TW502017B - Processes for preparing citrate esters - Google Patents

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502017 Α7 Β7 五、發明説明（1 ) 發明之背景 本發明通常係關於檸檬酸酯類之製法*特別係關於用來 自局部純化之含檸檬酸之發酵培養液製備檸檬酸酯類之方 法〇 進一步而言，檸檬酸為生物產生之物質，發現其用於食 物、翳藥、化粧品及塑膠工業。特別在塑膠工業，擰檬酸 用作製造擰檬酸酯塑化劑之原料。 由於C. We hiiier開始於1890年代之早期作業，製造擰檬酸 之發酵方法方面已有實質利益及投資。例如，幾乎所有 700,000,000磅或Μ上每年全世界製造之檸檬酸來自發酵 方法，例如，藉碳源如糖漿與徽生物，Aspergillus Niger之發酵。通常，自該發酵之培養液會包含約10重量％ 或Μ上檸檬酸，及約1000PP1或Μ上鹽，約1重量5!碳水化 物，及2重量蛋白質、胺基酸及其他物質。 經濟部中央標準局負工消t合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 擰檬酸自該介質之純化本身為學術界及工業界之實際注 意之焦點。通常，至今使用三種技術，其為沈澱、溶劑萃 取及固體相聚合物吸附及後續脫附。關於第一種技術，沈 澱作用，值得一提的是其為商業規模上所用之較佳技術， 即使其他二種技術也已做顯著努力。在沈澱作用中，通常 將氫氧化鈣（石灰）加入發酵介質中Μ形成微溶之擰檬酸三 鈣四水合物。適當實施時，此沈澱作用在溶液中留下大部 份雜質。雜質可藉洗滌過濾之沈澱進一步除去。為了進一 步純化產物，將潮濕沈澱物與硫酸反應Κ得硫酸鈣（石脅） 及自由酸之溶液。然後在蒸發成结晶擰檬酸產物前用活性 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -4 - 7

Λ'發明説明（2) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _及離子交換樹脂處理自由酸°須知，此沈澱方法之效率 端視適當又小心地實施所涉及之各種步驟而定。因此，其 為需高度精緻性之敏感方法，尤其在商業規模上。 第二種用K純化檸檬酸之技術為溶劑萃取。在此技術中 ’擰檬酸係自具有溶劑烴類，如辛烷、苯、煤油、醚、酯 、酮或胺類之發酵培養液萃取。然後，用加熱或檸檬酸鹽 之形成將檸檬酸自溶劑相再萃取。然而，此溶劑萃取技術 亦昂貴又複雜。甚至溶劑萃取產生相當廢物量供處理，由 成本及環境觀點而言，其並不划算。 經漓部中央標隼局負工消f合作社印製 第三種技術涉及使用固態吸附劑Μ自介質除去檸檬酸。 然後，使用脫附劑自聚合物回收吸附之擰镲酸。例如，美 國專利4323702，Kawabata等人，說明一種用主成份為具 有吡啶骨架結構及交聯结構之聚合化合物之物質回收後酸 之方法。然後使用脂肪醇、脂肪嗣或狻酸酯作為脫附劑將 截獲之羧酸脫附。美國專利4720579， Kulprathipanja說 明一種方法，其中擰檬酸係使用中性、非難子性、大孔型 、水不溶性交聯笨乙烯一聚（乙烯）苯之吸附劑自發酵培養 液分離，及用丙_ /水混合物脫附。 在美國專利4851573，Kulprathipanja等人中’亦說明 另一種方法，其中具有接附第三胺官能基或吡啶官能基之 交聯丙烯酸条或苯乙烯樹脂基質之吸附劑被用作擰檬酸之 吸附劑，檸檬酸較佳用硫酸脫附。在另一美國專利 4851574，Kulprathipanja中，說明使用具有接附脂肪季 胺官能基之交聯丙烯酸糸或苯乙烯樹脂基質之吸附劑自發 5 本纸張尺度適用中國國家標蜱（（、NS ) Λ4規格（210X297公釐） 502017 A7 B7 經满部中央標準局員工消費合作社印製 ---____ 五、發明説明 ( 3 ) 酵 培 養 液 分 離 擰 檬 酸 〇 須 知 > 上 述 純 化 檸 檬酸 之 技 術及 通 常在 技 術 中 用 來除 去 4银 糖 之 最 後 •结 晶 方 法 會 對最 後 產 物增 加 成本 〇 而 且 對 撐檬 酸 之 下 游 產 物 增 加 顯 著 成本 〇 例 如， 如 刖所 逑 $ 在 其 他用 途 中 $ 檸 檬 酸 對 檸 檬 酸 酯類 為 重要 原 料， 檸 檬 酸 酯 類被 發 現 特 別 可 用 作 PVC組合物之塑化劑， 參照例如美國專利 4870204 ； 4789700 4711922 ; 及 4824893 及 生 物 降解 聚 合 鞠 組 合 物 9 參 照 例 如美 國 專 利 5556905。 •檸镲酸酷類大 剖 份 在 酯 化 觸 媒 存 在 下用 適 當 醇將 純 化之 擰 檬 酸 如 技術 性 或 ϋ S P級酯化而製成c >然而， 當檸檬酸醋類被製成且大蠆 使 用 時 9 使 用 該 純 化 級之 擰 檬 酸所 造 成之 成 本 壓 力 為顯 著 缺 點 0 德 國 專 利 1041 944說明一 -種方法丨 ，其中檸檬酸酯自粗檸 檬 酸 培 養 液 製 備 〇 明 確而 言 f 作者 說 明一 種 擰 檬 酸 酯之 製 法 S 其 中 30¾粗檸檬酸培養液係用笨及乙醇脫水至漿液< 將 丁 醇 及 醋 酸 丁 酯 連 同錫 觸 媒 加入 漿 液中 $ 將 混 合 物加 熱 至 140- -160 t： 9 該 時 用氫 氧 化 鉀停 止 反應 〇 用 碳 酸 納於 水 中 洗 灘 所 得 反 pfff 應 產 物 ，將 粗 混 合物 蒸 餾。 其 報 導 可 得擰 檬 酸 乙 釀 三 丁 酯 於 回 收 物質 中 〇 鑒 於 上 逑 $ 對 用 作 塑化 劑 之 重要 檸 檬酸 酯 之 經 濟 途徑 仍 有 需 求 〇 最 好 是 $ 該 途徑 可 防 止在 取 得適 用 作 PVC及其他 塑 膠 品 之 工 業 塑 化 劑 之擰 檬 酸 酯產 物 時純 化 作 用 之 高成 本 〇 本 發 明 乃 針 對 此 等 f求 〇 發 ：明 之 概 逑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1-i........ Ill i i . * 本紙張尺度適用中國國家標率（（:NS ) Λ4規格（210X297公釐） - 6 -

502017 Α7 Β7 五、發明説明（4 ) 本發明之一特性在於發琨所欲擰檬酸酯產物可藉比較不 純的含檸檬酸發酵培養液（該培養液在酯化前被處理Μ除

I 去陽離子）之酯化而製備。因此*本發明之一較佳具體例 提供一種檸檬酸酯之製法，其包括U)自產生擰檬酸之發 酵提供含檸檬酸之培養液，將培養液處理Μ除去陽離子雜 質；及（Π)將含擰檬酸培養液與醇反應Κ酯化檸檬酸及形 成檸檬酸酯。頃發現在進行酯化前之陽雛子之去除使所產 生之微粒狀雜質之形成降至最低，顯著改良反應速率與產 物產率及產物純度。本發明之此項態樣可供檸檬酸酯之經 濟生產，又可節省有關將檸檬酸導致純化狀態如技術或 USP級檸檬酸之費用。 在一特佳態樣中，本發明提供上逑式I之撐檬酸三酯組 合物之製法： ^ Υ 〇 經濟部中央標準局貝工消费合作社印繁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) H2U〆

I 其中 R=H，R2 -C0-或 Ph(-R2 )n - C0-，其中 R2 為 CrCidg 肪基，η為0或1，Ph為苯基； 各R1 ，其可為彼此相同或不同，係選自脂肪 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0X297公釐） 一 7 - 502017 A7 B7 五·、發明説明（5 ) 基或脂環基，或R 2 ( 0 R 3 ) in -，其中R 2界定如上，R 3為 C 烷基，而m為1至15之整數；及 其中最高約40¾之R 1基為Η (即，酯組合物中之羧酸基約 為60¾至約100¾酯化）。本發明之此方法包括（i)將已處理 除去陽離子之含檸檬酸之發酵培養液與式R1 -0H(其中R1 界定如上）之一種或Μ上醇反應K成式1(其中R=H)之檸檬 酸酯，及（ii)將步驟（i)之產物與式R2 CO-X，Ph(-R2 )n -(0-X，R2 -C0-0-C0-R2 ，或 Ph (-R2 )n-CO-0-C0-(-R2 )η - Ph(其中R2及η界定如上* X為鹵素）之酸鹵化物或酐任意 反應，Μ形成式1(其中R=R2 -C0-或Ph(-R2 )n-C〇-，其 中R2 ，η及Ph界定如上）之產物。 