TW559558B - Tricyclic monosaccharide derivatives useful in treating acute ischemia-induced neurodegeneration - Google Patents
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1559558 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（！） 本發明之背景 式1化合物為結構上新穎的抗驚厥劑：
(馬利諾弗，Β·Ε·，可塔若，M.J.，諾迪，S.O.，格可， Μ·Ν· ’閃克’ R.p·，史克史凱，J.J·，奥地剛，Μ.Ε.，及瓦 ίο格’ J丄.醫藥化學期刊，1998, 4丨，1315_1343)，被發現於 】鼠及大鼠之傳統最大電休克癲癇(MES)測試中具有抗驚 厥活性（閃克Ρ·Ρ·等，癲癇1994,35,450-460)。這些化合 物揭不於4國專利案第5242942及5498629中且結構上係 ，於2，^4,5_雙_〇-(1_曱基亞乙基)_卜1)_吡喃果糖胺基磺酸 15 ^托阳瑞美(topiramate)，其業於人類癲癇臨牀試驗中被 '月於⑺療〶單型及複雜型局部性癲癇及次發性癲癇上為 有效用的附加治療或單一治療，且現今已於美國以及世界 其他各國上市。 ―、來對於式I化合物之臨牀前期研究顯露以前未確認之 20 ^特性’並提示此等化合物於治療某些其他神經性疾病 奸:、、有效用的。其中之一，特別是急性局部缺血誘發之神 U化例如發生於中風，頭部外傷，脊體傷害，非致命 性心臟停止，或大手術過程期間及之後。 本發明之簡述 ----------裝-----1---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
559558 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明 由疋，本案發現下式I抗驚厥化合物
其中X為氧或亞甲基，且Rl，R2，R3，R4，心及&如下 文中所疋義；為有效用於治療急性局部缺血誘發之神經退 化二例如發生於中風，頭部外傷，脊髓傷害，非致命性心 10臟停止，或大手術過程期間及之後。 本發明之詳細說明 本發明係為具下式（I)之胺基磺酸酯：
其中 X為亞甲基或氧； 20 K及R2為相同或不同且選自氫，c「C6烷基，環烷 基，苄基，烯丙基，或CrC0全氟烷基曱基，或一起 為N2而定義為疊氮基； 心及I為相同或不同且係選自氫或crc6燒基； I及尺6為相同或不同且係選自氧，未共用電子對或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格咖x 297公爱） I--裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 559558 A7 B7 、發明說明（ nr7 ； 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中R7係選自氫，CrC0烷基，Ci_C6全氟烷基，芳基磺醯 基’ crc6烧氧艘基或芳基甲氧幾基。 本文中所用之烧基，燒氧基及全氟烧基包括直鏈及分支 者。例如，烷基包括甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁 基，異丁基，第二丁基，第三丁基，正戊基，2_甲基丁 基，1-甲基丁基，2·甲基丁基，新戊基，，正己基";=甲 基戊基’ 3_曱基戊基及正辛基。全氟烧基係定義為如 述之直鏈或分支烷基，其中所有的氫原子係被氟原子取 代，例如三氟甲基，五氟乙基，七氟丙基等。烷氧基為 前述直鏈或分支絲形成者。芳基顧基包括，例如^ 基磺醯基，鄰-甲苯磺醯基，間_甲苯磺醯基，對·甲笨與本 基（縮寫為“Ts” ，1-萘基績醯基，2_萘基續醯基、職 一曱基胺基-1-萘基績醯基。 式I化合物包括各種個別的異構物以及其外消旋物， 如位於6兀裱上R3 ’ r4，r5及之各種α及召連接，J 即在圖式平面下方及上方。< !之亞曱基二氧基二氣>、 氧基宜連接在6-元環之相同面。 環狀亞硫酸鹽係指當r5為氧且R6為一未共用電 者，反之亦然。環狀硫酸鹽係指當尺5及R6均為氧者π 狀亞胺基亞硫酸鹽係指&為服7且&為—未共用電子^ 者且反之亦然。環狀亞絲额Μ指當115為他7且R 為氧者，且反m環狀二亞胺基硫酸㈣指 6 均為相同之nr7者。 5及 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} -----^---訂--I----- Φ 559558 A7 B7 五、發明說明（ 由凱安，茵構及皮洛所發展aiKAngew.Chem.Int.Ed· Engl· 1966, 5,385中說明之立體說明系統係於本文中用來 說明立體性硫原子之絕對立體化學。例如，（R)-2,3-a(l-甲基亞乙基)-4,5-0-亞磺醯基吡喃果糖胺基磺酸酯之 結構係如下所示： 、CH2OS〇2NH2
10 式(I)化合物可以吼喃果糖及-β-L-吼η南果糖絕對構 型存在。於本文中-β-D-吡喃果糖之絕對構型係定義如下： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 20 15 且-β-L-吡喃果糖絕對構型係定義如下：
>ch2oso2nr1r2 式(I)化合物可以假-β-D-吡喃果糖及吡喃果糖之絕 對構型存在。於本文中，假-β-D-吡喃果糖之絕對構型係定 義如下： 6· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 559558 A7 B7 五、發明說明（5 )
5 且假-β-L-吡喃果糖之絕對構型係定義如下：
10 特別的式I化合物類為，其中X為氧或亞甲基；心及 R2為相同或不同且選自氫，甲基，或乙基或不同於一個為 氫且另一個係選自環丙基或環丁基；r3及r4為相同或不 同且選自氫，甲基，或乙基；r5及r6均為氧，或一個為 • ♦ 氧且另一個為未共用電子對。 15 此外，本發明化合物亦包括任何製藥上可接受的鹽類， 例如，鹼金屬鹽類，例如，鈉及鉀；銨鹽類，單烷基銨鹽 類；二烷基銨鹽類；三烷基銨鹽類；四烷基銨鹽類；及托 甲胺鹽類。式⑴化合物之水合物類及其他溶劑合物係包含 於本發明範圍内。 20 特別之式(I)化合物之實例為： 2.3- 0-( 1 -甲基亞乙基）-4,5-0-磺醯基-β-D-吡喃果糠胺基磺 酸酯，亦即，化合物係位於β-D-吡喃果糖之絕對構型，X 為氧，心及R2為氫，R3及R4為甲基，R5及R6為氧； 2.3- 0-( 1 -甲基亞乙基）-4,5-0-磺醯基-β-L·-吡喃果糖胺基磺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝 --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 559558 A7 B7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 酉文酉曰，亦即，化合物係位於P_L_吡喃果糖之絕對構型，χ 為氧，心及心為氫，R3及R4為甲基，115及116為氧； 2.3- 0-(1-甲基亞乙基)_4,5_〇_續醯基_p_D_吡喃果糖甲基胺 基％酸醋’亦即，化合物係位於β-D-吡喃果糖之絕對構 5型’x為氧，Ri為氫，R2為甲基，R3及仏為甲基，心及 r6為氧； 2.3- 〇-(1-甲基亞乙基>4,5_〇_磺醯基+D·吡喃果糖丁基胺 基石頁酸醋’亦即，化合物係位於β-D-吡喃果糖之絕對構 型’ X為氧’ R!