2， 4_4· R3、Wy .其中R36為氫原子，甲基或乙基，W為氧原子 ，NH或NCH3，且y為0或1， 4-5 CmF2m+1 -其中m為數字1，2或3，4.6 p比淀基，.4.7 σ奎淋基，或 4.8異喳啉基，Ζ為 1) -C0-， 2) -CH2-， 3) -[CH(OH)]q-，其中q為數字1，2或3， 4) -[C(CH3)(OH)]q-，其中q為數字 1，2或3 ; -14- 裝-.....................訂；...................線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） A6 B6 五、發明説明（13) 5) 〜〇〜或 6) -S(〇)「， 其中X為〇，1或2， X如下列定義： a) Ν'或 .、 b) CH， Y如下列定義 a) -N-(cvc6)-烷基， b) ~N~(C2-C4)-稀基，或 c) R35CnH2n-Z—， 其中R ’ n與Z如d)項之定義， R R，R與r8相同或相異，且分別如下列定義 a) 風原子， b) (Ci~c5)-垸基，直鏈或分支。 特別佳之式I a，I b或I c化合物為 式中Ru如下列定義： -..........ΤΓ..................線 {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁)

經濟部中央標準局員工消费合作社印製 其中R14與R15相同或相異，且分別代表下列定 1) 氫原子或 ^ 2) (CVC4)-烷基，或 R14與R15共同形成(C4-C7)-烷基鏈或 —15 — 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） A6 _______ Β6 14、五、發明説明（ ） 經濟部中央樣準局貝工消费合作杜印製 r13-s- 其中R13為 a) 苯基或 b) 對位經氯取代之苯基， 其中R12如下列定義： a) CH3-S〇2-， b) H2N-S〇2-， c) 苯氧基，或 d) 對位經氯取代之苯氧基， R5，R6 ’ R7與R8相同或相異，且分別如下列定義： a) 氫原子或 ' b) (C!-C4)~燒基， 及式I a，I b或I c化合物之生理上可耐受之鹽。 特別佳者為 曱基p朶羰基)-(胺基亞胺甲基)胺基]乙燒_1，1_ 雙膦酸四乙§旨，2-[(1-甲基-2-p引噪基羰基)_(胺基亞胺甲基) 胺基]乙烷-U-雙膦酸，24(3-甲磺醯基Μ-六氫吡啶苯甲醯 基)-(胺基亞胺甲基)胺基]乙纪_1，1~雙膦酸，2-[(3-甲績醯基― 4-六氫p比咬苯甲酿基Η胺基亞胺甲基）胺基]乙垸-1,1-雙膦 酸四乙酯，2-[(3,5-二氯苯甲醯基)-(胺基亞胺甲基）胺基]乙 烷-U-雙膦酸四乙酯’及2-[(3,5-二氣苯甲醯基)-(胺基亞胺 甲基）胺基]乙烷雙膦酸。 根據本發明化合物可依例如下列製法製備： 使式IV化合物 —16 — ^......................-玎..........................線 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本化張尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4规格（21〇Χ297公f) 五、發明説明（15 A6 B6

式中R，R6 ’ R7與R8如式I a之定義， a)與式m化合物於惰性溶劑之存在下反應

經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 產生式I a，I b或I c化合物，其中R11與R12如式I a，I b或I c中之定義，且若適當時， B) 使式I a，I b或I c化合物之雙膦酸酯轉化成相應之雙膦 酸，或 使式IV化合物，式中R5，R6，R7與R8如式I a之定義， C) 與式化合物於惰性溶劑之存在下反應nh2 -N — C == Ν Η (VIII) Η -17-

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） 裝......................，可......................^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

五、發明説明（16 產生式I a，I b或I C化合物，式中R21，尺22及尺23如式I a，I b或I c之定義，且若適當時， D) 使式I a，I b或I c化合物之雙膦酸酯轉化成相應之雙膦 酸，或 使式IV化合物，式中R5，R6，/與〆如式〗&中之定義 E) 與式IX化合物於惰性溶劑之存在下反麻 {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁)

V II ο νη2C = ΝΗ 裝 Η

(I 訂 33與R34如 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 產生式la，lb或Ic化合物，式中r31，r32，r 式la’ I b或Ic中之定義，且若適當時， FH吏式I a，I b或I c化合物之雙膦酸酯轉化成相應之雙膦 酸。 製法A)項之最佳製程為使等莫耳量或至高過量三倍之 式in化合物，若適當時於惰性溶劑中如：二〒亞颯（dms〇) ，二甲基甲醯胺(腳）1苯’（Μ) —烷醇，四氫呋喃 (THF)，二氧陸園或乙醚中，與式汉化合物，在添加鹼如 :碳酸钟，碳酸釣，氫氧化钟，三乙胺，二乙胺，或不添 加鹼下反應，產生式I 3，I 6或丨c化合物。反應溫度為 -18-

