TW486480B - Azolobenzazepine derivatives and compositions and method of use thereof - Google Patents

Description

486480 A7 B7 五、發明説明（1 本發明是有關吡哈芊氮雜革衍生物，含彼之藥學組成物 及彼於塗jtiHf失調症之用法。 較特別地，本發明是有關式I化合物：

其中： X是0或S ; R1，R2，R3及R4獨立地爲氫，全氟低碳-烷基，鹵，硝 基或氰基；且 C加上與之枯附之破原子形成5-員芳族雜環，其選自下 列包括： _ϋ «—..Mi i *I —1· I - —ϋ I (請先閲讀背面之注意事項mi寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或其互變異構物，其中R是氰基，-C(0)0R5 (其中R5是 氫，低碳-烷基，低碳-烯基，低碳-炔基，環烷基-低碳_ 燒基，苯基，苯基-低後-虎基，苯基-低碳-块基，低破-燒基硫-低旋-燒基，卣-低碳-虎基’三氟甲基-低竣-燒 基，低碳·烷氧基-低碳-烷基，羥基-低碳烷基，低碳-燒 -4- 本紙張尺度適用中國國家標隼（匸奶）人4規格（210父297公瘦） 486480 經濟部中夬橾準局員工消費合作、社印製 Μ ____ Β7___ 五、發明説明（2 ) 胺基，環烷胺基，或苯基-低碳·烷胺基），-C(0)NR6R7 (其中R6及R7獨立地爲氫，苯基，苯基-低碳-烷基，低碳-燒氧基-低碳-燒基，經基-低碳-燒基，低碳-燒基，低碳-燒氧基，經基，或環垸基，或R6及R7加上與之枯附之氮原 子形成5-或6-員非芳族雜環，選自下列包括嗎福啉基，六 氫吡啶基，六氫吡畊基，吡咯啶基及硫嗎福V林基），甲醯 基，苯基羰基，苯基，低碳-烷基羰基，全氟低碳-烷基， 低碳-烷氧基-羰基·低碳烷基，羧基·低碳-烷基，或苯基-低碳-坑基談基；其中該苯基，苯基-低碳院基，苯基-低 碳炔基，苯基-低碳-烷基-胺基，苯基羰基或苯基-低碳― 烷基羰基可視所需在其苯基上爲一至三個取代基所取代， 取代基可相同或不同，選自下列包括低碳-烷基，低碳-烷 氧基，卣，羥基及三氟甲基； 或其鹼性成員藥學上可接受之酸加成鹽；或其酸性成員 藥學上可接受之鹼加成鹽；限制條件爲當C加上與之粘附 的碳原子形成三唑環時，R1，R2，R3或R4至少一者必須非 氫。 頃發現式I化合物可作用如拮抗劑，此中刺激性胺基 酸，如穀胺酸鹽，已作用在NMDA受體複合物上，且因此 可用於治療神經失調症。 在式I範圍内之化合物爲下列，其中： X，R1，R2，R3，R4及C如上文所定義；且 R是氰基，-C(0)0R5 (其中R5是氫，低碳-烷基，低碳· 烯基，低碳-炔基，環烷基-低碳-烷基，苯基，苯基-低碳 _ -5- ^張尺度適用中國國家標準（ CNS ) A4規格（210X297公釐) ' (請先閲讀背面之注意事項本頁)

、1T

486480 經濟部中央標準局員工消费合作社印製

A7 B7 五、發明説明（3 ) -烷基，苯基-低碳-炔基，低碳-烷硫基·低碳-烷基，鹵_ 低碳-烷基，三氟甲基-低碳烷基，低碳-烷胺基，環烷胺 基，或苯基-低碳-烷基-胺基），-C(0)NR6R7 (其中R6及R7 獨立地爲氫，苯基，苯基-低碳-烷基，低碳-烷氧基-低碳 -烷基，低碳-烷基，低碳·烷氧基，羥基或環烷基，或R6 及R7加上與之粘附之氮原子形成嗎福啉基），甲醯基，苯 基羰基，苯基，低碳-烷基羰基，全氟低碳-烷基，低碳-烷氧基-羰基-低碳-烷基，或羧基-低碳-烷基；其中該苯 基，苯基-低碳-烷基，苯基-低碳-炔基，苯基-低碳-烷胺 基或苯基羰基，可視所需在其苯基上爲一個取代基所取 代，選自下列包括低碳·烷基，低碳-烷氧基，自，羥基及 三氟甲基。 在式I範圍内的其他化合物爲下列，其中： X，R1，R2，R3，R4及C如上文所定義；且 R是氰基，-C(0)0R5 (其中R5是氫，低碳烷基，低碳烯 基，低碳-块基’環抗基-低碳-規基’苯基’本基-低碳-燒基，苯基-低礙-块基’低碳-虎硫基-低碳-燒基’自-低 碳-燒*基’三氣甲基-低碳-燒基’低碳-虎胺基哀虎胺 基，或苯基-低碳-烷基胺基），-C(0)NR6R7 (其中R6及R7獨 立地爲氮，苯基，苯基-低碳-坑基’低碳-燒乳基-低碳燒 基，低碳-虎基，低碳-燒氧基’或經基’或R6及R7加上與 之粘附的氮原子形成嗎福淋基），甲醯基’苯基談基，苯 基，全氟低碳-燒基’低碳-娱*氧談基-低碳-燒基’或幾基 -低碳-燒基。 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公瘦"T (請先閱讀背面之注意事項

裝-- 1寫本頁) ▼訂 486480 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（4 ) 上述較佳的式I化合物爲其中R1，R2，R3及R4爲獨立的 氫或鹵’且X ’ C及R如上直接定義。 上述特佳的式I化合物爲其中·· X及C如上文直接定義； R1 ’ R2，R3及R4爲獨立的氫或鹵；且 R是氰基，-C(0)0R5 (其中R5是氫，甲基·，乙基，丙 基，異丙基，丁基，第三-丁基，異丁基，2·丙烯基，％ 丁烯基，1-曱基-3-丁烯基，3-甲基-3-丁烯基，4-戊晞基， 3-丁炔基，環丙基甲基，苯基，苯基甲基，苯基乙基，苯 基丙基，3-苯基-2-丙決基，甲基硫乙基，甲基硫丙基，氯 乙基’氣丙基，2,2,2-三氟乙基，異丙胺基，環己胺基， 第三-丁基-胺基，苯基甲胺基），_C(0)NR6R7 (其中反6及化7 獨立地爲氫，苯基甲基，苯基，甲氧基乙基，乙氧基乙 基，丙基，甲基，甲氧基或羥基，或R6及R7加上與之枯附 之氮原子形成嗎福琳基），甲醯基，苯基羰基，苯基，三 氟甲基，第三-丁氧羰基甲基或羧甲基。 式I中較佳化合物爲其中： R1，R2，R3或R4之一是氣且其他爲氫；且X，C及R如上 文直接定義。 本發明較佳的種類爲： 7-氣-3-(羧基）吡唑並[3,4-c][l]芊氮雜革-4，10(1H，9H)-二 酮， 7-氣-3-氰基吡唑並[3,4-c][l]芊氮雜革-4，10(1H，9H)-二 酮， 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項？寫本頁) '項寫太 訂 ·-· 486480 A7 B7 經濟部中央榡準局員工消費合作衽印製 五、發明説明（5 ) 7-氯-3-三氟甲基吡唑並[3,4_c][l]苄氮雜革-41〇(1Η，9Η)-二酮， 3_甲氧羰基氣吡唑並[3,4_c][l]苄氮雜革-4，10(1Η，9Η)-二酮， 7-氯-3-(乙氧羰基）吡唑並[3,4-c][l]苄氮雜革_4，1〇(1Η，9Η)_ 二酮， · 3_丙氧黢基_7_氣峨峻並[3,4_c][l]芊氮雜箪-4，10(lH，9H)- 二酮， 7-氯-3_(2_丙晞氧羰基）吡唑並[3,4_c][l]芊氮雜革4，1〇-(1H，9H)-二酮， 7-氣-3_(異丙氧羰基）吡唑並[3,4_c][l]苄氮雜萆-4，10-(1H，9H)-二酮， 3-丁氧羧基-7-氣吡唑並[3,4-c][l]芊氮雜革-4，10(lH，9H)- 二酮， 3-(3-丁烯氧羰基）-7-氣吡唑並[3，4-c][l]芊氮雜革-4,10-(1H，9H)-二酮，及 3_(3·丁炔基氧羰基）-7-氣吡唑並[3,4-c][l]芊氮雜箪-4,10-(1H，9H)-二_ ;或其藥學上可接受鹽。 在上式I範圍内的另一群化合物爲其中： X是0或S ; R1，R2，R3及R4獨立地爲氫，全氟低碳-烷基，鹵，硝 基或氰基；且 .C加上與之粘附之碳原子形成下式之％員芳族雜環： -8- 本纸張尺度適用中g國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 裝· •項寫太 、π 一線 486480

A7 B7 五、發明説明（6 ) R

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或其互變異構物，其中R是氰基，C(0)0R5 (其中R5是氫， 低碳-虎基，低碳-晞基，低碳-块基，環燒基-低碳-统 基，苯基，苯基-低碳-規基，苯基-低礙-炔:基’低碳-燒 硫基-低碳-烷基，卣-低碳-烷基，三氟甲基-低碳-烷基， 低碳-烷氧基-低碳-烷基，羥基-低碳-烷基，低碳-烷胺 基，環烷胺基，或苯基-低碳-烷胺基），-C(0)NR0R7 (其 中R6及R7獨立地爲氫，苯基，苯基-低碳-烷基，低碳-烷 氧基-低碳-烷基，羥基-低碳-烷基，低碳-烷基，低碳-烷 氧基，羥基，或環烷基，或R6及R7加上與之粘附的氮原子 形成5-或6-員非芳族雜環，選自下列包括嗎福啉基，六氫 吡啶基，六氫吡畊基，吡咯啶基及硫嗎福啉基），曱醯 基，苯基羰基，苯基，低碳-虎基羰基，全氟低碳·燒基， 低碳-烷氧羰基-低碳-烷基，羧基-低碳-烷基，或苯基-低 碳-燒基羰基；其中該苯基，苯基-低碳-規基，苯基-低碳 -炔基，苯基-低碳-烷基胺基，苯基羰基或苯基-低碳-烷 基羰基可視所需在其苯基上爲一至三個取代基所取代，取 代基可相同或不同，選自下列包括低碳-烷基，低碳-烷氧 基，卣，羥基及三氟曱基。 在式1¾•圍内的另一群化合物爲其中： X是Ο或S ; R1 ’ R2，R3及R4獨立地爲氫，全氟低碳-烷基，鹵，硝 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） H— -"m ϋ ·ϋϋ n (請先閱讀背面之注意事項HI寫本頁) 訂 *線 486480

經濟部中央標率局員工消費合作社印製 或其互變異構物。 4在此後—群内較佳的式1化合物，爲其以，r2, r3, R獨：地爲氫或南；且乂及。如上文所直接定義。 在此後一群内較佳的式{化合物，爲其fR1，R2, R3或 R4之一定氣且其他爲氫’且x&c如上文直接定義。 在此後一群式I化合物内之較佳者爲： 7-氯-1，2,3-三唑並[4,5_cni]芊氮雜箪 4，1〇(1h,9H)-二酮； 6-氣-1，2,3-三唑並[4,5-c][l]苄氮雜萆_4，1〇(1Η，9Η)-二酮；及 5-氯-1，2,3-三唑並[4,5-c][l]苄氮雜萆 _4，ι〇(ιη，9Η)_二酮； 或其藥學上可接受的鹽。 本發明進一步是有關治療神經學失調症之方法，此方法 包括對需此療法之病人投予有效劑量之式I化合物 q1 0

R 其中： -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（2⑴X 297公楚Γ 486480 A7

五、發明説明（8 ) X是0或S ;

Ri，R2，H3及R4獨立地爲氫，全氟低碳_燒基，鹵，石肖 基或氰基；且 C加上與之粘附的破原子形成5-員芳族雜環，選自下列 包括：

經濟部中央標率局員工消費合作社印製 或其互變異構物，其中R是氰基，-C(0)0R5 (其中R5是 氫，低碳-烷基，低碳-晞基，低碳-炔基，環烷基-低碳-烷基，苯基，苯基-低碳-烷基，苯基-低碳-炔基，低碳-、烷硫基-低碳-燒基，卣-低碳-跪基’三氟甲基-低碳-恍 基，低碳-烷氧基-低碳-烷基，羥基低碳-烷基，低碳-烷 胺基，環烷胺基，或苯基-低碳·烷胺基），-C(0)NR0R7 (其中R6及R7獨立地爲氫，苯基，苯基-低碳-燒基，低破-烷氧基-低碳-烷基，羥基低碳-烷基，低碳-烷基，低碳-烷氧基，羥基，或環烷基，或R6及R7加上與之粘附的氮原 子形成5-或6-員非芳族雜環，選自下列包括嗎福啉基，六 氫p比淀基，六氫说p井基，说洛淀基及硫嗎福淋基），甲酿 基，苯基凝基，苯基，低碳-燒基談基’全氟低碳-燒基’ 低碳-烷氧基-羰基-低碳-烷基，羧基-低碳-烷基，或苯基 -低碳-虎基後基；其中該苯基’苯基"低碳-燒基’本基-低碳-炔基，苯基-低碳-烷胺基，苯基羰基或苯基-低碳- -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐1 486480 A7 --—__B7_五、發明説明（g ) 燒基羰基可視所需在其苯基上爲一至三個相同或不同的取 代基所取代，選自下列包括低碳-烷基，低碳-烷氧基， 鹵’羥基及三氟甲基； 或其鹼性成員之藥學上可接受的酸加成鹽；或其酸性成 員藥學上可接受的鹼加成鹽。 本發明進一步是有關含有式I化合物之藥學組成物： P1 〇

R 其中： X是0或S ; R1，R2，R3及R4爲獨立的氫，全氟低碳-烷基，鹵，硝 基或氰基；且 C加上與之粘附的碳原子形成5-員芳族雜環，選自下列 包括： • flu— In ml. ψ Am ----裝-- (請先閱讀背面之注咅華項寫本頁} 訂 ••f

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或其互變異構物，其中R是氰基，-C(0)0R5 (其中R5是 氫，低碳-烷基，低碳-烯基，低碳-炔基，環烷基-低碳- _-12-_______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 486480 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) 烷基，苯基，苯基-低碳-烷基，苯基_低碳·炔基，低碳· 烷硫基-低碳-烷基，函-低碳•烷基’三氟甲基-低碳-垸 基，低碳-燒氧基-低碳·院基，輕基-低碳·燒基，低碳-燒 胺基，環烷胺基，或苯基-低碳-烷胺基），-c(〇)nr6r7 (其中R6及R7獨立地爲氫，苯基，苯基-低碳烷基’低碳· 烷氧基-低碳-烷基，羥基-低碳-烷基’低碳-烷基’低碳-烷氧基，羥基或環烷基，或R6及r7加上與之粘附的氮原子 形成5-或6-員非芳族雜環，選自下列包括嗎福啉基，六氫 p比症基’六氮p比喷基’ 17比p各淀基及硫嗎福淋基），甲酿 基，苯基羰基，苯基，低碳-燒基羧基，全氟低碳-燒基， 低碳-烷氧基-羰基-低碳-烷基，羧基-低碳-烷基，或苯基 -低碳-烷基羰基；其中該苯基，苯基-低碳·烷基，苯基· 低碳-块基，苯基-低碳-燒胺基’苯基窥基或苯基-低碳_ 院基羧基可視所需在苯基上爲一至三個相同或不同的取代 基所取代，選自下列包括低碳-烷基，低碳-烷氧基，齒， 羥基及三氟甲基； 或其驗性成貝藥學上可接受的故加成鹽；或其酸性成員 藥學上可接受的鹼加成鹽；加上藥學上可接受的載劑，佐 劑，稀釋劑或溶媒、限制條件爲當c加上與之耗附的碳原 子形成三唑環時，R1，R2，R3或R4至少一者必須非氫。 本發明進一步是有關製備式I化合物之方法，此方法包 括： l (1)將式II化合物 -13 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁} 裝 訂 486480 A7 ____ B7 五、發明説明（11 )

其中R’是低碳-烷基，以銨鹽，2_羥基吡啶，或鹼處 製備式I相當的化合物，其中C是吡唑環；或 以 (2 )將式XIII化合物

FT

XIII 其中R低碳-燒基，以驗或2-¾基p比淀處理以製成式〗相A 的化合物，其中C是三唑環。 w 本發明進一步是有關式I化合物製成藥物治療神經學失 調症之用法。 所謂Λ屬二^蓋，如此中所用的表示具有1至約6偃碳原 一--------------- 立之直線或分支的烴鏈，且因此包括甲基，乙基，丙基， 異丙基’正丁基，第二-丁基，異丁基，第三-丁基，卜甲 基丁基’ 3 -甲基丁基，正-戊基，甲基戊基，^乙基丁 基，正-己基等。 -14- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2l〇X^97公釐了 (請先閱讀背面之注意事項HI寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 486480 A7 _______B7 五、發明説明（12 ) 所謂全氟低碳-烷基如此中所用的表示具有一至4個碳原 子之線型或分支的煙鍵’其中各氫原子爲氟原子所取代， 且因此包括二氟甲基’五氟乙基，七氟丙基等。 所謂鹵或自化物，如此中所用表示氯，溴，碘及氟。 所謂低碳-晞基，如此中所用的表示線型或分支的不飽 和烴基，具有二至約七個碳原子且因此包括乙烯基，卜丙 烯基，2-丙烯基，異丙晞基，丨·甲基丙晞基，丁烯 基，3-丁烯基，：U甲基-3-丁埽基，3_甲基丁烯基，異丁 烯基，4-戊烯基，3-己烯基，5_己烯基，6_庚烯基等。 所謂低碳-炔基，如此中所用的表示線型或分支的不飽 和基，具有二至約七個碳原子，且因此包括乙炔基，卜丙 炔基，2-丙炔基，；[-甲基丙炔基，2•丁炔基，3•丁炔 基，1-甲基-3-丁炔基，4-戊炔基，5_己炔基.，6-庚炔基 等。 &所謂的環烷基，如此中所用的表示C3_C7飽和的單環烴 歹欠基，且因此包括環丙基，環丁基，環戊基，環己基及環 庚基。 經濟部中夬標率局員工消費合作衽印製 所W的低碳_烷氧基，如此中所用的表示線型或分支的 乂氧基取代基，具有一至約六個碳原子且因此包括甲氧 基乙氧基’丙氧基，異丙氧基，丁氧基，第二-丁氧 異丁氧基，第三-丁氧基，卜甲基丁氧基，弘甲基丁 氧基，戊氧基，1-甲基戊氧基，乙基丁氧基，己氧基 等。 在本説明書全文中，本發明化合物名稱爲吡咯苄氮雜革 _ -15- 本紙張標準（^74規格（2似297公趁） 486480 A7 B7 五、發明説明（13 衍生物，且如下文所說明之環系中所示之編號

