TW406080B - Micacocidin derivatives - Google Patents

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TW406080B
TW406080B TW086101254A TW86101254A TW406080B TW 406080 B TW406080 B TW 406080B TW 086101254 A TW086101254 A TW 086101254A TW 86101254 A TW86101254 A TW 86101254A TW 406080 B TW406080 B TW 406080B
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TW086101254A
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Yoshio Hayase
Shinobu Kobayashi
Kazuo Ueda
Shigetada Hidaka
Original Assignee
Shionogi & Co
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Description

A7 B7 406080 五、發明説明（1 ) 發明夕抟銜镅城 本發明係有關在醫學及獸翳領域上有用之新穎化合物 Μ及含有該化合物之醫藥及動物醫藥者。 卿1 含有與本發明化合物類似構造之化合物已知有•秀、^假 單胞M ( Pseudomonas aeruginosa)所產生之派歐奇林（ 7
Pyochelin)[J. Bacteriology 137(1), 357， 1979],但 是，具有類似本發明之生物活性則是未知者。 發明欲解決夕間頴 本發明之目的係提供在醫藥及動物翳藥之具有各種生 物活性之有用的新穎化合物。 解決間頴夕方法 本發明人等為達成上述目的而進行深入之研究，结果 發現下列一般式（I)所示新穎化合物具有抗枝原體（ mycoplasma)活性、抗球蟲（coccidium)活性、抗菌活性、 抗真菌活性、及免疫抑制作用等。 亦即，本發明係有關下列一般式（I)所示之化合物， 其塩類及金鼷錯合物者（但是，當R1示C00H, R2示氫原子 及R3示0H時，較好將金屬錯合物除外）： (I) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I----------士衣---„---V — 訂------^ i h * (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
3 8 6 3 7 406080 A7 B7 五、發明説明（2 ) [式中，R1示（1)C00R4(R4示氫原子、可被取代之烷基、可 被取代之芳烷基、可被取代之雜芳基、或可被取代之雜芳 烷基），（2)C0NR5RS(R5、 R6為相同或相異且示氫原子、羥 基、可被取代之烷基、可被取代之烷氧基、可被取代之芳 基、可被取代之芳烷基、可被取代之雜芳基、或可被取代 之雜芳烷基；但是，當R5、 R6之一示羥基或可被取代之烷 氧基時，則另一者示氫原子，可被取代之烷基、可被取代 之芳基、或可被取代之芳烷基），（3)C0-R7-0R(R7示ct-胺 基酸殘基；R示氫原子或烷基）、或（4)CH2〇R8[R8示氫原子 、可被取代之烷基、可被取代之芳烷基.、可被取代之雑芳 基、可被取代之雜芳烷基、C0R9U9示氫原子.、可被取代 之烷基、可被取代之芳基、可被取代之芳烷基、可被取代 之雜芳基、或可被取代之雜芳烷基）、C00RllMR113示可被 取代之烷基、可被取代之芳基、可被取代之芳烷基、可被 取代之雜芳基、或可被取代之雜芳烷基）、C0NRHR12( 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R11、R12為相同或相異且示氫原子、可被取代之烷基、可 被取代之芳基、可被取代之烷基、可被取代之雜芳基、或 可被取代之雜芳烷基））； R2示氫原子、可被取代之芳烷基、可被取代之雜芳基 、可被取代之雜芳烷基、C0R13(R13示氫原子、可被取代 之烷基、可被取代之芳基、可被取代之芳烷基、可被取代 之雜芳基、或可被取代之雜芳烷基）、C00R14(R14示可被 取代之烷基、可被取代之芳基、可被取代之芳烷基、可被 取代之雜芳基、或可被取代之雜芳烷基）、C0NR15R16( 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 4 3 8 6 3 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406080 二 7五、發明説明（3 ) R15、 R16為相同或相異且示氫原子、可被取代之烷基、可 被取代之芳基、可被取代之芳烷基、可被取代之雜芳基、 或可被取代之雜芳烷基）； \ 虛線（…）示雙鐽存在或不存在，示雙鍵存在時R3為氧原子 :示雙鍵不存在時R3為0R3'(R3’示氫原子、可被取代之烷 基、可被取代之芳烷基.、可被取代之雜芳基、可被取代之 雜芳烷基、C0R17(R17示氫原子、可被取代之烷基、可被 取代之芳基、可被取代之芳烷基、可被取代之雜芳基、或 可被取代之雜芳烷基）、C00Rl8(R18示可被取代之烷基、 可被取代之芳基.、可被取代之芳烷基、可被取代之雜芳基 、或可被取代之雑芳烷基）、或C0NR13R2Q(R19、 R20為相 同或相異且示氫原子、可被取代之烷基、可被取代之芳基 、可被取代之芳烷基、可被取代之雜芳基、或可被取代之 雜芳烷基））]。 R 2、R 4、R 5 .、R 6 .、R 8、R 9、R 1 0、R 1 1、R 1 2、R 1 3、 R 1 4、R 1 5、 R 1 6、R 1 7、 R 1 3、 R 1 9、R 2 0 及 R 3 ’ 等所示之可被 被取代之烷基為含1至10個碳，較好含1至4個碳之烷基， 其可具體例舉如甲基、乙基、丙基、異丙基.、正丁基、異 丁基、第二丁基、第三丁基等。其中，較好為甲基、乙基 、丙基，最好為甲基c 這些烷基被取代時，該等取代基可具體例舉如鹵素原 子（例如氟、氯、溴.、碘）；碳數為1〜5，較好為1〜3之烷 氧基（例如甲氧基.、乙氧基、丙氧基等）；碳數為1〜5,較 好是1〜3之烷硫基（例如甲硫基、乙硫基、丙硫基等）；具 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ς 3 8 6 3 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 406080 _B7_ 五、發明説明（4 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 有碳數為1〜5,較好是1〜3之烷氧基的烷氧羰基（例如甲 氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基等）；羧基；羥基；可被碳 數1〜5、較好是1〜3之烷基或烷醯基取代之胺基（例如胺 基、單甲胺基、二甲胺基、乙醯胺基等）；碳數1〜3之烷 醯氧基（例如乙醯氧基等）。其中，較好為鹵素原子、烷氧 基、羥基，最好是氯、氟、甲氧基、乙氧基.、羥基。 這些取代基可在該烷基之任何可取代之位置結合，取 代基數目較好為1〜3個，更好是1〜2個。 R 2、R 4、R 5、R 6、R 8、R 9、R 1 0、R 1 1、R 1 2、R 1 3、 R 1 4、 R1 5、 R 1 6、 R 1 7、 R 1 8、 R 1 3、 R 2 0 及 R 3 ’ 等所示之可被 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 取代之芳烷基可具體例舉如苯甲基、苯乙基、（α-或/9-) 苯甲基等。此等芳烷基被取代時之取代基可例舉如鹵素原 子（例如氟、氡、溴.、碘）；碳數1〜5 ,較好是1〜3之烷基 (例如甲基、乙基、丙基等）；碳數1〜5,較好是1〜3之烷 氧基（例如甲氧基、乙氧基、丙烷基等）；碳數1〜5,較好 是1〜3之鹵化烷基（例如氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、 三氟甲基、氟乙基、二氯乙基等）；硝基；氰基等。這些 取代基可在該芳烷基之任何可被取代之位置结合，取代基 數目較好為1〜3,更好是1〜2個。 R 2、R 4、R 5、R 6、R 8、R 9、R 1 0、R 1 1、R 1 2、R 1 3、 R 1 4、 R 1 5 .、 R 1 6、 R 1 7、 R 1 8、 R 1 9、 R 2 0 及 I? 3 ’ 等所示之可被 取代之雜芳基係指任意選擇於環内含有1個Μ上之氧原子 、硫原子或氮原子之雜芳基，可例舉如吡啶基、嘧啶基、 呋喃基、〇S吩基、吡咯基、時啉基、1)¾唑基、異鸣唑基、 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 6 3 86 3 7 406080 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（5 ) 吲睬基等。此等雜芳基被取代時之取代基可例舉如齒素原 子（例如氟、氯、溴、碘）；碳數1〜5，較好是1〜3之烷基 (例如甲基、乙基、丙基等）；碳數1〜5 ,較好是1.〜3之烧 氧基（例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等）；碳數1〜5、較好 是1〜3之鹵化烷基（例如氟甲基、二氡甲基、二氟甲基、 三氟甲基、氟乙基、二氯乙基等）；硝基，·氟基等。此等 取代基可在該雜芳基上任何可取代之位置结合，取代基數 目較好為1〜3個，更好是1〜2個。又，該雜芳基亦可與其 他雜芳基或碳環縮合。R 2、R 4、R 5、R 6、R 8、R 9、R 1。、R 1 1、R 1 2、R 1 3、 R 1 4 .、R 1 5、R 1 6、R 1 7 .、R 1 8、R 1 9、 R 2 0 及 R 3 ’ 等所示之可被 取代之雜芳烷基係指由上述雜芳基與碳數1〜5,較好是1 〜2之烷基（例如甲基、乙基等）所構成雜芳烷基，可具體 例舉如吡啶甲基、吡啶乙基、®吩甲基、呋喃甲基等。此 等雜芳烷基被取代時之取代基.可例舉如同上述雜芳基之相 同者。 R5及R6所示之可被取代之烷氧基可列舉如碳數為1〜 5,較好是1〜3之烷氧基，可具體例舉如甲氧基、乙氧基 、丙氧基、異丙氧基等。此等烷氧基被取代時之取代基可 例舉如鹵素原子（例如氟、氯、溴、碘）；碳數為1〜5,較 好是1〜3之烷氧基（例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等）；可 被取代之苯基（例如氯苯基、甲苯基、甲氧苯基、硝基苯 基等）。這些収代基可在該烷氧基上任何可取代之位置結 合，取代基數目較好為1〜3個，更好是1〜2個。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 7 3 3 6 3 7 406080 at B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
五、發明説明 ( 6 ) R5、 R6、 R9 N R 1 ύ、R Η、R 1 2 R 1 3 、R14、 R 15, R 1 6 R 1 7 Λ R 1 8 R 1 9, R 20等 所示之 可 被 取 代之芳 基 係指碳數 為 6〜1 4 , 較好是6〜 1 0之 芳基， 可 具 體 例舉如 苯 基、α - 萘 基 -、 β -萘基等。該芳基被取代時之取代基可例舉如鹵 素 原 子 (例如氟、氯、 溴、 碘J ; 碳 數 為 1〜5， 較 好是1〜3 之 燒 基 (例如甲基、乙基、 丙基等） 身 t 碳 數為1〜5 ,較好是 1 一 -3 之 氧 基 (例如甲氧基、乙氧基、 丙氧基等） ;碳數為 1 - -5 較 好 是 1〜3之 鹵化 烷基（例如氟甲基、二氯甲基、 二 氟 甲 基 三 氣甲基 、氟 乙基、 二 氯 乙 基等）； 硝基；氰 基 等 0 這 些 取 代基可 在該 芳基之 任 何 可 取代之 位 置结合， - 取 代 基 數 巨 較 好為1〜3個 ,更好 是 1〜2 個。 Κ7 所 示 之 α -胺基酸殘基可例舉如胱胺酸（Cy s )殘基、 甘 胺 酸 (G 1 y )殘基、絲胺酸（S e「） 殘 基 、 丙胺酸 U 1 a )殘基 等 0 R所示之烷基可例舉如同前述R 2等所示之可被収代之 烷 基 所 例 示 的 相同例 子。 R 1 較 好 為 C (〕0 R 4 (此處 R4較好 為 氫 原 子、可 被 取代之烷 基 或 可 被 取 代 之苯甲 基等 )或 C 0 N R 5 R6 (此處R5、 R 6各自獨 較 好 為 氫 原子、 羥基 、烷氧 基 Λ 综 基、羧 基 烷基.、烷 氧 羰 院 基 或 羥 基烷基 等）所示之基， 更好是羧基、 烷氧羰 基 、 氧 院 氧 羰基、 羥烷 氧羰基 、 笨 甲 氧基羰 基 、鹵化笨 甲 氧 羰 基 、 胺 苯甲醯 基、 單烷基 胺 基 甲 醯基、 二 烷基胺基 甲 醯 基 羥 基 胺基甲 醯基 、Ν -烷 基 羥 基 胺基甲 醒 基、羧基 基 胺 基 甲 醯 基、烷 氧羰 基烷基 胺 基 甲 醯基等 C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 406080 A7 B7 五、發明説明（7 ) R2較好為氫原子、可取代之烷基、可取代之苯甲基或 烷醯基.，更好是氫原原子、烷基、烷氧烷基.、鹵化烷基、 鹵化苯甲基、烷醢基。 R 3較好為氧原子戎（〕R 3 ’（此處R 3 ’較好為氫原子、可取 代之烷基、可取代之苯甲基或烷醯基）所示之基，更好是 氧原子、烷氧基、烷氧烷氧基、鹵化烷氧基、鹵化苯甲氧 基、烷醯氧基。 本發明化合物之製造方法如下所示。 反應式1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 米卡柯希汀 本發明化合物（1-1)之製造，可將米卡柯希汀溶於適 當溶劑中，與酸進行反應而得。 可使用之酸為，例如塩酸，硫酸，硫酸氫鉀，甲磺酸 ，所用之量為米卡柯希汀之2〜50當量，較好為3〜10當量 〇 可使用之溶劑為，例如，鹵化碳氫化合物（例如，二 氯甲烷，氯仿等）；酯類（例如，乙酸乙酯等）；醚類（例如 乙醚，四氫呋喃等）；醇類（例如，甲醇，乙醇等）；水； Μ及上述溶劑之混合溶劑等。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ：297公釐） 〇 3 8 6 3 7 4UG080 a7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 8 ) 1 I 反 應 溫 度 為 -2 0 〜5 0 , 較好為0 35 t： 0 1 1 反 應 時 間 為 1分鐘- -1小 時 較 好 為 5分鐘〜0 .5小 時 0 1 1 所 得 本 發 明 化 合 物 (I -1 )可依常法（例 如 管 柱 層 析 法 /—S 1 請 | 9 再 结 晶 法 等 )加以純化。 kj 閱 1 I 讀 | 於 反 0*9 應 式 1之反應中做為原料之米卡柯希汀， 可由鼷 背 面 I 之 1 於 假 單 肭 Μ (Ρ 〇 m 〇 η 3 S _)臛之微生物. 例如， 假單包菌 注 意 事 1 種 No .57- 2 50菌株之培養產物中獲得。 項 再 填 1 假 單 胞 菌 種 No .57- 2 5 0菌株之培養， 可於多種組成之 本 頁 1 液 體 培 養 基 中 進 行 0 於 可 用 以 生 產 米 卡 柯 希 汀 之 培 養 基 中 1 9 其 碳 源 可 為 > 例 如 葡 萄 糖 i 氮 源 可 為 9 例 如 酵 母 萃 取 物 1 1 - » 大 豆 粉 9 砝 碼 培 養 基 (Pha r nt a M e d ί a ) 等 0 另 外 > 當 配 製 1 I 培 養 基 時 必 要 時 可 加 入 碳 酸 鈣 9 鋅 錮 > m 等 金 屬 塩 類 訂 I 0 消 泡 劑 (例如， 聚丙二醇等） 0 於 必 要 時 亦 可 添 加 0 培 養 - 1 I 時 通 常 為 好 氣 性 培 養 1 因 此 較 好 進 行 通 氣 攪 拌 培 食 養 C 培 1 1 I 養 溫 度 可 在 微 生 物 生 長 而 生 產 米 卡 柯 希 汀 之 範 圍 内 適 當 變 1 ! 更 > 最 好 在 23 2 8 Ό 之 間 0 pH值 以 ρΗ7左右為佳， 培養時 之 i 間 通 常 為 .2 4 4 8小 時 » 當 米 卡 柯 希 汀 之 力 價 達 最 高 時 則 终 1 1 止 培 養 C 1 I 白 所 得 培 養 液 中 回 收 米 卡 柯 希 汀 之 方 法 » 可 依 — 般 發 1 I 酵 生 產 物 之 回 收 方 法 進 行 t 例 如 培 養 液 以 乙 酸 乙 m 或 氯 仿 1 1 I 等 非 親 水 性 有 機 溶 m 萃 収 » 或 將 培 養 液 Μ 多 孔 合 成 區 分 澍 1 1 脂 η (HP -20)等吸 附 之 9 再 甲 醇 或 丙 m 溶 出 > 所 得 溶 出 m 1 1 經 減 壓 濃 縮 後 > Μ 乙 酸 乙 酯 等 有 機 溶 劑 萃 取 之 即 得 0 1 1 所 得 之 米 卡 柯 希 汀 粗 產 物 可 直 接 » 或 先 Μ 熟 知 且 常 用 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1〇 38 6 37 406080 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
五、發明説明 ( 9 ) 之 脂 溶 性 物 質 純 化 法 處 理 後 > 例 如 使 用 矽 膠 等 做 為 擔 體 進 行 管 柱 色 層 分 析 及 薄 層 色 層 分 析 或 分 子 篩 (LH - 20等 )與 管 柱 色 層 分 析 之 組 合 加 Μ 純 化 後 1 再 於 各 種 混 合 溶 劑 (例 如 * 甲 酵 -水， 乙醇- 水 > 甲 酵 乙 酸 -乙酯等） 中 使 析 出 结 晶 後 f 再 進 行 下 一 步 驟 〇 假 單 胞 菌 Ν 〇 . 5 7 - 250菌株之菌學性狀如下。 1 . 形 態 革 蘭 氏 陰 性 > 桿 菌 » 大 小 為 0 . 5〜0 .6 U m X 2.0 3 . 0 / / ΙΏ 0 有 1根Μ上之極鞭毛， 亦具運動性。 2 . 培 養 性 狀 - 1 ) 肉 汁 培 養 基 培 養 - 菌 體 之 生 長 緩 慢 » 可 看 到 少 量 淡 黃 色 沉 m 0 2) 肉 汁 洋 菜 穿 剌 培 養 沿 穿 剌 線 可 確 認 有 絲 吠 生 長 > 培 養 基 表 面 長 滿 菌 體 0 未 見 氣 體 之 發 生 及 色 素 之 生 成 C 3 )肉 汁 羊 菜 斜 面 培 養 菌 體 之 生 長 緩 慢 0 菌 體 圼 淡 黃 色 ， 有 濕 潤 之 深 灰 色 光 澤 0 表 面 是 扁 平 -y 隆 起 狀 0 透 明 度 在 培 養 初 期 呈 半 透 明 狀 1 隨 培 養 時 間 增 加 而 漸 成 不 透 明 狀 0 未 見 到 氣 體 之 發 生 及 色 素 之 生 成 C 4 ) 肉 汁 洋 菜 平 板 培 基 上 之 培 養 菌 體 之 生 長 鍰 慢 0 菌 落 先 為 小 型 點 狀 之 淡 黃 色 半 透 明 物 0 之 後 菌 落 生 長 成 圓 型 ， 呈 不 透 明 之 淡 黃 色 0 表 面 呈 扁 平 隆 起 或 凸 圓 狀 0 未 見 氣 體 及 可 溶 性 色 素 之 生 成 C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (4 )脫氮反應 (5 )硝酸塩之遝原 (6 )氧化酶 (7) 尿素梅 (8) 過氧人氫_ (9 )明膠之液化 (1 0 )澱扮之分解 (1 1 )甲基紅試驗 U 2 ) V - Ρ試驗 (1 3 ) Ρ引睬之生成 (1 4 )丨丨2 S之生成 (1 5 )檸樣酸之利用 406080 A7 B7 五、發明説明（1〇) 3 .生理學及生化學之諸性狀 U)氧氣要求性 ：有 (2) 最適生接溫度：3〇υ (於28勺，37Ό生長良好，10Ό 則生長«媛。又，在4 0 υ , 4〗Ό不生長。）
(3) 最適生長pH: ρΗ7(ρΗ5〜8均可生長，ρΗ4及ρΗ9則不 能生長）C :陰性 :陰性 :陽性 :陽性 :陽性（弱） :陰性 ··陰性 :陰性 :陰性 :陰性 :陰性 :陽性（葛瑞式天顯（G r· e a s e (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T tension)培養基及西門K (Simons)培養基）。 (16) 丁 W e e η 80 |之 加 水 分解性： 陽 性（慢） (17) 七 葉 之 加 水 分 解 ： 陰 性 (18) 精 胺 酸 之 加 水 分 解 ： 陰 性 (19) 離 胺 酸 之 脫 uk 嫉 酸 • 陰 性 (20) 鳥 胺 酸 之 脫 碳 酸 ; 陰 性 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 12 3 8 6 3 7 406080 a? B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 11 ) 1 I (21)/3 - 半 乳糖醜 ： 陰性 1 I (2 2 )牛乳之凝固 陰性 1 1 I (2 3 )牛乳之蛋白陳化 : 陰性 /·-N 請 1 I (24)0-F 試 驗 ： 酸化 慢 ) 先 鬩 1 I 讀 1 (2 5 ) Ρ Η B Ζ 蓄積 ： 陰性 背 1 I 之 1 I (26) 〇f嗣之種類 ； Q8 注 意 *1 I 事 (2 7 )螢光色素 ： 陰性 項 再 1 (2 8 )由糖產酸之能力 寫 水 頁 1 能由D - 葡 萄糖， ο- 半 乳 糖 * 1)-木 糖 生 成 酸 » 不 能 由 0- 1 | 果 糖 ,麥芽 糖 ，D-甘 露 糖 酵 * 乳 糖， 蔗 糖 5 D - 阿 拉 伯 糖 f I 1 0 - 山 梨糖醇 f D-甘露 糖 I 〇 - 蘇 力 糖生 成 酸 0 1 1 (2 9 )炭源之同化能 訂 1 M D-葡 萄 糖，D- 半 乳 糖 I 0 - 木糖 * 肌 醇 琥 珀 酸 酯 1 乳 - 1 1 酸 做 為單一 碳 源可同 化 生 長 成 菌 體。 另 一 方 面 t D- 果 糖 - 1 I 參 麥 芽糖， D - 甘露糖 醇 乳 糖 » 蔗糖 t D - 阿 拉 伯 糖 9 D - 山 1 1 梨 糖 醇，D- 甘 露糖， D - 蘇 力 糖 i 香葉 酵 > L - 纈 胺 酸 f β - 1 丙 胺 酸，0L -精胺酸， 甜菜鹼， 甲醇則不能被同化。 1 1 於含一 種 碳源之 無 機 塩 培 養 基中 i Ho .57 - 250菌株之 1 1 生 長 非常缓 慢 且不旺 盛 0 1 1 由上述 结 果，可 判 斷 本 菌 係 屬於 假 單 胞 菌 0 再 進 — 步 1 | 與 B e r g e y ( s m M a n u a 1 0 f S y 3 t e m a t i C B a c t e r ί 0 1 〇 g y 1 | V 0 1 .1記載 有 關假單 胞 菌 屬 菌 種之 各 補 性 狀 比 較 j 發 現 1 1 I 並 無 一致及 相 近者。 因 此 將 本 菌 命名 為 假 單 胞 菌 Ν 〇 .57 - 1 1 1 250 。本菌株寄存於茨城縣筑波市東1 丁 g 1番3 號 通 商 產 業 1 1 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3 8 6 3 7 ύ〇6〇8〇 at Β7 五、發明説明（12) 省工業技術院生命工學工業技術研究所，寄存編號F E R Μ Ρ-14235(寄存日：1994年3月17日），1995年6月22日根據 布達佩斯條約轉寄存於國際寄存（寄存編號PERM ΒΡ-5143) Ο
