TW438585B - Pharmaceutical compositions for topical administration for prophylaxis and/or treatment of herpesvirus infections - Google Patents

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A7 A7 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 -- ---— ——_ B7 五、發明説明（1 ) — 發明範圍： 本發明係關於適用於預防及治療疱疹病毒感染之局部投 藥的醫藥組合物。該醫藥組合物包括抗病毒劑和消炎藥的 組合，且最好是可用來治療再發性疱殄病毒感染。 發明背景： 人類的癌療病毒感染可由不同的人類疱疹病毒誘發，最 常見的是單純疱疹病毒和水痘_帶狀疱疹病毒。還有許多動 物的癌疹病毒,。 隨著單純疱疹病毒或水痘_疱疹病毒的原發感染，該病毒 在患者的餘生中潛伏在感覺神經細胞中，且隨後可迅速地 再活化。在神經細胞中再活化之後，該病毒經.由神經運送 至皮膚，並随後發展出病變。疱疹病毒感染和特徵爲緊跟 在爆發病毒複製之後的炎症反應。而該炎症反應提供了所 有疱疹病毒再發有關的病徵，包括紅、腫、癢和痛，以及 病變。 單純疱疹病毒可分成兩個血清型，HSV1型（η S V -1)和 HSV2型（HSV-2)，其臨床表現從良性自限性的口·臉感染 和生殖器感染，到可能威脅生命的狀況，如腦炎和全身性 的新生兒感染。 口-臉HSV感染主要是由Hsv-i引起。兒童時期的原發 感染之後，該病毒變成潛伏性的。在再活化作用之後，發 展出再發性口-臉HSV感染，較常爲人所知的是唇跑务。 大約一半的患者在後續病變部位處出現前驅徵狀，如疼痛 、灼熱感或癢。該狀況通常迅速地受到自我限制，且從第 _ ______ 4 氏ίί尺;Ϊ適用中 iil 孓#準（CNS ) Α4說格（210X 297公釐""一 --__ ---I------—裝------訂------Λ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ο Ο Ο Ο Ο 技 第85100236號專利申請案 中文説明書修正頁(87年11月） 五、發明説明（2) —徵狀開始’代表性的事件將在大约i 0天内痊癒。病毒在 唇部的複製很早開始，而在再活化作用發生之後.24小時達 到最大的病毒含量。然後病毒濃度戲劇性地降低，且通常 在發生之後7〇-8CN、時無法再分離出病毒。 生殖器HSV感染的臨床表現，除了 一些重點之外均類似 口-臉感染5生殖器HSV感染最常由HSV-.2引起，且在原 發感染之後’該病毒將會潛伏感染感覺和自主神經節。再 活化作用將使生殖器上或其附近產生病變，這就是症療病 毒感染的特徵。 水痘-帶狀癌療病毒（VZV)的原發感染引起雞痘。像 H S V —樣，在原發感染之後v Z V變成潛伏性的，且如同帶 狀疱疹可在其餘生中被活化。帶狀疱疹通常引起皮膚療和 劇痛。有3 0 %的患者，在皮膚疹消除後，疼痛延長必持績 數週或數個月。 除了黏膜或皮膚的表現之外，HSV和VZV也可能在眼睛 引起角膜炎。此狀況也是再發性的，並可能導致失明。 有許多具有對抗人類痕療病毒之作用的抗病毒劑。然而 到目前爲止，對於治療再發性疱疹病毒感染僅有有限的臨 床成就。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 yy- A7 B7 ι^ϋ n^i ml i Jn {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 佛司卡内特（foscamet) ’即膦酸曱酸之三鈉鹽的六水合物或 膦酸甲酸鈉的六水合物，以及厄塞可菲（acycl〇vir)均是已知的 抗病毒化合物’其作成局邵調配物者，在臨床試驗令已經 對再發性單純痕瘡病毒感染進行了廣泛地測試，但只有中 等程度的結果。此外’亦已經測試作成口服調配物之厄塞可 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 ^438585 A7 ------------B7 五、發明説明（3 ) _ ' ~~ *- 菲對抗再發性HSV感染。若是在病徵出現之後使用，則具 有明顯但有限的效果。由於這類治療的結果，疾瘡時間將 縮短大約不超過-天。然而’佛司卡内特和厄塞可菲在活 體外對疱疹病毒的抑制效力卻很高。 在臨床上，標準劑量的厄塞可菲對vzv感染顯示幾乎無 效若是在第一個病徵出現7 2小時内開始治療，高劑量的 厄塞可菲對帶狀病變顯示出明顯但有限的效果。 已經被局部使用，並在活體外對H S v顯示出抑制效力的 其他抗病毒物質’爲例如腺峰呤阿拉伯糖菩（ara _ A，維達 拉拜（vidarabin))、阿拉伯糖基腺嘌呤·單磷酸（ara_AMp)、 露布卡菲（lobucavir)(雙羥甲基環丁基烏嘌呤，BHCG)、白 利馮定（brivudine)(溪乙烯基脱氧尿p密喊，BVDU)、迪西 可菲（desciclovir)、費西可菲（famciclovir)、西得否菲 (cidofovir) (HPMPC，GS504)、脱氧碘尿核苷（idoxuridine) 、内替馮定（netivudine)(若納菲（zonavir)，BW882C87)、 盤西可菲（penciclovir)、PAA(膦酸乙酸酯）、PFA(膦酸甲 酸酯）、蘇里馮定（sorivudine )(布拉法菲（brovavir)，B V-araU )、崔服瑞定（trifluridin)(三氟胸腺喊淀脱氧核苷， T F T)、托門達定（tromantadine)、瓦拉塞可菲（valacyclovir) 、非瑞得（virend)、1-廿二貌醇（利達醇（lidakol))、 348U87、2242 (2-胺基- 7-(1, 3·二羥基-2-丙氧甲基）嘌呤） 、HOE 961、喜法麥得（civamide)(辣椒素）、PMEA (9-(2-膦醯基甲氧乙基）腺嘌呤）、胜肽T、BILD 1263、CRT。 人類單純疱疹病毒的臨床原發感染’在許多重要的觀點 __________~ 6 - ) A4ii^•(训X 297公釐） -------------装---(__:訂」------Λ 1 - (請先鬩讀背面之注意事項再壙寫本頁) 褪 4385 8 5 A7 B7 五、 發明説明（ 4 經濟部十央標準局員工消費合作社印製 上與後續再活化感染不同.。原發感染中病毒排放期間（唇感 染大約1 0天，而生殖器感染3週），比再活化感染（唇和生 殖器感染均爲3 - 4天）更長。原發感染中病毒排放期間結束 之後，病變將在數天内疮癒，而在再活化感染的案例中， 在病毒複製終止之後仍持續炎症反應，且臨床徵狀將再持 續一週_ 0 顯然病毒本身繁殖的減少，實際上將不會改變再發性疱 疹病毒感染的臨床過程。因此，當在臨床試驗中測試抗病 毒劑，顯示出對抗原發感染，比對抗諸如再發性唇疱疹或 生殖器癌疹之類的再活化感染具有更實在的效果並不令人 驚砑°因爲在再發性H S V感染中，病毒排放期間的迅速自 我限制之特性，所以在臨床試驗中利用抗病毒藥物使得痊 癒時間得到僅僅一天的改善並不令人驚許。 對於治療隨著再發性感染而來的炎症反應，已經測試過 不同的消炎藥’但只有有限的效果。傳統上利用類固醇來 治療諸如角膜炎之類的眼睛炎症。即使已知此類化合物能 有效地促進癌珍病毒複製，但在嚴重的案例中仍使用類固 醇’例如爲了要挽救患者的視力。這種策略已經引起爭議 □ 總括而言，即使以最有效的抗病毒藥物來治療再發性疱 療病毒感染也只有很差的臨床功效。因此相當需要有效的 藥物和治療再發性疱疹病毒感染之方法。 先前技藝： AU 636 255提及對例如單純疱疹病毒感染，藉著一種包 木紙張尺度適用中國國客標隼（CNS ) Α4规格（？!〇Χ297公釐 ----------裝-----^—訂------Λ. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 腊 43858 5 A7 B7 經濟部中央樣準局—工消費含作社印製 8 五、發明説明（5 括抗病毒戊聚糖聚硫酸鹽，以及抗炎或抗氧化劑藥物的組 合物進行之局部治療。該抗炎症藥物是不同的柳酸鹽類或 布非薩摩（bufexamal)，也就是NSAIDs。 美國專利3,3 17,384號則揭示適合局部醫藥應用的糖皮質 激素和抗病毒核哲酸、ara-C或ara- A或其類似物之組合， 主要用於眼部投藥。該抗病毒化合物的全身性毒性過高， 以致於不允許施用於皮膚或黏膜上。