應了解，於式I化合物φ 士 p p α ^。 ^ 中由％C代表的5_員芳族雜環可以 許多互變異構型式存在。如，u^ J 入铷如，（a)當C是吡唑環時，式了化 e物可由式la及lb代表，且 -------_ 裝-- (請先閲讀背面之注意事項寫本頁)

N

R

D

R 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 分別足名爲批峻並[3,4_c]⑴芊氮雜革-4，1〇(iH 9H)或 (2H，9H)-二酮，當X是〇，或分別是1〇•硫酮基吡唑並[3 4_ c][l]字氮雜革-4(1H，9H)或（2H，9H)-酮，當X是S ;及（b)當 C_是三峻環，式1化合物可由式Ic，Id及Ie代表，且命名 爲 1，2,3-二唑並[4,5-c][l]苄氮雜革 _4，1〇(1Η，9Η)，（2H，9H)， 或（3H，9H)-二酮，當X是〇，或ι〇-硫酮基]2,3-三峻並 [4,5-c][l]苄氮雜革-4(1H，9H)，（2H，9H)或（3H，9H)-酮，其 中X是S。雖然式I化合物，其中c是吡唑或三唑環，可分 別於本案中以式I a及I c代表，應了解本發明延伸至各自各 -16 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公爱） 486480 A7 B7 五、發明説明（14 種的互變異構型（即式Ia_Ie)或其混合物 ----_

N W N Ic

N NH FT · X Id R1 〇

Η Ν FT ·· X !e Η 裝-- (請先閱讀背面之注意事項spl'寫本頁)

式I化合物之合成 A所示： 流程A 其中C是吡唑環且χ是〇， 可如流程 η

R ⑻驗 Δ (b) CH3C〇2NH4 R1 Ο

R4 Ο

R m m m n · 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 經適當取代的式II 4-(2-胺基苄醯基）比峻羧酸酯， 其中R1是低碳-烷基，較好是乙基，於適合的有機溶劑 中，如曱苯，以约1莫耳的鹼或2-羥基毗症，較好是羥 基吡啶處理，於约室溫至高達所使用溶劑之渖點範圍下， -17- 本纸伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 486480 A7 B7

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五、發明説明（15 ) 較好在所使用溶劑之沸點，之後移去有機溶劑，留下的殘 留物在約16(TC至約17(TC溫度下加熱以生成式I化合物， 其中C是峨峻環且X是〇。另外’式I化合物其中c是峨峻 環且X是0，可由經適當取代之式11化合物，其中r1是低 碳-烷基，較好是乙基，於適合的有機溶劑中，較好是^ 甲基-2-峨咯啶酮，以至少一莫耳的銨鹽/較好是醋酸 按，在約室溫至約所使用溶劑之沸點間，較好約16〇t下 處理而製備。 另外，式I各種化合物，其中X是〇，C是吡唑環，且R 是-C(0)NR6R7,可如流程B所示製備。 流程B

三烷基鋁 hnr6r7 II! hnr6r7 III 偶合劑 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) HM1 ml Hi·· iM—m •St· 裝-

-V R: R:

R 式I化合物，其中x是〇，C是吡唑環，R是·€(〇)〇κι r5 是低碳-燒基，較好是乙基，於適合的有機溶劑中，如甲 苯’以莫耳濃度過量之二烷基鋁-NR6R7試劑處理（其製備 係將莫耳濃度過量之三烷基鋁衍生物，較好是三甲基銘， 於適合的有機溶劑中，較好是曱苯，以莫耳濃度過量之式 III胺，HNR6R7處理），溫度範圍在約〇 τ高至約室溫範圍 中，以生成式I相當的化合物，其中X是〇，C是吡唑環且 訂 -18- 486480 A7 B7

五、發明説明（16 ) R是-C(0)NR6R7。另外，式I化合物’其中X是〇，c是p比 唑環，R是-C(0)〇R5且R5是氫，於適合的有機溶劑中，如 二甲替甲醯胺，可以莫耳濃度過量之偶合劑處理，較好是 1，Γ-羥基二咪唑，繼以莫耳濃度過量之式III胺，溫度範圍 在約室溫至高達約5 0 Τ，較好在约5 0 C下，以生成式I化 合物，其中X是〇，C是吡唑環且R是-C(0)NI^R7。 另外，式I各種化合物，其中X是Ο，C是吡唑環，R是 -C(0)0R5，且R5非氫，可以流程C及D所示的製備。 流程C (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 裝· -項\|^寫太

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r5oh 〆 V

R Ο C(〇)x·

V 如流程C所示’式〗化合物其中χ是〇，c是吡唑環，R是 -C(〇)〇R5且R5是氫，於適合的有機溶劑中，如二甲替甲醯 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X 297公釐 486480

A7 ______B7 五、發明説明（17 ) 胺，以莫耳濃度過量之適合的偶合劑處理，較好是M匕羰 基-二咪峻’繼以莫耳濃度過量的適合的式I V化合物，其 中R5非氫，溫度範圍在約室溫至高達7〇t下，以生成式J 相當的化合物’其中X是〇，c是咐;唾環，R是-C(0)0R5， 且R5非氫。另外’式I化合物，其中X是〇，C是吡唑環， R是-C(0)0R5 ’且R5是氫，於適合的驗化溶劑中，如二氯 甲烷含數滴的二甲替甲醯胺，以莫耳濃度過量之活化劑處 理，如草醯氯’溫度在約室溫下，可生成式V化合物，其 中X1是鹵，較好是氣。式V化合物可再以過量的式iv化合 物處理，其中R5非氫，溫度在約室溫至約l〇0°C範圍中， 較好在約100°C下，可生成式I化合物，其中\是〇，（：是 吡唑環，R是-C(0)0R5且R5非氫。 流程D ϋ_ι m ml HI HI in m· —if ml 0 I f mi ml m HI n (請先閱讀背面之注意事項Hi寫本頁)

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經濟部中央標攀局員工消費合作社印製 r5oh/h+

κ 如流程D中所示，式I經適當取代的化合物，其中X是〇， C是吡唑環，R是-C(0)0R5且R5是低碳烷基，較好是乙 基，（a)以莫耳濃度過量之式IV化合物處理，其中R5非 氫，於酸性催化劑存在下，如氫氯酸，溫度於約室溫高至 -20- $纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210父297公釐1 " '' 486480 A7 B7 五、發明説明（18 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 反應混合物之沸點，較好在反應混合物之沸點下，（㈧以 莫耳濃度過量之式IV化合物處理，其中r5非氫，於莫耳 濃度過量之異丙氧化鈦（1”催化劑存在下，溫度於約室 溫高至反應混合物之沸點範圍内，較好在反應混合物之沸 點下，或（C)以莫耳濃度過量之式Iv化合物處理，其中尺5 非氫，於至少一莫耳二錫氧烷催化劑存在下.，較好是卜羥 基-3-(異硫氰酸基）四丁基二錫氧烷，於適合的有機溶劑 中，如甲苯，溫度在約室溫至反應混合物沸度範圍，較好 在反應混合物之沸點，以生成式j相當的化合物，其中X 是Ο，C是吡唑環，Rs_c(〇)〇r5，且。非（4氫，或（b) R基’其存在於起始物質中。 於其中式I化合物，X是〇，C是p比唾環且r是甲酿基之 例子中，其較好如流程E所説明的處理。經適當取代的式 I化合物，其中X是〇，c是吡唑環，R是-C(0)NRH r6 是低碳-燒基且R7是低烷-烷氧基，較好R6是甲基且汉7是 氧基’於適當的有機溶劑中，如二甲替甲醯胺，以過量 式VI烷化劑處理，其中X是鹵，較好是氣，於鹵化鈉存在 下’較好是蛾化納’及過量的適合驗，如碳酸鋼，溫度範 圍在約0 °C至約室溫，以生成式VII化合物。式VII化 物，於適合的有機溶劑中，如四氫呋喃，可再以適合的 原劑處理，如二異丁基鋁化氫（DIB ALTM)，溫度在约-78 下，可生成式VIII及IX化合物。 甲 的 合 還 >c I n If 11# n I n 11 {詩先閱讀背面之注意事項Imp寫本頁j 訂 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 486480 A7 B7

五、發明説明（19 ) 流程E 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

式VIII及I X化合物，於適合的鹵化有機溶劑中，如二氯甲 燒，可再以過量適合的氧化劑處理，較好是氧化貉 (VI )，於過量鹼存在，較好是吡啶，溫度約室溫，以生 -22- 本紙張尺度適用中國國家標举（CNS ) A4規格（210X 297公釐） .— 裝---- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 訂— 486480 A7 B7 五、發明説明（2〇

成式X化合物。式X化合物，於適合的有機溶劑/水混合物 中，如乙腈/水，可再以過量硝酸鈽化銨處理，溫度在約 室溫下，以生成欲求的式I化合物，其中X是〇，c是吡唑 環，且R是甲醯基。 於其中式I化合物X是〇，C是毗唑環且R是低碳·烷氧基 -羰基-低碳-烷基之例子中，其較妤如流程F所説明的進 行： 流程F η 1〇

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ch2c(o)〇r3 R O (請先閱讀背面之注意事- — fi I - mt !- I i · _s 裝-- i寫本頁)

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XI 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

XII 式XI經適當取代的2,5-二酮基-2,5-二氫-1H-苯並[b]氮雜 革衍生物，其中R8是低碳·烷基，於適合的醇性溶劑中， 如甲醇，以過量的水合胼處理，溫度在約室溫下以生成欲 求的式XII化合物（式〗化合物，其中X是〇，c是峨峻環且 R是低碳-烷氧羰基-低碳-烷基）。 式I化合物之合成，其中C是三唑環且X是〇，可如流程 G所示進行： -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公爱 486480 A7 B7 r\

五、發明説明（21

流程G

R 1 Ο

N XIII 1 式XIII經適當取代的4-(2-胺基芊醯基三唑-5-幾 酸酯，其中R1是低碳-烷基，較好是乙基，於適合的有機 溶劑中，如四氫呋喃，以莫耳濃度過量的鹼處理，如第三 -丁氧化鉀，或2-羥基吡啶，溫度範圍在約室溫至約17〇π 下，可生成式I適當的三唑衍生物。 式I化合物，其中X是S，可如流程η所示製備： 流程Η (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) S.裝· 寫本 Q 1〇

口 ^ Ο (Lawesson-s) - 試劑

>線 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製

I I 式I經適當取代的化合物，其中X是〇，於適合的有機溶劑 中，如甲苯，以勞森氏試劑處理（2,4_雙（4-甲氧基苯基> 1,3-二〃塞-2,4-二鱗乙規-2,4-二硫化物），較好是〇5當量， 溫度約室溫’以生成式I相當的化合物，其中X是S。 -24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 486480 A7 B7 經濟部中夬榡準局員工消资合作、社印製 五、發明説明（22 ) 傳統的且精藝者熟知之單純的化學轉形作用，可用來達 成式I化合物官能基的變化，以產生式I化合物。例如（i ) 以醋酸銨處理酸，於適合的偶合劑存在下，如1，1，_羧基二 咪唑，以生成相當的醯胺（C(O)NH2)衍生物，（2 )水解g旨以 生成相當的羧酸衍生物，（3)胺甲醯胺（-C(0)NH2)基以鱗 驗鹵處理，較好是轉gf氯，以生成相當的腈（_CN)衍生 物’及（4 )羧酸衍生物以活化劑處理，如五氣化骑或草醯 氯’以生成相當的酿基鹵，之後以式ΙΠ的胺處理醯基函 (HNR6R7)可生成式][相當的化合物，其含有-c(〇)Nr6r7 基。 應了解，式I某些化合物可有一個以上的不對稱碳原 子’且因此可存在有許多的立體異構型式，即對映體，非 對映互體異構型及外消旋型。此外，某些式I化合物，即 含有雙鍵者可存在且可分離成分別的立體異構型式（E及 Z )。另外，某些式I化合物也可呈現出多形性。除非此中 另有所示，本發明意欲延伸至其任何的對映體，非對映立 體異構型，外消旋，立體異構型（E/Z )或多形性型，或其 混合物。不同的立體異構型可以下列方法由一者中分出另 —者：（a)分別的對映體可合成自對掌性起始物或外消旋 物可由傳统步驟解析，其爲化學技藝中熟知的，如對掌性 層析’分級結晶（針對非對映立體異構鹽等而言）；及（匕) 非對映互體異構物及E/Z立體異構物可以化學技藝中熟知 之傳統步驟分離，如層析，分級結晶等。式1化合物於自由鹼型，及酸加成鹽二型時均爲有用， 適用中準( 210X297公釐Ύ ^~ -- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 1- I -I - - - - I g —II 谬卜 裝·

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五、 發明説明（23 ) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 ^二型均在本發明範圍之内。酸加成鹽通常是使用時較合 適的j式，且實際上鹽型之使用先天上即相當於鹼型之使 用。可用來製備酸加成鹽之酸較好是當與自由鹼組合時可 產生藥學上可接受鹽者，即鹽中之陰離子在鹽之藥用劑量 下對動物相备典毒，如此由自由態鹼而來之益處不爲由陰 離子所致之副作用所破壞。在實行本發明時；較合宜的是 吏]自由驗型式或鹽故鹽，延胡索酸鹽，甲苯績酸鹽，曱 k >:酸鹽或馬來酸鹽。然而，在本發明範圍内的其他適合 的藥學上可接受鹽，爲衍自其他無機酸及有機酸者。以技 藝I熟知之標準步驟可製備鹼性化合物之酸加成鹽，其包 括下列但並不限於此：自由態鹼溶解在含有適合酸之醇水 溶液中，以蒸發溶液方式分離鹽，或自由態鹼及酸於有機 溶劑中反應，於此例中鹽可直接地分離，或以第二種有機 溶劑沈澱之，或可由溶液的濃縮中獲得。雖然以鹼性化合 物之醫學上可接受鹽爲較佳，所有的酸加成鹽均在本發明 範圍之内。所有的酸加成鹽可充作自由鹼型之來源，即使 特殊的鹽本身僅欲充作中間產物時，如當基於純化或鑑定 之目的而形成鹽，或其充作中間物以利用如離子交換步 驟，製備醫學上可接受的鹽。 另外，式I化合物其含有酸性官能基，如羧酸，以自由 酸型式及驗加成鹽型式均是有用的，且二者在本發明範圍 之内。驗加成鹽通常是較合宜的型式，Μ察上鹽以使用 先天上相當於自由酸型之使用。可用來製備鹼加成鹽之驗 較好是其當與自由態酸組合時，可產生藥學上可接受涵 -26 ^纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公慶） (請先閱讀背面之注意事項 裝-- 馬本頁) 訂 • 1- - ! - I II · 一 一 五、 發明説明（24 者，即鹽之陽離子在鹽之藥用劑量下對 益坌的^ ^ ^ . 了動物有機體是相當 ^的，如此自由悲酸固有之益處不爲陽離子所致之副作 y斤害w加成鹽可由自由態酸錢反應而製備，如驗金 屬或氫氧化*，或有機驗如燒基，=境基或三燒基胺，嗎 褐啉，六氫吡啶，或三乙醇胺。若欲求時，自由態酸可自 驗加成鹽中再生，即鹽以適合的酸水溶液處理而成。 式II經適當取代的4-(2-胺基苄醯胺）_1Η-吡唑羧酸酉旨 衍生物，其爲式I化合物合成所需，可如流程I所述地製 備° Sxiv經適當取代的4-(2-硝基苯基）_4-輕基_2-丁晞酸 S曰’其中R1是低碳-燒基’較好是乙基，於適合的有機溶 劑中’如二乙醚或四氫呋喃，以至少1莫耳的式X V偶氮 化合物處理，在約室溫至反應混合物沸點之溫度範圍下， 以生成式XVI之4-(2-硝基苯基羥基甲基）-lH-吡唑-5-幾酸 酯衍生物。 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁} 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 -27- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X 297公釐） 486480 A7 B7 五、發明説明（25 )

流程I

xiv XVI

R

XV 裝---- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 訂---- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

式XVI化合物再以1莫耳濃度過量的氧化劑處理，如氧化 -28- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐）

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’並於莫耳濃度過量之驗存在下，較好是峨淀， 於i化溶劑中，如二氯甲烷，溫度在約室溫下，可生成‘ (2-硝基爷醯基）-1H-吡唑-5-羧酸酯衍生物之式化人 物。另外，式χνπΐ化合物可由‘(2•硝基苯基）-4_酮基: 丁炔酸酯（式χνπ)，於適合的有機溶劑中如四氫呋喃，以 莫耳濃度過量的式XV偶氮化合物處理而製‘，在約室溫 下。式χνιπ化合物可再以莫耳濃度過量之適合的還原2 處理，如（1)亞硫氫酸鈉，或（2 )硼化鎳於過量的酸存在 下，較好是氫氣酸，於適合的溶劑中，較好是乙醇/水（杏 使用亞硫氫酸時），或甲醇（當使用硼化鎳時），溫度在的: °c至反應混合物之沸點間，以生成式〖〖化合物。 式XIII經適當取代的化合物，其爲式I化合物合成所 需’其中C是三峻環，可如流程J所示的製備：

