TW509690B - Hydrate of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione, maleic acid salt, its preparation and its use - Google Patents
Hydrate of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione, maleic acid salt, its preparation and its use Download PDFInfo
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Description
509690 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 發明説明（1 ) 本發明相關於一種新穎醫藥品、丨製法及其做為 醫藥品之用途。 國際專利應用，公告編號為W094/05659者，揭示 包括5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基）胺基）乙氧基]苯 曱基]噻唑咁啶-2, 4-二酮，順丁烯二酸鹽[後面稱之為„ 化合物（I)”]之某種嗔嗤琳咬二酮衍生物類，具有降血 糖與降血脂的活性。 所揭示的化合物（I)僅有呈無水型式者，目前新發 現特別適於進行大量製備與處理之水合物型化合物 (I)，可以更有效率、更符合經濟效益及更具再現性地 大量製備。 此新穎的水合物也具有有用的醫療特性且已證明 特別有效於供治療及/或預防糖尿病、糖尿病有關的 症狀及其某些併發症。 因此，本發明係提供一種水合的5-[4-[2-(N-甲基 -N-（2-ϋ比咬基）胺基）乙氧基]笨甲基]嗔唾咐唆―2, 4一二 酮，順丁烯二酸鹽（水合物），此水合物的特徵為： (i) 含水量為0. 4_2· 5% w/w;且 (ii) 其紅外線光譜之頂峰位於1749, 1703, 1645, 1623, 1365 與 736 cnT1;及/或 (iii) 其X-射線粉末繞射（XRPD)圖譜實際如圖Π所 示；及/或 (iv) 其Raman光譜之頂峰位於3106, 3069, 3002， 2961，1750 ， 1718, 1684,1385,1335, 1229, 1078， 87523A(9SMITH) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
509690 A7 B7 五、發明説明（2 ) 917, 428 與 349 cnT1;及/或 (v)其固態核磁共振光譜之化學移位實際如表丨所 列； 水合物較適宜的含水量係介於〇·5至2% w/w，例 如自1· 5至2· 0多w/w或自1· 85至2· 〇多w/w，例如 1· 85, 1· 86, 1· 87 或 1· 88% w/w 之含水量。 舉較佳例而言，此水合物呈現的紅外線光譜如圖 I所示。 舉較佳例而言，此水合物呈現的Raman光譜如圖 111所示。 舉較佳例而言，水合物呈現的固態核磁共振光譜 如圖IV所示。 本發明之水合物涵蓋單離得的純態水合物或摻有 其他材料（例如已知的脫水型化合物（1)、前述具可逆 成水合物型態者或其他材料）。 故可以說係提供呈單離態的水合物。 另一觀點係提供呈純態的水合物。 再就是提供呈結晶態的水合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 先閲讀背面年汉意事項鼻填寫本貢) 本發明也提供製備水合物的方法，特點係令5-[4一 [2-（N-甲基-N-(2-吡啶基）胺基）乙氧基]苯甲基]噻唑 咁啶-2, 4-二酮之順丁烯二酸鹽置於乙醇中使析出結 晶，宜使用變性乙醇，其含有15至25%體積的水，例 如17· 5%體積之水量。 也可使用其他類的含水溶劑使此水合物析出結 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇X297公釐） 509690 A7 B7 五、發明説明（3 ) 晶，例如使用曱醇、乙腈或乙酸乙酯或其混合物，不 同溶劑所需使用的正確量水需視所選用的特別溶劑而 定，例如，使用乙腈或乙酸乙酯當溶劑時，用水量約 為3%體積比，若置於大氣下進行結晶，自甲醇也可 製得水合物，也可使用水做為析出結晶用溶劑。 化合物I係依已知製法（例如揭示於W094/05659 者）製取，本文亦引用W094/05659之揭示做為參考資 料。 本文件中所稱”預防因糖尿病所起病症’’ 一語， 包括治療像是胰島素抗性、葡萄糖耐力不足、高胰島 素症及姓娠性糖尿病等症狀。 所稱糖尿病宜指第II型糖尿病。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 糖尿病所伴隨的症狀包括高血糖症及胰島素抗 性，特別是後天發生的胰島素抗性及肥胖症，其他與 糖尿病有關的症狀包括高血壓，心血管疾病，特別是 動脈硬化症，某些吃食上之疾病，特別是食慾之調節 與攝取發生困擾者，有攝食不足（例如神經性厭食症） 與過度攝食（例如肥胖與神經性易餓症）之狀況，其他 與糖尿病有關的症狀包括多囊性卵巢的症候群及固醇 誘發的胰島素抗性。 與糖尿病有關的併發症包括腎臟病，特別是因第 11型糖尿病的衍進所生者，包括糖尿病的腎臟病變、 腎絲球體炎症、球體的硬化症、腎臟病症候群、高血 壓性腎硬化症及末期腎臟病。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（ΉΟΧ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 509690 A7 B7 五、發明説明（4 ) 上述的本發明之化合物具有用的治療特性，本發 明的水合物可做為一種活性治療物質。 