本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS)甲格（210x297公U ：：ί)5537 Α6 Β6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ ） 約25°c至100°C，且當使用溶劑時，以約25°C至溶劑沸點之 間溫度較佳，特定言之70°C。反應時間為6至48小時，以12 至24小時較佳。由例如薄層層析法決定反應是否完成。 單離及純化式I a，I b或I c化合物時，反應混合物 可於矽膠管柱上，使用例如··乙酸乙酯與醇（體積比6:1)之 溶離液混合物進行純化。所得之式I a，I b或I c化合物 可經水解作用轉化成相應之雙膦酸（製法B項），例如：於 濃鹽酸中回流加熱，或於無水溶劑中，以強酸或三甲石夕燒 基鹵化物處理後，進行水解。含無水氫溴酸之乙酸溶液可 直接使用或經過適當稀釋使用，或可使用三甲矽烷基碘溶 於如四氯甲烷，二甲基甲醯胺：氯仿或甲苯等溶劑中之溶 液。水解作用可冷卻或加熱進行，例如：S旨可與三甲碎燒 基鹵化物反應，同時在-ίο °c或以下溫度下冷卻，得到部 份水解產物。 製法A)項之起始物質，化合物瓜及IV可依文獻上已知 製法，以簡單方式製得(EP 0 298 553 ; EP 0 416 499)。 製法C)項之最佳製程為使等莫耳量或至高過量三倍之 式vm化合物，若適當時於惰性溶劑中如：二甲亞颯（dmso) ，二甲基甲醯胺（DMF)，甲苯，-烷醇，四氫呋喃 (THF)，二氧陸圜或乙醚中，與式IV化合物，在添加鹼如 •碳酸鉀，碳酸鈉，氫氧化鉀，三乙胺，二乙胺，或不添 加驗下反應，產生式I a，I b或I C化合物。反應溫度為 约25°C至l〇〇°C，且當使用溶劑時，以約25°C至溶劑沸點之 間溫度較佳，特定言之70°C。反應時間為6至48小時，以12 -19- 裝.......................可.....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） A6 B6 五、發明説明（iS) 至24小時較佳。由例如薄層層析法決定反應是否完成。 單離及純化式I a，I b或I c化合物時，反應混合物 可於ί夕膠管柱上，使用例如：乙酸乙醋與醇（體積比6:1)之 溶離液混合物進行純化。所得之式I a，I b或I c化合物 可經水解作用轉化成相應之雙膦酸（製法D項），例如：於 濃鹽酸中回流加熱，或於無水溶劑中，以強酸或三甲矽烷 基鹵化物處理後，進行水解。含無水氫溴酸之乙酸溶液可 直接使用或經過適當稀釋使用，或可使用三甲矽烷基碘溶 於如四氯甲烷，二甲基甲醯胺，氣仿或甲苯等溶劑中之溶 液。水解作用可冷卻或加熱進行，例如：酯可與三甲矽烷 基鹵化物反應，同時在-10 °C·^以下溫度下冷卻，得到部 份水解產物。 製法C)項之起始物質，化合物IV可依文獻上已知製法 ，以簡單方式製得(EP 0 298 553 ; EP 0 416 499)。 式化合物可由式Π化合物

0 裝......................訂.....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 與胍反應製備，其中R1至R3如上述定義，且L為容易進行 親核性取代作用之釋離基。 式Π活化酸衍生物，式中L為烷氧基，以甲氧基，苯 — 20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） 經濟部中夬標準局貝工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（19) 氧基車乂佳’笨疏基’甲硫基，2K硫基，氮雜環，以卜 米坐基較佳宜依本身已知之方式，由其基礎之羰基氯（ 式Π，L=C1)製備，後者則由其基礎之羧酸（式Π，L=〇H)， 依本身已知之方式製備，例如：與亞硫醯氣反應。除了式 π複基氯α=α)外，亦可、製備其他式Π活化酸衍生物，其 係依本身，知方式’直接由其基礎之苯甲酸衍生物（式Π ’ L=0H)製備’如，例如：製備式Π之甲酯，L=〇CH3時， 係經 HC1氣體之曱醇溶液處理，製備式Π咪唑化物 (imidazolide)時’以羰基二咪唑處理(η —咪唑基，史塔(staab), Angew, Chem. lnt. Ed Engl，丨，别―367(1962))，製備混合酸纤 Π時’於二乙胺之存在下.，在惰性溶劑中，以 C1-C〇(X：2H5或甲苯磺醯氯處理，及苯甲酸之活化作用，係 以二環己基碳化二亞胺(DCC)或以〇_[(氰基（乙氧羰基）亞甲 基）胺基]-U，3,3-四甲基糖醛繪四氟硼酸鹽（__τοτυ")處理（威 斯與克洛莫（Weiss and Krommer)，Chemiker Zeitung 98, 817(1974)] 。許多適合製備式Π之活化羧酸衍生物之方法説明於j.馬 奇之咼級有機化學，第3版（強威利父子出版社，1985)(J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, l985)第35〇頁，其中指出文獻出處。 式Π活化叛酸衍生物與胍之反應係依本身已知方式， 於質子性或非質子性極性，但惰性之有機溶劑中進行。有 關此點，己證實甲醇或THF在2〇°C至此等溶劑之沸點間之 溫度下，適用於苯甲酸甲酯（Π，L=OMe)與胍之反應。大 多數化合物E與非鹽型之胍宜在非質子性惰性溶劑，如： -21 - .......................................................................................裝..............tr.......................線 {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度適用中國國家橒準（CNS)甲4规格（210x 297公梦） A6

