TW426802B - Method and apparatus for multi-spectral analysis in noninvasive nir spectroscopy - Google Patents

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4 268 0 2 A7 __B7 _ 五、發明說明（1 ) 相關技術之對照 此應用是美國專利應用序號08/547，145 ， 1 99 5年1 0月24曰之延續•而該序號也是美國專利 序號08/509 * 696 ，1995年7月31曰之延 續，該等應用可完全作爲本發明的參考》 技術領域 本發明乃是使用多光譜分析的方法及設備以求出樣本 中目檫被測物的濃度*本發明可應用在其他的化學分析中 •特別是指血液被測物之非侵入性分光光度分析。 發明背景 血液成分的濃度值可應用在病情的診斷及治療中。其 中一項重要的應用是求出血液的葡萄糖值·對於糖尿病患 *以及依賴胰導素或第一型的糖尿病患而言•須定期偵測 其血液的葡萄糖值，通常一天內需偵測好幾次。此外，血 液的膽固醇值對於治療及預防冠狀動脈疾病患者而言也是 相當重要，其他的有機血液被測物值，例如膽紅素及酒精 濃度值，對診斷而言也很有幫助。 獲取血液被測物漉度值最正確及慣用的方法是先從病 患身上抽出血液，然後可在實驗室利用高準確性及靈敏的 化驗技術或是使用較不準確的自我測試方毕分析血液成分 。特別是，傅統偵測血液濃度的方法須從糖尿病患身上抽 —血液樣本（例如使用指尖針）並使用血糖計（一種分光 本纸張尺度適用中8國家標準（CNS)A4規格（210 * 297公釐） (琦先閱讀背面之;i意Ϋ項再填寫本頁) 4!#^ -----訂·！ 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 -4 - 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 /1268 〇 2 Α7 __Β7___ 五、發明說明（2 ) 光度計可測出葡萄糖的濃度）讀出葡萄糖值或是利用比色 校正的方法。從測試頻繁的角度來看，此種侵害性的血液 抽出法徒然增加糖尿病患的痛苦及厭煩的負擔。所以如何 減少糖尿病患偵測次數的想法便孕育而生。 因此’一般皆公認現有技術中應再提供一種既簡單又 正確的方法及設備，以非侵害性方式測置血液被測物的濃 度•尤其是指偵測糖尿病患的血液葡萄糖而言。一種傳統 解決之法_是使用近紅外線分析（近-IR)，其中一或多 個波長下吸收物的測量值可用來求出樣本中被測物特有的 資訊。 液體的近紅外線吸收光譜中含有大量樣本內有機成分 的資訊。例如像有機分子（例如，碳一碳，碳—氫，碳一 氮及氮-氫等化學鍵）結構內的震動、旋轉及延伸能量都 會被偵測出在近紅外光區產生擾動，並與樣本中各種有機 成分的濃度相關聯。然而，在複雜的樣本物中，其近紅外 線光譜也含有相當多的干擾訊號，其乃肇因於被測物結構 的相似性•被測物的相對濃度、被測物間的干擾關係以及 特殊系統內電子及化學”雜訊”的大小等等。此種干擾訊 號會降低使用近紅外線分光法求出被測物澳度的效率及精 確性。但是，也已經有一些非侵害性近紅外線的設備及方 法被提出。 美國專利號碼 5 ，360 · 004，Purdy et al. 提出了一套測董血液被測物濃度的方法及設備*其中身膻 部分是以兩種以上不同頻帶、連續波長的入射光加以照射 ΐ紙張尺度適i中困困家標準（CNS)A4規格（210 X 297公3Ϊ -----------ά--------^---------- (請先閲讀背面之Vi意事項再填寫本頁) -5 — 經濟部智慧財產局負工消费合作社印製 4 2 6 8 Ο 2 Α7 ___Β7__ 五、發明說明（3 > 。Purdy et a I.特別強調過濾的技巧，以截除位於近紅 外線吸收光譜中兩個峰值的水輻射，波長約爲1 4 4 0及 1 9 3 5 nm。此種選擇性的截除是爲了避免身體內水分 因吸收輻射而產生的加熱效果。 而相反的是，在美國專利號碼5 ，267，152中 ，Yang et al.提出了 一套非侵害性設備及技術，只使用 近紅光譜中因水吸收產生的峰值（例如在波長範圍 1300至1990nm之間的〃水傅输視窗區^ )來求 出血液葡萄糖的濃度光學控制的光線射向組織部位，並 由一累計球吸收*吸收的光線可利用一參考的校正曲線加 以分析並求出血液的葡萄糖漉度值· 使用的設備與在複雜樣本中求出被測物漉度者相同。 例如在美國專利號碼5，2 4 2，6 0 2中* Richardson et a 1.描述一種分析水溶液系統的方法，以偵測多種活 性或非活性的水處理元件。此方法可求出元件位於2 0 0 至2500nm的吸收或放射光譜*並應用化學計量演 算法擷取片段的光譜資料，以求出多種成效指數》 在美國專利號碼5，2 5 2，8 2 9中，Nygaard et al.提出一種方法及設備•利用紅外線衰減的測置技巧 以求出牛奶樣本中尿素的濃度。已知元件的光譜貢獻可由 多變數技巧求得，例如部分最小平方演算法、主元件回歸 、多重線性回歸或虛類神經網路學習系統·由個別元件截 除被測物信號的結果可得到校正值。因此，Nygaard et al.描述了一種測量多重被測物紅外線的衰減性及彌補背 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------'裝--— — If--訂-----n I I i 線 (請先閲讀背面之江意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局興工消费合作社印« 426802 A7 _____ B7___ 五、發明說明（4 ) 景被測物之影響的技巧，以得到較正確的值》 在美國專利號碼4，9 7 5，5 8 1中，Rob i nson et al.提出一種以比較一已知被測物濃度與樣本兩者之 紅外線能量吸收程度（也就是在不同波長下，吸收性的差 異）爲基礎而求出生物樣本中被測物濃度的方法及設備。 