為氫，r2為正丁基，1及&為甲基，& 10 及116為氧； 2.3- 〇-(1-甲基亞乙基）_4,5_〇_磺醯基_p_D-吡喃果糖乙基胺 基確酸酿’亦即，化合物係位於β-D-吡喃果糖之絕對構 型’X為氧’R】為氫，r2為乙基，心及仏為曱基，1及 為氧； 15 2,3-〇-(1-曱基亞乙基)-4,5-0-績醯基-β_]>吡喃果糖辛基胺 基績酸酿’亦即，化合物係位於β-D-吡喃果糖之絕對構 型’ X為氧，心為氫，r2為正辛基，心及r4為甲基，r5 及r6為氧； 2.3- 〇-(1 _甲基亞乙基)-4,5-0-磺醯基+_1>吡喃果糠2-丙烯 20基胺基磺酸酯，亦即，化合物係位於卜仏吡喃果糖之絕對 構型’ X為氧，Ri為氫，r2為烯丙基，心及化4為曱基， R5及R6為氧； 2,3 0(1-甲基亞乙基)_4,5-〇_石黃酿基_p_D_tr比η南果糖本基甲 基胺基磺酸酯，亦即，化合物係位於P_D_吡喃果糖之絕對 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） -----------裝--------訂ί I------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 559558 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（7 構型，X為氧，K為氫，R2為苄基，及心為甲基，R 及R6為氧； 5 2,3_0-(1-甲基亞乙基)-4,5_0_續醯基_卜〇_〇比喃果糖環丙基 胺基績酸醋，亦即，化合物係位於^比喃果糖之絕對構 5型，X為氧，Ri為氫，R2為環丙基，化3及114為甲基，R 及r6為氧； 5 2.3- 0-(1-甲基亞乙基)_4,5·〇-磺醯基_p_D_吡喃果糖環丁基 胺基確酸醋，亦即，化合物係位於卜…比喃果糖之絕對ς 型，X為氧，為氫，&為環丁基，心及&為甲基，r 10 及R6為氧； 5 2.3- 0-(1-甲基亞乙基)-4,5-〇_磺醯基$①-吡喃果糖環辛基 胺基績酸醋，亦即，化合物係位於卜心比喃果糖之絕對構 •型，X為氧，R1為氫，心為環辛基，r3及R4為甲基，r5 及r6為氧； · 5 15 2’3 Ο (1-甲基亞乙基)_4,5-〇-石黃醯基_p_D-〇比喃果糖（2,2 2_ 二氟乙基）-胺基磺酸酯，亦即，化合物係位於p_D_吡喃 果糖之絕對構型，X為氧，Ri為氫，R2為2,2,2_三氟乙 基’ &及R4為甲基，心及％為氧； 2.3- 0_(1-甲基亞乙基)·4,5_〇-續醢基_p_D_n比σ南果糖二甲基 20胺基~酸酯’亦即，化合物係位於β-D-吡喃果糖之絕對構 型，Χ為氧，Ri及Κ為甲基，R3及R4為甲基，R5及R6 為氧； 2,3 0-(1-甲基亞乙基)-4,5-〇_績醯基_β_〇_π比鳴果糖二乙基 基％酸酉0 ’亦即，化合物係位於吡喃果糖之絕對構 ------------裝--------訂 ---------^9! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
559558 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（8 ) 型，X為氧，心及r2為乙基，r3及r4為甲基，r5及r6 為氧； 2.3- 0-(1-甲基亞乙基)-4,5-0-磺醯基吡喃果糖疊氮基 硫酸酯，亦即，化合物係位於β-D-吡喃果糖之絕對構型， 5 X為氧，心及R2與式(I)之氮一起代表一疊氮基(N3)，R3 及R4為甲基，R5及R6為氧； (S)-2,3-0-(l-曱基亞乙基)-4,5-0-亞磺醯基·β_ϋ-吡喃果糖胺 基磺酸酯，亦即，化合物係位於β-D-吡喃果糖之絕對構 型，X為氧，心及112為氫，R3及R4為甲基，R5為氧， 10 R6為未共用電子對，且位於亞硫酸酯之硫的絕對立體化學 為(S); (R)-2,3-0-(l-甲基亞乙基)-4,5-0-亞磺醯基-β-D-吡喃果糖胺 基績酸S旨，亦即’化合物係位於β-D-吼喃果糖之絕對構 型，X為氧，1^及112為氫，R3及R4為甲基，R5為未共 15 用電子對，R6為氧，且位於亞硫酸酯之硫的絕對立體化學 為(R); 2.3- 0-(1-乙基亞丙基)-4,5-0-磺醯基-β-吡喃果糖胺基磺酸 酯，亦即，化合物係位於β-D-吡喃果糖之絕對構型，X為 氧，心及R2為氫，R3及R4為乙基，R5及R6為氧； 20 2,3-0-(1-甲基亞乙基)-4,5-0-[N-(4-甲基苯石黃醯基）亞胺基亞 磺醯基]-β-D-吡喃果糖胺基磺酸酯，亦即，化合物係位於 β-D-吡喃果糖之絕對構型，X為氧，心及R2為氫，R3及 114為甲基，尺5為NR7，心為未共用電子對，且R7為對甲 苯石黃酿基； -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------^--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 559558 A7 B7 五、發明說明（9 ) 2.3- 0-(1-曱基亞乙基)-4,5-0-[N-(4-甲基苯續醯基）亞胺基續 醯基]-β-D-吡喃果糖胺基磺酸酯，亦即，化合物係位於β-D-吡喃果糖之絕對構型，X為氧，心及R2為氫，R3及R4 為甲基，R5為NR7，R6為氧，且R7為對甲苯磺醯基； 5 2,3-0-(環亞乙基)-4,5-0-磺醯基-β-D·吡喃果糖胺基磺酸 酉旨，亦即，化合物係位於南果糖之絕對構型’ X為 氧，心及R2為氫，R3及R4與其所鍵結之碳一起代表一環 己烷環，r5及r6為氧； (R)-4,5-0-[N-(l，l-二曱基乙氧羰基）亞胺基亞磺醯基]-2,3- 10 0-(1-甲基亞乙基)-P-D-吡喃果糠胺基磺酸酯，亦即，化合 物係位於β-D-吡喃果糖之絕對構型，X為氧，心及R2為 氫，R3及心為甲基，R5為未共用電子對，R6為NR7，R7 為第三丁氧羰基，且位於亞胺基亞硫酸酯之硫的絕對立體 * » 化學為(R); 15 (S)-4,5-0-[N-(l，l-二曱氧基乙氧羰基)亞胺基亞磺醯基]-2,3-0(1-甲基亞乙基)-P-D-吡喃果糠胺基磺酸酯，亦即，化合 物係位於β-D-吡喃果糖之絕對構型，X為氧，心及R2為 氫，R3及尺4為甲基，R5為NR7，R6為未共用電子對，R7 為第三丁氧羰基，且位於亞胺基亞硫酸酯之硫的絕對立體 20 化學為(S); 2.3- 0-(1-甲基亞乙基)_4,5-0-磺醯基-假-β-D-吡喃果糖胺基 石黃酸_，亦即’化合物係位於β-D·^比喃果糖之絕對構型’ X為亞甲基，心及R2為氫，R3及R4為甲基，心及R6為 氧； -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 559558 A7 B7 五、發明說明（10 ) 2.3- 〇(1-甲基亞乙基)-4,5-0-磺醯基·假-β-L-吡喃果糖胺基 續酸酯，亦即，化合物係位於β-L-吡喃果糖之絕對構型， X為亞甲基，K及R2為氫，尺3及為甲基，R5及R6為 氧； 5 2,3-0-(1-甲基亞乙基)-4,5-0-磺醯基·假-β-D-吡喃果糖甲基 胺基磺酸酯，亦即，化合物係位於β-D-吡喃果糖之絕對構 型，X為伸甲基，R!為氫，R2為甲基，R3及R4為甲基， R5及R6為氧； 2.3- 〇-(1-曱基亞乙基)-4,5-0-磺醯基_假-0-〇-吡喃果糖環丙 10 基胺基磺酸酯，亦即，化合物係位於β-D-吡喃果糖之絕對 構型，X為伸甲基，心為氫，R2為環丙基，R3及R4為曱 基’ R5及尺6為氧， 2.3- 〇-(1-曱基亞乙基)-4,5-0-磺醯基-假-β-D-吡喃果糖環丁 基胺基磺酸酯，亦即，化合物係位於β-D-吡喃果糖之絕對 15 構型，X為伸曱基，心為氫，R2為環丁基，R3及R4為甲 基’ R5及1^6為乳， (S)-2,3-0-( 1 -甲基亞乙基)-4,5-0-亞磺醯基-假-β-D-吡喃果 糖胺基磺酸酯，亦即，化合物係位於β-D-吡喃果糖之絕對 構型，X為伸甲基，心及R2為氫，心及心為曱基，R5為 20 氧，R6為未共用電子對；且位於亞硫酸酯之硫的絕對化學 為(S); (R)-2,3-0-(l·甲基亞乙基)-4,5-0-亞磺醯基-假-β-D-吡喃果 糖胺基續酸酯，亦即，化合物係位於β-D-吡喃果糖之絕對 構型，X為伸曱基，I及R2為氫，R3及R4為曱基，R5為 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 559558 A7
559558 A7 10 五、發明說明（12 化物 然後將該式RCH2〇S〇2Cl之氣硫酸化物與式RiR2Nh之 胺在大約40°C至25X：之溫度時於一溶劑中，例二氣甲 烧或乙腈中進行反應而製得式I化合物。（b)之反應條件 亦敘明於τ。楚奇亞等於四面體晶格1978，36，3365_ 3368。 ’ (c)·將硫醯氣RCH2〇S〇2Cl與一金屬疊氮化物，例如疊氮 化鈉於一溶劑，例如二氯甲烷或乙腈中進行反應，得=式 RCH2〇S〇2N3之疊氮基硫酸鹽，如M·海待突勒於四面體晶格 1975，2455-2458所敘述。然後，將疊氮基硫酸鹽藉催化 性氫化作用還原成式I化合物，例如用一貴金屬及出，或 藉著與銅金屬在一例如甲醇之溶劑中加熱。 於治療因中風，頭部外傷·，脊髓傷害，非致命性心臟停 止，或任何大手術過程所造成之急性局部缺血誘發之神經 15退化時，以平均一成人計，可以在醫學狀態確定後數小時 期間内’將式I化合物以由約25至1600毫克之單一經靜 脈劑量給藥而使用。 生物研究 自查理河實驗室波提居，MI取得雄性棕黑老鼠（L〇ng-Evans rats)(250克）。根據下述方法測試各隻動物之神經 系功能及癲癎敏感性。將老鼠於進行研究之前關在實驗室 中至少24小時以避免移位壓力ϋ破定禁食24小時。實驗 中僅採用於禁食終了時血中葡萄糠濃度為100毫克/公升 或更低之老鼠。 -14- ‘紙張尺度刺+關^?1CNS)A4規格(21〇 X 297公 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 559558 A7 B7 五、發明說明（I3) 用縮綱胺（1〇〇〇毫克/公 一如所,胃 腹膜内）誘發一般麻醉益 “轉少量的分步供應。収製的 二1[計量聚乙稀導管進行 針= 入碩皮及胸部分別監控EEG =狀電極插 動脈套管測量血麼。㈣置於吉1 丄由内部之大腿股 二及腦溫。顳肌溫度穩定在34 糟者:體性無創傷胸部顧（3公斤力量）達U ◦ 於循％停止期間藉助於熱燈 刀j 機械解離，胸部愿度。由於心臟電 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 、 & 70全的球部缺血。缺血損傷之 ==由動脈壓力波型及EEG電活性不存在而得證。於 助後，藉由外部心臟按摩及用95%氧氣機械性協 ^而開始復蘇。將於5分鐘内未開始自發性ECG活性 二：立即宰殺。繼續協助換氣直到發生持續性的自發性 /、氣。將於超過1小時後仍需要協助的老鼠宰殺。於恢 復自發性呼吸後m的氧氣濃度降到5⑽並將老鼠於 30分鐘後拔管。 · 神經性評估係與瓦魁爾等為使用此等模式所說明者相同 (神經藥理學酬；28⑻··837—846)。評估係在由一單 獨經驗之對實驗變化性毫無所知之觀察者做成的損傷後第 I天開始進行。該評估提供一五十點臨床評分系統（〇=正 常，亦即無缺損），其記錄了頭顱及脊柱反應，體位緊張 性’安置反應，步態及自發性行動行為之降低。除了神經 缺損之評分，老鼠不能再爬上傾斜面之傾斜角度亦需測 量。表現係以損傷前基準線之百分比來定量表示。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 559558 A7 ---^B7 五、發明說明（14) 將先前受損傷之鼠藉著於0 5公尺之距離劇烈的搖盪一 小圈的家用鑰匙達1分鐘期間而誘發音源性驚厥。使用鑰 匙之原因係因為其較初期觀察中使用的高強度（娜)純音 調（10至20KH2)刺激更為有效。於其最簡型式中，該音 5源性驚厥係藉狂奔，包括有增強的嚴重性，發展至陣擎的 驚厥及最後的全身音調範園。該發作後期間係定義為深度 行為抑鬱。用原始由丹利及喬伯(Fed pr〇c> 1985; 44:2640-2644)發展出來之用來於遺傳性癲癎航鼠類評 估音源性驚厥之九點計分法來駭_狀嚴重性。於此 10计分法中，〇表正常而9為最嚴重的驚厥型式。 於海馬CA1錐體神經細胞之局部缺血後損傷（固縮，红 血球皺縮）於回復第5天予以定量。藉過量的戊巴比妥宰 殺老鼠並將腦部用10%緩衝的甲盤水溶液灌注一固定。將 含有連續10-微米CA1海馬區域（300"m後面至前自）斷面· 之切片用甲紛紫染色。含有背側海馬之一對代表性切片係 得自各個動物。使用中度動力區間的照片來計算局部缺血 (較暗染色）的錐體神經細胞。局部缺血細胞的計數係用 每張照片上CA1神經細胞總數百分比來表示。 ” 除了這些主觀的再灌注損傷評估，在6隻老鼠上進行客 20観電生理學的測試以便更清楚的記錄局部缺血傷害的特 徵。於腦幹聽力誘發勢能（職p)分析期間，該聲音之 刺激係於2¾及80dB之強度經由縮小的耳片予以稀釋之滴 答聲傳遞。用凱得威（Cadwe⑴觸訊號分析儀將二千個 回應平均。用由人為刺激到第四正性組份（波IV)之潛伏期 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -16- 559558 A7 B7 五、發明說明（15) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 作為腦幹刺激感受性之測量器。 生成中潛伏期聽力誘發勢能（MLAEP)之條件係相同。由 於聽力誘發勢能之中潛伏期組份被認為係起源於丘腦皮質 之輻射，於穩定pl波所增加之潛伏期係用作為壓抑之皮 質的聽力官能的測量器。兩種型式之聽力誘發勢能係用以 氣胺酮100毫克/公斤經由靜脈注射麻醉之動物來記錄。 軀體感覺誘發勢能（SSEP)及EEG記錄係用清醒未給藥之 用柔軟布巾輕輕約束的動物來進行。於SSEP分析期間， 用20mA之100# sec脈衝及250重複之針狀電極刺激腔後 神經。早期穩定性P1組份之潛伏期增加意謂經由脊髓/ 腦幹感覺途徑之延遲傳遞。 進行劑量一應答關係之概率單位分析以建立ED5。值及 95%可信限度。 於此研究所說明之實驗條件中，RWj-37947顯著的降低 局部缺血誘發神經系統的缺損及於探測性行為上之傷害效 應（表1) 表1· RWJ-37947於老鼠心臟停止模式之神經保護功效 j申經修補改進對配對拎制氺 癲癇影響 N1S 20 癲癇嚴重性 NS 神經系統的缺損 αοοαι 傾斜平面（緊抓強度） NS 探測性行為 5 10 15 25 二A不具統計2^著性(Ρ>0·055 RWJ-3794I係在设穌後3〇分鐘經靜脈注射給荜(2〇毫券 蘇後2小時經口服給藥(2〇亳克/公斤）。（☆隻系^2)。笔克a斤)及 式1_化合物^以醫^組成物之里7^給藥厂於夏^^ -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) M9558 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（16 ) ' 之醫藥組成物時，係將-或多種式Ϊ之胺基續酸酷與 上可接受的載體根據習用製備製藥化合物之技藝緊密摻 和，該載體可根據所想要給藥的製劑型式而為多^型式: 例如，經口，經皮下，非經腸胃或藉栓χ劑給藥。於^備 口服劑量型式之組成物時，可使用任何常用的製藥介質。 因此，於液態口服製劑，例如，懸浮液，酏劑及溶液時， 適常的載體及添加物包括水、乙二醇類、油類、醇類\香 味劑、防腐劑、染劑等；於固態口服製劑，例如：粉末、 膠囊及錠劑時，適當的載體及添加物包括澱粉、糖 釋劑、成粒劑，潤滑劑、結合劑、崩散劑等。由於其易於 給藥，錠劑及膠囊代表最佳的口服單位劑量型式，於此情 形時顯然係使用固態製藥載體。如果想要，可藉標準技蓺 將錠劑糖衣包埋或腸衣包埋。可製備栓劑，於此情形時係 使用椰子油作為載體。於非經腸胃時，載體通常包括無菌 15水，然為例如助溶或防腐之目的時亦可包括其他組成份。 亦可製備注射用懸浮液，其中係使用適當的液態載體，懸 浮劑等。 … 尤其有利的是將前述醫藥組成物調製成單位劑量型式以 便於給藥及將劑量均勻化。於本說明書及申請專利範圍中 20所用之“單位劑量型式”一詞係指適用為單位劑量之物理 性個別單位，每一單位含有經計算可產生所要之治療效果 的預測活性組成份劑量並含有所要的製藥載體。 本文中之醫藥組成物，每單位劑量，例如··旋劑、膠 囊、粉末、注射藥、茶匙劑、栓劑等，可含有。該組成物 -18- 本紙張尺錢时標準（CNS「A4規格（210 X 297公爱) ---------- •裝--------訂--------- Γ靖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 559558 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（η ) 可依本文如前所述之關於活性組成份及關於要治療之狀況 的劑量來給藥。然而，該劑量可根據病患之需要，要治療 之狀況的嚴重程度，及所使用之化合物而變化。決定一特 殊情況下最佳劑量係在此技藝熟悉之範圍内。 5 於下列實例及於本說明書全文中，係使用下列語詞及縮 寫：g(克）；mL(毫升）；L(升）；min(分鐘）；hr (小時）； mol (莫耳）；v/v (體積對體積）；DMF(N，N-二甲基甲醯 胺）；Et20(二乙醚）；EtOAc(醋酸乙酯）；NBS(N·溴琥珀醯 亞胺）；THF(四氫呋喃）；RT(室溫）；C，H，N等（元素之化學 10 符號）；Calcd.(計算值）；[a]25D(於25°c用589毫微米光測 定之特殊旋轉）；c(濃度：每1〇〇毫升之克數）；mp(溶 點）；decomp·(分解）；TLC(薄層色層分離法）；及Celite® (過濾劑）。$有熔點均經校正。 15 實例1 2,2-0-(1-甲基亞乙基)-4,5-0-確§|基_厶_|)_吡喃旲牆胺某讀 酸酯 將一 3升之三頸燒瓶安裝以機械攪拌器，溫度計，添加 漏斗、及一氬氣通入口。將2,3-〇-(1_甲基亞乙基)吡 2〇喃果糖1-胺基增1知（5〇.〇克，0.167莫耳)與Et〇Ac(1.7升) 及批咬(3L7克，〇.4〇1莫耳)合併。將此混物於回流中加 熱並於氣氣中麟使形成溶液並用—乾冰/異丙醇浴而冷 却至-60°C。於-60至-50°C之氬氣中於45分鐘期間將硫酿 氣(49.6克，0.370莫耳）逐滴攪掉加入。將產生的白色生 ^--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
