TW487574B - Process for producing efonidipine hydrochloride preparations - Google Patents

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487574 A7 _____ B7 ________ 五、發明説明（1 ) 發明內容 技術領域 本發明係關於一種產製1 ，4 一二氫一 2，6 —二甲 基一5— (5 ，5 —二甲基一2 —酮基一 1 ，3 ，2 —二 囉隣焼一 2 -基）一4 一（3_硝基苯基）一 3 -社D定竣 酸2 —〔笮基（苯基）胺基〕乙基酯鹽酸鹽一乙醇溶劑化 物（1 : 1)(下文稱爲〜艾弗尼地平鹽酸鹽之新穎 固體分散液（其具有抗高血壓活性），且關於含此種固體 分散液之製劑。 背景技藝： 艾弗尼地平鹽酸鹽是藉本發明所產製之醫藥製劑的活 性成份，是下式之1 ，4 _二氫吡啶—5 —磷酸衍生物：

經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 且其是一種因鈣拮抗作用而具有血管擴張活性及抗高 血壓活性之化合物，其有用爲供循環器官用之藥物。 艾弗尼地平鹽酸鹽是一種微溶性藥物，且因此具有差 的吸收性。爲要增加吸收性，有一方法，其中原初藥物之 粒子受到超微粒子粉末化且可濕性和分散性被改良；及一 方法，其中原初藥物之溶解性藉固體分散液之形成而改良 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 487574 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

