TW593278B - 1-aryl-or 1-alkylsulfonylbenzazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands - Google Patents

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Description

593278 五、發明說明（1 ) 發_明背景 口午夕中S神經系統疾病例如焦慮，憂鬱，運動神經疾病 等等相信涉及神經傳遞物質5_羥色胺（5_HT或ser()t〇nin) 的失常。5 -經色胺座落於中樞及周邊神經系統，且知可影 響多種狀況，包括精神疾病，運動神經活性，飮食行爲， 性活性’以及神經內分泌調節作用等等。5 _羥色胺的功效 疋經由各種5-HT受器亞型（5-HT receptor subtypes)調 節。已知的5·ΗΤ受器包括各種5-HT1(例如5-HT1A)，5-ΗΤ2(例如 5-ΗΤ2Α)，5-ΗΤ3，5-ΗΤ4，5-ΗΤ5，5-ΗΤ6 及 5-ΗΤ7亞型。 最近鑑定的人類5 -羥色胺-6 ( 5 - ΗΤ6 )受器亞型已被選殖 ，並發表其mRNA的廣泛分布。已於嗅球，紋狀體，核斜 倚區（nucleus accumbens)，齒回以及海馬體的CA1，CA2 及CA3區觀察到最高程度的5-HT6受器mRNA。小腦顆粒層 ，部分間腦核，扁桃體，及皮質內發現低程度的5-HT6受 器mRNA。北方點墨分析顯現5-HT6受器mRNA完全存在於 腦部，僅有少數證明存在於周邊組織。5 -HT6受器除了其 mRNA座落於紋狀體，嗅球及核斜倚區之外，許多抗精神病 劑爲5-HT6受器高親和力，故推定這些化合物的許多臨床 作用可能透過此受器仲介。因此相信5 -HT6受器配體有效 用於若干CNS疾病之治療，例如焦慮’憂鬱’癲癇’強迫 症，注意力不足症，偏頭痛，認知記憶之增強（例如阿茲 海默症（A 1 z h e i m e r ’ s d i s e a s e )之治療）’睡眠疾病’飮食 593278 五、發明說明（2) 疾病（例如厭食或貪食），神經退化性疾病（例如頭創傷或 中風），恐慌症發作，戒除藥物濫用（例如古柯鹼，酒精， 尼古丁或苯并二吖庚因），精神分裂症等等，或若干腸胃 道疾病之治療，例如刺激性腸症候群。 因此，本發明目的之一爲提供化合物可用於作爲治療劑 ’治療5 - HT6受器相關或受其影響之中樞神經系統疾病。 本發明另一目的爲提供治療方法及醫藥組成物，可用於 治療5 - HT6受器相關或受其影響之中樞神經系統疾病精神 疾病。 本發明特色爲所提供之化合物也可用於進一步硏究並說 明5-HT6受器。 本發明這些及其他目的與特色將更淸楚詳細說明如下。 1明槪沭 本發明提供一種式I化合物平4
其中 w 爲 S〇2 ， C〇，CONH ， CSNH 或 CH2 ; X爲CR7或N ; Y爲CR8或N，但當X爲N時，則Y必須爲CRS ; 593278 五、發明說明（3) Z爲〇，S〇P $ NR9 ; 心及R2各自獨立爲Η或CVC6烷基； η爲整數2，3或4 ; R3及R4各自獨立爲Η，CNR]()NRnR12，或選擇性經取代之 CVQ烷基，C2-C6烯基，CVC6炔基，C3-C6環烷基，環雜 烷基，芳基或雜芳基，或h及R4可與其附著的原子共同 形成選擇性經取代之3-至6-員環’其選擇性含有額外選 自0，N或S之雜原子； R5 爲 Η ，鹵素，CN ，〇RI3 ， C02R14 ， C〇NR】5R16 ， CNR17NR18R19，S02NR2〇R2I，SOqR22，或選擇性經取代之 c!