Power, W.J.等人，British Journal of Ophthalmology 1992 ;76 : 711-713，報告以3%厄塞可菲軟膏和〇 1%倍它米松 (betamethasone )滴劑，或是厄塞可菲軟膏和相配的安慰劑 ’來治療患有盤狀角膜炎的患者3結論爲在組合治療组中 ，痊癒時間和其他臨床參數得到較有利的改善a 另一方面，在 McGm，J. : Herpes z0ster ocular infectlon，

Scand J Infect Dis Suppl 1985 ; 47 : 85-8 中報告，對罹患帶 狀疱疹眼部感染的患者進行分析，以測定以局部厄塞可菲 、局部類固醇或兩者混合來治療的效力a發現厄塞可菲優 於類固醇和混合治療组。 發明揭示内容： 目前驚訝地發現’藉著局部投予局部治療上可接受之抗 病毒物質和抗炎之糖皮質激素的组合，可治療再發性的疱 修病毒感染。 本發明係關於局部投藥用的醫藥組合物，其包括在藥學 上可接受之載劑中的局部治療上可接受之抗病毒物質和技 炎之糖皮質激素。 Μί-承尺度適用中國國家桴準（CNS ) A4規格（210X 297公釐 ----------裝-----^--訂----ί —.,i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Α7 Β7 ο ο υ Ο 〇 第851002^號專利申請案 中文説明書修正頁(87年11月） 五、發明説明（6 ) 適用於本發明目的的抗病毒物質爲局部治療上可接受之 抗病毒化合物，它除了是疱疹病毒繁殖的特異性抑制劑之 外，亦在局部投藥之後具有作用，且對局部投藥而言在藥 學上疋可接受的。這意指該抗病毒劑的毒性，必須低得足 以谷許其連績接觸人體’特別是接觸皮膚和黏膜。 抗病毒物質可選自作用在病毒DN Α聚合酶上的化合物， 像是在磷酸化作用之後類似其三磷酸形式的核:y：類似物； 膦酸甲酸和膦酸乙酸及其類似物；以及其他具有不同作用 機制的抗病毒化合物。可使用於本發明之組合物中的抗病 毒物質之實例，可以是曾經提及之厄塞可菲（acycl〇vir ACV)、ACV -膦酸鹽 '白利馮定（溴乙烯基脱氧尿嘧啶， BVDU)、碳環的BVDU ' 把西可菲（buciclovir)、CDG(碳 環的2’-脱氧鳥嘌呤核站）、西得否菲（HPMPC，GS5〇4)、環 狀的HPMPC、迪西可菲、艾德索定（ed〇xUdine)、費西可 菲、給西可菲（gancicl〇vir)(GCV)、GCV-膦酸鹽 '给寧 菲（genivir) (DIP-253 )、H2G(9-[4-羥基-2-(羥甲基）丁基] 鳥嗓呤、HPMPA、露布卡菲（雙羥甲基環丁基鳥嘌呤， BHCG)、内替馮定（若納菲BW882C87)、盤西可菲、 PMEA(9-(2-膦醯基甲氧乙基）腺嘌呤）、pmEDAP、蘇里 馮定（布拉法菲，BV-araU)、瓦拉塞可菲、2242(2-胺基-7-(1,3-二羥基-2-丙氧甲基）嘌呤、HOE 602、HOE 961 ; BPFA(1-十八烷基-PFA)、PAA(膦酸乙酸酯）、PFA(膦酸曱酸 醋）；阿里冬（arildone)、金剛烷胺（amanta[jine)、BILD 1263、 喜法麥得（辣椒素）、CRT、ISIS 2922、胜肽T、托門達定、非 -9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇'乂297公疫） {請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) •装.

