TW306923B - - Google Patents

Description

經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 ----B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於一種製備咪唑啶衍生物之新方法，此 衍生物的通式如下：

其中Ri是一種烷基、環燒基、芳基或芳烷基或者是一種雜 環型的根基，

Ri與IU是完全相同的或不同的，並且它們是氫，一種羥 基、一種氰基、燒基、環烷基、芳基或芳坑基或者它們是 一種烷烴醯基或是一種烷氧羰基並且，r3是氫、一種烷 基、芳基或芳烷基或一種函原子。 這些化合物在製備血管緊張素Π拮抗物時被使用作為 中間物（J. Med. Chem 1991，34,2919-2922 )。 此舉證的參考文獻中描述到藉著先將2-氨基-3·硝基 吡啶還原，然後與一種適當的脂肪族羧酸凝縮，便可以得 到咪唆姑淀的產物。 無論如何，此種使用2-氨基-3-硝基°i：b啶當起始物的製 備方法是非常困難的，因為此相關的氨基吡啶的硝化作用 在進行反應時並沒有立體選擇性。 而根據本發明的一種主要目標是在發展一種新的製 法，使得一種簡單的反應路程成為可能，可用在大量的製 備上，以便於得到通式I的咪峻枕咬。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -5- ^ 装 „ 、言 ·—J (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I) 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 3〇6923 ——__ 五、發明説明（2.) 此項目標可藉著申請專利範圍第1項所述之方法來達 成。 這些用於個別的根基1^至1^7與1的命名具有如下的意 義。 所敘述的烷基表示爲一種直鏈或側鏈的坑基，而最有 利的是具有1至6個碳原子，又以1至4個碳原子爲較適 宜。 這許多的例子當中，其中可能會提到的甲基、乙基' 正~丙基、異-丙基、正-丁基及特-丁基。 所敘述的環烷基最有利的表示爲一種C3-c6-環烷基， 例如，一種環丙烷、一種環丁烷、一種環戊烷或是一種環 已燒。 所敘述的芳基包括羧酸的芳香族，最有利的是苯基或 菩基，並且所敘述的芳烷基意味著一種芳基-取代的烷基 ’最有利的情況是一種苯基-取代的Cl-C6-烷基，特別是 苯甲基。 一種烷烴醯基族較有利地表示是一種（Ci-Ce)-烷烴醯 基族，較佳的是乙醯。 燒氧基最有利的情況是烷氧基，而以甲氧基 或乙氧基爲較佳。 一種雜環型的根基最有利的情況是一種雜環，其具有 一個5 -成份或6 -成份的環，且具有氮原予與/或氧原子 與/或硫原子當作雜原子。 同樣地，雜環相互間其凝聚的（稠密的）環系統或是與 本纸張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） (請先W讀背面之注意事項再填寫本I) H裝. 订 一 6 — 五、發明説明（3. A7 B7 統的雜環之凝聚環系統都被包括在這些被指定的代 具有—種5 -成份環之雜環的例子是时喃、巧吩、咕 咯、吲哚、吡唑、唑、噁唑、異噁唑、噻唑或三唑。 這些例子中可能會提到具有一種6 -成份環之雜環是 啦<、4卩林；異卩奎嚇、p丫啶、噠嗪、嘧啶、吹嗪、吩嗓、 嘌呤或者是喋啶。 离素是氟、氣、溴或碘，而較佳的鹵素是氣。 這些被指定的族群，特別是這些環的根基，能夠在每 一個案例中，是被單一取代或是被多取代。適合的根基是 ，例如，卣素、硝基、氨基、烷基氨、雙烷基氨、羥基、 炫氧基、烷基或是烷烴醯基，上述這些意義的解釋都適用 於這些根基。 在本發明製法的第一階段中，一種腈類的通式如下： RiCN 11 其中Ri是如上述所定義的，經過與一種硫醇反應，而此硫 醇通式如下：