經濟部中央標準局貞工消费合作社印製 THF，二甲氧乙:^二氧陸圜中進行。然而，當π之反應 中使用如，例如·統化蚁㈣’树仙水作為溶劑 0 若L--C1時，宜添加酸吸收劑，例如：以過量胍之形 ，結合氫齒酸。 .、 有些式Π鹼性苯甲酸衍生物係已知者且述於文獻中。 已知之式Π化合物可依文獻上已知之方法製備。 式Π之叛奴或其醋（例如：.L=—〇H或—〇_曱基），其中 R為鹵素或R為石肖基，為多用途之起始化合物，可用未合 成其他式Π羧酸，其中R2位置上之由素很容易依本身已知 方式，被許多種種親核性試劑如：苯酚，或醇 R4-CnH2n-OH或其驗金屬鹽置換，形成相應之苯甲酸衍生 物。硝基同樣地可在還原成相應之胺基苯甲酸後，經由山 邁德（Sandmeier)或烏曼（Ulmann)反應，形成所需之化合物， 特定言之’經_素取代之苯甲酸衍生物。許多情形下，亦 可依本身已知方式，使用弗立德-克拉弗特(Friedel-Crafts)觸 媒進行直接函化作用，將氣，漠或決引入特定之苯甲酸中 〇 製法E)項之最佳製程為使等莫耳量或至高過量三倍之 式JX化合物，若適當時於惰性溶劍中如：二甲亞颯（DMSO) ，二甲基甲醯胺（DMF)，甲苯，（CrC4)-烷醇，四氫呋喃 (THF)，二氧陸圜或乙醚中’與式IV化合物，在添加鹼如 :破酸却’碳酸納，氫氧化钾’三乙胺，二乙胺，或不添 加鹼下反應，產生式I a，I b或I C化合物。反應溫度為 一 22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公度7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} .裝 *^τ 五、發明説明（ 五、發明説明（ 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 社且當使用溶劑·，以約25°c至溶劑沸點之 間>皿度較佳，特定言之7{rc。反應時間為6至48小時，以12 纽::時較佳。㈣如薄層騎法決定反應是否完成。 可於化式1 a，1 6或1 ^化合物時，反應混合物 1雜、、二柱上，使用例如··乙酸乙醋輿醇（體積比6··1)之 洛離^ θ物進行純化。所得之式〗a，〗。化合物 解作用轉化成相應之雙膦酸(製法呼），例如：於濃 ΐίΐΓ沉加熱，或於無水溶劑中’以強酸或三甲雜基 里後，進行水解。含無水氫漠酸之乙酸溶液可直 接使用或經過適當稀釋使用，或可使用三甲残基辦溶於 如四氯m基甲醯胺1仿或甲苯等溶劑中^溶液 水解作用可冷卻或加熱進行，例如：酯可與三甲矽烷基 _化物反應，同時在_1glxt溫度τ 水解產物。 行巧I切 、製，Ε)項之起始物質，化合物贝可依文獻上已知製法 以簡單方式製得(ΕΡ 〇 298 553 ; £Ρ 0 416 499)。 式Κ化合物可依已知方式製備(DE 43 26 〇〇55)。 .本發明亦有關含有至少有效量之至少一種式j a、工b 或I c化合物與/或式j a、j卜或〗。化合物之生理上接受之 |及酱藥上適合，且生理上可耐受之輔助物質及賦形劑 ，稀釋劑與/或其他活性物質。 ， 本發明尚有關以式Ia、113或1(;化合物與/或其生理 上可耐受之鹽，於生產預防及治療骨骼系統變質性病 藥物上之用法。 23 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁一 .裝 .訂 -線. 本紙張尺度適財國國Η規格m〇X297公龙) A6 B6 22' 五、發明説明（ 本發明亦有關式h、IbiUc化合物與/或其生理上 可耐文（鹽於生產治療與骨再吸收作用提高之病變定 ^轉移性骨癌’柏哲德氏症’高_血症或骨疏鬆症之藥 物上之用法。 根據本發明之藥物可經皮表，經皮膚，鼻内，靜脈内 ’肌内’腹膜内’皮τ ’動脈内，周邊動脈，直腸内或經 口投與。 供預防及治療骨疏鬆症之根據本發明藥物之生產係由 至少一種式1 a、ΪΙϊ或Ic化合物與/或其一種生理上可耐 文，若適當時與輔助物質及/或賦形劑共同轉化成合 適劑量形式。輔助物質及賦形趔衍生自載劑，防腐劑，及 其他習知之輔助物質之族群中。 式I a、I b或I c化合物在此情形下可單獨使用，或 與醫藥上輔助物質共同使用，特定言之用於獸醫學及人類 醫學上。 適合所需醫藥調配物之輔助物質為相關技藝專家們根 據其專業知識習知者。除了溶劑，凝膠形成劑，栓劑基質 ’鍵劑輔助物質及其他活性物質載劑外，亦可使用例如： 抗氧化劑’分散劑’乳化劑，消泡劑’香料，防腐劑，溶 解劑或色素。 供口服之形式係混合活性化合物及適合此目的之添加 物’如，賦形劑，安定劑或惰性稀釋劑，並依習知方法轉 化成合適之劑量形式如：錠劑，包衣錠劑，硬明膠囊，水 性’醇類或油性溶液。可使用之惰性載劑實例為阿拉伯膠 24- .....................................................................................裝......................訂.....................線… (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部t夬標準局員工消費合作社印製 私紙張尺度適用家標毕甲4规格mQx297^^) A6 B6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（1 ，氧化鎂，碳酸鍰，磷酸钾，乳糖，葡萄糖或殿物，尤指 玉米澱粉。此類製法之製品可呈乾顆粒及濕顆粒。合適之 油性賦形劑或溶劑實例為植物油或動物油，如莫花油或魚 肝油。 供皮下或靜脈内投藥時，若需要時，可使用此目的習 用之物質如：溶解劑，乳化劑或其他輔助物質，將活性化 合物轉化成溶液，懸浮液或乳液。合適溶劑實例為：水， 生理食鹽水或醇，例如：乙醇、丙醇、甘油，及糖溶液， 如：葡萄糖或甘露糖醇溶液，或上述各種溶劑之混合物。 適合呈氣溶膠或喷液形式投藥之醫藥調配物實例為式 I a、I b或I C活性物質含於攀藥上可接受之溶劑如，特 定言之乙醇或水，或此等溶劑之混合物中之溶液，懸浮液 或乳液。若需要時，調配物亦可包含其他醫藥輔助物質如 :界面活性劑，乳化劑與安定劑，及推進劑氣體。此類製 品中活性物質含量濃度通常為0.1至10，特定言之0.3至3重 量％。劑氣體。此類製品中活性物質含量濃度通常為0.1至10 ，特定言之0.3至3重量％。 式I a、I b或I c活性物質之投藥劑量及投藥頻率端 賴所採用化合物之藥效及作用期長短而定；尚依待治療病 症之性質及嚴重性，及待治療之哺乳動物或人類之性別， 年齡，體重及個別反應而定。 根據本發明藥物之使用劑量依許多因素而定，如：藥 物之劑量形式，患者病變之病症，體重及嚴重性。然而每 曰約5000毫克。根據本發明藥物之劑量僅應暫時地超量。 -25- 裝......................訂.....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐）