更明確地說，本發明提供水合物供使用於治療及/ 或預防糖尿病、糖尿病所引起症狀及其某種併發症。 被施用的水合物可為其本身或更適宜地使用其也 含有藥學可容許的載劑之醫藥組成物，水合物的配製 劑及其單位劑量通常如揭示於國際專利應用，公告編 號為W094/05659的化合物（I)者。 因此，本發明也提供一種醫藥組成物，其係包含 此種水合物與藥學可接受的載劑。 水合物通常以單位劑量藥劑型施用。 活性化合物可藉任何適當的方式施用，但通常係 經由口服或非經胃腸的方式投藥，採用這樣的方式 時，化合物通常會被配合藥學載劑、稀釋劑及/或賦 形劑等做成醫藥組成物，其正確劑型則要視施用模式 而定。 組成物的製備係換合入適於製成供口服、非經胃 腸施用或供局部施用的材質而得，例如使之做成錠 劑、膠囊劑、口服液態製劑、粉劑、顆粒、菱形錠 劑、調味錠劑、可重組粉劑、可注射的及可滲透的溶 液或乳濁劑，栓劑類及經皮設計類，以可經口服施用 的組成物（特別是做成具定型的口服組成物）為較佳， 因其更具方便性。 供口服施用的錠劑與膠囊劑通常被做成單位劑量 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 509690 、發明説明（5 ) 型’並含有習用的賦形劑，例如枯結劑、填料 劑、成錠劑、爛滑劑、崩散劑、著色劑、續味劑 濕劑，這類鍵劑可利用本技藝中已熟知的方法加以 層。 、 適用的填料包括纖維素、甘露糖醇、乳糖與其他 類似試劑，適用的崩散劑包括澱粉、聚乙烯咄咯^定酮 與澱粉衍生物類，例如澱粉葡萄糖酸鈉，適當的潤淋 劑包括，例如硬脂酸鎂，適當的藥學可接受二可 包括月桂醯硫酸鈉。 θ 固態口服組成物可利用習用方法製備，例如使用 混合、充填、製成錠劑等方法，反復拌合之操作方式 可將活性試劑充分分配於使用大量填料之組成物，^ 種作業法即為傳統方法。 口服的液態製劑可呈，例如含水的或含油的乳濁 劑、溶液、乳液、濃漿液或酏劑，或可先配成乾物態 產品，於使用前再加入水或其他適當的載劑配成重組 物使用’這類液態製劑可含有習用的添加劑，例如懸 浮試劑，例如山梨糖醇、濃漿、甲基纖維素、明膠、 羥乙基纖維素 '羧曱基纖維素、硬脂酸鋁膠體或氫化 的食用油脂、乳化劑（例如卵磷脂）、山梨糖醇單油酸 S旨或刺槐膠；非含水的載劑（其包含食用油類）有如杏 仁油、經分劃過的可可脂、油質酯類，例如甘油、丙 二醇、或乙醇；防腐劑類，例如甲基或丙基對羥基苯 甲酸酯或抗壞血酸，且有必要時，可加入習用的矯味 -7- ‘紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
509690 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明説明（6 ) 劑或著色劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 供非經胃腸施用時，液態單位劑量劑型之配製係 由本發明的化合物與滅過菌的載劑製成，視載劑的性 質與配製濃度，化合物可為懸濁劑或溶解物態，非經 胃腸施用的溶液通常係將活性化合物溶解於載劑内， 經過濾除菌後充填入適當的容器或安瓿瓶中，密封 之，有利地，也可在載劑中溶解入辅佐試劑，例如局 部麻醉劑、防腐劑與緩衝劑。為提高安定性，於充填 入玻璃容器内，經在真空下抽除水分後可將組成物冷 凍保存。 非經胃腸施用的懸濁劑之製備方式實質上採用相 同方式，除了其中的活性化合物係懸濁而非溶解態且 在懸浮於滅過菌的載劑之前係使曝露於氧化乙烯中的 方式滅菌。有利地，組成物中也包含表面活性劑或可 濕劑以使活性化合物均勻分佈。 此外，這類組成物可包含另種活性化合物，例如 抗高血壓試劑與利尿劑。 做為常用藥，此組成物通常會附有寫好或經印刷 的用樂指不供治療相關疾病的用途。 本文件中所稱”藥學可接受的”涵蓋可供使用於 人類及家畜之化合物、組成物及成分，例如所稱”藥 學可接受的鹽”即包括獸醫學可接受的鹽。 本發明也提供一種具治療及/或預防人類或非人類 的哺乳動物之糖尿病、糖尿病所伴隨的症狀及其某些 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 509690 A7 B7 五、發明説明（7 ) 併發症之方法，係包括對有需要的患者施用有效的、 不具毒性的適量此種水合物。 方便地，此活性成分可呈前述定義的藥學組成物 被使用，這種型式也是本發明的較佳用法。 治療及/或預防糖尿病、糖尿病所伴隨的症狀及其 某些併發症時，可取用如上述被配成單位劑量型的水 合物。 類似的劑量攝取法也適於用於治療及/或預防非人 類的哺乳動物。 本發明之另一目的為提供使用水合物製備供治療 及/或預防糠尿病、糖尿病所伴隨的症狀及其某些併 發症之用途。 以本發明化合物進行上述治療時，未見有不利的 毒性影響。 下述實例係用於更詳細說明，非指本發明僅限於 此。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例1:製備5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基）胺基]乙 氧基]苯甲基]噻唑啉啶-2, 4-二酮，順丁烯二酸鹽的水 合物 將5-[4-[2-(N-曱基-N-(2-吡啶基）胺基]乙氧基] 苯甲基]噻唑咁啶-2, 4-二酮之游離態鹽基物（6.0克） 與順丁烯二酸（2.1克，1.05莫耳當量）一同置於甲醇 (40毫升）中加熱至55°C並保持於此溫度下經30分鐘 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） )υ%9〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 五、發明説明（8 ) 使兀全/谷解成溶液，將其過濾後，再加熱至55^，然 後冷卻至0-5°C，予以攪拌2小時，濾下產品，於52 °C下的真空烘箱中乾燥18小時，製得所要化合物（6. 