SH

III (请先stl背面之注意事項存填寫本寅) fr .if 經濟部中央標準局员工消費合作. 杜印衷 - J.VO WA* 其中IU是烷基、芳基或芳烷基，在/種鹵化氫的存在下將 會產生一種硫代咪唑酯氫鹵鹽類，其通式如下：

Ri .S Rs NH HX

IV 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公瘦） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 _ B7 五、發明説明（4.) 其中Ri與Rs是如上述所定義的，以及X是一種鹵素原子。 第一個階段已經被Bader et al.在J. chem. Soc. 1%0 2780中很精要地描述了。 ’ 通式II的腈類中，其中較利於使用的如乙腈、丙腈、丁猜 或是戊腈。 上述通式II中特別較合適的腈類是丙腈。 再者’苄硫醇是較適合當作一種通式丨丨1的硫酵來使用，並 且氣化氫是較適合當作_化氫來使用。 在理論上，腈類能夠以溶劑的功能來使用，無論如何 ，在總體的使用而言是額外地由一種惰性的溶劑來组成， 諸如’二氧己環（或二噁烷）、四氫P夫喃、乙醚、一種鹵化 的碳氫化物，諸如，二氣甲烷或是一種芳香族的碳氫化物 ，例如甲苯。 我們己經發現到，在第一階段所進行的反應，較有利 的溫度條件是介在〇。〇與室溫間。 反應的時間主要是依照函化氫的量而定，而所得到最好的 結果，其範圍在2至3個當量的鹵化氫/每當量的硫醇， 而此硫醇是通式[II。 通式IV其最終的硫代咪唑酯能夠以一種在此領域中已 知的技巧來作分離，但是它最好是直接地進一步與氨基乙 腈反應，以產生通式如下的Μ類：

ΝΗ HX CN 本紙張;用巾韻家縣（CNS ) Α4脉（21GX297公釐〉 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁} -裝· 、π —8 —

經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（5 ) 其中Ri與X是如上述所定義的。 氨基乙册在每一個實例中，可以直接地在反應之前從 —種相關的氨基乙脖鹽類中較有利地被釋放出來（脫由的 作用）’諸如，鹽酸或硫酸，藉著與一種鹼反應，例如氨。 此反應的進行通常是在初步的步驟之溶劑下進行的。 反應溫度最有利的情況是介於0 °C與有關溶劑的迴流 溫度間。 這最終的通式V之腺類，能夠在反應完成後，用這些 在此領域中熟練的一種方式，將之從反應混合物中取出， 例如可利用過濾方式，在這個實例中的通式V之腺類具有 Ri=乙基與X=C1。 在最後的階段，通式V的踩類可以在一種鹼的存在下 與一種通式如下的1，3-二碳醢基化合物作環化作用。