,1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 货 4 3 8 b 8 5 A7 _ B7 '丨 _ 1 — — _ _ _ — 五、發明説明（7 ) 瑞得、1·廿二烷醇（利達醇）和348U87(2-乙醯吡啶-5-[2-氣-2 -苯胺基-硫羰基]-硫代卡肼酮）。 較佳的抗病毒物質是那些具有特異的抗病毒活性者，諸 如疱疹病毒特異的核苷類似物，它們在病毒感染的細胞中 優先被磷酸化，且在細胞D N A内具有極低的或不存在滲入 作用，以及其他具有特異的抗病毒活性之化合物。例如， 厄塞可菲在活體外對抗H S V- 1的抑制活性，具有大約2000 的選擇性比例。在上述較佳的物質之中，除了已提及之厄 塞可非之外’還可以是白利瑪定、西得否菲、迪西可菲、 費西可菲、給西可菲、ΗΟΕ 961、露布卡菲、内替馮定、 盤西可菲、PMEA、蘇里馮定、瓦拉塞可菲、2242 ' BPFA 、PFA、PAA。 特佳的是佛司卡内特和厄塞可菲3 在本專利申請書和申請專利範圍中所使用的P F A，意指 佛司卡内特以外的，佛司卡内特即是膦酸甲酸之三鈉鹽的 六水合物’還有其他藥學上可接受的鹽類、酯類、或其他 膦酸甲酸在水合狀態下的衍生物，或是非水合形式者。在 某些方法中’特定的抗病毒物質也意指其鹽類、酯類及其-他衍生物’只要是適用的即可3 某些在局部作用的抗病毒物質，如核铝類似物脱氡碘尿 核芬和三氟胸腺嘧啶脱氧核苷、腺嘌呤阿拉伯糖：y； ( ata_ A ’維達拉拜）和阿拉伯糖基腺嘌呤-單磷酸（ara_AMp )，可 用它們來治療眼睛的疱渗症狀，但並不企圖將其包括在衣 發明的範圍内，因爲將它們施用於皮膚或黏膜上時有極高 本成張〆、度適用中國國家雄丰（CNS ) A4規.格ί 210X29X^7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .装- 訂 灰 第85100236號專利申請案 中文説明書修正頁 A7 B7 修正丨 經濟部中央標準局員工消費合作社印衷 五、發明説明（8) 的毒性。此種毒性係規因於抗病毒專一性的缺乏，也就是 該化合物在未經感染和經感染的細胞中被磷酸化了，並滲 入細胞的D N A中。 爲了在治療疱疹病毒時增進其效力，利用兩種或更多的 抗病毒劑’或是將抗病毒劑與佐助劑或其他添加物混合， 可能是有利的 > 例如在對特定抗病毒物質發展出抵抗力的 案例中^ 適合本發明之目的的抗炎之糖皮質激素，可以是天然存 在或合成的局部糖皮質激素，也就是糖皮質類固醇，可根 據北歐國家使用的局部糖皮質激素分類系统，由任何I到 III族的糖皮質激素中’選出符合低效力、低或中等效力之 糖皮質激素的糖皮質激素。糖皮質類固醇的實例爲歐可米 松（alclometasone)、阿米西諾（amicinonide)、倍氣米松 (beclometasone)、倍他米松 '布德色奈（budesonide)、西 可色奈（ciclesonide)、可倍他松（clobetasone)、可克特龍 (clocortolone) 可普得諾（cloprednol)、可的松 (cortison)、 德色奈（desonide)、 德色西米松 (desoximethasone)、地塞米松、二氟森（diflorosane)、二氟 米松(diflucortolone)、酷丁 二氟龍(difluprednate)、9-氟皮質甾醇 (fludrocortisone)、 氟二氫皮質留網（fludroxycortid)、氟甲松 (flumethasone)、氟你索來(flunisolide)、氟去炎舒松(fluocinolone acetonide)、氟西错（fluocinonide)、氟可汀（fluocortin)、氟考龍 (fluocortolone)、氟氫潑尼松（fluprednidene)、氟 ί丁卡松 (fluticasone)、哈西諾（halcinonide)、鹵倍他松 -11- ---------装-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

*1T 本紙張尺度適用中國國家樣率（CNS ) A4规格（2IOX 297公f ) A7 B7 第85100236號專利申請案 中文説明書修正頁(87年11月） 五、發明説明（9) (halobetasol)、鹵米他松（halometasone)、氫基可禮松 (hydrocortisone)、甲基脱氫皮错醇(methylprednisolone)、摩米他 松（mometasone)、派拉美松（paramethasone)、脱氫皮甾醇 (prednisolone) ' 潑尼卡倍（prednicarbate)、脱氫可的松 (prednisone)、潑奈來登(prednylidene)、羅非普奈(rofleponide)、 替普待(tipredane)和氟經脱氫皮甾醇(triamcinolone)，及其酿類、 鹽類和溶劑化物，即水合物，只要是適用的即可。 較佳的糖皮質激素爲氫可體松、歐可米松、德色奈、氣 氫潑尼松、氟甲松、丁酸氫基可體松 '可倍他松、氫超脱 虱皮留丙酮化合物、倍它米松、布德色奈、德色西米松、 二氟松、氟新諾龍（fluocinolone)、敦考龍、氟汀卡松、甲 基脱氫皮甾醇阿塞普酸酷（aceponat_e)、摩米他松和羅非普 奈0 本發明較佳的具體實施例爲包括佛司卡内特和氫基可體 松的醫藥组合物；在其他的具體實施例中，該醫藥組合物 包括佛司卡内特和布德色奈。 本發明其他較佳的具體實施例爲包括厄塞可菲和氫基可 體松的醫藥組合物；在另一個具體實施例中，該醫藥組合 物包括厄塞可菲和氟汀卡松。 載劑系統應該是穩定的，且爲藥學上及經濟上可接受 的°在其中應該也能夠滲入足量的活性成份，以提供通當 的滲透特性。除了傳統在乳劑、洗液、凝膠或軟膏中的成 伤之外’以包括神經勒脂質之鱗脂類爲基礎的組合物可能 是有利的。 -12- 本紙張尺度通用中國國家標孪（CNS } A4規格（210X297公釐） (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁〕 ---裳 經濟部中央標準局負工消費合作社印繁 —m t^n * ^^^^1 I t^i ^n—ί —tn Jl^i tt ‘ 五、發明説明（1〇 A7 B7 經濟部中央標隼局貞工消費合作社印製 可使用本發明之醫藥纟 m „ rtl , 、'、&物，來預防及/或治療包括人 類I哺孔動物的疮瘡病i成丸 , 丙’感染。在較佳的具體實施例中， 利用β组合物來治療再路诂十.，士 ’'發性疱疹病毒感染。應該在病毒福 製期間進行再發性感染夕^ 母複 …朵艾μ療，最好是從第一個前驅症与 出現開始治療，並至φ杜祐。 一 ·' 待續3 - 4天。在整個發病期間，每 隔兩小時或任意施用該調配物可能是有利的。應該以相同 方是治療病變。施用的頻率爲每天施用約卜1〇次，最好是 每8小時一次，直到完全痊癒爲止。對定期罹患再發性疾 病的患者，預防治療可以是選擇性使用的。在此種案例中 ，應4在出現第一個病徵之前，將該調配物塗敷在預期再 發的區域上。 可使用本發明组合物來治療所有類型的疱疹病毒，以及 其他党到該抗病毒物質抑制，並在皮膚或黏膜上複製的病 毒。該病毒的這類實例可以是已經提及的H S V -丨' H S V - 2 和 VZ V。 根據本發明之局部投予的醫藥组合物最好是乳劑、洗液 、凝膠、軟膏或滴劑。可將該醫藥組合物摻入藥膏或貼片 中，以便施用於因癌療病毒感染而待治療之患者的皮膚上 ，或是摻入皮膚或黏膜使用的筆或小棍棒中。 在上下文中，局部投藥意指對皮膚或黏膜的皮膚或黏膜 投藥。 因爲糖皮質激素刺激疱疹病毒的效力’必須小心以確定 個別成份的最適當劑量。糖皮質激素之劑量過高，可能刺 激病毒繁殖到抗病毒物質無法许制的程度。劑量太低可能 13. Α紙ίί·尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（2^乂 37公釐） (¾先閏讀背面之注意事項再域寫本頁) 裝-