流程J (請先閲讀背面之注意事項 n1 Bn ml 1--- -1. ·二·· m β 0=0 I ·ϋι m ml — 項寫本頁}

-29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 486480 A7 _______B7五、發明説明（27 ) 式XVII經適當取代之4_(2•硝基苯基>4-酮基-2•丁炔酸 酯’於適合的有機溶劑中，較好是二甲替甲醯胺，可以莫 耳濃度過量之疊氮化鈉處理，溫度在約〇 t至約室溫範圍 下，以生成式XIX之4-(2-硝基芊醯基三唑-5-羧 酸酯。式XIX化合物，於適合的有機溶劑或溶劑混合物 中，較好是乙醇/氯仿的混合物，可在約5〇?以及催化劑存 在下氫化，較好是Pt〇2，生成式XIIHb合物。 式XIV及XVII經適當取代的化合物爲式丨〗及χιπ化合物 合成所必要的，可如流程κ所示的製備： 流程Κ νο2 ο:妒 R2

XX XXI XIV C請先閲讀背面之注意事項_寫本頁) 1 裝·

、1T — 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 [〇]

co2r XVII 式XX經適當取代的膝，於適合的有機溶劑中，如四氫吱 喃’與莫耳濃度過量的式XX〗块反應，其中Rl是低碳_烷 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 486480 A7 B7 五、發明説明（28 基，权好是乙基，於莫耳濃度過量的鹼存在下，較好是η BuLi，溫度在約_78°C至約室溫，較好在約_ wc下，以生 成式XIV化合物。<XIV化合物，於適合的鹼化溶劑中， 如二氯甲烷，可再與莫耳濃度過量之氧化劑反應，々 Μη〇2,溫度在約（TC至約室溫範圍，以生成式χνιΐκ = 物。 * 式XI化合物可以PCT wo 94/29275所述之步驟製備，其 公告於1994年12月22日，其全文已列爲本案參考。八 HI ’ IV，VI ’ χν，χχ&χχι化合物爲買得到的，或 以技藝中已知之步驟製備，或由下文實例中之步驟製備。 以下實例將進一步説明本發明，然而並不因此限制之， 除非另有所示： ⑴溫度以攝氏度src);在室溫或環境溫度下進行 操作，即在18·25Χ：範圍下； (Π)利用旋轉蒸發器在減壓下（6〇〇·4〇〇〇巴；45·3() 米水柱）以向至6 0 C之浴溫進行溶劑之蒸發； (⑴）在40微米矽膠快速層析中進行快速層析，此裝座 購自J· Τ· Baker ;在Anahech 〇 25亳米矽膠ghlf板上（八打 21521上進行薄層層析，可購自Analtech，Newark DE USA ; ’ ’ (iv) 反應過程及產物之本質及均質性以薄層層 (TLC)，高壓液相層析（HpLC)或液相層析（glc) 一種 上評估； (v) 熔點未校正且（dec)表示分解作用；所示出之熔點 式 可

毫 置

析 以 -31 - 本纸張尺度適财®ϋ標準（^77規格（2lGX297公幻 A7

經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（29 ) 爲對i所述装備之物質所得的；多形性可造成在某些製劑 中其不同溶點之物質之分離； (VI)本發月化合物之結構由合成模式確定，且可由微 刀析（7L素刀析）數據，紅外或核磁共振（丽R )光譜，或 質譜一種以上確定； (VII )所7F出之產率及反應時間僅供説明；. 一（V1U )所7F出〈減壓爲絕對的壓力，按Pascals計；其他 717出的壓力爲按巴（bars )計之計示壓力； (lx)化予符唬有其一般定義；也使用以下縮寫·· v (體積），W (重量）；mp (溶點），L (升），mL (毫升）， 麵〇1 (毫莫耳），g [克]，mg (毫克），匪（分），吐(小時）； (X) 所示出之溶劑比例按體積：體積（v/v)計，除非另 有所示； (XI) 除非另有所示，反應係在氮大氣（n2)下進行，·及 (ΧΠ)所謂連續的層析指以下過程；單頸圓底燒瓶充填 以溶劑（一半至2/3滿）並裝置以壓力平衡之添液漏斗，其 拔頂有迴流冷凝器。塞入玻璃棉充塞物至添液漏斗，正好 在活塞之上，再加矽膠至添液漏斗直到一半至2/3滿。打 開活塞，化合物溶液施加至矽膠頂部，裝置再充以氮氣。 溶劑在燒瓶内加熱，如此其可再迴流至冷凝管内並滴至矽 膠頂部，通過矽膠並再回至圓底燒瓶。以燒瓶内溶液之 tic追踩純化過程。可得到流份或單純更換燒瓶而變化溶 劑〇 m 1「1? 11 il^i I— —I- i. f i --裝-- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁)

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-32 486480 A7 B7 五、發明説明（30 ) (a)

經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 4-(4-氯-2-硝基苯基）-4_羥基丁炔酸乙酯 對丙炔酸乙酯（8.96毫升，88.4毫莫耳）於THF (100毫升） 之冷卻（-78°C)溶液中，以70分鐘逐滴加入正丁基鋰（37.5 毫升的2·37 Μ於己烷之溶液，88.9毫莫耳），以將内部溫 度維持在-70°C以下。使用額外的THF ( 5毫升）潤洗添液漏 斗。4-氣-2-硝基芊醛（14.88克，80.2毫莫耳）於THF(30毫 升）之溶液轉移至添液漏斗，再以4 7分鐘逐滴加入以維持 反應溫度在-70°C下。使用額外的THF ( 5毫升）來潤洗添液 漏斗。溶液在-70°C下攪拌9 0分鐘，再加溫至-60X：。立即 加入冰醋酸（1 8.3毫升，3 16毫莫耳）。令溶液加溫至1 〇 歷60分鐘，再倒入二乙醚内（9〇毫升）。生成的溶液以飽 和的碳酸鈉水溶液（2 X 450毫升）及飽和的氯化鈉水溶液（1 X 450毫升）洗滌。有機層在無水硫酸鈉上乾燥，過遽，並 於旋轉蒸發器上濃縮。此產物以快速層析純化，以乙酸乙 酯：己烷（90 : 10 )溶離可生成標題化合物，呈紅油狀 (14.73 克，64.8%)。 4-氣-2-硝基苄醛起始物如下製備：甲硼烷二甲硫（156毫 升’ 1.55莫耳）加至4-氣-2-硝基-苯甲酸（3ΐ3·〇克，155莫 耳）及無水四氫呋喃（2升）之攪拌溶液中，在室溫及A下直 到已加入約3 0毫升爲止。再將反應混合物加熱至缓和迴 流。其餘的甲硼烷二甲硫逐滴（3毫升/分）在加熱下加入以 維持在緩和迴流下之溫度。於完全加完後繼續迴流下加熱 ______-33- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（27^7^^ ------- 486480 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（31 ) 歷2.5小時。加入額外的甲硼烷二甲硫（2 〇毫升，〇 2莫耳） 至 '’昆合物中並繼續加熱達1 0分鐘。反應混合物令其冷卻 至室溫，且反應混合物在水吸氣器眞空下濃縮。殘留物在 眞空下乾燥，再溶於二氯甲烷中（1·7升），溶液加至（15分 鐘）氣鉻酸吡錠（ 375克，1·74莫耳）及二氯甲烷（3升）在乂 下之攪拌混合物中。在室溫下繼續攪拌〇·5尔時，反應混 合物再迴流加熱1.5小時。加入額外的氯鉻酸吡錠（i 1〇 兄’〇· 5 1莫耳）’並迴流加熱1.5小時。反應混合物令其冷 #主室溫’再以攪拌方式加入二乙醚（3升）。混合物經由 CELITE™過濾，且盤以二乙醚沖洗X 5〇〇毫升）。濾液 及洗液混合，並經矽膠過濾二次（12〇〇毫升）。濾液在水吸 氣器眞空下濃縮。殘留物在眞空下乾燥以生成‘氯硝基 -苄醛，呈黃色粉末（247.32克，86%)。(b) idil:羞基^養）輕甲基1_1H-吡唑二羧酸二乙酯 4_(4-氣-2-硝基苯基>4-羥基-2-丁炔酸乙酯（5.〇〇克，17 7 耄莫耳）及偶氮基醋酸乙酯75克，26 5毫莫耳）於二乙 醚（43.3笔升）之落液迴流5天。於冷卻至室溫後，反應混 合物在乙酸乙酯：己烷（2〇:8〇，3〇:7〇，4〇:6〇及5〇 5〇)溶 離下層析。混合含有欲求化合物的所有流份，在旋轉蒸發 备上濃縮，且產物自曱苯中再結晶（總體積225毫升）以生 成標題化合物，呈白色固體（4 15克，59%，mp 6〇χ：) 〇 另外，標題化合物可如下製備： 4-(4-氣-2-硝基苯基>4_羥基-2_丁炔酸乙酯3克，〇89 __一 -34- 本紙張g度適财關家標^7^5 ) 格 -—It m ...... 1 - : I-II I - ΚΓ --裝-- (請先閲讀背面之注意事項\^|寫本瓦) - I nb 1= .......1 · 訂 抑6480 Α7 Β7 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 五、發明説明（32 ) 莫耳），偶氮基醋酸乙酯（1〇·2克，0.89莫耳）及無水四氫 唉喃（1·4升）之混合物在川下攪拌迴流加熱3天。加入額外 的偶氮基醋酸乙醋（40.0克，0·35莫耳），並迴流加熱再is 小時。么劑在水吸氣器眞2下迴流移去。殘餘物（克） 溶於甲苯（800毫升）中，再緩緩加己烷（8〇〇毫升）至溶液 中’且生成的混合物攪拌1小時。混合物過^。濾塊以己 燒Π升）洗滌並乾燥以生成褐黃色粉末（216 4克）。此褐黃 色粉末溶於熱甲苯中（1.0升），再將己烷（1升）逐滴加至溫 的禮拌溶液中。擾拌混合物令其冷卻至室溫並攪;拌一夜。 混合物過濾。濾塊以己烷（2 X 500毫升）洗滌，再於5〇°C眞 2下乾燥以生成標題化合物，呈掺白色粉末（202 55克， 57% )。上述濾液在水吸氣器眞空下濃縮。殘留物（123克） 置矽膠（5升）管柱上，並以二氣甲烷：甲醇，99 5:〇 5至 98:2快速溶離，以生成額外的標題化合物，呈摻白色粉末 (9.85 克，2.78%) 〇(c) 4-(4-氯-2-硝基芊醯基）-iH-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯 三氧化二鉻（17.48克，174.8毫莫耳）以37分鐘加至吡啶 (27.6毫升，349.5毫莫耳）於二氣甲烷（400毫升）之溶液 中。以9分鐘加入呈固體之4-[(4·氣-2-硝基-苯基）羥曱基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯（11.56克，29·1毫莫耳）。反應 混合物令其在室溫下攪拌4 4小時。溶液過濾且有機層以 鹽酸水溶液（500毫升，3 Ν)洗滌。水層以乙酸乙酯（3 X 250毫升）及二氯甲烷（3 X 250毫升）萃取。生成的有機萃 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝· 、1Τ

486480 A7 B7 五、發明説明（33

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 取物混合及▲縮（在旋轉茨發哭μ 火幵矣贫詻上）以生成粗製的固體 (10.92克）。產物層析純化，以一惫 以一氟甲烷·· 2-丙醇（98:2， 96:4及94:6)溶離0欲求產物復白 人 ^ ν座物仵自混合泥份之甲苯内（250 愛升）再結晶。混合來自層；(：斤 >、、主海、*、 个曰尽π潔流份及再結晶產物， 生成標題化合物爲白色固體Mm古 匕 M (9.85 克，86%，m.p. 168。(：）。 · 另外，標題化合物可如下製備： 吡啶（481.6克，6·08莫耳）以35分鐘逐滴加至三氧化二 鉻（ 304.56克，3.05莫耳）（警告：將吡啶加至三氧化二鉻 中是-個極危險的步驟，且因此三氧化二鉻較好是應加至 吡啶中）及二氣甲烷（6升）在&下之機械攪拌懸液中。於吡 哫冗全加入後反應攪拌40分鐘，再於室溫下以〇5小時， 將4-[(4-氯-2-硝基苯基）羥甲基]-1Η_吡唑·3,5_二羧酸二乙 酯（202.5克，0.507莫耳）於二氣甲烷（13升）之溶液逐滴加 入再繼續在室溫下攪拌一夜。加入celitetm (2〇5克）及額 外的科林氏（Collins )試劑[二氧化二鉻（5〇克，〇5莫耳）及 吡啶（120.3克，1·52莫耳；二氣甲烷㈠升）]，且反應混合 物撥拌4天。反應混合物過濾。濾液以二氣甲燒（3升）洗 滌及過濾。濾液及洗滌混合，並在水吸氣器眞空下濃縮。 殘留物溶於乙酸乙酯（2升）中，且此溶液經矽膠短管柱（3 升）過濾。遽液在水吸氣器眞空下濃縮。固體殘留物溶於 溫的甲苯中（800毫升），再於攪拌下加入己烷（800毫升）。 混合物冷卻至室溫再過濾。濾塊以己烷洗滌（2 X 500毫 升），在50°C之眞空下乾燥以生成標題化合物，呈白色粉 -36- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 裝- 訂 .-4^· 486480 A7 _____B7 五、發明説明（34 ) 末（186.08 克，93%)。 ⑷ 4_(4-氯_2_胺基:¥:醯基）-111"^比峻-3,5-二瘦酸二乙酉旨 絕對乙醇（265毫升）加至4-(4-氯-2-硝基芊醯基）-1Η-吡唑 -3,5-二羧酸二乙酯（8·7克，22.25莫耳）。混合物攪拌20分 鐘，再緩緩加熱至迴流。以4小時分次加入亞硫酸氫鈉 (15.29克，87·86毫莫耳）於水（85.5毫升）之溶液。溶液再 迴4天。混合物令其冷卻，再濾去固體。有機層在旋轉蒸 發器上濃縮以生成黃色固體（18.23克）。此粗製產物以快 速層析純化，以乙酸乙酯：己烷（15:85，25:75，3〇:7〇)溶 離以生成黃色固體（3克）。含有無機物及產物之混合流份 於旋轉悉發器上濃縮，且產物以氣仿：2_丙醇（98 2 )溶離 下繼續層析。產物在旋轉蒸發器上濃縮，再與來自第一管 柱之π潔泥份混合，生成標題化合物呈黃色固體（混合重 量 5.2 克，64%，m.p. 201°C)。 另外，標題化合物可如下製備：醋酸鎳（444克，丨78莫 耳）及水（6.6升）之混合物在氮下及攪拌下冷卻至8。〇 ;再 以1.5小時逐滴加入氫硼化鈉（271克，716莫耳）於水 (3.55升）之溶液，同時反應溫度維持s8T：&i2<>c之間。 反應混合物再於8_的下攪拌i 5小時。反應混合物經由 粗的多孔玻璃過濾漏斗過濾，黑色濾塊保持潮濕（小心： 此黑色粉末若令其乾燥時可能會生火花）。渡塊先以水洗 。以升^再以乙醇^以升以最後以甲醇洗條^升）。 以甲醇潤溼的濾塊（Nij，引火的）轉移至有甲醇（8升）之 -_______-37- 本紙張尺度關家標&⑽）Α4· ( 21()χ29^^-~ ---^ -1= ...... In I I I- - I -1 I....... , It --*----裝-- (請先閱讀背面之注意事項寫本買) 經濟部中央榡準局員工消費合作衽印製 k 五、發明説明（35 ) -2升燒瓶内。4-(4-氣·2-硝基芊醯基）_m_吡唑-3,5-二羧酸 一乙酯（111.0克，〇·28莫耳）於鹽酸（2 52升）之溶液加入/ 反應混合物加熱至64X：，再於64°C下保持6小時；再令其 冷卻至室溫並經CELITEtm過濾。CELITEtm層以甲醇洗滌 (2 X 2升）。濾液及洗液混合，且蒸餾除去甲醇（於水吸氣 器眞空下）。加水（1升）至反應中並過濾混合扁。濾塊以水 洗（2 X 500毫升）再於4〇。(：之眞空下乾燥以生成標題化合 物，呈微黃色固體（98.81克，96%)。 (e) 7-氣·3-(乙氧羰基）吡唑並芊氮雜萆-41〇-(1Η·9Η) 二酮 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 對2-羥基吡啶（1.30克，13.69毫莫耳）於曱苯（400毫升） 足/谷液中，加入4-(4 -氣-2-胺基-节g盛基）-ΐΗ-β比吐-3,5-二叛 酸二乙酯（5克，13.69毫莫耳）。混合物迴流2天，再蒸餘 除去溶劑，殘留的固體在171-172 X：下加熱4天。令固體冷 卻，並在二氣曱烷溶離下繼續層析2小時，以移去起始 物。管柱上留下的物質以氯仿：2-丙醇（97:3)溶離4天。 於各天後於接收燒瓶内之溶劑以新鮮溶劑更換。自前二個 接收燒瓶中所得的溶劑過濾以生成標題化合物，呈白色固 體（1.65克，38%，m.p· 290°C)。另外，標題化合物較好是 以乙醇/氣仿（7:93)溶離而自管柱中移出。 另外，標題化合物可如下製備：4-(4-氣-2-胺基芊酿 1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯（ 133.64克，0.365莫耳），醋酸 銨（2.82克，0.0365莫耳），及1_甲基-2-吡咯啶酮（267亳升） -38 - 本纸浪尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 486480 A7 ___B7_ 五、發明説明（36 ) 之混合物，在160°C及N2下攪拌加熱14小時。於冷卻至室 溫後’反應混合物倒入水中（4升）並加以授摔。繼續擾捽 0 · 5小時’再過濾混合物。遽塊懸浮於水中（3升），禮捽 0.5小時並過遽。遽塊以水洗（3 X 600毫升）再於眞空下乾 燦以生成捧白色粉末（110.3克）。此產物以二氯甲燒洗務 (1升），於眞空下乾燥生成摻白色粉末（105.23克）。此樣 口口自冰醋故中再結晶並過滤。滤塊以水洗再於5眞空下 乾燥，以生成標題化合物，呈白色粉末（67 7克，59%)。 實例2 7-氣-3-[(2-甲氧基乙基）胺甲醯基]p比唑並[3芊氮雜 革-4，10(1H，9H)·二酮 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 丨"^^裝-I (請先閱讀背面之注意事項寫本頁)

