TW401413B

TW401413B - Novel processes for preparing intermediates of inhibitors of enkephalinase and angiotensin converting enzyme and intermediates thereof

Info

Publication number: TW401413B
Application number: TW084113469A
Authority: TW
Inventors: Gary Alan Flynn; Thomas Delbert Bannister; Michael James Genin; Douglas Wade Beight
Original assignee: Hoechst Marion Roussel Inc
Priority date: 1994-12-21
Filing date: 1995-12-16
Publication date: 2000-08-11
Also published as: ES2147863T3; JP3658408B2; GR3033329T3; EP0800527A1; FI972620L; ES2216386T3; PT957109E; NO20001822D0; PT800527E; MX9704677A; NO308900B1; US5734049A; HK1066009A1; DE69533002D1; IL116428A; NO972875D0; NZ334608A; CN1495186A; AU4368596A; FI121599B

Description

A7 ________B7_____ 五、發明說明（1 ) 發明背長本發明有關用於製備化學式I化合物之新穎方法，

化學式I • Fill — — — — — — — —--· I I (請先《讀背面之注意事項再"^寫本！ > 其係用於製備腦啡呔酶及血管收縮素轉換酶之抑制劑的有用中間物，包括〔4S —〔4a，7a (R*) ，12 b/9〕〕_7〔（1 一氧一 2 (s)-硫代一 3 —苯丙基 )胺基〕—1，2，3，4，6，7，8’121)-八氫一 6 —氧一吡啶並〔2_l-a〕〔2〕苯並氮雜革一4 -羧酸和〔4S -〔4a，7a (R*) ，12b；S〕〕一 7〔（1—氧一 2 (s) -乙醢硫代一 3_苯丙基）胺基〕—1 ，2，3，4，6，7 ’ 8.，1 2b —八氫—6 一氧— Hit 陡並〔2 — 1 — a〕〔2〕b~e_4 — 幾酸和其藥學上可接受塩（歐洲專利申請案〇 481 522 A1號，1992四月22日公佈，第209 ACS Notional Meeting Divisiom of Medicinal Chemistry, Abst. No 1 6 1 ( 1 995 )，及歐洲專利申請案6 5 7 4 5 3 A1號，1 9 9 5元月1 4日公佈）及其新穎之中間產物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）訂· -線經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 A7 五、發明說明（2 )發明摘要本發明提出一種製備化學式I之化合物的新穎方法 rz

化學式其中，G使由

U-------------i^-------'I訂·：--------線 V <請先«讀背面之注意事項再填寫本頁> 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） Α7 __ Β7________ 五、發明說明（3 ) 組成之集合中選出之芳族環完全，其中， Χι係由S和ΝΗ組成之集合選出； X2係由S，0和NH組成之集合選出；和 R係由氫，羥基，苯基和（：1_ C4烷氧基組成之集合選出；其包括： (a )將該化學式I之酞醯亞胺芳基胺基酸醣胺 >l·· (請先《讀背面之注項再填寫本買> 0

其中，A r係由

R

訂·-! 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製

Xi係由S和NH組成之集合選出； X2係由S，0和NH組成之集合選出；和 R係苯基和（：1— C4烷氧基組成之集合選出 .與戊二酸二醛反應得到如化學式

--線 -4〇1413 A7 B7 五、發明說明（4 ) Ο

之1，4 一二氣耻陡衍生物，其中a r如前文定義； (b )將Γ ’ 4 -二氫吡啶衍生物與—種逋當環化酸反應製得一種化學式 ..

經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製

之 1 ’ 2 ’ 6 ’ 7 ’ 8 ’ 12b ~~ 六氣—6 一氧一 fltt 陡並〔2—1—a〕〔2〕氮雜革，其中g係如前文定義； (c)將將 1 ，2，6，7，8，12b —六氫一6 —氧一吡啶並〔2 — 1 — a〕〔2〕氮雜革與一氧化碳於存在有適用酸反應，隨後水合之· 此外，本發明提出一種製備化學式I

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公31 ) (請先閲讀背面之注$項再填寫本買) 7 401413 A7 _ B7 五、發明說明（5 ) 化合物之新穎方法，其中， G使由

組成之集合中選出之芳族環完成，其中，

Xi係由S和NH組成之集合選出； X2係由S，0和NH組成之集合選出；和 R係由氫，羥基，苯基，和Ci — C4烷氧基組成之集合選 ------------'^--------訂·:--------線 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -8 ~ A7 B7 五、發明說明（6 ) 之酞醯亞胺芳基胺基酸衍生物其中A係由一 0H，一 C 活化酯組成之集合中選出； A r係一個由

B 酐，混合酐和

和

組成之集合中選出之基；其中， Xi係由S和NH組成之集合選出； X2係由S，0和NH組成之集合選出：和 R係由苯基和Ci-C 4烷氧基組成之集選出；與2 —氰基一 1 ，2，3，4 一四氫一吡啶反應，製得一種如化學式 <請先Μ讀背面之注項再填寫本頁> ί訂· •線經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 0

之2 -锿基_1 ，2，3，4 一四氫一吡啶衍生物’其中本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 * 297公釐） ^01413 ^01413 A7 ϋ辨k; 一 ' ___B7 五、發明說明（7 ) A r如前文定義： (b)將2—氰基一 1 ，2，3，4 一四氫一吡啶衍生物與適合之環化酸反應製得如化學式

之 4 —氰基 _1，2，3，4，6，7，8，121)—八氫一6—氧吡啶並〔2，1一a〕〔2〕苯並氮雜革，其中，G如前文定義； (c)水解該 4一氰基一 1，2，3，4，6，7，8， 12b —八氫-6-氧吡啶並〔2-1 — a〕〔2〕苯並氮雜革。本發明提出一種如化學式 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) ο 經濟部智慧財產局員工消费合作杜印製

, 由物係合 Γ 化 A 穎，新中之其本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 -10 - 401443 Α7 Β7

五、發明說明（8 )

•R ，和組成之集合選擇之基》其中， X i係由S和N Η組成之集合選出； Χ2係由S，0和ΝΗ組成之集合選出： R係由氫，羥基，苯基和Ci - C4烷氧基組成之集合選出》此外，本發明提出一種化學式 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作杜印製 η.

之新穎化合物，其中，G使由

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -11 - %德·.: A7 B7 五、發明說明（9 )

組成之集合中選出之芳族環完全，其中， ..X i係由S和N H.組成之集合選出，； X2係由S，0和NH組成之集合選出；和 R係由氫，羥基，苯基和（：1一 C4烷氧基組成之集合選出。此外，本發明提出一種如化學式 0 '

— — — — — — — — — — I — I ·1111111 t 111 I <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

IV H ^1 I 線' 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 c/ 之新穎化合物，其中，A r係一個由本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -12 - mi A7 B7

五、發明說明（10 )

R 和組成之集合中選出基；其中， Χι係由S和NH組成之集合選出； X2係由S，0和NH組成之集合選出；和 R係由氫，羥基，苯基和Ci - C4烷氧基組成之集合選出。此外，本發明提出一種如化學式 —— — — — —— — — — — II » κ I I ✓/IV (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> 訂---------線經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 η

之新穎化合物，其中，G使由本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -13 - >1 -五、發明說明（11

A7 B7

R

組成之集合中選出之芳族環完全，其中， Xi係由S和NH組成之集合選出： X2係由S，〇和NH組成之集合選出：和 R係由氫，羥基，苯基和（：1一（：4烷氧基組成之集合選出· 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製發明詳沭如本申請案中使用： a) 符號' #係指向前突出該頁平面之鍵； b) 符號$ #係指向後突出該頁平面之鍵； c) 符號 ' '係指沒有命名之立體化學的鍵； d ) 一 C 4烷氧基* 一辭係指令1至4個碳原子之直鏈或分支烷氧基，諸如甲氧基，乙氧基，η —丙氧基，異丙氧基’ η - 丁氧基，異丁氧基，t 一丁氧基等； e ) |苯基|係指如化孿式本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — — — — — 11 —-rNli— — — — — — — — — — — — (锖先Μ讀背面之注$項再填寫本霣> -14 - 4W3 _______B7五、發明說明（12 ) I 之基團； f )符號 A7