其中R3是如上述所定義的，而且R6與R7可以是完全相同 的或者不同的，並且它們是氫、烷基、芳基、芳烷基、烷 氧基或是燒氧数基，以產生最終產物。 合適的1，3-二碳碰基化合物具有{^與尺尸燒基，它們 是烷烴雙酮類諸如，2,4-戊二酮（乙醯丙酮）、3,5-庚二 酮、4,6-壬二嗣或R3==甲基、3-甲基-2,4-戊二網（2-甲基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） Q «Μ i I I I 肩 I - n I I n J ； (请先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 306923 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 補 五、發明説明（6 ) 乙醯丙酮）。 典型的代表具有R6=烷基與R7=坑氧基， 醯基醋酸酯類諸如，甲基乙醯醋酸鹽或乙基乙醯醋酸鹽。 丙二酯具有Re與R7==燒氧基，同樣地有利於被使用’ 其中這些可能被提到的例子是甲基丙二酸酯與乙基丙二酸 醋。 通式VI之合適的化合物具有1^與r7=氫，它們是丙二 雙酸類或是2-取代的丙二雙路類。 更進一步合適的通式VI典型代表具有^與R7=垸氧羰 基是2,4-雙羰基戊烷二甲基酯或2,和雙羰基戊烷二乙基 酯，具有Ra與Rf=甲氧羰基與乙氧羰基。 這些使用的鹼可能是無機的或有機的驗。 較有利的情況是，以有機鹼來進行環化作用，這些有 機驗是由驗金屬烷氧化合物所組成’諸如，鈉或鉀乙氧化 物，鈉/鉀甲氧化物或是鉀t_丁氧化物在相關的醇類中或 是一種三燒基胺中’諸如，三乙基胺。 同樣地，無機驗較佳的情況是使用由鹼金屬氩氧化物 溶解在-種較低脂肪族的醇類中，諸如，氮氧化納或氮氧 化鉀溶解在甲醇或水中’或者是其它的驗金屬或驗土屬的 碳酸鹽類或碳酸氫鹽。 有關於溶劑的選擇方面並沒有特別地受到限制 脂脉族的軸，諸如，甲料乙射以制好的結果，但 是同樣地使用芳香族的碳氫化物，諸如，甲苯也可 好的結果。 #~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（21〇x797^f； ~ 10 - --------4 裝------訂------·—^ (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榡準局員工消費合作.社印製 A7 B7 五、發明説明（7.〉 反應的進行較有利的溫度是介在室溫與所使用個別之 溶劑其迴流溫度之間，而較佳的溫度是介在5〇。^與溶劑的 迴流溫度之間。 在反應完成之後，以一種常規的方式能夠將咪唑吡啶從反 應混合物中分離出來。 實例1 a] 製備S-苄基丙醯硫醯胺•鹽酸之方法 43克（1.2莫耳，3當量）鹽酸氣體在i〇°c下通過一種 溶液，内含50.2克（0.4莫耳）的苄基硫醇與24.2克（0.44莫 耳）的丙腈溶解在100毫升的二噁烷。在所通入的氣體完成 之後（約1小時），將此混合物溫熱至室溫。經過2 5小時 後，將一部份的二噁烷及過多的鹽酸藉著減壓抽眞空的方 式抽出，之後產物便會沈澱出來，此產物可以被過濾出來 ，然後用一點乙醚去洗，接下來眞空乾燥，最後會得到 82.1克的白色標題產物（95%產率） "H-NMR (CDC13, 300MHz)β 1.4 (t, 3H) 2.95 (q; 2H) - 4.25 (s, 2H) 7.3-7.5 (m, 5H) 12.2 (br.s, 1H) 13.1 (br.s, 1H) b] 製備（1 -亞氨基丙基氨）-乙腈•鹽酸之方法 一種從la方法而來之81.5克（0.38莫耳）產物的懸浮液 溶解在300毫升的二噁烷中，然後冷卻至溫度icrc，接下 卜紙張认適用( CNS ) A· ( 210X297公釐) ^------1Τ------0 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3〇6θ2^ _Βτ____ 五、發明説明（8.) 來加成混合入23.8克（Ο.42莫耳）的氨基乙腈（使用氨可以 將之從氨基乙腈鹽酸中釋放出來）。在此溫度下經過2小 時後，將此產物濾出，用乙醚洗，然後在眞空下乾燥，最 後會產生52.2克的白色標題產物（產率93% )。