(1-2) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [式中，R22為可被取代之烷基，可被取代之芳烷基， 可被取代之雜芳基或可被取代之雜芳烷基，COR17!!?1 7之 意義如同前述），C 0 0 R 1 s ( R 1 8之意義如同前述）或 C0NR19R2G(R1SR2G之意義如同前述）]。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 欲製造一般式（1-2)所示本發明化合物中，R22為可被 取代之烷基，可被取代之芳烷基，可被取代之雜芳基或可 被取代之雜芳烷基之化合物，可於適當溶劑中在有或無鹼 之存在下，將米卡柯希汀烷基化或芳基化後，必要時亦可 與對應酸反應而製得。烷基化劑或芳基化劑之實例為，例 如，二唑烷類（例如，二唑甲烷，三甲基甲矽烷基二唑甲 烷等）：鹵化烷類（例如，碘化甲烷，溴化乙烷，苯甲基溴 等）；鹵化雜芳基類（例如，2 -氯吡啶，4 -氯嘧啶等）；鹵 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 386 37 14 406080 a? B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明 ( 1 ί ) 1 I 化 雜 芳 基 類 (例如， 2-( 氣 甲 基 )苯并咪唑等 )； 硫酸酯 2 1 I 例 如 i 硫 酸 二 甲 基酯， 硫 酸 二 乙 基 酯 等）；磺 酸 酷 (例如， 1 1 甲 烧 確 酸 乙 酯 1 對甲苯磺 酸 苯 乙 酯 等 );氯甲 基 基 醚 (例 /·—S 請 1 I 如 > 氣 甲 基 甲 基 醚，氯甲 基 乙 基 醚 等 )等，其 使 用 量 對 米 先 閱 1 I -k 1 卡 柯 # 汀 而 為 1〜5當量 > 較 好 為 1 一 -3當量。 背 | 之 1 可 使 用 -X. 溶 劑為例如 1 酵 類 (例如，甲醇 t 乙 酵 等 )； 注 意 事 1 鹵 化 碳 氫 化 合 物 類（例 如， 二氛甲烷， 氯仿， 氯 苯 等 )； 酯 項 1 填 類 (例如， 乙酸乙酯等 .)； m 類 (例如， 二乙基 醚 四 氫 呋 寫 本 水 頁 1 喃 * 二 0咢 燒 等 ); 醯胺 類（ 例 如 » N , N - 二甲基甲醢胺， K ,N - S_^ 1 二 甲 基 乙 醯 胺 等 );亞 礙類（ 例 如 二 甲基亞碾等） » 碳 氫 1 1 •化 合 物 類 (:例如， 己院 ,笨， 甲笨等） ;_類（ 例 如 > 丙 酮， 1 1 基 甲 基 m 等 )； 腈類 (例 如 乙 腈 等 );水； Μ 及 上 述 溶 訂 I 劑 之 混 合 溶 劑 等 0 1 I 可 使 用 鹼 實例為， 碳 酸 塩 頬 (例如，酸 酸 鉀 t }-*U m 酸 1 1 1 納 等 )； 苛性鹼類（例如， 氫 氧 化 納 i 氫氧化鉀等） 胺 類（ 1 I 1 1 例 如 » 三 乙 胺 N , N -二 二異 丙 基 乙 基 胺 等）等， 其 使 用 量 對 米 卡 柯 希 汀 而 言 為1〜 5當 ) 較 好 為 1〜3當量。 1 1 反 ijftf m 溫 度 為 -2 0〜 120 ， 較 奸 為 0 〜6 0 Ό > 反 應 時 間 1 1 為 1 0分 鐘 —"W/ 2 4小 時，較好 為 3 0 分 鐘 1 5小時c. 與酸之反應 1 | » 可 依 上 述 反 應 式1.之 反應方法進行。 1 1 欲 製 造 一 般 式（I - 2 )所示本發明化合物甲 ) R2 2為 1 I | CG R 1 7之化合物， 可於 適當溶劑中， 在有或無 鹼 之 存 在 下， 1 1 將 米 卡 柯 希 汀 醯 化後， 必 要 時 亦 可 與 對應酸反應而製得。 1 1 可 使 用 之 醯 化劑實例 為 1 例 如 酸酐（例 如 > 醋 酸 酐， 1 1 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 15 3 8 6 3 7 406080 Α7 Β7 五、發明説明（l4) 安息香酸酐等），酸鹵化物（例如乙醯氛，苯醯氯，苯乙_ 氯等）等，其使用量，對米卡柯希汀而言為1〜5當量，較 好為1〜3當量。 可使用之溶劑實例為，鹵化碳氫化合物類（例如，二 氯甲烷，氯仿，氯苯等）：酯類（例如，乙酸乙酯等）；醚 類（例如，乙醚，四氫呋喃，二鸣烷等）；醯胺類（例如， Ν,Ν-二甲基甲醯胺，Ν,Ν -二甲基乙醯胺等）；亞碾類（例如 ,二甲基亞《等）；碳氫化合物類（例如，己烷，笨，甲笨 等）；酮類（例如，丙酮，乙基甲基酮等）；腈類（例如，乙 睛等）；以及上述溶劑之混合溶劑等。 可使用之鹼實例為，碳酸塩類（例如，碳酸鉀，碳酸 納等）；胺頰（例如，三乙胺，Ν,Ν -二異丙基乙胺等）等， 其使用量，對米卡柯希汀而言為1〜5當量，較好為1〜3當 Μ。 反應溫度為-2 0〜6 0它，較好為0〜4 0 ，反應時間為 5分鎗〜24小時，較好為10分鐘〜8小時。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 與酸之反應，可依上述反應式1之反應方法進行。 欲製造一般式（1-2)所示本發明化合物中，R2 2為 C 0 ϋ R 1 3之化合物，可於適當溶劑中，在有戎無鹼之存在下 ,將米卡柯希汀碳酸化後，必要時可與對應酸進行反應而 製得。碳酸化劑其實例為，例如，鹵化碳酸酯類（例如， 氯碳酸乙酯，溴碳酸第三丁酯，氯碳酸苯酯，氯碳酸苯甲 酯等）等，其使用量為，對米卡柯希汀而言而為1〜5當量， 較好為1〜3當量。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 16 3 8 6 3 7 406080 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 ( 15) 1 | 可 使 用 之 溶 劑 實 例 為》南 化 碳 氫 化 物 類（例如， 二氯 1 I 甲 燒 » 氯 仿 < 氯 苯 等 ) 酯類 (例 如 » 乙 酸 乙酯 等 ) 醚類（ 1 1 I 例 如 » 乙 醚 t 四 氫 呋 喃 ,二垮 等 )； 醯胺類 :例 如 » Ν , N - /·-V 1 請 1 1 二 甲 基 甲 醜 胺 i N , Μ - 二 甲基乙 醯 胺 等 )； 亞颯類（ 例 如 ,二 先 閱 1 I 讀 1 甲 基 亞 碾 等 )； 碳氫化合物類 :例 如 t 己 烷 ,苯 ) 甲 笨 等）； 背 I 之 1 酮 類 (例如， 丙_ , 乙基甲基酮等） * 腈 類 (例ί m， 乙腈等） 注 意 Ί I 事 ; Μ 及 上 述 溶 劑 之 混 合 溶劑。 項 再 1 導 可 使 用 之 m 實 例 為 ,碳酸 塩 類 (例如碳酸鉀， 碳酸納 寫 本 农 頁 1 等 ), 胺类 貧( 例 如 1 二 乙 胺，Ν , Ν - 二 異 丙 基 乙胺 等 )等， 其 '—- ! 使 用 量 » 對 米 卡 柯 希 汀 而言為 1 - -5 當 量 9 較好 為 1〜3 當量 1 1 1 〇 反 懕 溫 度 為 -2010 〜60C , 較好為0 40 t > 反 應 時間 1 訂 1 可 為 5分鎗〜24小時， 較好為1 ϋ分鐘〜8小 時。 與 酸 之 反應 1 I ) 可 依 上 述 反 應 式 1之相同方法進行。 1 I 欲 製 造 一 般 式 (I -2 )所示本發明化合物中， R 2 2 為 1 1 C 0 N R. 19 R2 ϋ之化合物， 可於適當溶劑中， 在有或無鹼之存 Γ 在 下 > 將 米 卡 柯 希 汀 胺 基甲醯 化 後 必 要 時亦 可 與 對 應酸 1 1 反 應 而 製 得 0 1 1 可 使 用 之 胺 基 甲 醯 化劑之 實 例 為 9 例 如異 氰 酸 酯 類（ 1 1 例 如 9 甲 基 異 氰 酸 酯 ) 苯基異 m 酸 酿 9 苯 甲基 異 氰 酸 酷等 1 1 )； 鹵化胺基甲醯類物類（例如 » 二 甲 基 胺 基甲 醯 氯 等 )等， 1 1 I 其 使 用 量 t 對 米 卡 柯 希 汀而言 可 為 1〜5 當 量， 較 好 為 卜 1 1 1 3當量。 1 1 可 使 用 之 溶 劑 其 實 例為， 例 如 鹵 化 碳 氫化 合 物 頬 (例 1 1 17 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3 8 6 3 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 406080 Α7 Β7 五、發明説明（]6) 如二氛甲烷，氯仿，氯笨等）等；酯類（例如，乙酸乙酯等 );醚類（例如乙醚，四氫呋喃，二垮烷等）；醯胺類（例如 Ν,Ν-二甲基甲醯胺，Ν,Ν-二甲基乙釀胺等）；亞®類（例如 二甲基亞碾等）；碳氫化合物類（例如，己烷，苯，甲苯等 );_類（例如，乙腈等）：Μ及上述溶劑之混合溶劑。 可使用之鹼其實例為，例如碳酸塩類（例如，碳酸鉀， 碳酸納等）；胺類（例如，三乙胺，, Ν -二異丙基乙胺等） 等，其使用量，對米卡柯希汀而言可為1〜5當Μ，較好為 1〜3當.量。 反應溫度可為-20〜6010,較奸為0〜40Ό,反應時間 可為5分鐘〜2 4小時，較好為1 0分鐘〜8小時。 與酸之反應，可依上述反應式1之相同方法進行。 所獲得之本發明化合物（]-2 ),必要時可依常法（例如 ，管柱層析法，再结晶法等）加Μ純化。
(1-1) (1-3) [式中，R21為可被取代之烷基，可被取代之芳烷基， 可被取代之雜芳基或可被取代之雜芳烷基，C 0 R 1 3 ( R 1 3之 意義如同前述），C 0 (Η 1 4 ( R 1 4 Ζ意義如同前述）戎C 0 N R 1 5 R 1 6 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 3 8 7 ^^^^1 ^iy^i ^^^^1 ^^1 ^^^1 ^^1 - . ~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 本紙張尺度適用t國國家榇準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 3 8 6 3 7 A7 B7 五、發明説明（]7) (R 1 5 , R 1 6之意義如同前述）。 欲製造一般式（1-3)所示本發明化合物中，R21為可被 驭代之烷基，可被取代之芳烷基，可被収代之雜芳基戎可 被取代之雜芳烷基之化合物，可於適當溶劑中，在有或無 鹼之存在下，將本發明化合物（[-1 )烷基化或芳基化後， 必要時亦可於對應之適當溶劑中，Μ鹼進行加水分解而製 得。 烷基化或芳基化反應可依上述反應式2之相同方法進 行。進行水解反應時可使用之鹼實例為，例如碳酸塩類（ 例如，碳酸鉀，碳酸納等）；苛性鹼類（例如，氫氧化納， 氫氧化鉀等）等，其使用量，對化合物（卜1 而言可為1〜 3當Μ ,較好為1〜2當量。 可使用Z溶劑實例為，例如醇類（例如甲酵，乙酵等） :醚類（例如乙醚，四氫呋喃，二垮烷等）；碳氫化合物類 (例如，己烷，苯，甲笨等）；酮類（例如，丙嗣，乙基甲 基酮等）；水；Μ及上述溶劑之混合溶劑。 反應溫度可為-2 0〜1 2 0 υ ,較好為0〜4 Ο 。 反應時間可為]0分鐘〜2 4小時，較好為3 0分鎗〜1 5小 時。 欲製造一般式U - 3 )所示本發明化合物中，R 2 1為 C 0 R 1 3之化合物，可於適當溶劑中，在有或無鹼之存在下， 將本發明化合物（I - 1 )加Μ醯化而製得。 醯化反應可依上述反應式2之相同方法進行。 欲製造一般式U-3)所示本發明化合物中，R21為 19 n· II - ΙΓ1 j L— - - 民 -1— - - - -- - ------ X» 一 · ， 牙 i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 406080 A7 B7五、發明説明（18)C 0 0 R 1 4之化合物，可於當溶劑中，在有或無鹼之存在下， 將本發明化合物（I -〗）加Μ碳酸化而製得。 為 ο 1* 行R2 進 .. 法中 方 物 司 合 相化 之明 t2發 8ix本 示 反所 述 .J ▲ 3 上-J 依 ί 可式 應般 反一 化造 酸製 碳欲 物 合 化 之 物 合 化 明 發 本 將 下 在 存 之 。 鹼得 無製 戎 而 有化 在醯 , 甲 中基 劑胺 溶 Μ 當 加 適1) 於1- ίν 可 如 。例 行 I 進法 法常. 方依 同可 相時 之要 。 2 、 -J ^ ^ ^ ，钝 應 } I ,J 3Μ 反 -龙I 加 ^ ( ) 上物等 依 合 法 可化晶 應明结 反發再 化本 ， 醯 之 法 甲得析 基獲層 胺所柱 管 式 # 反
22 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 、1Τ ο 汀 希 柯 卡 米 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 中 式 及 式 般 1 造 製 欲 述 前 2 同 R 如 ， 義中 意物 其合 , 化 異 明 相發 戎 本 同 示 相所 可4) 及 代 取 被 可 基 烷 芳 之 代 取 被 可 基 烷 之 代 取 被 可 為 同 相 劑 溶 當 適 於 可 物 合 化 之 基 烷 芳 雜 之 代 取 被 可 或 基 :方 雜 之 化 基 芳 或 ib 基 烷 汀 希 柯 卡 米 將 下 在 存 之 鹼 無 戎 有 〇 在得 , 製 中 而 進 法 方 同 相 之 2 式 應 反 述 上 依 可 應 反 化 基 ί方 或 化 基 烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 20 3 8 6 3 7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406080 B7 五、發明説明（ 行，欲製造一般式（1-4)所示之本發明化合物中，R21為 C0R13M及R22為C0R17之化合物，可於適當溶劑中，在有 或無鹼之存在下，將米卡柯希汀醯化而製得。 醯化反應可依上述反應式2之相同方法進行。 欲製造一般式（1-4)所示本發明化合物中，R21為 C 0 0 R 1 4及R 2 2為C 0 0 R 1 8之化合物，可於適當溶劑中，在有 或無鹼之存在下，將米卡柯希汀碳酸化而製得。 碳酸化反應可依上述反應式2之相同方法進行。 欲製造一般式（1-4)所示本發明化合物中，R21為 C0MR15R1S及R22為C0NR19li2G之化合物，可於適當溶劑中， 在有或無鹼之存在下，將米卡柯希汀胺基甲醯化而製得， 胺基甲醢化反應可依上述反應式2之相同方法進行。 又，欲製造一般式（1-4)所示本發明化合物中，1?21及 R22為各自相異之化合物，可將上逑反應式3中所得一般式 (I - 3 )所示之本發明化合物，依上述反應式2之相同方法進 行反應，將與R 2 1相異之取代基R 2 2導入其中而製得。 所獲得之本發明化合物（1-4),必要時可依常法（例如 ，管柱層析法，再结晶法等）加K純化。 另外，可將上述反應式2中所得一般式（1-2)之化合物 ,依上述反應式3之相同方法進行反應，必要時可進行水 解或接觸遨原反應而製得。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
3 8 6 3 7 406080 A7 B7 五、發明説明（2 0)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3 8 6 3 7 22 ^00080 A7 B7五、發明説明（21)所獲得之本發明化合物（I - 5 ),必要時可依常法（例如 ，管柱層析法，再结晶法等）加Μ純化。 式 臁 反
α-
-6) I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
中 ί 式OR 述 前 同 如 義 意 之 6 J\ I - _ 9 .VI/ R5述 6 前 5R同 NR如 CO義 為 意 1·之 戎 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 卡 米 將 可 物 合 化 明 發 本 之 ， 示1) 所I-) '—- 6 办 I 物 Ϊ ( 合 式化 般明 一 發 造本 製 欲 希 柯 或 無 或 有 在 中 劑 溶 當 適 於 而 酸 化 胺 胺 丙 酶L-其 . 將 如 , 例 .(\ 合 縮 類 胺 與 劑 α 合 ， 縮 如 當 例 缠 ， 用 為 使 例 , 實 下 之 在 類 存 。胺 之得 鐮製 酯 酸 基 胺 如 ),例 等丨 酯 甲 酸 胺), 光等 半胺等 L 甲胺 , 二 基 酯 ，氧 甲胺甲 酸基 ， 胺乙胺 絲 ，基 L-胺經 , 基 基 酯甲甲 - 甲 .Η 貢 0 胺 烷 塩 酸 塩 之 類 類胺 胺述 羥上 , 及 Μ 如 · 例胺 ί基 羥 其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 23 3 86 3 7 406080 a? B7 五、發明説明（22) 使用量，對米卡柯希汀或化合物（卜1)而言可為1〜5當量， 較好為1〜2當量。 可使用之溶劑其實例為，例如鹵化碳氫化合物類（例 如二氯甲烷，氯仿，氯苯等）；醚類（例如乙醚，四氫呋喃 ，二鸣烷等）；醢胺類（例如Κ,Ν -二甲基甲醢胺，Ν,Ν -二甲 基乙醯胺等）；亞碾類（例如二甲基亞碾等）；碳氫化合物 類（例如，己烷，苯，甲笨等）；_類（例如，丙嗣，乙基 甲基酮等）；腈類（例如，乙腈等）；以及上述溶劑之混合 溶劑。 可使用之鹼實例為，例如胺類（例如，三乙胺，Ν,Ν-二異丙基乙胺等）等，其使用量，對米卡柯希汀或化合物（ .1-1)而言可為1〜5當量，較好為1〜3當量。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 可使用之縮合劑實例為，例如，碳化二亞胺（例如， 1,3-二環己基碳化二亞胺（DCC等），氡基磷酸二乙酯（ DEPC),二苯基磷醯基叠氮化物（DPPA)，苯并三唑-1-基氧 代-三（二甲基胺）鍈六氟磷酸酯（Bop試藥），雙（2-氧代- 3-B等唑啶基）膦醯氛（B0P-C1)等，其使用量，對米卡柯希汀 或化合物U - 1 )而言可為1〜5當量，較好為1〜2當量。 反應溫度可為-20〜80它，較好為-〜40幻，反應時間 可為5分鐘〜24小時，較好為30分鐘〜5小時。 所獲得之本發明化合物（1-6),必要時可依常法（例如 ，管柱層析法，再结晶法等）加Μ純化。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 2 4 3 86 3 7 A7 B7 五、發明説明（23) 反腱式7
〇 (1-5) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 [式中，R8及R2 3之意義如同前述] 欲製造一般式（1-7)所示之本發明化合物，可於遘當 溶劑中.將本發明化合物（1-1)戎（1-5)加以還原而製得。 可使用之遨原劑實例為，硼化物（例如，乙硼烷，硼 氫化鋰等）；鋁化物（例如，氫化鋁鋰，僮化二異丙基鋁等 )等，其使用量，對化合（I - 1 )或一般式（I - 5 )所示之化合 物而言可為1〜5當量，較好為1〜3當量。 可使用之溶劑實例為，例如醚類（例如乙醚，四氫呋 喃，二u等烷等）；碳氫化合物類（例如，己烷，笨，甲苯等 )0 反應溫度可為-78〜60P,較好為-78〜40C.反應時 間可為1 0分鐘〜2 4小時，較好為3 0分鐘〜1 5小時。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 2 5 38 6 3 7 A7 B7五、發明説明（24) 所獲得之本發明化合物（1-7),必要時可依常法（例如 ，管柱層析法，薄層層析法再结晶法等）加以純化。
25 -3) 汀 希 柯 卡 米 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 中 式 基 烷 之 代 取 被 可 為 異 相 或 同 相 可 5 2 R 及 3 芳 雜 之 代 取 被 可 或 基 芳 雜 之 代 取 被 可 基 烷 芳 之 代 取 被 可 基 烷 中 物 合 化 明 發 本 示 所 \)/ 8 - I ./|\ 式 ， 般物 一 合 造化 製之 欲同 相 為 及 5 下 在 存 之 鹼 無 或 有 在 中 劑 溶 當 適 於 可 進 法 方 同 相 之 2 式 〇 應 得 反 製述 而上 化依 基可 芳應 或反 化化 基基 烷芳 汀或 希化 卡基 米烷 將 式 般1 造 製 欲 又 ο 行 中 物 合 化 明 發 本 示 所 及