係指一個瞎嗯基或吡喀基，已知該基團可附於2 -位置或 3 —位置； g )符號t

係指一種蚓跺基，苯並睡嗯基或苯並呋喃基，且已知該基

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1 n ϋ I 1 ϋ λ · 1 I <請先閲讀背面之注$項再填寫本買) 丨訂· -線一 401413 Α7 Β7

五、發明說明（13 ) )已知當G完成一個芳族環時，化學式I之化合物如化學式 j)已知當G完成一個芳族環 II -------.1 ^-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製時，化學式I之化合物係如化學式

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -16 - 401413 A7 B7 五、發明說明（14 )k)已知G完成一個芳族環

時，化學式I之化合物係如化學式

)已知當G完成一個芳族環

— — — — — — — — — — II -In — — — — . <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製胃，化學式I 化会物係加化璺式

0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 17 - ,.-4, 卜 a -…· . Α7 ____Β7_ 五、發明說明（15 ) m)已知當G完成一個芳族環

2 時，化學式I之化合物係如化學式

* ϋ ί 1 a— n n 1 i_i · 1 n 1 i« _^i Mmmr 一6'*· a .^1 tmmw 11 tmmw /IV * <請先《讀背面之注意事項再填窝本頁) 線· 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 η )已知當G完成一個芳族環

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -18 - 401413 Α7 ___Β7 五、發明說明（16 ) 時，化學式I之化合物係如

〇)已知當G完成一個芳族環 _ —r^i 時，化學式I之化合物係如 — — — — — — — — — — I — —r!^^ ·1111111 Μ1111 — 1'、 <請先闓讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局具工消费合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 19 A7 B7 五、發明說明（17 ) I.—.-------- (請先《讀背面之注$項再填寫本頁) P) '藥學可接受塩類f 一辭係指酸加成酸或鹼加成埴· %薬學可接受之加成塩# —辭係適用腦啡呔酶和血管收縮素轉換酶之抑制劑的任何無毒有機或無機酸加成塩，包括〔4S—〔4α，7a (R*) ，121)彡〕〕—— 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 7 -（1 一氧_2 (S) —硫代一 3 -苯丙基）胺基〕— l，2，3，4，6，7，8，12b —八氫一6- 氧一吡啶並〔2 — 1 一 a〕〔2〕苯並氮雜革一 4 -羧酸或〔 4 S -〔 4 α，7 α ( R *) ,，1 2 b :.#〕〕- 7 -〔 1 一氧一 2— (S)—乙醯硫代—3 —苯丙基）胺基〕一1 ，2，3 ，4，6，7，8，1 2b -八氫一6 -氧一 Dtt 啶並〔2-l_a〕〔2〕苯並氮雜革一4一羧酸或其任何中間物。形成適用塩之例証無機酸包括氫氯酸，氫溴酸，硫酸和磷酸及酸金靥塩，諸如正磷酸一氫化鈉和硫酸氫化鉀•形成適用熗之例証有機酸包括一，二和三羧酸•此種酸之例証，例如醋酸，乙醇酸•乳酸，丙酮酸，丙二酸 *琥珀酸，戊二酸，胡延索酸，蘋果酸*酒石酸，檸檬酸，抗壞血酸，馬來酸，羥基馬來酸，安息香酸，羥基一安息香酸，苯基醋酸，肉桂酸，水楊酸，2 -羥乙磺酸。此種塩類可存在水解或大致無水狀態· ^薬學上可接受之鹼加成垴# —辭係適用於腦啡呔酶和血管收縮素轉換酶抑制劑之任何無毒之有機或無機鹸加成塩，其包括〔4S-〔4α ? 7a (R*) * 1 2 b /3 〕〕一7 —（1 一氧一 2—（S)-硫代 _3_ 苯丙基）胺〕一 1，2，3，4，6，7，8，121)—八氫-6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -20 - 401413 '綱: 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明說明（18 ) —氧—吡啶並〔2 - l-a〕〔2〕苯並氮雜革_4一羧酸或〔4S — 〔4a，7a(R*) ，12b/5〕〕一 7 —(1_氧一 2 - (S) —乙醯硫代一3 -苯丙基）胺基〕~·1’2’3’4’6，7’8，12Β —八 Μ — 6 _ 氧一吡啶並〔2 — 1 — a〕〔2〕苯並氮雜革一4-羧酸，或其任何中間物•形成適用塩之例証鹼包括鹼金屬或鹼土金屬之氫氧化物，諸如氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈣 ’氫氧化鎂，或氫氧化.鋇;犖和脂族释，環胺或芳族有機胺，諸如甲胺，二甲胺，三甲胺，三乙胺，二乙胺，異丙基二乙胺，吡啶和皮考啉· 如原本熟悉本技藝者認可，本文揭示之方法論可用於製備瞬時中間物於第4位置和第7位置之所有異構物，其包括 7_〔（1 ’ 3 - 二氣一 1，3 —二氧—2H —異口31 口朵—2 — yl〕— 1，2，3，4，6，7，8，12b 八氫一6—氧吡啶並〔2，l—a〕〔2〕苯並氮雜革一 4 一羧酸，因此，因此由其製得腦啡呔酶和血管收縮素轉換酶抑制劑之異構物。該中間物第7位置之立體化學結構係選擇之酞醯亞胺芳基胺基酸醯胺或經活化酞醢亞胺芳基胺基酸衍生物之立體化學結構決定β該特殊第4位置立髖異構物可由該技藝中已知之技術溶解並復原，諸如，於矽膠或一種非鏡像重叠性固定相之色層分離法，或本文所述該第4位羧酸及其衍生物之部分再結晶；歐洲專利申請案0 481 522 Α1號，1992四月22公告；Stereochemistry of Organic Compounds.E.L.Eliel 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — —— — — — — — — i — — — — — — — — — — — ^ (锖先《讀背面之注$項再填寫本頁) -21 - A7 _ B7______ 五、發明說明（19 ) 和 S.H.Wilen , Wi1ev(1994)；^lRnanti〇Jners^_RaC.ematgS .and Resoc1ut i ons. J.Jacgues,A.Collet,和 S.H.Wilen, Wi ley(1981 )。 —般合成程序表示於圖A。圚A中，除非另外指出，否則所有取代基如先前定義•圓A中使用之原材料，試劑，技術和程序係已知者，且經原本熟悉本技藝者認可。 -I I ·1 I ϋ ϋ ϋ n ϋ I ϋ · t— —a· (請先《讀背面之注項再填寫本頁> IV ϋ I 1 訂·-!-------線- 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 401413 A7 B7 五、發明說明（20 ) m a

Ο)

Ο ο⑵ 步驟a 氩吡啶結楢 I--------------、斌i ^/ms\ {請先闓讀背面之注$項再填寫本I ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ο

步驟b 環化作用本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）丨訂·τ-------線* -23 - Α7 ____Β7 五、發明說明（21 ) 圇A 4食步驟b 環化作用