比較的方法是採用部分最小平方分析或是其他多變數的技 術完成。 在美_麵專利號碼4，8 8 2，4 9 2中* Schlager提 出了一種非侵害性求出血液被測物濃度的方法及設備。調 變後的紅外光直接射向組織樣本（例如耳垂），光線不是 穿過組織就是打在皮Λ的表面•並被一目標被測物（菊萄 糖）所修正。此修正後的光線將分成兩束，其中一束射向 負相關的細胞，而另一束則穿過參考細胞。比較穿過細胞 的光線強度可求出樣本中被測物的濃度。 在美國專利號碼4，306 ，152中，Ross et a 1 .設計了一種光學流體分析器，對於混濁樣本或是難以分 析的液體樣本，可降低背景吸收性（也就是流體樣本的全 部或基礎光學吸收性）對於上述測童值的影響程度•該設 備可測出樣本元件中在特定光學吸收性下之光學信號，而 另一波長下的信號可用來估計背景的吸收性，然後可從分 析物相關的信號裏衰減背景元件的信號。 使用上述方法及設備獲得的資訊，其正確性受到背景 所產生的光譜干擾所限制，也就是說，非被測物，樣本成 分在近紅外光區也同樣有吸收光譜。可察覺的背景干擾意 本纸張尺度ϋ中國困家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) ' -7 - ------------ Μ--------- ^----------& <請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) d26B〇 2 A7 B7 五、發明說明（5 ) <锖先閲讀背面之ii意事項再填寫本頁> 謂著系統固有的限制，尤其是指被測物很少的情況下=就 此種限制而言*已有多項嚐試欲改善信號與干擾的比值， 例如*避免水吸收峰值的出現，以使輻射強度增加，減少 待分析的光譜資訊，或是使用以背景吸收近似值爲基礎的 削減或補償技術。雖然此技術有些改善，但仍需要一種能 精確測出液體之被測物濃度的方法及設備，特別是就血液 葡萄糖的偵測而言。 發明概述 因此*藉由提出上述的各種需求，本發明提供了一種 決定樣本中被測物濃度的方法，其樣本可有不同的背景組 合，或者也有相當程度的元件干擾等*此方法可以解蘀樣 品中不同元件內結構的相似性，被測物澳度的相對大小， 以及由於不同樣本元件及實驗儀器差異所產生的光譜干涉 等。 經濟部智慧財產局MC工消费合作社印製 此方法大略包含有：（1)辨識出數個不同且不重叠 的波長區域，其波長約在1 1 0 0至3 5 Ο Ο ηπι之間並 與分析物的濃度有高度的相互關係；（2)以含有上述區 域的入射輻射線照射樣本*以使得到由於和樣本組成相互 作用的結果已經被光譜衰減的幅射線；（3)偵測該衰減 的光線；（4)測量該光譜衰滅之輻射線於非重叠區之波 長下的強度：以及（5 )使測量值相互關聯後獲得被測物 的澳度值。 本發明的目的也提供一種決定樣本中被測物濃度的設 本紙張尺度適用中B S家楳準（CNS>A4规格（210 X 297公釐） -8 - 4268 0 2 A7 _ B7_____ 五、發明說明（6 ) 備，其樣本可有不同的背景組織和相當多的元件千擾等。 本設備可用在多光譜的分析以獲得含有被測物專屬信號的 光譜資訊，以及設備之背景雜訊與干擾之光譜等信號*計 量化學的技術可用來設計提高被測物專靥資訊與被測物濃 度關連性的濾光元件|並可導出求出被測物濃度的系統演 算法。 從本發明的另一角度看*該設備包含一個特別的光學 傳遞單元可提高被測物專屬資訊與被測物濃度的關連性》 該特別的光學傳遞細胞包含一正相關的濂光器，可選擇性 地顯示出與一特定分析濃度有高度相關的波長值》該顯示 的波長可送往一接收裝置，並將其轉換成代表波長強度的 信號。 較佳實施例的詳細說明 在未詳述本發明之前，須了解到本發明並非侷限於此 處所提到的方法或設備。也須了解的是，此處所使用之術 語只作爲描述特殊之實施例•並非限制之謂。特別注意的 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印焚 (諳先間讀背面之注意事項再填寫本頁> 是，在規範及申請專利範圍裡所使用之單數冠詞<3# ， ' a η · ，等，都是複數之意，除非本文有 特別述及者例外。因此，例如說，^ 一個anal yt，意指 analyte的混合物，I —個光學轉換細胞^意指兩個以上 的光學轉換細胞* ' 一個反射式傅遞輻射裝置"包含了兩 個以上的同類裝置，*一個波長^包含兩個以上的波長， 一個計童化學演算法〃也包含兩個以上的演算法，以此 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4現格（210 X 297公ϋ * -9 - 4 269 經濟部智慧財產局員工消f合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（7 ) 類推。 在隨後的規範及申請專利範圍中所提到的名詞*其定 義如下： ^計量化學'意指利用數學、統計及圚形辨識等技術 於化學分析應用中。詳見，Brown et al. ( 1 9 9 0 ) Anal. Chem. 62 : 84 — 101.在發展及使用非侵入 式診斷儀器裡•計童化學可使用先進的訊號處理及校正技 術。訊號_處理可用來改良分析訊號中，重要訊號的取用性 。訊號處理技術之例包含有傅立葉轉換，一階及二階導數 ，以及數位及適應過濾等》 有關計量化學的文句中•所謂校正#意指一種將測 量之資料與一化學瀵度相比的過程。尤其是在統計校正中 ，可使用計量化學的方法從複雜的資料中擷取特別的資訊 。此種校正方法包含有線性回歸•多重線性回歸，部分線 性回歸•以及主元件分析等。在其他應用中，校正也可使 用下列方式完成，如假類神經網路，遺傳演算法以及旋轉 主元件分析法等。 在複雜的化學混合物中偵測到一個以上的元件時，須 仰仗分析演算法（例如由計童化學所導出者）以獲知該化 學組成的特殊訊息。