559558 A7 五、發明說明（1S ) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 料於-60至-50°C攪拌1小時，然後於室溫攪拌2小時，並 經由寅氏鹽®過濾。將濾液依序用飽和水性NaCl，1NHC1， 飽和水性NaHC〇3(兩次），飽和水性NaCl萃取，於無水 MgS〇4上乾燥，經由寅氏鹽^過濾並於4〇它真空中濃縮得到 85. 6克（100%) 4, 5-雙-〇-氣續醯基一2, 3-〇-（1-曱基亞乙 基)-石吡喃果糖胺基續酸酯之白色結晶固體，其未經進 一步純化即使用。將一分析樣品藉管柱色層分離法於矽膠 上用 CH2Cl2/EtOAc(95 : 5v/v)予以純化；熔點 119_121°c (分解）。 將一含有4· 5-雙-0-氣續醯基一2, 3-〇-(1-甲基亞乙基)_冷 吡喃果糖胺基磺酸酯（83.1克，〇·167莫耳）於418毫 升甲醇之溶液與NaHC〇3(84_2克，ι·〇〇莫耳)於室溫時在 一 2，之女裝有機械攪拌器及一氬氣通入口的三頸燒瓶中 合併。將此混合物於室溫之氬氣中攪拌18小時，經由寅 氏鹽^過濾並於40°C真空中濃縮。將殘質溶解於Et〇Ac並 用飽和水性NaCl萃取兩次，於無水MgS〇4上乾燥，經由寅 氏鹽(^過濾並於40°C真空中濃縮得到59·3克（98%)油產 物，其於靜置時結晶。將此物質藉管柱色層分離法於矽膠 上用CH2Cl2/EtOAc(9:l v/v)予以純化，得到36 6克 (53%)產物。將單離之產物（36.6克）溶解於無水乙醇 (總體積=150毫升），經由寅氏鹽®過濾，用水稀釋至35〇 毫升，植晶並於5 C予以再結晶。將產生的白色結晶用乙 醇/水（1:1)之冷却混合物清洗然後用水清洗並於4〇π真空 中乾燥（18小時），得到31· 4克純的2, 3-0-(1 —甲基亞乙 — — — — — — — — — —--------訂--------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -20- 559558 五、發明說明（η ) (C = 1.17，CH3〇H) 〇 CgHisNOioSz 之分析： C Η Ν 計算值： 29.92 4.18 3.88 實測值： 30.01 4.36 3.80 實例2 10 磺酸酯
HiOii1一甲基亞乙基)—β 2’3-0-α-曱基亞乙基W切喃果糖κ胺基雜醋係由 L-果糖用說日綴D-異構物之相同步驟（醫藥化學期刊 15 1987, 30, 880)製備，熔點= 124_12r>c (分解）；[^2、= -26.4°(c =0.83, CHsOH)。將該如此製得之2, 〇—(1甲基亞 乙基)-/5-L-吡喃果糖1-胺基磺酸酯用說明於上述實例1中 之步驟（亦即D-異構物）轉化為標的化合物得到119克 磺酸酯，熔點128-129°C (分解） =U8, CH3〇H)。 ;[α ]25 〇 = =+27.1°(c 20 C9H15NOuiS2之分析： C Η Ν S 計算值： 29.92 4.18 3.88 17.75 實測值： 30.07 4.18 3.83 17.62 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 喃果糖胺基
裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1-7 實例 -21- M氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 559558 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（2〇 ) 吡喃果糖u 胺基確酸酷 將裝有含硫醯氯（丨7·1克，0.127莫耳）於1〇〇毫升無水 甲苯之溶液之一升的二頸燒瓶安裝以一機械攪拌器，溫度 5 計，添加漏斗，及一氬氣通入口並冷却至_6(rc。於_5至_ 6〇°C之氬氣中，將一含有2,3-0-(1 一甲基亞乙基)—4,5一〇一 續醯基-召-D-吡喃果糖（29·8克，〇·ι〇ι莫耳；Can】 Chem· 1982, 60, 1857)及吡啶（1〇 〇 克，〇 127 莫耳）於 422毫升甲苯之溶液於45分鐘期間逐滴加到硫醯氯溶液 中並劇烈攪拌。於-55至-60°C中2小時後，將反應經由寅 氏鹽®墊過濾。將濾液依序用水，1ΝΗΑ〇4兩次，飽和水性 NaHC〇3兩次’飽和水性NaCl兩次清洗，於無水上乾 燥，經由一寅氏鹽®墊過濾·並於真空中濃縮得到31·9克褐 色油之粗氯硫酸酯。將此物質藉管柱色層分離法於矽膠 CH2CI2洗提而予以純化，得到28.9克（72%) 2 3-0-(1〜 基亞乙基)-4, 5-0-磺醯基-吡喃果糖氯硫酸酯之白巴 結晶固體。將分析樣品由無水乙醇中再結晶出來；炫點 93-95°C ; [ a ]25D = -35.4°(c =0.86, CftOH)。 C9Hi3C10i〇S2之分析：C H Cl § 計算值：28.39 3.44 9.31 16·84 實測值：28.53 3.46 9.17 16·98 將如此得到的）2, 3-0-(1-甲基亞乙基)—4, 5—續醯基— D-吡喃果糖氣硫酸酯（2.48克，〇·〇〇65莫耳）溶解於 毫升THF中並冷却至穴並於氬氣中搜摔。將過量無水3甲3 10 15 20 ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公董） 用 甲 色 /3- 33 Μ—----^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ， A7發明說明 (21 ) 10 ^胺於30分鐘顧以氣泡通過溶液並將溫度維持在5及 直=之間。30分鐘後’將反應經由一寅氏鹽⑧墊過滤，於 ^中濃縮並將殘質於碎膠上用己燒獅仏洗提（85:15 =)予以色層分離，得到2.21克⑽)2, 3-0-(卜甲基亞乙 =)4, 5-0-磺醯基一石_D_吡喃果糖甲基胺基硫酸酯之澄清 破壤，[a]25D=-25.3。（c= 1.〇〇, CH3〇h)。 1〇Hi7N〇i〇S2之分析：c η Ν 计真值· 32·00 4.56 3.73 實測值：32·30 4.54 3.83 實例4
15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將如實例3之敘述所製得之2,3-0- (1-甲基亞乙基）-4, 5—0—磺醯基/5-D-吡喃果糖氯硫酸酯（2.49克，0.0065 莫耳）溶解於33毫升THF中，經由一冰浴而冷却至5°C 並用無水正丁基胺（5.77克，0.079莫耳）處理並於氬氣 中擾拌。於添加15分鐘後，將冰浴移除並將反應於室溫 搜拌4小時，於真空中濃縮，並藉管柱色層分離法於矽膠 上用己烷/EtOAc(7:3 v/v)洗提而予以純化，並由乙醇/水 (3:1 v/v)中再結晶，得到2 01克(74%)白色結晶固體之 2, 3-0-（1-甲基亞乙基)一4, 5-〇-續醯基-万南果糠丁基 胺基磺酸酯；熔點 111_113°C ; [a]25D= -25.1〇(c = 1.00, CH3〇H)。 ·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 559558 Α7 Β7 五、發明說明（22 ) C13H23NO1GS2之分析：c Η Ν 計算值：37.40 5.55 3.36 實測值：37.87 5.65 3.30 5 實例5 2. 3-〇-(1_甲基亞乙基酿基_点喃果糖乙某 ESiiSsi 將過量的無水乙基胺與2 3-〇一（1—甲基亞乙基)—4, 5-0-續醯基喃果糖氯硫酸_ (2.54克’ 0.0066莫耳） 10 依於實例3中說明之相同方式進行反應並於石夕膠上用己烧 /EtOAc(4:l v/v)洗提而色層分離，得到2.30克(89%)2, 3-0-(1-甲基亞乙基)-4, 5-0-續酿基-/9-D-吡喃果糖乙基胺基磺 酸酯之硬玻璃·’ [0^2^=-23.6^= h00，CH3〇H)。 CuHeNOn^ · 0·2 EtOAc 之分析：C Η Ν 15 計算值·· 34·82 5.10 3.44 實測值：35.04 4.84 3.13 (請先閱讀背面之注意事 項再填· 裝--------訂---- 寫本頁)