'1T Λ 經濟部中失標隼局員工消費合作社印製 ：i 8 5 8 5 Α7 Β7 五、發明説明（11 ) 達不到想要的炎症病徵之降低。 兩種活性物質之間的相互關係，將依不同的物質組合而 有所不同。抗病毒物質在根據本發明之醫藥組合物中的相 對含量，可以在0.卜10 % (重量/重量）的範圍内，較佳的 是1-5 %(重量/重量）。抗炎的糖皮質激素之濃度，則依據 個別化合物之效力，可以在0.005 -3%(重量/重量）的範圍 内。含有佛司卡内特和氫基可體松的醫藥組合物，最好是 含有0.3 - 3 %的佛司卡内特和0.25 -1 %的氫基可體松。含有 厄塞可菲和氫基可體松的類似组合物，最好是含有1 _ 5 %的 厄塞可菲和0.25 - 1 %的氫基可體松。 在本發明的其他觀點中，亦關於局部治療上可接受之抗 病毒物質和抗炎的糖皮質激素之组合，在製造藥劑方面的 用途，該藥劑係用來局部治療包括人類之哺乳動物的再發 性疱疹病毒之感染。 另一方面，本發明係關於預防及/或治療包括人類之嘯 乳動物，其皮膚或黏膜上之疱疹病毒感染的方法，該方法 包括混合或依序地局部投予治療有效劑量的局部治療上可 接受之抗病毒物質和抗炎之糖皮質激素。 就其他觀點而言，本發明之醫藥組合物亦可當作化粒用 組合物來使用，藉著對病變或疹斑施用有效量的該組合物 ，來改善罹患口-臉H S V感染之人的外觀。 局部投予本發明乏醫藥組合物，對治療再發性疾療病毒 感染而言，比起投予僅以抗病毒化合物作爲活性物質的傳 统局部組合物’顯然獲得更佳的藥學效果。這已經在生物 ---------i------IT------A {請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（12) 學試驗中，藉著下述新穎的動物模式而確定之。 圖片説明： 星在感染後第2天，在免疫力接纳轉移之後的頸部感 染之Balb/C老鼠（n = 1 0)的耳翼上，按照hs V -力價，在感 染後第4 - 7天以布德色奈和佛司卡内特+布德色奈局部治療 ，與安慰劑相比的結果。 里Λ在感染後第2天，在免疫力接纳轉移之後*按照頸 邵感染之Balb/C老鼠（η=12)的平均耳朵腫脹，在感染後 第4 - 7天以佛司卡内特和佛司卡内特+布德色奈局部治療， 與安慰劑相比的結果。 遲Λ在感染後第2天’在免疫力接纳轉移之後，按照頸 部感染之Balb/C老鼠（η=10)的平均耳朵厚度，在感染後 第4 - 7天以佛司卡内特和佛司卡内特+氫基可體松局部治療 ，與安慰劑相比的結果a 醫藥组合物 實例i佛司卡内特3 %的乳劑 按照Alenius，S.等人（”佛司卡内特鈉和厄塞可菲爲於因單 純疱殄病毒1型所引起之天竺鼠皮膚感染的效力.