I -SJ_1-------線一 I-----------Q.ί (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -24 - 401413 A7 B7 經濟部智慧財羞局員工消费合作社印製五、發明說明（22) 圖A步驟1，將一種結構（1 )之適用酞醣亞胺芳基胺基酸衍生物與氨接觸，製得該技藝中眾所周知之結構（ 2)酞醯亞胺芳基胺基酸酿胺。圄A中，步騄a，將結構（2)適用之酞醯亞胺芳基胺基酸醯胺與戊二醛接觸製得結構（3 )之1，4 一二氫 -吡啶衍生物。結構（2 )之適用酞醯亞胺芳基胺基酸醯胺衍生物容易購得，或容易由本技藝中.眾所周坪之芳族胺基酸衍生出。適用於本立即方法之芳族胺基酸實例包括=苯基丙氨酸*色氫酸，酪氨酸及其醚衍生物*雎嗯—2 -丙氨酸， 3 —睡嗯丙氨酸，呋喃一 2 —丙氨酸，呋喃一 3 -丙氨酸，苯瞎嗯一 2 —丙氫酸，喵睬一 2 -丙氨酸等支 Peptides. 5 卷，E.Gross和 J.Meienhoffer ed .(Academ-ic Press ,1983)。除此之外，可由該技藝中已知之方法或該技藝中已知之方法論製得芳族胺基酸，諸如D.A. Evans, et a 1. J. Am. Chem. Soc.，1 1 2. 4011-4030(1990); S. Ikegam i e t a 1. J. Tetrahedron 44. 5333-5342(1988); W.Oppplzer et a 1. Tet.Lets.30.6009-6010(1989);Synthesis of Opticallv Active a -Amino-Acids.R.M. Williams (Pergamon Press,Oxford 1989);M.J.O'Donnell ed.： a -Amino-Acid Synthesis.Tetrahedron Symposia in print , No. 33，Tetrahedron 44·No. 17( 1 9 88 );U. Schollkopf,Pure Apple.Chem.55. 1799(1983); U. flengartner et al. . .T. Qrg. Chem. . 44 3 7 4 8-3752 ( 1 979 ) (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) (

mmm0 I 訂·Τ-------線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -25 - Ί*：經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明說明（23 ) ;M. J.0* Donnell p十《1 Tet·Lets. .-2644 ( 1 978);M. J· 0’ Donnell et al.Tet.Lets.2^T4255-4258( 1 982);M. J. O’Donnell et a 1. J. Am.Chem.Soc. 1 1 0. 8520-8525( 1 988 ) · ' 結構（2 )之適當酞醢亞胺芳基胺基酸醢胺係一種其中立體化學結構如最終產物所需，且A r必須使G如最終產物所需者。已知由適用之戊二醛同等物可於反應混合物中產生戊二醛•適用之戊二犛同等物_括戊二醛之縮醛，戊二醛之水合形式等· 例如，將結構（2 )之酞醯亞胺芳基胺基酸醯胺與大約0. 9至1. 2莫耳當量之戊二醛接觸·該反應於適當當溶劑，諸如二氯甲烷中進行*該反應於酸性催化下進行。適用之觸媒係該技藝中眾所周知者，且包括P —甲苯磺酸。該反應係於周圍溫度至該溶劑回流溫度下進行。該反應係以該技藝中眾所周知之方法除水進行，諸如，藉由共沸，藉將回流物通過一種乾燥劑（諸如，五氧化磷），或藉存在有適用之非反應乾燥劑（諸如，3A分子篩，4A 分子篩，Mg S04等）下進行該反應。通常，該反應需要2小時至4天。該產物以技藝中已知之技術分離且純化，諸如萃取，蒸發，色層分離及再結晶。圖A步驟b中，將結構（3)之一種適當1，4 一二氫-吡啶衍生物與一種適當環酸接觸製得結構（4 )之1 ，2，6，7，8，12b —六氫一6_ 氧吡啶並〔2， 1 _ a〕〔 2〕氮雜革。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------—-I訂·τ--1 - <請先«讀背面之注意事項再填寫本頁)

|_1 1 I 線· -26 - A7 401413 __B7_______ 五、發明說明（24 ) 例如，將結構（3)之一種適當1 ，4 一二氫一吡啶衍生物一種適當環化酸接觸。一種適當環酸係指使該產物生成且不會導致原材料或該產物明顯降解者•適當環化酸實例包括硫酸，三氟甲磺酸，硫酸/三氟醋酸酐~混合物，和兰氟甲磺酸/三氟醋酸酐混合物。該反應純粹於選擇之適當環化酸或於適當質子惰性溶劑（諸如，二氯甲烷）中進行•該反應於1 0°C — 4 0°C溫度進行· 一般反應時間需要1至8小時。該產物以該.技藝中辱所周知之技術，諸如萃取，蒸發，色赝分離及再結晶分離且純化。圚A步騄c中.將結構（4)之適當1，2，6，7 ，8，121)—六氫一6—氧吡啶並〔2，1-3〕〔2 〕氮雜革與一氧化碳在存在有適用之酸下接觸，隨後水合製得化學式I之化合物。例如，將結構（4)之l，2，6，7，8，12b 六氫一 6 —氧吡啶並〔2，1 — a〕〔2〕氮雜革在存在有適用之酸（諸如，硫酸）下，與一氧化碳接觸，隨後水合。該反應使用經選擇之適用酸充作溶劑進行。該反應可於適當壓力容器下進行，避免一氧化碳逸出。一氧化碳可經導入充作氣髖，或於反應容器中，使用該技藝中眾所周知之方法，諸如分解甲酸產生•該反應於0至1 〇〇 °C溫度進行。該反應可於大氣壓力至9 0 0 p s i之壓力下進行。當該反應於大於大氣壓力下進行時，需要使用一種適用之壓力容器，諸如封閉管或可封閉管，一種壓力反應器或一種壓熱器* —般而言，該反應需至1至4 8小時*添本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !!1.^·!— 訂.-|!_線， (請先《讀背面之注#項再填寫本買> 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 -27 - 401413 A7 _______B7____ 五、發明說明（25 ) 加一氧化碳之後，以添加水完成水合作用·該產物可以該技藝中眾所周知之技術，諸如萃取，蒸發，色層分離及再結晶離析且純化之· —種一般合成程序表示於圖B ·圖B中，除郭另外指定，否則所有取代基如前文定義·圖8中使用之原材料，試劑，技術和程序係眾所周知著，且經原本熟悉該技藝者認可》 i — — — — — — — — — — I illlllM ^41 — — — — !^- (請先Μ讀背面之注$項再填寫本荑) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -28 - ^- * -...-’.ο..'-...'.. 401413 A7 ______B7 五、發明說明（26 )

圄B

經濟部智慧財產局員工消t合作社印製

__ _ _ _ _ ____-II (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· --線』本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -29 - A7 ______B7 五、發明說明（27 )