經濟部中央標率局貝工消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之另一較佳具體例提供一種檸檬酸酯之製法，其 包括（i)將醇與含水溶性雜質之水性撐檬酸源組合K提供 具有水相之反應介質；（ii)反應該反應介質K形成檸檬酸 酯，通過有機相之該擰檬酸酯自該水相分離，該水相實質 上保留該水溶性雜質；（iii)自水相分離包含擰檬酸酯之 有機相。在一形式中，此具體例應用於檸檬酸酯之形成， 檸檬酸酯本身充分地不溶於水Μ形成分離有機相。在其他 形式中，此具體例應用於比較溶於水之檸檬酸酯之形成， 將惰性水不溶性有機溶劑加入反應介質Μ提供有機相，至 少一部份擰檬酸酯產物進入其中者通過，藉Κ自留在水相 中之水溶性雜質分離。在任一形式中，擰檬酸酯產物自反 應水相之去除迫除酯化朝向酯產物之平衡，因而有利製備 過程。有利的是，當使用不純化或局部純化檸檬酸發酵培 本紙張尺度適用中國國家標#((、奶）/\4規格（210>< 297公釐） 502017 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（7 ) 6 分離器 7 蒸餾柱 赞佳具體例之說明 為了促進對本發明之瞭解，對參照其某些具體例及用Μ 說明之特定術語。須知本發明之範圍不受其所限制，任何 改變、進一步改良及應用本發明之原理，皆可由熟悉本發 明相闞技藝之士為之。 如上所逑，本發明之特徵在於發現檸檬酸酯組合物之改 良製法。依照本發明之一態樣，已處理過除去陽雛子之含 檸檬酸發酵培養液係與醇反應Μ形成檸檬酸酯。已發現想 要直接酯化檸檬酸發酵培養液（含有實質陽雛子）時會得到 所不欲之含微粒粗混合物，已處理除去陽雛子之檸檬酸發 酵培養液之酯化可得比較有利實質無微粒檸檬酸酿產物。 依照本發明之另一態樣，檸檬酸酯係藉組合醇與含水溶 性雜質（例如，鹽、糖等，通常存在於發酵培養液內）之水 性檸檬酸源* Μ提供具有水相之反應介質而製備。此反應 介質被反應Μ形成檸檬酸酯。擰檬酸酯通過自水相分雛之 有機相內，其中水相保持水溶性雜質。然後含檸檬酸酯之 有機相*例如，藉習知層分離技術如傾析自水相分離。 關於本發明可用之起始物料，檸檬酸源可為由產生檸檬 酸之發醏所得之含檸檬酸之培養液。例如*培養液可來自 碳源（例如，碳水化物如玉米糖、糖漿或馬鈐薯萃取物）與 適當產生檸檬酸之微生物如Aspergillus Niger之發酵。 對於有關擰檬酸發酵之其他資訊，有大量文件可供參考， 包括例如美國專利 3438863 ; 3632476 ; 41 5581 1 ; 5081025 ----Ί--------I I -----! (請先閱讀背面之注意事項本頁) 訂！ s'. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -10 - 修正頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502017 A7 B7 五、發明說明（8 ) 及 5237098。 熟悉此技藝者可知*檸檬酸發酵培養液通常可包含水、 檸檬酸、糖、鹽、胺基酸、蛋白質及其他各種微量成份。 通常，來自發酵體之培養液包含檸檬酸在約10重量％或以 上，通常為10〜20重量，鹽濃度通常為約l〇〇〇Pf>m或以上 。該培養液係藉習知淨化方法如過滹使之不具發生於粗培 養液内2：不溶性有機或無機物質。 對於本發明之某些較佳方法，該培養液被處理以達到局 部純化，包括陽雛子之去除，但實質上其較技術緩或USP鈒擰 檬酸物質為更低純度並包括實質糖。在本發明之酯化步驟 之前*培養液亦可任意藉蒸發或任何其他手段濃縮。在此 方面，在酯化反應前蒸發可被進行，例如將培養液濃縮至大 於30重量％檸檬酸，例如30重量！《至60重量》!，通常約50S!。 關於自培養液去除陽雛子，此可藉例如用適當酸形式之 陽離子交換樹脂處理含粗檸檬酸之發酵培養液（自發酵介 質除去細胞塊質後）而完成。