7 克，84%)，產品的含水量為〇. 54% w/w 〇 此種5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基）胺基]乙氧基] 苯甲基]噻唑啉啶-2, 4-二酮之順丁烯二酸鹽也可採用 下述方法製備： 實例2: 將5-[4-[2-(N-甲基(2-吡啶基）胺基]乙氧基] 苯甲基]噻唑啉啶-2, 4-二酮（1.5克，4.2毫莫耳）與順 丁烯二酸（0.525克，@97.6%分析，4·4毫莫耳，1.05 莫耳當量）一同置於甲醇（15毫升）中加熱，溫度保持 於60°C待溶解成溶液，將其過濾後，冷卻至^它並以 攪拌子攪拌使形成粘稠懸浮液，單離出產品，5_[4一 [2-（N-甲基-N-（2-吡啶基）胺基]乙氧基]苯甲基]噻唑 啉啶-2, 4-二酮之順丁烯二酸鹽，以甲醇洗過，置於 52°C下的真空烘箱中乾燥，製得1.4克（70. 5%)產品， 其含水量為2. 0%。 實例3: 將5-[4-[2-（N-甲基-N-(2-吡啶基）胺基]乙氧基] 苯曱基]噻唑啉啶-2, 4-二酮游離鹽基物（6.0克）與順 丁烯二酸（2·1克，1· 〇5莫耳當量）一同置於含有32毫 升水的乙（60毫升）中加熱至55°C，保持於此溫度下 經30分鐘製成溶液，將其過濾後，再加熱至55〇c， _—"10" 本紙張尺度適财關家鮮（CNS ) A4規格（21Gxl97公釐) ""' " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7
其後冷卻至㈣並予以攪拌二小時，濾下產品，置 於52 C下的真空烘箱中乾燥18小時製得5.7克(72%) 產品，其含水量為L86%w/w。 見(72/〇 實例4: —將5-[4-[2-(N-甲基―Ν—(2—σ比唆基）胺基]乙氧基] 本甲基]㈣㈣―2,4—: _之順丁稀二酸鹽脫水物 (3.0克)在200毫升的水中加熱至8〇。。，趁熱過濾並 以攪拌子攪拌下予以冷卻至2G_25t：，濾、下產品，以 變性酒精（2G毫升）洗過，置於5(Γ(：下乾燥，製得16 克（53%)產品，其含水量為1·87%。 實例5: —將5-[4-[2-(Ν-甲基-Ν—(2—吡啶基）胺基]乙氧基] 苯甲基Μ嗤σ林咬—2, 4-二酮之順丁烯二酸鹽脫水物 ㈤克）在含有3毫升水的刚毫升乙酸乙醋中^ 至75C，趁熱過濾並於攪拌子攪拌下冷卻至2〇一25 °c，濾下產品，於5(rc下乾燥，製得143克（72%)產 品，其含水量為1. 88%。 實例6: 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_ —將5—[4—[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基）胺基]乙氧基] 苯甲基]噻唑咁啶—2, 4-二酮之游離態鹽基物（6〇克） 與順丁烯二酸（2·ι克，1〇5莫耳當量）一同置於含水 (17.5%容量）之變性乙醇（6〇毫升）中加熱至⑼它並保 持於此溫度下經30分鐘使完全溶解成溶液，將其過 濾後，再加熱至55°C，然後冷卻至5-10°C，予以攪拌 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） i_I___—ml_I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 509690 A7 B7 發明説明（10 ) 4小時，濾下產品，於52°C下的真空烘箱中乾燥18小 時，製得所要化合物（5·05克’ 62%) ’含水量為 1.85%。 特徵數據：下面為實例2方式製得的水合物之特徵數據: A 紅外光譜 使用解析度為2 cnf1的Nicolet 710 FT-IR光譜 計，將水合物分散於礦物油中測其紅外線吸收光譜， 數據以1 cnf1的間隔記錄，所測得光譜示於圖I，各頂 點位置為：3428，3139, 3054, 1749, 1703, 1645, 1623, 1584, 1566,1539,1510 ， 1411，1365, 1333,1318,1302,1275， 1264, 1247,1238,1187 ， 1178, 1166,1143, 1109, 1098， 1078, 1060, 1039, 1006, 979, 972, 956, 929, 924, 917, 896， 885, 864, 843, 810, 775, 764, 736, 718，656, 604, 598, 587, 562 與 542 cm-1 〇 B X-射線粉末繞射（XRPD) 水合物的XRPD圖譜被示於圖II，XRPD角度及計 算的水合物之晶格大小被摘記於表I。 使用PW1710之X-射線粉末繞射儀（Cu X-射線源） 產生光譜，使用的條件如下： 陽極管： Cu
發射源強度： 40kV