五、發明說明（ 。特別引入 成一固體分 載劑中成單 持完全不定 於高能量態 在一產 注意的 散液。 分子態 形態。 且因此 製艾弗 尼地平 "HP ，噴霧 已知：艾弗 (下文稱爲 藉減壓乾燥 中除去而形成一粉 塗覆，離心 一作爲核心 形劑中且混 曰本專利申 4 9 7 2 8 4，9 8 3 在這些 平鹽酸鹽之 仍有問題， 時殘留在藥 流體化 之粒狀 合物被 請案特 /19 ，5 9 參考資 溶解性 因爲使 物中。 是一方法，其中藉著使藥物不定形而形 此固體分散液是一種藉分散一藥物於一 而得之物質。 通常，與結晶 ，被預期具有 尼地平鹽酸鹽 鹽酸鹽和乙酸 M C - A S A 乾燥，冷凍乾 末狀或粒狀產 床塗覆，鍋塗 醫藥賦形劑上 捏合，而後乾 公開第He i 3 9 Ο )，美國 3及歐洲專利 料中所描述之 和吸收性之方 用大量有機溶 在此分 形式比 高吸收 之固體 丁二酸 )溶在 燥或類 物，或 覆或類 散液中， 較，不定 分散液的 羥丙基甲 有機溶劑 似方法由 溶液經由 似方法而 藥物仍保 形式是處 方法中， 基纖維素 中且溶劑 所得溶液 流體化床 噴霧塗在 ，或溶液添加至一醫藥賦 燥且形成成一顆粒產物〔 - 4 9 7 2 8 ( 專利第 第 2 4 4，6 0 3〕。 方法在作爲改良艾弗尼地 法上是優越的。然而，此 劑，產製成本高且溶劑有 發明之揭示： 本發明人已勤勉地進行調查，爲要克服牽涉在此普通 方法中之問題且已因此發現了一種產製一含有艾弗尼地平 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ~ 5 - 487574 A7 一___B7 五、發明説明（3 ) 鹽酸鹽之固體分散液的方法，其包括使艾弗尼地平鹽酸鹽 和HPMC — AS之混合物受到在8 5至1 4 0°C之熱處 理或在0至1 4 0°C之機械化學處理的步驟A，而後受到 在一含水之溶液中之浸漬處理或用含水之溶液的滲透處理 或用含水蒸汽之氣體的接觸處理的步驟B ;或用1 0 0至 1 4 0°C及高壓之熱蒸汽來處理上述混合物。 再者，本發明人已發現一種產製固體分散液之方法， 其中在步驟A之熱處理中，艾弗尼地平鹽酸鹽和H PMC —AS之混合物受到在8 0至1 6 0°C之高頻率加熱，而 無需步驟B。 在步驟A中之熱處理是在一溫度範圍中進行，其上限 是一使艾弗尼地平鹽酸鹽不因分解變質之溫度。此一溫度 是例如介於8 5 °C至1 4 0 °C，較佳介於8 5 °C至1 2 0 °C，更佳介於9 0 °C至1 2 0 °C。熱處理時間是介於2 0 分鐘至1 2 0分鐘，較佳介於2 0分鐘至9 0分鐘。再者 ，加熱可以藉添加一熱安定劑至上述混合物而在8 5 °C至 1 6 0 °C下進行。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 加熱不僅可以經由普通之熱盤加熱或蒸汽加熱，亦可 經由紅外加熱或遠紅外加熱來進行。 當使用高頻率加熱以作爲步驟A中之熱處理時，其是 在例如8 0 °C至1 6 0 °C，較佳8 0 °C至1 4 0。(：，更佳 9 0 C至1 3 0 C下進行1分鐘至6 0分鐘，較佳5分鐘 至2 0分鐘。再者，加熱可以藉添加一熱安定劑至上述混 合物中而進行。 一 6 _ (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 487574 A7 ______B7 五、發明説明（4 ) 機械化學處理是在一溫度範圍中進行，其上限是一使 艾弗尼地平鹽酸鹽不因分解變質之溫度。此一溫度是例如 介於0 °C至1 4 0 °C ;較佳介於0 °C至8 0 °C，更佳介於 1 5 °C至6 0 °C間。在與如上述熱處理相同之能量條件下 ，機械能量處理視品質控制，均勻性和能量節約而論’常 是進行1分鐘至1 20分鐘，較佳3分鐘至90分鐘。在 此機械化學處理中，倶留意以避免溫度之局部增加。再者 ，由外部加熱並非特別需要。再者，此處理可以藉添加熱 安定劑在0 °C至1 6 0 °C下進行。 可以在步驟B中藉於一含水之溶液中的浸漬處理，用 一含水之溶液的滲透處理或與一含水蒸汽之氣體的接觸處 理來形成一固體分散液，其不僅具有固體分散液表面以改 良可濕性，亦有優越之吸收性。此方法可以增加艾弗尼地 平鹽酸鹽之不定形物質和HPMC-AS間之分子移動， 使其可能增加微分散作用且將艾弗尼地平鹽酸鹽之局部化 的不定形物質去局部化。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 用在上述方法中之含水的溶液是水本身或無機物質， 表面活性劑或有機溶劑如乙醇或類似物之水溶液。含水蒸 汽之氣體係指含有一有機溶劑如乙醇或類似物，空氣，氧 氣，氫氣和/或氮氣之水蒸汽。 除了二步驟處理，亦即包括熱處理或機械化學處理以 供轉變成不定形態之步驟A及而後包括在含水之溶液中的 浸漬處理，用含水之溶液的滲透處理或與含水蒸汽之氣體 接觸的處理的步驟B之外，轉變成不定形態之步驟A和微 一 7 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 487574 A7 ____B7 五、發明説明（5 ) 分散作用之步驟B亦可在相同時間內藉著以一在1 〇 〇至 1 4 0°C及高壓下之熱蒸汽來處理艾弗尼地平鹽酸鹽和 HPMC - A S之混合物而進行。 同時，在步驟A之高頻率加熱的情況下，高頻率直接 振動水分子以將艾弗尼地平鹽酸鹽之局部不定形物質去局 部化且在經由熱處理轉變艾弗尼地平鹽酸鹽成不定形態之 同時增加微分散作用，藉此可以增加不定形物質之安定性 和吸收性卻不使用步驟B。 在固體分散液之產製中，安定性可以藉添加一安定劑 而增加。再者，在使用本發明之固體分散液之後可以產製 艾弗尼地平鹽酸鹽之口服製劑。 在本發明中所用之H PMC - A S是羥丙基甲基纖維 素乙酸及單丁二酸之混合酯。SH I N — ETSU AQO AT (Shin-etsu Chemical Coy Ltd 之一產品的商 品名）用來作爲一例子。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在本發明中所用之HPMC - A S取代基之組成，以 羥基數之平均值（丁二醯基DS值）計算是介於〇. 1及 0. 4間，對一纖維素之一葡萄糖殘基而言，丁二醯基是 以該羥基來取代。 藉著使每重量份之艾弗尼地平鹽酸鹽含有1至7重量 份，特別地3至5重量份之HPMC — AS，會提供較佳 的結果。 在本發明中所用之熱安定劑是一種會防止艾弗尼地平 鹽酸鹽或H PMC - A S因加熱或機械化學處理而分解變 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）—Q _ 487574 A7 ___B7 五、發明説明（6 ) 質之添加劑。熱安定劑之實例包括磷脂如卵磷脂和腦磷脂 ;酚化合物如癒瘡樹脂；原二氫癒瘡酸（ nordihydroguaiaretic acid)，二 丁基羥基甲苯，丁基 羥基苯甲醚和培酸丙酯；醌化合物如氫醌；生育酚；醇胺 ;山梨糖醇；甘油；己二酸；檸檬酸；抗壞血酸；磷酸； 尿素；亞硫酸鈉；亞硫酸氫鈉；胺基酸類；胺基乙基磺酸 ;甘草酸；酒石酸；丁二酸；富馬酸；大凝膠（raacr〇g〇l );麥芽糖；麥芽糖醇（maltol);甘露糖醇；和美格路 明(meglumine) 0 較佳之熱安定劑是磷脂，培酸丙酯，生育酚，抗壞血 酸，尿素，胺基酸，甘草酸，酒石酸，丁二酸，麥芽糖醇 和甘露糖醇。 更佳者是尿素。 在本發明中所用之熱安定劑的量是，每重量份艾弗尼 地平鹽酸鹽，介於0.1至3重量份，較佳0. 3至 1. 5重量份，更佳0. 3至1重量份，藉此提供優越的 結果。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在本發明中產製艾弗尼地平鹽酸鹽之固體分散液的方 法詳述於下。