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式 般1 述 上 將 可 如 例 物 合 化 之 異 相 5 Ϊ 2 物 -I 合 { 化式 明般 發 1 之 5 基 代 取 式之 應異 反相 述 上 依 之 中 2 2 物法 合析 化 層 明層 發薄 本 -之法 得析 獲 層 所柱 管 本 之 示 所 \n/ 2 與 〇 將得 . 製 應而 反中 行其 進入 法専 ▲ 3 方 2 R 同 相 如 例 /(· 法 常 依 可 時 要 必 \u/ 8 化 純 % 加 • \7 等 法 晶 结 再 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 26 3 8 6 3 7 406080 a7 B7 五、發明説明（2 5) 反_式9
1-9) ο ； r」---„--Ί -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) α- ο
、1T 中 式 基 烷 之 代 取 被 可 為 異 相 或 同 相 可 4 2 R 及 雜 之 代 取 被 可 或 基 芳 雑 之 代 取 被 可 基 烷 芳 之 代 取 被 可 基 烷 芳 式 般1 造 製 欲 中 物 合 化 明 發 本 示 所 4 2 R 及 3 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 中 ί 劑物 溶合 當化 適 明 於發 可本 或 物汀 合 希 化柯 之卡 同米 相將 下 在 存 之 鹸 無 或 有 在 製 而 化 基 芳 或 化 基 烷 得 進 法 方 同 相 之 2 式 應 反 述 上 依 可 應 反 化 基 芳 戎 化 基 烷 式 般1 造 ¢-1. 欲 又 ο 行 中 物 合 化 明 發 本 示 所 及 物 合 4 明 R2發 式 般1 述 上 將 可 如 例 物 合 化 之 異 本 之 示 所 將 應 反 行 進 法 方 同 相 之 3 應 反 述 上 依 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 27 3 8 6 3 7 406080 A7 B7五、發明説明（26) 般式（1-5)中之R 23相異取代基R24導入其中而製得。 所獲得之本發明化合物（1-9),必要時可依常法（例如 化 純 Μ 加 \1/ 等 法 晶 结 再 法 析式 層應 層反 薄 法 析 層 柱 管
ο ο S' ：-------„--Ί— 袈-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 汀 希 柯 卡 米 中 式 及 4 述 前 同 如 義 意 之 5 式 般 1 造 製 欲 中 物 合 化 明 發 本 示 所 下 在 存 之 鹼 在 中 〇 劑得 溶製 當而 適化 於基 可芳. , 或 物化 合 基 化烷 之 汀 同 希 相柯 5 , 2 卡 R K 及 ί 4 將 進 法 方 同 相 之 2 式 應 反 述 上 依 可 應 反 化 基 芳 或 化 基 烷 、1Τ 行 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R 式 - 般 中 一 物逑 合上 化將 明可 發 -本如 示 例 所 ， \i/ lr ο 物 1' - 合 ί ( 化 式之 般異 一 相 造者 製 一 欲任 5 I 2 R 及 又 反 述 上 依 別 分 物 合 化 明 發 本 之 示 所 式 應 應 反 行 進 法 方 9 ] - 同 I _____ /-^ 相 或之 ) 2 -8或 人 導 基 代 取 之 異 相 將 得 製 而 中 其 例 /|\ 法 常 依 0Γ- 時 要ho 必ί ~ 純 ),Μ 10加 U等 物法 合 晶 化结 明再 發 ， 本法 之析 得 層 獲柱 所管 如 本紙浪尺度逋用申國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 3 86 3 7 406080 A7 B7
五、發明説明（2 7) 反臁式1 1
[式中，R1^及R2之意義如同前述]。 欲製造一般式（1-12)所示本發明之化合物，可將一般 式（I -11)所示之本發明化合物加Μ氧化而製得。 在有或無鹼之存在下，Μ及適當親電子試藥之存在下 ，可使用之氧化劑其實例為，例如二甲基亞碾（DMS0)等， 其使用量，對一般式（1-11)所示之化合物而言可為1〜5當 量，較好為1〜3當量。但DMS0亦可做為溶劑使用。 MDMS0做為氧化劑時，可使用之鹼實例為，例如胺類 (例如，三乙胺，Ν,Ν-二異丙基乙胺等）等，其使用量，對 一般式（1-11)所示之化合物而言可為1〜5當量，較好為1 〜3當量。 M DMS0做為氧化劑時，可使用之親電子試藥為例如， 碳化二亞胺類（例如，1,3 -二環己基碳化二亞胺（DCC)等）， 酸酐類（例如，乙酸酐等），酸氯化物類（例如，草醢氣等） ，吡啶-三氯化硫錯合物等，其使用量，對一般式（1-11) 所示化合物而言可為1〜5當量，較好為1〜3當量。 反應溫度可為-78〜較好為-78〜40t：,反應時 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） 2 9 3 86 3 7 406080 A7 B7五、發明説明（2 8)間可為1 0分鐘〜2 4小時，較好為3 0分鐘〜1 5小時。所獲得之本發明化合物（I -1 2 ),必要時可依常法（例 化 純 以 加 等 )/ 法1) 晶-1 0 Π 再式 , 般 法一 析之 層用 層使 薄料 , 原 法為 析做 層中 柱應 管反 , 本 如於 合 化 明 發 本 示. 所 得 製 而 合 組 當 適 應 反 述 上 將 由 經 可 物 實 類 塩 此 ο 塩 成 形 可 亦 分 部 酸 羧 其 在 物 合 化 明 發 本 機 有 塩 銨 塩 鋰 塩 鉀 塩 納 如 例 塩 臛 金 鹼 為 例 四 塩 銨 乙 三 塩 銨 甲 二 塩 銨 甲 如 例 類 塩 等 \J/ 等 又 之 價 3 或 價 2 與 可 亦 物 合 化 明 發 本 示 所 ·)/ Π -(V 式 般 金 得 而 應 反 液 溶 水 • \/· 等 塩 酸 硝 塩 酸 碕 物 化 氯 ,/1\ 塩 屬 金 物 合 錯 屬 為 例 實 屬 金 價 3 或 價 2 之 用 使 可 e p (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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8 A 等 種 11 及 物 合 化 示 所 I I 式 般 1 有 含 稱 一 供 提 係 亦 明 發 本 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 藥 用 物 及 藥 醫 之 揸 as 钱 { 之 ί 許式 容 般 上 一 藥明 製發 種本 多 或 物 合 化 之 示 所 菌 類 抗 之 殊 特 有 含 此 因 〇 . 劑 性制 活抑 制疫 抑免 疫及 免劑 及菌 性真 活抗 菌 . 真劑 抗菌 , 抗 性劑 活體 菌質 抗菌 ，類 性抗 活為 體做 質可 藥 敗.糖 投 ，或 口劑； 經錠劑 〇 , 濁 藥如懸 給例性 口 ， 油 經 為 ，， 非形劑 或劑水 口之； 經用劑 可常形 , 物 固 時合等 況化劑 情明囊 之發膠 藥本 ， 0 , 劑 於時粒 用況顆 情 ， 之劑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X 297公釐） 30 3 8 6 3 7 A7 406080 B7 五、發明説明（2 9) ：-------^--1»-------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 漿劑或酏劑等液劑，種種劑形均可使用。非經口給藥之情 況時，本發明化合物可調製成水性或油性懸濁注射劑使用 ,另外亦可調製成坐劑形式使用。視各種情況，於調製時 可加入慣用賦形劑，结合劑，水性溶劑，油性溶劑，乳化 劑，懸濁化劑等必要之對應載體，又，亦可含有其他添加 劑，例如保存劑，安定劑等。 本發明化合物之給藥量及給藥方法係視患者之年舲， 體重，狀態及疾病之種類而異，通常可為1日約100〜2000 mg,較好為500〜lOOOmg,以"I〜5回分次給藥為佳。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 用於動物藥之情況時，例如，對雞，猪，牛等家禽及 家畜動物而言，可K經口或非經口之方式給藥。經口給藥 1 時，一般係與常用之載體（例如，脫脂米糠，脫脂大豆粉， 麥麩，高嶺土，滑石，碳酸钙，乳糖，水等）混合後給藥， 若將此種混合物，或僅本發明化合物本身與動物飼料或水 混合後給藥更佳。可做為動物飼料之實例為，任何一般常 做為動物飼料之各種物質，例如，玉米，麥麩，米，麥， 縮仔粗，高梁，大豆粕，魚粉，脫脂米糠，油脂，目蓿， 碳酸鈣，磷酸鈣，氯化納，氯化膽鹼，維他命A ,維他命 D,維他命E,維他命Βι,維他命82,維他命Be,維他命 B12,泛酸鈣，菸鹼醯胺，葉酸等維他命劑，硫酸鎂，碛 酸戡，硫酸網，硫酸鋅，碘化鉀，硫酸鈷等無機塩，這些 物質可部分或全部一起混合使用。 阏枓中所含本發明化合物之量可為，妁每日給與100 〜20 0 0 ??11»之範圍，較好為500〜1000?9111。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X：297公釐） 3 8 6 3 7 3 1 406080 A7 B7 五、發明説明（3 0) 非經口姶藥之情況r,依上述非經口給藥時之相同劑 量給藥。 本發明化合物之投藥量，通常，於經口給藥之情況下 ，動物體重與lkg,每天給與约50〜2000mg，較好為100〜 500mg,非經口給藥之情況下，動物體重每Ug,每天約給 與50〜100mg,較好為約10〜50ms,可連續數日給藥。 窗釉例 以下所示之參考例及實_例係對本發明詳加說明，但 本發明並非局限於此。 假單胞菌N 〇 . 5 7 - 2 5 0菌株之培養Μ及米卡柯希汀之製 造。 1 )種培養 將班尼特（B a η n e t )培養基（葡萄糖1〆，酵母萃取物 0.2·%,肉汁0.1涔，胳蛋白胺基酸0.2%, pH7)於高壓蒸 煮釜中，121C滅菌20分鐘後，接種假單胞菌No.57-250菌 株，於迴轉式振盪器内於2 8 °C , 1 4 0 r ρ π下培養1 8小時。 2 )本培養 於小型槽（5 0 L X 2 , 3 (Η X 2 )中裝人8 0 L之醱酵用培養 基（葡萄糖190,糊精2%，酵母萃取物1.%,砝碼氏培養基 1知，硫酸銅六水合物0.0002涔，δ荒酸鋅7水合物0,01^, p Η 6 . 5 ),添加消泡劑聚丙二酵2 0 0 0至其最終濃度達0 . 0 1 。於12110滅菌2 0分鐘，冷却後接稱，接種量為最终濃度 達1外。其後，於下列條件下進行培養。 溫度2 8 Ό ,攬拌速度2 9 0〜6 0 0 r p m ,通氣量：5 0 L之小 3 2 ：------,1 ί 1 參------訂 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 38637 406080 A7 B7
五、發明説明（3D 型槽：2 5 L /分鐘.3 0 L之小型槽：1 5 L /分，培養4 ·2小時。 3)萃取及分離 (一） 於發酵液3.5L(pH8.3)中加入等量之乙酸乙酯， 進行二次液-液分配萃取。萃取物760mg以管柱層析法（矽 膠1 4 0 g , 7 0〜2 3 0孔篩，默克（M e r c K)公司製，編號7 7 3 4 ) 區分之。於二氯甲烷/甲酵（9 5 : 5 , v / v )糸溶劑中溶出米卡 柯希汀，獲得Um5萃取物。再將此萃取物Μ薄層層析法（ 矽膠薄層板2 0 X 2 0 c m , 0 . 5 m id ,默克公司製編號5 7 4 4加Κ 分離純化之。再將該萃取物Μ氯仿/甲酵（9 : 1 ,、/ v )糸溶 劑展開1 5 c 〇·,刮取R i、值0 . 5附近之明亮青色帶（紫外燈照射 3 6 5 n m ) , Μ氯仿/甲酵（8 : 2 , v / v )糸溶劑萃取米卡柯希汀 。再 Μ 葡聚糖凝膠（Sephadex)LH-20管柱（ID(5iddiX 870mm) 進行純化。將試枓溶於少量甲醇中並以甲醇進行分離步驟 。將含有6 . 6 in g米卡柯希汀之區分於甲醇/乙酸乙酯之溶劑 系中再结晶而得無色菱形板晶3 . 6mg。融點226〜22810 (分 解）。 (二） 將培養醪7 () L加Μ離心，使上清液6 6 L與菌體分離 。添加3 . 3 k g Η Ρ - 2 0至上清液中，於室溜下撹拌1小時。Κ 篩滅過濾Η卜2 0後，Μ水洗滌之，再裝填至管柱内。以去 離子水40L洗滌後，Μ甲醇溶出而得活性區分12U此區分 經減壓濃縮後，Μ乙酸乙酯溶洗之。另一方面，菌體以甲 酵萃取，經過濾，減壓湄縮後，Μ乙酸乙酷萃取。將上滄 液及菌體部分分別Μ乙酸乙酯萃取，其區分加Μ合併，濃 縮至乾，而得粗萃取物11.3g。 3 3 ：-------Ί 哀------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 3 8 (3 3 7 406080 at B7 五、發明説明（32) 將粗萃取物溶解於氯仿中，裝填至矽膠管柱（矽膠 3 5 0 g ,管柱：5 0 X' 3 5 0 n m :>後，Μ氯仿-甲醇糸展開之。以 氛仿5 0 0 m丨及氯仿-甲酵（9 8 : 2 U . tH洗淨後，於氯仿-甲醇（ 9:1)1.3L處獲得含化合物B之粗區分物5.7g。此區分物於 乙酸乙酯-甲醇中反覆進行再結晶之步驟，而獲得B化合物 (米卡柯希汀）之结晶1 · 7 3 g。
將2 m g米卡柯希汀（下文，簡稱為化合物I)溶解於2 m 1 二氯甲烷中，加人1 N塩酸（或5涔硫酸氫鉀溶液）4 οι丨振盪攪 伴之。二氯甲烷層以水洗滌後，於減壓下乾燥至固體，而 獲得1 . 8 m g化合物2。 ^—1- I ^ϋ« - II —^ϋ —^*1 _^i nn —i 1 I I . 穿 i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 34 3 3 6 3 7 經濟部中夹標準局員工消費合作社印製 __40 ⑽ Q_Abi_ 五、發明説明（3 3) 分子式：C 2 7 Η 3 9 N 3 0 ·! S 3 SIMS m/ z = 5 6 6 [M + H]' Ή-NMR CCDCla) ： 0. 90ppra (3H, t, J=7. 1Hz) , 1. 31ppm (3H, s) , 1. 32ppm (3H, s) , 1. 32-1. 38卯π (4H, m) , 1. 59ppm (3H, s), 1. 59-1. 63ppm (2H, m) , 2.63ppm (3H, s) , 2. 86-3. 02ppm (3H, m) , 3. Πρροι (1H, dd, J=11.2H2, 7.8H2) . 3. 18ppra (1H, d, J-ll. 5Hz) , 3.26 ppm (1H, dd, J=ll. 2Hz, 7.1Rz) , 3. 34ppm (1H, m) , 3. 47ppm (1H, dd, J=ll. 2Hz, 8.8Hz) , 3.61ppm (1H, d, J=6. 8Hz) , 3. 65ppm (1H, df J=1 1.5Hz) , 4.21ppm (1H, d. J=8. 7Hz) , 4.76ppm (1H. ddd, J=8.8Hz, 8. 7Hz, 7.8Hz) , 6. 71ppm (IB, dd, J=7.8Hz, 1.2Hz) , 6. S5ppni (1H, dd, J=8. 3Hz. 1. 2Hz) , 7. 21ppra (1H, dd, J=8. 3H2, 7. 8Hz) . 13C -NM R (CDC 13) ： 14.05ppm (q) , 22. 50ppm (t) , 23.89ppra (q) , 24.1 :5ppm (q) , 24. 20ppm (q) , 31. 89ppm (t)，32. 17ppn (t) , 35. 03ppm (t ),35. 40ppm (t) , 36. 73ppin (t) , 41. 12ppm (t) , 45. 61ppm (s) , 46. 12ppm (q) , 72. 72ppm (d) , 78. 04ppm (d) , 78. 08ppm (d) , 79. 35ppm (d) , 83. 87ppni (s) , 115. 43ppm (d) , 116. 29ppm (s) , 121. 46pptn (d) ,132. 25ppm (d) , 143. 80ppm (s) , 159. 57ppm (s) , 172. llppm (s), 175. 08ppm (s) , 181. 87ppni (s).貫施例2 I---‘--J--；-- 裝------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 35 3 86 37 A7 B7 406080 五、發明説明（3 4) - 將88mg(0.15mM)化合物2溶解於1.0ml甲醇中，於室溫 下加人N , N -二異丙基乙胺2 9 . 7 in g ( 0 . 2 3 πι Μ ),於同溫攪拌下 加入2Μ三甲基甲矽烷基二唑甲烷溶液0.12ml(0.2 4inin),攪 拌一次。反應終了後，加入3m]甲酵，於冰冷却下加入1N 氫氧化納2 m 1 ,室溫T攪拌1小時。於冰冷却下，Μ 2 N塩酸 調節至ρ Η 6 , Κ二氯甲烷萃取3次，Μ水洗滌2次後，Μ無 水硫酸納乾燥，蒸餾去除溶劑。而得65ms之粗生成物，Κ Η P L C分離精製之，獲得目的化合物7。 . "訂 線 (請先閲讀背面之注意事~項-?/«?、本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 36 3 8 6 3 7 A7 B7 406080 五、發明説明（3 S)
分子式：C 28H ^ !\T3〇4 S F A B M S ： m/ z = 5 8 Ο [Μ + Η ] + !Η —NMR (CDC13) :0.89ppm(3H, t, J=7.1Hz〉，1.27ppm(3H， s) , 1. SO-1.34ρρπ (4H, m) , 1. 36ppm (3H. s) , 1.39ppm (3H, s), 1. 57 -1. 65ppm (2H, m) , 2. 54ppm (3H, s) , 2. 59-2. 63ppm (2H, m) , 2. 99ppm (1H, dd, J=ll. 5Hz. 5.1Hz) . 3.03ppm (1H, d, J=ll. 7Hz) , 3.24 ppm (1H, dd, J=ll. 5Hz, 7. 3Hz) , 3. 27卯m (1H, dd, J=ll. 2Hz, 9. 0Hz) ,3.32ppra (1H, dt, J=7.3Hz, 5.1Hz) , 3. δΟρρπι (1H, d, J=5. 1Hz) , 3. 57ppm (1H, dd, 1=11.2Hz, 8.5Hz) t 3.73ppm ClH, d, J=ll. 7Hz) , 3.81 ppm (3H, s) , 4.30ppm (1H, d, J=9. 3Hz) , 4.91ρρια (1H, ddd. J=9.3R z, 9.0Hz, 8.5flz) . 6.73ppm (1H, d, J=7.8Hz) , 6.82ρρπι (1H, d, J=7. 3Hz) , 7. 25ppm (1H, dd, J=7. 8Hz, 7.3Hz). 13C —NMR (CDC13) ： 14. 03ppm (q) , 22. 53ppra (t) , 23. 92ppm (q) ,24. 57ppm (q) . 26. 21ppm (q) , 30. 79ppm (t) , 31. 81ppm (t) , 32.7 2ppm (t) , 37. 04ppm (t) , 37. 21ppm (t) r 40. 79ppm (t) , 45. 24ppm (s ),45. 75ppm (q) , 55. 95卯m (d) , Π. 97ppoi (d)，78. 93ppm (d) , 80. 55ppm (d) , 81. 25ppm (d) , 84. 26ppm (s) , 108. 45pp〇i (d) , 121. 38pp ra (d) , 122. 54ppm (s) , 130. 16ppm (d) , 142. 55ppm (.s) , 156. 94ppm (s) f 168. 16ppm (s) , 174.57ppm (s) , 181. 33ρραι (s). 請 先 閲 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁
經 濟 部 中 央 標 % 扁 員 工 消 f 合 作 社 印 % 實施例3
本紙張尺度適用中國國家捸準（CNS)M規格（210x297公瘦） 37 3 8 6 3 7 406080 五、發明説明（3 6) 將8.9rag化合物2(純度94.9涔）溶於甲醇1ml中，加入 1N氫氧化納15. 58//1並攪拌之。數分鐘後於減壓下乾燥至 固體，加水0.5 ml溶解之》再經冷凍乾燥而得9mg化合物9 0 分子式：C27H38N:3[)4S3Na 奮瓶例4