經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製圖B步驟a中，將結構（1 )中一種適當之酞醣亞胺芳基胺基酸衍生物與2 —氰基一 1，2，3，4一四氫一吡啶接觸，製得一種結構（6)之2-氰基一 1，2，3 ，4 一四氫一吡啶衍生物· 一種適當酞醯亞胺芳基胺基酸衍生物容易購得或容易由該技藝中眾所周知之芳族胺基酸衍生出*如圖B步驟a 所述。一種適用之酞醯亞胺芳基胺基酸衍生物係其中立體化學結構如最終產物所需，A r必須製成如最終產物所需之 G，且該基團A係一個可於醯胺化反應中以2 _氰基一 1 ，2，3，4 一四氫一吡啶表現之活性基團者。可以經由 —種酸，A是一 0H ;或一種醃基鹵’諸如醯基氯，A爲 _C 1 ;或一種醯基溴，A爲一 B r ，或一種經活化中間本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -30 - 401413 A7 B7 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製五、發明說明（28 ) 物：諸如酐；或一種經替代磷酸之混合酐，諸如二烷基磷酸，二苯基磷酸，鹵化磷酸；脂族羧酸之混合酐，諸如甲酸，醋酸，丙酸，丁酸，異丁酸，三甲基醋酸，2 -乙基丁酸，三氣醋酸，三氟醋酸等；芳族羧酸之混合轩，諸如安息香酸等；經活化酯之混合酐，諸如酚酯* p -硝基酚酯，2，4 一二硝基酚酯，五氟酚酯，五氯酚酯，N —羥琥珀醯亞胺酯，N -羥酞醯亞胺酯，1 一羥一 1 H —苯三 .嗤酯等：經活化醯胺·，諸如®fe .唑，二f基吡唑，三唑或四唑；或於存在有偶合劑下形成之中間物，諸如*二環己基碳二亞胺或1 一（3 —二甲胺基丙基）一 3 —乙基碳化二亞胺。可製備醯基鹵和活化中間物，並不須離析使用之。或者，可製備醯基鹵和活化中間物並離析之，但在使用前不純化。醯基鹵和活化中間物之使用和生成眾所周知，且於該技藝其中得到認可。例如，將結構（1 )中適當之酞醯亞胺芳基胺基酸衍生物（其中A係一 C 1 )與莫耳過量之2—氰基一 1，2 ，3，4 -四氫一吡啶（其可在原位置，藉2，6 -二氰基-吡啶與適用之鹼，諸如t - 丁氧化鉀反應產生）接觸。該反應於適當溶劑，諸如四氫呋喃中進行•該醯胺生成反應係使用適用鹸，諸如N -甲基嗎啉進行•該反應於 —5 0°C至4 0°C溫度進行，且通常需要1小時至5小時 *該產物可以該技藝其中眾所周知之技術析並純化，諸如過濾，蒸發，萃取，色層分離和再結晶· 圖B步驟b，將結構（6)適當2_氰基一 1，2， {請先《讀背面之注$項再填寫本買) tmm n 1 emmm -I訂---

I ϋ ϋ I 線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -31 - A7 B7 401413 五、發明說明（29 ) 3，4 一四氫一吡啶衍生物與一種適當環化酸接觸，得到一種結構（7)之4一氰基一 1，2，6，7，8， 12b_六氫一6—氧吡啶並〔2，l—a〕〔2〕苯並氮雜革· ' 一種適當之環化酸係使該產物生成且不會導致原材料或該產物明顯降解•適當環化酸之實例包括，磺酸，三氟甲磺酸，硫酸/三氟醋酸酐混合物及三氟甲磺酸/三氟醋酸酐混合物· 例如，將一種結構（6)之適當2 —氰基一 1，2， 3，4 一四氫一吡啶衍生物與一種適當環化酸接觸•該反應純粹於經選擇之適當環化酸或適用之質子惰性溶劑諸如二氯甲烷中進行。該反應於1 〇°C — 4 0°C溫度下進行，通常需要1至1 8小時·該步驟之產物於溶液中製得，在未經離析下使用較佳，但是，該產物可藉該技藝中眾所周知之技術離析且純化，諸如萃取，蒸發，色層分離和再結晶。圖B步驟c中，將結構（7)之適當4 一氰基一 1， 2，3，4，6，7 ’ 8，1 2b - 八氫一 6-氧吡啶並〔2，1一a〕〔2〕苯並氮雜革水解，製得化學式I之化合物。例如，將一種結構（7)之適當4 —氣基一 1，2， 3，4，6，7，8，1 2b — 八氫一 6 -氧吡啶並〔2 ，1 一 a〕〔2〕苯並氮雜革與水接觸。該反應於存在有一種適用之酸性觸媒下進行* —種適用之酸觸媒係指可使本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------Ί ^· --------- (請先《讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 -32 -

經濟部智慧財產局員工消费合作社印製五、發明說明（30 ) 氰基於反應條件下水解成一種羧酸，且不會去除酞醢亞胺基或水解該環狀醯胺鍵者•適用之酸性觸媒係該技藝中眾所周知著，其包括，硫酸，四氟甲磺酸，三氟甲磺酸/三氟醋酸混合物和硫酸/三氟醋酸酐混合物。當使用未經離析之先前步驟產物時，可使用大約經選擇之適當環化酸充作該水解作用之適用酸性觸媒•該反應於1 0eC至大約 40 °C進行。一般而言，該反應需要1 〇分鐘至2小時。該產物可以該技藝眾所周知之方法，_如萃取，蒸發，色層分離和再結晶離析且純化· 下列實例表示如圖A和B之典型合成法。這些實例和製備方法已知僅供例証，並非以任何方式限制本發明範疇。如下列實例和製備方法中所用，下列措辭表示意指毫克，意指克，意指公斤，、意指毫莫耳，意指莫耳，、β L，意指微升，意指毫升，意指公升，、°c，意指攝氏溫度，'"mp 〃意指熔點，idee'意指分解，意指於一個1分米細胞中，20Ϊ下得到鈉之線旋光率，，指g/l〇〇mL中之濃度，、Μ ，指莫耳，，指公升，，2—PrOH·指異丙醇，指甲醇，’Rf’指保留因素，""TCL’ 指薄層色層分離’ s i #指每平方吋磅數。製備1 N-酞醯一（S) -苯甚丙氨酸’藤基氣之合成本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !!------— ΙΓ 訂_ιι!ιι··^ι (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本買) -33 - 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明說明（31 ) 將酞酸酐（1. 82kg, 12. 3莫耳），（S) 一苯基丙氨酸（1_ 84kg，11. 1莫耳）和無水二甲基甲醢胺（2. 26L)組合•於115-120 eC，氮氣下攪拌2小時。倒入迅速攪拌之水（3 2. 6 L)中，並於0°C冷卻一夜·以冷水（2x2 1)過濾且清洗，並以風乾•於9A乙醇（8. 05L)和水（8. 05L )混合物中溶解，並以回流溫度加熱。重力過濾器過濾，冷卻至室溫且冷藏於大約0°(p —夜•辑濾該結晶產物，以冷50 : 50 9A乙醇/水（2X2L)清洗，並風乾得到2. 96kg(90. 3%)之N-酞酸醯一（S) —苯基丙氨酸：mpl77 — 179T· 將N_酞醣一（S) —苯基丙氨酸（50. 2g， 0. 17莫耳），二氯甲烷（66〇m)2)和二甲基甲睡胺（0. 5mj?)於氮氣中組合•於大約5分鐘中添加草醯氯（17. 7mi，0. 2莫耳）·於室溫下攪拌3小時，並於真空內蒸發該溶劑，製得該標題化合物。製備2 酞醯亞胺-(S)—苯基丙氨酸醣脓之合成

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 — II--------· 11-------!$»-· <請先《讀背面之注意事項再填寫本I) -34 - A7 B7 401413 五、發明說明（32 ) 將N —酞醯一（S)—苯基丙氨酸，醯基氯（100 mmo ¢)和己烷（1 〇〇m又）組合，加入一種經濃縮銨水溶液（3 Omj?)並迅速攪拌。分鐘後，過濾，以二乙基醚和水沖洗，並於真空乾燥得到固體之標題化合物。製備3 ;·> 2，二氨基一吡啶之合成將氰化鈉（12. 25g，250mmoJ^)與水（ 4〇mj?)組合。加入氯化銨（20g ，374mmoj? )和 30% 銨水溶液（20g，374mmoj?)。於一個冰槽中冷卻。添加戊二醛（25mj? ，50%於水中， 1 2 5 m m 〇 ^ )。於冰槽中7小時後，使用一種冰/甲醇混合物之槽冷卻，形成一種固體。藉過濾收集該固體，以水沖洗，並乾燥製得標題化合物。 illlllln — I I i — — — — — ^ — — I II — ^ . {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -35 - 401413 A7 B7 五、發明說明（33 )