發明說明（ 經濟部中夬標準局貝工消费合作杜印製 對體重7〇公斤之人類而言，每曰劑量為1〇至25〇〇毫克較 彻根據本發明藥物之每日劑量投藥方式—次投藥或分 個小劑量投藥。每天投藥3至8次較佳。 下列貫例更詳細説明本發明。除非另外説明 八 比數據係指體積％。 .， 乃 實例1 、2-[(3—甲磺醯基_4_六氫吡啶苯甲醯基H胺基亞胺甲基 胺基]乙烷-U-雙膦酸四乙酯之製法 土 使3·24克（10毫莫耳）(3-甲磺醯基_4_六氫吡啶基苯甲醯 基)-(胺基亞胺甲基)胺及3.0克（1Q毫莫耳）乙缔基二膦酸四乙 酯溶於4〇毫升無水四氫呋喃中。在其中添加〇5克（3.6毫莫 耳）無水碳酸鉀，混合物在保護性氣體下加熱至沸騰小 時。隨後再添加0·33克(2·4毫莫耳）碳酸鉀，混合物繼績^ 熱至沸騰2小時。反應混合物繼續於室溫下授拌丨6小時。 過濾及排除溶劑，產生4.5克粗物質，物質於妙膠管柱上層 析。所採用之溶離液為含10%乙醇之乙醇之乙酸乙酷。 收量：3.2克(理論値之52%) 曰