-c6烷基，c2-c6烯基，（：2<6炔基’ c3-c6環烷基，環雜烷基 ，苯基或雜芳基； m爲整數1，2或3 ; p及q各自獨立爲〇或整數1或2; R6爲選擇性經取代之…-(^烷基’芳基或雜芳基； R7及Rs各自獨立爲Η，鹵素或選擇性經取代之C!-C6烷 基，芳基，雜芳基或CrG院氧基； ^爲Η或選擇性經取代之C】-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6 炔基，C3-C6環烷基，環雜烷基，芳基或雜芳基； R]()，R"，Rj2’ Rl5’ Rl7’ Rl8 及 Rl9 各自獨 1 爲 Η 或 C丨-C 4院基； R]3爲Η，COR23或選擇性經取代之C】-C6烷基，C2-C6烯 基，（^-〇6快基’方基或雜方基， 593278 五、 發明說明 (4) Ri 4爲Η或選擇性經取代之Cj - C6烷基，芳基 或雜 芳基 ， R 2 〇及 各自獨立爲Η或選擇性經取代之（ ：i-C6 烷基 ? 芳 基 或雜芳 基； R 2 2 及 R 2 3 各自獨立爲選擇性經取代之Cj-C6 院基 ，芳 基 或 雜 方基； 或 其醫藥 可接受鹽。 本 發明也 提供方法及組成物可用於治療5-HT6受 器相 關 或 受 其影響 之中樞神經系統疾病。 發 明 之詳細 說明 5- 羥色胺 -6(5-HT6)受器爲最近以分子選殖 鑑定 之受 器 之 一 。由於 其能結合廣大範圍之精神病治療用 治療 性化合 物 及其引 人注目地分佈於腦部，故已顯著引 起興 趣於 那 能 與該受 器交互作用或影響他的新穎化合物 。目 前尙 不 知 兀 全選擇 性的激動劑（agonist)。顯著的努 力成 果了 解 5- HT6受器 於精神病治療，認知機能障礙，運 動神 經功 能 及 控 制，記 憶，情緒等等可能扮演的角色。爲 此， 認真 的 尋 求 展現結 合親和力於5-HT6受器之化合物作爲硏究 5- HT6 受器之 助手以及作爲有潛力之治療劑於中 樞神 經系 統 疾 病 之治療 〇 現 今令人 驚訝地發現式I之1 -芳基-或1 -烷 基磺 醯基 苯 并 氮 唑衍生 物展現5-HT6親和力。故該苯并氮 唑衍 生物 有 利 於 作爲與 5-HT6受器相關或受其影響之中 樞神 經系 統 (CNS )疾病治療用之有效治療劑。因此本發明提供式I -6 - 之 593278 五、發明說明（5) 1 -芳基-或1 -烷基磺醯基苯并氮唑衍生物
其中 W 爲 S〇2 ， C〇，C〇NH ， CSNH 或 CH2 ; X爲CR7或N ; Y爲CR8或N，但當X爲N時，則Y必須爲CR8 ; Z 爲〇，soP m NR9 ； Ri及R2各自獨立爲Η或Cj -C6烷基； n爲整數2，3或4 ; r3 及R4各自獨立爲 Η，CNR10NR】iR12，或 巳 擇 性 經 取代 之 C] C( ，烷基 ，c2-c6 烯基，c2-c6 炔基，C3d C6 ：Π四 院 基 ，環 雜 院 基 ，芳基 或雜芳基 ，或R：3及 r4可與其 附 著 的 原 子共 同 形 成 選擇性 :經取代之 3-至6-員環，其選 擇 性 含 有 額外 CEB 培 白 〇 ，N或 S之雜原子 > r5 爲 Η ，鹵素 ， 'CN ， OR 13 ? C〇2R 1 4 ，C0NR 15^16 1 CNRr 7NR】8R 1 9 5 S02NR2〇· R2】’ S〇qR2 2，或選擇 性 經 取 代 之C!- c6 院 基，C: 厂c6烯基， c2-c6炔基 ，c3-c6 環 烷 基 TS3. 