該處理可涉及通過培養液至 含K凝膠或大孔形之陽離子交換樹脂之管柱，並收集廢棄 陽離子之洗滌培養液。關於適用此目的之特定陽離子交換 樹脂，除了熟悉此技藝者已知之各種其他陽雛子交換樹脂 K外，其包括 Amberlyst 15， A菌berlite 120， Amberlite 200，皆來自Rohm & Haas公司。關於所除去之陽離子*如 所知，發酵培養液通常包括各種鹽，包括K，Na，Ca，Mg 及Fe陽離子。其應有效除去以防不欲之固體於後續酯化之 發酵，及/或將其對應陰離子轉化成酸形式，其可助於催 化酯化反應。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 11 —修正頁 ί.-------ΦΜ-----I (請先閲讀背面之注意事項再!本頁) 訂·11—藶 502017 A7 B7 五、發明說明（9 ) 為了使用於本發明，培養液亦可任意處理Μ除去其他物 質。例如*培養液可被處理Μ自發酵除去呈現為雜質之陰 離子及/或胺基酸及/或蛋白質。然而，侬照本發明，頃發 規使培養液不具難自擰檬酸分雛之糖所做之處理不需要完 成可接受檸檬酸酯產物，即使當酯化在蒸餾出水時進行亦 然。因此，通常*當其他雜質可被除去時*培養液反應於 在本發明之較佳酯化步驟中可包含實質糖，例如，至少約 1重量！《糖*通常在約1〜20重量》：糖之範圍內。此糖可被發 現於一種或多種糖之形式，例如，包括葡萄糖、蔗糖、木 質糖、甘露糖、麥芽糖、果糖及/或半乳糖。 侬照本發明之一態樣，酯化反應係在可蒸餾條件下自蒸 餾罐内之反應混合物除去水進行。關於使用比較蒸t往醇如 甲酵或乙醇之反應，在蒸餾/反應過程時，可加入額外量 之醇。當使用較低蒸發性醇如丁醇或較高鏈醇時，通常不 必再加入另外量之醇。此外，必要時該蒸餾可在與水共沸 之劑存在下進行。 依照本發明之另一態樣，酯化反應可在非蒸餾條件下進 行。在此態樣，含水性雜質之檸檬酸源可與醇反應K製備 檸檬酸酯產物，產物通過形成之分雛有機相。在反應達到 所欲轉化率，例如50ΪΚΜ上，較佳8(UM上，更佳90!SM上 時*有機相係自液相分離。在此形式中，酯產物係回收於 有機相並易自水與水不溶性雜質分難，而可節省水之蒸餾 分離之需求。因此可節省水蒸發（如在蒸餾酯化作用）之實 質能量需要。此外，此可避兔產物因水溶性雜質如鹽、糖 等之污染及/或著色，及/或會發生於精確蒸餾之該雜質之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） -12 -修JE頁

(請先閱讀背面之注意事項H r本頁) I -1 i_i I I n 1 一一口、 1 emmm —mmm tmme 1 1_> n i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502017 A7 ___ 五、發明說明（10) 熱分解產物。在有機相雛析後，必要時，可進一步鈍化擰 檬酸酯產_。 在基本上完全或比較不溶於水之擰檬酸酯之情況下，檸 檬酸酯本身會形成分雛有機相。在該情況下，不必在反應 介質中包括任何劑或惰性有機溶劑Μ提供有機相，但必要 時亦可包括。例如*在藉檸檬酸與正丁醇反應之檸檬酸三 正丁酯之較佳製備中，最初反應介質發生作為簞一水相。 檸檬酸三正丁酯產物比較不溶於水，因此形成其所形成之 分離有機相。 在比較溶於水之檸檬酸酯之倩況下，額外劑如惰性有機 溶劑可被包括於反應介質內，Μ供含擰檬酸酯產物之分雛 有機相。適當惰性有機溶劑包括水不溶性芳香溶劑如甲苯 、苯二甲苯、乙烯等，及具有最多約2 0個碳原子之水不溶 性脂肪溶劑，如己烷、辛烷、庚烷、癸烷等，醚類如二苯 醚、二苯乙烷等*鹵化溶劑如氯仿、四氯化碳、氯苯、氯 氟碳等。 除了使用水不溶性有機溶劑Μ外，水溶性分離劑可加入 反應混合物內，其可減少擰檬酸酯產物於水相中之溶解度 ，因此造成檸檬酸酯產物形成或進入分雛有機相內。例如 可加入水溶性鹽，如鹼或鹼土金屬鹵化物，如氯化鈉、氯化 鈣、氯化鉀等。當使用比較不純之檸檬酸起始卿样時，侬照 本發明此態樣進行之方法特別有利之處為，水溶性雜質如 糖及鹽，由於其在水相中之溶解性，可自擰檬酸酯產物分離。 