發射源電流： 30mA 開始角度： 3. 5。2 0 結束角度： 35.0。2 0 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) a4规格（210 X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 509690 A7 B7 五 發明説明（Γ 每階大小： 每階時間： 0.02 4· 550 秒 表 X-射線粉末繞射角度及經計算的晶格大小特徵 繞射角度（° 2Θ) 晶格空間（埃） 10· 9 〇3一 ^- 14.5 6.09 15.9 5.56 16.7 5.30 18.4 4.82 19.7 4.50 20.7 4.29 21. 9 4. 06 22.3 3. 98 23.9 3. 72 24.7 3.61 25.3 3.52 25.9 3. 44 27.4 3.25 28.2 3· 16 29.7 3.01 30.4 2.94 33· 1 2.70 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C 雷曼（Raman)光譜 水合物之雷曼光譜係使用Perkin Elmer 2000R光譜 儀，解析度為4 αιΓ1下，測定置於玻璃管中之樣品，結 果示於圖111(1800-200 αιΓ1)。使用輸出功率為500 Mw 之Nd:YAG雷射光（1064 nm)照射，數據以1 cm-1之間隔 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 509690 A7 ____B7 五、發明説明（12 ) 顯示，所測得之激發光位於：3106, 3069, 3042, 3002, 2961， 2939, 2914, 2872，1750,1718,1684,1645, 1612,1586， 1546,1468, 1445,1434 ， 1410, 1385, 1364, 1335, 1304， 1277,1263,1246,1229,1208 ， 1192, 1181，1150,1121， 1100, 1078, 1039,1000, 980, 953, 917，896, 883, 864, 843， 827, 805, 777, 742, 724, 657, 637, 607, 561，540, 525, 497， 467, 452, 428, 400, 349, 317 與 297 cm1。 D 核磁共振（NMR) 此水合物在90.55MHz 13C CP-MAS NMR光譜被記錄 於下面圖IV，化學移位值被列於表II，數據是於常溫 及10 kHz旋轉頻率，將樣品稍微研磨，使用Bruker AMX360WB光度計，以i.6ms直角偏振作用與15秒的反 復速率記錄所得，化學移位係參照甘胺酸試驗樣品於 176· 4ppm下測得的之羧基訊號為對照參考，相對於四甲 石夕烧而定並予估算正確度在+/-〇.5ρρπι内，頂峰未予歸 類0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *1— m 4— · 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _ -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 509690 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（13 )
表II 水合物的 13C化學移位 化學移位（ppm) 35.7 112.9(2 共振）136.8 173. 37.9 119.7 143.0 176. 50.3 129. 1 153.2 57.0 133.2 157.4 65.6 134.0 168.6 109.3 136· 1 171.7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、tr is—. 15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 509690
A7 B7 五、發明說明（） 第87121121號專利申請案中文圖式簡單說明（附件一） 圖I係本發明水合物之紅外線光譜圖； 圖II係本發明水合物之X-射線粉末繞射（XRPD)圖譜 圖III係本發明水合物之Raman光譜圖；以及 圖IV係本發明水合物之固態核磁共振光譜圖 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000
Claims (1)
- 509690 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 翁 專利申請案第87121121號 ROC Patent Appln. No.87121121 修正之申請專.利聶圍中文本-附件㈠ Amended Claims in Chinese - Encl.(I) 呢國心年)认曰送呈) (Submitted on January ·>屮，2000) 一種5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-峨啶基)胺基）乙氧基]苯甲基] 噻唑啉啶-2,4-二酮，順丁烯二酸鹽之水合物，其特徵 為： ⑴包含介於0.4至2.5%w/w之水；且(ii) 其紅外線光譜含有頂峰位於1749，1703，1645, 1623，1365 與 767cm·1 ;及/或 (iii) 其X_射線粉末繞射(XRPD)圖譜實際如圖Π所繪； 及/或 (iv) 其 Raman 光譜含有頂峰位於 3106, 3069, 3002, 2961， 1750, 1718, 1684, 1385, 1335, 1229, 1078, 917, 428 與 349cm·1 ;及/或 (v) 其固態核磁共振光譜之化學移位實際如表I所列，. 