計童化學的技術也可用來比較未知物 與校芷後的標準及資料庫|以提供群束分析的進一步形式 ，以及從未知樣本中擷取特徵，以作爲統計及數學模式的 資訊》 主元件分析^ (PCA)是一種資料降階的方法* 本紙張尺度適用中固國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公S ) ------------t--------訂 --------線 1 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -10 - 經濟部智慧財產局具工消t合作社印製 426802 A7 _B7_____ 五、發明說明（8 ) 其可使用計量化學的技術於混合物的化學光譜測量中》 P C A可以降低一些互有關聯變數的多維性，而依然保留 分辨各元件的資訊》此種降階可先將原始互相關聯變數（ 例如一吸收光譜）利用特徵向量轉換的方式將其轉換成較 小、無關連的主元件（P C )變數，其可代表大部分原始 的資訊》該新變數的排序應使得前幾個變數依然保有所有 原始資料之變化的特性。詳見JTolliffe, L. T., Princi-pa1 Component An alysis, Spr i n ter-Ver1ag, New York (1986)·值得一提的是，每一主元件都是舊有測量 變數的線性組合。第一個數字代表觀測值之最大變化方向 的向量。而隨後的主元件代表測量變數的最大變化量並與 之前的主元件垂直•因此，主元件是以重要性遞減的方向 排序。 所謂 ''加權常數^包含有部分最小平方回歸的波長係 數，和/或主元件回歸*或任何從統計校正中獲得的常數 ，可用來計算未知樣本的數值（例如分析濃度）。而，波 長加權因子〃是加權常數的一例，可用來建構光學過濾裝 置，該裝置可從光譜資料中獲得與波長有關的資訊。該波 長有關的資訊可用來決定分析中樣本的數值（例如分析濃 度）·而波長加權因子可以有下列具體形式，如特別過濾 濃度（例如中性的或是與波長有關的）、過濾厚度等等， 該參數可經由上述統計校正的技巧而得。 '光學傅遞細胞f包含任何可吸收部分位於可見光、 紫外線、紅外線區域輻射的光學活性元件，其中部分吸收 本紙張又度適用中國圏家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉. (琦先閲讀背面之ii意Ϋ項再填寫本頁) .裝 * I d n n t* 訂--------線 -11- 426802 Λ7 B7 五、發明說明 ( 9 ) 是 依 波 長 而 定 就 本 發 明 的 百 的 而 光 學 轉 換 細 胞 通 常 包 含 一 個 有 吸 收 特 性 的 光 學 ija 週 濾 裝 置 » 該 特 性 可 從 部 分 最 小 平 方 貨 主 元 件 回 歸 分 析 求 得 〇 光 學 ija 過 濾 裝 置 可 以 顯 示 出 與 特 定 分 析 濃 度 有 高 度 相 關 的 波 長 值 此 處 所 謂 高 度 相 關 或 趨 近 相 關 • 是 指 特 定 波 長 的 吸 收 光 譜 與 特 定 分 析 濃 度 之 間 的 定 量 結 合 » 其 中 兩 變 數 的 相 關 係 數 可 達 0 9 以 上 9 正 _相 關 濾 光 器 iT 是 — 個 光 學 過 濾 裝 置 » 其 吸 收 光 譜 可 足 夠 分 析 出 相 關 於 巨 標 被 測 物 而 非 其 他 吸 收 被測物 之 特 殊 波 長 的 輻 射 〇 因 此 正 相 關 過 濾 器 可 提供 — 個 最 適 宜 的 傳 送 功 能 使 得與樣 本 的 分 析 濃度 產 生 高 度 的 相 關 0 — 個 理 想 的 正 相 關 過 濾 器 會 iTtrl 與 目 標 被 測 物 有 良 好 的 相 關 ( 也 就 是 相 關 係 數 r 會 是 + 1 0 ) 而 不 會 與 任 何 特 殊 樣 本 之 干 擾 性 吸 收 物 有 任 何 的 相 互 關 係 ( Γ 會 是 0 0 ) 另 外 可 使 用 計 量 化 學 的 技 術 合 成 上 述 之 正 相 關 過 濾 器 以 得 到 適 當 的 波 長 加 權 因 子 〇 中 性 密 度 濾 光 器 是 指 /m 個 有 平 吸 收 光 譜 的 光 學 過 濾 裝 置 〇 該 中 性 密 度 濾 光 器 可 與 過 濾 系 統 中 之 關 聯 性 濾 光· 器 一 同 作 用 以 提 供 ~· 個 加 權 因 子 來 減 少特定 波 長 下 分 析 物 的 吸收物 質 並 可 提 高 該 系 統 關 聯 性 的 精確 度 該 中 性 密 度 濾 光 器 可 有 足 夠 減 少 各 波 長 輻射 的 吸 收 光 譜 0 此 處 所 謂 水 性 介 質 r 包 含 任 何 與 水 有 關 ' 從 水 製 得 的 物 質 9 因 此 水 性 介 質 就 是 以 水 爲 主 要 元 件 的 介 質 > 例 如 水 佔 了 至 少 5 0 % 或 是 水 作 爲 溶 劑 1 但 其 含 量 小 於 5 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNSJA4規格（210 X 297公釐） -12胃 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 % 本 頁 經濟部智慧財產局貝Μ消費合作杜印製 Α7 _B7__ 五、發明說明（10 ) %>水性介質特別包含有哺乳類的組織。 "血液被測物〃指的是可吸收於近紅外光區的血液成 分，此測量值對於偵測病患或改良轚護技術等很有用。 此處所謂#近紅外光#是指波長在660至3500 n m之間的光譜·特別是波長在1050至2850 nm之間，最好是在1100至2500nm之間。 '背景吸收*與水性樣本的全部或基層的光學吸收有 關，而特定成份的吸收與其他成分之間，至少有一種以上 不同的波長。