ϋ ϋ ϋ ϋ I s 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例6 2, 3-0-（ 1 -甲基亞乙某4 5一〇-磺醯基-足吡喃果糖辛盖 20 胺基磺酸酯 將過量的無水辛基胺(2.46毫升，0.0148莫耳)與2, 3-0-(1-甲基亞乙基)-4, 5-0-績醯基-/5 -D-吡喃果糖氯硫酸酯 (1.88克，0.0049莫耳）依於實例3中說明之相同方式進 行反應並於矽膠上用CH2CI2/ EtOAc(4:l v/v)洗提而色層分 24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 559558 A7 "",IIM 1 R7______ 五、發明說明（23 ) 離’得到1.11克(48%)2,3〜〇一（1 一甲基亞乙基)—4,5一〇—磺醯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基-冷-D-吡喃果糖辛基胺基磺酸酯之油；[a]25D== _171<)(c =1.00, CH3〇H)。
Ci7H3iNOi〇S2 · 0.1 EtOAc 之分析· c Η N S 5 計算值·· 43.33 6.64 2.90 13.29 實測值：43.64 6.68 3.02 13.06 實例7 一（1 一甲基亞乙基-磺醯基-厶-D-吡喃果糖2-丙 10 烯基胺基磺酸酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將過量的無水烯丙基胺（1·35克，〇·〇236莫耳)與2,3-0-(1-甲基亞乙基)-4, 5-0-續醯基—石_])-σ比喃果糖氣硫酸酯 (3·00克，〇·0079莫耳）依於實例4中說明之相同方式進 行反應，經由一寅氏鹽®墊過濾，於真空中濃縮，並溶解 15於EtOAc。將EtOAc溶液用in HC1，飽和水性NaHC〇3，及 飽和水性NaCl萃取兩次且然後於無水MgS〇4上乾燥。將 EtOAc於真空中移除並將殘質於矽膠上用己烷/Et〇Ac(7:3 v/v)洗提而色層分離並由乙醇/水（1:1 v/v)中再結晶出 來，得到1.75克（55%)2,3-0-(1-甲基亞乙基)-4,5-0-磺醯 20 基吡喃果糖2-丙烯基胺基磺酸酯之白色結晶固體； mp 75-77〇C ； [α]25〇 = - 31.10(c =1.00, CH3〇H) ο C12H19NO10S2之分析： C Η Ν S 計算值： 35.91 4·77 3.49 15.97 實測值： 35.98 4.75 3.49 16.05 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 559558
、發明說明（24 ) 實例8 gilzQ-（1 -甲基亞乙基)-4, 5-0-碏醯某- /5 吡喃果糖苯美 王基胺某碏醅西宫 將過量的無水苄基胺（1.69克，0.0158莫耳）與2, 3-0-(1-甲基亞乙基)-4, 5-0-續醯基-泠喃果糖氯硫酸醋 (2.00克，0.0053莫耳）依於實例4中説明之相同方式進 行反應，並於矽膠上用己烷/Et〇Ac(7:3 ν/ν)洗提而色層 分離純化，得到1·73(72%) 2，3-0-(1-甲基亞乙基)·4，5-0-1〇續醯基-β-D-吡喃果糖苯基曱基胺基磺酸酯之白色泡洙； [a]D25=-22.8e(c=l.〇〇, CH3OH)。 C6H2iN〇1GS2 之分析： 計算值： 實測值： 5 C Η Ν S 42.57 4.69 3.10 14.20 42.77 4.68 3.15 14.26 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 實例9 甲卷呈^>4, 5-0-績醯基糖環丙基 胺基磺酸酯 將過量的無水環丙基胺(0·90克，0.0172莫耳)與2 3 〇 (1-甲基亞乙基Η，5·α·基-β-D·。比喃果糖氣碳酸醋(2 〇| 克，0.0053莫耳)依於實例4中說明之相同方式進—反應 於石夕膠上用己烧/EtOAc(4:l ν/ν)洗提而進行多 ^ 得到0.95克(45〇/〇)2, 3-0-(1-甲基亞乙基)、4 ㈢刀離考 ，碌醢基一β D-吡喃果糖環丙基胺基磺酸酯之白色、治、i 、 沬；[〇|d25= -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 559558 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（25 ) 24.8°(c=1.00? CH3OH) °
CnHigNOioS?之分析· C Η Ν S 計算值： 35.91 4.77 3.49 15.97 實測值： 36.16 4.83 3.43 15.81 實例10 2, 3-0-(1-甲基亞乙基)-4, 5-0-磺醯基-β-D-吡喃果糖環丁基 胺基磺酸酯 將過量的無水環丁基胺(1.12克，0.0158莫耳)與2, 3-0-10 (1-甲基亞乙基)-4, 5-0-磺醯基-β-D-吡喃果糖氯硫酸酯(2.00 克，0.0053莫耳)依於實例4中說明之相同方式進行反應， 於矽膠上用己烷/EtOAc(4:l ν/ν)洗提而進行色層分離純化 後得到1.89克（87%)2, 3-0-(1-甲基亞乙基)-4, 5-0-磺醯基 ♦ -β-D-吡喃果糖環丁基胺基磺酸酯之白色泡沬；[a]D25=-15 29.2°(c=1.00, CH3OH)。 C13H21NO10S2 之分析· C Η Ν S 計算值： 37.59 5.10 3.37 15.43 實測值： 37.48 5.06 3.35 15.38 20 實例11 2, 3-0-(1-曱基亞乙基)-4, 5-0-磺醯基-β-D-吡喃果糖環辛基 胺基磺酸酯 將過量的無水環辛基胺(3.01克，0.0236莫耳)與2, 3-0-(1-甲基亞乙基)-4, 5-0_磺醯基-β-D-吡喃果糖氯硫酸酯（3.00 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
23.5°(c=1.00，CH3OH)。 C17H29N01()S2 之分析： C Η Ν S 計算值： 43.40 6.00 2.98 13.63 實測值： 43.40 6.13 3.01 13.72 559558 五、發明說明（2〇 克，_79莫耳)依於實例4中說明之相同方式進行反應， 於石夕膠上用己VEtOAe(7:3 v/v)洗提而進行色齡離純化 後，得到2.10克(57%)2, 3_〇_⑴甲基亞乙基)_4, 5_⑽醯 基-β-D-吡喃果糖環辛基胺基磺酸酯之白色泡沬；[α^25=- Η)實例12 2, 3-〇_(-卜甲基亞乙基)_4，5-〇-績酿基-β-D-吼节果糖(2 2 2_ 三氟乙基)胺基確酸酉旨 將過手的無水2，2，2-三氟乙基胺(3.12克，〇.〇315莫耳) 與2, 3_0-(1_曱基亞乙基)_4, 5_〇_續醯基十①』比喃果糖氣硫 15酸酯(2·00克，〇·〇〇53莫耳)依於實例4中說明之相同方式進 行反應’於石夕膠上用己烧/EtOAc(7:3 v/v)進行色層分離後 得到一澄清結晶固體；mp125-127°C ; [0^5=-2410=1.00, CH3OH)。 C"H16F3N01()S2 之分析：c H Ns 2〇 計算值：29.80 3.64 3.16 14.40 實測值：30.04 3.52 3.1〇 14.01 實例13 2’ 3-0-( 1 -甲基亞乙基)_4，5-0-績酿基喃果糖--曱基 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -----------^--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 559558 A7 五、發明說明（27 ) 10 15 胺基磺酸酯 將氫化鈉(60%油分散；〇·73克，0.0183莫耳)於氬氣中用 無水Etp萃取三次，懸浮於40毫升無水THF中並冷却至 5°C。於5°C之氬氣中，1〇分鐘期間逐份的將固態之2, 3_ 0(1-甲基亞乙基)-0-4,5-磺醯基吡喃果糖胺基績酸酯 (亦即實例1者；3.00克，〇·0083莫耳)逐份的攪拌加入。合 田 鼠氣停止放出後，將過量的甲基蛾(5·16毫升，〇 〇83莫耳） 加入。將反應混合物加熱至回流1小時，於真空中濃縮， 用約20宅升1NHC1酸化，用飽和水性NaCl稀釋並用 EtOAc萃取三次。將合併之EtOAc萃出物用水性之〇丨N NajP3萃取兩次，用飽和水性NaHC〇3萃取二次，用飽 和水NaCl萃取兩次，於無水MgS〇4上乾燥，經由寅氏鹽 ®過濾並於真空中濃縮得到2·10克粗產物。將此物質由5〇 宅升EtOH/H2〇(2:3)中再結晶出來，得到us克(55%)2，3_ 0(1-甲基亞乙基)-4，5-0-石黃醯基-β—D-吼嗔果糖二甲基胺基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 確酸酯，mpl09-lll°C ; [a]D25=-25.3°(c=l.〇〇，CH3OH)。 