步驟A 不定形物質，就是在本發明中固體分散液的先質，是 藉以下方式形成：使艾弗尼地平鹽酸鹽和HPMC—AS 之混合物，較佳地艾弗尼地平，HPMC — AS及熱安定 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -9 - 487574 A7 B7 五、發明説明（7 ) 劑的混合物受到濕粒化或輥壓縮粒化（混合）且在粒化之 同時或之後，熱處理此混合物，或在熱處理之相同能量條 件下受到機械化學處理。 粒化（混合）係以一般方式來進行，例如，使用通用 混合機，流體化床粒化機，緩沖磨，濕粒化機，輥壓縮粒 化機或類似機器。所得顆粒易於研磨，且顆粒直徑常介於 0. 05mm至3mm。熱處理可以在如上述之粒化的同 時來進行。再者，在粒化後，可以在熱空氣乾燥機，流動 乾燥機，傑羅乾燥機（gyrodryer)，粉末乾燥機或類似 機器來進行熱處理。 不僅可以僅由一般之盤加熱或蒸汽加熱，亦可經由紅 外加熱或遠紅外熱來進行加熱。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 會將艾弗尼地平鹽酸鹽之結晶態轉變成不定形態的熱 處理是在一溫度範圍中進行，其上限是使艾弗尼地平鹽酸 鹽不會因分解而變質的溫度。此溫度是例如介於8 5 °C至 1 4 0 °C，較佳介於8 5 °C至1 2 0 °C，更佳介於9 0 °C 至1 2 0°C。熱處理時間是介於2 0分鐘至1 2 0分鐘， 較佳介於2 0分鐘至9 0分鐘之間。再者，熱安定劑之添 加可以防止艾弗尼地平鹽酸鹽或HPMC - A S因分解而 變質。因此，可能在例如8 5 °C至1 6 0°C之較廣溫度範 圍內進行熱處理。 當進行高頻率加熱以作爲熱處理時，溫度是例如介於 8 0 °C至1 6 0 °C，較佳地介於8 0 °C至1 4 0 °C，更佳 地介於9 0 °C至1 3 0 °C之間。熱處理時間是介於1分鐘 本紙张尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ " -10 - 487574 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7五、發明説明（8 ) 和6 0分鐘，較佳地介於5分鐘至2 0分鐘之間。再者， 可以在8 0 °C至1 8 0 °C下藉添加熱安定劑至上述混合物 中而進行。 轉變成不定形態之作用亦可以藉機械化學處理來進行 ，該處理不僅有在熱處理中之熱，亦有壓縮，切變，摩擦 或類似者之機械能量以作爲欲添加之能量。例如，轉變成 不定形態之作用亦可以用以下方式進行：不加熱上述必要 成份，僅經由機械化學處理如以一球磨之研磨，以一行星 式磨來處理，以一壓縮壓機來處理，以一切變輥來處理， 以一捏合機來處理或類似者。此方法使經熱分解之物質的 控制形成變得容易。 機械化學處理是在一溫度範圍內進行，其上限是使艾 弗尼地平鹽酸鹽不因分解而變質的溫度。此一溫度是例如 介於0 °C至1 4 0 °C，較佳地〇 °C至8 0 °C，更佳地1 5 °C至6 0 °C之間。在與上述熱處理相同之能量條件下之機 械能量處理，鑑於品質控制，均勻性和能量節，常是進行 1分鐘至1 20分鐘，較佳3分鐘至90分鐘。在此機械 化學處理中，須留意以避免局部溫度增加。再者，由外部 之加熱並不特別需要。再者，熱安定劑之添加有助於防止 艾弗尼地平鹽酸鹽或HPMC — AS因分解而變質，且使 處理可在例如0°C至1 6 0°C之較廣溫度範圍中進行。 再者，熱處理和機械化學處理亦可以結合進行。 步驟B 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣·