熔點：148至152°C 31P-NMR光譜： (CDCl3)5P=21.77ppm 實例2 2-[(3-甲績醯基-4-六氫吡哫苯甲醯基卜(胺基亞胺甲基） 26, ............................................................................................................、11............ ί犄先W讀背面之注意事項再填窝本頁) i紙張尺度通用t a ϋ家標$(cns丨甲4规格（21Gx297公爱了 *" " ---------------—一 — A6 B6 經濟部中央標準局®:工消费合作社印製 五、發明説明（ 胺基]乙烷-1,1-雙膦酸之製法 使來自實例1之1.5克（2.4毫莫耳）2-[(3-甲磺醯基-4-六 氫吡啶苯甲醯基)-(胺基亞胺甲基）胺基]乙烷-1,1-雙膦酸四 乙酯溶於60毫升60°C之無水二氧陸圜中。反應混合物隨後 任其回到室溫，添加1.64克（10.8毫莫耳）溴三甲基矽烷。混 合物於室溫下攪拌16小時，隨後於60°C下加熱4小時。於40 °C /0.1鐸下排除溶劑及揮發性物質。然後添加15毫升水至 殘質中，混合物於室溫下攪拌4小時。所得殘質過濾，以 乙醇洗滌數次。所得殘質續於20毫升甲醇及10毫升水中煮 滞。 收量：460克（理論値之38%) *r,.

溶點：209°C 31P-NMR光譜：（Na0D/D20)19.13ppm 實例3 2-[(3,5-二氯苯甲醯基)-(胺基亞胺甲基）胺基]乙烷-U-雙膦酸四乙酯之製法 使650毫克（2.4毫莫耳)(3,5-二氯苯甲醯基)-(胺基亞胺甲 基）胺及730毫克（2.4毫莫耳）乙烯基二膦酸四乙酯溶於30毫 升甲苯及6毫升二甲基甲醯胺(DMF)中。在其中添加0.17克(2.4 毫莫耳）無水碳酸钾，混合物加熱至滞騰21小時。反應溶 液隨後過濾，於旋轉蒸發器中濃縮。得到1.8克粗產物。物 質於攻膠管柱上純化。使用丙醇為溶離液。 收量：450毫克（理論値之35%) -27- ..................-:..............................................................裝.........ΤΓ線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用t國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） 295587 A6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（26 ) 熔點：146至149°C 31P_NMR 光譜： (CDCl3)21_73ppm實例4 、 2-[(3,5-二氯苯甲醯基)-(胺基亞胺甲基）胺基]乙烷-1,1-雙膦酸之製法 使350毫克（0.62毫莫耳）2-[(3,5-二氣苯甲醯基）-(胺基亞 胺甲基）胺基]乙烷-U-雙膦酸四乙酯溶於20毫升乙腈中。 於氬氣下，在其中添加0.3克碘化鈉及0.41毫升(3.10毫莫耳) 溴二甲矽烷。混合物於室溫下標拌16小時，然後於40°C下 攪拌1小時。隨後過濾所形成之溴化鈉，母液在40 °C/0.1鐸 下排除溶劑及揮發性物質。添加20毫升二氯甲烷至殘質中 ，再次抽吸過濾所形成之固體。於40 °C /0.1鐸下排除二氯 甲燒。隨後添加15毫升水，混合物於室溫下檀拌15分鐘。 於60°C/12鐸下排除水。添加10毫升異丙醇至所得殘質中， 添加約1至2毫升水。混合物加熱5分鐘。冷卻後，抽吸過 濾無色晶體，於12鐸下眞空乾燥。 收量：170毫克(60%) 熔點：267°C 31P-NMR 光譜： (Na0D/D20)<5 31P=19.09ppm iH-NMR光譜： 一 28- ^......................-玎.....................線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） A6