之分析： C Η Ν S 計算值： 33.93 4.92 3.60 16.47 實測值： 34.20 4.87 3.55 16.55 實例14 曱基亞乙基)·4，5_0_石黃醯基-β-D-p比p南果糖二乙基 胺基續酸酯 將過量的無N，N-二乙基胺（1.73克，0.0236莫耳)與2, 3- ^^震—-----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -29- 559558 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（28 ) 0-0甲基亞乙基)-4，5-0-確醯基-β-D-吡喃果糠氯硫酸酯 (3·〇〇克，0.0079莫耳)依於實例4中說明之相同方式進行反 應’於矽膠上用己烷/EtOAc(7:3 ν/ν)洗提而進行色層分 離，得到1.55克(47%)2, 3-0-(1-曱基亞乙基)-4，5-0-磺醯 基吡喃果糖二乙基胺基磺酸酯之白色泡沬；[a]D25=- 26.3°(c=l.〇〇，CH3OH)。 ci3H23N01()S2之分析： C Η Ν S 計算值： 37.40 5.55 3.36 15.36 實測值： 37.39 5.55 3.33 15.41 10 實例15 甲基亞乙基)-4, 5-0-磺醯基-β-D-吡喃笔赞疊氮基 硫酸酯 將依實例3中說明者所製備之〇-(1•甲基亞乙基)-4, 5-0-15磺醯基-β-D-吡喃果糖氣硫酸酯(2.〇〇克，0.0053莫耳)與無 水吼啶(0.83克，0.0105莫耳)於26亮升無水乙腈於氬氣中 合併且攪拌。將疊氮化鈉(0.68克，0.0105莫耳)加入並將反 應混合物於室溫之氬氣中攪拌18小時。將該粗反應混合 物經由寅氏鹽®過濾，於真空中濃縮，且藉色層分離法於 20矽膠上用己烷/EtOAc(4:l ν/ν)洗提而純化，得到ι·76克 (87/>)2，3-0-(1-甲基亞乙基)_4，5-0-石黃酿基-β-D-17比喃果糖 疊氮基硫酸醋之澄清玻璃；[a]D25=-21.0°(c=l.〇〇, CH30H)。 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） -----------裝--------訂---Μ----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 559558
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（29) C9H13N301GS2 之分析： C Η Ν S 計算值： 28.76 3.58 10.68 16.30 實測值： 28.77 3.70 10.29 15.84 5 實例16 (S)_2, 3-〇--(1:_甲基垂磺醯基-β-D-吡喃果糠 胳某碏酸酯 將2, 3-0-(1-甲基亞乙基)-丨七-笨基甲基_p_D_吡喃果糠 (6.00克，0.0193莫耳)溶解於75毫升無水二畤烷中並於氬 ίο氣攪拌中加熱至回流。將亞硫醯(二）氣(28毫升，0·384莫 耳)於10分鐘期間逐滴加到回流之溶液中。15分鐘後，將 反應混合物冷却至室溫並於真空中濃縮。將殘質溶解於 EtOAc並用飽和水性NaHC〇3萃取兩次，用飽和水性NaC1 萃取兩次，於無水MgS〇4上乾燥，經由寅氏鹽⑧過濾，並 15於真空中濃縮得到6·50克(95〇/〇)2，3·0-(1_甲基亞乙基)-1一 0-笨基曱基-4，5-0-亞績醢基吡喃果糖之(s)及(R)異構 物之2.1:1非對映立體異構混合物。藉色層分離法於石夕膠 上用己烧/EtOAc(9:l ν/ν)洗提而將各別的⑻及⑻非對映 立體異構物以異構純型式單離出來。將含有較快洗提之 20 (S)-異構物之餾份合併起來並於真空中濃縮，得到4.05克 (S)-2, 3-0-(1-曱基亞乙基)小〇_苯基甲基_4, 5_〇_亞磺醯基_ β-D-吡喃果糖之白色結晶固體；mp92-94°c。同樣的，將 含有R-異構物之餾份合併起來並於真空中濃縮，得到193 克⑻-2, 3-0-(1-曱基亞乙基)-1_〇_苯基甲基_4, 5-0-亞磺醯 -31 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） " --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 559558 A7 五、發明說明（3〇 基吡喃果糖之澄清油。 10 15 20 將如此得到的(S)_2, 3-0-(1-甲基亞乙基)-1-0-苯基曱基一4, 5-0-亞磺醯基吡喃果糖(3·99克，〇·ιΐ2莫耳）溶解於 560毫升先前用水飽和之cha中。將溴號轴醯亞胺 (1.99克，0.0112莫耳)加入並將產生的溶液用氮氣脫氣超過 60分鐘。將溶液冷却至5它並將反應用15〇瓦特白熾的水 銀燈照射15分鐘，用過量的環己烯(7毫升)驟冷並用三乙 胺（1·56耄升)鹼化。將反應於真空中濃縮，逐份的溶解於 200毫升EtOAc中並經由寅氏鹽⑨過濾。將濾液於真空中 濃縮並將殘質藉管柱色層分離法於矽膠上用己烷/Ε、〇(3·2 v/v)洗提而予以純化，得到2·43克(81%)(s)_2, 3_〇_⑴甲基 亞乙基)-4, 5-0-亞磺醯基屮―!)-吡喃果糖之澄清油。 i 將如此得到之(S)-2, 3-0-(1-甲基亞乙基)_4，，5_〇_亞磺醯 基吡喃果糖(2.29克5 0.0086莫耳)及三乙基胺（14毫升) 溶解於無水EtOAc(86毫升）中並冷却至_6(rc且於氬氣中攪 拌。將胺磺醯氣(6.45克，〇·0558莫耳）以固體型式整份加入 且將反應於18小時期間緩緩的加溫至室溫。將反應用3N HC1萃取兩次，用飽和水性NaHcc^萃取兩次，用飽和 NaCl萃取兩次，於無水MgS〇4上乾燥，經由寅氏鹽⑧過 渡並於真空巾濃縮，制2·43克褐色固體之粗產物。將此 物質由5毫升無水乙醇中再結晶出來，得到12〇克 (40/〇)(S)-2, 3-0-〇甲基亞乙基)_4, 5-〇_亞磺醯基比喃 果糖胺基磺酸酯之白色結晶固體；mp l515_153 ；rc ; [α]ϋ25=:Μ4·9°(ο=1·00, CH3OH)。 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 559558 A7 B7 五、發明說明（3!) C9H15N09S2之分析： C Η Ν S 計算值： 31.30 4.38 4.06 18.57 實測值： 31.48 4.39 4.08 18.46 5 實例17 (R)-2, 3-0(1-甲基亞乙基)-4, 5-0-亞磺醯基-β-D-吡喃果糖 胺基績酸酉旨 將如實例16中說明所製備並單離之(R)-2, 3-0(1-甲基亞 乙基)_1-〇_苯基甲基_4, 5-0-亞磺醯基-β-D-吡喃果糖(4.33 10 克，0.0122莫耳）用NBS(2.17克，0.0122莫耳)依於實例16 中說明之相同方式予以氧化性脫苄基，亦即（S)-異構物， 而得到1.09克(34%)(R)-2, 3-0_(1-甲基亞乙基)-4, 5-0-亞磺 醯基-β-D-吡喃果糖之澄清油。同樣的，將此物質與胺磺醯 • * 氣(2.86克，0.0248莫耳)且由乙醇中依照於實例16中說明 15 之相同方式再結晶出來，得到0.25克(R)-2, 3-0(1-曱基亞 乙基)_4, 5-0-亞磺醯基_0-〇-吡喃果糖胺基磺酸酯之白色結 晶固體； mp 197-199 °C ，分解 ;[咕 )25=-43.5°(σ = 1.00, CH3OH)。 c9h15no9s2之分析： C Η Ν S 20 計算值： 31.30 4.38 4.06 18.57 實測值： 31.55 4.41 4.10 18.33 實例18 2, 3-0-(1-乙基亞丙基)-4, 5-0-磺醯基-β-D-吼喃果糖胺基磺 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 559558 A7 B7 10 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 20 五、發明說明（32) 酸酯 將D-果糖(100.0克，〇·555莫耳)懸浮於3_戊酮(23升， 1.127莫耳）中並加熱至4〇°C並於20分鐘期間將濃 H2SO4(60毫升)逐滴加入。於添加25分鐘後，將反應由40 °C冷却至5°C。小心的用3N之水性Na0H鹼化成pHn並於 真空中濃縮。將殘質用水稀釋且用ΟΜ：12萃取三次。將合 併之CH2C12萃出物用水清洗兩次，於無水Na2S〇4上乾燥， 經由寅氏鹽®過濾並於真空中濃縮，得到18·5克(11%)褐 色油之產物，將之藉管柱色層分離法於石夕膠上用己燒 /EtOAc(6_.l ν/ν)洗提而純化，得到2, 3; 4, 5-双-〇-(ι_乙基 亞丙基)-β-ϋ-吡喃果糖之白色結晶固體；mp 46-48。