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487574 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7__五、發明説明（9 ) 爲要再增加由此形成之艾弗尼地平鹽酸鹽之不定形物 質的腸吸收性，可勸告的是：所得的不定形物質以此形式 或在研磨後浸漬在一含水之溶液中，或以一含水之溶液來 滲透，或與一含水蒸汽之氣體來接觸’且視需要地被乾燥 〇 固體分散液，其不僅有改良之固體分散液表面的可濕 性，而且有優越的吸收性，可以藉在含水之溶液浸漬處理 ，以含水之溶液的滲透處理或用含水蒸汽之氣體的接觸處 理來產製。這是因爲上述方法增加艾弗尼地平鹽酸鹽之不 定形物質和不定形安定劑間之分子移動，使其可能加強微 分散且將艾弗尼地平鹽酸鹽之局部化的不定形物質去局部 在上述方法中所用之含水之溶液係指水本身或一無機 物質，表面活性劑或有機溶劑如乙醇或類似者之水溶液。 含水蒸汽之氣體係指一含有有機溶劑如乙醇或類以者之蒸 汽，空氣，氧氣，氫氣和/或氮氣之水蒸汽。 含水之溶液的需要量是，每重量份艾弗尼地平鹽酸鹽 ’介於〇· 1至5重量份，較佳地介於0_ 3至3重量份 〇 在含水蒸汽之氣體的情況下，在高壓下的處理是可能 的。然而’接觸處理常是在常壓下由裝置表面進行。在接 觸處理中，溫度是介於4 0°C至9 5 °C，相對濕度較佳是 介於5 0至1 〇 〇%，且接觸時間較佳是介於3 〇分鐘至 1 2 0分鐘。 本紙张尺度適用f國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） '' -12 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 、tr

487574 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（i〇) 在增加微分散後，視需要所進行之乾燥中，乾燥溫度 是介於6 0 °C至1 1 〇 °C，特別佳地介於7 0 °C至9 0 °c ’且乾燥時間是介於1 5分鐘至1 8 0分鐘，特別佳地介 於3 0分鐘至9 0分鐘。亦可能使固體分散液直接形成， 無進行乾燥。 除了二步驟處理，亦即包括熱處理或機械化學處理以 供轉變成不定形態的步驟A，而後包括在含水之溶液中的 浸漬處理’以含水之溶液的滲透處理或用含水蒸汽之氣體 的接觸處理以供微分散的步驟B之外，藉著以在高壓下之 熱蒸汽處理物質即可同時進行供轉變成不定形態之步驟A 及供微分散之步驟B。 以在高壓下之熱蒸汽的處理意謂：使用一壓力容器， 如高壓釜，蒸汽消毒器或類似者，使物質靜置在至少 1 0 0°C及至少1 a tm之高溫高壓下。 溫度是介於1 0 0°C至1 4 0°C，且在此時之壓力是 介於1至3. 7kg/cm2。較佳地，溫度是介於 1 00°C至1 20°C，且壓力是介於1至2kg/cm2 〇 關於在步驟A中之加熱，不僅可使用普通之加熱，亦 可使用高頻率加熱。高頻率加熱包括高頻率介電加熱，高 頻率感應加熱及電漿加熱。高頻率介電加熱是特別佳的。 依所欲加熱之物質可以選擇頻率帶。使用微波帶之微 波加熱是特別佳的。在微波加熱中可使用之頻率是 Wireless Telegraphy所發佈之稱爲I SM (工業的’科 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