對三甲基銘於曱苯（5.34毫升，ΐ〇·7毫莫耳）之溶液，加 入2-甲氧基乙胺（0.93毫升，1〇·7毫莫耳），且溶液攪掉〇·5 小時。此溶液取部份（〇·63毫升）加至7_氣_3_(乙氧羰基）吡 峻並[3,4-c][l]苄氮雜革-4，10(1Η，9Η)-二酮（171 毫克，0.534 笔莫耳）於甲苯（1.3毫升）之溶液。生成的溶液在室溫下攪 拌4.5小時’再加氫氣酸水溶液（丨6小毫升，1 ν)及水（5 〇 笔升）驟冷之。分層且水層以乙酸乙酯（5χ3〇毫升）及二氯 甲燒（5 X 30毫升）萃取。混合的有機相於旋轉蒸發器上濃 縮，以生成粗製固體（70毫克）。水層以水稀釋（3〇〇毫 升）’再以氣仿（250毫升）繼續萃取64小時。氣仿在旋轉 备發器上濃縮，生成固體（6 0毫克）。二種固體混合，以 快速層析純化及以二氣甲烷：孓丙醇（95:5，9〇:ι〇，8〇:20) /谷離’可生成標題化合物，（41〇/❶產率；287-29ΐΌ)。 I纸張尺度適用中國國) Μ規格（210X297^-- A7 --------B7 ____ 五、發明説明（37 ) 另外’標題化合物較好是以乙醇：氯仿（7:93)溶離而自管 柱中移去。 實例3 氣_3-(二丙基胺甲醯基）吡唑並芊氮雜革·4，1〇- (1H，9H> 二酮 對二甲叙於甲苯（4.68毫升，9.38毫莫耳）‘溶液，加入 二丙胺（1.29毫升，9·38毫莫耳），且溶液攪拌45小時。此 溶液取部份（1 ·9毫升）加至7-氯-3-(乙氧羰基）吡唑並[3，4-c] [1]节氮雜箪-4，10(1H,9H)-二酮（ 500毫克，1.56毫莫耳）於 甲笨（2毫升）溶液中。加入額外的甲苯（7毫升）。溶液在 室/皿下攪拌7 〇小時，再以1 n鹽酸（9.3毫升）驟冷。分層 且水層以乙酸乙酯萃取（3 x 5〇毫升）。混合的有機層以i N鹽酸及水（2 5毫升）洗滌，再以旋轉蒸發濃縮。粗製的殘 留物以己烷：乙酸乙酯（95:5-50:50)層析溶離純化，以生 成標題化合物（31%產率，m.p· 270°C) 〇 實例4 7-氣-3_(N-芊基胺甲醯基）吡唑並氮雜萆-4，1〇_ (1H，9H)-二酮 苄胺（1.34毫升，12.5毫莫耳）加至三曱鋁於甲苯（6.25毫 升，12·5毫莫耳）之溶液中，且溶液攪拌30分鐘。生成的 ;谷液取部份（759微升）加至7-氣-3-(乙氧羰基）ρ比峻並[3,4-c] Π]芊氮雜革-4，10(1H，9H)-二酮（2〇0毫克，〇·625毫莫耳）於 甲苯（1.56毫升）之溶液中。生成的溶液在室溫下攪拌48小 時，再以鹽酸水溶液（1.88毫升，1N)及水（30毫升）驟 -40- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項 —— 糊寫本頁)

、1T 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 486480 第86102601號4 中文說明書修i 磬❹考）衣 五、發明説明) i——^^ 冷。水層以二氯甲烷（5 χ 2 5毫升）萃取。有機層混合且不溶 物過濾’並乾燥生成標題化合物（2〇3毫克，85%產率，m.p 3 3 5 -3 3 6 t)。 實例5 7-氯- 3-(嗎福啉基羰基）吡唑並[3,4-c][1]芊氮雜萆-4，10(1H，9H)-二酮 嗎福淋（268微升，3.06亳莫耳）加至三甲鋁於甲苯（1.56毫 升，3· 13亳莫耳）之溶液，且溶液攪拌2〇分鐘。生成的溶液 取部份（3 65微升）加至7-氯-3-(乙氧羰基）吡唑並[3,4-c] [1] 芊氮雜萆·4，1〇(1Η，9Η)-二酮（1〇〇毫克，0.313亳莫耳）於 甲苯（0.760毫升）之溶液中。生成的溶液在室溫下攪摔4小 時，再以鹽酸水溶液（1 .88毫升，1 Ν)及水（50毫升）驟冷。 水層以二氯甲烷（7 χ 5〇亳升）及乙酸乙酯X 5〇毫升）萃 取。混合的有機層在旋轉蒸發器上濃縮。粗製產物以快速層 析純化，並以氯仿-2-丙醇（99:1-80:20)溶離可生成標題化 合物（89.9亳克，80%產率，111邛.347。(：）。 實例6 7 -氯-3-[Ν，Ν-雙- (2 -乙氧基乙基）胺甲醯基]吡唑並[3,4-〇][1]芊氮雜萆_4，10(111，911)_二酮 雙（2 -乙氧基乙基）胺（560微升，3.13毫莫耳）加至三甲鋁 於甲苯（1.56毫升，3.13毫莫耳）之溶液中，且溶液攪拌20分 鐘。生成的溶液取部份（424微升）加至7-氯-3-(乙氧羰基）吡 唑並[3,4-c][l]苄氮雜萆-4，10(1H，9H)-二酮（100毫克， 0.313毫莫耳）於甲苯（780微升）之溶液中。生成的溶液在 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 486480 Α7 Β7 五、發明説明（39 ) 室溫下檟:拌4.5小時，再以鹽酸水溶液（15毫升，1N)及 水（20毫升）驟冷之。水層以乙酸乙酯萃取（3χ5〇毫升）， 有機層在旋轉蒸發器上濃縮。粗製產物以快速層析純化， 並以氯仿：2-丙醇（99:1-80:20)溶離，以生成標題化合物 (6〇.8毫克’45%產率，111.0.2〇2。〇)。 實例7 , 7-氯-3-[Ν，Ν-雙-(2-曱氧基乙基）胺甲醯基]吡唑並[3,4^]^] 芊氮雜箪-4,10(1H，9H)-二酮 雙（2-甲氧基乙基）胺（ 560微升，3.13毫莫耳）加至三甲鋁 於甲苯（1.56毫升，3.13毫莫耳）之溶液中，且溶液攪拌2〇 分鐘。生成的溶液取部份（403微升）加至7-氣-3-(乙氧羰基） 口比峻並[3,4-c][l]字氮雜萆_4，10(1H，9H)-二酮（1〇〇毫克， 0.3 13毫莫耳）於甲苯（780微升）之溶液中。生成的溶液在 室溫下攪拌2 4小時，再以鹽酸水溶液（丨8毫升，1 N )及 水（15毫升）驟冷。水層以氣仿萃取（5χ25毫升），有機層 混合及在旋轉蒸發器上濃縮。粗製產物以快速層析純化， 並以氯仿：2·丙醇（99:1-95:5 )溶離以生成標題化合物（421 毫克，67% 產率，m.p· 207-209Ό )。 實例8 7-氣-3-[(N-甲氧基-N·甲胺基）羰基）]吡唑並[3,4-c][l]苄氮 雜萆-4，10(1H，9H)-二酮 對N，0-二甲基羥胺鹽酸（550毫克，5.6毫莫耳）中加入三 甲銘於甲苯（2·8毫升，5·6毫莫耳），且溶液在在下攪 拌1 5分鐘。生成的溶液取部份（丨5毫升）加至7-氣·3-(乙氧 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） i-=-- 11 I - ί - Is If— —— (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 486480 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 -----------B7 五、發明説明（40 ) 談基）咐峻並[3,4<][1]芊氮雜革-4，10(111，911)-二酮（300毫 克，0.938毫莫耳）於甲苯（5毫升）在之溶液。令生成的 /谷液加溫至室溫再攪拌4小時。溶液以鹽酸水溶液（8 4毫 升’ 1Ν)及水（50毫升）驟冷。水層以二氣甲烷萃取（8χ 30晕升）’有機層以旋轉蒸發濃縮以生成固體（16〇毫 克）。水層再以二氯甲烷繼續層析1 9小時。士機層以旋轉 条發濃縮，可生成固體（190毫克）。二種固體粒子混合， 再以快速層析純化，以二氣甲烷：2-丙醇（1 〇 〇 〇/〇二氣甲烷 至90:10)溶離。收集的流份混合並以旋轉蒸發方式濃縮以 生成標題化合物（220毫克，70%產率，m.p. 287°C)。 實例9 氯_3-(羧酸）吡唑並[3,4_c][l]苄氮雜革-4，10(1H，9H)-二酮 7_氣4-(乙氧羰基）吡唑並[3,4-c][l]芊氮雜革-4，10-(1H，9H)-二酮（6克，18.75毫莫耳）於氫氧化鈉水溶液（206 毫升，0.2 N)之溶液，迴流135分鐘。混合物冷卻至室溫 再加冰醋酸（3 0毫升）。不溶物過濾及乾燥可生成標題化 合物，呈黃色固體（5.1克，94%，m.p. >40(TC分解）。 實例1 0 7-氣-3-[[(第三-丁胺基）氧基]羰基]吡唑並[3,4<Π1]苄氮雜 革-4，10(1H，9H)-二酮 7-氣-3-(羧基）吡唑並[3,4-c][l]苄氮雜革-4，10(1H，9H)-二 酮（400毫克，1.37毫莫耳）（實例9化合物）及1，Γ-羰基二咪 唑（334毫克，2.06毫莫耳）於Ν，Ν-二甲替曱醯胺（16毫 升），攪拌1小時。於一部份中加入Ν-第三-丁基羥胺鹽酸 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） • IHMB1 I emmei flu·· ϋϋβ ιϋ·1 im· MmMMi MmmtMemf (請先閲讀背面之注意事項vW寫本頁)

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發明説明（41 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (516毫克’ 4·11毫莫耳）且溶液在室溫下攪拌i 7小時。在 生成的溶液中加水（2 〇毫升）。不溶物濾出並以熱甲醇（3、 2〇毫升）洗滌，可生成標題化合物（3〇〇毫克，61〇/。產率， m.p· 258〇C 卜 實例1 17-氯-3-[[(環己胺基）氧基]羰基]吡唑並苄氮雜萆·4，1〇(1Η，9Η)-二酮 7_氯_3-(羧基）吡唑並[3,4_c]⑴芊氮雜萆·41〇(1Η 9Η)-二 嗣（ 300毫克，ι·〇3毫莫耳）（實例9化合物）及丨广羰基二咪 峻（251毫克，155毫莫耳）於ν，Ν，-二甲替甲醯胺（12毫升） 之溶液攪拌1小時。於一份中加入環己基羥胺鹽酸（469 毫克，3.09毫莫耳），溶液在室溫下攪拌2小時。對生成的 溶液中加水（1 5毫升）。不溶物濾出及乾燥，可得標題化 合物（286¾:克 ’ 72% 產率，m.p. 220°C )。 實例1 27-氯-3-[[(異丙胺基）氧基]羰基]吡唑並芊氮雜革一4，10(1Η，9Η)-二酮 7-氣-3-(羧基）吡唑並[3,4-c][l]芊氮雜革-4，10(1Η，9Η)-: 酮（300毫克，1·〇3毫莫耳）（實例9化合物）及1，1，-羰基二咪 唑（251毫克，1.55毫莫耳）於Ν，Ν，-二甲替甲醯胺（12毫升） 之溶液攪拌1小時。於一份中加入Ν-異丙基羥胺鹽酸（345 毫克，3.09毫莫耳），且溶液在室溫下攪拌55分鐘。在生 成的溶液中加水（40毫升）以生成沈澱，再以過濾分離。 此粗製產物以快速層析純化，以氯仿：2-丙醇（98:2- -44- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X29*7公釐） (請先聞讀背面之注意事 裝— :寫本頁) 、1Τ

486480 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（42 ) 96·5:3·5)落離可生成標題化合物（167毫克，47%產率， m.p. 224〇C ) 〇 實例1 3 7-氯-3-[[(卞胺基）氧基]羰基]吡唑並芊氮雜革_ 4，10(1Η，9Η)-二酮 7-氯-3-(羧基）吡唑並[3,4_c][1]芊氮雜箪-41〇(1Η 9Η)·二 銅（100愛克’ 0·344毫莫耳）（實例9化合物）及1，Γ-羰基二 咪唑（83·5毫克，0.515毫莫耳）於Ν，Ν，_二甲替甲醯胺（1.4 冗升）之落液攪拌1小時。於分開的燒瓶中置入Ν-芊基羥 胺鹽酸（82.2毫克，0.515毫莫耳）、三乙胺（η·7微升， 0·：>1；)愛莫耳）及Ν，Ν-二甲替甲醯胺（2毫升）。此溶液攪拌 2 0分鐘。經胺溶液加至醯基咪唑溶液，且生成的溶液在 7〇 C下擾拌1小時。溶液冷卻至室溫並加水（丨〇毫升）。不 溶物濾、出及乾燥可生成標題化合物（11〇毫克，81%產率， m.p. 169-179°C 分解）〇 實例1 4 7·氣_3·(胺基羰基）吡唑並卩，4^]。]苄氮雜革_4，10·(1Η 9η)- 二酮 7-氯·3·(羧基）吡唑並[3 4^]^]芊氮雜革-41〇(m，9Ii)-二 酮（1克，3.44毫莫耳）（實例9化合物）及丨丨，-羰基二咪唑 (0.64毫克，3.95亳莫耳）於n，N，-二甲替甲醯胺（25毫升）之 溶液授拌64.5小時。於一份中，加入醋酸銨（0 796毫克， 10.33毫莫耳），再加N，N-二甲替甲醯胺毫升）。溶液在 室溫下攪拌3· 75小時，並於眞空下濃縮45分鐘。殘留物 •45- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 裝· •項漏寫太 訂 486480 A7 B7 五、發明説明（43 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 以水洗（3 X 20毫升）。不溶於過濾及乾燥以生成標題化合 物（967 毫克，97% 產率，m p· 224-225°C )。 實例1 5 7-氯-3-(苯基氧基羰基）吡唑並[3,4-c][i]苄氮雜革-41〇- (1H，9H)-二酮 7·氯-3-(羧基）吡峻並[3,4-c][l]苄氮雜箪-4，·10(1Η 9η)_二 嗣（5〇0毫克’ 1.72宅莫耳）（實例9化合物）及I，！··羰基二咪 唑（418毫克，2.58毫莫耳）於Ν，Ν，_二甲替甲醯胺（7毫升）之 溶液攪拌16.75小時。於一份中加入酚（486毫克，5.16毫 莫耳）且溶液在70°C下攪拌2 4小時。對生成的溶液中加水 00¾升）’所生成之沈;殿物再以過;慮分離。此粗製產物 以層析純化，以氣仿：2-丙醇（98:2-90:10)溶離，可生成 標題化合物（ 330毫克，53%產率，m.p· 265°C )。 實例1 6 7-氯-3-(芊氧羰基）吡唑並[3,4-c][l]苄氮雜革-4，10(1H，9H)- 二酮 7-氯·3-(羧基）吡唑並[3,4-c][l]苄氮雜革-4,10(1H，9H)-二 酮（ 500毫克，1.72毫莫耳）（實例9化合物）及1，Γ-羰基二咪 岭（418毫克，2.58毫莫耳）於Ν，Ν·-二甲替甲醯胺（7毫升） 之溶液攪拌1 3分鐘。於一份中加入苄醇（ 534微升，5.16 毫莫耳）。溶液攪摔12.5小時，於室溫下，再與55°C 2.75 分鐘。溶液冷卻至室溫再加水（1 〇毫升）。不溶物濾出及 乾燥以生成標題化合物（360毫克，55%產率，m.p. 254 。〇)。 -46 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 裝-- 項寫本頁) 訂