(：； 15 [a]D25=-36.6°(c=l.〇〇5 CH3OH)。 Ci6H28〇6之分析· C Η 計算值： 60.74 8.92 實測值： 60.77 8.93 將2，3; 4，5-双-0-(1-乙基亞丙基)比喃果橋（I? Η 克，0.0541莫耳)與吼啶(5.13克，0.0649莫耳)合併且溶解於 73毫升無水曱苯中。於-28°C時將此溶液於15分鐘期間逐 滴加到一含有硫醯氣(8.75克，0.0649莫耳)於75毫升無水 曱苯之經劇烈授拌之溶液中。添加後，將反應於3小時期 間緩緩的溫熱至室溫，並用水稀釋。將曱苯層用1〇%水性 檸檬酸萃取三次，用飽和水性NaHC〇3萃取三次，用飽和 水性NaCl萃取兩次，於無水NazSO4上乾燥，經由寅氏鹽② 過濾並於真空中濃縮，得到25_4克粗2, 3; 4, 5-双-(^(丨一乙 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公餐） -----------裝.-------訂----：----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 559558 A7 五、發明說明（33 ) 基亞丙基)-β-D-吡喃果糖氯硫酸酯。將此粗氯硫酸酯溶 於無水THF(3〇0宅升）中並置於在3〇pSjg無水氨氣中’。 劇烈攪拌的壓熱器中18小時期間。將反應經由寅氏踏⑧^ 濾並於真空中濃縮。將殘質藉管柱色層分離法於矽^上^ 5己烷/EtOAc(3:l v/v)洗提而予以純化，得到2, 3; 4 5双〇 (1-乙基亞丙基)-p-D-吡喃果糖胺基磺酸酯之澄清漿液· [a]D25=-19.7 (c=100，CH3OH) 〇
Ci6H29N08S 之分析· C Η Ν 計算值： 48.59 7.39 3.54 1〇 實測值： 48.36 7.41 3.51 S 8.11 8.11 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將2，3; 4，5-双-0-(1_乙基亞丙基)吼喃果糖胺基續 酸酉旨（14.56克，0.0368莫耳)溶解於無水THF(362毫升）中， 加熱至43°C並用184毫升6N水性HC1酸化並予以劇烈搜 拌。1小時後，將反應冷却至5°C，用Na2C〇3調整為pH7 並將水性層用NaCl飽和。分離產生的各層並將水性層用 THF再萃取2次。將合併之THF萃出物於無水MgS04上乾 燥，經由寅氏鹽®過濾並於真空中濃縮。將殘質藉管柱色 層分離法於矽膠上用EtOAc/CH2Cl2(3:2 v/v)洗提而予以純 化，得到2·53克(21%)2, 3-0-(1-乙基亞丙基吡喃果 糠胺基磺酸酯之澄清漿液；[a]D25=+22.7°(c=l.〇〇, CH3OH) 〇
CiiH21N08S 之分析： C Η Ν S 計算值： 40.36 6.47 4.28 9.79 實測值： 40.46 6.50 4.12 9.66 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 559558 A7
將2，3-0-(1-乙基亞丙基)_p_D-吡喃果糖丨_胺基橫酸酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1.82克，0.0056莫耳)及吡咬（ι·〇6毫升，0 0134莫耳）溶解 於EtOAc(55毫升）中並與硫醯氯（1.65克，0.0122莫耳)依於 實例1說明者進行反應，得到相關的双氣硫酸酯。進行此 5等双氯硫酸酯與NaHC〇3(2.67克，〇. 0318莫耳）於曱醇（ι6 毫升）中類似的脫氣硫酸化作用，接著藉製備性TLC於矽 膠上用Ε^Ο/己燒(7:3 v/v)洗提予以純化，得到〇·79克2, 3-0-(1-乙基亞丙基)_4, 5_〇_續醯基ID』比喃果糖胺基磺酸 6旨之白色結晶固體；mp 130-133°C ; [0(^25=-3.1^=1.17 10 CH3OH)。 ’
CuH19N01()S2之分析： C Η Ν S 計算值： 33.93 4.92 3.60 16.47 e實測值： 34.21 4.95 3.54 16.29 15 實例19
2，j-O-U-甲基亞乙基M，5-0-[N-(4-曱基笨續醯基）亞胺某 亞續醯基]-β-Ρ-吡喃果糖胺基磺酸酯 於5°C時在一含有2, 3-0-(1-曱基亞乙基吡喃果糖 1-胺基磺酸酯（10.0克，〇·〇334莫耳)於120毫升無水THF 20之溶液中將一含有粗Ν-(對甲苯磺醯基)亞胺基亞硫醯(二) 氯(34.1克，0.1254莫耳)於120毫升無水苯之溶液逐滴加入 並於氬氣中劇烈攪拌。將反應於2小時期間緩緩的溫熱至 室溫且隨即於真空中濃縮。將殘質小心的用飽和水性 NaHC〇3驟冷並用EtOAc萃取。將驗性水性層用EtOAc再 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I-------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意亊項再填寫本頁) 559558 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 A7 B7 五、發明說明（35 ) 萃取兩次，並將合併之EtOAc萃出物用飽和水性NaHC〇3 萃取，用飽和水性NaCl萃取兩次，於無水MgS〇4上乾 燥，經由寅氏鹽®過濾並於真空中濃縮。將殘質溶解200 毫升彿騰之CH2Cl2/EtOAc(19:l v/v)中且於冷却至室溫時， 5對甲苯胺磺醢由溶液中沈澱出來。將該對甲苯胺磺醯藉過 濾、法單離出來並將滤液藉管柱色層分離法於石夕膠上用 CH2Cl2/EtOAc (19:1 v/v)洗提而予以純化，得到9·35克 10 mp 68-73。(： ； [a]D25=+23.3°(c=l.〇〇, CH30H)。 (56%)2, 3-0-(1-甲基亞乙基)…4, 5-〇-[Ν_(4-甲基苯磺醯基） 亞胺基亞磺醯基]-β-D-吡喃果糖胺基磺酸酯之白色泡泳； C16H22N201GS 之分析· C Η Ν S 計算值： 38.55 4.45 5.64 19.29 > 實測值： 38.52 4.57 5.38 19.07 15 實例20 g，3_0：^-甲基亞乙基)_4,上么退亞胺基 石黃醢基]-β-D-吡喃果糖胺基確酸酯 將2, 曱基亞乙基Η，5_〇_[ν_(4_甲基苯磺醯基)亞 胺基亞磺醯基]-β-D-吡喃果糖胺基磺酸酯（31〇克， 莫耳)溶解於19毫升CHsCN中並用19毫升CC14稀釋。加 入水(28毫升)並將混合物冷却至5t：並用機械攪拌器劇烈 攪拌。加入高碘酸鈉（2· 92克，0.0136莫耳）且接著加入催 化量之RuC13.H2〇(0· 0300克，〇· 00015莫耳）。將反應於2〇 小時期間予以溫熱至室溫且用150毫升EtOAc稀釋。將各 -------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -37- 559558
五、發明說明（％ 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 20 曰 將水性層用再萃取兩次。將合併Et〇Ae 萃出=飽和水性NaCi清洗兩次，於無水琴4上= 燥，經由寅氏鹽®過濾並於真空中濃縮。將殘質藉管柱色 層分離法於頻上用Et2〇/己烧(4:1 v/vmx純^溶解於 CH2C1。2中，經由寅氏鹽⑧過濾並於真空中濃縮，得到〇 72 克(2=’ 3〇_cl曱基亞乙基}·4, 5_〇_[N_(4_甲基苯確酿基〉 亞胺土，酿基比喃果糖胺基續酸酯之與CH2Ch及正 己院的，劑合物，其以-硬白色泡殊呈現；mp 77_ι〇ι °C ; [a]D25==+4.r(c=1.00, CH3OH)。 10 C16H22N〇us3 〇 2CH2Cl2 〇] CeH14 之分析： C Η Ν S 計算值： 37.32 4.43 5.20 17.86 實測值： 37.64 4.48 5.11 17.76 15實例21 5_0-mp-D二^磺酸酯 將2，3:4，5_双-〇_(環亞己基）比喃果糖(22 6克 0·0664 莫耳；US 專利 4,659,809)與吡啶(6·3〇 克，〇 〇797 莫 耳)合併且溶解於15〇毫升無水甲苯。於_2(rc時將溶液於 20分鐘期間逐滴加到一經劇烈攪拌之含有亞硫醯（二）氣 (8.75克，0.0649莫耳)於150毫升無水曱笨之溶液中。於添 加後，將反應於4小時期間緩緩溫熱至室溫，且用水稀 釋。將曱苯層用10%水性擰檬酸萃取三次，用飽和水性 NaHC〇3萃取三次，用飽和水性NaCl萃取兩次，於無水 -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