裝· 、tr 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 487574 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（11) 學的及醫學的）頻率的四頻率，亦即9 15，2450， 5800及22125MHz。通常，可以使用915或 2450MHz頻率。 視所欲加熱之物質形狀而定，微波加熱可以使用爐系 統（電爐系統或傳遞系統）或波導系統來進行。 傳遞系統是一種裝置，其中混合物可以安置在帶上且 連續地藉行經一已被微波照射的層而加熱。此適合量產。 例如有Micro Denshi Co. Ltd之連續微波爐加熱機。 在高頻率加熱中，欲被加熱之物質的加熱溫度以高頻 率輸出，郤被加熱之物質的處理時間或厚度，或藉著在加 熱時添加水至所欲加熱之物質中而受控制。再者，在使用 傳遞系統之微波加熱中，藉著帶之饋送速度可得控制。饋 送速度是介於0.1至500cm/min，特別佳地介 方夕2至5 cm/mi η 〇 此控制可以藉著將所添加之水量最適化而容易地進行 。例如在2 4 5 0 Μ Η ζ頻率之加熱中，所添加之水量是 ，每重量份艾弗尼地平鹽酸鹽，介於0.1至10重量份 ，較佳地介於0. 3至5重量份，更佳地介於0. 5至3 重量份。 即使不進行步驟Β，在步驟Α中藉高頻率加熱所得之 固體分散液仍具有與經由一般熱處理或機械化學處理之步 驟A及隨後之步驟B或經由在高壓下之蒸汽的處理所得之 固體分散液相同之吸收性。 在本發明中轉變成不定形態之作用亦可以藉合併表面 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 14 — (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 487574 A7 ___B7_ 五、發明説明（I2) 活性劑，防腐劑及類似者等非必須成份來進行。一或多種 型式之熱安定劑的合併使轉變成不定形態之作用可進行。 在本發明中藉轉變成不定形態所得之艾弗尼地平鹽酸 鹽的固體分散液被噴以水，表面活性劑之水溶液或有機溶 劑如乙醇或類以物，或以原形式或在研磨後，在溶液中處 理’使之可能改良固體分散液之表面性質及可濕性。 在藉轉變成不定形態之方法所得之固體分散液的產製 方法中及在含有本發明固體分散液之口服劑中，視需要可 會δ'添加在製劑領域中通常已知之醫藥賦形劑（例如結晶纖 維素及乳糖），崩解劑，潤滑劑和/或色素。 口服劑包括膠囊，顆粒，丸，細顆粒，粉末，錠，片 劑及舌下錠。 在這些口服劑中，含有5至8 Omg/天劑量的本發 明之艾弗尼地平鹽酸鹽。 #進行本發明之最佳模式 藉參考以下實例特定地說明在本發明中之必要成分和 方法的必須性。 測試方法 進行艾弗尼地平鹽酸鹽之粉末X光繞射術，且繪製在 轉變成不定形態之前及之後的繞射角2 0及強度。經由迴 _ S線進行概算，且斜度定義爲結晶度。 本、’氏張尺k適用中關家標準（ CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

487574 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7 五、發明説明（13 ) 實例1 混合60克艾弗尼地平鹽酸鹽，180克HPMC-AS，3 0克尿素及3 0克水，且使混合物受到使用一通 用的混合機的溼成粒作用。使用一熱空氣乾燥機在1 2 0 °C下加熱所得之溼顆粒1小時，且再一步在8 0 °C及9 0 -%RH之恆定溫度和溼度室中與蒸汽接觸4 0分鐘以得 到固體分散液。經由粉末X光繞射術鑑定此固體分散液爲 一不定形物質。添加結晶纖維素或類似者至此固體分散液 。此混合物以一般方式受到輥壓縮成粒作用。顆粒被形成 成一含有20毫克艾弗尼地平鹽酸鹽之固體錠。此固定錠 在狗中之吸收性是優越的。 實例2 混合6 0克艾弗尼地平鹽酸鹽，1 8 0克HPMC-A S及3 0克水，且混合物受到使用一通用混合機之溼成 粒作用。使用一熱空氣乾燥機在9 5 °C下加熱顆粒2小時 。且在一 8 5 °C及9 0 — %RH之恆定溫度及溼度室中與 蒸汽接觸6 0分鐘，以得到一固體分散液。經由粉末X光 繞射術鑑定此固體分散液爲與實例1中所得者相同之不定 形物質。 實例3 使用高速行星代磨，使3克艾弗尼地平鹽酸鹽，6克 HPMC-AS及1· 5克尿素之混合物在室溫（15至 本紙張尺度適^中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ Μ J " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