486480 A7 五、發明説明（44 ) 實例1 7 7-氣-3-(2-丙烯氧基羰基）吡唑並[3,44][1]苄氮雜革_4，1〇_ (1H，9H)-二酮 對氯-3-(羧基）吡唑並[3,4-c][1]芊氮雜革·4，1〇(1Η 9Η)_ 一酮（500¾克’ 17¾莫耳）（實例9化合物）於二氯甲垸 (1 ) *升）之溶液中加入N，N-二甲替甲醯胺（2·滴），再一份 草醯氯（300微升，3.4毫莫耳）。生成的溶液在室溫下攪摔 24小時，旋轉蒸發濃縮之，再加烯丙基醇（15毫升）至殘 留物。混合物在100。(：下加熱15分鐘，再以旋轉蒸發濃 縮。殘·留物以快速層析純化，並以二氯甲烷：甲醇（955) 落離，以生成標題化合物呈固體（358毫克，63%產率， 247-249 〇C) 〇 實例1 8 7-氣-3-(異丙氧羰基）吡唑並[3,4_cUl]苄氮雜箪-4 (1H，9H)-二酮 ’ 氯乙氧羰基）吡唑並[3,4-c][1]苄氮雜革_4 ι〇_ (1H，9H)-二酮（500毫克，l56毫莫耳），2丙醇（6〇毫升)及 濃鹽酸（3滴）之溶液，接受緩慢蒸餾（歷6小時）部份溶劑 去除共三個循環，再迴流一夜。三個循環後，溶劑以旋轉 蒸發法移去，且粗製產物以快速層析純化， ，工e , —虱曱烷： 2-丙醇（95:5-85:5 )溶離，可生成標題化合物爲白色固體 (256毫克，48%，m.p. 29ir)。另外，標題化合物可如實 例1 8所述的製備，示於下表1。 、 -47- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐 (請先閲讀背面之注意事項 項寫· 裝------訂----- 本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 486480 A7 ____B7 五、發明説明（45 ) 實例1 9 7-氯-3-氰基峨嗤並[3,4-c][l]爷氮雜革·4，1〇-(ιη，9Η)-二酮 7-氯_3-(胺基羧基）吡唑並[3,4-c][1]芊氮雜萆·41〇-(1H，9H)-二酮（ 590 ¾克，2·〇3毫莫耳）（實例14化合物）於 难酿氯（2.56毫升）之溶液迴流7〇分鐘。過量的磷醯氯在大 氣壓力及106C下瘵餾除去。對其餘的暗棕g殘留物中加 水（40毫升）。水相以乙酸乙酯萃取（4χ 5〇毫升）。有機層 混合及在硯酸鎂上乾燥，過濾，並在旋轉蒸發器上濃縮， 以生成標題化合物，呈棕/金色固體卜216毫克，39%產 率，m.p· 370°C，分解）〇 實例2 0 (a) 甲氧基苯基甲基）-7•氣-3-[(N-甲氧基春甲基-胺基）羰 基 P比峻並[3,4-c][l]芊氮雜-4，10(1Η，9Η)-:_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或2-(4-甲氧基苯基甲基）-7-氣-3·[(N-甲氧基甲胺基）談 基]-吡峻並[3,4-c][l]芊氮雜-4，10(1H，9H)-二酮 對7-氯-3-[(N-甲氧基甲胺基）羰基]吡唑並[3,4-c]⑴芊 氮雜革-4，l〇(1H，9H)-二酮（1.7克，5.07毫莫耳）（實例8化合 物）在0 X：下，加入N，N-二甲替甲醯胺（25毫升）及碘化鈉 (154毫克，ΐ·〇3毫莫耳）。溶液在〇°C下攪拌1〇分鐘，再 加碳酸鈉（639毫克，6.03毫莫耳）及乙醇（17微升）。溶液 揽拌15分鐘，再加4-甲氧基芊基氯（811毫克，5· 18毫莫 耳）。溶液在室溫下揽拌1 6小時。溶液以飽和的氯化銨 (84毫升）驟冷，再以乙酸乙酯（10x 40毫升）充份萃取。 _ -48- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐Ί " ' 486480 A7 一-----E!___ 五、發明説明（46 ) 有機層混合，於硫酸鈉上乾燥，過濾，並在旋轉蒸發下濃 縮可生成黃油狀固體。粗製物質以快速層析純化，以環己 烷：乙酸乙酯（90:10-70:30)溶離，可生成標題化合物之 一，乾淨的區域異構物（1克，44%) ; Rf 0.51 ( 1:1乙酸乙 酯：己燒）。 實例2 0 ’ (b) 1-(4-甲氧基苯基甲基氣_3-甲醯基吡唑並[3 4_c][1]芊氮 雜革-4，10(1H，9H)-二酮 或2-(4-曱氧基苯基甲基氣甲醯基吡唑並 氮雜萆-4,10(1H，9H)-二酮 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 貧例20(a)上文所得之單一區域異構物（955毫克，210亳 莫耳）於THF (48毫升）之溶液，冷卻至-78°C，再加二異丁 基鋁化氫於二氣甲烷之溶液（14·7毫升，14.7毫莫耳）。溶 液在-78 C下擾拌165分，再加甲醇（24滴）及水（220毫 升）。水層以乙酸乙酯萃取（5x30毫升）。有機層混合，於 無水的硫酸鈉上乾燥，過濾及旋轉蒸發濃縮以生成粗製固 體（722耄克）。水層令其靜置17小時，再以乙酸乙酯萃取 (2 X 200毫升）。有機層如上述般處理。所有粗製物混合可 生成固體（772毫克，81%粗製產率）。 對吡啶（1.80亳升，22.8毫莫耳）於二氣甲烷（1 7毫升）之 溶液中加入三氧化二鉻（1.15克，11.5毫莫耳），分二份加 入歷10分鐘。生成的混合物攪拌30分鐘。對此溶液加入 先前分離的固體（760毫克），且溶液攪拌24小時。二氣甲 一___ -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） * 486480 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（47 ) 烷溶液以傾析分離，且殘留物以二氣甲烷洗滌。X %毫 升）。混合的有機層以1 N鹽酸水溶液（187毫升）洗滌。水 性萃取物以水（2〇〇毫升）稀釋，並以二氯甲烷（5 X 2〇〇毫 升）及乙酸乙酯（3 x 200毫升）萃取。所有的有機層混合及 過濾，以旋轉蒸發部份濃縮，在無水硫酸鈉上乾燥，並旋 轉游發痕縮以生成淺褐色粉末。粗製產物以快速層析純 化，並以氣仿：乙酸乙酯（8〇:2〇)溶離，可生成標題化合 物，呈白色固體（509毫克，62% ; Rf 〇 67，己烷：乙酸乙 酯 1:1 )。 實例2 0 (c) 7-氣-3-甲醯基峨唑並[3,4_cni]苄氮雜革-41〇(1Η，9Ιί)·二酮 1-(4-甲氧基苯基甲基）_7-氣-3-甲醯基？比峻並[3,4-〇][1]节 氮雜革-4，10(111，911)-二酮或2-(4_甲氧基苯基甲基）-7-氣_3-甲醯基说峻並[3,4-c][l]芊氮雜革-4，10(2Η,9Η)-二酮，來自 上述實例20(b) (4〇〇毫克，ι·〇ι亳莫耳）及硝酸錦銨（2 2 克’ 4.03¾莫耳）於乙腈（12毫升）及水（4毫升）之混合物 中，在室溫下攪摔1 7小時再過濾。經分離的固體以乙腈 (12毫升）及水（4毫升）之混合物，再以丙酮（1〇毫升广洗 務。乙腈-水溶液以乙酸乙酯萃取。來自上述之固體物質 與乙酸乙酯萃取物混合，溶劑再以旋轉蒸發作用移去。殘 留物以熱甲醇（1 X 20毫升，再1 X 10毫升）洗滌，並乾燥 以生成標題化合物（25毫克，9%)。 -50- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -裝---- (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 訂---

486480 經濟部中央標準局員工消費合作社印裳 A7 ---------B7__ 五、發明説明（48 ) 實例2 1(a) 4_(4-氣-2·硝基苄醯基）·3·苄醯基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 4_(4-氯-2-硝基苯基）-4-酮基-2-丁块酸乙酯（如實例48(a) 所述製備）（1.2克，4.11毫莫耳）及偶氮苯乙酮（1.2克， 8.22 亳莫耳，如 〇rg Syn c〇ii· ν〇1· VI· ρρ· 386-388 所述製 備）於四氫呋喃（THF )(21.6毫升）之溶液，在室溫下攪拌 1 6小時。反應以旋轉蒸發濃縮，並以快速層析純化，以 己燒：乙酸乙酯溶離（90:10，80:20，70:30)以生成標題化 合物（1·3克，74·3〇/〇) ; & 〇·38 ( 1:1乙酸乙酯：己烷）。 (b) 4·(4-氣-2-胺基苄醯基）-3-苄醯基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 依循類似實例23(d)所述之步驟，4-(4-氣-2-硝基芊醯基 3-卞醯基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯（1.2克，2.81毫莫耳）以硼化 鎳處理以生成粗製產物。粗製產物以快速層析純化，以己 坑：乙酸乙酯（75··25-50··50)溶離以生成標題化合物，呈固 體（620 毫克，56%)。 (Ο 3·芊醯基氣吡唑並[3,4_c][l]芊氮雜革·4，1〇(1Η 9Η)·:_ 4-(4-氣-2_胺基苄醯基）-3-苄醯基-1Η-吡唑-5-羧酸乙酉旨 (620毫克，1·56毫莫耳），1-甲基-2—吡咯啶酮（4毫升）及醋 酸銨（120毫克，1.56毫莫耳）之容液，在U6r下加熱16 5 小時。》皿度增加至160C歷1小時。令溶液冷卻至室溫，再 加水（6 0毫升）。不溶物（468毫克）過濾，乾燥，並接受二 -51 - 本纸張尺度適用中關家縣（CNS ) A4規格（2l〇X 297公釐) 一 — (請先閱讀背面之注意事項 裝-- :寫本頁) 、11

486480 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（49 ) 次快速層析，以己烷：乙酸乙酯（90:10-50:50)溶離以生成 不純產物。粗製固體以乙醇（15亳升）研磨，以乙醇洗（3x 10毫升）並乾燥以生成標題化合物（3〇·5毫克，5.6%產 率，m.p. 370-373Ό，分解）。 實例2 2 (a) N-芊氧基苯亞甲基胺 乙醇（100毫升），碳酸鉀（8.98克，65毫莫耳）及〇-芊基 羥胺鹽酸（10.0克，62.7毫莫耳）之混合物中加入芊醛（6.65 克，62·7毫莫耳）。混合物迴流5小時，令其冷卻至室溫， 再以水稀釋（500毫升）。水溶液以乙酸乙酯萃取（500毫 升）°有機層以水洗，在硫故鎂上乾燥’過濾，並以旋轉 蒸發濃縮以生成標題化合物，呈黃油狀（14.96克， 119%) 〇 (b) N，0-二苄基羥胺鹽酸 對粗製的N-苄基氧苯亞甲基胺，來自實例22( a) (3 0 克，14.2毫莫耳）於二氣甲烷（30毫升）之溶液，在 加入二甲基苯基矽烷（3.09毫升，20·3毫莫耳）再加三氣醋 酸（3.92毫升，50.6毫莫耳）。令溶液加溫至室溫，並檀掉 1 6小時。溶液以旋轉蒸發濃縮。在粗製的油中加入二氣 曱烷（20毫升）及以氣化氫飽和的二氣甲烷（20亳升）。不 溶物（300毫克）過濾，且溶液以旋轉蒸發濃縮。對粗製油 中加入氯化氫飽和的乙醚溶液（2 0毫升）。加入額外的乙 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝· 訂 -52-

486480 A7 _____ B7 五、發明説明（50 ) 醚（100¾升）且遽出不溶物。所得的固體與上述過遽的最 初固體混合，以生成標題化合物（1.57克，45%)。 (〇) 7-氯基-N-爷胺基）黢基]p比峻並[3,4-c][l]节氮雜革 -4，10(1H，9H)-二酮 7_ 氣 _3_(羧基）吡唑並[3,4_c][l]芊氮雜革 _4，1〇(1Η，9Η)_: 酮（459毫克，1.7毫莫耳）（實例9化合物）及1，1，_羰基二咪 峻（421毫克，2.6毫莫耳）於n，N-二甲替甲醯胺（3毫升）之 溶液在50°C下加熱1小時。於一份中加入义〇-二苄基羥胺 鹽酸（1.3毫克，5.24毫莫耳），且溶液在5 〇 X；下加熱1小 時°反應冷卻至室溫’再加水（3 5毫升）。水層以乙酸乙 酷萃取（3 X 100毫升）。有機層以旋轉蒸發濃縮至1 5毫升 體積，再濾出不溶物。有機層以旋轉蒸發濃縮，並在殘留 物中加入甲醇（1 〇毫升）。濾出不溶物，且混合所有固體 t子並乾燥以生成白色固體（5〇〇毫克）。對此固體中緩緩 加入10%氫氧化鈉水溶液（1〇-3〇毫升），直到.達到pH n爲 止。不溶物以過濾除去，並在鹼性溶液中加入濃的冰醋酸 (J 4 4升）直到固體遽出爲上。不溶物過遽並乾燥以生成 標題化合物（259 毫克，40.3%，m.p. 282-285°C)。 實例2 3 (a) 2，2,2-二氣偶氛乙貌 對3,3,3-三氟乙胺鹽酸（14.8克，1〇9毫莫耳）於水（55毫 升）之溶液中加入二乙醚（8 2毫升）再加亞硝酸鈉（8.2克， -〜__________- 53 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項^^寫本頁) 0 經濟部中夬榡準局員工消費合作社印製 486480 A7 B7 五、發明説明（ 51 短濟部中央榡率局員工消費合作社印製 1 1 9亳莫耳）。反應以子封口，再於室溫下攪 掉3小時。分層且乙醚層測出爲8 2毫升。乙酸溶液之三氟 偶氮乙烷濃度經下述方法測定爲0.7 Μ，2,2,2-三氟偶氮乙 烷之產率爲52.5% (6.31克）。 每份1 ·00毫升的乙醚性三氟偶氮乙烷加至過量對位-甲 笨續酸-水合物（510¾克’ 2· 68毫莫耳）於二乙鍵（1〇毫升） 之劇烈攪拌溶液中。加水（1 〇亳升），再加數滴酚酞指示 d。混合物以0.2 N氮氧化銅〉谷液滴定至粉紅色終點（9 9 毫升），證明0.7毫莫耳的對位-甲苯磺酸已由與2,2,2_三氟 偶氮乙燒之反應而消耗。 (b) 3·三氟甲基-4-[(4-氣-2-硝基苯基）（羥基）甲基]_1H_吡坐-5_ 羧酸乙酯 醚性2,2,2-三氟偶氮乙烷溶液（80毫升，56毫莫耳）（來 自上實例23(a))加至4-(4-氣-2-硝基苯基）-4-羥基-2-丁块酸 乙酯（3.09克，10.9毫莫耳）中，且溶液在室溫下攪拌3 天。TLC顯示出痕量的其餘起始物（Rf 0.67，1:1乙酸乙 酯：己烷）及二個新產物（Rf0.36，0.48)。過量的2,2,2-三 氟偶氮乙烷緩緩加入對位-甲苯磺酸於二乙醚之溶液而據 冷。 此順序（實例23(a)及（b))如上確實地重覆（於第二輪中 2,2,2-三氟偶氮乙烷濃度經決定知爲〇·54 Μ，產率4.78 克，40%)，且生成的二乙醚溶液混合，以水（1 X 50亳 升，再來是2 X 75毫升）及飽和的氯化鈉水溶液洗滌（

X (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝· 訂 54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 486480 A7 __ B7 五、發明説明（52 ) 25毫升），於無水硫酸鈉上乾燥，過濾再濃縮生成橘紅色 油狀（2 0克）。此物質以快速層析純化（己烷：乙酸乙酯； 90:10再來80:20)以生成純的標題化合物（2.39克，28%)及 區域異構物之混合（0.88克）。 (c) 4-(4-氯-2-硝基节酿基）-3-三氟甲基-ΙΗ-ρ比峻·5胃幾酸乙醋 三氧化二鉻（VI) (Cr03，2.828克，28.28毫莫耳）加至吡 啶（4.58毫升，56.63毫莫耳）於二氯甲烷（70毫升）之溶液 中，且混合物在室溫下攪拌1 5分鐘。對生成的紅葡萄糖 色溶液，加入3-三氟甲基-4-[(4-氣-2-硝基-苯基）（羥基）甲 基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯（1.64克，4.17毫莫耳）於二氯甲烷 (15毫升）之溶液。生成的混合物在室溫下攪摔4天。二氯 甲烷溶液自暗粘稠殘留物中傾析，其再以；乙醚洗滌（3 X 100毫升）。二氯甲烷及二乙醚萃取物物混合，相繼以1N 鹽酸水溶液（2 X 100毫升）及飽和的氣化鈉水溶液洗務，於 無水硫酸鎂上乾燥，過濾，並以旋轉蒸發濃縮以生成133 克（82%)標題化合物，呈黃色固體。 ⑷ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4-(4-氣-2-胺基芊醯基）·3-三氟甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 硼化鎳（NhB，具別火性）由氫硼化鈉（NaBH4，1.22克， 32.25毫莫耳）於水（1 6毫升）之（混沌）溶液緩緩加至醋酸鎳 四水合物[Ni(OAc)2 · 4Η2Ο](2·02克，8·12毫莫耳）於水（30 毫升）之冷（至1 〇 °c，利用冰浴）溶液而產生（歷i 5分鐘， 如此内郅溫度保持在1 CfC及16°C之間）。當氫硼化鈉溶液 ____-55-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 486480 經濟部中央標準局員工消t合作社印製 A7 -------B7 五、發明説明（53 ) 加入時，可立即形成顆粒狀黑色沈澱物。於完全加完後， 混合物在10-15°C下攪拌2小時。以吸空過濾經由中度玻璃 料分離黑色沈澱物，係經倒立漏斗吸入氮氣。黑色沈澱物 以水洗（3 X 10毫升）再以乙醇洗（3 X 1〇毫升），可生成1〇6 克的細碎黑色粉末。此物質可立即用於以下反應；使用已 先貯存一夜之物質會有不令人滿意的結果。· 新鮮製備之硼化鎳（1.06克）加至4-(4-氣-2-硝基苄醯基）-3-二氟甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯（437.0毫克，1.116毫莫耳） 於乙醇（20毫升）之溶液，再加丨〇 n氫氯酸水溶液（5.0毫 升）。此混合物在60°C下攪拌30分，再於室溫下一夜（17 小時）。反應混合物倒入水中（250毫升），再以二乙醚萃取 (2 X 250耄升）。有機萃取物過濾除去殘留的黑色固體粒 子’以水（250毫升）及飽和的氣化鈉水溶液（250毫升）相繼 洗條’於無水硫酸鎂上乾燥，過濾、，並在旋轉蒸發下濃縮 可生成0.42克微綠黃色固體。此物質溶於乙酸乙g旨（5〇毫 升）中，再預先吸收至4.1克矽膠内，其施加至4〇克（2·84χ 14·2公分）矽膠快速層析管柱頂端。管柱以己烷-乙酸乙酯 (90:10，再來是80:20)溶離，可生成235.6毫克（58.4 %)的 標題化合物，呈淺黃色固體。 (e) 7-氯-3-三氟甲基吡唑並[3,4-c][l]芊氮雜箪-4，10(1H，9H)-二酮 對4-(4-氣-2-胺基辛酿基）-3-三氣甲基-lH-p比也-5-幾酸乙 酯（ 360亳克，0.997毫莫耳）於甲苯（50毫升）之溶液中，加 入2-羥基吡啶（93.9毫克，0.988毫莫耳）。甲苯以蒸餾除 -56- 衣纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） i·— ϋϋν §11 ml ϋ—ϋ «Hi·", m·— ml-· 0¾ 、\'彡 (請先閱讀背面之注意事項Sf%寫本頁) 486480 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（54 ) 去，且殘留物在wc下加熱2天。燒瓶冷卻至室溫再加三 氯甲垸（2G毫升）。不溶物過遽以生成粗製固體（284毫 克）。粗製物質連續料，並以二氯甲燒（ι〇〇毫升）及二氯 甲烷·· 2-丙醇（98:2，2〇〇亳升）溶離。流份以旋轉蒸發濃 縮，且發現含有來自插管時之冷染物。流份混合，並經由 石夕膠充填物快速層析以移去冷染物，W己垸，·己燒·乙酸 乙§曰（95.5 90.10)，二氯甲垸及二氯甲垸：I丙醇 (9):5，90:10)溶離。產物流份以旋轉蒸發濃縮，可生成 標題化合物，呈白色固體（124毫克，37%，mp 33厂339 r)。 另外，標題化合物較好如下述地製備：4-(4ϋ胺基苄 ®基）-3-二氟甲基-1Η-吡唑：羧酸乙酯（丨〇克，2 毫莫 耳醋酸銨（0.21克，2.76毫莫耳）及^甲基·2_吡咯啶酮 (2.3¾升）的混合物，在16〇。〇及乂下加熱攪拌i小時。於 冷卻至室溫後，加水至麟的反應混合物。生成的水性混 口物於再攪1拌10分鐘後過濾。濾塊以水洗（2x25毫升）， 再於眞空下乾燥，以生成褐色固體。固體置於二氣甲烷中 (/ 5毛升），且混合物再攪拌1 5分鐘，再過濾。濾塊以二 氯甲，洗滌（2x25毫升），於眞空下乾燥可生成標題化合 物，呈褐色固體（〇·66 克，76%，m.p· 334-336 °C )。 實例2 4 7一氣d-[(N-苯基-N-甲胺基）羰基]呲唑並[34_c][1]：f氮雜革 -4，10(1H，9H)·二酮 對7_氯_3_(羧基）吡唑並[3,4-c][l]芊氮雜箪·41〇(1Η，9Ιί)_