當背景吸收的層級隨著所選成分的特性吸收 而提高時，例如在複雜的水介質中，有許多干涉的成分存 在時，須能精確測出特殊波長之吸收能力的微小改變，可 使用本文所述之計量化學的技術*上述對於成分整體濃度 比水介質濃度低時特別有用，例如在血液被測物的測量中 一般方法 —種分光光度法使用近紅外光束以判定液體樣本中分 析物的濃度》和習知技術相比，本發明幾乎利用了所有內 含於近紅外光區之光譜資訊，以獲得一組測量值而求出高 精確性的被測物濃度。 此方法包含的步驟有（1 )從波長在1100~ 3 5 0 0 nm之近紅外光區中，挑選數個不同，不重叠的 波長區域，其中每一區域界定一光譜範圍，（2)使用特 定光譜範圍的近紅外光照射在樣本上，以獲得經衰減後之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) ' ' -13 - v ------------ Μ-------l· ^Ή-J-------$ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> 4 268 0 2 A7 _ B7___ 五、發明說明（11 ) (請先閱讀背面之沒意事項再赛寫本頁) 光譜修正衰減的輻射線，（3)收集並測量該衰減軸射線 的強度，以及（4 )使測量值互相關聯，以獲得表示該被 測物濃度的值》 使用此法所得到的光譜資訊可使用數學轉換的組合而 求出精確的被測物之濃度值。舉例來說，標準統計技術， 例如部分最小平方（P L S )分析，或主元件回歸（ P C R )分析能夠被用來使特殊波長之辐射線的吸收與被 測物的結_構及濃度關聯。P L S技術見於下列文件，例如 1 Geladi et al- (1986) Analytica Chimica Acta 185 ·‘ 1-17» 而 PCR 技術可參考 j〇iiiffe, L. T., Principal Component Analysis, Sprinter-Verlag, New York ( 1 9 8 6 ) 0 緩濟部智慧財產局黄工消费合作社印製 因此，在從身體組織樣本決定血液被測物濃度方面· 其中一個方法是先從波長在1 100至3500nm的近 紅外線區域中選擇三個不重叠的區域：明確地說，第一區 的波長在1 1 00至1 3 50nm之間•第二區的範圍是 從 1430 至 1450nm 或 1930 至 1950nm 之 間，以及第三區從2000至2500nm，其中每一區 域可定義出一^光譜範圍^ 。第一區中，蛋白質及其他細 胞成分展現主要的光學活性，第二區是由水的吸收光譜爲 主，而第三區則是由有機分析分子展現顯著的光學活性》 在主要的活性®中，同樣也有其他成份的吸收光譜•因此 ，從每一區域得到的衰減光線包含有大量互相關聯的資訊 *而必須使用統計方法將其化簡以得到被測物特定的資訊 本紙張尺度適用中國國家標.，準（CNS)A4规格（210 * 297公S ) 經濟部智慧財產局Η消费合作社印製 Α7 __Β7___ 五、發明說明（12 ) 0 本發明也使用信號處理的方法以改良分析信號中有關 物理上重要資訊的可獲性•當特殊波長下獲得的信號強度 值被處理之後，可減少設備噪音的影響。而處理後的信號 可使用如多變數分析等統計技巧加以處理· 資料縮減的P c A法是本發明使用的較佳方法之一I 其可減少大量互相關聯變數的多維性，而能保留每一個元 素的特性_。資料箱減是使用特擞向量轉換將原始的互相關 聯變數（例如吸收光譜）轉換成較小組、不相關的主元件 (P C )變數，該變數代表原始資料的大部分資訊《新變 數的排序方法是使前幾組變數仍保留舊有資料的大部分變 異性。 該主元件向量可在吸收物的平均值上作正交旋轉的轉 換，以獲得波長與在特殊波長下吸收物的相對值。三組光 譜區域執行上述分析後，將主元件向量經由線性演算法而 交互關聯，並使用扣除法以移除干擾被測物的影響，最後 獲得的數值可輸入系統演算法中，以求出該被測物的濃度 〇 多變數技術被用來提供一種在光譜區的特殊波長下的 輻射線強度與一特別樣本母體（例如身體組織）的被測物 濃度之間相關聯的模型。該模型是由兩組即時獲得的代表 性測童值所構成，第一組測量值是"預測值〃 *其包含有 在選定波長下之輻射線強度等光譜資料’而第二組測量值 是 '校正值〃，是使用非侵入是取樣技術求得之高精‘確性 本紙張尺度適用_國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）. -----------* --------訂 --------線 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) -15 - 經濟部智慧財產局員工滴费合作杜印製 A 2 6 8 Q 2 A7 _B7____ 五、發明說明（13 ) 分析濃度*上述過程可用於不同範圍的被測物濃度，以獲 得校正與預測資料組。 由校正與預測資料所求得的測童值可使用多變數分析 加以處理•例如使用多變數模型發展軟體程式等商業軟體 ，以獲得一初始模型》應用該初始模型於預測資料中以求 出被測物濃度值，並與非侵入性技術所得之值相比。重複 執行上述步驟可得到一組精確的模型，該模型可用來建立 —套系統_演算法以用於本發明所得之分析資料中》 上述之多變數技術也可用來設計一個提高光譜資訊與 被測物濃度關聯性的光學活性元件，例如一個正相關的濾 光系統。特別是，該多變數分析所得之解，可用來求出正 相關濾光系統所需之吸收特性等光學參數》 實際應用時，同樣可使用從非重叠光譜區所得之非分 析物之特殊資訊，例如可用在每次光譜掃描的正規化、消 除背景及基礎線的干擾、或是可提供信號值以偵測不正確 的測量值· 當判定身體組織樣本之血液被測物漉度時，由光譜範 圍1 3 2 0 — 1 3 40 nm之間所得之測量值可提供一個 高度反射、未衰減的信號，因爲該區沒有顯著的吸收帶出 現。藉由收集並測量該區的輻射線強度所得之值，可以估 計射在樣本上之近紅外光線的實際強度/該值可用來將每 次掃描正規化，並可修正光源強度的波動性，因該波動會 影響被測物灌度的正確性。 