將酞醯亞胺—（S) —苯基丙氨酸醣胺（3 . 0 g， 1 0 m m 〇艾）與戊二醛(2 . 0 g .v水中5 0重置％ ) 於二氣甲烷（200mi)中組合。加熱至回流，使水自該回流液中共沸去除•添加p—甲苯磺酸（6Omg)· 繼續以回流加熱•將該回流液通過一個經4A分子篩乾燥之爐。4天後，將該反應混合物冷卻至室溫。以5%二碳酸鈉溶液萃取。以二氯甲烷萃取該5 %二碳酸鈉。將該有機層組合*並經N a S 04乾燥，過濾，並於真空中蒸發得到殘留物。於矽膠以5%四氫呋喃/二氯甲烷洗提層析該殘留物，得到該標題化合物。啻施例1 . 1

(S ) - N - C 2 ( 1 ，3 —二氤一1 ，3 -二氣一2H 異吲睃一 2-v 1 ) — 1 —氢一 3 —苯基丙基]—1，4 —二氫—D比疲將酞醯亞胺一（S) -苯基丙氨酸醯胺（6. 〇g’ 20mmoj^)與戊二醛溶液（4. Omi?，水中50重量％)於二氯甲烷（3 0 Οιηί )中組合·加熱至回流使本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先明婧背面之注意事項再填寫本買) ¥ I II 甫 — . 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 _ 36 _ A7 ________B7______ 五、發明說明（34 ) (請先《讀背面之注$項再填寫本頁) 用Dean-Star k阱水自該回流液中共沸去除•添加p _甲苯磺酸（600mg)。繼嫌以回流加熱，使水共沸去除· 以裝填五氧化磷之Soxh let萃取機替代該Dean-Stark阱，並繼縯以回流加熱· 2 4小時後•將該反應混合物冷卻至室溫•添加一種鹼性氧化鋁形成一種漿體·經由一種矽膠之塞過濾該漿體並以二氯甲烷洗提*於真空中蒸發該濾液，得到檫題化合物· · . 眚施例2

(5?) —7_ f (1，3 —二氤-1，3 -二氣一 2H-基吲[^-?._vl]—l，2，6，7，8，12b-A 氣.—fi —氢毗啶並[2，1 一 a] 〔2]苯並氛雜K

經濟部智慧財產局員工消费合作社印製將（S) —N〔2 -（1 ’ 3 —二氬—1 ’ 3 -二氧 —2H-異吲跺一2)〕一 1 一氧一 3 —苯基丙基〕—1 ，4 —二氫一吡啶（1- lg’3. lmm〇i2)於二氯甲烷（2mi)中之溶液加入三氟甲磺酸（1. 2ιηβ) 中。2· 5小時後，加入三氰甲醋酸（1. 2mj?) 。4 本瓦杏尺度適用中國國家#準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) -37 - κϊί：401413 Α7 Β7 五、發明說明（35 ) 小時後，將骸反應混合物分開介於醋酸乙酸和5 %之二碳酸鈉溶液。將該有機層經N a 2S 0<*乾燥，過濾並於真空蒸發，得到一種殘留物。以矽膝靥析該殘留物隨後以1 〇 %醋酸乙酯/己烷，而後2 5%之醋酸乙酯/己谠洗提，得到標題化合物· 窗施例2 . 1.(s ) - 7 - r 氤 3 —二氬一2 Η 2 7 * 8 * 1 2 b 一六氣 6 —氬吡蛙並〔2，1 一 a] 「21苯並氰雜Μ 將硫酸（3 . 0 m艾， 300mj?)組合。添加（ 6%)與三氟醋酸酐（經濟部智慧財產局員工消费合作社印制二氫-1，3 -二一苯基丙基〕一 1 » 3 0分鐘後，將冰中。以醋酸乙酯合，經由一矽膠塞空中蒸發該濾液得後以1 0 %醋酸乙己烷洗提，製得標窗施例3 (S ) - 7 - C ( S ) - N -〔一異D3I晚_ 2 氧-2 Η ，4 一二氫一吡啶（1 該反應混，然後以過濾之。到殘留物酯/己烷題化合物合物倒入飽和二氣甲烷萃取以二氯甲烷清。於矽膠中層，然後以2 5 2 -( )-1 0 m 水性重 •將該洗該矽析該殘 %之醋 3 -氧-3 m 〇 i?) 碳酸鈉和有機層組膠•於真留物，隨酸乙酯/

3 —二氣 _1 ，3 —二氣 _2H

A -------------------訂---------線 i {锖先閱讀背面之注項再瘓寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 38 _ ㈣^^^_:..'-广 .•㉝㈣^^^_:..'-广 .•㉝經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明說明（36 ) 氤 _ 6 - M DH:啶並 _ [ a〕 [ 2 ]苯舱氮雜甚-4

將（S) — 7-〔（1，3 —二氫一 1，3 — 二氧一 2H-異蚓跺一 2)〕— 1，2，6，7，8，12b-六氫一 6 —氧吡啶並〔2，1 一 a〕〔2〕苯並氮雜革（ 32mg，0· 09mmo 兌）與硫酸（1. Omj?， 9 5 — 9 8%)於壓力容器中組合。添加9 6%之甲酸（ 200#L)且立刻密封該容器· 18小時後，添加水（ l〇mL)。以醋酸乙酯萃取該反應混合物。以飽和碳酸鉀水溶液（5 X 1 0 m L )萃取該有機層•組合該水性層，並小心地以水性1 2 Μ氫氯酸溶液酸化。以氯仿（5 X 1 5mj?)萃取·組合該有機層，通過MgS04乾燥，過濾，並於真空蒸發得到一種殘留物。將該殘留物於矽膠上層析，以2/1醋酸乙酯/己烷（含〇. 5%醋酸）洗提，製得該標題化合物*Rf=〇· 14 (矽膠，含 0. 5%醋酸之2/1醋酸乙酯/己烷）。會施例3 . 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •1!!·· — ！'^· I! I I I I 訂· J ! ! II - · ^/―V <請先明讀背面之注$項再螓寫本頁) -39 - 401413 —五、發日及說明（37 ) ~~) — 7 — 〔 A7 B7 3 — — Μ -二氬一2 Η - 4 6 7 12b