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-57- 486480 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明说明（55 ) 一酮（5 0〇毫克’ 1.72愛莫耳）（實例9化合物）於四氯化碳（5 毫升）之懸浮液中，加入五氯化磷（ 358毫克，1.72亳莫 耳）。混合物授摔1 7小時，過濾並以四氣化碳洗滌（3 X 1〇 毫升）。在殘留物中加入N-甲基苯胺（190微升，1.72毫莫 耳）及二噁烷（7毫升）。生成的混合物攪拌1 7小時。對此 混合物加水（5 〇毫升）。水層分出並以乙酸么酯萃取（3 χ 1 〇〇毫升）。有機層混合並以旋轉蒸發濃縮成5 〇毫升。不 落物以過遽移去，且有機溶液預先吸收至石夕膠，再以快速 層析純化，以鼠仿及氣仿：2-丙醇溶離（99:1，98·2· 90:10)。產物流份混合，並以旋轉蒸發濃縮生成標題化合 物，呈淺黃色固體（100毫克，15.2%，m.p· 308°C )。 實例2 5 (a) +酸1甲苯續酿膽 對對位-甲苯磺醯基醯胼（1 05克，5 63毫莫耳）於絕對曱 醇（5毫升）之淤漿中加入新鮮蒸餾的苄醛（〇 5克，4 7毫莫 耳）。對位-甲苯磺醯基醯肼溶解可生成澄清溶液。在室溫 下攪摔7-10分鐘内，標題化合物開始結晶。反應混合物冷 卻至-15Ό歷5分鐘。固體過濾，以15毫升冷的甲醇洗 2，並於吸氣器眞空下乾燥，生成摻白色之標題化合物晶 體（1·31 克，100〇/〇，m.p· 135 5_136n )。 (b) 苯基偶氮甲烷 在個經烘箱乾燥之圓底燒瓶内置入苄路甲苯續醢基腙 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 項寫本

、1T -58- 486480 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（56 (5克4.2毛莫耳），再加43毫升1〇1^甲氧化鈉於甲醇 之溶液（2.3克鈉金屬溶於絕對甲醇中，再稀釋至毫 升）。混合物迴盈直到所有内容物溶解爲止。大部份溶劑 I旋轉疾發移去，最後痕量之溶劑由燒瓶在高眞空下抽眞 空2小時而除去。所得的固體接受Kugek〇hr蒸餾， 及200毫托下1小時。在68·7(Γ(：下，標題化‘物呈紅色油 狀’收集於接收燒瓶内，呈定量產率。(c) 3-苯基-4-[(4-氯-2-硝基苯基κ羥基）甲基卜1H_吡唑-5·羧酸 乙酯 新鮮產生的苯基偶氮甲烷（2.44克，20.7毫莫耳）於1 〇毫 升THF之各液，加至4-(4-氯-2-硝基苯基）-4-輕基-2-丁块酸 乙醋（5·86克，20.7毫莫耳）於1〇毫升THF中，且混合物在 主溫下擾拌1 8小時。反應混合物加過量醚性醋酸驟冷， 再經旋轉蒸發濃縮成油（12·24克），其在冷卻下可固化。 此過濾可生成標題化合物，呈淺黃色固體（2.42克）。遽液 經旋轉蒸發濃縮成油，其以己燒：乙酸乙酯（4:1 )研磨以 生成額外1.52克的標題化合物（48%混合產率）。 ⑷ 3-苯基-4-(4-氯-2-硝苯芊醯基）-1Η-吡-5-羧酸乙酯 對無水ρ比淀（0.237克，300毫莫耳）於無水二氣曱烷（5毫 升）之溶液中，緩緩加入三氧化二鉻（0.15克，1.5毫莫 耳），以生成酒色的混合物，其在室溫下攪拌1 0分鐘。3-苯基-4-[(4-氣-2-硝基苯基）（羥基）甲基]-1Η-吡唑-5-羧酸乙 -59- 本紙張尺度適用中國國家標举（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閎讀背面之注意事項寫本頁) 裝- ,ιτ

486480 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（57 ) 醋（0.10克’ 0.25亳莫耳）於無水二氯甲烷（2毫升）之溶液 加至酒色混合物中，分三份加入歷2 5分鐘。反應混合物 在室溫下擾拌1 8小時。反應混合物過濾且濾液以3 χ 2〇亳 升3 N HC1萃取。混合的有機萃取物以硫酸鈉乾燥，並經 旋轉蒸發濃縮生成油（〇.丨克），其以己烷：乙酸乙酯（4:工） 研磨以生成標題化合物，呈褐色固體（〇 〇75 ^，75%)。(e) 硼化鎳 醋酸鎳四水合物（2.0克，8 0毫莫耳）於水（3 〇毫升）之混 合物在室溫下攪拌，以產生綠色溶液，其再冷卻至〇 t。 氫硼化納（1.21克，32毫莫耳）於水（1 6毫升）以3 0分鐘經 由吸量管逐滴加至綠色溶液，溫度維持在11-12。〇下。生 成的黑色淤漿過濾，以水洗（3 X 25毫升）再以乙醇洗（3 X 10毫升），並在吸氣器眞空下乾燥（並加上n2層）不必不要 過份乾燥固體，因其會著火。回收濕且黑色的固體（〇 82 克，1·37 X理論値產率）。 ⑴ 3-琴基-4-(4-亂-2_胺基节酿基比啥-5-叛酸乙g旨 硼化鎳（3.56克）及IN HC1 (16毫升）於甲醇（65毫升）之 懸浮液’加至3-苯基-4-(4-氣-2-硝基苄醯基）-ih-吡唑-5-羧 酸乙酯（1.5克，3·7毫莫耳），且混合物加熱至6(rc ,歷i 8 小時。反應混合物過濾’濾液經旋轉蒸發濃縮或綠色固體 (2.38克）。固體溶於乙酸乙酯中（1〇〇毫升），再以水（2 χ 50毫升）及鹽水（lx 50毫升）萃取。有機層在硫酸鈉上乾 -60- (請先閲讀背面之注意事 裝-- 壤寫本頁) 訂

衣纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 486480 經濟部中央標率局—工消費合作社印裝 並 耳） 入 混 溶 A7 B7 五、發明説明（58 ) 燥並濃縮成暗綠色油（1 · 5克），其以少量己燒洗滌可生成 標題化合物，呈黃色固體（0.855克，62%)。 (g) 7_氯小苯基吡唑並[3,4-c][l]苄氮雜革_4，10(1H，9H)_二酮 3-苯基-4-(4-氣-2-胺基节gS基）-1Η-ρ比峻-5-瘦酸乙酯（〇·84 克，2·28毫莫耳）及2-羥基吡啶（0.217克，2.28毫莫耳）於 甲苯（1 2毫升）之混合物，在160°C下蒸餾，直到所有的甲 笨除去爲止。殘留物在相同溫度下加熱1 8小時。反應殘 留物以水洗以移去2-羥基-吡啶。不溶於加至曱醇（225毫 升），並加熱至沸騰。加入乙酸乙酯（1 〇〇毫升），且溶液再 加熱2分鐘’之後濃縮至1 〇〇毫升。溶液過濾以移去某些 不溶物，且濾液經由旋轉蒸發器濃縮直到形成沈澱物爲 止，其再過濾以生成標題化合物，呈褐色固體（〇381克， 51%，m.p· 328.1-330.9〇C) 〇 式I其他的各種化合物，其中χ爲〇且C是吡唑環，利用 示於一般步驟A、B及C所述的製備，且於表1中説明。 一般步驟 在經烤箱乾燥之燒瓶中加入7_氣_3_(乙氧羰基）吡唑 [3,4-c][l]苄氮雜革-4，10(1H，9H)-二酮（〇·50 克，ι·58 毫莫 及式IV適合的醇（r5〇h)( 1〇毫升）。在生成的淤漿中加 異丙氧化鈦（0.89克，3.14毫莫耳），經注射器加入，且〜 合物加熱至迴流歷10_90分鐘。反應混合物加1 NHC1 (2() 毫升）驟冷。加入乙醚（30毫升）且經由過濾移去任何不 •61 -

丁 i r r I - ·· 7 /r - 物。濾液以乙醚萃取（3 x 30毫升）。混合的有機萃取物在 Na jO4上乾燥，並經由旋轉蒸發器濃縮以生成粗製產物。 固體自甲醇中再結晶，可生成式I化合物，其列於表j。

步驟B (a)製備用於步驟B之催化劑 二異硫氰酸二正丁基錫 · 士氧化二正丁錫（3.36克，13.5毫莫耳）及硫氰酸銨（2〇5 克，27.0¾莫耳）懸浮於曱基環己烷（125毫升），再置於裝 配有氮氣入口及但和斯達克閥之燒瓶内。反應混合物緩緩 加熱至迴流，在劇烈攪拌及迴流下歷1 8小時。甲基環己 燒（100毫升）經由旋轉蒸發器移去，再沈降不溶性團塊。 加入氯仿（8 0耄升）且混合物加熱至煮沸，再過遽除去未 反應之硫氰酸銨。濾液開始結晶後濃縮成5 〇毫升，在氮 蒸汽下進行，並過濾生成摻白色固體。自二氣甲烷中再結 晶可生成呈白色固體之標題化合物（213克，45%，m.p 151。(：）。 · ·

經濟部中央標隼局員工消費合作社印I 1-羥基-3-(異硫氰酸基）·四丁基二錫氧烷 氧化二正丁錫（2· 14克，8.6毫莫耳）及二異硫氰酸二正丁 基錫（1.0克，2.8毫莫耳）於乙醇（3〇毫升）之混合物加熱迴 流6小時，此期間白色淤漿變成橙清溶液。反應混合物經 由旋轉蒸發器濃縮成固體，其粉碎再曝於室溫下18小 時。粉末自0°C之己烷中再結晶可生成標題化合物，呈白 色固體（2.74克，86%)。 -62- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公慶） 486480 A7 B7 五、發明説明（6〇 ) 經濟部中央標举局員工消費合作社印製 (M步驟 7-氯·3·(乙氧基羰基）吡唑並[3,4-c][l]苄氮雜萆-4,10-(1H，9H)-二酮（0·50克，1.58毫莫耳），式IV適合的醇 (R ΟΗ) (15· 8毫莫耳）及1-¾基- 3-(異硫氰酸基）四丁基二石夕 氧烷（0.176克，0.316毫莫耳），加熱迴流1 8小時。反應混 合物經由旋轉蒸發器濃縮生成不純固體。此固體接受快速 層析，利用己烷：乙酸乙酯（95:5 )爲溶離劑以移去錫催化 劑’且二氣甲烷：甲醇（5〇:5〇)以回收產物，其進一步自 甲醇中再結晶以生成式I化合物，其列於表1。 步骤C 對焰火乾燥之燒瓶中加入7_氯-3_(羧基）吡唑並p 苄氮雜革-4，10(1H，9H)-二酮（〇·5〇克，17毫莫耳）（實例9產 物）及操水二氣甲烷（1〇毫升）。對生成之淤漿中加入草醯 氣（0.43克，3.4毫莫耳）及無水的二甲替曱醯胺（2滴），且 反應混合物在室溫下攪拌丨小時。一份反應混合物加曱醇 驟冷以檢查甲酯<冗全形成與否，其顯示醯基氣之形成是 完^的。反應混合物經由旋轉蒸發濃縮，並以式ιν適合 的醇(R OH)(5-1〇毫升)立即處理，在1〇〇。。下i 5分鐘。淤 漿過滤並以水洗以回收粗製產物。任何在濾、液中沈:殿的固 體回收’並與先前的固體混合。混合的固體粒子自甲醇中 再結晶以生成式I化合物，其列於表i中。 (請先閱讀背面之注意事 .項再填- 裝-- :寫本頁)

、1T -63 - 486480 A7 B7 五、發明説明（61 ) (a) ->tl^l^^^10%)^、2f;，rs^SA#-f。(b) 吟、：^!>'^10%)^^s6B/?rsfc^/ui5。 SP2 玲^^ΗΤ^^^^αΜΛΡ)^^^^^^^^。 ΐΐψί^β 么 ·』·一i *一》.一J to NJ W NJ , Λ. Λ. ^ fO — Ο Ό 3C ^f^> — C3〇»^J^ rr?-«-££-r

y^m ηηηηηηηηηηηηηπηηηπηη ^ mmm «Μ «Μ mamm mrnm ** mmm βι» :1: = 2:1::1::1::::1::==::1: = :1:3:工===工工 ^ I HI I s. m ·1 ϋ-i m m •cooCHnHOJ ,c(o)OCHnlr-ml -c(o)o(Q£:nH-•coo(c=)n!r- -aoonliJpl- .-co)OCHnHnH02 -coo(CH2)-ph •c(0)0(CH7)nH=QI2 -cooCHJCyclnpropyl -c(o)o(cl£:nH=CH2 •cooCMnu OQ lnH=CH2 •aoonfiJSQ- •c(oo(Q£:nnH,MCH2 -COOCH- -c(0)0(q£:2och •c(o)o(CHrSQr· •c(o)o(c=)nl •co)o(CH2)nl .iocM,Q-•c(c)oaln⑴ CM=r 11 3UVSW ?oH) HolnHnlHOJ HOCMni 1 !00=}0= llonHihar· 1¾ HOCHnH(CH02 -onH一5 Η0ηΗ;^Η=α11 HQCHnyc 一 opropyl H2Q£:nH"c= HOnMnHOQ 一n二=012 HC(c=hscH1 MOnH2)n(CH0=c= roQl- M0(CH2)n!!fnH H0(nHi)-SQr-=00112)01 HO(CH2)2cl 二 ocrnT-1I0Q120 ⑴ c.ph 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 V^p nnnnnnnnn>>a>>>>>>>> ^ m-σ.η ~^ 23.8.289.5 259.5.26 U 272.6.273.3 227.6 S2.7.2816 225·6·227·5 250.9- 2M.3 269.4.269.6 23 一 .3.233.4 242.9- :M4.l 23PS33· 2340.236.2 302.6 doc. 255.255.6 2P9 22R.9.229.6 254 .S55· 2d9.r256.4 231.0-233.1

裝------訂— (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) -64- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） Γ- 8 64 48 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___ B7 五、發明説明（62 ) 實例4 5 7-氯-3-((第三-丁氧基）羰基甲基）吡唑並[3,4-c][1]芊氮雜 革-4，10(1H，9H)-二酮 對（E)-3-(8_氣-3-甲氧基-2,5-二酮基-2,5-二氫-1H-苯並[b] 氮雜革-心基）丙烯酸第三-丁酯（依W094/29275之實例44 所述製備，公告於1994年12月22日）（0.81克·，2.2毫莫耳） 於甲醇（5毫升）之淤漿，經由注射器逐滴加入無水胼（〇. 14 克’ 4.5毫莫耳）。生成之淺黃色混合物立即變暗呈橘色。 在室溫下攪拌4 5分鐘後，反應混合物變成稠厚的黃橘色 ;於紫’其可再攪拌1 8小時。反應混合物過濾生成固體， 可自乙醇中再結晶。回收極少量產物，且濾液濃縮並以矽 膠充填物利用乙酸乙酯：己烷（50:50 )爲溶離劑純化可生 成橘色油。此可在-l〇°C之乙醇中結晶1 8小時，過濾，並 在l〇〇°C下乾燥生成標題化合物（0.2克，25%，m.p. 226.5-228.6X： ) 〇 實例4 6 7-氯-3-(羧甲基）吡唑並[3,4-c][l]苄氮雜革-4，10(111，911)-二酮 7-氣-3-((第三-丁氧基）羰基甲基）吡唑並[3,4-c][l]芊氮雜 革-4，10(1H，9H)-二酮（0.26克，0.72毫莫耳）於二氣甲烷（6 毫升）之混合物中，經由注射器加入三氟醋酸（6.38克，5 6 毫莫耳）。反應在室溫下攪拌3 0分鐘。反應混合物經由旋 轉蒸發濃縮以生成固體，其可自二甲替甲醯胺中再結晶， 並在100 C下乾燥生成標題化合物（〇·14克，64%，m.p. 297.3-299.6°C) 〇 -65- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐) " " (請先閱讀背面之注意事項本頁) 裝. 、11 486480 A7 B7 五、發明説明U3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例4 7 氯_3_(乙氧羰基）-1〇-硫酮p比嗤並— 苄氮雜革· 4(1H，9H)-酮 勞森氏試劑[(2,4-雙（4-甲氧基苯基）-1，3_二嘧-2,4·二磷乙 烷-2,4-二硫化物）](0·32克，〇8〇毫莫耳）於無水甲苯（ι5 笔升）在1：溫下之懸浮液，加入7-氯-3-(乙氧羰基）吡唑並 [3,4<][1]芊氮雜萆-4，10(1H，9H)-二酮（0.51 克，i 59 毫莫 耳），以一份加入。生成的淤漿加熱迴流15小時。反應混 合物過滤以移去不溶物。濾液經由旋轉蒸發器濃縮以生成 綠色油，其以快速層析純化，利用氣仿：甲醇（9:丨）爲溶 離劑。回收的黃綠色固體自甲醇中再結晶以生成標題化合 物（0.44 克，82%，m.p. 248.0-252.6°C)。 實例4 8(a) 4-(4-氣-2-硝基苯基）-4-酮基-2-丁炔酸乙酯 對4-(4-氯·2_硝基苯基）-4-羥基-2-丁块酸乙酯（7.46克， 26.3毫莫耳）於二氣甲烷（350毫升）之溶液，在冰浴中冷卻 再加二氧化錳（26.2克，301.3毫莫耳）。反應混合物搜掉 2 0分鐘，再令其加溫至室溫。反應混合物在室溫下搜掉 130分鐘，再經由CELITETM盤過濾二次。濾液以快速層析 純化，在矽膠上（195克）並以二氣甲烷溶離可生成3·8〇克 (51%)的標題化合物，呈微椋橘色油。(b) ^ 4_(4-氯-2-硝基爷酿基）-111-1，2,3-三峻-5-複酸乙@旨 66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項 Μ 裝-- :寫本頁)