此外，從光譜區範圍在1430— 145〇nm之間 未紙張尺度適用中國國家楳準<CNS>A4規格（2W X 297公« > -----------.裝--------訂--------線 (請先Μ讀背面之沒$項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局BK工消费合作社印製 Λ2680 ^ . Α7 ____Β7 _ 五、發明說明（14 ) 以及1 930-1 950nm之間的測量值可提供一個不 反射、高度衰減的信號，其乃因爲水的近紅外線吸收光譜 的兩個主要吸收峰值出現在1 4 4 0及1 9 3 5 nm左右 。而收集並測量該兩區的光線強度所得之值，可以估計未 被樣本吸收之近紅外光線的實際強度》該值可用來從選定 的信號中消除背景或基礎線等資訊，和/或者可作爲內部 參考以偵測不正確的測置值。該值也可使用本發明的方法 從光譜測_量值中剔除，以修正因不同組織和年紀之光譜反 射所導致之座台效應* 從第一匾所測得之完全未衰減信號（例如光譜範圍在 1 3 2 0 - 1 3 4 0 n m之間）以及從第二區所測得之高 度衰減信號（例如光譜範圍在1 4 3 0 — 1 4 5 0 nm和 1 9 3 0 - 1 9 5 0 nm左右）也可用來比較擴散式的反 射輻射線與鏡射輻射線·如果兩區域的信號有相當的比較 值，則大部分射至組織樣本的輻射線將會被皮虜表面所反 射，因此無法穿透皮虜而與血液被測物作用。此資訊便可 以辨識出無法適當掃描組織樣本時所產生的無效測量值》 本發明的方法可用一些分光光度圖示加以說明。如圖 —所示•編碼（10)是一個特別用於測定液體樣本中分 析物漉度的設備。該設備有一發光源（1 2 )可發射出數 種不同、不重叠的波長，範圍約從6 0 0至3 5 0 0 n m 左右。現有技術中已有一些適合的發光源，例如直接通過 干擾濾鏡的白幟燈源，鹵素光源，由隨附的刀輪加以調變 ，雷射光源、雷射二極體光束，或是高速的發光二極體（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公;* ) ------------裝-------l·訂--------線 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 -i S 8 Ο 2 A7 __B7_ 五、發明說明（15 ) LED)光束等。在某一特別設備中I該發光源（1 2 )可 發出三種不同區域波長的光線，第一區的波長在1 1 〇 〇 至1350nm之間，第二區的範圍是從1930至 1 9 5 Onm之間，以及第三區的2000至2500 n m之間。 上述設備也含有樣本介面光學裝置（14)，其可從 發光中將入射光頭射至含有被測物的樣本介質（1 6 )上 。當接觸..樣本介質後，從樣本反射的修正光線會被收集並 送往第一鏡片系統（18)，而光線被分成第一及第二光 線路徑（20) (22) ·該第一鏡片系統可如現有科技 —樣，包含有部分反射鏡的組態· 在不同組態中，該樣本介面光學裝置（1 4 )可以設 計成讓該設備（10)非常接近介質（16)，例如可使 該設備直接與樣本介質接觸•因而使得該發光源極爲靠近 欲分析的樣本。光發射後，可利用光學活裝置，如聚光裝 置或偏光器等裝置收集反射的光線。或者，該樣本介面光 學裝置可結合一嫌維光學的波導器，而能遙控該設備的位 置及操作。其他組態則是包含一個單繊維光學束，可傳输 光線往返於介質》在單光學束的末端有一光極（opt rode )，可將近紅外光線射至樣本介質（16)上•並可接收 從光學束返回設備（1 0 )的修正後輻射線。在上述嫌維 光學波導中t可使用藍賫石或高級石英作爲光學元件，因 該等材料在近紅外光譜區中有良好的俥输特性。 經由第一光線路徑（2 0 )的反射光可通過一個第一 本紙張尺度適用中國國家標準<CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一 18 _ -----------.It--------U 訂---------線 (請先間讀背面之注項再填寫本I> A7 426802 __ ______ B7 五、發明說明（κ) (請先閱讀背面之泫意事項再填寫本頁》 濾光裝置（2 3)，其可通過特殊波長的光而且和任何分 析物的濃度無關。在其中一組態中*該第一濾光裝置包含 一個有近紅外線吸收特性的窄通帶濾波器，通過該濾波器 的波長與被測物的濃度無任何相互關係。經過第一濾光裝 置（23)的輻射線可傳送至第_偵測裝置（24) »上 述可經由一聚焦裝置（2 6 )傳送至如準直鏡等第一偵測 裝置。另外，該設備（1 0 )可包含一直接接收來自第一 濾光裝置的輻射線偵測器。 該第一偵測裝置可值測並轉換該輻射線成爲一個與分 析物無關之輻射線強度的代表性訊號。在某一特殊設備中 ，該第一偵測裝置可包含一硫化鉛的光偵測器，其可以1 nm的間距掃描範圍從1 100至3500nm左右的波 長。 從第一偵測裝置獲得的信號可使用類比/數位轉換器 容易地轉換成數位信號，例如與被測物無關之波長強度的 數位信號。數位的資訊即可送入微處理器或其他電子記億 裝置中。 經濟邨智慧財產局tor工消费合作杜印製 依如圖一所示，經由第二光線路徑（2 2 )的反射光 會通過一可調整之濾光裝置（2 8 )，其可依外在信號 或是設備（1 0 )產生之信號而調整其吸收的特性。該可 調整式濾光裝置通常含有一個如中性密度濾鏡的篩減器’ 其可依外在信號或系統命令所指示之可變地衰減輻射線強 度，而調整其吸收特性。該可調式濾光裝置（2 8 )之衰 減程度，端視一預定之因子而定’以確保通過該可調式濾 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公f " -19 - 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 42680 2 A7 ________ B7___ 五、發明說明（Π) 光器的光線爲一定值，而不論其過濾前的強度爲何•在某 一特殊設備中，該可調式濾光裝置所產生的衰減程度可由 第一偵測裝置（24)之固饋信號所調整。 