A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製氦二~ fi-氢吡啶並[2，1-al Γ 2〕茏#氡雜茧一 4 一將（S) _7_〔（’1，3 — 二氳一 1，3 — 二氧一 2H — 異 d引跺一2)〕一1，2，6，7，8，1 2b — 六氫-6—氧妣啶並〔2，1 — a〕〔2〕苯並氮雜革（ 6 7 m g ，0 · 1 9 m m 〇求.）和硫卑（2 . 0 m 芡， 9 5 — 9 8%)於一壓力容器下組合•添加9 6%之甲酸 (4 〇〇 # L )並立刻密封該容器》1 8小時，小心開啓該容器，並加入冰冷的水（5mi) ·氣仿重覆萃取該反應混合物。組合該有機層，以M g S 04乾燥，過濾，並於真空蒸發得到一種殘留物。於矽膠層析該殘留物，以 2/1/0. 01醋酸乙酯/己烷/醋酸洗提製得該檩題化合物。實施例3 . 2 (S) -7 -〔（1 ，二氤一1 ，3 —二氬一2H — 異蚓 P$-2)]-l，2，3，4，6，7’8，12b 一八氣一 —氣吡啶並r 2，ι-a〕〔2〕苯並氮雜基^ _ 4 —羧酸將（S) — 7 -〔（1 ’ 3 —二氫一 1 ，3 —二氧一 2H —異°引跺-2)〕-1，2，6’7，8’ 12b-六氫一 6 —氧耻啶並〔2，1 — a〕〔2〕苯並氮雜革（本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — — — — — — — —---- i 111111 JIIIII!^> /IN - {請先《讀背面之注$項再填寫本頁) -40 - 401413 五、發朗說明（38 ) A7 B7 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 3 2 m g > 0 * 0 9 m m 0 il ) 和硫酸 ( 1 • 0 m il t 9 5 一 9 8 % ) 於一壓力容器下組合 9 以噴霧添加 — 氧化碳 ( 氣體 ) 至 4 5 Ρ S i 壓力 P 1 8 小時後 9 添加水 ( 1 0 m ) 〇以醋酸乙酯萃取該反 nte /}& 混合物 • 以和碳酸鉀水溶液 ( 5 X 1 0 m ίί ) 萃取該有機層 9 組合該水性層並小心地以 1 2 Μ 氮氯酸水溶液酸化 Ο 以氣仿 ( 5 X 1 5 m ) 萃取 9 組合該有機層 t 以 Μ g S 0 4乾燥，過濾 • 並於真空蒸發得到種殘留笱〇該矽 m 層析該殘留物製得該標題化合物〇寅施例 3 3 ( S ) _ 7 . r C 1 » 3 一氧 — 1 f 3 一二氧一 2 Η — 禺 D3IP朵只 ) 1 9 2 赘 3 4 » 6 » 7 9 a 9 1 2 b 八氧 R 氧吡啶 # r 2 1 1 _ a ) C 2 ) 苹並氮雜革 — 4 羧酸將 ( S ) 一 7 — C ( 1 贅 3 — 二氫一 1 9 3 — 二氧一 2 Η 一異 [跺 — 2 ) 3 — 1 * 2 參 6 » 7 » 8 9 1 2 b 一六 m — 6 一氧吡陡並 C 2 » 1 _ a ( 2 ί 苯並氮雜革 ( 8 0 0 m g 9 2 • 2 m m 0 ) 和硫酸 ( 2 4 m ) 於壓力容器中組合〇小心地添加甲酸 ( 4 • 0 m 8 7 m m 0 ) 以最小化混合 1 因此形成一氧化碳 0 密封該壓力容器 » 並於攪拌前加入一氧化碳至 3 0 0 P S i 0 ( 小心 9 當混合時會發生壓力激增 ) 〇 1 6 小時後 9 開啓該容器並將反應混合物加入一冰/水混合物（1 6 Omi )中 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本買) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNSXA4規格（210 X 297公釐） • - 41 - A7 B7 401413 五、發明說明（39 ) ❶以醋酸乙酯重覆萃取·組合該有機層，並以i 0%重碳酸鉀水溶液重覆萃取•組合該重碳酸鉀溶液層，並於一冰槽中冷卻·以醋酸乙酯重覆萃取該酸化水性層•組合該有機厝，並以飽和氣化鈉水溶液萃取*以Mg S 0 4乾燥，過濾，並於真空下蒸發得到該該標題化合物· 眚施例4

Γ 2 ( S ) — (.1 ，3 — 二氤一..1 ，3 — 二氣 ~~ 2H —異口31晚一 2 一 1 一 1氣一 3 —苯基丙基〕_ 2 一氛基一 η 讀背面之注 η if 2，3，4 一四氫一吡啶之合成

I I I I I訂 • I I I I I I Iά. 經濟部智慧財產局具工消費合作社印製在原位產生2 —氰基—1 ，2，3，4 一四氫—吡啶，組合2 *6-2 —氰基一吡啶（1. Og，7. 4 mm〇i)，四氣呋喃（2〇m)2) ·使用一種乾冰/四氯化碳槽冷卻至大約2 31 ·緩慢地添加t 一丁氧化鉀（ 0. 913g，95%，8. 14mmo)2) ·必須緩慢本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -42 - A7B7 五、發明說明（40 ) 經濟部智慧財產局霣工消費合作社印製添加該 t 一丁氧化鉀以使副產品生成最小化 • t — 丁氧化鉀添加完成後，攪拌該反應混合物 2 0 -3 0 分鐘得到 — 種 2 一氰基一 1， 2 9 3 » 4 一四氮一吡啶之溶液 •將該溶液加溫至室溫。添加酞醯一 ( S ) 一苯基丙氨酸，醣基氯 ( 2 • 5 5 g ， 8 * 1 4 m m 0 义 ) 和N 一甲基嗎啉 ( 0 • 8 m 7 . 4 m m 0 ) 0 2 小時後 ? 將反應混 1=1 物分開介於氯仿和 1 Μ 重碳酸鈉水溶液 •分 ijetL 離該有機層 9 以 Μ 8 S 0 4乾燥，過濾並於真空蒸聲得到- -種殘留物< ► 於矽膠層析該殘留物 9 以 2 5 % 醋酸乙酯/ 己院洗提得到該標題化合物 0 寘施例 5 4 _ 氣基一 ( S ) — 7 C ( 1 9 3 .— —»氣 1 9 3 - 一氧 2 Η 異吲晬 2 ) ) _ 1 > 2 » 3 * 4 » ，7 > a 1 2 b 八氣 — 6 _ 氧吡皖 ( 2 ，1 — a 〕〔2 〕苯並氣雜箪

-2H —異巧丨躲—2) — 1_氧~3~苯基丙基〕一 2 — (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) .Q-------II ϋ >1 n I 線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐） -43 - . 'ι;·: ► 1 · :;··'· Α7 ____Β7______ 五、發明說明（41 ) 氰基一 1，2，3，4 一四氫一耻啶（l〇〇mg， 0 . 26mmo 芡），硫酸（3m 芡，99. 999%) ，和三氟醋酸酐（〇. 〇3mj?)組合。24小時後，製得溶液之標題化合物。 ~ 實施例β (S) —7_ Γ (1 ，3-二靓一1 ，3 —二氣一2Η~ 異吲協-2 )〕— ΐ ·，2，3，4，6，7，8，1 P h 一八氣—6 —氣吡啶# i2，l_a〕〔2〕苯並氣雜亨 ~ (S) —4 —薄酸將如實施例5製得之4_氰基一（S) — 7 —〔（1 ，3 —二氫—1，3 —二氧—2H — 異丨除—2)〕—1 ，2，3，4，6，7，8，121>—八氫-6—氧吡啶並〔2，1 — a〕〔2〕苯並氮雜革溶液與水（30m)2 )組合。3小時後，以氯仿萃取該反應混合物。將有機層分離，以N a2S 04乾燥，過濾並於真空蒸發得到一種殘留物（以NMR分析法決定之S : R異構物在第4位置之 10:1混合物）》於矽膠層析該殘留物，隨後以醋酸乙酯，然後以醋酸乙酯/醋酸9 9/1洗提得到該槺題化合物· 〔α〕έ0 = -60· 74° (c = 0. 9 5 1 · M e 0 Η 製備4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先《讀背面之沒項再瘓寫本頁) ^--------Γ訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 -44 - A7 4Πΐ41^____B7 __ 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製五、發明說明（42) Γ 4 S - C 4 a ’ 7 a (R” » 1 2 b /? ι ι 一7 - Γ (1 一氧一 2 (S) —乙醯硫代一 _3 -苯基丙某）胳某〕一 -1 > 2 9 3 t 4 » 6 » 7 » a 9 1 2 b 一八氚 _ β 一氧吡啶 ψ 2 9 1 a ) f 2 苹雜革 4 m 之製 rPs r 4 S — ( 4 a » 7 a ( R *) * 1 2 b β ' 1 1 1 - -7 (胺 1 » 2 9 3 9 4 $ 6 7 9 8 9 1 2 b 八氣 -一氧吡啶 C 2 ，. 1 — a ) [ 2 ) 苹氮雜革 4 m 舍座將 C 4 S — ( C a t 7 a ( R *)丨，] L 2 b /9 ] \〕 1 - 7 - ( ( 1 9 3 — 二氣 — 1 j 3 — 二氧 — 2 Η 一異眹一 2 ) ) 一 1 * 2 » 3 » 4 9 6 9 7 » 8 9 1 2 b — 八氣_ 6 — 氧妣啶並 C 2 » 1 — a c 2 苯並氮雜革 — 4 -羧酸（ 1 • 6 3 k g > 4 - 0 3 m m 0 9. ) > 乙胺 ( 4 2 9 g f 4 • 2 4 m 0 父 ) 和甲醇 ( 5 • 5 9 k g ) 組合· 添加一水合肼 ( 2 4 1 g » 4 • 8 2 m 0 9. ) 〇於回流加熱。 3 小時後 » 冷卻至 6 0 °C 贅並將該反 n±e 應混合物倒入一種水 ( 7 3 2 6 k 8 ) 和 3 7 % 氫氯酸水溶液 ( 8 2 1 g ) 混合物中 0 於真空 5 0 °c 下蒸發直到該反應混合物減少大約 7 8 k g 爲止 0 以水 ( 8 * 0 7 8 k S ) 稀釋該反 rrfaf 應混合物 9 並以 3 7 % 氣氯酸水溶液調整 P Η 至大約 2 . 8 2 〇加熱至 5 0 °C ο 1 小時後 » 過濾以去除固體並以水沖洗 ( 以氫氯酸 1 5 0 2 k g sm 調整 P Η 至 2 5 ) 。將該濾液與沖液液組合 ο 使用三甲胺調整 Ρ Η 至 7 .2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公* ) !l!l~^il!--- J-IIIII--線卜 (請先《謓背面之注意事項再填寫本頁) -45 _