將1 5 0 m g化合物2 ( 0 . 2 6 5 d! ® )溶於甲酵2 m丨中，於室溫攪 拌下，將2M三甲基甲矽烷基二唑甲烷/己烷溶液0.74ral(0. 37mM加至其中，於室溫靜置50分鐘後濃縮之，以PTLC純化 。獲得88ms油狀之化合物12。構造確認及分析用樣品Μ HPLC純化之。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張凡度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 38 3 3 6 3 7 406080 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（3 7) 分子式：C 2aH >11 [\'3〇4 S 3 SIMS：m/z = 580 [M + H] + [H-NMR (CDC13) ： 0. δδρρηι (3H, t, J=7. 1Hz) . 1. 29-1. 37pp id (4Π, m) , 1. 30ρρπι (3H. s) , 1. 33ppm (3H, s) , 1. olppm (3H, s), 1. 58-1. 62ppm (2H, cd) , 2. 62ppm (3H, s) , 2. 83-3. 04ppra (2H, m) , 2. 91ppm (1H, dd, J=ll. 7Hz, 4.6Hz) , 3. lOppm 〇H, d, J=ll. 4Hz) , 3.14 ppm (1H, dd, J=11.4Hz, 7.8Hz) , 3. 23ppm (1H, dd, J=ll. 7Hz, 7. Ιΰζ). 3. 40ppm (1H, ddd, J=7.1Hz, 6. 6Hz, 4. 6flz)，3.45卯m (R dd，4 Hz, 8.8Hz) , 3. 51ppm (lfl, d, J=6.6Hz) , 3.61ppm (1H, d, J=ll. 4Hz), 3. 77ρρπι (3H, s) , 4.18ppm (1H. d, J=9.2Hz) , 4. 35ppm (1H, br) , 4. 76ρρπι (1H, ddd, J=9.2Hz, 8. δΗζ, 7. 8Hz) , 6. 70ppm (1H, dd, J=7.6Hz, . 1.2Hz) , 6.85ppni (1H, dd, J=8. 3Bz, 1. 2Hz) , 7. 20pptn (1H, dd. J=8. 3Hz, 7. 6Hz) , 12. 86ppm (1H, br). 13C-NMR (CDC I 3) : 14. 04ppm Cq) , 21. 90ppm (q) ； 22. 48pp in (t) , 23.41ppm (q) , 26. 07ppm (q) , 31. 87ppni (t) , 32. 18ppm (t), 35. 02ppm (t) , 35. 42ppra (t) , 36. 6δρρπι (t) . 41. 25ppm (t) , 45. 65p pm (s) ,. 45. 89ppn (q) , 52_73ppm (q) , 73. Q2ppm (d)，77. 73刚⑷ ,78.06ppm (d) , 79.67ppm (d) , 83. 69ppm (s) . 115. 36ppm (d) , 116. 25ppin (s) , 121. 36ppm (d) r 132. 15ppm (d) f 143. 77ppm (s) , 159.69 ppm (s) , 171.73ppm (s) , 173. 72ppm (s) , 178. Ooppm (s). 實施例5
4-ClBzlBr/K2C〇3 12
DMF
U (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3 3 8 6 3 7 406080 五、發明説明（38) 將10.7mg之化合物12,碳酸鉀50mg懸浮於二甲基甲醢 胺]9 0 w 1中，於室溫下加入5 0 ra g 4 -氯苯甲基溴搅拌2小時 。添加二氛甲烷至反應液中，Μ過量之硫酸氫鉀水溶液洗 滌之。有機層Μ無水碲酸納乾燥後，減壓蒸餾去除溶劑， 所得殘渣進行矽膠管柱色層分析（20谇乙酸乙酯/己烷， 30外乙酸乙酯/己烷依序溶出），而得10.之化合物11。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 0 3 8 6 3 7 406080 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7___五、發明説明（39) 分子式：C35H46C 1 N3〇4S3 1 Η - NMR (C D C I 3) ： 0. 89ppm (3H, t, J=7. 1Hz) . 1.27pptn(3H, s) . 1.31ppra (3H, s) . 1. 32-1.34ppra (4H, m) , 1. 50ppm (3H, s), 1. 58-1. 62ppm (2H, m) , 2. 47ppm (3H, s) , 2. 60-2. 64ppm (2H, m) , 2. δίρρπι (1H, dd, J=11.5Hz, 3.7Hz) , 3. 09ppm (1H. d, 1-11. 2HZ) , 3.16 ppm (1H, dd, J=ll. 5Hz, 7.1Hz) , 3. 30ρρπι (1H, ddd, J=7, lHzr 6.6Hz, 3.7Hz) , 3.34ppm (1H，dd, J=11.3Hz，7.1Hz) , 3.45ppm (1H，d, J=6. 6Hz) , 3.54ppm (1H, dd, J=ll. 3Hz, 8.8Hz) , 3,60ppm (1H, d, J-11.2H z) , 3. 77ppm (3H, s) , 4. 27ρρπι (1H, d, J=8.8Hz) , 4. 71ppm (1H, br) .4. 82ppm (1H. dt .1=7.1Hz. δ. 8H2) . 5. 04ppai C2H, s) , 6. 72ppm (1H, d, J=7. 6Hz) , 6.85ppm (1H, d, J=7.1Hz) , 7. 21ρρπι (1H, dd, J=7. 6Hz, 7.1Hz) , 7. 33ppm (2H, d, J=8. 5Hz) , 7. 38ppm (2H, d, J=8. 5Hz). 13 C — NM R ( C D C 1 3) ： 14. 04ppm (q) , 22. 08ppm (q) . 22. 54pp ffl (t) , 23. 40ppm (q)，26. lOppiD (q) . 30.88ΡΡΙΠ (t) , 31. 83ppm (t), 32. 85ppm (t) , 36. 37ppra (t) , 37. 02ppm (t) , 41. 26ppm (t) , 44. 86p pm (q)，45. 67ppra (s) , 52.73ppm (q) , 69. 58ppm (t)，72_25ppm (d) ,77. 9lppm (d) , 79. 49ppm (d) , 81. 71ppm Cd) , 83. 61ppm (s) , 109. 75ppm (d) , 121. 99ppdi (d) , 123.41ppra (s) , 128.49ppm (d) , 128.6 lppm (d) , 129. 95ppm (d) , 133. ^6ppra (s) , 135. 60ppm (s) , 142. 79p Pffl Cs) , 155. 64ppm (s) , 166. 41ppm (s) , 173. 80ppra (s) . 178. OOppm (s). (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施冽6
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 1 3 8 6 3 7 406080 A7 B7 經濟部中央標準局I工消費合作社印製 五、發明説明（40) 將12mg化合物2溶於0.4ml甲醇中，添加二唑甲烷醚溶 液，於室溫下反應2 1小時。反應後，於減壓下濃縮至乾， 以TLC區分而得12mg之化合物14,再MHLC純化。 分子式：c29h43n3o4s3 FAB MS ： πι/ζ = 6 1 6 [M + N a] +, 5 9 4 {M + H] + ^-NMR (CDC 1 3) ： 0. 88ppm (3H, ΐ, J=7. 1Hz) , 1. 28ppm (3H, s) , 1.32ppm (3H, s) , 1.28-1.33ppni (4H, m) , 1.51ppm (3H, s), I. 59-1.63ppm (2H, m) , 2. 58-2. βδρρπ (2H, m) , 2. 61ppm (3H, s) , 2. 83ppm (1H, dd, J=-11.5Hz, 3. 6Hz) , 3. 09ppm (1H, d. J=ll. 2Hz) , 3.20 ppm (1H, dd, J=11.5Hz, 7.1Hz) , 3. 32ppm (1H, m) , 3. 37ppm (1H, dd, 1=11. 2Hz, 7.3Hz) , 3.47ppra (1H, d, J=6.6Hz) , 3.55ppm (1H, dd, J= II. 2Hz, 8.7Hz) , 3. 60ppm (1H, d, J=ll. 2Hz) , 3. 78ppib (3H，s) , 3. 7 9ppm (3H. s) , 4. 38ppm (1H, d, J=8. 3Hz) , 4. /4ppm (1H. br) ", 4.87 ' ppm (1H, ddd, J=8. THz. 8. 3Hz, 7. 3Hz) , 6. 73ppm (1H, d, J=8. 3Hz). 6. 83ppm (1H, d, J = 7. GHz) , 7. 24ρριη (1H, dd. J-8. 3Hz, 7. 6Hz). 13C -NMR (CDC 1 3) ： 13. 99ppra (q) , 22. 04ppra (q) , 22. 5〇pp ♦ m (t)，23. 35ppm (q) , 26. (Mppra (q)，30. 85ppm (t) , 31. 78ppm (〇 , 32. 77ppn] (t) . 36. 30ppm (t) , 36. 73ppm (t.) , 41. 21ppm (t) , 44.76p pm (q) , 45. 61ppm (s) , 52. 66ppm (q) , 55. 80ppm (q) , 72. 16ppm (d) ,77.86ppm (d) , 79.44ppm (d) , 81.56ppm (d) , 83. 59ppm (s) . 108. 35ppm (d) , 121. 44ppm (d) , 122. 75ppm (s) , 129. 93ppni (d) . 142.5 5ppm (s) , 156. 89ppm (s) , 166. 38ppm (s) , 173.73ppm (s) , 177.98p pm (s).
OMc 14 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
，1T 實施例7 p 4-吡略院基吡啶/ Μ,ο-γν ipr2NEt/C 1CCH2)2C1 R-(->MTPACl
ϋ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）拉 38 6 3 7 406080 A7 B7 五、發明説明（4 1) 將24.Omg化合物14溶於0.4ml 1,2 -二氛乙烷中，添加 4 -吡咯烷基吡啶8mg, R-(-)-a -甲氧基-α -(三氟甲基）苯 乙醸氯（R-(-)-MTPAClH〇Wl,於55t：攪拌之。30分鐘後， 再加入Ν,Μ -二異丙基乙胺70" 1, R(-)-a -甲氧基-α -(三 氟甲基）苯基乙醣氛10；u I,攪拌30分鐘後，追加R-(-)-a -甲氧基- α- (三氟甲基）甲基乙醯氯1 0//1,繼續攪拌30分 鐘。再於7 0 t下搅拌1小時後於冷，反應液Μ二氯甲烷稀 釋，以5〆硫酸氫納水溶液洗滌。有機層以無水硫酸納乾 燥，減壓蒸餾去除溶劑。 所得殘渣溶於乙醚1.0ml及甲酵0.5ml中，加入過量之 三甲基甲矽烷基二唑甲烷/己烷溶液進行反應後，反應混 合物以乙酸乙酷稀釋，依序K 5涔硫酸氫鉀水溶液，飽和 食塩水洗滌。有機層Μ無水硫酸納乾燥後，減壓蒸餾去除 溶劑，所得殘渣進行矽膠管柱層析（20处乙酸乙酷/己烷， 50%乙酸乙酯/己烷依序溶出j後，再KHPLC純化，而得 9.3mg化合物15。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0'乂297公釐） 43 3 8 6 3 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
406080 at B7 五、發明説明（42) 分子式： 'H-NMR(CDCl) : 0. 86ppm (3H, t, J=6. 8Hz) , 1. 19ppm (3H, s) , 1. 24-1. 30ppra (4H, m) , 1. 31ppm (3H, s) , 1. 51ppm (3H, s) , 1. 51-1.60ppm (2fl. m) , 2.42ppm (3H, s) , 2.57-2.62ppm (2H, m) , 3.0 lppm (1H, dd, J=ll. 2Hz, 6.3Hz) r 3. lOppm (1H, dd, J=ll. 2flz, 7.8Hz) ,3.14ppra (1H d, J=il.4Hz) , 3.25ppm CLH, ddd, J=7. 8Hz, 7.5Hz, 6. 3Hz) , 3.41ppm (1H, dd, J=ll. OUz, 9. lllz) , 3.49ppm (1Π. dd, J=ll. 0 Ez, 9.3Hz) , 3.53ppm (3H, s) , 3.69ppm (1H, d, J=ll. 4Hz) , 3.76ppm (3H. s) . 3. 78ppm (3H, s) , 4. 57ppra (1H. d, J=5. 9Hz) . 4. 94ppm (1 H. ddd. J=9_3Hz, 9. 1Hz, 5.9Hz) , 5·64ρραι (1H, d, J=7.5Hz) , 6.72卯 ra (1H, d, J=7.8Hz) , 6.81ppm (1H, d, J=7.1Hz) , 7.20-7. 35ppm (3H, ni) , 7. 24ppm (1H, dd, J-7. 8Hz, 7.1Hz) , 7. 65ppai (2H d, J=7. 8H2) ' 13C-NMR (CDC 1 3) ：14.02ppm (q) , 21. 05ppm Cq) , 22. 50p * pm (t ) , 23. 25ppni (q) , 26. 48ppra (q) , 31. 04ppm (t) , 31. 38ppra (t) ,32. 88ppm (t)，33. 49卯ra (t)，35.94ppm (t) , 40.59ppra (q) , 41.7 Oppm (t) , 44. 92ppm Cs) , 52. 85ppm (dj , 55.30ppm (d) ( 55. 93ppffl (d ),71. 29ppra (d) , 78. 37ppm (d) , 80. 50ppm (d) , 80. 77ppm (d) , 84. Olpptn (s) , 84. 92ppm (q) , 108. 38ppm (d) , 121.51pptn (d) , 123.07 ppm (s) , 123. 45ppm (q) , 128. 09ppm (d) , 128. 4Ορροί (d) , 129. 47pp ffl (d) , 129.82ppm (d) , 131. 72ppm (s) , 142.76ppm (s) , 156. 93ppm (s) , 165. 97ppra (s) , 166. 31ppni (s) , 173. 37ppm (s) , 176. 82ppni (s
Ml. I'1 I n I —J I ‘ I *** 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 44 3 8 6 3 7 406080 at B7 五、發明説明（43 ) 於乾冰/丙酮之冷却下，一逬搜拌一邊將7.Owi草醢 氯滴入含9.〇w 1二甲基亞®及0.4ml二氛甲烷之溶液中。 再滴加含2 3 . 1 m g化合物1 4 , 0 . 4 m 1二氯甲烷之溶液，繼缵 攪拌30分鐘.。然後滴入35；ul三乙胺，再使其緩媛回溫至 室溫，繼續搜拌30分鐘後，反應混合物K二氯甲烷稀釋， Μ 5涔碲酸氫鉀水溶液洗縣。有機層Μ無水硫酸納乾煉， 減壓蒸餾去除溶劑，所得殘渣進行矽膠管柱色層分析（Μ 30光乙酸乙酯/己烷，50.%乙酸乙酯/己烷，乙酸乙酷， 10〆甲酵/乙酸乙酯依序溶出），然後Κ矽膠管柱層析法再 純化而可得4,Orag之化合物16。 ：---ΊΚ----i ’衣------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 45 3 8 6 3 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 406080 A7_B7_ 五、發明説明（44) 分子式：C 2 9 Η ( 1 N 3 0 4 S 3 1 Η - NMR (C D C 1 3) ：0. 88ppm(3H, t, J=7. 1Hz) , 1.32-1.37pp a (4H, ra) , 1.46ppm (3H, s) , 1.51ppm (3H, s) , 1.54-1. 62ppm (2H, in) , 1. 56ppm (3H, s) , 2. 40ppm (3H, s) , 2. 62-2.67ppm (2H, m) , 2. δίρριη (1H, t, J=10.2Hz) , 3. 06ppm (1H, dd, J=l〇. 2Hz, 5. 4Hz) , 3.18 ppm (1H, d, J=11.2Hz) , 3. 49ρρπι (1H, dd, J=ll. 0Hz, 9. 3Hz) , 3.74pp πι (1H, dd, J=ll. Ofiz, 9.3Hz) , 3.75ppm (1H, d, J=ll. 2Hz) , 3.80ppis (3H, s) , 3.81ppm (3H, s) , 4. llppm (1H, dd. J=10. 2Hz, 5.4Hz), 4.66ρρπι (1H, d. J=3.9Hz) . 5. 16pptn (1H, dt, J=，3. 9Hz. 9. 3Hz) , 6.72 ppm (1H, dd, J-δ. 3Hz. 〇, 7Hz) , 6.82ppm (1H, dd, J=7. 8Hzr 0. 7Hz), 7. 23ppra (1H, dd, J=8.-3Hz, 7. 8Hz). 13C —NMR (CDC13) :14. 04ppm, 22.56ppm, 23. 66 卯 m, 23. 93 卯 m, 24. 40ppm, 31. 14ppns. 31. 82ppm, 32. δδρριιι. 34. llppra, 34. 54ppm. 39. 17ppra, 42. OOppra, 35. 03ppm. 54. 27ppm, 55. 95ppra, 73. 36ppm, 74. 89ppin, 79. 79卯m, 84. 44ppm, 108. 31ppm, 121.45ppra, 122.82ppm, 129.88ppm, H 2. 75ppm, 156. 88ppm, 167.15ppm, 173. Ιδρρπι, 174. 21ppm, 206.17ppm. ----Ί„---^--It 裝------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例9
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 46 3 8 6 3 7 ' 五 406080 at B7 三 物Μ代 合rag氧 化11基 丨將1- 7Τ3Ϊ 7 ^ 7攢一二 /并 冷S 一rag冰藥 }9於試 J4 P V3 > ο 中β 胺mg 醸54 於 溶 基二 /V 甲 pm 甲 ,.ί 基塩1 甲酸薄 * *1— Λ$ 二塩} SI1肢基 α基胺 ί羥甲 中—....化 液締 « vf if ij ίχ I ^ 加ιέ ί加 a 分 of區 1加後c 苯。燥TL g/時乾Μ 7m小納渣 S116酸殘ζη Ρ應硫應3 S21反水反34s Is下無。彳 Y240N 異 丨4 ，室。物Η 二 8 _於取合C2 ,Ν,萃化： Ν後酯之g > δ子 >鐘乙β分 酯分酸58 酸15乙得 授 以而 再燥 -乾 中至 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 SIMS:m/z = 657 [M + H] 4 4 1 'H-NMR (CDC13) ：0.91ppm (3H, t, J=7. OHz) , 1.34ppni (3 H, s) , 1. 34-1. 37ppm (4H, m) , 1. 54~1. 57ppm (2H, m) , 1. 57ppra (30, s)，1.64ppm (3H, s)，2.30ppra (1H，m) , 2.31ppm (3H，s) , 2.?8pp m (1H, dd. J=12. 5Hz. 7.1Hz) . 2. 92ppm (3H. s) . 3.01-3. Ooppm (3H. ni) , 3. 19ppm (1H, m) , 3. 57ppm (1H, m) , 3.58ppm (1H, d, J=12.6Hz) .3.59ppm (1H, m) , 3. 74ppm (1H, d, J=12.6Hz) , 3.94ppm (1H, d, J= 10. 8Hz) , 4. 44ppn (1H, dt, J=10. 8Hz, 9. 8Hz) , 6. 61ppm (1H, d, J=7. Oflz) , 6.62ppm (1H, d, J=7.0Hz) , 7. 15ppm (1H, t, J=7. Oflz) , 11.68 ppm (1H, br). 13C-i\MR (CDC13) : 14. 18ppa, 20. 75ppm, 22. 55ppn;, 25. 38pp m. 29. 41ppm, 31. 52ppm. 33.19ppm. 35. 56ppm, 35. 74ρριπ, 37. 31ppm, 37. 75ppni, 38. 24ppn, 45. 28ppni, 47. 83ppni, 72. 16ppm, 74. 86ppu, 77. 59ppi, 81.13ppm, 83. 45ppm, 119. 25ppm, 120. 68ppm, 121. 26ppm, 133. 5〇ppni, 14 •5.80ppra, 16i95ppm, 171_59ppm, 173.64ppm. 187.38ppii· 實施例1 0