雜烷 基 ，苯基或雜芳基； m爲整數1，2或3 ; 593278 五、發明說明（6) P及Q各自獨立爲0或整數1或2; I爲選擇性經取代之烷基，芳基或雜芳基； ^7及R8各自獨立爲H，鹵素或選擇性經取代之（^-匕烷 基，芳基，雜芳基或^-匕烷氧基； R9爲Η或選擇性經取代之CVC6烷基，C2-C6烯基，C2-C6 炔基，C3-C6環烷基，環雜烷基，芳基或雜芳基； RlO，R]1，Rl2，Rl5，Rl6，Rl7，Rl8 及 Rl9 各自獨立爲 Η 或 C! -C4烷基； R13爲Η，COR23或選擇性經取代之烷基，C2-C6烯 基，C2-C6炔基，芳基或雜芳基； R]4爲Η或選擇性經取代之Ci-q烷基，芳基或雜芳基； R20及R21各自獨立爲Η或選擇性經取代之烷基， 芳基或雜芳基； R22及R23各自獨立爲選擇性經取代之烷基，芳基 或雜芳基； 或其醫藥可接受鹽。 說明書及申請專利範圍中使用“鹵素”一詞是指Bi:，C1， I或F ; “環雜烷基”一詞是指含有1或2相同或不同選自 N，0或S之雜原子之C5 - C7環院基環系，以及選擇性含有 一雙鍵。代表性環烷基環系包括文中所指之下列各環，其 中Q爲NR，0或S，以及R爲Η或如下所述之選擇性取代 基0 593278 五、發明說明（7)
33乃弋 弋弋弋Q
R 同樣的，說明書及申請專利範圍中使用“雜芳基”一詞是 指05-(：10芳香環系，含有1或2相同或不同之選自N，〇 或S之雜原子。此等雜芳基環系包括吡咯基，唑基，噚唑 基，噻唑基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，喹啉基，異喹啉 基，吲哚啉基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并異噚唑基 等等。“鹵烷基”一詞是指CnH2n + 1基，含有1至2n+l個相 同或不同之鹵原子；以及“鹵烷氧基”一詞是指OCnH2n + I基 ，含有1至2n + l個相同或不同之鹵原子。 於說明書及申請專利範圍中，當所指烷基，C2-C6 烯基，C2-C6炔基，C3-C7環烷基，環雜烷基，芳基或雜芳 基選擇性經取代時，此選擇性存在之取代基可爲一或多種 慣用於發展醫藥組成物或改良此化合物以影響其結構/活 性、持久性、吸收性、穩定性或其他有益特性者。此等取 代基之特定實例包括鹵素原子，硝基，氰基，氰硫基，氰 氧基，羥基，烷基，鹵烷基，烷氧基，鹵烷氧基，胺基， 院胺基，二烷胺基，甲醯基，烷氧羰基，羧基，烷醯基， 院硫基，烷亞磺醯基，烷磺醯基，胺甲醯基，烷醯胺基， 苯基，苯氧基，苄基，苄氧基，雜環基或環烷基，以鹵素 593278 五、發明說明（8) 原子或低級烷基爲佳。典型可存在至多3個取代基。當任 何上述取代基代表或含有烷基取代基時，可爲直線或分支 且含至多1 2個碳原子，較佳至多6個碳原子，更佳至多4 個碳原子。 醫藥可接受鹽可爲式I化合物形成之酸加成鹽，以及醫 藥可接受酸例如磷酸，硫酸，氫氯酸，氫溴酸，檸檬酸， 順-丁烯二酸，琥珀酸，反-丁烯二酸，乙酸，乳酸，硝酸 ，磺酸，對甲苯磺酸，甲磺酸等等。 本發明較佳化合物爲式I化合物中W爲S02或C0。較佳 者亦爲式I化合物中Z爲0。另一較佳之本發明化合物爲 式I化合物中η爲2。更佳之本發明化合物爲式I化合物 中R6爲選擇性經取代之芳基或雜芳基。 本發明之更佳化合物爲式I化合物中W爲S02 ; h及R2 爲Η;以及η爲2。另一本發明之更佳化合物爲式I化合 物中W爲S02 ; Z爲0 ; X爲CR7 ;以及R3及R4可與其附著 的原子共同形成選擇性經取代之5 _至6 _員環，其選擇性 含有一 0原子。 