486480 A7 ______B7 五、發明説明（64 ) 4-(4_氯_2·硝基苯基）-4-酮基·2_ 丁块酸乙醋（3 75克， 13.31毫莫耳）於二甲替甲醯胺（2 0亳升）之溶液，逐滴加至 NaN3 (901毫克，13· 86毫莫耳）於二甲替甲醯胺（2〇亳升） 之冰冷溶液中。反應混合物在冰浴溫度下攪摔3.5小時， 溶劑再於眞空下（0.3托耳）移去一夜。棕色固體殘留物懸 浮於水中（400毫升），再以濃鹽酸（2毫升）酸化至pH 1。 混合物以乙醚萃取（2 X 400毫升），且萃取物混合，以i N HC1 ( 100毫升）洗滌，於MgS〇4上乾燥，過濾再於眞空下 濃縮（0.4托耳）以生成3·96克（92%)粗製的標題化合物，呈 微综橘色固體。粗製產物自迴流的甲苯（1 0 0毫升）中再結 晶，以生成1.98克（46%)標題化合物，呈淡微綠褐色板 狀。 (〇) 4-(4-氯-2-胺基芊醯基:)-1Η-1，2,3-二唑-5-羧酸乙酯

Pt02 (541.6毫克）於乙醇（50毫升）之懸浮液，在PARRtm 氫化器中以氫壓力下（40 psi)震盪1 9小時。4-(4-氣-2-硝基 苄醯基）-1Η-1，2,3-三唑-5-羧酸乙酯（1.014克，3.124毫莫耳） 於氯仿（1 〇毫升）/乙醇（200毫升）之溶液再加至反應混合 物中，並於51 psi下之PARRTM氫化器中繼續震盪。3小時 後，反應混合物經由celitetm盤過遽，以乙醇洗滌。遽 液在眞空下（〇·3托耳）濃縮可生成0.998克（108%)粗製的標 題化合物，呈淺黃色泡沫。 ⑷ 7-氯-1，2,3-三唑並[4,5<][1]苄氮雜革-4，10(1H，9H)-二酮 -67- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項\^^寫本頁} 裝 -訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 486480 A7 B7 五、發明説明（65 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 四氫呋喃（15毫升），4-(4-氯-2-胺基苄醯基）_ιη·1，2,3-三 唑-5-羧酸乙酯（844.1毫克，2.86毫莫耳）及第三-丁氧化鉀 (917毫克，8.17毫莫耳）之混合物，在5〇_55°C之氬下攪拌 75分鐘。加入額外的四氫呋喃（15毫升），並再繼續攪拌 3.5小時。反應混合物加醋酸驟冷（5〇〇微升，〇 73毫莫 耳），再加水（2 5毫升），再於室溫下攪拌一攻。產物以過 濾收集，以水洗（1 〇毫升）再以乙醚洗（5毫升）於眞空（〇.2 托耳）及60°C下乾燥後可生成228.9毫克（30%)的粗製標題 化合物，呈淺褐色粉末。濾液再過濾以生成額外的174.丄 欠克（24% )的標題化合物。標題化合物（丨94 5毫克）之純 化係先將化合物溶於飽和的NaHC〇3水溶液（1.0毫升），飽 和的NazCO3水溶液（ΐ·〇毫升）及水（1〇〇毫升）混合物中，並 伴以加熱（60°C )及音波震盪，再以3n HC1酸化熱混合物 至p Η値約2。以過濾收集所形成之白色沈澱物，於眞空下 (0.3托耳）及60°C下乾燥以生成154 1毫克（21 6〇/(>)標題化 合物，m.p. 385-388X：。 實例4 9(a) 4_(5·氯硝基苯基）_4_羥基丁炔酸乙酯 對丙炔酸乙酯（4.05毫升，4〇毫莫耳）於四氫呋喃（125毫 升），在-78C及氮氣下加入正丁基鋰（25毫升，4〇毫莫 耳，1.6 Μ於己烷）。反應混合物在約-7(rc下攪拌〇 5小 時，再加2-硝基-5-氣_芊醛（6 75克，36 4毫莫耳），逐滴 加入。反應混合物在·78Τ下攪掉〇 25小時，加溫至_6〇 -68- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格丁公釐 請 閲 讀 背 1¾ 5 意 事

U i 訂 486480 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（66 ) °C，以冰醋酸（5毫升）驟冷，再加溫至室溫。反應混合物 分配於乙醚（250毫升）及水（250毫升）之間。分層，有機層 以鹽水（250毫升）洗再於Na2S04上乾燥。混合物過濾，且 濾液眞空濃縮。殘留物以快速層析純化，以己烷/乙酸乙 S旨（4:1)溶離可生成6.12克（59%)標題化合物，呈黃油狀， 其靜置可固化。(b) 4-(5 -氣-2-硝基苯基）-4 -嗣基-2-丁块酸乙酉旨 仗循實質上類似實例48(a)之步驟，標題化合物（2.28 克’ 38%)可得自4-(5-氣-2-硝基苯基）-4-羥基-2-丁炔酸乙 配（6.12克，21.6毫莫耳），{4!1〇2(24.0克，276毫莫耳）及 CH^Cl2 ( 3 50毫升）。標題化合物以快速層析純化，並以己 烷：乙酸乙酯（4:1 )溶離。(c) 4-(5-氯_2-硝基苄醯基三唑-5_叛酸乙酯 依循實例48(b)所述類似步驟，標題化合物（1.474克， 69/。王摻白色粉末）可得自4_(5_氣_2•硝基苯基）_4_酮基 了块酸乙醋（1.85克，6·6毫莫耳），NaN3 (0.45克，6·9毫 莫耳）及一甲替甲醯胺（6〇毫升）。標題化合物可自熱己 烷：乙酸乙酯(2:1，50毫升)中再結晶而純化。 ^ ⑷ 心（5·氣1胺基罕酿基）-1Η-1，2,3-二唑-5-羧酸乙酯 依循實質上類似實例48⑷之步驟，標題化合物211 克，粗製)可得自4*氣-2•硝基字酿基)_1Η]，2,3_三心5_

(請先閱讀背面之注意事項寫本頁} 裝· 訂 # 486480 A7 B7 經濟部中央榡準局員工消費合作衽印製 五、發明説明（67 ) 羧酸乙酯（0.19克，0·6毫莫耳），Pt〇2 (〇 1〇克），乙醇（65 毫升）及氯仿（5毫升）。 (e) 6-氯-1，2,3-三吐並[4,5-(〇[1]芊氮雜箪-4，1〇(11^，911)-二_ 依循實質上類似實例48(d)之步驟，標題化合物（〇 3〇4 克，59%，m.p. >250°C，呈摻白色粉末）可得’自（於8〇χ下 興2乾燥後）4-(5-氣-2-胺基-芊醯基）-1H-1，2,3-三唑_5_幾 酸乙醋（0.61克，2·1毫莫耳），第三-丁氧化鉀（〇 673 克，6.0毫莫耳）及四氫呋喃（30毫升）。 實例50 (a) 4-(6 -氟-2-硝基苯基）-4-¾基-2-丁块酸乙酉旨 依循實質上類似實例49(a)之步驟，標題化合物（6 44 克，76%棕紅色油），在以快速層析純化及己烷/乙酸乙醋 (5:1至3:1)溶離後，可得自丙炔酸乙酯（3.3毫升，33毫 莫耳），四氫吱喃（130毫升），正丁基鐘（21毫升，33毫莫 耳，1.6 Μ於己烷）及2-硝基-6-氣芊醛（5.6克，30毫莫 耳）。 (b) 4-(6_氣-2-硝基苯基）-4-酮基-2-丁炔酸乙酯 依循實質上類似實例49(b)之步骤’標題化合物（4.36 克，68%黃油狀）在以快速層析純化及己烷：乙酸乙酉旨 (3:1)溶離後可得自4·(6-氯-2-硝基苯基）-4-羥基-2-丁炔酸 乙酯（6.44克，22.0毫耳），Μη02 (23.7克，273毫莫耳）及 -70- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝· 訂

•III 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 8 64 48 A7

五、發明説明（68 ) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 二氯甲烷（360毫升）。(Ο 4-(6-氣-2_硝基字醯基）-111-1，2,3-三峻_5-致酸乙自旨 依循類似實例49(c)之步驟，標題化合物（3.79克， 87°/〇 ’橘色固體）可得自4-(6-氣-2-硝基苯基）_4-酮基-2· 丁 炔酸乙酯（3·8克，13.5毫莫耳），NaN3 (0.92免，14.2毫莫 耳）及二甲替甲醯胺（100毫升）。 ⑷ 4-(6-氯-2-胺基芊醯基）-1Η-1，2,3-三峻-5-複酸乙酯 依循實質上類似實例49(d)之步驟，標題化合物（0.7823 克’ 86%，黃色粉末）以快速層析純化及甲苯/甲酚/ 〔^13(：〇出（80:20:1)溶離，再以己燒：乙醚（1:1，30毫升） 研磨後，可得自4-(6 -氣-2-硝基罕酿基）·ιη_ι,2,3 -三咬-5-幾 酸乙酯（1·0克，3.1毫莫耳），Pt02 (〇·5克）及乙醇（290毫 升）。 (e) 5-氯-1，2,3-三峻並[4,5-c][l]苄氮雜革-4，1〇(1Η，9Η)-二酮 對第三-丁氧化鉀（0.91克，8·1毫莫耳）於四氫呋喃（2 5 毫升）之溶液，在室溫及氮氣下加入4-(6-9氣-2-胺基爷酿 基）-1Η-1，2,3-三峻-5-叛酸乙§旨（0.7823克，2.7毫莫耳）於四 氫呋喃（2 5毫升）。反應混合物攪拌2小時，再以醋酸（2毫 升）驟冷。反應混合物之p Η値加濃鹽酸調整至約2，且所 形成的固體的過滤收集（缸性遽液留下待用）。固體溶於水 中，水層再以乙酸乙酯萃取。有機層於眞空下濃縮，如此 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 裝-- :寫本頁) 訂

486480 A7 B7 五、發明说明（69 ) 得到的殘留物與酸性濾液混合。此混合物再以水層研磨， 且所形成之椋色固體以過遽收集，再以水（2x10毫升）及 己烷（2x10毫升）洗滌。固體自熱乙酸乙酯中再結晶，生 成0.059克（9%)標題化合物，呈淺褐色粉末，mp >25〇 °C 〇 實例5 1 ， 依循藥學技藝中熟知之傳統步驟，塑供 7 I備以下含有式I化 合物之代表性藥學劑型。 (a)鍵劑 (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) 裝·

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式I化合物.................. • · * · · 甘露醇，USP............. 毫克/錠 ·... 50.0 Croscarmellose sodium..... ···. 223.75 玉米澱粉............... ···· 6.0 羥丙基甲基纖維素（HPMC)，USP 硬脂酸鎂............... • .·. 15.0 .··· 2.25 (b)膠囊劑 •·· . 3.0 式I化合物... 甘露醇，USP....... ϋ/ϋ ··*· 10.0 Croscarmellose sodium 硬脂酸鎂. • ··· 488.5 ···. 15.0 • · · ^ (C)注射劑 * 1.5 供靜脈内投藥之無菌水溶液，可由式I化入物 溶於含有 -72- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂

.i II 486480 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（7〇 )=丙基甲基纖維素（0 5% wt%)及Tween 8〇 (〇 wt%)之 蒸餾水中而製備。 頃發現本發明代表性實例之化合物具有珍貴的藥學特 性。特T之’其可作用如刺激性胺基酸，如穀胺醯胺，作 用在NMDA受體複合物時作用之拮抗劑。因此，本發明化 合物可用於治療神經學失調症，即中風及/或其他神經退 ，性失調症，如低血糖症，腦性麻痺，暫時腦絕血性侵 纪，產間窒息，癲痛，精神病，亨丁頓氏舞蹈症，肌萎縮 性=索硬化，阿滋海默爾氏病，巴金森氏病，撤梗體橋腦 小腦萎縮，病毒謗生之神經退化，如後天免疫缺失徵候 ::，及其相關之癡呆，缺氧，如甲於溺纟，脊柱及腦外 傷，外來神經毒素之中毒，及慢性疼痛，可預防藥物及酒 猜戒斷徵候群，及可抑制對阿片類鎮痛劑之耐性及依賴 性。 ' 本發明的化合物特別可用於減低神經退化作用，如由中 風所誘生的及其可造成的相關功能性破壞。 利用本發明化合物處理可以是治療性補救或治療，因可 在絕血事件後投予本發明化合物，以減輕此事件之作用。 處理也可以是預防疾病或預料的，係可能會發生絕血事件 之預先投予本發明化合物，如有中風傾向之病人。 本發明化合物代表性實例之藥理特性，可用以下傳統的 試管内及活體内生物學試驗步驟一種以上明示。 这管内步驟 •73- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΐ〇χ 297公慶 (請先閱讀背面之注意事 1 裝-- :寫本頁)

8( 64 48 A7 B7 五、發明説明（71 ) 『3ΚΠ-甘胺酸結合分析法 於[3H]-甘胺酸結合分析法中，自成年的（約250克）公的 Sprague-Dawley大鼠中製備神經元胞突接合膜。新鮮解剖 的皮質及海馬於〇·32 Μ葡萄糖中勻漿之（11〇毫克/毫升）。 以離心（ 1000 xg，10分鐘）分離出胞突體，上清液使成團 塊（20,000 X g，2 0分鐘）再懸浮於二次蒸餾水中。懸浮液 在8000 X g下離心2 0分鐘。生成的上清液及血液黃層洗二 次（48,000 xg， 10分鐘，再懸浮於二次去離子水中）。最 終的團塊快速冷凍（乾冰/乙醇浴）於二次去離子水中，再 貯於-70X：下。 於實驗日，經解康的胞突接合膜以Brinkmann Polytron (TM，Brinkmann Instruments，Westbury，Ν·Υ.)組織勻漿機勻 漿於50 mM叁（羥甲基）胺基甲烷檸檬酸鹽，pH 7· 1中。膜 與 0.04% Sufact-AMPS X 100 (TM，Pierce，Rockford，IL)培育 於緩衝溶液，37°C下20分鐘，再以離心洗6次（48,000 x g，1 0分鐘）並再懸浮於緩衝溶液中。最終的團塊在200毫 克濕重/毫升緩衝溶液下勻漿之以行結合分析。 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項\^寫本頁)

•III 當使[3H]-甘胺酸在N-甲基-D-天冬胺酸受體上結合，20 nM [3H]-甘胺酸（40_60 Ci/ 毫莫耳，New England Nuclear， Boston，ΜΑ)與懸浮在50 mM叁（羥甲基）胺基曱烷擰檬酸 鹽，pH 7.1之膜，在4 °C下共培育3 0分鐘。使用1 mM甘胺 酸未定義非特異的結合。經結合的[3H]-甘胺酸分離自由， 利用 Brandel (Biomedical Research and Development Laboratories， Gaithersburg, MD )細胞回收器，於玻璃纖維濾膜上眞空過 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 486480 A7 _______B7_ _ 五、發明説明（72 ) 滤（Whatman GF/B 來自 Brandel. Gaithersburg，MD)，其並預 先浸泡於0.025%聚乙二醇中。留在玻璃纖維濾膜上的樣 品，以共2.5毫升的冰冷緩衝溶液潤洗3次。以液體閃爍計 數估計放射活性。自數據之對數-對數轉形最小平方回歸 中可得IC50値。 實例 1(e)，2-19，20⑷，21 ⑷，22⑷，23⑷，24， 25(g) ’ 26_47 ’ 48(d)，49(e)及 50(e)化合物於[3H]-甘胺酸 結合分析法中測試，且發現IC5〇値之範圍在約〇 〇1 至約 100 " Μ。例如，實例18，27及2 8之化合物，IC5。値分別 爲 0.064 "M，0.229 "Μ及 0.027 "M。 活體内步騣 沙鼠絕血模式 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 成年雌性蒙古種沙鼠（50-70克），以2_3%氟烷麻醉。曝 出4斗一側共同之頸動脈，並以微動脈瘤夾閉鎖。1 〇分 鐘後（除非另有指示），夾子移走，血流經過頸動脈恢復原 狀再缝5皮膚。爻試代合物於閉鎖前及後均於腹膜内投 藥，如在頸動脈閉鎖前45分及後5分鐘時。僞操作的動物 以相同方式處理，除了動脈並未夾住之外。在閉鎖後第一 天（24小時）記錄大體之行爲觀察及運動活性達2小時。* 天後，個體犧牲（去頸法），移出腦部，固定，切片並以蘇 木素/嗜伊紅及結晶紫染色。 腦切片利用以下砰分等級’如海馬中神經原傷害程度評 定之： 〇 =未受損，正常 ______-75· 本纸張尺度適用中關家標準（CNS ) Μ規格（公 486480 A7