通過可調式濾光裝置（2 8 )之衰減光線可送往一主 分析濾光器（30) |其可選擇性地通過一或多個由發光 源（1 2 )射出之不同、非重叠波長區的光線。並使選擇 後通過主分析濾光器的波長與被測物的濃度產生關連性· 第二_嫌光裝罝（3 2 )置於主分析濾光器（3 0)之 後，每一通過的波長，其強度皆被第二濾光器個別地衰減 。其衰減的程度可由計置化學的技術所導出的獨立加權因 子所決定· 在某一特殊組態中，該加權因子可使用部分最小平方 或主元件回歸等方法於含被測物之樣本的原始光譜而得。 該第二濾光裝置的物質層至少可以傅送波長爲6 0 0至 3 5 0 0 nm的光線•所謂的物質層包含一個以上的金屬 和/或氧化層*其可提供數個衰減的濾光密度。此等物質 的塗裝方法可使用已知的乳劑或化學蒸氣附沈積法（CVD) 等技術達成*在另一設備中，該第二濾光裝置是一個含有 光學密度之光譜線的感光罩•該密度與使用旋轉主元件或 最小平方分析所得之加權函數成正比。 經由第二濾光裝置的衰減後，個別的波長會送往如 PbS偵測器等之第二偵測裝置（34) *經過第二濾光 裝置的波長可傳送至第二偵測裝置。上述可經由一聚焦裝 置（3 6 )傳送至如準直鏡等第二偵測裝置•另外，該設 本蚨張尺度適用中國國家標準(InS)A4規格（210x297公爱) ' 一 -20 - ------------ --------- -------0 1 ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟邾智慧W產局貝工消费合作社印製 ^26302 A7 _______B7__ 五、發明說明（is ) 備（1 0 )可包含一直接接收來自第二濾光裝置的輻射線 偵測器》 第二偵測裝置可偵測並轉換來自第二濾光裝置的衰減 波長，並將输出訊號傅送至一個分析專靥的演算法也求出 被測物的濃度。特別地說，從第二偵測裝置獲得的信號可 使用類比/數位轉換器容易地轉換成數位信號•數位的資 訊即可送入微處理器，其可提供被測物的濃度並使用顯示 裝置観看_和/或是紀錄於输出紀錄器中。 該設備可用來獲得不同複雜介質的被測物濃度值•例 如含有複雜光譜背景的水溶性介質•在一應用例中，該設 備可用來求出血液分析濃度值，例如像葡荀糖、尿素（ BUN)、酯質、膽紅素及酒精等*該血液被測物會出現 在活體樣本介質（例如血液樣本）中，而該設備可用來測 出組織中的血液被測物值。然而，該設備（1 0)特別適 用於現場的應用，例如血液的酒精含童，或是家庭保健偵 測，例如血液葡荀糖的含量等。 圖二所示爲一個測置複雜水溶液介質之分析漉度的另 一種設備（60)。該設備有一發光源（62)可發射出 數種不同、不重叠的波長•範園約從6 0 0至3 5 0 0 nm左右*來自光源（6 2 )之輻射線可到達一光學活性 裝置（64)，以接收並引導該輻射線進入光束路徑中， 和/或是通過選擇後的波長，例如准直鏡，選擇式湖:光裝 置等。 >從裝置（6 4 )射出的近紅外光線會經過一分光器（ . 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210 * 297公釐） * « _ 01 _ · -----------.裝---------訂---------線 <請先閲讀背面之it意?項再填寫本頁> 經濟部智慧財1局BK工消费合作社印製 268 0 2 A7 _B7_ 五、發明說明（ig) 66)並分成兩光束（68)及（70)。第一光束（ 6 8 )會經過一個含有未知濃度之被測物的樣本介質（ 72)。圖二中|該樣本介質（72)包含有可傳送近紅 外光線的適當物質所構成的樣本細胞。在一例中，該樣本 包含有血清樣本，而欲求出該血液被測物的濮度。另外| 也可使用如前述之纖維光學波導器等直接或非直接介面裝 置來將第一光束（6 8 )射至如組織等樣本表層。依此法 ，該組織_樣本之血液被測物潢度便可利用與組織樣本相互 作用之反射式近紅外線吸收光譜，非侵入性地求出· 所有光線，包含與樣本成分互相作用的修正光線，都 會被收集並送往位於光束路徑上的光學傳遞細胞（7 4 ) 內。該光學傳遞細胞（7 4 )包含一正相關的濾光系統， 其有足夠的吸收光譜可接收光線，並可選擇性地強調一個 以上與被測物濃度高度相關的波長，而完全不與樣本中之 干擾元件有任何關聯性。該正相關的濾光系統可通過一些 選擇性的波長以提供被測物專有的資訊，也提供有關測量 背景的資訊，以及可用來修正儀器改變或干擾效應的資訊 。由光學傳遞細胞（7 4 )射出的輻射線將由一偵測裝置 (7 6 )接收·以將該修正之光線轉換成代表光線強度的 信號》該偵測裝置可包含如P b s光學偵測器等之寬光譜 光學偵測器。 依然如圖二所示，分光器（6 6 )之另一個第二光束 (7 0 )被傳送至位於光束路徑上的光學活性元件（7 8 )»在一組態中，該光學活性元件（78)包含一個中性 本紙張尺度適用中國國家標準（0Ss)A4規格（210 X 297公ϋ — —— — — — — — — —— I 1 I i I I I ^ — — — — T (請先閱讀背面之注意事項#琪寫本頁) -22 - 經濟部智慧財產局異工消费合作社印製 4. 2 6 δ I；- Α7 _ Β7___ 五、發明說明（2〇 ) 密度濾光裝置*其吸收特性足以等值衰減一選定近紅外光 區之所有光線。而另一組態中，該光學活性元件（7 8 ) 是一個含有正相關瀘光系統的光學傳遞細胞，其吸收光譜 與另一光學傳遞細胞（7 4 )者相同。由光學活性元件（ 7 8 )射出的辐射線將由一偵測裝置（8 0 )接收，以將 該光線轉換成代表輻射線強度的信號· 該正相關的濾光系統可由一含有光學活性塗裝的單物 質層所組_成，其吸收特性可選擇性地強調一個以上與分析 物濃度高度相關的波長。