本發明之較佳化合物爲： 2 ·{[ 1 -(苯磺醯基）-1 Η -吲哚-4 -基]氧基}乙胺； 4 - ( 2 -嗎福啉-4 -基乙氧基）-1 -(苯磺醯基）_ 1 η -吲哚； 1-(苯擴醯基）-4 - ( 2 -六氫卩比Π定-1 -基乙氧基）-1 Η -卩弓丨哚； Ν-(2-{[1-(苯磺醯基）-1Η -吲哚-4-基]氧基}乙基）-四氫 -2Η-吡喃-4-胺； -10- 593278 五、發明說明（9) N，N -貳（3 -甲氧苄基）-2·{[κ(苯磺醯基）_1H-吲哚•基] 氧基}乙胺； N-(3 -甲氧苄基）-2-{[1-(苯磺醯基卜丨^吲哚_4_基]氧 基}乙胺； Ν，Ν·二甲基-2- {[1-(苯磺醯基）-1}1-吲哚_4_基]氧基}乙 胺； 1 -(苯磺醯基）-4 · [ 2 · ( 1 -六氫吡啶基）乙氧基卜1 Η _吲唑 2 - {[ 1 -(苯磺醯基）-1 Η -吲D坐-4 -基]氧基）乙胺； Ν·(2-{[1-(苯磺醯基）-1Η -吲唑_4_基]氧基}乙基）-四氫 -2Η-吡喃·4·胺； Ν - ( 2 - {[ 1 -(苯磺醯基）-1 Η -吲唑-4 -基]氧基}乙基）-四氫 -2Η-噻吡喃-4-胺； 1 - [( 4 -硝苯基）磺醯基]-4 - [ 2 ·( 1 -六氫吡啶基）乙氧基卜 1Η -吲唑； 1-[(4 -氟苯基）磺醯基]·4-[2-(1-六氫吡啶基）乙氧基]· 1 Η -吲唑； 4 - ( { 4 - [ 2 - ( 1 -六氫D比卩定基）乙氧基]· 1 η _卩彳丨卩坐—1 ·基丨磺酿 基）苯胺； 或其醫藥可接受鹽。 本發明化合物可使用慣用合成方法製備，並視需要使用 標準分離及離析技術。舉例而言，式I化合物中w爲s〇2 ’ 及R2爲Η’以及Z爲0者’可製備自經由式I〗經苯 -11- 593278 五、發明說明（1〇) 并氮唑中間體與式I I I鹵烷醇於三苯基膦及偶氮二羧酸二 乙酯存在下反應而得式IV鹵烷氧基衍生物；磺酸化該式 I V衍生物而得式V之1 -磺醯基苯并氮唑化合物；以及·以 適當胺置換該式V化合物之鹵基而得所欲之式la化合物 。反應順序示於流程圖I，其中Ha 1代表鹵原子。
流程圖I
base ι^ο2α
da)
(V) 另外，式la化合物可製備自經由中間體式V與NaN3'反 應形成對應之式VI苯并氮唑氧基烷疊氮化物；以三苯基 膦還原該式VI疊氮化物而得式I化合物，其中Z爲0以 及R!、R2、R3及R4爲H(Ib);以及選擇性烷化該式lb化 合物而得式I a化合物。反應示於流程圖I I。 -12- 593278 五、發明說明（11 )
流程圖π
類似地，式I化合物中W爲S02以及Z爲S，可製備自 經由可利用適當苯并氮唑基硫醇起始物質及運用以上流程 圖I及11所示本質上相同之反應順序製備。 式I化合物中W爲S02以及Z爲NH(Ic)，可製備自經由 磺酸化式V I I硝基苯并氮唑中間體而得對應之式V I Π之 1-磺醯基衍生物；還原式VIII化合物而得對應之式Ix胺 ;反應該胺與式X鹵烷基醛而得式XI鹵烷基胺衍生物； 以及以適當胺置換該式XI衍生物而得所欲之式1 c化合物 反應順序示於流程圖I I I。 593278 五、發明說明（12)
流程圖III NO〇
1) 鹼 -^ 2) ReSC^Cl
S02R6 [Η]
S〇2R6 hnr3r4
式I化合物中w爲CO以及Z爲0，可製備自經由式IV 化合物與適當異氰酸鹽或羰基或胺甲醯基鹵化物於鹼存在 下反應。運用這些及其他慣用方法可從易於取得之起始物 質製備式I化合物。 本發明之式I化合物有利運用在治療與5 - ΗΤ6受器相關 -14- 593278 五、發明說明（13 ) 或受其影響之中樞神經系統疾病’例如運動，情緒，精神 病’ δ忍知’神經退化等疾病。因此，本發明提供一方法於 有其需要之病人治療與5 - ΗΤ6受器相關或受其影響之中樞 神經系統（CNS )疾病，包括對該病人投與治療有效量之如 上敘述之式I化合物。