在對應可蒸餾方法中，該鹽、糖及/或其他雜質會與檸檬酸 酯產物留於罐内，而污染產物。另外，有機相與水相之液 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f 一 U -修正頁 ：------------ (請先閱讀背面之注意事項本頁) tTi—!· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502017 A7 一 _B7__ 五、發明說明（11 ) 相分離可防止反應介質中水之蒸餾分雛有關之能量需求。 依照本發明此態樣之方法較好用攪拌或其他攪動方式進 行。在較佳方法中，反應混合鞠在攪動時形成乳液。此外 ，熟悉此技藝者當可明白，該等方法可在任何適當壓力包 括負壓、常壓及正壓下進行。 瑰參照圖1，顯示依照本發明之例示性整個檸檬酸酷製 法。將糖、營養物及檸檬酸產生之徼生物裝入發酵器1， 其中發酵被進行。一自發酵之檸檬酸發酵培養液，通常在 濃度為約15重量％檸檬酸且包括糖及陽離子，被通過淨化 器2且淨化（過滹）M除去綑胞質塊。然後將淨化之培養液 通過陽離子去除器3並處理Μ除去陽離子。例如*陽離子 去除器3可為上述陽離子交換樹脂。然後將陽離子廢棄之 培養液通過濃縮單元4而濃縮，例如，經蒸發方法為之。例 如*濃縮單元4可為落膜蒸發器。然後將所得濃縮之培養 液連同所用之醇、觸媒及任何惰性有機溶劑一起裝入反應 器5中供酯化作用。酯化反應被適當攪動，並可Μ分批式或 連續式進行。較佳的是，酯化作用係Κ連鑛式及連續加入 檸檬酸源、醇、觸媒及任意溶劑至反應器5內，及自反應器 5連纊除去水/有機相反應混合物而進行。在此方面，該連 續反應在連續攪拌槽反應器（CSTR)內順利進行，連續管反 應器較好在反應混合物横越管或其他類似設備時攪拌或攪 動之。 在該連續反應中，反應物在反應器5内之平均停留時間 受控制，俾可對擰檬酸酯產物達到所欲轉化率，提供含酯 產勸之水相與分離有機相。反應器1内之停留時間視若干 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一修正頁 ----^-------裝 -----!^τ·ι-ιί (請先閲讀背面之注意事項本頁) I. 502017 Α7 Β7 五、發明説明（12 ) 因素而定，包括反應器之溫度、醇與檸檬酸之反應性、所 欲轉化率之位準，及其他容易被熟悉此技藝者選擇及控制 之相同因素。然而，反應器內之通常停留時間約為0.5至 約1 0小時，更佳為約1至5小時。然後將包括水相與有機相 之反應混合物通過分離器6，其中有機相自水相分離。分 離器6可為，例如，習用層分離裝置如連續傾析器等。含‘ 糖之水層可被通過K丟棄。含擰檬酸酯產物之有機層可進 一步如藉通道至蒸餾柱7供蒸餾以除去剩餘水、醇及/或溶 劑而純化，K提供純化的擰檬酸酯。在任何蒸餾之前，擰 檬酸酯產物，當比較水不溶性時，亦巧用水性介質洗灘，Μ 進一步除去水溶性雜質。另外，擰檬酸酯組合物可被處理 Μ例如藉漯白或其他手段將其去色。 各種擰檬酸酯可依照本發明製備，藉撐檬酸源與一種或 多種通常具有高達約30個碳原子之醇反應。關於此，可使 用單一醇或醇之混合物依照本發明製備_。通常使用單一 醇0 經濟部中央標率局貝工消費合作社印製 關於較佳產物，依照本發明製備之特佳檸檬酸酯組合物 具有式（I) our^ OHC OHC I C —-~c·» .......—c H23-H2 15 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 502017 A7 B7 五、發明説明（13 ) 其中 R=H，R2 -C0 -或 Ph-R2 n-C0 -，其中 R2 為 CrCu 脂肪 基，η為0或1，Ph為苯基； 各R1 ，其可為彼此相同或相異，選自H，Ci-C18脂肪基 或脂環基*或R2 (OR3)m-，其中R2界定如上，R3為Ci-Cs烷基，m為1-15之整數；及 其中最高約40¾之基一起為Η(即，酯組合物內之狻酸基 為約60¾至約100¾酯化） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 為了製備較佳組合物，將擰檬酸源（例如，來自淨化發 酵培養液或局部純化之發酵培養液）式R1 -0H (其中R1界 定如上）之醇反應。