五、發明說明（43 ) 2 〇於真空 6 0 X 下蒸發直到該反應混合物降爲大約 4 * 6 5 k g 爲止 9 得到一種漿體 • 以異丙醇 ( 3 .5 3 k g ) 稀釋該漿體 » 並攪拌 3 0 分鏟 • 冷卻至 5 〇C得到 —1 種固體 0 以過濾收集該固體 » 以異丙沖洗，並乾癍得到該標題化合物 ( 9 3 3 S » 8 4 • 4 % ) C 4 S 〔 4 a 7 a ( R *) \ > ] [2 b β ) 1 —Ύ — -ri 7 ( 1 氧一 2 ( R ) 溴棊 3 苯華丙華脓某 1 1 9 2 t 3 • 4 9 ρ » 7 9 8 y 1 2 b -八氡 Hir*i ·π；7 β 一 ψ 吡啶 # c 2 9 1 — a ) C 2 ) 苯並氮雜革一 4 n m Ζ -II I--------I \ ^ - I I I I (請先閱讀背面之注$項再填寫本莨) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製將 4 . 2 基琥珀。於2 緩慢添 4 . 0 1 9小氫呋喃個5 0 α，7 2，3 〔2 ， 3 -苯基一 2 (R) —溴丙酸（967g， 2m〇i2)，四氫呋喃（7. 74kg)和N -羥醯胺（607g，5. 27mo)^)並冷卻至5eC • 5小時內緩慢於四氫呋喃（1. 936kg)中加1，3 —二環己基碳化二亞胺溶液（828g · lm〇P)，維持介於一 3與3°C之溫度。攪拌時，以真空過濾去除2，3 -二氯己基脲，並以四 (1. 927kg)清洗該濾餅》將該濾液置於一 (底部排出之圖底燒瓶並清洗，添加〔4 S -〔 4 a ( R *) ，121)；5〕〕_7—（胺基）一1，，4，6，7，8，1 2b —八氫一 6 —氧吡啶並 1-a〕〔2〕苯並氮雜革-4-羧酸（869g 17m〇i2)並於22°C攪拌5 · 5小時·添加三 I I I訂 • I I I I 1 I I 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .*._綠 Ϊ A7 B7 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製五、發明說明（44 ) 胺 ( 7 7 g * 0 - 7 6 ΙΪ1 0 il ) 並於 2 2 °C 另外攪拌 17 小時〇以酿酸乙酯 ( 1 0 • 4 2 7 k g ) 稀釋 * 以水 ( 9 • g 4 k e ) » 以 3 7 % 氫氣酸 ( 2 1 4 • 2 S ) 和氣化鈉 ( 4 1 8 g ) 清洗 9 然後以 1 2 - 3 2 8 k g 水與氯化鈉 ( 4 1 8 g ) 清洗 • 乾燥 ( Μ g S 0 4) ' >過濾並以醋酸乙酯 ( 2 • 1 9 3 k g ) 清洗該濾餅 9 於真空下蒸發該溶劑 » 添加異丙醇 ( 4 • 2 1 0 k g ) t 於 1 2 — 16 °C 攪拌 1 7 小時以真空過寧.冷卻並 m 析該產物 e 以異丙醇 ( 6 2 1 g ) 清洗 > 並乾燥得到該標題化合物 ( 9 4 0 g » 6 1 % ) 0 ( 4 S f 4 a t 7 a ( R *) 1 1 ] L 2 b /5 ] 1〕 - -7 - -( ( 1 氧 2 ( S ) 乙醣硫代 _ 3 苹華丙華 ) 胺華Ί 1 > 2 » 3 » 4 9 ρ » 7 » 3 9 1 2 b 八氣 ρ 一氣吡陡 f 2 » 1 a ) ( 2 ) 苹並潭1 雜革 4 m 酧之合將 C 4 s — C 4 a 7 a ( R 1 ! * 1 2 b ^ ] 1〕 — 7 — 1： ( 1 — 氧 — 2 ( R ) 一溴一 3 — 苯基丙基 ) 胺基〕 — 1 » 2 > 3 9 4 * 6 9 7 9 8 t 1 2 b — 八氫一 6 一氧毗啶並 C 2 1 一 a ) C 2 ] 苯並氮雜革 — 4 — 羧酸 ( 1 • 0 5 2 k g » 2 • 1 7 m m 0 父 ) f 丙酮 ( 1 3 • 2 5 6 k g ) 和硫代醋酸 ( 2 0 7 • 1 g 9 2 7 2 m 0 ) 混合 e 冷卻至一 2 °C 9 並於大約 1 0分鐘當中添加氫氧化鉀溶液 ( 2 7 9 • 5 g ) 於水 ( — — — — —--I — I 1〔 —^ί 111111 ^ 1111111. (請先Μ讀背面之注ί項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —47 - '轉㈣翁辦;^v-- A7 B7 五、發明說明（45 ) 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印Μ 2 7 0 g ) 中 ό 於一 4 °C 攪拌 2 3 小時 9 添加 1 • 0 5 4 k 8 含 Mt 氣酸 ( 2 1 0 g ) 之水 » 並於真空蒸發該溶劑〇將該固體殘留物溶解於甲苯 ( 1 1 - 5 1 7 k S ) > 4 3 °C 中 » 移到 —. 個 2 2 L 底部排出之圓底燒瓶中 9 Μ 以水 ( 4 • 0 6 7 k g ) 清洗 e 以 4 1 °c 含氯化鈉（ 2 1 3 g ) 之 4 • 0 9 9 k g 水清洗〇於真空蒸發該溶劑 ♦ 將固體殘留物於甲苯 ( 1 0 - 2 3 9 k g ) 中溶解，過濾並冷卻〇冷卻至一 2 °C 後 9 以真空過濾 .收集該闺體，以甲苯 ( 1 • 1 0 3 k g ) 清洗 * 並於真空高達 8 0 °C 下乾燥 • 得到該標題化合物 ( 8 5 9 g » 8 2 • 5 % )° 〔 4 S C 4 a f 7 a ( R 1 -1 2 b β )) -7 - -1 ( 1 氧 2 ( s ) 硫代 3 苹華丙棊）胺華 1 $ 2 9 3 9 4 « e 9 7 > 8 9 1 2 b 八 Μ — 6 氧吡啶並 C 2 9 1 a ) { 2 ) 苹並氣雜革 4 - 羧酸 Ζ 製備將 C 4 s 一〔 4 a 9 7 a ( R *) 1 ] .2 b 〕〕 7 — C ( 1 — 氧一 2 ( S ) — 乙醯硫代 — 3 - 苯基丙基 ) 胺基 3 — 1 t 2 » 3 9 4 6 9 7 » 8 » 12 b — 八氫一 6 一氧一吡陡並 c 2 9 1 — a ) C 2 ] 苯並氣雜革 — 4 — 羧酸 ( 5 7 m g 9 0 • 1 2 m m 0 ) 溶解於含 Μ 氧化鋰 ( 0 2 5 τη 9. 1 Μ 於水中 ♦ 0 * 2 5 mm 0 ) 之去氧化甲醇 ( 3 m ) • 於氬氣 $ 室溫下攬拌3 0 分鐘〇於真空中減少體稹至 1 5 m 父 9 然後逐滴添加於迅速搅拌之2M氫氯酸（2mP )溶液。收集形成沈澱物，以水沖 -------Ί -t?---------線, (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -48 ~ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7________ 五、發明說明（46 ) 洗並於真空乾燥器中乾燥1小時，於3 5 *C乾燥一夜得到白色靜電粉末之標題化合物^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — — — — — — — — — 11 (rsti!·!τ 訂----— ！·線-V (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -49 -