1 =略受損（達25%)限於CA/下腳邊緣 2=中度損害（達50%)-明顯損害，限於CA1範圍一半以下 3 =顯著損害（達75%)-涉及大於CA1範圍的一半 4 =傷害延伸超過CA1範圍 各自腦中評估切片（7微米）。通常可注意到有不對稱的 傷菩，且評定等級爲二側之平均計分。記錄4組之平均腦 損害評定分數，且經藥物處理組之受損分數與空白組以 WilC〇xCon-Rank综合測試比較。結果以由特定劑量及給藥 療程所提供之神經保護作用百分率報告之。 由實例48(d)化合物來説明在沙鼠絕血模式中本發明化 合物之個體試驗結果，頃發現其當以腹膜内（ip)在2〇毫 克/公斤體重劑量下投藥二次時（閉鎖前及之後），其可提 供77%神經保護作用。 大鼠中腦動脈試驗 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 公的SHR大鼠，重280-320克可用於這些研究中。方法 中使用如Brint et al (1988 )所述之持久中腦動脈（Mca)_ 鎖法。簡言之，焦點絕血由左頸動脈先閉鎖而產生，再來 是在鼻裂上方之中腦動脈。閉鎖後，藥物經由頸靜脈導管 於靜脈内投藥。於MCA /頸動脈閉鎖後2 4小時，動物犧牲 並快速移出其腦子。利用切片機切出厚1毫米之冠狀切 片’並以2,3,5-三苯基—2H-四銼化氣（TTC)染料染色之。染 色後，壞血組織可與完整的腦很容易地區別，且可在影像 为析儀上找出梗塞皮質區域。以影像分析儀定量出各切片 之梗塞體積，且總梗塞體積以程式估計，其係總和所有的 __-76- 木纸&尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐) "〜 486480 A7 B7 經濟、郅中央榡準局員工消f合作社印製 五、發明説明（74 ) 間隔體積。見 S· Brint et al· j. Cerebral B1〇〇d F1〇w 8:47肛 475 (1988 )。以Student，s t_試驗分析賦形劑對照組及藥物 處理之動物組間，絕血損害體積差異之統計分析。結果以 梗塞體積變化百分率（％ )表示，且以動物之平均値表示。 由實例1 8化合物來説明在大鼠腦動脈試驗中，本發明 化合物之個別試驗結果，頃發現其當以i 〇 ‘克/公斤/小 時之劑量靜脈内投予4小時時，梗塞體積有-19%變化。 敗紅核試驗 此試驗目的是決定靜脈内投予甘胺酸拮抗劑，對於紅核 細胞NMDA-謗生之刺激性反應上之影響。HA-966 (外消旋 物）及CGP 37849爲參考用藥，其已示出在此試驗中具有 活性（ID5〇分別爲7·9及1.7毫克/公斤，i.v)。

紅核試驗之步驟如下。大鼠以水合氣醛（4〇〇毫克/公 斤，ip)麻醉，股靜脈再插管以行i v•藥物投予。在紅核上 立體地足位有5膛之微量吸量管。典型而言，5膀中3至4 者充填如下：記錄用膛有2 μ檸檬酸鉀，平衡的膛有4M

NaCl，藥物膛25mM NMDA，另一藥物膛爲2.5mM使君子 胺酸（QA僅用於選擇性研究）。nmd A以噴出水流離子電 滲地施用’其依各別個體紅核細胞之敏感性作調整。 NMDA在繼繼~下循環（通常3〇-6〇秒開，6(^20秒關）， 且兒錄在各期間細胞之激發率。一旦確立細胞之基礎激發 率，再i.v·投予受試藥物。可再自記錄及大略的累積數據 中足性及定量評估紅核細胞上藥物對於NMDA-謗生之刺 激反應之抑制作用，且結果以1]〇5()値表示（按毫克/公斤受 -77- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS ) A4規格（2丨〇 X 297公趁 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 裝· ，1Τ 486480 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（75 ) 試藥物計，會引起50%抑制作用之劑量）。 本發明化合物在大鼠紅核試驗之個別試驗結果，以實例 1(e)，8，13，17-19，23(e)，26-28，30，32，34， 36，38-40，42及47化合物來説明，其頃發現心値在約 3.0¾克/公斤至約100毫克/公斤範圍。例如，實例η， —27及28化合物頃發現11)5〇値分別爲3.5,5.7及4,6毫克/公 斤。 . A 木發明化合物通常投予的病人包括有哺乳動物，如人 類，但亦不限於此。精藝者應明白，依據本發明的化合物 可與其他的治療或預防性作用物及/或與之無醫學配合禁 忌之藥物共同投予。 本發明化合物可製備以供藥用，利用技藝中熟知之傳統 藥學步驟，即調和藥學組成物，其中含有本發明之化合物 或其藥學上可接受的鹽，加上一種以上藥學上可接受之載 劑，佐劑，稀釋劑或賦形劑，可供口服呈固體或液體型 式，腸外投藥，局部投藥，經直腸投藥，或氣霧劑吸入性 投藥等等。 —供口服之固體组成物包括有壓製錠，丸劑，散劑及顆粒 劑。於此固體组成中，活性化合物與至少一種惰性稀釋劑 摻和，如澱粉，碳酸鈣，蔗糖或乳糖。组成物也可含有額 外的物質，如潤滑劑，如硬脂酸鎂，滑石等。 供口服之液體組成物包括藥學上可接受之乳劑，溶液 劑，懸液劑，糖漿劑及酏劑，含有技藝中常用之惰性稀釋 劑，如水及液體石蠟。除了惰性稀釋劑外，此組成物也可 -78- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 裝-- 本頁) 訂

486480 經濟部中夬榡準局員工消t合作、社印製 A7 ------- B7五、發明説明^--σ有佐d，如沾濕劑及助懸劑，及甜味劑，香料，芳香叫 及保藏浏。依據本發明，供口服之化合物也包括可吸收物 質之膠囊劑，如明膠，含有該活性組份加或不加稀釋劑或 賦形劑。 依據本發明之腸外投予製劑包括無菌的水性，水性-有 機，及有機落液劑，懸液劑及乳劑。有機溶瘌或懸浮介質 之貝例有丙二醇，聚乙二醇，植物油如撖欖油，及可注射 之有機’如油酸乙酯。這些組成物也可含有佐劑如移定 劑’保藏劑，沾濕劑，乳化劑及分散劑。 依據本發明供局部投藥或氣霧劑吸入投藥之製劑包括將 本發明化合物溶解或懸浮在藥學上可接受之溶媒中，如 水’醇水，甘油，油溶液或油-水乳劑等。 依據本發明供經直腸投藥之製劑包括栓劑，利用適合的 載劑所製備，如可可油酯，硬化油類，甘油酯或飽和的脂 肪酸等。 ^ 若欲求時，本發明化合物可進一步納入緩慢釋出或對準 目標之遞送系中，如聚合物基質，脂質體及微小球， 於此組成物中活性組份之百分率可予以變化，只要可獲 得通合的劑量即可。投予至特定病人之劑量可依醫師利用 以下準則之判斷而變化。投藥路徑，治療期，病人體型大 小及身體狀況，活性組份效力及病人對彼之反應。因此活 性組份之有效劑量可在醫師考慮所有的準則後容易地決 足’且考里對病人利益之取佳判斷。一般而言，本發明化 合物投丁之劑量範圍在約〇·〇1至約1〇〇毫克/公斤體重範 圍0 ___ -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝· >項\^^寫太

，1T

Claims (1)

1. 第86102601號專利申請案 As 中文申請專利範圍修正本(91年2月）

   申請專利範圍 一種式I化合物 R1 〇

   X · NH 其中： X是Ο或S ; R1，R2，R3及R4獨立地為氫或自辛；且 C加上與之粒附之竣原子形成下式之5_員芳族雜環 R 或其互變異構物，其中： R係選自甲疏基、苯基、低碳-烷氧基-羰基-低碳-烷 基、羧基-低碳-烷基、三氟曱基；或 R是-C ( 0 ) 0 R5 ’其中R5係選自氫，低碳-燒基，低 碳-丨布基’低碳-決基’環燒基-低碳-燒基，苯基，苯 基-低碳-燒基，苯基-低碳-块基，低碳-燒硫基-低碳-烷基，自-低碳-烷基，三氟甲基-低碳-烷基，低碳-烷 氧基-低碳-纪基’幾基-低碳-燒基，低碳-燒胺基’壤 坑胺基’及+基-低峡-fe胺基；或 R是-C(0)NR6R7，其中R6及R7加上與之連接之氮 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

   486480 A8 B8 C8 _____ D8 六、申請專利範圍 原子一起形成嗎福啉基； 或其驗性成員之藥學上可接受的酸加成鹽；或其酸性 成員之藥學上可接受之驗加成鹽。 2 ·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中R是 -C ( 0 ) 〇 R5 (其中R 5是氫，低碳-烷基，低碳_埽基， 低碳-炔基，環烷基-低碳-烷基，苯基，苯基-低碳-烷 基，苯基-低碳-炔基，低碳-烷硫基-低碳-烷基，齒-低 碳-烷基，三氟甲基-低碳-烷基，低碳-烷基-胺基，環 烷胺基，或苯基-低碳-烷胺基），-C(0)NR6R7 (其中 R6及R 7加上與之連接的氮原子一起形成嗎福啉基）， 甲酿基，苯基’低碳-烷氧羰基-低碳-烷基，羧基-低 碳-燒基，或三氟甲基。 3 ·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中r是_ C(0)〇R5(其中R5是氫、甲基、乙基、丙基、異丙 基、丁基、第二-丁基、異丁基、2-丙烯基、％ 丁晞 基、1-甲基-3- 丁烯基、3 -甲基-3- 丁缔基、4•戊晞 基、3 -丁炔基、環丙基甲基、苯基、苯基甲基、苯基 乙基、苯基丙基、3-苯基-2-丙炔基、甲基硫乙基、甲 基硫丙基、氯乙基、氯丙基、2,2,2-三氟乙基、異丙 胺基、裱己胺基、第三·丁胺基、苯基甲胺基），_ c(o)nr6r7(其中…與汉7加上與之連接的氮原子一起 形成嗎福啉基），甲醯基、苯基、三氟甲基 '第三-丁 氧羰基甲基或羧甲基。 一 4 ·根據申請專利範圍第3項之化合物，其中R〖，r 2 , y -2-

   祁6480

   或R4之一是氯且其他為氫。 5 ·根據申請專利範圍第4項之化合物，其係選自下列之群 者： 7 -氯-3 -(幾基）吡唑並[3，4 - c ] [ 1 ]苄氮雜萆一 4，10(1H，9H)-二酮， 7_氯_3_三氟甲基吡唑並[3,4-c][1]-氮雜萆_4，1〇_ (1H，9H)-二酮， 甲氧羰基_7 -氯吡唑並[3,4_c][l]苄氮雜萆_4，10-(1H，9H)-二酮， 7 -氯-3 -(乙氧羰基）吡唑並[3，4 _ c H i ]芊氮雜萆_ 4，10-(1H，9H)-二酮， 3 -丙氧羰基-7 -氯吡唑並[3,4-c][l]苄氮雜萆-4，10-(1H，9H)-二酮， 7 -氯-3 - ( 2 -丙烯氧基羰基）吡唑並[；3，4 - c ] [ i ;j芊氮雜 革-4，l〇-(lH，9H)-二酮， 7 -氯· 3 -(異丙氧羰基）吡唑並[3，4 - c ] [ 1 ]苄氮雜萆_ 4，1〇-(1Η，9Η)-二酮， 3 - 丁氧羰基-7 -氯吡唑並[3，4 - c ] [ 1 ]芊氮雜革-4，丨〇 · (1H，9H)-二酮， 3-(3 -丁晞氧基羰基）-7 -氯吡唑並[3,4-c][l];氮雜 ¥-4，l〇(lH，9H) -二酮，及 3-(3 -丁块氧基羰基）-7 -氯p比峻並[3,4-c][l]节氮雜 箪-4，l〇(lH，9H) -二酮； 或其藥學上可接受的鹽。 -3 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 486480 8 8 8 8 A BCD 六、申請專利範圍 〜- 6 · —種治療神經學失調症之醫藥組合物，其包括 量之式I化合物· 1 %

   其中： X是0或S ; R ’R ’R及R為獨立的氫或鹵素；且 C加上與之粘附足碳原子形成下式之％員芳族雜環 或其互變異構物，其中R是-C(0)0R5 (其中R5是氫， 低碳-烷基，低碳-烯基，低碳_炔基，環烷基·低碳·烷 基，苯基，苯基-低碳-燒基，苯基—低碳^块基，低碳_ 燒硫基-低碳-烷基’自-低碳-烷基，三氟甲基-低碳-烷 基，低碳-坑氧基-低碳-院基，，幾基-低碳·垸基，低碳_ 燒胺基’環坑胺基，或苯基-低碳-垸胺基），-C(0)NR0R7 (其中R6及R7加上與之連接氮原子一起 形成嗎福淋基），甲醯基，苯基，低礙-烷氧羧基-低 碳-烷基，羧基-低碳-烷基，或三氟甲基； -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)

   申請專利範圍 或其驗性成員在藥與 或其酸性 -,.^ ^予上可接受的酸加成鹽 成貝樂學上可接受之龄加成鹽。 7.根據申請專利範圍筮 闺弟6項芡醫藥組合物，其中c加上血 <粘附的碳原子形成 /、 y成下式的5 -員芳族雜環

   或其互變異構物。 8·根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物，其中r是· C(0) OR (其中R5是氫，低碳·燒基，低碳-婦基，低 竣-決基’環燒基-低碳_烷基，苯基，苯基_低碳…燒 基，苯基_低碳_炔基，低碳_烷硫基-低碳-烷基，函·低 碳-燒基，三說甲基-低碳-烷基，低碳-烷胺基，環烷 胺基’或苯基-低碳-烷胺基），_C(〇）NR6R7 (其中R6 及R加上與之粘附的氮原子一起形成嗎福琳基），甲醯 基’苯基’低碳-燒氧羰基-低碳-烷基，叛基-低碳-燒 基，或三氟甲基。 9·根據申請專利範圍第8項之醫藥組合物，其中R是_ C(0)0R5(其中R5是氫、甲基、乙基、丙基、異丙 基、丁基、第二-丁基、異丁基、2 -丙婦基、3 -丁烯 基、1-甲基-3- 丁晞基、3 -甲基-3- 丁烯基、4 -戊埽 基、3 -丁炔基、環丙基甲基、苯基、苯基甲基、苯基 乙基、苯基丙基、3 -苯基-2-丙炔基、曱基硫乙基、曱 -5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱） 486480 A8 B8 C8 D8

   六、申請專利範圍 基硫丙基、氯乙基、氯丙基、2,2,2_三氟乙基 胺基、環己胺基、第三-丁胺基、苯基甲胺基二 C⑼NW(其中R#R7加上與之連接的氮原子一起 形成嗎福啉基），甲醯基、苯基、三氟甲基、第一 氧羰基曱基或羧甲基。 一丁 10·根據申請專利範圍第9項之醫藥組合物，其中Ri， R2，R3或R4之一是氯，且其他的是氫。 11.根據申請專利範圍第1 〇項之醫藥組合物，其中化合物 選自下列之群者： σ 7·氯- 3-(羧基）吡唑並[3,仁c][1]芊氮雜箪 4，10(1H，9H)-二酮， 7 -氯-3-三氟甲基吡唑並[3,4-c][1]苄氮雜萆-4，1() (1H，9H)-二酮， 3 -甲氧羰基-7 ·氯吡唑並[3，4 - c ] [ 1 ]苄氮雜萆_ 4，j 〇 (1 Η，9 Η )-二酮， 7 -氯-3 ·(乙氧羰基）吡唑並[3，4 - c ][ 1 ]苄氮雜革 4，10-(1Η，9Η) -二酮， 3 -丙氧羰基-7 -氯吡唑並[3，4 - c η 1 ]芊氮雜萆-4，1 〇 (1 Η，9 Η )-二酮， 7 -鼠-3-(2 -丙婦氧談基）ρ比u坐並[3,4-c][l]爷氮雜 萆- 4，10-(1H，9H)-二酮， 7 -氯-3-(異丙氧羰基）吡唑並[3,4-c][l]芊氮雜萆· 4，10_(1H，9H) -二酮， 3 - 丁氧羰基-7 -氯吡唑並[3，4 - c ][ 1 ]芊氮雜萆-4，1 〇 _ -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 486480 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (1 Η，9 Η )-二酮， 3 - ( 3 - 丁烯氧羰基）-7 -氯吡唑並[3，4 - c ][ 1 ]芊氮雜 萆- 4，10-(1H，9H)-二酮，及 3 - ( 3 - 丁炔氧羰基）-7 -氯吡唑並[3，4 - c ] [ 1 ]芊氮雜 萆- 4，10(1H，9H)-二酮； 或其藥學上可接受的鹽。 12.根據申請專利範圍第6項之醫藥組合物，其中C加上與 之粘附的碳原子形成5 -員芳族之下式雜環

   或其互變異構物。 13. 根據申請專利範圍第1 2項之醫藥組合物，其中R 1， R2，R3或R4之一是氯，且其他的是氫。 14. 根據申請專利範圍第1 3項之醫藥組合物，其中化合物 係選自下列之群者： 7-氯-1，2,3-三唑並[4,5-c][l]芊氮雜革-4，10(1H，9H)-二酮； 6-氯-1，2,3-三唑並[4,5-c][l]芊氮雜萆-4，1 0 ( 1 Η，9 Η )-二酮；及 5-氯-1，2,3-三唑並[4,5-c][l]芊氮雜萆-4，10(1H，9H) -二酮； 或其藥學上可接受的鹽。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 根據申叫專利範圍第6項之醫藥組合物，其中該神經學 失碉症是中風。 • $據申凊專利範圍第6項之醫藥組合物，其中該式I化 口物係加上藥學上可接受之載劑，佐劑，稀釋劑或溶 媒。 17·種製備根據申請專利範圍第1項化合物之方法，該方 法包括： 將式11化合物

   裝 其中R如申請專利範圍第1項所定義，且R，是低碳-烷 基’以按鹽’ 2 - #里基吡啶，或鹼處理；該處理係在一 有機落劑中，如甲苯，於室溫至所用溶劑之沸點的溫 度範圍内，爾後移出該有機溶劑並於約1 6 0 °C至約1 7 〇 °C的溫度範圍内加熱殘留物，以製備式z化合物，其中 C是p比峻環。 -8 -