本發明所用之例示醇包括甲醇、乙醇 、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、第三丁醇、戊醇、 己醇、環己醇、庚醇、苯乙烯醇、油醇等，及烷氧醚醇， 如具有式R2 (〇R3 )18 — 〇[|者，其中R2為烷基，更佳 為Ci-C^烷基，R3為匕-“烷基，in為1-15，較佳為1-5之 整數。本發明適用之烷氧醚醇包括烷二醇之單烷醚，例如 ，2-乙氧乙醇、2-丙氧乙醇、2-丁氧乙醇等，及長鏈物料 如2-(2-丙氧乙氧基）乙醇、2-(2_ 丁氧乙氧基）乙醇等。本 發明所用之烷氧醚醇經習知技藝已知之途徑可得，且亦可 自紐約的Union Carbide公司及田納西州Kingsport的 卢

Eastiaan化學產品公司。較佳基R2 (OR3 )ϋΐ-包含約30個碳 或K下，通常約15個碳或K下。 另外，酷化作用最好在酯化觸媒存在下進行。適當觸媒 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -i g 一 502017 A7 B7 _ 五、發明説明（Μ) 為已知者。本發明中，較佳酯化觸媒為金屬有機觸媒（例 如，有機酞酸鹽，如美國專利4711922及4824893所示）及 酸性觸媒如無機酸（例如，硫酸或鹽酸）及有機磺酸。 撐檬酸之羥基亦可被轉化成酯基，通常與具有高達約30 個碳原子之脂肪、芳香或組合脂肪一芳香羧酸之酸性鹵化 物或酸性酐反應。此反應最好在羧基酯化後進行。本發明 此態樣所用之適當起始物料包括酸性鹵化物及醋酸、丙酸 、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、壬酸等之酐類、酸類、較長 鐽羧酸如油酸、亞麻酸及苯乙烯酸。苯甲酸鹵化物或酐為 酯化羥基之較佳芳香族，但須知，在本發明之精神及範圍 內，其他類似芳香羧酸鹵化物或酐亦適合。為了製備包括 上述式（I)酯類之較佳組合物，酸性鹵化物或酐，使用時 具有式 R2 -C0-X或 Ph-（R2 )n-C0-X，或 R2 -C0-0-C0-R2 或 Ph(-R2 )n-CO-0-C0(-R2 )n_Ph，其中 R2 及 η 界定如上 ，X為鹵素如氯或溴。 經濟部中央標率局貝工消费合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之較佳酯化反應通常在溫度高達約200 °C，更通 常為約1 5 0 °C，例如約5 0 C至約1 5 0 ΐ：下進行，並可驅動以 完成Κ形成完全酯類（例如，其中式1中低於5¾基R1為只， 較佳為低於2¾)或在本發明之一些態樣中，當完成所欲低 位準酯化作用（例如，其中式1中5¾至約40¾基R1為H)時， 可停止反應K形成局部酯類。 Λ 依照本發明製備之擰檬酸酯組合物可用作塑化劑Μ形成 改質聚合物組合物，其亦形成一部份本發明。例如，依照 本發明產生之部份酯類較其對應完全酯類更親水，其親水 本紙張尺度適ifl中國國家標準((、奶）八4規格（2獻297公釐) :17 - 502017 Α7 Β7 經濟部中央標準局Μ工消费合作社印製 五、發明説明（15 ) 程度視酯化位準而定。當使用部份酯K物性改質組合物， 包括可降解 比較親水聚合物如纖維素聚合物（如澱粉）及 聚酯聚合物（如聚（乳酸）時，可利用親水性（參照例如，美 國專利55569 05 )。完全或基本上完全酯類特別用於PVC物 料之改質（參照，例如，美國專利4870204 ; 4789700 ; 4711922 ；及 4824893)。 現參照下列特定實施例詳述本發明。須知此等實施例皆 為例示而非限制本發明。 實施例1 在減壓至液體溫度為50¾及蒸氣溫度為40°C (90miahg)下 ，將4000g含有600g檸檬酸與40g a -D-葡萄糖於3360g城 市水中之混合物濃縮，Μ得857g濃縮物◊濃縮物係與 500inL乙醇及8.63g對甲苯磺酸结合，混合物在常壓下蒸餾 。