Therapeutic effects of foscarnet sodium and acyclovir 〇n cutaneous infections due to herpes simplex virus type 1 in guinea pigs’’），J. Inf. Dis. 1982 ; 145 : 569-73 )所述來製備 佛司卡内特乳劑。在以下被稱爲佛司卡内特乳劑的乳劑中 ，含有3 %的佛司卡内特，且該组合物如下： _ __ - 15 - 本紙汝尺度適用中國國家標嗥（CNS ) A4規格（210 ’〆297公釐） ----------i-----^——'1T------,展 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央橾準局瀆工消費合作社S-製 五、發明説明（13) 膦酸甲酸三鈉六水合物 含量（毫克） 30 聚氧乙烯脂肪酸酯 44 鯨蠟醇 20 " 硬脂酸 20 液體石蠟 20 丙二醇 20 甘淹 15 對-羥基苯甲酸甲酯 0.7 對·羥基苯曱酸丙酯 0.3 水 追加至1000 利用不含佛司卡内特的乳劑基質作爲安慰乳劑。可在安 慰乳劑中加入3 - 3 0宅克的佛司卡内特，以及2.5 _丨〇毫克降 低顆粒體積的氫基可體松’以製備含有0.3 _ 3 %佛司卡内特 和0.25 - 1 %氫基可體松的乳劑。 實例2布德色奈0,0 125 %和佛司卡内特1 5 %的乳劑 藉著簡單地混合佛司卡内特乳劑和布德色奈乳劑（0.025% ’ Preferid®，Gist-Brocades, The Netherlands)，得到具有下 列組成的混合乳劑： 16- — —- - _——· ^紙張尺度適用中画@>.標準( CNS )八4規格（2KJX U7公釐） 广 at. . 1ί —-^^1 ·_' -I - 1 - - 一 < 11 —1— - - I ^^^^1 Γ - I 0¾-5 . (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) IB43 85 B 5 A7 B7 五、發明説明（14) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 含量（毫克） 布德色奈 0.125 膦酸曱酸三鈉六水合物 15 檸檬酸鈉 0.6 檸檬酸 . · 0.3 山梨酸 0.3 鯨蠟基十八烷醇 30 液體石蠟 3 轉壤巨醇（cetomacrogol) 1000 6 白色款石樣 15 阿雷酮（Arlatone)(聚氧乙烯脂肪酸酯） 31 鯨壤醇 14 硬脂酸 14 礦物油 14 丙二醇 14 甘油 10.5 對-羥基苯甲.酸甲酯 0.43 對-羥基苯甲酸丙酯 0.19 氫氧化鈉2 Μ * 氫氣酸2Μ* 水 追加至1000 *將ρ Η値調整到7 - 8 __________-17- 本紙掁又度遍用fSl画家標準（CNS ) Μ規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) ^in l-i —^—«1 ml - - ^^^1 tll/1 .....I 1 - nd -- - - ! ^LJ. ml -'-p. )8 ··〕五 '發明説明（15 A7 B7 比較實例3 佛司_卡内# 1.5 %和利多卡因丄 藉著簡單地混合佛司卡内特乳劑(3 q >卡因乳杳 (2%，Xylocain®，Astra AB，Sweden) ’ 得到 jl 古 的组合乳劑： 經濟部中央搮率局員工消費合作社印製 利多卡因 膦酸甲酸三鈉六水合物 米甘醇（Miglyol) 阿雷酮（聚氧乙烯脂肪酸酯） 羧基聚亞甲基 鯨蠟醇 硬脂酸 痛物油 丙二醇 甘油 對-羥基苯甲酸甲酯 對·羥基苯甲酸丙酯 氫氧化鈉2M* 氫氣酸2M* 純水 *將p Η値調整到7 - 8 實例4氫基可體松1 %的乳劑 ,下列組成

追加至1000 ^—n- I If N 4 」·ί n f請先聞讀背面之注意事項再镇寫本頁) --° -泉 張尺度 ϋ财闕家標率(CNS ) ( 210X297^· * } A7 B7 五、發明説明（16 ) 含量（毫克） 10 2.0 0.5 0.03 5 50 10 30 40 100 50 追加至1000 ί. - - i ........ - - . I . 士R, · - ........... I— - _ - -I ^~> U3 、- (請先閱讀背面之注意事項洱¾寫本頁) 氫基可體松 對-羥基苯甲酸曱酯 對-羥基苯甲酸丙酯 甘油 乙醇 肉直惹酸異丙酉旨 安飛醇（amphisol) 石蠟 -石蠟，液態 硬脂酸巨 g旨（tnacr〇g〇l stearate 絲樣醇 水 邊乳劑可經商業上購得，爲Hydrokortison Kram 1% ACO,

Kabi Pharmacia AB, Sweden。 内特2.4%和氫基可體松1%的乳劑 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 膦酸甲酸三鈉 氫基可體松 磷脂類 水 #水合物 含量（毫克） 2.4 1 30 追加至100 -19- ----- 本纸張尺度適中㈣家；ii5TCNS、( 210 X 297公k ) A7 B7 全量（毫克） 50 400 10 67.5 得自 五、發明説明（17 ) 實例6厄塞可菲5 %的 厄塞可菲 丙二醇 普羅薩模（poloxamer) 鯨蠟基十八烷醇 石蠟 石蠟’液態 ~ 十二烷基硫酸鈉