本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 47 38637 ----------装------訂------泉 -V (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 406080 A7 B7五、發明説明（4b) 將2 1ras(0.03mM)化合物2溶於1.0ml二甲基甲醯胺中， 於冰冷却攪拌下添加13mg(0.；16inM)N -甲基羥基胺塩酸塩及 57tng(0.13mM)B0P試藥至其中。同溫下攪拌1〇分鐘後.加 入含21mg Ν,Ν-二異丙基乙胺（〇.16mM)及lml苯之溶液，攪 拌1 5分鐘，再於室溫下攪拌二天。加水，以乙酸乙酯萃取 ，水洗，Μ無水硫酸納乾燥，蒸餾去除溶劑。而得36mg化 合物2 5之粗純化物。以Η P L C分離純化而得目的化合物。 分子式：c28h42n4〇4s3 S I MS ： m/ 2 = 6 1 7 [M^N a] 5 9 5 [M + H] 3 7 9,3 4 6,2 4 8, 2 4 5 實.施例1 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將25ing之化合物2溶於0.5ml二甲基甲醯胺後，於冰 冷却下加入5.5ras N-羥基琥珀醯亞胺及9.9ml 1,3-二環己 基碳化二亞胺，攪拌1小時。再加入14.6mg甲胺塩酸塩 /1. Oral二甲基甲醯胺，於冰冷却下攪拌1小時後再於室溫 搜拌16小時。加水至反應液中，Μ乙酸乙酯萃取萃取物以 下TLC區分純化而得30mS之化合物26。然後再MHPLC區分 加K純化。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 48 3 3 6 3 7 406080 a? B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（47) 务子式：C28i^42N4〇4S3 SIMS ： mXz =5 7 9 [M + H] ^ Ή-NMR (CDC13) ： 0. 90ppm (3H, t, J=7. 1Hz) p 1. 30ppm (3H, s) , i. 30ppra C3H, s) , 1. 30-1.38ppm (4H, ai) , 1.51ppm (3H, s), 1. 57-1. 63ppib (2H, m) , 2. 63ppm (3H, s) , 2. 80ppm (3H, d. J=4. 9Hz) ,2.87-3.03ppoi (2H, id) , 2.95ppni ClH, dd, J-11.5Hz( 4.4Hz) , 3.14p pm (1H, dd, J=11.5Hz, 7.3Hz) , 3.15ppm (1H, d, J=ll. 5Hz) , 3.24ppm (1H·, dd, J=ll. 5Hz. 7.3Hz) , 3.35ppm (1H, ddd, J=7. 3Hz, 7.1Hz, 4. 4Hz) , 3.48ρ]>ιη (1H, dd, J=11.5Hz, 8.8Hz) . 3.56ppm (1H, d, J=ll, 5B z) , 3. 68ppm (1H, d, J=7. 1Hz) , 4. 19ppm (1H, d. J=9. 5Hz) , 4.42pp m (1H, br) , 4.74ρρπι (1H, ddd, J=9.5Hz, 8.8Hz, 7. 3Hz) , 6. 71ppm (1 H, dd, J=7.6Hz. 1.0Hz) , 6.84ρρ〇ι (1H. dd, J=8. 1HZ, 1. OHz) . 6.96p pm (1H, br) , 7. 21ppm (1H, dd, J=8.1Hz, 7.6Hz) , 12. 83ppm (1H, br) 13C-NMR (CDC 1 3) ： 14. OSppni (q) , 22.49ppm (t) , 23. 51pp m (q) . 24- 17卯m (q)，24. 83卯m (q) , 26.14ppm (q)，3L. 87ppm (t), 32. 20ppm (t) , 35. i6ppni (t) , 35. 44ppm (t) , 36. 85ppm (t) , 41. 52p pm (t) , 45. 42ppm (s) , 46. 27ppra (q) , 72. 98ppm (d) , 78. lOppm (d) ,78.15wra(d).78_15DPffl(d)79.47ppm(d),84_31ppm(s),115_39p pm (d) , 116. 19卯m (s) , 121.44ppm (d) , 132.27ppui (d) , 143.82ppin (5),159.72卯111(5),171.99卯111(5),175.26卩口111(5),179.36口卩111 (s)
實施例1 2
- ，/F、va (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 3 8 6 3 7 4 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7__406080_^_五、發明説明（4今 將35mg化合物2溶於l.Oinl二甲基甲醢胺中，於冰冷 却撹拌下，加人l〇.6mg二甲胺塩酸塩及57rag Β0Ρ試藥後， 再添加17ms Ν,Ν -二異丙基乙胺/1.0ml苯，於同溫下攪拌 1 5分鐘後，於室溫繼鑛攪拌2 4小時。加水至反應液中，以 乙酸乙酯萃取，MTLC區分萃取物，而得15.5ng之化合物 27。再以HPLC區分加Μ純化。 分子式：C29HuN4〇4S3 SIMS:m/z = 593[M + H]-, 379, 344 實施例1 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
將54fflg化合物1溶於7ffll甲酵後，加入二唑甲烷醚溶 液，於室溫下反應1小時。反應後減壓濃縮至乾，M TLC 區分及HPLC區分加以分雛純化可得化合物4(7.6mg)及化合 物 5 ( 5 . 0 m g ) 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 50 3 8 6 3 7 406080 A7 __B7 _ 五、發明説明（49) 化合物4 : 分子式：C2fiH39N3〇4S3Z η SIMS m/z = 6 6 4 [M+Na] +. 6 4 2 [M + H] + (請先閱讀背面之注意事項再填寫本瓦) 化合物5 : 分子式：C28H41N304S3 FAB MS m/z = 5 8 0 [M + H] * 1H-NMR(CDC13 :0.90ppm (3H, t，J=7.1Hz), 1.28ppm(3H， s) , 1.30ppm (3H, s) , 1.32-1.39ppm (4H, m) , 1.53ppm (3H, s), 1. 59-1. 67ppm (2H, m) , 2. 64ppm (3H, s) , 2. 92-3. 02ppm (4H, m) , 3. 13ppm (1H, m) , 3.21ρρπι (1H, d, J=ll. 7Hz) , 3. 22ppm (1H, dd, J=ll. 2Hz. 8.8Hz) , 3.37ppm (1H, d, J=7.8Hz) , 3. 40ppm (1H, dd, J=11.2Hz, 8. 8fi2) , 3. 62ppm (1H. d, J=ll. 7Hz) , 4. 15ppm (1H, d, J=8. 1Hz) , 4. 75ppm (1H, dt, J=8. 1Hz, 8.8Hz) , 6.70ppm (1H, dd, J=7. 6Hz, 1. 2Hz), ;6. 84ppm (1H, dd, J=8..3Hz, 1. 2Hz) , 7. 20ppm (1H, dd, J=8. 3Hz, 7. 6Hz) I3C-NMR (CDC13) ：14.06ppm, 22. 48ppm, 22. 51 ppm, 23. 66pp ni. 26. 04ppm. 31. 92ppin, 32. 34ppm, 34. 67ppm, 34. 86ppm, 35. 55ppra, 40. 62ppm, 45. 50卯m, 46. 61ppni, 61.96ppm, 74. 59ppm. 78. 55ppm, 78, 92ppm· 83.71ppni, 90. 43ppm, 115.49ppm, 116. 02ppm, 121. 34ppm, 132. ISppni, 14 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3. 85ppm, 160. 38ppm, 171. 68ppm. 174. 67ppm, 181. 71ppm. 實施例1 4
Ac2〇 /吡啶
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 ο X 297公釐） 5 1 3 86 3 7 406080 A7 B7 五、發明説明（5 0) 將1 9 9 m g化合物1溶於吡啶後，加人醋酸酐2 . 5 m 1 ,於室溫反應16小時後，減壓濃縮至乾。MTLC區分而得U5mg之化合物8。然後進一步以HPLC純化。 分子式：C3i ΙΙ·ηΝ3〇6 S 3 SIMS ： m/z = 6 7 2 [jM + N a] +, 6 5 0 [M+H] + 1 Η — NMR (C D C 1 3) ： 〇. 88ppm (3H, t,J-7.1Hz)’ 1. 32ppni (6fi, s)，1. 32-1. 35ppm (4H. m) . l. 5ippm (3h, s) , 1.58-1 62PPD! (2H, m) . 2. ϋθρρα! (3H, s) , 2. 29ppm (3H, s) , 2. 57ρρ® (3H, s) , 2.64-2. 68ρρπι (2E, m) , 2.97-3.06ppm (2H, m) , 3.20 ppm (1H, m) , 3.21ppm (1H, d, J=ll. 7Hz) , 3.37ppm (1H, dd, J=ll. 2H z, 8.8Hz) , 3.49ppai (1H, dd, J=ll. 2Hz, 9. 8Hz) , 3. 63ρΡΠ1 (1H, d, J=1 1. 7Hz) , 4. 50ppm (III, d, J=5.6Hz) , 4.90ρρπι (1H, ddd, J=9. 8Hz, 8.8 Hz, 5. 6Hz) , 5.30ppm (1H, d, J=6. 3Hz) , 6. 94ppm (1H, dd, J=8. 0Hz, —1.2Hz) , 7. ΙΟρρπι (1H, dd. J=7. 8Hz. 1. 2Hz) , 7. 31ρρπι (1H. dd, 1=8.0 Hz, 7. 8Hz). (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) " -so- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實拖例1 5
將145mg化合物8溶於6ml甲醇後，於冷却下加入3ml 氫氧化納水溶液後，於室溫下反應1 6小時。於冷却下Μ 6 Η塩酸中和後，減壓濃縮去除甲酵，加Μ飽和食塩水並Μ 乙酸乙酯萃取。Μ無水硫酸納乾煉後，減壓滬縮至乾而得 109mg化合物2,然後MHPLC區分純化。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐） 5 2 3 8 6 3 7 - L A7 B7五、發明説明（5 1)
實施例1 fi
將22nig化合物8溶於3η丨甲酵後，於冰冷却及攪拌下 加入0.5Ν氫氧化納，室溫下攪拌15分鐘。於冰冷却下以 0.5Ν塩酸調節pH至6,然後減壓濃縮去除甲酵。加水至濃 縮液後，Μ二氯甲烷萃取，水洗，以無水硫酸乾燥後，蒸 餾去除溶劑。獲得21 mg化合物3。構造確認及分析用樣品 則再以HPLC加Μ純化。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
V 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210 X 297公釐） 53 3 8 6 3 7 406080 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（ SIMS m/z = 6 Ο 8 [Μ + Η] * lH-NMR (CDC13) :0. 90卯m(3H，t，J=7. 2Hz) , 1.33ppm(3H, s) , 1. 35ppra (3H, s) , 1. 35-1. 39ppm (4H, ¢) . 1. 52ppm (3H, s), 1.6(H.64ppm (2H, ni) , 2. i6ppm (3H, s) , 2. 58卯m (3H, s) , 2.89-3. 04ppm (2H, m) t 3.04ppm (1H. dd, J=l1.THz, 7. 6Hz) , 3. 09ppm (1H, d d, J-ll. 7Hz, 7.1Hz) , 3. 16ppu (1H, dd, J=ll. 2Hz, 8.3Hz) , 3. 23ppai '(1H, d, 1=11.5Hz) , 3.30ppm (1H, ddd, J-7.6Hz, 7.1Hz, 6.8Hz) , 3. 36ppm (1H. dd. J=ll. 2Hz, 8.8Hz) . 3. 65ppm (IS, d. J=ll. 5Hz) , 4.16 ppm (1H. d, J=8. 5Hz) , 4. 78ppm (1H, ddd. J=8.8Hz, 8.5Hz. 8.3Hz), 5.36ppm (1H, d, J=6.8Hz) , 6. 69pp〇i (1H, dd, J=7. 6Hz, 1.2Hz) , 6.83 ppm (1H, dd, J=8.3Hz, 1.2Hz) , 7. 19ppra (III, dd, J=8.3Hz, 7.6Hz). 13C-NMR (CDC 1 3) ： 14.06ΡΡΠ! (q) , 21. 05ppm (q) , 22. 52p - pm (t ) , 23. 34ppni (q) , 23. 72ppni (q) . 24. 87ppm (q) , 31. 92ppm (t) ,32. 30ppm (t) , 34. 61ppm (t) , 35. 40ppm (t) , 35. 50ppm (t) , 40.7 (ΐ) , 44.76ppm (q) , 44. 95ppm (s) , 71. 86卯m (d) , 77.95ppm (d ).78. 73ppm (d) , 78. 89ppm (d) , 83. 89ppm (s) , 115. 45ppm (d) , 1 16. 14ppra (s) . 121.24ppm (d) , 132. 02ppm (d) , 143. 89ppni (s) , 160. 30ppm (s) , 170.53ppm (s) , 171.45ppm (s) , 174. 73ppm (s) , 180.5 Ippm (s). 實施例1 7
^----1---^—i A— (清黾聞漬肾面之汰意事項再填寫本頁) 訂 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇 X 297公董） 54 3 8 6 3 7 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（53) 將3.6Bg化合物8溶於1.0m[甲酵中，加入二唑甲烷醚 溶液。置於室溫30分鐘後，濃縮至乾，殘渣KHPLC區分純 化而得2 . 4 ® g之化合物1 0。 分子式：C32H45N3O6S3 S I iMS : m/z = 6 6 4 [M + H] 4 ^-NMR (CDCI3) ： 0. 89ppm (3H, t, J=7. 0Hz) , 1. 31-1. 34pp m (4H, m) , 1. 34ppm (6H, s) , 1.54ppm (3H, s) , 1. 59-1. δίρρπι (2H, in) . 2. lOppm (3H, s) , 2. 29ppin (3H, s) , 2.56卯m (3H, s) , 2. 65-2. 69ppm (2H, m) , 3. Olppm (1H, dd, J=11.5Hz, 6.8Hz) , 3.04ppm (1H, d d, J=11.5Hz. 6. 8Hz) . 3.12ppm (1H. d, J=ll. 2Hz) , 3. 21 ppm (1H, q, 1=6.8Hz) , 3. 37ppm (1H, dd, J=11.2Hz, 9. 0Hz) , 3. olppm (1H, dd, J= —11.2丑z, 10.0Hz) , 3.67卯m (1H, d, J二 11. 2Hz) , 3. 78P5M (3H，s) , 4. 52ppm (1H, d. J=5.4flz) , 4. 90ppm (1H, ddd, J=10. 0Hz, 9.0Hz, 5.4Hz) .5.21ppm (1H, d, J=6.3Hz) , 6.94ppm (1H, dd, J=8.1Hz, 1.0Hz) , 1. lOppm (1H, dd, J-7. 6Hz, 1.0Hz) , 7.30ρριυ (1H, dd, J=8. 1Hz, 7. 6Hz). 實施例1 8 1)NTH3 aq 2) NaOH水溶液 - I - --1 —J· Ϊ - —I— -I =1 - - - -- I I - - - - . 1.- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
31 將2 1 in g化合物1 0溶於（K 5 π 1甲酵中，於室溫下加人 60mg之2 8%氨水，同溫下放置17小時後，追加6〇!^28% 氨水並再放置2 4小時。於室溫下加入0 . 3 n 1 1 N氫氧化納， 同溫下攪拌5小時。於冰冷却下，K 0 . 5 H塩酸中和後，加 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 55 3 8 6 3 7 406080 A7 B7 五、發明説明（54) 描後 水並以二氯甲烷萃取，以水洗滌，Μ無水磺酸納乾燥後二 蒸餾去除溶劑，而獲得17w化合物31之粗產物。構造確認 及分析用樣品則再經過H p L C區分加Μ純化。 芬字式：t27H4DN4〇3S3FAB MS : m/z = 5 8 7 [Μ十Na] ' 5 6 5 [M + H] ' 3 7 9. 3 4 9,3 1 6 例 施 實
戰
THF
7-3 (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 人 之水 —丨加K乾。 舞 Λ , aj 2 b 1下*納3 l-i5m却後酸物 氮 ο冷水硫合 60之冰及水化 5 8於嗣無之 含 3 再 fsKs 將(2。人後丨 ,10鎗加洗 下物分C水 拌合10時， 搜化拌小取 却有攪2萃 了 冷溶溫拌酯Μ造C.T 冰至室攪乙渣構： 於加於溫酸殘其Μ 液，室乙。認cj； 溶中於以劑確 得 而 分 區 S 3 〇 3 N 4 Η 水氫 無四 ’以 燥再
氬喃氫纟icis 四咲棚Is羡P 60塩蒸 tt N 喃液鋰 呋溶化 ，溶並 和除化 中去纯 S IMS ：mXz- 5 7 4 [M+Na] ',5 5 2 [M + H] +, 3 7 9, 3 4 9. 3 0 3, 2 4 8 .實拖例2 0 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公嫠） 56 38637 五、發明説明（5 5) 化合物編號 R 4 R2 R3 ' 1 7 甲氧基甲基 甲氧基甲基 甲氧基甲基 18 甲氧基甲基 甲氧基甲基 Η 19 甲氧基甲基 Η 甲氧基甲基 20 甲氧基甲基 Η Η 將50mg化合物1溶於二氛甲烷中，於冰冷却下加入 17Mi Ν,Η -二異丙基乙胺，7.0yl氯甲基甲基醚（M0MC1) 搅拌5小時。於反應混合物中注人含硫酸氫鉀之冰水，以 二氯甲烷萃取。有機層Μ飽和食塩水洗滌後，以無水硫酸 納乾燥，減壓蒸餾去除溶劑，所得殘渣以矽膠管柱層析法 純化（20〜50%乙酸乙酯/己烷，乙酸乙酯，10〜20 %甲酵 /乙酸乙酯依序溶出），然後使用Η P L C進行再純化，而獲得 化合物 17(18. Omg),化合物 18(14. 2mg),化合物 19(1.9mg >，化合物 2 0 ( 5 . 8 m g )。 化合物1 7 : 分子式：C33H51N3CI7S3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 7 5 3 8 6 3 7 經濟部中央樣隼局員工消費合作社印製 A7__4Q6Q8Q B7_五、發明説明（5 6) Ή-NMR (CDC I 3) ： 0. 88ppdi (3H, t, J=7. 1Hz) , 1. 32ppm (3H, s) , 1. 32-1.34ppm (4H, m) , 1.34ppm C3H, s) . 1.54ppm (3H. s). 1. 58-1. 65ppm (2H, m) , 2. 57-2. 69ρρπι (2H, m) , 2. 60ppm (3H, s) , 2. 90ρρπι (1H, dd, J=ll. 2Hz, 8.3Hz) , 3.03ρριπ (1H, dd, J=ll. 2Hz, 6. 4Hz) ,3. lOppra (1H. m) , 3. llppm (1H, d, J=ll. 5Hz) , 3.41ppm (1H, dd, J =10. 7Hz, 8. 8H2) , 3. 42ppm (3H. s) , 3. 47ppm (3H, s) , 3. 48ppm (3H, s) , 3.55ppm (1H, dd, J=10. 7Hz, 9.8Hz) , 3.66ppm (1H, d, J=11.5Hz) ,3.88ppm (1H, d, J-6. 6Hz) , 4.49ppm (1H, d, J=5. 4Hz) , 4.73ppm (1 H, d, J=6. 6Hz) , 4. 98ppm (1H, ddd, J=9.8Hz, 8. 8Hz, 5. 4Hz) ( 5. OOpp m (1H, d, J=6. 6Hz) , 5. 14ppm ClH, d, J=6.6Hz) , 5. 19ppm (1H, d. J= 6.6Hz) , 5.29ppm (1H, d, J=5.9Hz) , 5.35ppm (1H, d, J=5. 9Hz) , 6.8 7ρραι (1H, d, J=7.8Hz) , 6. 94ppm (1H, d, J=7. 8Hz) , 7. 21 ppm (1H, t, - J=7.8Hz). 化合物18: 分子式：C 31H 47N30s S 3 IH-NMR(CDC13) :0.89ppm(3H，t, J=7.0Hz), 1. 