經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（27) (Na0D/D20) δ = 1.90 (tt, 2JPB - 14 H2, A „ 6 Hz, 1H); 3.48 (td, 3jm » 14 HZ| 3Jm β 6 Hz, 2H}; 7·45 (s, 1H); 7.54 (sf 2H). 31C-NMR 光譜： (Na0D/D20) δ = 43.8 (C-l); 44.1 (c-2); 129.9 (〇-3Ί; 133.0 (C-4); 136.7 (0-5/ C-5Ί ; 142.0 (C-6); 162.5 (C-Gua); 174.9 (C=〇). MS ： m/e=419 實例5 曱基-2-吲哚羰基)_(胺、基亞胺甲基)胺基]乙烷_丨，卜 雙膦酸四乙醋 > —使ι·〇克(3.9毫莫耳n_甲基_2_吲哚羰基胍鹽酸鹽及12克(4 C莫耳）乙缔基一騰敗四乙醋;容於4〇毫升四氫吹喃(thf)及15 毫升二甲基甲醯胺(DMF)中。在其中添加〇55克(4毫莫耳）無 水碳酸鉀，混合物加熱至沸騰以小時。反應溶液隨後過濾 ，於旋轉恶發器中濃縮。得到2 〇克粗產物。物質於珍膠管 柱上純化。使用乙醇作為溶離液。 收量7 克(理論値之70%) 31p-NMR光譜： (CDC13) 5 =21.98ppm 實例6 2-[(1-甲基-2_會朶缓基)-(胺基亞胺甲基)胺基]乙燒_u_ -29- --.........................................................................................裝......................訂.....................線 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) _本紙張尺度適4中國®家標準甲4规格（210>< 297公*) A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（28 ) 雙膦酸之製法 使得自實例5之1克((1.8毫莫耳)2-[(1 -甲基-2-吲哚羰基)-(胺基亞胺曱基）胺基]乙烷-U-雙膦酸四乙酯溶於40毫升乙 腈中。於氬氣下，在其中添加0.6克械化釣及1，2毫升（90毫 莫耳）溴三甲基矽烷。混合物於室溫下攪拌16小時後，於40 °C下攪拌1小時。過濾所形成之溴化鈉，於4〇°C/0.1鐸下， 排除母液中之溶劑及揮發性物質。添加2◦毫升二氣甲烷至 殘質中，再次抽吸過濾所形成之固體。於40 °C /0.1鐸下排 除二氯甲烷。添加15毫升水，混合物於室溫下攪拌15分鐘 。於60°C/12鐸下排除水。添加10毫升異丙醇至所得殘質中 ，添加約1至2毫升水。混合物加熱5分鐘。冷卻後，抽吸 過遽無色晶體，於12鐸下乾燥。 收量：300毫克(38%) 31P-NMR光譜： (Na0D/D20)5 31P=18.07ppm iH-NMR光譜： (Na0D/D20) δ >= 1.98 (tt, aJPH = 14 Hz, 3Jhh = 6 Hz, 1H)； 3.65 (td, 3JPH » 14 Hz, 3Jhh = 6 Hz, 2H) ; 7.08 to 8.56 (aromatic Er 5). 13c-nmr 光譜： (Na0D/D20) δ = 32.5 (C-l); 41.8 (C-2)； 41.9 (C-3); 103.2 (C-4); 105.2 (C-5); 120.2 (C-6); Ϊ22.0 (C-7); 124.1 (C-8); 126.2 (C-9) ; 137.8 (C-10); 139.2 (C-ll); 139.7 (C-12); 160.8 (C-Gua); 172.2 (C=0). —30 — 裝 .................訂...................'線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中a國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐> 五、發明説明（29 ) A6 B6 經濟部中央搮準局員工消费合作社印製 MS ： m/e-419實例7 2-[(3-甲磺醯基_4-苯氧苯曱醯基)-(胺基亞胺曱基)胺基] 乙烷-U-雙膦酸四乙酯之製法 依實例1所述，使1.8克(4.86¾莫耳)(3-甲績酿基-4-苯氧 苯甲醯基)-(胺基亞胺甲基)胺及1.46克(4.86毫莫耳）乙烯基二 膦酸四乙酿反應。 物質於碎膠管柱上層析。 使用乙酸乙酯：丙酮= 1:1為溶離液。 权量：800毫克(26%) 熔點：145°C 31P-NMR光譜： (CDC13) δ 31P=22.10ppm NMR光譜：(CDC13) δ = 1.35 (t, 12H); 3.31 (s, 3H)? 4.0 (me, 2H);4.20 (me, 9H); 6.88 (df 1H); 7.13 (me, 2H); 7.24 (me, 1H); 7.42 (me, 2H); 8.35 (d, 1H); 8.89 (s, 1H) ppm. 13C-NMR 光譜： -31 — 裝...........-..........訂.....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） A6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（3Q)(CDCI3) δ = 16.43; 29.30； 37.89； 43.36; 53.87; 63.14； 117.25; 120.36; 125.33； 129.72; 130.25； 155.06； 157.82; 175.0 ppm.實例8 2-[(3-曱磺醯基-4-N，N-二乙胺基苯甲醯基）-（胺基亞胺 甲基)胺基]乙烷-U-雙膦酸四乙酯之製法 依實例1所述，使1.0兄(2.9毫莫耳）(3-甲磺醯基-4-N，N-二乙胺苯甲醯基)-(胺基亞胺甲基)胺及0.9克(2.9毫莫耳）乙烯 二膦酸四乙酯反應。 