水 A 追加至1000 該乳劑可經商業上購得，爲zovirax Creme 5%

Wellcome GmbH, Germany。 生物學試驗 原發性疱疹病毒感染的特徵爲迅速和持續期間較久的病 毒複製，以及較慢和較不顯著的免疫反應，其僅誘發低程 度的炎症反應。在典型的原發性HSV感染中，病毒的排放 連續長達約2 0天’而在再發性感染中，病毒排放在僅僅3 或 4 天之後即停止（Whitley, R.J.和 Gnarni，J.W. in The Human Herpesviruses，编者R〇izman等人，1993 )。再發性 H S V和V Z V共同感染的特徵爲強烈和迅速的免疫反應，以 及謗發諸如痛、發紅和腫脹之類臨床症狀的炎症反應。免 疫反應亦迅速地限制了局部病毒的複製，且在第一個病徵 之後通常第3 - 4天時，不再能夠從病變處分離出病毒。爲 20 本紙張尺度適用中國國家樣隼（（：阳）.人4規1格（2’1〇、乂297公釐） I-------------IT------< (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印策 把 4385 85 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 ____ B7 五、發明説明（18 ) 了代表再發性H S V或V Z V感染的臨床狀況，利用下述的新 類型之動物模式°該模式包括在投予待測試的組合物之前 ，在動物身上謗導出免疫反應。 再發性疾修病毒感染的動物模式 在新穎的動物模式中，在老鼠的頸部接種病毒。然後病 毒將會經由神經運送到同側耳朵的皮膚上=此種運送將需 要大約3-4天。在第2天時，給予動物對感染之病毒有反應 性的免疫細胞。隨後當病毒抵達耳朵時，動物立即發動有 效的免疫反應來對抗病毒，因此與再發性疱疹病毒感染的 臨床狀況相似。 按照Kristofferson等人（”在復發疾病的老鼠模式中，單純 疱疹病毒DNA合成之抑制劑的有限效力（Limited efficacy of inhibitors of herpes simplex virus DNA synthesis in murine models of recrudescent disease)'，，J. Gen. Virol 1988 ;69 : 1157-1166的描述，將人類HSV-l(2x l〇5個溶菌斑 形成單位，p.f.u.，品系C42或SC 1 6)接種到一群！ } 8隻 雌性純種之Balb/C老鼠（1 6 - 1 8克）的頸部内。然後藉著每 天檢察耳翼上病變的發生率和耳朵的腫服，來記錄帶狀擴’ 展感染的發展： 0 : 耳朵上無病變 1 : 耳朵上有游離的帶狀病變 2: 耳朵上有帶狀病變的輕微溃瘍 3: 耳朵上有帶狀病變的中度潰瘍 ί : 耳朵上有帶狀病變的嚴重潰瘍 n il ----j I ---1、fx±衣-- n E_ ---- ,1T________^水 A請先閲讀背面之注意事項再镇寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作衽印製 暇43 85 8 5 A7 _ ___ B7 —' ·. —--- —— _ _ 五、發明説明（19) 按照Kristofferson等人的描述，藉著使用工程測微器測量 耳未的厚度，來评话耳朵的腫脹。按照Kristofferson等人 的描述來測定耳朵中感染病毒的力價，除了使用BHK(年 幼倉鼠腎臟）細胞之外。 在感染後第2天’藉著將2 X 1 〇 7個淋巴結細胞靜脈注射 到尾巴内’使動物得到抗H S V - 1的免疫力接纳轉移，a T I 。藉著將H S V - 1 ( 1 0 3 pfu ’品系C 4 2或S C 1 6 )注射到經過 麻醉之雌性Balb/C老鼠（16-18克）兩耳的耳翼内，製備出 該淋巴結細胞。在感染後第7天，以頸椎脱臼法將這些動 物犧牲，移出枯竭的淋巴結，並藉著微篩網製備在嶙酸緩 衝生理鹽水中的淋巴結細胞懸浮液。 A TI降低了經感染動物耳失内的病毒力價，以及病毒排 放的期間》然而，ATI使耳朵腫脹和耳朵的病變分數增加 °咸相信腫脹符合炎症反應’而且顯然ATI使炎症反應和 病變分數惡化，即使更迅速地清除了病毒。 在感染後第4天，以大約2 5毫克乳劑的用量，將欲測試 其對抗再發性疱疹病毒之活性的组合物，每8小時—次平 均地分布於耳朵的每一側上，共持續4天。 實例1佛司卡内特和抗炎物質之組合jL劑的試驗 爲了測試而選出布德色奈和利多卡因作爲抗炎化合物的 實例。 按照實例1中的描述，來製備佛司卡内特乳劑。利用不本 藥物的乳劑基質作爲安慰劑。 亦將上述之乳劑基質與布德色奈乳劑（0.025%，P!"efei_id® _____________22- 本纸浪尺度用中國國家標準（匚阳）八4規格（：^.)/ 297公嫠； v^n —.^ϋ l^i · ri^^— ——ft ml f-- - J 澤 . Ίέ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} SU3 85 5 5 A7 ___B7 五、發明説明（20 ) ，Gist-Brocades，The Netherlands)混合，得到適當的治療 濃度》關於本實驗’利用佛司卡内特（15 和布德色奈 (0.0 125 %)的組合乳劑’得自組合乳劑的調配物被描述於 實例2中。 亦將利多卡因乳劑（2% ’ Xyl〇cain®，Astra AB，Sweden) 與佛司卡内特乳劑混合，而所得的佛司卡内特（^ 5 0/〇)和利 多卡因（1 % )調配物如比較實例3中之描述。 在上述的動物模式中測試佛司卡内特、兩種抗炎物質和 兩種组合乳劑，每组各含1〇隻動物。在感染第4_7天每天 二次施用各個乳劑。在感染後第4·12、15和21天。每天 記錄病變分數和耳朵厚度，並爲該時期計算出平均累積値 和標準偏差。按照其與括弧中之安慰劑（將安慰劑治療動物 的值設地爲100 %)比較的百分比，將結果顯示於表1中。與 安慰劑治療之動物有顯著差異的値係以星號表示之 ----------i—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