裝· 訂 487574 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（14 ) 2 5 °C)及1 0 0 G下受到機械化學處理3分鐘而後研磨 °添加水（1 . 5克）且所得混合物在9 0 °C加熱3 0分 鐘以得到一固體分散液。進行此固體分散液之粉末X光繞 射術。結果未鑑定有結晶峰。 實例4 混合6 0克艾弗尼地平鹽酸鹽，1 8 0克HPMC — AS，3 0克尿素及3 0克水，且使用一通用之混合機使 混合物受到溼成粒作用。使用微波加熱器（2 4 5 0 MHz ，500W)，使溼顆粒受到微波加熱4分鐘，以 得到固體分散液。在那時，最終溫度是1 3 0 °C。 進行此固體分散液之粉末X光繞射術。結果未鑑定有 結晶峰。 比較實例1 以與實例1中確實相同之方式，除了使用熱空氣乾燥 機之熱處理是在8 0°C下進行1小時之外，產製一固體分 散液。此固體分散液之結晶度是7 0%。不定形態之轉變 並不充份。 比較實例2 以與實例1中確實相同之方式，除了在一 8 0°C及 9 0 — 之恆定溫度和濕度室中與蒸汽接觸4 0分鐘 之外，產製一固體分散液。而後得到一固體錠。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） ，7 一丄f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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487574 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1δ) 經由粉末X光繞射術，此固體分散液被鑑定爲不定形 的。然而，以鑑於A U C〔在（血漿濃度—時間）曲線下 之面積〕此固體分散液在狗中之吸收性是約實例1中者之 三分之一。 實例5 在與實例1中之相同條件下所得之含艾弗尼地平鹽酸 鹽之固體分散液被研磨，經由一 6 0篩孔之篩未篩選，混 以乳糖和玉米澱粉（其已經由- 6 0篩孔孔之篩來篩選） ，且經由一 4 0篩孔之篩來篩選以得到每克粉末含4 0毫 克艾弗尼地平鹽酸鹽之粉末。 實例6 混合6 0克艾弗尼地平鹽酸鹽，1 8 0克HPMC - AS，30克尿素和30克水，且使用一通用之混合機混 合物，使受到濕成粒作用。使用一微波加熱器（2 4 5 0 Μ H z ，1 5 0 0 W )，加熱所得之濕顆粒3分鐘，以得 一固體粉末。在此時，最終溫度是1 3 0 °C。經由粉末X 光繞射術，此固體分散液被鑑定爲不定形的。 此一般方式由此固體分散液得到一固體錠。此固體錠 受到在狗中之吸收測試。結果，提供一實際上令人滿意之 吸收性。 實例7 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1〇 -丄8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

487574 A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（16 ) 混合5克艾弗尼地平鹽酸鹽，25克HPMC - AS ，及15克水，且使用一微波加熱器，（2450MHz ，5 0 0W)使此混合物受到微波加熱2分鐘，以得固體 分散液。在那時，最終溫度是8 0 °C。經由粉末X光繞射 術，此固體被鑑定爲不定形。 比較實例3 以與實例6中確實相同之方式，除了微波加熱用8 0 °C下之熱盤加熱1小時來代替之外，產製一固體分散液， 此固體分散液之結晶度是7 0%，不定形態之轉變並不充 份。 實例8 在與實例6中相同條件下所得之含艾弗尼地平鹽酸鹽 之固體分散液被研磨，經由一 6 0篩孔之篩來篩選，混以 乳糖和玉米澱粉（其已經由6 0篩孔之篩來篩選），且經 由4 0篩孔之篩來篩選以得每克粉末含4 0毫克艾弗尼地 平鹽酸鹽之粉末。 實例9 混合400克艾弗尼地平鹽酸鹽，1200克 HPMC — AS，200克尿素和2700克水，且使用 一微波連續加熱器（由Micro Denshi. Co.，Ltd製， 2450MHz ，1500W，照射層：150cm，厚 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂

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五、發明說明（17 ) :4 m m ，寬 8 m，帶速度·· 10cm/min)以 使混合物受到微波連續加熱而得到一固體分散液。在此時 ，最終溫度是1 0 2°c。經由粉末X光繞射術，此固體分 散液被鑑定爲不定形的。 以一般方式由此固體分散液得到一固體錠。此固體錠 受到在狗中之吸收測試。結果，提供一實際上令人滿意的 吸收性。 工業可 依 定形固 平鹽酸 劑的混 14 0 之溶液 含水蒸 14 0 步驟A 高的腸 用步驟 溶劑。 用性 本發明 體分散 鹽，乙 合物受 °C下之 中的浸 汽之氣 °C及高 中，混 吸收性 B 〇此 ，具有 液可以 酸丁二 到在8 機械化 漬處理 體的接 壓之熱 合物受 的艾弗 方法在 高的腸 藉以下 酸羥丙 5 〇C至 學處理 ，以一 觸處理 蒸汽處 到高頻 尼地平 產製上 吸收性 方式形 基甲基 14 0 的步驟 含水之 的步驟 理上述 率加熱 鹽酸鹽 相當有 的艾弗尼 成：使一 纖維素及 °C下之熱 A，而後 溶液的滲 B ;或用 混合物。 ，使之可 的固體分 利，因爲 地平鹽 含有艾 任意之 處理或 受到在 透處理 10 0 再者， 能得到 散液， 不需使 酸鹽不 弗尼地 熱安定 在0至 一含水 或用一 至 在上述 一具有 而不使 用有機 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -20 -

Claims (1)

1. 487574 A8 β In B8 ,C8 D8 夂、申請專利範圍 第86103291號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國8 9年2月修正 1 —種產製1 ’ 4 —二氨一 2 ’ 6 —二甲基一 5 — (5，5 —二甲基一 2 -酮基一 1，3，2 —二噁磷烷一 2 —基）一 4 一（3 -硝基苯基）-3 -吡啶羧酸2 -〔 笮基（苯基）胺基〕乙基酯鹽酸鹽一乙醇溶劑化物（1 : 1 )(下文稱爲％艾弗尼地平鹽酸鹽'）的固體分散液的 方法，其包括使艾弗尼地平鹽酸鹽及乙酸丁二酸羥丙基甲 基纖維素之混合物進行步驟A處理：在8 5至1 4 0°C下 進行熱處理2 0至12 0分鐘或者在0至1 4 0°C下進行 機械化學處理1至1 2 0分鐘，接著進行步驟B處理：以 含水之溶液在9 0°C下進行滲透處理1 3 0分鐘或者以含 水蒸汽之氣體在4 0 — 9 5 °C的溫度及5 0 — 1 0 0%濕 度下進行接觸處理3 0至1 2 0分鐘。 2. —種產製艾弗尼地平鹽酸鹽之固體分散液的方法 ，其包括使艾弗尼地平鹽酸鹽、乙酸丁二酸羥丙基甲基纖 維素及熱安定劑之混合物進行步驟A處理：在8 5 °C至 1 6 0°C下進行熱處理2 0至1 2 0分鐘者在0至1 6 0 。(：下進行機械化學處理1至1 2 0分鐘’接著進行步驟B 處理：以含水之溶液在9 0°C下進行滲透處理3 0分鐘或 者以含水蒸汽之氣體在4 0 - 9 5 °C的溫度及5 0 — 1 0 0%濕度下進行接觸處理3 0至1 2 0分鐘。 3. —種產製艾弗尼地平鹽酸鹽之固體分散液的方法 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

   經濟部智慧財Α局員工消費合作社印製 487574 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 ，其包括使艾弗尼地平鹽酸鹽和乙酸丁二酸羥丙基甲基纖 維素之混合物在80至1 60 °C下及9 1 5、2450、 5 8 0 0或2 2 1 2 5MH z的高頻率下加熱1至6 0分 鐘❶ 4. 一種產製艾弗尼地平鹽酸鹽之固體分散液的方法 ，其包括使艾弗尼地平鹽酸鹽、乙酸丁二酸羥丙基甲基纖 維素及熱安定劑之混合物在8 0至1 8 0°C下和9 1 5、 2450、5800或22125MHz的高頻率下加熱 1至6 0分鐘。 5. 如申請專利範圍第2或4項之方法，其中熱安定 劑是尿素。 6. —種口服製劑*其含有由如申請專利範圍第1至 5項中之任一項的方法所產製之艾弗尼地平鹽酸鹽之固體 分散液。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）