28ppni(3H， s) , 1.28-1.34ppm (4H, m) , 1.32ppm (3H, s) , 1.54ppm (3H, s), I. 59-1. 63ppm (2H, m) , 2. 61ppm (3H, s) , 2. 61-2. 65ρρπι (2H, ra) , 2. 84ppra (1H, dd, J=ll. 7Hz, 3.7Hz) , 3. lOppm (1H, d, J=11.5Hz) , 3.22 ppm (1H, dd, J=ll. 7Hz, 6.8Hz) , 3. 34ppm (1H. m) , 3. 36ppm (1H. dd, J=ll. 2Hz, 7. 8Hz) , 3.47ppm (1H, d, i=7. 1Hz) , 3. 47ppm (3H, s) , 3. 48ppm (3H, s) , 3.55ppra (1H, dd, J=11.2Hz, 8.8Hz) , 3.64ppra (1H, d, J = 11.5Hz) , 4.37ppm (1H, d, J-8.5Hz) , 4. 74ppm (1H, br) , 4.86pp m (1H. ddd, J=8.8Hz, 8.5Hz, 7.8Hz) . 5. Ιδρρπι (2H, s) , 5.29ppm (1 H, d, J=5. 9Hz) , 5. 35ppm (1H, d, J=5. 9Hz) , 6. 88ppm (1H. d, J^7 811 (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X 297公釐〉 58 3 8 6 3 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7406080 b7五、發明説明（5 7) z) , 6.9.5ppm (1H, d, J=7.8Hz) , 7. 23ppra (1H, t, J=7. 8Hz). 化合物19: 分子式：C3iH47l\:3〇6S3 ^-NMR (CDC 13) ： 0. 90ρρπι (3H, t. J=7. 1Hz) , 1. 33ρρπ (3H, s) , 1.34ρρπι (3H, s) , 1.34-l. 37ppra (4H, m) , 1.52pptn (3H, s), 1.57-1 2ρρπι (2H, m) , 2.61ppra (3H, s) r 2.92-3. Olppm (3H, m) . 3. 09ppm (1H. dd, J=U. 7Hz, 6.8Hz) , 3.12ppm (lfi. d. J=ll. 5Hz) . 3.19 ppm (1H. dd, J=ll.'2Hz, 8. 8Hz) . 3. 20ρρπι (1H, m) , 3. 38ρρπι (1H, dd, J=ll. 2Hz, 8. 8Hz) , 3. 44ppm (3H, s) , 3.49ppm (3H, s) , 3. 68ppm (1 H. d, J=ll. 5Hz) , 3.83ppm (2H, d, J=7.6Hz) , 4. 14ppm (1H, d, J=g. 5Bz) , 4. 77ppm〇H, dt, J=8. 5Hz, 8.8Hz) , 4.83ppm(lH, d, J=6.6Hz) ,5.07ppm (lfl, d, J=6.6Hz) , 5. 28ppm (1H. d. J=6. 1Hz) , 5. 36ppm (1 H, d, J=6. lEz) , 6. 69ppm (1H, d, J=7. 3Hz) , 6. 84ppm (1H, d, J=7. OH z) , 7. 19ppm (1H, dd, J=7. 3Hz, 7. OHz) , 13. 35ppm (1H, br ) 化合物2 0 : 分子式：C29II43N3〇5S3 Ή-NMR (CDC 1 3) ： 0. 90ppm (3H, t, J=7.1Hz) , 1. 31ppin (3H, s) , 1. 34ρρπι (3H, s) , 1.34-1.38ppm (4H. m) , 1.55ppco (3H, s), I. 55-1. 63ppm (2H, m) , 2. 63ppm (3H, s) , 2. 86~3. 04ppra (2H. m) , 2. 93ppm (1H. dd, J=11.7Hz, 4.4Hz) , 3. 13ρρπι (1H. d, J=ll. 5Hz) , 3.14 ppm (1H, dd, J=11.5Hz, 8.1Hz) , 3. 26ρρπι (1H. dd, J=ll. 7Hz, 7.1Hz), 3.42ppm (1H. ddd, J=7. 1Hz, 6.6Hz, 4.4Hz) . 3.46ppra (1H, dd, J=11.5 Hz, 8.8Hz) , 3.48ppm (3H, s) , 3.52ppm (1H, d, J=6.6Hz) , 3.66ppm (1H. d, J=ll. 5Hz) , 4. I9ppra (1H, d, 1==9.5Hz) , 4. 38ppm (1H, br), 4.77ppm (1H, ddd, J-9. 5Hz, 8.8Hz, 8.1Hz) . 5.30ρρπι (1H, d. J=5.9iiz) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 5 9 3 8 6 37
406080 % 五、發明説明（5 8) ,5. 35ppm (1H. d. J=5.9Hz) , 6. 70ppra (1H, dd, J=7. 6flz, 1. 2Hz) , 6. 85ppm (1H. dd, J-8. 3Hz, 1.2Hz) . 7. 21ppm (1H, dd, J=8. 3Hz, 7. 6Hz), 12.84pptn (1H, br). 寘施例2 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
V
化合物番号 R2 R 3’ 2 1 -CH2(4-C1C5H4) -CH2(4-CIC6H,) -CHzG-ClCsh)、 2 2 -CH2(4-C1CsHJ H H 2 3 -CLU-Cld) H -CH:(4-C1CsH4) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印11 於室溫下將35nig 4 -氯苯甲醯溴加至含50mg化合物1, 220ng碳酸鉀，80以1二氛甲烷，400<zl二甲基甲醯胺之懸 濁液中，攪拌20小時。於反應混合物中加入二氛甲烷，依 序Μ5%硫酸氫鉀水溶液，飽和食塩水洗滌。有機層Μ無 水硫酸納乾燥後，減壓蒸豳去除溶劑，所得殘渣進行矽膠 管柱層析（此依序Μ20 %〜80 %乙酸乙酯/己烷，乙酸乙酯 溶出），此部分純化之化合物可分別使用Η P L C純化，而得 化合物 21(7.2mg),化合物 22(6.Omg),化合物 23(23.2rag)〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0'乂297公釐） 60 3 8 6 3 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406080 A7 A7 B7五、發明説明（ 化合物21: 分子式：C48H54C 1 3N3〇4S3 Ή-NMR (CDC 1 3) ： 0. 87ppin C3H. t, J=7.1Hz) , 1. 26ppm (3H, s) , 1.30ppm (3H, s) , 1. 30-1. 33ρρπι (4H, m) , 1.50ppm (3H, s), 1. 59-1. 61ppm (2fi, m) , 2. 51 ppm (3H, s) , 2. 64ρρπι (211, dd, J=9.3Hz, 6.6Hz) , 2.90ppm (1H, dd, J=ll. 4Hz, 8.5Hz) , 3.02ppm (1H, dd, J=1 1.4Hz, 6.5Hz) , 3.06ppm C1H. d, J=ll. 2Hz) . 3. llppm (1H. ddd. J=8. 3Hz, 7. 6Hz, 6.5Hz) , 3. 42ppm (1H, dd, J=l〇. §Hz, 8. 5Hz) , 3. 53ppin (1 H, dd, J=10.8H2. 9.0Hz) , 3. 59ppm (1H, d, J=11.2Hz) , 3. 71ppm (1H, d, J=7.6Hz) , 4.39ppm (1H, d, J=6.4Hz ) , 4.44pptn (1H, d, J-11.0H z) , 4. 91ppm (1H, ddd, J=9. GHz, 8. 5Hz, 6.4Hz ) , 5.04ppm (2H, s), 5. 09ρρπι (1H, d, J=ll. 0Hz) , 5. 09ρρπι (1H, d, J=12. 5Hz) , 5. 16ppm (1 H, d, J=12. 5Hz) , 6.72ppm (1H, d, J=8. 3Hz) , 6.85ppm (1H, d, 1=7.8 Hz) , 7. 20-7. 37ppm (13H, m). 化合物2 2 : 分子式：C34H44C 1 N3〇4S3 ^-NMR (CDCI3) : 〇. 90ppra (3H. t, J=7. IH2) , 1. 28ppra (3H, s) , 1.31ppm (3H, s) , 1. 34-1. 38ppm (4H, m) , 1.52ppm (3H, s), I. 59-1. 63ppm (2fl, m) , 2. 58ppm (3H, s) , 2. 85ppm (1H, dd, J=ll. 7Hz, 4.6Hz) , 2.89pptn (1H, m) , 3. OOppm (1H, m) , 3. lOpprn (1H, dd, J=1 1. 7Hz, 7.0Hz) , 3. lOppm (1H, d, J-ll. 5Hz) , 3. 13ρρπι (1H, dd, Jk11. 2Hz, 7. 8Hz) , 3. 35ppra (1H, ddd, J=7. OHz, 6. 6Hz, 4. 6Hz) , 3. 44ppm (1 H, dd, J=11.2Hz, 8.8Hz) , 3.49ppm (1H. d. J=6. 6Hz) . 3. 59ppm (1H, d, J^11.5H2) , 4. I6ppm (1H, d. J=9. 3Hz ) , 4. 36ppra (1H, br) , 4.75 ppm (1H, ddd, J=9. 3Hz, 8.8Hz, 7. 8Hz) , 5. 14ppm (1H, d, J=12. 5Hz),
Ml I I" In I I , I-111 1.1 —訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 61 3 86 3 7 406080 A 7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（6 G) 5.20ppin ClH, d, J=12.5Hz) , 6. 70ρρπι (1H, dd, J=7.6Hz, 1. 2Hz) , 6.8 5ppm (1H, dd. J=7.3Hz, 1. 2Hz) , 7. 20ppm (1H, dd, J=7.6Hz, 7.3Hz), 7.29ppm (2H, d, J-8.8Hz) , 7.33ppm (2H, d, J=8. 8Hz) , 12. 87ppm (1H, br). 13 C - NMR ( C D C 1 3) ： 14. 05ppm (q) , 21. 94ppm (q) f 22. 49pp m (t) , 23. 29ppm (q) , 26.02ppm (q) , 31. 88ppm (t) , 32. 19ppm (t), 35. OOppin (t) , 35. 44ppra (t) , 36. 59ppm (t) , 41. 2〇ppm (t) , 45. 66p 口〇!(5)，45.86?口11!(9).36.33口0111(1),72.96卯111(们，77.72口口!!1((1) ,78. 08ppm (d)79.62pp〇5 (d) , 83. 67ppm (s) , 115. 38ppm (d) , 116.25 ppm (s) , 121.38ppni (d) , 128. S2ppm (d) , 129. 51ppm (d) , 132. 16pp m (d) , 134.06ppm (s) , 134. 33ppm (s) , 143. 79ppm (s) , 159. 73ppm (s) , 171. 76ppm (s) , 172. 85ppm (s) , 178. 26ppm (s). 化合物2 3 : 分子式：C ! 1 H ) 9 C 1 2 N 3 0 4 S 3 1 H - NMR (C D C 1 3) : 0. 90ppiD (3H, t, J=7. IHz) , 1. 29ppm C3H, s) , 1.32ppra (3H, s) , 1.34-1.40ppm (4H, m) , 1.50ppm (3R, s), 1. 60-1. 66ppm (2H, m) , 2. δδρρίϋ (3H, s) , 2. 91-3. 07ppm (4H, do) , 3. 08ppm (2H. d. J=ll. 2H2) , 3. 16-3.22ppm (2H, m) , 3. 35ppni (IF, dd, J=11.4Hz, 8.8Hz) , 3.61ppra (1H, d, J=ll. 2Hz) , 3. 75ppm (1H, d, J=8. OHz) , 4. llppm (1H, d, J=8.8Hz) , 4.56ppm (1H, d, J=ll. 2Hz) , 4.75 ppm (1H, dt, J=8.3Hz, 8.8H2) , 5.09ppm (1H, d, J=12. 5Hz) , 5. 14ppin (1H, d，J=ll. 2Hz) , 5. 17ppm (1H, d, J=12.5Hz)，6,70ppra (1H, d. J =7. 6Hz) , 6.84ppra (1H, d, J=7. 6Hz) , 7. 21 ppm (1H. t, J-7. 6Hz) , 7. 25-7. 36ppm (8H, ra) , L3. 62ppm (1H, br). 實施例2 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 6 2 3 8 6 37 406080 at B7五、發明説明（6 1)
將50w 1 IN氫氧化納水溶液加至含19.6mg化合物23, 0.7ml甲酵，0.2ml 1.4 -二垮烷之溶液中，於室溫下攪拌 2 4小時。加二氯甲烷至反應混合物中，以5 0 %硫酸氫鉀水 溶液洗滌後，有機層Μ無水硫酸納乾燥，減壓蒸餾去除溶 劑，所得殘渣進行矽膠管柱層析（以二氯甲烷，1 %甲醇/ 二氯甲烷，3 %甲醇/二氯甲烷依序溶出）而得14.6mg化合 物6。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 38 6 3 7 406080 A7 B7 五、發明説明（62) 分子式：C„H44C 1 Ν3〇β3 FAB MS m/z- 6 9 0 CM l-H] +, 4 4 1, 12 5 IH —NMR (CDC I3) :0. 90ppm (3H, t· J=7.1Hz) , 1. 32ppm (3H, s) , 1.34ppin (3H. s) . 1.36-1.39ppm (4H, m) , 1.51ppm (3H. s), 1.59 1. 65卯π (2H, n) , 2. 60ppm (3H，s) , 2, 93-3. 08ppm (4H, m) , 3. 17-3.24ρρπι (2H, m) , 3.18ppm (1H, d, J=ll. 7Hz) , 3. 37ppm (1H, dd, J=ll. 2Hz, 8.5Hz) , 3. 62ppm (1H, d, J=11.7Hz) , 3.70ppm (1H, d. J= 8.1Hz) , 4. 14ppm (1H, d, J=8.5Hz) , 4.55ppm (1H, d, J=ll. 2Hz) , 4. 75ppm (1H, q, J=8. 5Hz) , 5.16ppm (1H, d, J=ll. 2Hz) , 6.70卯m (1H, dd, J=7.6Hz, 1. 3Hz) , 6.84ρρπι (1H, dd. J~8. 3Hz. 1.3Hz) , 7.21ppm (IB, dd, J=8.3Hz, 7.6Hz) , 7.28ppra (2H, d, J=8.8Hz) , 7. 35pp〇i (2H, d, 1=8. 8Hz). 13C-NMR (C D C 1 3) ： 14. 06ppm (q) , 22. 5〇ρρ® (t) , 22. 56pp m (q) , 23.oOppm (q) . 26. 24ppm (q) . 31. 93ppm (t) , 32. 35ppm (t), 34.84ppm (t) , 34. 93ppra Ct) , 35. 54ppm (t) , 40. 69ppm (t) , 45. 95p pin (q) , 46_58ppra (S) , 74. 69ppm (t)，74. 79ppm (d)，78. 32ppm (d) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,79.03ppm (d) , 83.70ppm (s) . 88.34ppm (d) . 115. 54ppm (d) . 11 5. 97ppm (s) , 121. 32pp〇i (d )，I28.35ppm (d) , Ι28·77ρριη (ci)，132. 21ppm (d) , 133. 03ppm (s) . 137. 21ppni (s) . 143. 82ppra (s) . 160.44 ppm (s) , 171. 89ppm (s) , 175. 17ppra (s) , 181. 28ppm (s). 實施例2 3
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 3 3 6 3 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印装
A7 B7五、發明説明（6 3) 將0.2M三甲基甲矽烷基二唑甲烷/己烷溶液0.1ml加至 含12.5mg化合物6, 0.4m]乙醚，0.4ral甲酵之溶液中，於 室溫下撹拌30分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5¾ 硫酸氫鉀水溶液，飽和食塩水依序洗滌後，有機層Μ無水 硫酸納乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑，所得殘渣進行矽膠 管柱層析（Μ二氯甲烷，20%乙酸乙酯/二氯甲烷依序溶出 ),可再Μ Η P L C純化而得5 . 4 n g之化合物1 3。 分子式：C35H46ClN3〇4S ----Ί.----1— 東------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 65 3 8 6 3 7 406080 ΑΊ Β7 五、發明説明（64) Ή — NMR (CDCI3) :〇. 90ρρπι (3H, t, ]=1. 1Hz) , 1. 32ppm (3H, s) , 1. 35ppra (3H, s) , 1.35-1.47ppm (4H, in) , 1. 50ppra (3H, s), i 1.60-1.66ppiD (2H, m) , 2. δΟρριη (3H, s) , 2. 91-3.05ppm (3H, m) , 3. lOppni (1H, d, J=ll. 5Hz) , 3. llppm (1H, dd, J=ll. 5Hz, 7.3Hz) , 3.19 ppm (1H, dd, J = ll. 2Hz, 8. 5Hz) . 3. 21 ppm (1H, in) , 3. 38ppm (1H, dd, J=ll. 2Hz, 8. 8Hz) , 3. 66ppm (1H, d, J-ll. 2Hz) , 3. 74ρρπ (3H, s), 3. 76ppm (1H. d, J=8.1Hz) , 4.13ppiD (1H, d, J=8.8Hz) . 4. 59ppto (1H. d, J=11.2Hz) , 4. 77ρριπ (1H, dt, J=8. 5Hz, 8.8Hz) , 5. 17ppm ClH, d, J=ll. 2Hz) , 6. 70ppm (1H, dd, 1=7. 6Hz, 1. 2Hz) , 6.84ppm (1H, dd, J =8.3Hz, 1. 2Hz) , 7.21ppm (1H, dd, J=8.3Hz, 7.6Hz) , 7.28ppm (2H, d, J=8.5Hz) , 7. 37ρραι (2H, d, J=8.5Hz) , 13.58ppm (1H, br). • i3C-NMR(CDC13) ： 14. 07ppni (q) t 21. 99ppm (q) , 22. 52ppm (t) , 23. 39ppm (q) . 26. 30ppm (q) , 31. 94卯m (t) , 32. 35卯in (t), 34. 90ppm (t ) , 34. 90ppm (t) , 35. 54ppm (t) , 41. 42ppm (t) , 46.00 - PPm (q) , 46. 48ppm (s) , 52. 75ppm (q) , 74. 49ppm (t) , 74. 88ppdi (d) ,78. 24ppm (d) , 79. 36ppm (d) , 83. 98ppm (s) , 88. 30ppm (d) , 115. 52ppra (d) , 116. 05ppra (s) , 121.23ppm(d) , 128. 29ppm (d) , 128. 79p pm (d) , 132. Upde (s) , 132. 88ppm (d) . 137. 55ppm (s) , 143. 80ppm (s)，i60.50ppm (s) , 171. 63ppm (s) , 173. 59ppm (s) , 178. 81 卯m (s ----K--1— 策------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例2 4