熔點：92-93°C "H-NMR (DMSO, 400MHz)ci 1.2 (t, 3H) 2.5 (q, 2H) 4.6 (s, 2H) 9.6 (s, 1H) 10.0 (s, 1H) 10-6 (s, 1H) c] 製備（1 -亞氨基丙基氨）一乙腈•鹽酸之方法 7.3克（0.2莫耳）的鹽酸在l〇°C下通入一種溶液中，内 含12.4克（0.1莫耳）的苄基硫醇與6.1克（〇·π莫耳）的丙腈 溶解在25毫升的二噁烷中，在通入氟體的步騍完成之後， 在室溫下將此混合物持續攪拌17小時，過多的鹽酸藉著減 壓抽眞空的方式抽出。最後得到一種懸浮液，6.16克（ 0.11莫耳）的氨基乙腈（使用氨可以將之從氨基乙腈鹽酸中 釋放出來）在室溫下可以逐滴地被加進去，然後在此溫度 下持續攪拌此混合物2小時，最终的固體被濾出，用乙醚 洗，接下來眞空乾燥，結果會得到U克的白色標題產物（ 產率根據丙腈：75% )。 d] 製備2 -乙基一5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶之方法 150毫升的一種1.6M乙氧化納溶液溶解在乙醇中（相當 本紙張纽ϋ財國@家料（CNS) Α4· (2丨QX297公羡）— — - (靖先《讀背面之注意事項再填寫本頁) •掣· -12 - A 7 B7 五、發明説明（9·) 於0.24莫耳的乙氧化鈉），然後在〇°C下逐滴地加入一種溶 液中，内含來自於1C製備方法35.4克（0.24莫耳）的產物溶 解在150毫升的乙醇中。接下來將240克（2.4莫耳；10當量 )的乙醯丙酮加入，然後將此反應混合物慢慢地加熱至130 °C，在這溫度下水與乙醇會因此被蒸出，在迴流溫度下經 過半小時之後，將此混合物冷卻至室溫，加成混合入5〇〇 毫升的水與500毫升的醋酸乙酯，接下來不同的相層會分 開。有機層用硫酸鎂乾燥並且在一種迴旋蒸發器下蒸發乾 燥，所得到的殘餘物從醋酸乙酯中作再結晶，最終會得到 25.5克（60% )灰白微黃的標題產物。

熔點：148.8-150.4°C UMR (400MHz in CD30D)ci 1.4 (t, 3H) 2.55 (s, 6H) 2.9 (q, 2H) 6.9 (s, 1H) (請先Mtt背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 線 經濟部中央標準局員工消费合作社印装 本紙張尺度遥用中國國家檩车（CNS}A4规格（210X297公瘦） 13 —

Claims (1)

1. 公告本 Α8 ； Β8 V- „ Μ 嶋 '：Ί Λί

   I 86.3.15 中請專利範固 3〇β923 ^83109360 一種製備咪唑吡啶衍生物之方法，其通式如下

   其中Rl是一種Ci-C6燒基， R2與R4是完全相同的或不同的，並且它們是心仏炫 基， 厌3是氫，其特徵為一種骑類，其通式如下： RiCN π 其中Ri是如上述所定義的，會與一種硫酵反應，其通 式如下： RsSH 瓜 其中R5是苯甲基’在鹽酸的存在下，反應溫度介於〇 °C與室溫之間，具有或不具有一種惰性溶劑的加入下， 產生一種無法單離之硫代桃啶氫由鹽類，其通式如下： NH HX ---------1 装IT---------訂---.；一-J (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I) 經濟部中央梂準局負工消費合作社印«. 本紙張尺度逋用中國國家橾率（CNS > A4规格（2丨0XJ9^孝釐）

   306923 其中Rl與R5如上述所定義，並且X是一種由素原子， 這物接下來會舆由一鹼之作用，從氨基乙骑的一種蜃類 中釋放出之氨基乙骑，在介於溫度〇 °C與個別溶劑之避 流溫度間反應，產生一種踩類，其通式如下： V"% v NH HX CN 其中Ri與X如上述所定義，且此物在一種鹼的存在下 與一種1,3-二破醯基化合物最後在介於〇它與迴流溫度 間’存在或不存在一種惰性溶劑下環化，而此13_二碳 醯基化合物其通式如下： I 裝·I-„---: j訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   經濟部中央梯準局貝工消费合作社印策 其中&如上述所定義’並且心與R?是完全相同的或不 同的且它們是CH：6烷基，以產生通式I最終產物。 2·根據申請專利範圍第〗項所述之方法，其特徵為，用來 當作環化作用的鹼是一種無機的或有機的鹼。 3.根據申請專利範圍第2項所述之方法，其特徵為，用來 當作環化作用的鹼是一種鹼金屬的烷氧化物，或是一種 驗金屬的氩氧化物溶解在一種較低的脂肪族醇類中。 本紙張认適用巾國國家標丰（CNS)八4脉（210>c^灸着）