物質於矽膠管柱上層析。使用乙酸乙酯：丙酮=1:2為 溶離液。 - 收量：1_2克(66.6%) 熔點：121°C 31P-NMR 光譜： (CDC13) (5 31P=22.12ppm^-NMRT^tf ·'(CDC13) δ = 1.07 (t, 6H); 1.35 (t, 12H); 3.18 (q, 4H);3.34 (s, 3H); 3.98 (me, 2H); 4.20 (me, 9H); 7.32 (d, 1H); 8.36 (d, 1H); 8.92 (s, 1H) ppm. 13C-NMR 光譜： (CDC13) δ = 12.09; 16.38; 38.20; 42.59; 48.37; 63.34; 124.46; 137.21; 136.99; 153.34; 175.64 ppm. —32 — 苓.....................-ΤΓ..................…線 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 五、發明説明（31 ) A6 B6 貫例9 2-[(3-〒績酿基-4-苯氧苯甲酿基)-(胺基亞胺甲基)胺基] 乙烷-1,1-雙膦酸之製法_ 依實例2所述，使來自實例7之35〇毫克(0·55毫莫耳)2_[(3-甲磺醯基-4-苯氧苯甲醯基)-(胺基亞胺甲基)胺基]乙烷-U-雙膦酸四乙酯進行反應。 與4〇毫升水進行水解後之產物經抽吸過濾，並以3〇毫 升丙酮洗滌。 收量：150毫克(52·4%) 熔點：242°C ' 31p-nmr光譜： (NaOD/D2〇)5 31P=17.65ppm iH-NMR 光譜： (Na0D/D20) δ = 2.04 (ttf IB); 3.50 (s, 1H); 3.65 (td, 2H); 7.06 (d, 1H); 7.26 (d, 2H); 7.38 (me, 1H)； 7.54 (me, 2H); 8.20 (me, 1H); 8.55 (m, 1H) ppm. 裝.......... !丨訂：..................線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央搮準局員工消费合作社印製 實例10 2-[(3-甲磺醯基~4-N，N-二乙胺苯甲醯基）-(胺基亞胺甲 基)胺基]乙烷-U-雙膦酸之製法 依實例2所述，使得自實例8之6〇〇毫克(〇.92毫莫耳）2-[(3- -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） 五、發明説明（32 A6 B6 甲磺醯基-4-N，N-二乙胺苯甲醯基)-(胺基亞胺甲基）胺基]乙 烷-U-雙膦酸四乙酯反應。 與30毫升水解後，抽吸過滤產物，並與丙酮混合。 收量：483毫克(100%) 熔點：181°C ' 31P-NMR光譜： (Na0D/D20) δ31Ρ = 17.70 ppm (2JPH « 20.9 Hz； 3Jph = 14.2 Hz) ifi-NMR光譜： (Na0D/D20) δ = 1.03 (t, 6H)； 2.11 (tt, 1H)； 3.12 (q, 4H)； 3.53 (s, 3H)J 3.65 (td, 2H)? 7.58 (d, 1H); 8.26 (mcf 1H)； 8.58 (m, 1H) ppm. 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 實例11 根據本發明化合物之活性係依下列實驗在活體外證明 〇 分析2〇天大之胚胎鼠之頭蓋骨所釋出45 Ca決定骨再吸 收作用。解剖胚胎頭蓋骨前2天，將200 /Z Ci/Kg45CaCl2$ 射入懷孕老鼠體内，使骨骼標識45 Ca。 1.骨骼之培養 將胚胎頭蓋骨切成兩半，一半頭蓋骨作為對照組，且 另一半與根據本發明化合物培養。每一半頭蓋骨均在無菌 塑膠盤中培養。培養基（BGJb培養基，奇布可公司（Gibco)) — 34 — 裝.......................玎......................^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） A6 B6 五、發明説明（33) 含有10%胎牛血清，盤尼西林/鏈徽素（100,000單位/升，奇 布可公司）及抗壞血酸(50毫克/升）。切半之頭蓋骨於37°C 下，含5%0〇2與95%〇2之氣體中培養。48小時後，以新鮮培 養基置換培養過之培養基，添加根據本發明化合物及甲狀 旁腺激素（ΗΓ7Μ)，並續培養48小時。添加甲狀旁腺激素( 10_7 Μ ，希格馬公司（Sigma))至對照組中。實驗結束時，測 定培養基及骨骼中之45Ca。 表1中結果顯示抑制45 Ca釋入培養基中之百分比。其 結果為3至5個實驗之平均値。 表1 :抑制45Ca釋出之作用 產物濃度 產物 1〇1 io"8m io_6m 實例4 7% 21% 實例6 22% 29% 實例9 22% 21% 未測試 裝......................-ΤΓ.....................^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 — 35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 申請專利範圍 專利申請案第83100925號 ROC Patent Appln. No.83100925 修正之申請專利範圍中文本一附件一 Amended Claims in Chinese — Enc 1. I Ί：氏固Μ十U月27 U达主J I---('S^jinniLted on November。，1995) 丨修丄Τ'84ΐί 1 . 个年角 B; ;補充 ( 1.具式la，lb，或Ic之互變異構型化合物 o: R o R H c ' I N I H Η I ΝΠ c .N I H I cno p H c R p V R o a o R o