在蒸餾時，在速率為約〇.8mL /分鐘下加入新鮮乙醇K彌 補除去之餾出物。持續蒸餾，直到反應混合勸內之擰檬酸 濃度達到1.2¾為止。在減壓下（液體溫度為HOP，2〇Bnnhg )，進一步蒸餾除去殘餘乙醇，K得92 9g含檸檬酸三乙酯 之濃縮物。在減壓下（蒸氣溫度168-186Ό ’ 〇.7ffliahg)蒸餾 濃縮物（101*5g)M得87*lg具有酸度為0.68¾之C-2酯（作為 檸檬酸）。 實施例2 將含47¾檸檬酸且已處理去除陽離子之發酵培養液 (12258)與732.6正丁醇、1〇运對甲苯磺酸及5〇!^甲苯結合 。在常壓及狄恩·史塔克（D e a η - S t a r k )條件下蒸餾混合物 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ::參 ίτΊ -mi I— am— 本紙張尺度適用中國國家標準（（、NS ) Λ4規掊（210 X 297公釐） 一 18 - 502017 A7 B7 五、發明説明（l6) 以除水。小心保持液體溫度在1 20 °C以下。在5小時或當除 去146 mL水後，從反應容器除去樣品，藉滴定法測定其撐 檬酸含量。若擰檬酸含量大於1 . 0¾時，加入額外甲苯，持 續蒸餾，直到反應混合物之檸樣酸含量低於1纟為止。當反 應完成時，在減壓下（液體溫度ll〇°C，25-30minhg)除去過 量甲苯及正丁醇。用含水蘇打灰（1 5 - 2 0 % )及水處理含擰檬 酸三丁酯之濃縮物，K除去未反應之檸檬酸。用漂白劑或 碳處理濃縮物可除去不宜顏色。 實施例3 除了起始培養液已被處理K除去胺基酸Μ外，重複實施 例2之程序，以形成檸檬酸三丁酯產物。 實施例4 經濟部中央標隼局Μ工消f合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (Α)連續攪拌槽反應器之平衡作用：將3個床層容量（約 300inL)含 1016.4g 水，1016,4g 擰檬酸、1568.5g正 丁醇及 2 0. 3g濃縮硫酸之溶液，用蠕動促進泵抽入設有機槭攪拌 器之500mL三頸式圓底燒瓶內且於油浴內加熱保持在150 °C 下。在反應器容量達到約lOOroL後，反應混合物在速率下 自反應容器泵抽* Μ在反應器內保持恆定容量。當反應器 平衡時，反應物之溫度達到127 °C。在平衡作用時除去之 所有混合物被拋棄。 _ (B)酯化作用：用蠕動促進泵將具有與上逑部份（A)之起 始溶液相同組合物之溶疲抽入平衡攪拌反應燒瓶，在速率 0.77mL/分鐘下持續加熱，在速率下除去反應產物Μ在反 應器內保持恆定容量。在反應時，反應物之溫度保持在 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） —i g - 502017 A7 B7 i、發明説明（17 ) 1 2 7 °C下，反應物在反應器內之停留時間為1 3 0分鐘。將從 反應器除去之反應混合物（3618. 2g)冷卻，分離成為若千 層，除去下層（l〇76.7g)。用500mL稀釋碳酸氫納及3份 500mL水洗滌上層（254 1.5g)。有機層被蒸餾Μ除去水及未 反應之正丁醇，濃縮物由氣體層析術分析。反應在一次通 過CSTR後為完成94.1¾，所得檸檬酸三丁酯為99.0%純度。 實施例5 將含有1016.“水、1016,4g擰檬酸、1 568,5g正丁醇及 20.3g濃縮硫酸之溶液加入設有加熱罩之玻璃圓底燒瓶中 。將混合物加熱至97它且回流72小時以得二相反應混合物 。反應混合物如實施例4所逑般進行。反應在72小時後完 成 57 · 1¾。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本。關考 離加有參 脫添示供 不及顯入 在 良皆併 知改件獨 須種文簞 但各述， 。 作引入 上序所併 如程，性 述示外整 詳所此完 例對。其 體可護照 具 ，保參 佳外受各 較圍望 ， 其範希準 照及加水。 參神添術明 明精及技說 發之 良之分 本明改藝充 發該技並 f 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 20 - 本威張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 7 1Χ ο 02 5 B8C8D8 ▲ 2 1 士 7·1Τ Γ修 9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範廚 1 · 一種如下式之檸檬酸酯之製法