此化合物可口服或非經腸投與或以 有效投與之任何已知常用方法對有其需要之病人給予治療 劑。 治療特定CNS疾病投與之治療有效量可依據病人欲治療 之特定狀況、大小、年齡、以及反應型態，疾病的嚴重度 ，負責醫師之判斷等等。通常口服投與之每日有效量約爲 0.01 至 1,000 mg/kg，較佳約爲 0.5 至 500 mg/kg，以及 非經腸投與之有效量約爲0. 1至100 mg/kg，較佳約爲 0.5 至 50 mg/kg。 實際進行時，本發明化合物以固體或液體形式投與，可 爲淨配方或含有一種或多種慣用醫藥可接受載劑或賦形劑 。因此本發明提供之醫藥組成物包含醫藥可接受載劑以及 有效量之如上敘述之式I化合物。 適用於本發明組成物之固體載劑包括一種或多種物質作 爲調味劑，潤滑劑，助溶劑，懸浮劑，塡裝劑，滑動劑’ 助壓劑，結合劑，藥錠崩散劑或包被膠囊物質。於粉末中 ，載劑爲細微分割固體，其混與細微分割之式I化合物。 於藥錠中，式I化合物與載劑混合，該載劑具有適當比例 之所需壓縮部份並緊壓爲預定形狀及大小。該粉末及藥錠
-15- 593278 五、發明說明（彳4) 可含有高達重量99%之式I化合物。適合於本發明組成物 之固體載劑包括磷酸鈣，硬脂酸鎂，滑石，糖，乳糖，糊 精，澱粉，明膠，纖維素，甲基纖維素，鈉羧甲基纖維素 ，聚乙烯吡咯酮，低熔點蠟，以及離子交換樹脂。 任何醫藥可接受液體載劑適用於製備溶液，懸浮液，乳 液，糖漿以及酏劑者可運用於本發明組成物中。式I化合 物分可溶解或懸浮於醫藥可接受液體載劑，例如水，有機 溶劑，或醫藥可接受油或脂肪，或其混合物。該液體載劑 可含有其他適當醫藥添加劑，例如助溶劑，乳化劑，緩衝 液，防腐劑，增甜劑，調味劑，懸浮劑，增厚劑，染料， 黏性調節劑，穩定劑，滲透調節劑等等。用於口服及非經 腸投與之液體載劑適當實例包括水（特別含有上述添加劑 ’例如纖維素衍生物，以鈉羧甲基纖維素溶液爲佳），醇（ 包括單元醇及多元醇，例如二醇）或其衍生物，或油（例如 分級分離之椰子油及花生油）。用於非經腸投與載劑亦可 爲油性酯，例如油酸乙酯或肉宣蔻酸異丙酯。 本發明組成物之無菌溶液或懸浮液適用於肌肉內，腹膜 內或皮下注射。無菌溶液也可用於靜脈內投與。適用於口 服投與之本發明組成物可爲液體或固體組成物形式。 爲更淸楚了解及更明確舉例說明本發明，以下文中例舉 明確的實施例。下列實施例僅供舉例說明，在任何方面不 認定爲本發明範圍及其本質爲基礎之限制。
除非有其他說明，全部部分是指重量部分。術語HPLC -16- 593278 五、發明說明（15 ) 及NMR分別指高成形液體色層分析及核磁共振。術語 EtOAc及Et20分別指乙酸乙酯及二乙基醚。 實施例1 4 - ( 2 ·氯乙氣基1 Η -吲哚之製備 0Η
+ ΗΟ
4 -羥基吲哚（3 . 99 g，30 mmol )，2 -氯乙醇（6.03 ml， 90 mmol)及三苯基膦（23.6 g，90 mmol)於四氫呋喃之溶 液在室溫氮下處以偶氮二羧酸二乙酯（14.1 ml, 90 mmol) ，在室溫攪拌2小時並在真空中濃縮而得殘留物。添加冷 卻之二乙基醚至殘留物，沉澱固體之氧化三苯基膦並經由 過濾移除。濃縮濾液並以快速色層分析純化（矽凝膠， EtOAc/己烷：1.5/8. 5)而得油狀物。以Et20/己烷（1/10) 硏製之後得到白色固體標題化合物，4.8 g( 82%) mp 6 0 °C ，經NMR及質譜分析確認。 實施例2 4 -_ ( 2 -氯乙氧基1 -(苯磺醯基丨η -吲哚之製備