   N 1 c Η o I R

   (lb) ---------^------、玎------@ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R N I H一 c Π o H c I 2 N H m NIC ο Π p H c Η o 一 36 — R o R o R o R o 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 11

   12 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 及/或其生理上可耐受之鹽；其中 R具下列定義： I )如式V之基困 V) 式中 R11 表-S〇2-(Ci-C6)-垸基，且 R12表苯氧基、六氫破咬基或N((Gl_Ce)_炫基）2 H )如式VI之基團 I - ----- I ·. 1 .1 —-I— i I- - 1 I 二· 士-In H (請先閱讀背面之注悫事項再填寫本頁) *1T

   (VI) 式中R21、R22及R23分别獨立地代表氫或函素； 瓜）如式νπ之基團 VI!) 式中Y爲N(Ci-C6)-烷基； R5、R6、R7及R8爲相同或相異且分别獨立地爲氫原子 或（Cl-C4)-炫基。 _ 37.- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 298587 --------申請專利範圍 ABCD 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列任一者： 2 -〔（卜甲基~2-吲哚羰基)-(胺基亞胺甲基)胺基]乙烷—U-雙 膦酸四乙酯’ 2-[(卜甲基-2-吲哚基羰基)—(胺基亞胺甲基)胺 基]乙坑•-Ι,Ι-雙腾酸，、2-[(3-甲績酿基-4-六氫p比咬苯甲酿基)-.(胺基亞胺曱基）胺基]乙疼-1,1-雙膦酸，2-[(3-甲磺醯基-六氫吡啶苯甲醯基)-(胺基亞胺甲基）胺基]乙烷-1,1-雙膦酸 四乙酯，2-[(3,5-二氯苯甲醯基)-(胺基亞胺甲基)胺基】乙炫— 1,卜雙膦酸四乙酯，及二氣夢甲酿基）-(胺基亞胺甲 Γ 基）胺基]乙烷-1,卜雙膦綾。 3. —種製備根據申請專利範圍第1或2項之式I a ’ I b或I c 互變異構型化合物之方法，其包括： 使式IV化合物 一 R7 〇 — R IV C 二 C ^------II------.il (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印衆 \p___ 〇 — Rb 丨丨\〇 — R6 0 式中R5，R6，R7與R8如申請專利範圍第1項之定義’ A)與式瓜化合物於惰性溶劑之存在下反應 38.- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 申請專利祀圍

   C II 0 AS B8 C8 D8 nh2 N — C = NH 產生式I a，I b或I c化合物，其中如式J J .b或I c中之定義，且若適當時， B) 使式I a ’ I b或I C化合物之雙膦酸醋轉化成相應之雙膦 酸，或 ， 使式IV化合物，式中FT5，R6，R7皋R8如式〗3之定義， C) 與式疆化合物於惰性溶劑之存在下反應 2 1

   nh2N — C- N Η VIII 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 產生式I a，I b或I C化合物，式中r21，R22&R23如式工 a，I b或I c之定義，且若適當時， D) 使式I a ’ I b或I、c化合物之雙膦酸酿轉化成相應之雙騰 酸，或 使式IV化合物，式中R5，R6 ’ R7與R8如式I a中之定義 E) 與式K化合物於惰性溶劑之存在下反應 ------------裝------訂丨-----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 39.- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公嫠） 8 8 8 8 ABCD 295587 六、申請專利範圍

   NH, I C = NH (IX) 產生式la，lb或lc化合物，式中γ具有如式丨a，丨匕或 丨c中之定義，且若適當時， F)使式I a，I b或I Hb合物之雙膦酸酯轉化成相應之雙膦 酸。 4· 一種用於治療及預防變質性骨骼病變之醫藥组合物， 其含有有效量之至少一種如申請專利範圍第1項之式 丨a，lb或lc之互變異構型化合物，及/或至少一種式 丨a，lb或lc互變異構型化合物之生理上可耐受之鹽， 及醫藥上可接受且生理上可耐受之輔助物質，及/或賦 形劑，稀釋劑與/或其他活性物質。 -----------裝------訂 镍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 -40.- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）