   I 其中各R1，其可相同或相異，選自Η、Cl-C18脂肪基或脂環 基，或R2(OR3)m-，其中R2界定如上，R3爲Cl_C8烷基，n 爲1-15之整數；及 其中高達約40% R1基一起爲Η，該製法包含： 自產生檸檬酸之發酵提供含檸檬酸之培養液，該培養液含 有水溶性雜質； 將該培養液與一種或多種醇類結合； 將該含檸檬酸之培養液與該（等）醇類反應以生成該檸檬 酸； 回收該檸檬酸； 其特徵爲，在該反應之前將該水溶性雜質之陽離子雜質自 該含檸檬酸培養液中去除，及/或在該反應期間，當該檸檬 酸酯通過有機相時該水溶性雜質仍保留於水相中。 2 ·如申請專利範圍第1項之製法，其中該水溶性雜質包 括陽離子雜質，且陽離子雜質在該反應前藉離子交換法去 除。 3 .如申請專利範圍第2項之製法，其中在該反應期間， 該水溶性雜質含1%至20%重量之糖。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------管-----II 丨有· ---Λ------線“ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I 502017 Α8 Β8 C8 D8 t、申請專利範圍 4 .如申請專利範圍第1項之製法，其中（a )該結合產生一 含有水相之反應介質，（b )將在該反應間生成之該檸檬酸酯 通過有機相以至該水相中分離，且（c )水溶性雜質被保留於 水相中，而該製法包含將含有該檸檬酸酯之該有機相自該 水相中分離。 5 .如申請專利範圍第4項之製法，其中該結合包含將該 (等）醇、該培養液及酯化觸媒饋入反應器內；該反應包含 將該反應介質連續反應以提供包括該酯之反應混合物；且 該製法更包含由該反應器中連續排出該反應混合物。 6 .如申請專利範圍第5項之製法，其中該排出步驟高於 該分離步驟。 7 .如申請專利範圍第1項之製法，其中各R1，其可相同 或相異，選自11及（^-(:^脂肪基。 8 .如申請專利範圍第7項之製法，其中各R1，其可相同 或相異，選自Η及C丨-〔6脂肪基。 9 .如申請專利範圍第1項之製法，其中該一種或多種醇 類包括正丁醇。 1 0 .如申請專利範圍第1項之製法，其中該一種或多種醇 類包括乙醇。 1 1 .如申請專利範圍第1項之製法，其中一種醇與檸檬酸 反應，該一種醇爲正丁醇，而該檸檬酸酯爲檸檬酸三正丁 酯。 1 2 .如申請專利範圍第1項之製法，其中一種醇與檸檬酸 反應，該一種醇爲乙醇，而該檸檬酸酯爲檸檬酸三乙酯。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -* I I ! 有——.------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 502017 AS B8 C8 D8 六、申請專利範圍 < 9本，苴中該檸檬酸酯在該 1 3 .如申請專利範圍第1項之製法/、ΨL 水相中爲不溶性且形成該有機相° 1 4 .如申請專利範圍第1項之製法’其中該棒橡酸醋爲棒 檬酸三酯。 . 1 5 .如申請專利範圍第1 4項之製法’其中該檸檬酸酯爲 檸檬酸三丁酯。 i 6 .如申請專利範圍第1項之製法，其中該檸檬酸酯爲水 溶性，該反應介質亦包含不溶水性惰性有機溶劑。 17·如申請專利範圍第4項之製法，其中該醇類爲正丁 醇，而該檸檬酸酯爲檸檬酸三丁酯。 -----------—IMW — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁· I I . 4 , -----線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 2災公釐〉 3