H-Ala-〇Me · HCl DEPC / Et3N / DMF
本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS > A4規格（210X297公釐） 66 3 8 6 3 7 406080 ΑΊ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Β7 五、發明説明（6 5) 於室溫下將（18w 1氣基磷酸二乙酯加至含50^化合物 1， 17aig L-丙胺酸甲酯塩酸塩，17//1三乙胺，〇.4ml二甲 基甲醯胺之混合物中，攪拌2 5小時。反應混合物Μ二氯甲 烷稀釋後，Μ 5%硫酸氫鉀水溶液洗滌。有機層Μ無水硫 酸納乾燥，減壓蒸餾去除溶劑，殘渣進行矽膠管柱層析（ 以二氯甲烷，20〜50 %乙酸乙酯/己烷，乙酸乙酯，10〜 I 20%甲醇/乙酸乙酯依序溶出）法粗製而得34mg之化合物 28 〇 分子式：c31h4Sn4o5s3 ^-NMR (CDC13) ： 0. 90ppm (3H, t, J=7. 1Hz) , 1. 32ppm (3fif s) , 1. 35ppm (3H, s) , 1. 35-1. 39ppm (4H, m) , 1.40ρρπι (3H, d, J= 7. OHz)，1. 50ρρπι (3H, m) , i, 59-1. 63ppm (2H, m) , 2. 66卯m (3H, s)， 2. 84-3. 04ppm (3H, m) , 3. 14ppm (1H, dd, J=ll. 5Hz, 7. 8Hz) , 3.17ppm (1H, d, J=ll. 5Hz) , 3. 23ppm (1H, dd, J=ll. 5Hz, 7.1Hz) , 3. 41 ppm (1H, dt, J=7. 1Hz, 4.2Hz) , 3.47ppm (1H, dd, J=ll. 5Hz, 8.8Hz) , 3. 54ρριπ (1H. d. 1=11.5Hz) , 3. 60ppm (1H. d, J=7. 1Hz) , 3. 72ppm (3H, s) , 4.20ppm (1H, d, J=9. 3Hz) , 4.54ppm (1H, dq, J-7.6Hz, 7.0Hz), 4. 75ppm (1H, ddd, J=9. 3Hz, 8. 8Hz, 7. 8Hz) , 6. 70ppm (1H, dd, J=7. 6H z, 1. 3H2) , 6. 84ρρπι (1H, dd, J=8. 3Hz, 1. 3Hz) , 7. 21 ppm (1H. dd, J= 8.3Hz, 7.6Hz) , 7.43ppm (1H, d, J=7.6Hz) I — 1'---„--Ί— 於------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用十國國家標準（〇奶）八4規格（210\297公釐） 6 7 3 8 6 37 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7_^_._五、發明説明（6 6) 將21.5ms化合物28溶於1.7ml甲醇中，加人1M氫氧化 納水溶液3 5 w 1 ,於室溫下搅拌。2 4小時後滴入1 7 w 1 1 N 氫氧化納溶液，再撹拌2 4小時，減壓下蒸餾去除約2 / 3之 甲酵，以5 %硫酸氫鉀水溶液調節至酸性，K二氯甲烷萃 収之。有機層Μ無水硫酸納乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑 ，所得殘渣進行矽膠管柱層析（Μ 30〜50 %乙酸乙酯/己烷 ，乙酸乙酯，10%甲醇/乙酸乙酯依序溶出）而得14.之 目的化合物2 9。 ---Ί'--卜—-Ί— 装------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 68 3 8 6 3 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406080 A7 _ B7_五、發明説明（67 ) 分子式：CsoUjOsSij lH —NMR (CDC13) ： 0. 90ppm C3H, t, J=7. 1Hz) , 1. 29ppm (3H, s) , 1.31ρραι (3H, s) , 1.33-1.37ppm (4H, m) , 1.42ppra (3H, d, J= 7.1Hz) , 1.54ppm (3H, s) . 1.59-1. 63ppra (2H. ra) , 2. 61ρρπι (3H, s). 2. 86-3. 01 卯m (3H, m) . 3·15ρρπι (1H, dd，J=li. 5Hz, 7.6Hz) , 3.15ppm (lfl, d, J=11.5Hz) , 3. 25ρριπ (1H, dd, J=il. 5Hz, 7.1Hz) , 3. 44ppm (1 H, ddd, J=7.3Hz, 7.1Hz, 4.4Hz) , 3.4δρρπι(1Η, dd, J=ll. 5Hz, 8.5Hz) ,3. 59ppm (1H, d, J=ll. 5Hz) , 3.61ppm (1H, d, J=7. 3Hz) , 4. lSppm (1 H, d, J=9.5Hz) , 4. 73ppm (1H, dq, J=7.5Hz, 7.1Hz) . 4.73ppm (1H, d dd, J=9.5Hz, 8.5Hz, 7. 6Hz) , 6. 72ppm (1R, dd, J=7. 6Hz, 1.2Hz) , 6. 85ppm (1H, dd, J=8. 3Hz, 1. 2Hz) , 7. 22ppm (1H, dd, J=8. 3Hz, 7. 6Hz), 7.55ppm (1H, d, 1=1.5Hz). 13 C — N M R ( C D C 1 〇) ： 14. 05ppra (q) , 17. 90ppm (q) , 22. 49ppm (t) , 23. 87ppni (q) , 24. 29ppm (q) , 24. 89ppra (q) , 31. 87ppm (t), 32.15ppm (t ) , 35. 12ppra (t) , 35. 36ppm (t) , 36. 64ppm (t) , 41.38 ppm (t) , 45. 54ppm (s) , 46. 06ppm (q； , 48. 14ppoi (s) , 72. 89ppra (d) ,77.93ppm (d) , 78.19ppm (d) , 79. 30ppm (d) , 84. 23ppm (s) , 115. 60ppm (d) , 116. 16ppra (s) . 121. 58ppm (d) . 132. 39ppm (d) , 143.83 ppm (s) , 159. 57ppoi (s) . 172. 50ppni (s) , 174. 66ppm (s) , 174.96pp m (s) , 179. 33ppm (s). (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例2 6
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）69 38637 406080 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（68) 於室溫下將3 . 0 /i 1氰基磷酸二乙酯加至含1 0 m s化合物 1 , 2 . 0 m g乙酵胺塩酸塩，5 . 0 w 1三乙胺及0 . 3 m丨二甲基甲 醢胺，0 . 1 ra I二氯甲烷之混合物中並加Μ攪拌。2 4小時後， 加入2W1乙醇胺，3.Owl氰基磷酸二乙酯。5小時後再加 入2ul乙酵胺，3.0m 1氮基磷酸二乙酯繼續搅拌20小時。 反應混合物以乙酸乙酯稀釋，依序Μ 5 %碕酸氫鉀水溶液， 飽和碳酸氫納水溶液，飽和食塩水洗滌後，有機層以無水 硫酸納乾燥，減壓蒸餾去除溶劑，所得殘渣進行矽膠管柱 層析（依序Μ二氯甲烷，5%甲醇/二氯甲烷溶出）純化後， 再使用HPLC加Μ精製而得4.5mg化合物30。 分子式：c29h44n4〇4s3 Ή —NMR (CDC13) ： 0. 90ppm (3H, i. J=7. 1Hz) , 1. SOppra (6 H, s) , 1. 34-1.49ppm (411, m) , 1. 58ρρπι (3H. s) , 1. 59-1. olppm (2H, m) , 2.63ppm (3H, s) , 2.89~3. 02ppm (3H, ra) , 3. llppni (1H. d, J=1 I. 7Hz) , 3. 15ppm (1H, dd, J=ll. 5Hz, 7.3Hz) , 3.27ppm (1H, dd, J=ll. 7Hz, 7.3Hz) , 3.32-3.46ppm (3H, m) , 3.50ppra (1H, dd, J=ll. 5Hz, 8. 5Hz) , 3.62-3. 65pptn (2H, m) , 3.64ρρπι (1H, d, J=ll. 7Hz) , 3.80pptn (1H, d, J=7. 6Hz) , 4. 17ppm (1H, d, J=^9. 8Hz) , 4. 55ppm C1H, br), 4.72ppm(lH, ddd, J=9. 8Hz, 8.5Hz, 7.3Hz) , 6.72ppm (1H, dd, J-7.6 Hz, 1.3Hz) , 6.84ppm (1H, dd, J=8. 3Hz, 1.3Hz) , 7.22ppm (1H, dd. J =8.3Hz, 7.6Hz) , 7.45ppm (1H, br). 13C —NMR (CDC13) ·' 14. 05ppm (q) , 22. 50ppm (t) , 22. 92ppm (q) , 4.12ppm (q) . 25. Uppin (q) , 31. 88ppm (t) ； 32. 20ppm (t), 35. 29ppm (t , 35. 40ppm (t) , 36. 90ppm (t) , 41. 90ρραι (t) , 42. 31pp ffl (t) , 45.36ppm (s) , 46.44ppra (q) , 62.27ppm (t) , 72. 99卯oi (d)， 77.94ppm (d) , 78.48pm (d) , 79.39ppm (d) , 84. 4〇ppra (s) , 115.40p pm (d) , 116. 17ppni (s) , 121.57ppm (d) , 132. 37ppm (d) , 143. 86ppm (s) , 159.61ppm (s) . 172.28pp m (s) , 175. 68ppm (s) , 180. 23pp〇i (s). (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 70 38637 406080 A7 B7 五、發明説明（69) 依上述實施例之相同方法可得一般式U)所示化合物， 表 下 於 列 所 例 施 實 及 例 考 參 述 上 括 包 者 列 所 中 表 物 合 化 之 得 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 11 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 406080 a? B7 五、發明歆（7〇) 經濟部中央標準扃貝工消費合作社印裝
編號 R1 R1 Rs， 1 C〇0_---( Ζ α 1 -- - H 2 COOH H H 3 COOH H Ac 4 C 0 0~---(Ζ π ί + )— 一 Me 5 COOH H Me 6 COOH H CH: ( 4 —C 1 CSH‘） 7 COOH Me H 3 COOH Ac A c 9 C 0 0 Ν' a H H 10 COOMe Ac Ac 11 COOMe CH, ( 4 -C I CsHt) H 12 COOMe H H 13 COOMe H CH： (4 - C 1 C5H.) 14 COOMe Me H 15 COOMe Me MT P A 16 COOMe Me =0 17 COOCUzOMe CH,OMe C Η: Ο M e 18 COOCHzOMe CH:OMe H 1 9 COOCH^OMe H C Η, Ο M e 2 0 COOCH2OMe H H 2 1 COOCH, (4-C1 C5H4) CH, ( 4 -C 1 CsH.) CH, ( 4 -C 1 C.-HJ 2 2 COOCH, ( 4 -C 1 CSH.) H H 2 3 COOCHa ( 4 -C 1 C5H() H CH, ( 4 -C I C,H4) 2 4 C ONMe O' -- (ZnJt)- - H 2 5 CONMe OH H H 2 6 CONHMe H H 2 7 CONMe, H H 2 8 CONHCHMe COOMe H H 2 9 CONHCHMe COOH H H 3 0 CONHCH^H^H H H 3 1 C 〇 N H, H H 3 2 C H：〇H H H 3 3 CO-C y s-OH H H 3 4 CO-Cy s-OMe Me H 3 5 CO-G1y-OH H H 3 6 CO-G1y-OH H Me 3 7 C〇-Gl y—OH Me H 3 8 CO-G 1 y—OMe H η 3 9 CO-Gly-OMe H M c ‘10 CO-G 1 y — OMe Μΰ H 4 1 C O - S e r - Ο H M H 4 2 CO-Se r-OMe H H 3 CONH, E t H (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0Χ297公釐} 3 8 6 3 7 A7406080 B7五、發明説明（71) 表4 編號 R1 Rl R3* 4 5 678901 4444445 5 2 3 4 5 6 7 8 9 5 5 5 5 5 5 5 5 01234 5 678 6666 6 6666 9 ο 1 2 3 4 ΙΟ 6 7 7 7 7 7 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 6C8 9 0 12 3 4. 7 77 788888 C Ο Ν Η 2 C Ο Ν Η 2 C Ο Ν Η C Η, C Η! Ν Η ： ΟΟΝΗΟΗ,ΟΗ,ΝΗΜθ C ONHCH：CH2〇Me C Ο Ν Η C Η ： C Η 2 S Μ e CONHMe CONHMe CONHMe CONHMe CONMe OE t C ONMe OH CONMeOH C Ο NM e Ο H CONMe OH C Ο Ν M e Ο M e CONMe OMe COOCH: ( 2, 3 -C 1 ZCSH】) COOCH： ( 2, 3 -C l ：C5H5) COOCH, ( 2, 3 - C 1 -t C s H j) COOCH, (2, 4 -C 1 ,Ο,Η,} COOCH： (2, 4 -C 1 ：CSH,) COOCH： ( 2, 4 -C 1 ,CsH3) COOCH： ( 2 -C 1 C5H〇 COOCH： ( 3, 4 -C 1 COOCH： ( 3 -C I C5H J COOCH： (4-FC5H() COOCH： (4-FC.H.) COOCH： (4 -FCSHJ COOCH2 (4 -Me C5H J COOCH： (4 -Me C(H() COOCH： (4-MeC4H() COOCH^H^F COOCH：CH3F cooch：ch2f COOCH ：OMe COOCH.OMe COOCHiP h C 0 0 C Η , P h C 0 0 C Η , P h C 0 0 C H , S M e i Ρ Γ II Me Η Η Η Η Η Η Η Η Η CHF, Η Ε t Η Me Η Ρ r Ε t Η Η CHF2 Η Ε t Η i Ρ r Η Me Η Me Η Me Me Η Η Η Me Me Η Η Η Η Me Me Η Η Η Η Η Η Η Κ Η Η Me Me [I Η Η Η Me Me Η Η Η Η Me Me Η Η Me Me Η Η Η Η Me Μο 'Η Η Η (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 73 3 86 3 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406080 A7 B7 五、發明説明（72) 表5
C 0 0 C Η ： S M e H Me C 0 0 C H 3 S M e Me H C 0 0 C Η F .. CH F： ΓΙ C〇OE t CH F; Me COOE t E t E t C 00 E t E t H C 00 E t H H COOE t H Me COOE t Me H C00H CH, (2-C1C.HJ H COOH CH： (3, 4 -C 1 H COOH CH： (3 -C I CSH() H COOH CH: (4 -Me CD H . COOH CH1 (4 -Me C5HJ Me COOH dCH: F H COOH ch，ch!f Me COOH CH.OE t H COOH CHzOMe H COOH CH,P h H COOH CH.P h Me COOH CHK： Ac COOH CKF; c〇cf5 COOH CHF: COE t COOH CH F, CO i P r COOH CHF, COP h COOH chf2 COP r COOH CHF： E t COOH CHFI COOH chf2 i P r COOH CHF, Me COOH CHF! P r COOH CO E t CO E t COOH COE t H COOH CO I P r CO i P r COOH CO i P r H COOH C Ο N Η M e H COOH C Ο N Η M e Me COOH COOC Η, P h H COOH C00CH.P h Me ·' COOH COO E t H COOH COO E t Me (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（匚奶）八4胁（210X297公釐） 7 4 3 8 6 3 7
7 7 A B 五、發明説明（7 3) 表6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
編號 R.1 R! R3， 12 6 COOH C 0 0 M e H 12 7 COOH C 〇 0 M e Me 12 8 COOH COP h CO P h 12 9 COOH COP h H 13 0 COOH .. E t H 13 1 COOH E t Me 13 2 COOH H ==0 13 3 COOH H CH： (2-CICiHj 13 4 COOH H CH, ( 3 - C 1 CsHt) 13 5 COOH H CH, ( 4 -Me C,H() 13 6 COOH H CH：CH：F 13 7 COOH H CH：P h 13 8 COOH H CO B u 13 9 COOH H CO C F] 14 0 COOH H CO E t 14 1 COOH H CO i P r 14 2 COOH H CONHMe 14 3 COOH H COOCHzP h 1 4 4 COOH H COOE t 14 5 COOH H COOMe 14 6 COOH H COP h 14 7 COOH K CO P r 14 8 COOH H E t 1 4 9 COOH H i P r 15 0 COOH H P r 15 1 COOH i P r H 1 5 1 COOH i P r Me 15 3 COOH iM e A c 1 5 4 COOH Me CH3 ( 4 -Me C,H J 15 5 COOH Me CH2CH:F 1 5 6 COOH Me CH,P h 15 7 COOH Me COC F, 15 8 COOH Me CO E t 1 5 9 COOH Me CO i P r 16 0 COOH Me CONHMe 16 1 COOH M e COOC Η, P h 1 6 2 COOH Me COO E t 16 3 COOH Me COOMe 16 4 COOH Me CO P h 16 5 COOH Me CO P r 16 6 COOH Me E t 1 6 7 COOH Me i P r 1 6 8 COOH \! e VI e ί 6 9 COOH P r H ---Ί---Η---- 裝------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X 297公釐） 75 3 8637 406080 Μ Β7 五、發明説明（74) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 編號 R1 R1 R3, 17 0 COO i P r H H 17 1 C00 丨 P r H Me 17 2 COO i P r l P r H 17 3 COO i P r Me H 17 4 COOMe CH, (4 -Me CSH,) H 17 5 C 0 〇 M e C H . C H ： F H 1 7 6 COOMe CH,P h K 17 7 COOMe COCF, coc f3 17 8 COOMe COE t COE t 17 9 COOMe CONHMe H 18 0 COOMe CONHMe Me 1 8 1 COOMe COOCH：P h H 1 S 2 COOMe COOCH：P h Me 1 S 3 COOMe COOE t H 1 δ 4 COOMe COOE t Me 18 5 COOMe COOMe H 18 6 COOMe COOMe Me 13 7 COOMe COP h COP h 1 8 8 COOMe E t H 18 9 COOMe H C H , ( 3 , 4 -C ! ZC 1 9 0 COOMe H CH： ( 4 -Me C ,H,) 19 1 COOMe H ddF 19 2 COOMe H C H ： P h 19 3 COOMe H CONHMe 19 4 COOMe H C O O C H: P h 1 9 5 COOMe H C O 0 E t 19 6 COOMe H COOMe 1 9 7 COOMe H E t 1 9 3 COOMe H i P r 1 9 9 COOMe i P r H 2 0 0 COOMe Me C H ： O >r e 2 〇 I COOMe Me CONHMe 2 0 2 COOMe M e C O 0 C Η , P h 2 0 3 COOMe Me C OO E t 2 0 4 COOMe Me COOMe 2 0 5 COOMe Me Me (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • —Η . 裝·