在某一特殊的系統組態中*該正 相關濾光器包含數個濾光層，每一層皆有一個特定的濾光 密度和/或是足以提供理想吸收特性的濾光厚度》在一例 中，有濾光密度和/或濾光厚度的系統中•至少一層含有 波長加權因子裝置，其中該加權因子可提高通過之波長與 樣本介質中被測物濃度之間的正相互關係。 由偵測裝置（76 )及（80 )所產生的信號可送往 一裝置（8 2 )以轉換成數位信號，並可求出發光源射出 的輻射線強度與從樣本反射之修正輻射線強度的比值。依 此法，從發光源射出的光線強度，其變化可加以修正，以 消除測童時可能發生的誤差•此外，信號的比值可轉換成 數位形式並可使用一內在的微處理器（8 4 )系統或是現 有的系統以求出該被測物的濃度。 該微處理器也可利用計量化學演算法以計算該被測物 的濃度•而理想的演算法可利用上述計量化學的技術求得 ，例如將原始被測物的吸收光譜做最小平方分析或旋轉元 本紙張尺度適用中因國家樣準（CNS)A4規格（210 X 297公β ----------- 裝--------，訂----------線 , (清先閲讚背面之iif項再填寫本買) -23 - A7 42680 2 ______B7__ 五、發明說明（21 ) 素分析。 由以上的描述和較佳實施例及以下的例子，皆不是要 限制本發明的範圍。本領域的熟知者可輕易了解本發明的 其他特點、優點以及其他的變化。 例子 本發明的方法可求出非侵害式的葡萄糖值。尤其是指 出現在近紅外光區、波長約爲1 1 0 0 nm至3 5 0 0 nm之反射光值•使用鎢一鎂（W — Hg)輻射源，以及 硫化鉛（PbS)偵測器並以每nm/〇. 4秒的速度掃 描志願者的前臂，可得一光學掃描資料。 可指定數個特定的光學範圍以決定前臂組織的葡萄糖 濃度。該特定範園可從活體的葡萄糖容許誤差研究及非侵 入的活體外血葡萄糖澳度兩者共同決定。圖三所示爲活體 容許誤差研究的每一時間掃描圃。如圚所示，反射強度變 化最大的區域在波長2120至2180nm之間。這些 變化與血液中葡萄糖濃度的高低有直接的關係，也就是說 ，波長2 1 2 0至2 1 8 0 nm的區域含有葡萄糖專屬的 光譜資訊。 一但求出特定的光譜區後，可使用四個不同的光譜範 圍以決定非侵入的葡萄糖值。第=光譜範圍的波長約在 1320至1340nm之間。此區有非常強的反射信號 ，而且沒有主要的葡萄糖吸收帶出現*由第一光譜範圍得 到的資訊可用來將個別的掃描作正規化*以修正輻射源的 本紙張尺度適用_囤國家標準（CNS)A4規格（210*297公釐) ----------- 裝--------，訂----------線 , <请先Μ讀背面之;i意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局W工消费合作杜印製 -24 - 經濟部智慧財產局"K工消费合作杜印製 426802 A7 ___B7 _；_____ 五、發明說明（22 ) 波動，或是機械擾動的改變等* 第二光譜範圍的波長約在1 4 4 0至1 4 6 0 nm之 間1或是1 940至1 960 nm之間》此範圍會因爲高 度的吸收性水帶衰減反射的輻射線而產生完全不反射的信 號。從此範圍得到的資訊可用消除其他測量值的背景及基 礎線。該測量值可以將反射信號所產生的波動做一基礎之 調整，也可用來偵測錯誤的測量值。 第三範圍的波長在1670至1690nm之間。此 範圍可獲得因葡萄糖震動的泛音能帶所產生之被測物專屬 的資訊。 第四範圍的波長在2 1 2 0至2 2 8 0 nm之間。此 範圍可獲得因葡萄糖結合的霣動带所產生之被測物專屬的 資訊。 第一範圍所得之信號可用來將其他範圍的信號正規化 。每次掃描皆重複上述過程，然後可以消除因發光源改變 所產生的問題並可作爲內部的參考。因爲光學介面，例如 病人的位置的不同所產生的測量值變化可因而完全降低* 第三及第四被測物專饜範圔所得之背景資訊可利用第 二範圍求出的信號加以消除。依此法，由反射光產生並隨 皮虜組嫌變化的基礎效應也可加以修正· 從第三及第四範圍所得之正規化及基礎線修正信號可 作爲解析的計量化學分析之用·圚四繪出了第二及第三範 圍信號間正規化的差距。 由圚四可知，血液中葡萄糖濃度的增加會致使兩範圍 本纸張尺度適用t國國家標準（ϋ>Α4規格（210 * 297公f ^ ~ -25 - -----------* E--------- ^ --------線 <請先閱讀背面之項再填寫本頁>

AT BT_ 五、發明說明（23 ) 間信號差距的擴大》 圖示的簡述 圖一是本發明設備的概略表示圖。 圖二是本發明之關聯性光譜設備的概略表示圖。 圖三是在不同時間下偵測活體內葡萄醣的容許誤差圖 α 圚四是利用本發明之非侵入性測定的血糖澳度圖。 -----------.裝--------.訂 <請先閱讀背面之;ϊ意事項再填寫本頁) -線 經濟部智慧財產局員Η消费合作社印製 本紙張尺度適用+國國家標準（CNS)A4規格（210x297公爱） -26 -

Claims (1)

1. Λ» Β8 α D8 六、申請專利範圍 1 .—種用以判定樣本中被測物之濃度的設備，包含 (a )以入射輻射線照射樣本的裝置，該入射輻射線 包含數個在近紅外光光譜區內不同且不重曼之波長•其中 每一個區域界定一光譜範圍： (b )聚集出射自樣本之反射輻射線的裝置，並將該 反射辐射線引導入第一及第二光線路徑，其中第一光線路 徑包含來洎第一區域之波長的辐射線： (c )配置在第一光線路徑上的第一濾光裝置，其中 該第一濾光裝置能夠選擇性地讓具有和任何被測物之濃度 沒有相互關係的輻射線通過； (d )第一偵測裝置•用以選擇性地接收出射自第一 濾光裝置的通過輻射線，及用以該通過的輻射線轉換成爲 代表該輻射線之強度之信號的裝置： (e )配置在第二光線路徑上的可調式濂光裝置，其 中該可調式濾光裝置使第二光線路徑上之輻射線的強度衰 減； C f )主被測物瀘光裝置，可接收出射自可調式濾光 裝置的袞減光線•並可選擇性地讓一或多個獨立波長從那 裡通過，其中該一或多個獨立波長特別與被測物的濃度有 相互關係； (g )第二濾光裝置，能夠接收出射自主被測物濾光 裝置之-或多個獨立波長，並使各獨立波長的強度衰減； (H )第二偵測裝置，>用以接收出射自第二瀘光裝置 衣《伕尺度遒用中围國家糅窣（CNS > A4規《格（210X297公釐） 一 27 (請先閲讀背面之注意1f項再填寫本頁) 訂 線 經濟部¾1.