其中表I為 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、言 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Diffraction Angle (°2Θ) Lattice Spacing (Angstroms) 10.9 8.13 14.5 6.Q9 15.9 5.56 16.7 5.30 18.4 4.82 19.7 4.50 20.7 4.29 21.9 4.06 223 3.98 23.9 3.72 24.7 3.61 .25.3 3.52 25.9 3.44 27.4 3.25 2Ζ2 3.16 29.7 3.01 30.4 2.94 33.1 2.70 87523B 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 509690 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 申請專利範圍 以及圖II為 II SΦΖΟ》 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 509690 A8 B8 C8 β , D8 六、申請專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2·根據申請專利範圍第1項的水合物，其中的水含量係介 於 1.5 至 2.0%w/w 間。 3.根據申請專利範圍第1項的水合物，其紅外光譜實質 如圖I所示： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 洛（2i〇X297公釐） 509690 A8 B8 C8 D8 穴、申請專利乾圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製00m ooot OOZt 00# 009T-ooGDt OOOCNJOQSoooroooLncooos (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 509690 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 4·根據申請專利範圍第1項的水合物，其X-射線粉末繞射 (XRPD)圖譜實質如圖II所示：II画 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0079οε S OCSIJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) §9ε iscg 丁 ogt-- 丁§6 丁§ 丁 OOL .00 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 509690 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 5.根據申請專利範圍第1項的水合物，其Raman光譜實質 如圖III所示： 曰 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製-21- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 格（210X297公釐） 509690 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 109.26U-112.8936· 119.6524-129,1072λ 133/1887'一_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6.根據申請專利範圍第1項的水合物，其固態的核磁共振 光譜實質如圖IV所示： 35J383- 37.8727- 502669- 57.0U5- 65.6006-•22- -------— —丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 136:8396^ 143.0368-^ 153.2405 157.3594 168.5742 171.7196-173.6105-f 176.606V 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 509690 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 7·根據申請專利範圍第1項的水合物，其係呈被單離 態。 I根據申請專利範圍第1項的水合物，其係呈純物態。 9.根據申請專利範圍第1項的水合物，其係呈結晶態。 10· —種製備根據申請專利範圍第1項的水合物之方法，特 點為，其中的5-[4-[2-(N-曱基-N-(2-吡啶基)胺基）乙氧基] 苯甲基]噻唑啉啶-2,4-二酮，順丁烯二酸鹽，係自含水量 介於15至25%體積的乙醇溶液中析出其結晶。 11·根據申請專利範圍第10項的製法，其中的乙醇係變性乙 醇。 12·—種供治療及/或預防糖尿病、糖尿病伴隨的症狀及其併 發症的醫藥組成物，其係包含具有效、無毒性量之根據 申請專利範圍第1項的水合物與藥學可接受的載劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
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