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )人杉見格（210Χ297公釐） 7 6 3 8637 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（75) 試賒例 1 .抗菌活性 (1)方法 抗菌活性之測定係依據日本化學療法學會指定之方法 ,以洋菜之稀釋法對枝原體屬（Mvooplasma)之菌株藉液體 稀釋法測定其最小抑制生長濃度（Μ I C , // g / in 1 )。在試驗 菌中》對Se.rpulina及梭菌鼷(Clostridium)等嫌氣菌則採 用氣體袋法進行嫌氣培養。各試驗菌係採用下列組成之培 養基進行測定。 枝原體（M)之雞敗血枝原體iJL^ sal ) f s s p t i r u m )係採 用添加馬血清12%、葡萄糖1%之PPLD培養基（Difco);豬 肺炎枝原體（M_t_ hyopneumoniae)係採用含0 . 5 %乳白蛋白 之漢克氏I H a n k s )液中分別添加馬血清1 0 %、2 5 %之酵母 萃取物5 %、葡萄糖1 %之培養基；肺炎枝原體（ pneumoniae)係採用添加馬血清20%、 25%之酵母萃取物 10%&葡萄糖1%之PPL0培養基（Difco)。又，在這些培養 基上，為了從色調之變化確認菌之增殖而添加0.025 %之 酚紅。Μ I C值係在3 7 t培養1 2 0〜1 6 8小時後判定。 S_ex R u 1 i n a hyodysenteriae係採用蛋白陳.大豆洋菜 [Trypticas_e Soy Agar(TSA), BBL]中添加綿羊脫缴維血 液5%之培養基；產氣萊膜梭菌（Π 1 〇 s t. r i H i η m P_e r f r i η r e η s )係採用G A M培養基（日水公司產品）以氣體袋 法進行嫌氣培養。Serpul ina hyodvsentfiriaft偽於3 7 "C培 養9 6〜1 2 0小時後進行判定；產氣莢膜梭菌係於3 7 t培養 5- , ^ 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 77 3 8 6 37 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406080 ΑΊ Α7 Β7五、發明説明（7 G) 2 4小時後進行判定。 對黏膜炎布蘭漢氏球菌（Branhamel la catarrhal is) 之抗菌活性係依據日本化學療法學會之最小抑制濃度之測 定方法進行测定。亦即，感受性測定用培養基係使用感性 圓片用培養基（日水公司產品），接種1 0 6 C Ε ϋ / IB 1之菌液約 1 w 1而實拖。 這些菌以外，其餘均使用Μ Η /\為測定用培養基，於 3 7 Ό培養2 0〜2 4小時後進行判定。 (2)结果 抗菌活性如表δ所示，特別是化合物7、8、 1 2、 1 8、 2 0、2 8等對枝原體（Mycoplasma)顯示低Μ I C值f 另外，化合物7、 1 8、2 0等三種化合物對S ft r p u 1 ΐ η a Γ Μ (Trp.ponftma I 1 hvodvsentftr i ά a Ji 產氣萊隠檢菌亦顯 示具有抗菌活性。 — . ~I 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂297公釐） 3 8 6 3 7 五、發明説明（77 )
A B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 79 i37 〇〇 ΓΟ 〇0 ΓΟ ro 05 ro to ΓΟ 心 鄴 親 〇 〇 〇 〇 ο ο Ο 〇 1ΙΛ o o HA o o 0) 〇 3C Ό 雜 ΓΟ ο ΓΟ cn CO ς〇 o o CO <〇 o ro on o o o o CP 一 > o o DO •>w· Ci 05 an 3： ro ro < cn cn C<! h 〇 〇 〇 〇 0¾ 05 ο V o 05 t—1 o o 〇〇 CO ς〇 CO <〇 ΓΟ cn ΓΟ cn οο <〇 CO 1—» t—* ro on cn 03 rc ro Cl Gfi S to CO a μ II/'、 ζ/i »—3 w. 〇 〇 〇 ο Οϊ 05 ο ο o 一 o o o 〇 二 5： tr 5 ΡΟ cC ro cn ί\5 CJ1 h—4 h—k o ΓΟ Cjry Oi o cn o o ro — CJ1 〇l cn cm m。群 Μ ‘雄o <Wq_ Ξ·舌尨 '掛 *Ί O CL· 3 S'甜 兹S 3> ^ Ct*™ 3 一…％ Ο TTI ro «^5^ i— vtP T® CO ΟΓΟ—· ,a> *〇 Φ • 〇 QJ *σ ς〇φ Φ **〇 -j >· 叫 Η 國 ， ο »-· o =3 〇· xo —· ο =5 oq ro 0) 〇ς r+* ① Oft 3 f—» W C5 ai -5 CO 一合 3> =r ：〇 m o t— Ο o r^t* (/) Ο CO > οο ro ro CN5 c*n 办 ro CsJ 0C 00 t—1 *—*1—*〇〇 ♦ Oi ♦ Ο t—* »—1 —oi on — 0¾ CO η-» cn CJi CO 05 CP 05 c_n o (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 79 38637 406080 7 A7 B7五、發明説明（7 s) M p :肺炎枝原體（M_. Pneumoniae) , M g :雞敗血枝原體 tM . gal I isepticum). h Μ 炎 肺 豬 潜 原 Θ a η ο m u c n p V h 敗 對 9 驗 物試 合 價 化評 摸 Aft 原 内 aH 生 之 j 法 方 酯 内 環 巨 附 之 離 分 外 野 __r 體 原 枝 血 敗 i 類 用 使 偽 驗 實 本 素 生 抗 群 ο Γ C a w 幼 之 齡 曰 8 對 _—> 株 菌 性 耐 之 .11/ 5 6 d Μ 6 1¾ 組 分 每即 , 立 雞後 CRE 種 接 內 囊 氣 右 之 \—/ 隻 F C 2 ο 1 X 5 隻 每 亨 然 5 2 次 1 9 物 合 化 與 投 P 經 g k / s ffl ο ο 11 及 ο 5 與 投 據 根 。 並價 , 評 驗.行 檢進 剖物 解 合 行 化 進對 天度 7 程 第及 後數 藥隻 投雞 及幼 染 之 感 性 於陽 雞 呈 幼 變 將病 囊 氣 物 合 化 ο 劑 製 素 徽 環 四 氯 之 用 專 物 _rt3 用於 使溶 係係 劑均 藥劑果 照藥结 對 照 丨 對 及 用 使 後 液 溶 膠 伯 拉 阿 之 % 3 2 I . 1--1 - 1 If I - II: In n I - . I 1^1 - - -、一aJ I - I I --:. . ------i I I— (诗先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 幼 之 變 病 性 陽 呈 少 減 可 9 物 合 化 與 〇 投果 藉 效 , 有 示 具 所 示 9 顯 表 ， 如目 數 1 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 80 3 8 6 3 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406080 A7 B7 五、發明説明、（79 ) n__a 化合物號碼 或藥劑名 藥劑投與量 (®g/kgX 次數） 投與方法 試驗 隻敝 病變圼陽 性之隻數 氤费病锻(隼齡） 無輕度中〜強度 ㈠（+) (++〜+++) 25X1 次 經口投與 6 2 4 0 2 9 50X1 次 經口投與 6 2 4 1 1 100X1 次 經口投與 6 1 5 0 1 5〇xl 次 經口投與 6 3 3 0 3 CTC- 100X1 次 經口投與 6 1 5 0 1 200X1 次 經口投與 6 1 5 0 1 感染而無投藥之對照群 6 6 0 4 2 無感染且無投藥之對照群 6 0 6 0 0 本CTC:氯四環徽素(ch丨orotetracycline) ^1- m I —.1 n ΙΓ tn - - I i —— I 丁一一 -— I I I" ,·. 、νδ·- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）81 38637 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406080 B7五、發明説明（Μ 3 .抗真菌活性 (1 )方法 使用代表性之病原性真菌的白假絲酵母(Candida a l...b jeans) Ca-15菌株及烟魏徽（Aspergillus f u m i g a t. u s ) MA菌株作為試驗菌株進行抗真菌活性測定。使用96凹穴之 微板，採用微量液體稀釋法測定之。將凍结保存之菌液Μ 培養基調整為lxi05CFU/tnl,於各凹穴中分注ΙΟΟί/U將 本發明化合物溶解於二甲基亞碾（DMS0),作2倍等比稀釋 分注於各凹穴之菌液中。培養基係使用YNB培養塞及RPMI 培養基。於3 0 Ό培養2 4小時後以微板讀出儀测定混濁液（ 波長=5 9 5 n in)以判定其抗真菌活性。 (2)結果 结果如表10所示。 表 10 抗真菌活性IC5〇(//g/ml) ---.—!-----,,— 批衣------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物號碼 白假 絲酵母 (Candida albicans) 烟麴徽 (A s ρ e r κ Μ 1 υ s f u m i κ a t u 5；) ΥΝΒ · ΥΡΜΙ YNB RPMI 2 6 . 3 1. 6 3.2 0.2 9 6.3 1. 6 3.2 0.2 20 >100 3.2 >100 >100 25 50 6.3 50 0.2 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 82 38637 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7406080_b7_五、發明説明（8 1)结果顯示上述各化合物在試管試驗中均具有強力之抗 真菌活性。4.對雞球蟲（coccid丨um)之生育阻害 對SPF初生小雞之腎臟進行無菌採取，Μ胃朊酶處理， 將處理所得之腎臟细胞於2 4凹穴板中培養。將培養7 2小時 後之單層培養细胞用調成所定溻度之化合物及人工脫殻之 擬胞子蟲（sporozooid)—起處理並於40C培養。於顯微鏡 下觀察未成热及成熟之原蟲细胞。Μ接種擬胞子蟲但不Κ 為 作 數 蟲 原 熟 成 其性 將活 , 害 組阻 照：育 對生 為之 者組 iE3c 理理 處處 物各 合查 化調 示 所 IX 11 表 如 果 结 〇 1/ 率 制 抑 及為 7 度 物澹 合 用 化作 Μ 害 其阻 尤育 , 生 中其 物 ， 合 性 化活 之害 性阻 活育 有生 具之 示 力 顯強 種 B 數特 在有 , 具 Μ 培 臟 0 代 .初 對 下 度 濃 同 相 此 在 質 物 本 又 性 毒 胞 细 有 沒 全 完 胞 细 着 蟲 胞 表球 禽 家 之 蟲 球 i 0 對 性 活 害 阻 育 生 之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83 --I I - - -I- ΙΓ; - mr _ - —.1. I -ii I- ml 11— I II Τ» , - , 、T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 中 管 試 在 蟲 原 3 8 6 3 7
V 406080 A7
7 B 五、發明説明（82) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物號碼 有效投與量 细胞毒性 (u g / in 1 ) (u g / m 1 ) 2 2 . 5 10 3 10 >10 7 0.156 10 10 >10 >10 11 10 >10 12 0.625 >10 13 >10 >10 1 8 10 >10 19 0.156 1 0 2 0 0.625 >10 2 1 >10 >10 22 2 . 5 >10 28 1 0 >10 30 2 . 5 >10 3 1 - 1 0 32 10 >10 育阻害活性： 抑制率達8 0 % Μ上者為有 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 84 3 8637 附件四 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
k1〆五、發明説明（8 3 ) 5.對小白鼠脾臓细胞之試管内促细胞分裂劑（mitogen)反 應之抑制效果 將BDF1小白鼠之脾臓细胞5x 105個懸浮於0.1ml之 10¾胎牛血清加RPMI 16 40培養基（添加碳酸氫納2mM,青 嫌素50w/ml，鐽黴素50Wg/ml,及2 -锍基乙醇5X10_5M 之培養基）之混合物，然後將該懸浮液分注於96凹穴板中 。於各凹穴中添加作為促细胞分劑之伴刀豆球蛋白（ concanavalin)A(Con A)5wg/nl或脂聚酷（ lipopolysaccharide, LPS)10/ig/ml,各物質係、Μ 不同濃 度添加，各凹穴之最终體積為0.2m]。各物質係溶解於 DMS0中，Μ上述RPMI 1 640培養基稀釋，稀釋成最终濃度 為10,000ng/ml以下後添加。將上述96凹六板於RH100% 、 C〇2 5¾ 、空氣95¾之環境下在37t：培養3天。培養完成 後於各凹穴中添加6ml/nl之ΜΤΤ[3-(4,5-二甲基趣唑-2-基 )-2,5-二苯基四唑·溴酸塩）](Sigina公司）溶液25W 1,於 371C相同條件下培養4小時。培養完成後添加20%之SDSC 十二烷基磺酸納]之0.02H塩酸溶液50w 1,於37它放置24 小時使溶解所產生之色素產物福兒馬咕（formazam)。Μ免 疫吸光测讀儀测定细胞所產生之福兒馬咕色素之0D57〇n„ 值（參照 The Journal of Immunological Method, Vol, 65, P5 5 -63 , 1 98 3 ) ° 然後由各物質濃度與吸光強度之相關性算出對细胞增 殖之抑制及ICso。 结果如表12及表13所示。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ^ 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 85 (修正頁） 38637 五、發明説明（8 4) A7 B7 表12對小白鼠脾臟细胞之Con A反應的抑制效果 化合物濃度 (ng/ml) 抑制率（％) 化合物S 化合物7 化合物1 8 化合物2 0 3 9 10.0 14.7 7 8 16. 5 2 5.7 15 6 0 6 0.7 7 5. 5 3 12 16. 5 9 8.0 9 4.9 0 6 2 5 8 7. 4 10 0.8 9 8. 6 10 2.0 12 5 0 9 8. 6 10 1.0 2 5 0 0 10 2. 5 10 1. 0 I C5〇iil 3 9 9 12 9 10 1 5 0 6 -------- 、取—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
*tT 經濟部中央襟準局員工消費合作社印製 表13對小白鼠脾臟细胞之脂聚醣反應的抑制效果 化合物滠度 (ng/ral) 抑制率（％) .化合物6 化合物7 化合物1 8 化合物2 0 3 9 17. 2 2 7.4 7 8 4 2. 5 4 1. 5 15 6 17. 7 8 0.0 7 4. 6 3 12 2 4. 4 9 8. 6 9 3.4 2. 1 ' 6 2 5 8 4. 3 10 2.4 10 0.6 9 8.8 12 5 0 9 8.0 9 8. 2 2 5 0 0 10 4. 7 9 6. 3 I C，。値 3 6 8 8 4 8 4 3 8 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 86 3 8 6 3 7 A7 B7 五、發明説明（8 5) 表12及表13之结果顯示化合物6、 7、 18及20對脾臟細 胞之Con A反應及LPS反應具有抑制作用。 ml/ 身 效 明 做 用 可 此 因 〇 , 劑 性 制 活抑 制疫 抑免 疫及 免劑 及菌 性真 活抗 —-菌 、 式真劑 般抗菌 1 、 抗 之性 、 明活劑 發菌體 本抗原 、 枝 性抗 活 體 原 枝 抗 有 具 別 特 物 合 化 示 所 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈- 訂 i. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 86 3 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） H3 附件 p-'·^ 經濟部中央標準局員工福利委員會印製
4^6080 „ — -一^第80101254號專利申請案 % 申請專利範圍修正本 一"·~ (89 年 3 月 9 日） • 1 •Ύ ... .......—— 1. 一種下列一般式（I)所示化合物、其鹽類或金屬錯合物： (I) [式中， R1示（l)COOR4(R4示氫原子、可被Cw烷氧基取代之Cw 烷基或可被鹵素取代之苯基C,.5烷基），（2)CONW(R3、R6 爲相同或相異且示氫原子、羥基、可被Cw烷氧基取代之Ct. 5烷基、烷氧基、苯基或苯基（：,.，烷基；但是，當R5、R6 之一示羥基或（：,.5烷氧基時，則另一者示氫原子、可被羥基 取代之Cm烷基、苯基'、或苯基' Cm烷基），（3)C0-R7-0R(R7 示α-胺基酸殘基；R示氫原子或烷基），或（4 )CH2〇R8(r* 示氫原子、C,.5烷基或苯基C,.5烷基、COR9(R9示氫原子' c,.5 烷基、苯基或苯基C,.5烷基）、Cw烷基、苯 基或苯基c,.5烷基）、 CONR"R"(Rn、R12爲相同或相異且示氫原子、Cw烷基、 苯基或苯基Cm烷基））； R2示氫原子、可被C,-,烷氧基取代之C,_5烷基、可被鹵 _本纸張纽適用巾8 S緖準（CNS )A4規格（210X 297公金) 38637 H3 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 素取代之苯基C,.5烷基、COR13(R13示氫原子、c,.5烷基、苯 基或苯基c,.3烷基)、COOR14(R14示C,.5烷基、苯基或苯基Cm 烷基）、CONR15R16(R15、R16爲相同或相異且示氫原子、C,.5 烷基、苯基或苯基烷基）； 虛線（----)示雙鍵存在或不存在，示雙鍵存在時，R3爲氧 原子；示雙鍵不存在時R3爲〇R3’（R3’示氫原子、可被C,.5烷 氧基取代之烷基、可被鹵素取代之苯基烷基、 COR17(R17示氫原子、C,.5烷基、苯基或可被_化C,.5烷基或 Cy烷氧基取代之苯基Cw烷基）、COORlg(R18示C,.5烷基、 苯基或苯基烷基）、或CONR19R2°(R19、R2<)爲相同或相異 且示氫原子、Cw烷基、苯基或苯基C,.3烷基）](但R1爲 COOH、R2爲氫原子及R3爲0H基時之金靥錯合物除外）。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物、其鹽或金屬錯合物，其中， R1係COOR4而R4示氫原子，可被烷氧基取代之C,.5烷 基、或可被鹵素取代之苯甲基者。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物、其鹽或金屬錯合物，其中， R1係CONR5R6，R3、R6爲相同或相異且示氫原子、羥基、Cl.5 烷氧基、Cm烷基、羧基Cw烷基、C,.5烷氧基羰基C,.5烷 基或羥基（：1.5烷基者。 4. 如申請專利範圍第1至3項之任一項之化合物、其鹽或金屬 錯合物，其中，R2係氫原子、可被CW5烷氧基取代之Cw烷 基、可被鹵素取代之苯甲基或C,.5烷醯基者。 5. 如申請專利範圍第1至3項之任一項之化合物、其鹽或金屬 玉紙張尺度適用肀國國家標準（CNS)A4規格（210X297公聲) 2 38637 / / H3 406080 錯合物，其中，R3係OR3’，E3’示氫原子、可被烷氧基取 代之烷基、可被鹵素取代之苯甲基或Cm烷醯基者。 6. —種抗技原體之醫藥組成物，其特徵爲含有如申請專利範圍 第1至5任一項之化合物、其鹽或金屬錯合物作爲有效成分》 7. —種抗球蟲之醫藥組成物，其特徵爲含有如申請專利範圍第 1至5項之化合物、其鹽或金屬錯合物作爲有效成份》 8. —種抗菌醫藥組成物，其特徵爲含有如申請專利範圍第1至 5項之任一項之化合物、其鹽或金靥錯合物作爲有效成份。 9. —種抗真菌醫藥組成物，其特徵爲含有如申請專利範圍第1 至5項之任一項之化合物、其鹽或金屬錯合物作爲有效成份。 1〇_—種免疫抑制之醫藥組成物，其特徵爲含有如申請專利範圍 第1至5項之任一項之化合物、其鹽或金靥錯合物作爲有效 成份。 經濟部中央標準局員工福利委貝會印製 本紙張尺度適用中國a家標準（CNS )A4規格（210X 297_公爱) 3 38637
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