'1T 經濟部中央標隼局員工消費合作社印策 (Ρ = 0.0001 ) ° 表I -— 别配物 化合物値土標準偏差 (安慰劑的百分比） 病變分數 化合物値土標準偏差 (安慰劑的百分比） 耳朵厚度(毫米） 安慰劑 9_2 士 1.6(100) 3.6±0.3(100) 佛司卡内特 7.5 ±2,5(82) 3.0±0.4(83) 布德色奈 8.8 ±1.8(96) 2.1 ±0.4(58)* 利多卡因 9 ±2(98) 3.6±0,3(100) 布德色奈 5.3 士 0,8(58)* I.6±0J(45)* 利多卡因 11丨丨——-— 9 土 1.5(98) — _ 1 —II 1 3.5 ±0.3(97) -------^3- 國家椽準（CNS「Α4規格（21CX 29;公釐了 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 __ -24 五、發明説明（21 布德色奈乳劑僅對5 8 %以安慰劑治療之動物減少了累積 耳朵厚度，而利多卡因乳劑則沒有效用。佛司卡内特與布 德色奈的组合’比起安慰劑減少了 5 8 %的耳朵厚度。佛司 卡内特與利多卡因的組合對耳朵厚度和病變分數沒有影響 〇 當與安慰劑治療相比較時，以布德色奈的局部調配物治 療在感染後第7和第9天，耳朵上的病毒力價增加了 1〇〇 •到 1000 -倍（圖1)。更明確地説，與安慰劑或布德色奈乳劑比 較，當使用組合乳劑時，耳朵上病毒力價顯著地降低（圖ο 。在感染後第7天時，在以佛司卡内特與布德色奈之組合 治療的動物中無法檢測出病毒β 令人驚訝地發現，佛司卡内特與布德色奈的局部组合， 在效力上比分別測試之佛司卡内特乳劑和布德色奈乳劑更 優異（圖1、2 )。這個結果顯示，就炎症反應（以耳朵厚度 來測定）和病變分數的觀點而言，佛司卡内特與布德色奈的 組合勝過安慰劑、單獨的佛司卡内特乳劑和單獨^布德色 奈乳劑，這特別令人驚評’因爲單獨的布德色奈乳劑比安 慰劑更能刺激病毒生長。 佛司卡内特乳劑與抗炎乳劍的後蜻詖驗· 進行該實驗以延續在實驗1中所獲得的結果，利用相同的 動物模式，每组各含ίο隻動物。將佛司卡内特和—種抗炎 物質混合成一個组合物，可能無法產生對兩種活性化合物 而言，具有最適當之滲透性質的調配物。在這個實驗中， 本筑張尺度適用中国國家標準（CNS ) Α4規格（210X29?公 I I n - u n - HI . - I I I 丁_____ _ in —I - rttfi (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合你社印製 發明説明（22 每隔2小時以兩種不同的調配物來治療動物。先施用佛司 卡内特乳劑，並在2小時之後施用抗炎調配物。在治療期 間（在感染後第4 - 7天）中，每天重複三次。 、受試物質和所得的結果，即如同實驗丨中測定的累積病變 分數和累積耳|厚度，按其與括孤中之安慰劑（將安慰劑治 療動物的値設定爲100%)比較的百分比，顯示於表2中。^ 安慰劑治療之動物有顯著差異的値係以星號表示之 (Ρ = 0·0001 ) 〇 表2 ----丨 活性物質 萝量(％) 平均累積値土標準偏差 (安慰劑的百分比） 病變分數 平均累積値土標準 (安慰劑的百分比） 耳朵厚度(毫米） 安慰劑 5.7± 1.3(100) 3.2+0.3(100) 舞司卡内特 4.8 ±2.0(84) 2.8±〇.3(88) 佛司卡内特+布德色奈 2.6 ±1.0(46)* 1.9 ±0.2(59)* 佛司卡内特+氫基可體松 2.5 ± 1.1(44)* 1.7 ±0.2(53)* 4弗司卡内特+利多卡因 10.8± 1.5(189) 4.7±0·4(146)* _佛司卡内特+酮笨丙酸 T ~一 · 5.5±1_4(96) lu- 丨II MilliJ 2.9 士 0.3(91) 測試下列之物質：佛司卡内特（3 〇/0，佛司卡内特乳劑）、 布德色奈（0.025% ’ Preferid®， Gist-Brocades，The Netherlands)、氫基可體松（1%，Hydrokortison Kram 1% ACO, Kabi Pharmacia AB, Sweden) > 利多卡因（5%， Xylocaiiri，Astra AB)和嗣苯丙酸（2.5%，Oruvail®，Rhone- ^S- 本紙浪尺度適用尹國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）_ ----------_t.------IT------Λ - - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（23 ) 經濟部妒央標準局員工消費合作社印褽

Poulenc Rorer A/S，Denmark) 0 單獨的佛司卡内特乳劑與安慰劑相比，在病變分& # $ 朵厚度兩方面均產生少量的降低’不具有統計上的顯著^生 15佛司卡内特乳劑與布德色奈乳劍或與氫基可體松乳齊丨$ 合，明顯地勝過單獨的佛司卡内特乳劑和安慰乳劑兩者。 佛司卡内特乳劑與布德色奈乳劑混合，比安慰劑治療# _ 物，降低病變分數至46%，以及耳朵厚度至59%。供司卡 内特乳劑與氫基可體松乳劑混合，比安慰劑治療的動物， 降低病變分數至4 4 %，以及耳朵厚度至5 3 %。佛司卡内特 乳劑與利多卡因乳劑混合，使病變分數和耳朵厚度分別牵 化至安慰劑治療之動物的189 %和146 %。佛司卡内特乳劑 與酮苯丙酸乳劑混合，對病變分數和耳朵厚度均無影響。 另兩個不同的NSAIDs ’即爲消炎痛（ind〇methaein)(l%， Amuno® Gel，MSD Sharp & Dohme GmbH，Germany)和代可 芬（diclofenac) (1.16%， Voltaren® Emulgel，Ciba-Geigy, GmbH，Germany)亦接受測試，但其結果無法解釋，係因爲 毒性的副作用。這些副作用可能由於全身性吸收過高.量的 NSAIDs而引起a 如同先前的推論，與安慰劑相比，布德色奈在上述的動 物模式中大大地增加了病毒量（圖1)。布德色奈的這種效用 ，對於治療疱疹病毒病變是不利的。在感染後第7天，接 受治療動物耳朵中的病毒力價顯示於表3中。 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（公釐） f請先閱讀背¾之注意事項再填寫本頁) .裝' 訂 灰 1^4 α α Α7 Β7 五、發明説明（24) 表3 治療 在第7天耳朵：中的病毒力價 (log} 0pfU/毫升)土標準偏差 ATI-，安慰劑 5.46±0.35 ATI+，安慰劑 4.41 ±0.09 ATI+，佛司卡内特 3.25 ±0.49 ATI+，佛司卡内特，氫基可體松 2.99±0.28 ΑΤΊ+，佛司卡内特，嗣幕丙酸 2.62±0.51 ATI+，佛司卡内特，布德色奈 3.52 ±0.16 ATI+，佛司卡内特，利多卡因 2.18 土 0.51 (請先聞讀背面之注意事項再壙寫本頁 '裝· 單獨的佛司卡内特在第7天時，減少了比安慰劑治療之動 物低1 0倍的病毒力償。與氩基可體松、酮苯丙酸或利多卡 因乳劑混合的佛司卡内特所產生的病毒力價，甚至比以佛 司卡内特治療的動物更低。與布德色奈混合的佛司卡内特 乳劑，在第7天產生病毒力價比單獨以佛司卡内特治療的 動物稍高，但仍然接近安慰劑治療動物的1 0倍低。 此結果顯示，佛司卡内特與糖皮質激素的組合，就炎症-反應（以耳朵厚度來測定）和病變分數而言，明顯地勝過佛 司卡内特與局部麻醉劑或與非類固醇消炎藥（NSAID)的酮 苯丙酸之組合。此結果亦顯示，就所有經過測定之參數， 即累積的病變分數、累積的耳朵厚度和平均病毒力價的觀 點來看，含有氫基可體松-較低效力的糖皮質激素-的佛司 卡内特組合，勝過含有布德色奈-較高效力的糖皮質激素- _________-27- 本紙張尺度適用中國國家標痕（CNS ) A4規格（2ί〇Χ.；：π公喹） 丁 -° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ί4 Α7 Β7 五 、發明説明（ 25 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 的佛司卡内特组合。 复莖j抗癖毒和抗炎物質之組合乳劑的試驗 進行該實驗以延續在實驗2中所獲得的結果，除了佛司卡 内特亦使用厄塞可菲，也有含氫基可體松的組合。使用相 同的動物模式，每组各含10隻動物，在感染後第4_7天， 每天二次以不同的组合乳劑來治療動物，該混合乳劑具有 如下的調配物： 佛司卡内特（3 %，佛司卡内特乳劑）、厄塞可菲（5 %，