-17- 593278 五、發明說明（16 ) 4-(2-氯乙氧基）-1Η-吲哚（3.4 g，17.4 mmol)於四氫呋 喃之擾拌彳谷液在室溫氣下處以氫化鈉（6 0 %於礦物油中， 1 · 04 g，26 · 1 mmol ) ’攪拌30分鐘，處以苯磺醯氯 (3 . 4ml，26 . 1 mmol )，在室溫攪拌隔夜，然後處以飽和 NaHC03及EtOAc。分開所得相。以EtOAc萃取水相，合倂 之有機相連續經水及飽和NaCl淸洗，經MgS04乾燥並在真 空中濃縮而得殘留物。殘留物經快速色層分析純化（矽凝 膠，EtOAc/己烷：2/8)而得灰白色固體標題化合物， 4.94g(86%) mp 8 5 - 87°C，經NMR及質譜分析確認。 實施例3 2-丨「1-(苯磺醯基）_1H -明丨哚-4 -某1氣基）疊氮乙基之製
4 - ( 2 -氯乙氧基）· 1 -(苯磺醯基）-1 Η -吲哚（3 . 3 5 g , lOmmol)及疊氮化鈉（1·95 g，30 mmol)於無水二甲基甲醯 胺之懸浮液，在氮下6(TC攪拌20小時，倒入水中並經乙 酸乙酯萃取。合倂萃取物，連續經1N HC1，水及飽和 NaCl淸洗，經MgS04乾燥並在真空中濃縮而得灰白色固體 標題產物，3.3 96%)，經NMR及質譜分析確認。 實施例4 -18- 593278 五、發明說明（17) 2 - { f 1 -(本石貝酿基）-1 Η - D弓丨口朵-4 -基1氣基）乙胺之製備
ο^\^νη2
2 - {[ 1 :(苯磺醯基）-1 Η -吲哚-4 -基]氧基）疊氮乙基（3 . 3 g， 9.6 mmol)及三苯基膦（3.67 g，14 mmol)於四氫呋喃及水 之混合物在室溫氮下攪拌2 4小時並過濾。在真空中濃縮 濾液且所得殘留物經快速色層分析純化（矽凝膠， Et〇Ac/MeOH/HN4〇H : 8.5/1 .5/0. 05)而得灰白色固體標題 化合物，2.54 g(80%) mp 7卜73°C，經NMR及質譜分析確 認。 實施例5 2 - (「1 -(茏磺醯基）-1 Η -吲哚-4 -基1氧基丨乙胺鹽酸鹽之 製備
2 - { [ 1 -(苯磺醯基）· 1 Η -吲哚-4 -基]氧基}乙胺（0 · 20 g , 0.63 mmol)於乙酸乙酯之溶液處以HC1於二乙基醚（1M, 0 . 7 m 1 )並過濾。在真空中乾燥濾塊而得粉紅色固體標題 產物，0.21 g，mp 1 9 8 - 200°C，經NMR及質譜分析確認。 -19- 593278 五、發明說明（18) -丨「1 -(苯磺醯某）-1 Η -吲哚-4 -基1氣基1 Z甚、|JC| , ll^L喃-4 -胺鹽酸_夕製備
2 -丨[1 -(苯磺醯基）-1 Η -吲哚-4 -基]氧基}乙胺（〇 · 3 1 6 g， 1 .0 mmol )，四氫-4H-吡喃-4·酮（0.09 ml，1 ·00 _〇1 )及 二乙醯氧基硼院鈉（0.312 g，1.4 mmol)於1,2 -二氯乙院 之混合物在室溫處以醋酸（0 · 06 m 1 )，氮下攪拌1 8小時， 以濃ΗΝ40Η水溶液淬熄，並經亞甲基二氯及水稀釋。分開 水層並經亞甲基二氯萃取。合倂有機層及萃取物，經飽和 NaCl淸洗，經Na2S04乾燥並在真空中濃縮。所得殘留物 經快速色層分析純化（矽凝膠，EtOAc/MeOH/HN4OH : 9/1/0.05)而得淸澈油狀之游離胺標題產物，0.36 g(90%) 〇 於HC1及乙酸乙酯中製備HC1鹽而得灰白色固體標題產 物，mp 229 -23(TC，經NMR及質譜分析確認。 實施例7a及7b (a)N，N-lC (3 -甲氧平基）-Ν-(2-(Π-(苯磺醯基）-1Η -口弓丨 哚-4 -基1氧基）乙胺以及（b)N-(3-甲氧；基）-丨「1-( -20- 593278
五、發明說明（19)