Claims

六、申請專利範圍 1 .—種製備如下化學式之化合物之方法，其中

其中， G係下式之芳族環

itt先明讀背面之注意事項再填寫本I) -et ^ _1 ^ · a— ^ I ϋ ^ ft— >1 · · 經濟部智慧財產局興工消费合作社印紫其中 R係由氫，羥基，苯基和Ci 一 C4烷氧基組成之集合選出；該方法包括： (a )將下式之酞醯亞胺芳基胺基酸醯胺本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -50 -

六、申請專利範圍 1 .—種製備如下化學式之化合物之方法，其中

其中， G係下式之芳族環

itt先明讀背面之注意事項再填寫本I) -et ^ _1 ^ · a— ^ I ϋ ^ ft— >1 · · 經濟部智慧財產局興工消费合作社印紫其中 R係由氫，羥基，苯基和Ci 一 C4烷氧基組成之集合選出；該方法包括： (a )將下式之酞醯亞胺芳基胺基酸醯胺本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -50 - 401413 A8 B8 C8 D8 f. 六、申請專利範圍其中，A r係 0

•R (锖先和讀背面之注$項再瑱寫本頁> 其中 R係由氫、羥基、苯基和Ci— c 4烷氧基組成之集合選出；與戊二醛反應，得到如下式之1 ，4 一二氫吡啶衍生物 i丨丨— — II訂曝_!·線· 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製

其中A r如前文定義； (b )將1，4 _二氫吡啶衍生物與一種適當環化酸反應，得到一種如下式之1，2，6，7，8，1 2 b -六氫 —6 —氧吡啶並〔2，l-a〕〔2〕氮雜革本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐） -51 - 六、申請專利範園

<請先《讀背面之注項再填寫本頁> 絰濟部智慧財產局貝工消费合作社印製其中G如前文定義； (C)將 1，2，6，7，8，1 2b — 六氫一 6 -氧吡啶並〔2，1 一 a〕〔 2〕氮雜革與一氧化碳於存在有適用之酸下反應，隨後水合之。 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中適當之環化酸係一種三氟甲磺酸/三氟醋酸酐混合物。 3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該適當之環化酸係一種硫酸/三氟醋酸酐混合物》 4. 一種製備如下化學式之化合物之方法

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -52 - 40Ή13 A8B8C8D8 六、申請專利範圍其中 G係下式之芳族環

其中 R係由氫，羥基，苯基和（：1— 04烷氧基組成之集合選出 :該方法包括： (a )將一種下式之酞醯亞胺芳基胺基酸衍生物 ϋ ·1 ϋ ϋ *1 ^1 n · if a·— ϋ aft n —Ba* ϋ I 丨 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 0

其中， A係由一 0H，一 Cl ，一Br ，酐，混合酐和活化酯組成之集合中選出； A r 本紙張尺度適用中國國家標準<CNS)A4規格（210 * 297公釐） -53 - 4 1 ο 4 3 A8B8C8D8 六、申請專利範圍

(請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 R係由氫*羥基·、苯基和C 1 一烷氧基組成之集合選出；與2 -氰基一 1，2，3，4 一四氫—吡啶反應得到種如如下式之2_氰基—1 ，2，3，4 一四氫一吡啶衍生物 0

經濟部智慧財產局員工消费合作社印製其中A r如前文定義； (b)將該2-氰基一1 ，2，3，4 一四氫一吡啶衍生舆一種適當環化酸反應得到一種4-氰基一 1，2，3， 4 -四氫-吡啶衍生物與一種適當環化酸反應得到如下式本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -54 - A8 B8 C8 DS 六、申請專利範固之 4 —氰基一 i，2，3，4，6 氣~6 —氧吡啶並〔2，l-a〕 7，8 * 1 2 b -八〔2〕苯並氮雜革 0

(請先明讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製其中G (c ) 12b 氮雜革 5 酸係三 6 化酸係 7 —1 ，氰基一 8 如前文定義；水解該4 一氰基一 1，2，一八氣一 6 氧社陡並〔2 4，6，7，8，〜a〕〔 2〕苯並如申請專利範圍第4項之方法，其中適當之環化氟甲磺酸/三氟醋酸酐混合物· .如申請專利範圍第4項之方法，其中該適當之環硫酸/三氟醋酸酐混合物· .如申請專利範圍第4項之方法，其中該2 — 2，3，4 一四氫一吡啶係於原位置由2，二呢啶產生· .一種如下化學式之化合物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 * 297公釐） -55 -

六、申請專利範園其中， A r係

(請先M讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製其中 R係爲氮。 9.如申請專利範圍第8項之化合物，其中該化合物 (S) — N-〔2 — (1 , 3 —二氫一 1 ，3 -二氧一 2 H 一異吲跺一 2-〕一 1 一氧—3 —苯基丙基〕一 1，4 —二氫一吡啶· 1 0 ·如申請專利範園第8項之化合物，其中該化合物係（R) - N-〔2 (1，3 -二氫—1，3 — 二氧一 2H -異d引跺一2)〕一氧—3 —苯基丙基〕一1 , 4 一二氫一吡啶。 1 1 . 一種如下化學式之化合物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -· I n I 1 · ϋ 1 .^v I 線· -56 -

六、申請專利範圍 (Z

其中 G係下式之芳族環

(請先閱讀背面之注$項再填寫本頁> 經濟部智慧財產局負工消费合作社印製其中 R爲氫。 1 2 .如申請專利範圍第1 1項之化合物，其中該化合物係（S) - 7 —〔（1 ，3 - 二氫一 1，3-二氧一 2H -異口引跺- 2- )〕— 1，2，6，7，8，12b —六氫_6_氧吡啶並〔2，1 — a〕〔2〕苯並氮雜革種如下化學式之化合物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -57 - ' '乂卢擎.Λ’，， 4〇1413 m ___D8 六、申請專利範圍 ο

其中 R爲氫β 1 4 .如申請專利範圍第1 3項之化合物，其中該化 (請先《讀背面之注t項再填寫本頁) --------訂---------線· N 係物合 S 經濟部智慧財產局具工消费合作社印製 Η 跺 °3| 異 rH I 基氰 2 氧| 二 J I 基 3 丙 , 基 1 苯 I I 氣 3 . 二 I 啶 I 氧吡 3 1 氫， 1 四本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -58 -