559558 A7 B7 五、發明說明（37 )
MgS〇4上乾燥，經由寅氏鹽⑧過濾並於真空中濃縮，得到 33.1克粗2, 3:4, 5-双_〇-(環亞己基卜D_吡喃果糖氣硫酸 酯。將此粗氣硫酸酯溶解於132毫升無水THF中並置於 在30psig無水氨氣之經劇烈攪拌的壓熱器中a小時。將 反應經由寅氏鹽®過濾並於真空中濃縮。將殘質藉管柱色 層分離法於矽膠上用己烷/Et〇Ac (7:3 v/v)洗提而予以純 化’知到2, 3:4, 5_双_〇-(環亞己基)比喃果糖胺基續酸 酯之硬白泡沬；[a]D25=_3L7°(c=i.〇〇，CH3OH)。 C18H29N08S · 0.14EtOAc 之分析： 10 計算值： 實測值： C Η Ν S 51.62 7.03 3.24 7.42 51.58 7.02 3.30 7.70 將 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 4 (2〇·37克，〇.〇486莫耳)溶解於THF(4〇8毫升）中，用204毫 升6N水性HC1酸化且於47-50°C加熱5小時並劇烈攪 拌。將反應冷却至5°C，小心的用Na2C〇3將pH調整至pH7 且將水性層用NaCl飽和。將產生的各層分離並將水性層 用THF再萃取三次。將合併之THF萃出物於無水]^的〇4上 乾燥，經由寅氏鹽®過濾並於真空中濃縮，將殘質藉管柱 色層分離法於矽膠上用EtOAc/CH2Cl2(3:2 v/v)洗提而予以 純化，得到2.85克（17%)2, 3-0-(環亞己基)_p_D_吡喃果糖 1-胺基續酸酯之白色泡泳。 將2，3-0-(環亞己基)-β-D-吡喃果糖1_胺基續酸酯（2·33 克，0.0069莫耳)與吡啶(1.22毫升，0.0151莫耳)合併，溶解 ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} •39- 559558
五、發明說明（38 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於EtOAc(69氅升)並與亞硫醯(二）氣（丨33毫升，〇 〇165莫 耳)依於實例1中說明之相同方式進行反應而得到相關之 双-氣硫酸酯。於曱醇（69毫升）中將此双_氣硫酸酯與 NaHC〇3(3.76克，0.0448莫耳）進行類似之脫氯硫酸化作 5用，接著藉管柱色層分離法於矽膠上用己烷/EtOAc(7:3 Wv)洗提而予以純化，得到丨.21克(44%)2, 3_〇_(環亞己 基)_4, 5-0-磺醯基-β-D-吡喃果糖胺基磺酸酯之白色結晶固 體；mp 139-141。(： ； [cx]D25: =-31_5。〇=1.〇〇, CH3OH) 〇 C12H19N01()S2之分析： C Η Ν S 10 計算值： 35.91 4.77 3.49 15.97 實測值： 36.08 4.81 3.45 15.87 實0 22 (s)_4.，>〇-[Ν_(1 止二甲基乙氧羰基)亞胺基磺醯基]_2, ^ 15 (Κί棊亞乙基)吡喃果糖胺基確醢酯 將N，N-二氣-第三丁基胺基甲酸酯（1〇 〇克，〇 〇537莫耳） 與硫（1.72克，0.0537莫耳）及四丁基銨溴化物（1·73克， 0.0054莫耳)於50毫升無水苯中合併。將產生的懸浮液於 40°C加熱2小時並於氬氣中劇烈攪拌。冷却至室溫後，將 20產生的粗N-(第三丁氧羰基）亞胺基亞硫醯（（二）氣溶液於 氮氣中轉移到添加漏斗並15分鐘期間於5 °C時逐滴加到一 含2, 3-0-(1-曱基亞乙基)—β-ΕΜ比喃果糖丨_胺基磺酸酯（519 克，0.0173莫耳)及無水σ比咬(4.60毫升，0.0568莫耳)於173 毫升無水THF之經劇烈攪拌的溶液中。將反應於5°C攪拌 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）" ' '-- --------——裝-----1 —訂 -------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 559558 A7 B7 五 、發明說明（39 ) 3小時，經由寅氏鹽®過濾並於真空中濃縮。將粗殘質溶 解於EtOAc中並用飽和水性NaHC〇3萃取兩次，用飽和水 性NaCl萃取兩次，於無水MgS〇4上乾燥，經由寅氏鹽⑧ 過濾並於真空中濃縮。將殘質藉管柱色層分離法於石夕膠上 5用己烷/EtOAc(7:3 v/v)洗提而予以純化且由25毫升無水 乙醇中再結晶出來，得到2.11克(27%)(S)-4，5-CKN-(l，l-二甲基乙氧幾基)亞胺基亞石黃醢基]-2，3-0-(1-甲基亞乙基)-β-D-吼喃果糖胺基績酸酯之白色結晶固體；mp丨75-176 t： ; [〇t]D25=+19.5°(c=1.00，CH3OH)。 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 C14H24N2O10S2 之分析· C Η Ν S 計算值： 37.83 5.44 6.30 14.43 實測值： 38.05 5.45 6.36 14.36 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
Claims (1)
- 559558 559558 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍% 專利申請案第89114868 I η ROC Patent Appln. No. 89114868 〜 修正之申請專利範圍中文本-附件（一） Amended Claims in Chinese - End. (T) (民國92年1月M日送呈） (Submitted on January ，2003) 種⑺療經局部缺血誘發之神經退化的醫藥組成物， 其包括式I化合物或其製藥上可接受的鹽類 10經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 其中 15 X為氧； Rl及R2為氫； R3及R4為相同或不同且係選自CrC6烷基； R5及R6為氧， ， 以及製藥上可接受之載劑。 20 2·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該化合物 係為β-D-吡喃果糖或假fD-吡喃果糖之絕對構型。 3·如申請專利範圍第丨項之醫藥組成物，其中該化合物 係為P_L-吡喃果糖或假-β-L-吡喃果糖之絕對構型。 4·如申請專利範圍第i項之醫藥組成物，其中&及 25 甲基。 馬 5·如申請專利範圍第i項之醫藥組成物，其中該式 合物係選自包含下列者： 2,3 Ο (1曱基亞乙基X5-0-橫醢基比喃果糖胺美 -42 -559558 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 磺酸酯； 2.3- 0-(1-甲基亞乙基)-4,5-0-磺醯基-β-L-吡喃果糖胺基 磺酸酯； 2.3- 0-(1-乙基亞丙基)-4,5-0-磺醯基-β-D-吡喃果糖胺基 5 磺酸酯； 或其製藥上可接受之鹽類。 -6.如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該式⑴化 合物係選自包含下列者： 2.3- 0-(1-曱基亞乙基)-4,5-0-績酿基-假-β-D-11比喃果糖胺 10 基磺酸酯； 2.3- 0-( 1 -甲基亞乙基)-4,5-0-績酿基-假嗔果糖胺 基磺酸酯； 或其製藥上可接受的鹽類。 7. 如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其中該化合物 15 為2,3-0-( 1 -甲基亞乙基)-4,5-0-橫酿基-β-D-17比喃果糖胺 基磺酸酯，或其製藥上可接受之鹽類。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8. 如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其中該化合物 為2,3-0-(1-甲基亞乙基)-4,5-0-項酿基·假_P-D-〇tbσ南果 糖胺基磺酸酯，或其製藥上可接受之鹽類。 20 9.如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該式(I)化 合物係以約2.5毫克至約1000毫克之單位劑量呈現。 -43 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
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