Zovirax Creme, Wellcome GmbH, Germany)、氫基可體松 (1 %， Hydrokortison Kram 1% ACO, Kabi Pharmacia AB, Sweden ’實例4)、佛司卡内特+氫基可體松（1 5〇/〇 + 〇.5〇/。， 佛司卡内特乳劑 3%和 Hydrokortison Kram 1% ACO，Kabi

Pharmacia AB的1 : 1混合物），以及厄塞可菲+氫基可體松 (2‘3% + 〇.5%， Zovirax® Creme 5%, Wellcome GmbH^

Hydrokomson Kram 1% ACO, Kabi Phamacia AB的 1 : 1 混 合物）a 此外，也使用每天二次、以5 〇毫克/公斤腹腔内注射的 厄塞可菲全身性治療a 按與括弧内之安慰劑相比較的百分比（安慰劑治療動物的 値被设定爲1 〇〇 % )，將受試物質和所得的結果（平均累積病 變分數和平均累積耳朵厚度）顯示於表4中。 -28 紙没尺度通用中國國家標隼（CNS ) A4说格（公釐 H. I m - ί —I - - - 1· - In _ - X 0¾. 、τ (請先閱讀背面之注意事項耳填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（26 ) 表4 活性物質(重量％) 平均累積値士標準偏差(安慰劑之％) 病變分數 耳朵厚度(毫米） 安慰劑 6.8±1.1(100) 3.3 ±0.4(100) 佛司卡内特 7.3 ±1.2(107) 3‘3 ±0.2(98) 厄塞可菲 8.0± 1.3(118) 3.3 ±0.3(100) 氫基可體松 6.0 ±1.3(88) 2.0±0.2(61)* 厄塞可菲腹腔内 7.0± 1.6(103) 3.0 ±0.4(88) 佛司卡内特+氫基可體松 6.2± 1.2(91) 2.0±0.1(61)* 厄塞可菲+氫基可體松 6.9± 1.5(101) 2.2 ±0.1(66)* (請先閒讀背面之注意事項再填寫本頁) 圖3顯示在感染後4 - 7天時以安慰劑、3 %佛司卡内特或 1.5%佛司卡内特+ 0.5%氫基可體松治療，在感染後4-21天 時的平均耳朵厚度。圖片顯示與氫基可體松混合的佛司卡 内特，與單獨的佛司卡内特或安慰劑比較，在減少耳朵厚 度方面是明顯較優異的。 上述實驗的結果顯示，局部投予抗病毒物質和抗炎之糖 皮質激素的组合，除了使病毒力價降低之外，也降低了由 耳朵厚度和病變分數測得的再發性疱疹病毒感染特徵性之 炎症病徵 ______-29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 經濟部十央樣準局員工消費合作社印裝

Claims (1)

1. 經濟部中央標率局员工消費合作社印裝 QD 〇 0 r , ^ I ^ I 第85100236號專利申請案 鉍 年月曰二j 中文申請專利範圍(89年δ月）S 89. 8.11^ .¾ 六、申請專利範圍 1. 一種用於預防及/或治療疱疹病毒感染之局部投藥用醫 藥組合物’其係在藥學上可接受之載劑中包含0.1-7% (重量/重量）局部治療上可接受之抗病毒物質和0.005- 3%(重量/重量）抗炎之糖皮質激素的組合， 其中孩抗病毒物質係選自下列所組成之群組：厄塞可 菲、西得否菲、迪西可菲、冑西可菲、给西可菲、露布 卡菲、盤西可菲、9_(2_膦醯基甲氧乙基）腺嘌呤、瓦拉 塞了菲、2 -胺基_7_(ι，3 -二經基_2_丙氧甲基）嘌呤、膦 酸乙酸酯、膦酸甲酸酯及9_[4_羥基_2_(羥甲基）丁基]烏 嘌呤，及其於任何條件下適用之鹽類 '酯類及其它衍生 物。 2-根據申請專利範圍第^項之醫藥組合物’其中該抗炎之 糖皮質激素係選自氫基可體松、歐可米松、德色奈、氟 氫潑尼松、氟甲松、丁酸氫基可體松、可倍他松、氟羥 脫氫皮甾醇丙酮化合物、倍它米松、布德色奈、德色西 米松、二氟松、氟新諾龍、氟考龍、氟汀卡松、甲基脫 氫皮留醇阿塞普酸酯、摩米他松和羅非普奈。 3. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其包含佛司卡 内特和氫基可體松的组合，較佳為〇·3 _ 3 %佛司卡内特和 Q-25-l%氫基可體松。 4. 根據申請專利範園第丨項之醫藥組合物，其包含佛司卡 内特和布德色奈的組合。 5. 根據申請專利範圍第丨項之醫藥組合物，其包含厄塞可 菲和氫基可體松的組合，較佳為1 _ 5 %厄塞可菲和〇 25 _ 本紙張尺度適财肖目家制1 ( CNS ) Α4ί)^ ( 2!GX297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 打

   A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1 %氫基可體松。 6. 根據申請專利範圍第丨項之醫藥组合物，其包含厄塞可 菲和氟汀卡松的组合。 7. 根據申請專利範圍第1項之醫藥组合物，其係用來預防 及/7或治療包括人類之哺乳動物的癌療病毒感染。 8. 根據申請專利範圍第1項之醫藥组合物，其係用來治療 包括人類之哺乳動物的再發性癌療病毒感染。 9. 根據申請專利範園第1項之醫藥組合物係為乳劑、洗 液、凝膠、軟膏、藥膏、小棍棒或筆之形式^ 10.根據申請專利範圍第1項之醫藥组合物，其中該抗病毒 物質和糖皮質激素係每天投予1到1 0次，較佳是3到4 次。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣率局貝工消費合作社印裝 本紙張尺度適用申國两家捸準（CNS ) A4规格（210X297公釐）