¾財.4.¾員工消费合作钍印踅 426802 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 之衰減的獨立波長；以及 (請先聞讀背而之注意事項再填寫本頁) (i)用以使該被偵測的波長轉換成爲表示該波長之 強度之信號的裝置* 2. 如申請專利範圍第1項的設備，其中入射輻射線 的波長係在1100到3500nm的範圍內。 3. 如申請專利範圍第1項的設備，其中該第一濾光 裝置包含一個窄的帶通濾光器。 4 如申請專利範圍第3項的設備*其中該可調式濾 光裝置包含中性密度濾光器。 5 .如申請專利範圍第4項的設備，其中獲自第一偵 測裝置的信號，被用來調整由可調惑濾光裝置所提供之衰 減。 6. 如申請專利範圍第1項的設備，其中該第二濾光 裝置包含一中性密度濾光器。 7. 如申請專利範圍第6項的設備，其中由該第二濾 光裝置所提供的衰減係使用加權因子所建立的，該加權因 子係使用計置化學技術所推導出的· 8. 如申請專利範圍第7項的設備，其中該加權因子 係使用被測物之吸收光譜的旋轉主元件分析所推導出的β 9 .如申請專利範團第1項的設備，其中該樣本爲身 體組織，而被測物爲一有機血液被測物。 1 0 .如申請專利範圔第9項的設備，其中該血液被 測物是從由葡萄糖、尿素（BUN)、酯質、膽紅素及酒 精所組成之族群中所挑選出》 本紙張尺度適用中國國家標窣（CMS > Α4规格（210Χ297公釐） -28 - 經濟邹工消骨合作社印g 4 2 6S0 2 i88 C8 D8 六、申請專利範圍 1 1 .如申請專利範圍第1 0項的設備，其中該血液 被測物是葡萄糖。 1 2 .—種用以斷定樣本中被測物濃度的設備*包含 有： (a ) —個能夠發射近紅外光輻射線的源•該輻射線 包含數個在紅外光光譜內不同且不重叠的區域，其中每一 個區域界定一光譜範圍： (b )用以將出射自（a )部分之源的輻射線分成第 —及第二光束路徑的裝置； (c )以第一光東路徑中之輻射線照射樣本，藉以提 供反射的光線之裝置： (d )用以聚集出射自樣本之反射的輻射線，並將該 反射之輻射線引導入反射光線路徑上的裝置； (e) 配置在反射光線路徑上的第一光學傳遞單元， 該第一單元包含一正相關濾光裝置*其具有適於接受反射 之輻射線，並加強來自反射之輻射線中的一個或多個波長 之吸收特性，其中該一或多個波長與樣本中被測物的漣度 具有高度的相互關係； (f) 用以接收來自第一光學傅遞單元之一個或多個 被加強之波長|並用以將該波長轉換成代表該加強波長之 強度的信號的裝置： (g )配置在第二光束路徑上的第二光學傳遞單元1 該第二單元包含中性密度濾光器，其具有足以使來自第二 光束路徑之輻射線的強度均勻地衰減於近紅外光波長的選 衣紙伕尺度適用中國國家揉窣（〇他>/\4規1格（210><297公釐) ----------裝------Ί J------f (請先閱讀背面之注意ί項再填寫本頁) -29 - 六、申請專利範圍 擇範圍上 (h ，並可將 (i 來計算樣 13 入射輻射 內。 14 光學傳遞 相關濾裝 15 計算樣本 分所產生 樣本之對 16 算樣本中 法應用於 1 7 正相關濾 性，使得 關係之波 18 第一及第 Α8 Β8 C8 D8 之吸收特性； )用以接收來自第二光學傳遞單元之衰減輻射線 該輻射線轉換成代表其強度的信號的裝置：以及 )用以使用由（f )及（h)部分所產生之信號 本中被測物之濃度的裝置" .如申請專利範圍第1 2項的設備，其中該第一 線之波長係在1 1 0 0到3 5 0 0 nm的範圔之 •如申 單元包 置之吸 .如申 中被測 的信號 應輻射 .如申 被測物 由（f .如申 光裝置 該濾光 長* .如申 二正相 請專利 含第二 收特性 請專利 物之濃 轉換成 線的強 請專利 之濃度 )及（ 請專利 包含數 裝置加 請專利 關濾光 範園第 正相關 相同的 範圍第 度的該 代表出 度之比 範圔第 的該裝 h )部 範圍第 1 2項 濾光裝 吸收特 1 2項 裝置將 射自源 值的數 1 2項 置包含 分所產 1 2項 個層，每一層 強一群與被測 的設備， 置，其具 性。 的設備， 由（f ) 之輻射線 位信號。 的設備| 用以將計 生之信號 的設備* 具有所選 物濃度具 其中該第二 有和第一正 其中用以 及（h )部 與出射自之 其中用以計 量化學演算 的裝置* 其中該第一 擇的吸收特 有高度相互 範圍第1 7項的設備，其中來自該 裝置中之至少一層的吸收特性係使 本紙伕尺度通用中國國家標？^ (CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -30 - 4268 0 2 ABCD 六、申請專利範圍 用加權因子所建立的，該加權因子係使用計量化學技術所 推導出的* 。 1 9 .如申請專利範圔第1 8項的設備，其中該加樣 因子係使用被測物之吸收光譜的旋轉主元件分析所推導出 的。 20.如申請專利範圔第12項的設備，其中該樣本 爲身體組織，而被測物爲一有機血液被測物。 2 1.如申請專利範園第2 0項的設備，^中該血液 被測物是從由葡萄糖，尿素（BUN)、酯質、膽紅素及 酒精所組成之族群中所挑選出。 22.如申請專利範圍第21項的設備，其中該血液 被測物是葡萄糖。 _ n I _ _ _ _ I***_ _ _ n _ _ Γ 1 n n n I* I I n 1· Ji (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) 經濟耜晳.¾財耒¾¾工消費合作社印袈 本紙条疋度通用t國國家揉牵（CNS )从说格（2丨0><297公羡） -31 -