乙胺鹽酸鹽之製備
0>) - . -· ·..... 2 - { [ 1 -(苯磺醯基）-1 Η -吲哚-4 -基]氧基}乙胺（0 · 3 1 6 g， 1 - 〇 _〇1 ) ’間-茴香醛（〇. 12 ml , 1 ·〇 mmol )及三乙醯氧 基硕 1丨完鈉（0.312 g，1.4 mmol)於1，2-二氯乙烷之混合物 在室溫處以醋酸（0 . 0 6 m 1 )，氮下攪拌1 8小時，以濃 ΗΝβΗ水溶液淬熄，並經亞甲基二氯及水稀釋。分開水層 並經亞甲基二氯萃取。合倂有機層及萃取物，以飽和NaC1 淸洗’經Na2S04乾燥並在真空中濃縮得到殘留物。殘留物 經快速色層分析純化（矽凝膠，EtOAc/M.eOH/HN4OH ·· 9.5/0.5/0.05)而得淸澈油狀之7a之游離胺0.20 g(36%) -21 - 593278 五、發明說明（2〇) ，以及淸澈油狀之7 b之游離胺0 . 1 3 5 g ( 3 1 % )。 於乙酸乙酯及無水HC1於乙醚中製備7a的HC1鹽而得 白色固體之7a標題產物，mp 1 94 - 1 96°C，經NMR及質譜 分析確認。 於乙酸乙酯及無水HC1於乙醚中製備7b的HC1鹽而得 白色固體之7b標題產物，mp 1 89 - 1 90°C，經NMR及質譜 分析確認。 實施例8 N , N -二甲基-N - ( 2 - ί「1 -(苯磺醯基）· 1 Η -吲哚-4 -基1氧某| 乙胺鹽酸鹽之製備
2 - {[ 1-(苯磺醯基）-1 Η -吲哚-4 -基]氧基丨乙胺（0 . 3 1 6 g， 1.0 _〇1)，甲醛（0.16 ml，2.0 _〇 1 )及三乙醯氧基硼烷 鈉（ 0.446 g, 2.0 mmol)於1,2-二氯乙院之混合物在室溫 氮下攪拌48小時，以濃HN40H水溶液淬熄，並經亞甲基 二氯稀釋。分開水層並經亞甲基二氯萃取。合倂有機層及 萃取物，以飽和NaCl淸洗，經Na2S04乾燥並在真空中濃 縮。所得殘留物經快速色層分析純化（矽凝膠， EtOAc/Me〇H/HN4OH : 9 . 5/0 · 5/0 · 03 )而得白色固體之游離 胺 0 . 21 5 g(36%)。 -22- 593278 五、發明說明（21 ) 於乙酸乙酯及無水HC 1於乙醚中製備HC 1鹽而得白色固 體之標題產物，mp 14〇-142°C，經NMR及質譜分析確認。 實施例Q 4_ - ( 2 -嗎福琳-4 -某乙氧基）-1 -(本石黃酿基）-1 Η _ P弓丨口朵鹽西奢 i之製備 0^/Nv_/0
4 -(2 -氛乙氧基）·1-苯磺酿基- ΙΗ-卩引卩朵(0.50，1.5 mmol) 及嗎福啉（1·30 ml, 15 mmol)於二甲基甲醯胺（DMF)之混 合物在80°C氮下攪拌1 8小時，冷卻至室溫，以水淬熄並 以二乙基醚萃取。合倂乙醚萃取物，並以飽和氯化鈉淸洗 ，經MgS04乾燥並在真空中濃縮。所得殘留物經快速色層 分析純化（矽凝膠，EtOAc/MeOH/HN4OH:9.7/0.5/0.05)而 得白色固體之游離胺〇 . 48 g( 83%)。 於乙酸乙酯及HC1中製備HC1鹽而得白色固體之標題產 物，mp 1 40 - 1 42°C，經NMR及質譜分析確認。 實施例10 1-(苯磺醯基）( 2 -六氫吡卩宏-]_基乙氧基）_ 1 η -吲哚鹽 酸鹽之製備 -23- 593278 五、發明說明（22 )
4-(2 -氯乙氧基）-1-苯磺醯基-1H-吲哚（0.323，1. 0_〇1 ) 及六氫吡啶（0.99 ml，10 mmol)於二甲基甲醯胺（DMF)之 混合物在80°C氮下攪拌18小時，冷卻至室溫，以水淬熄 並以二乙基醚萃取。合倂乙醚萃取物，並以飽和氯化鈉淸 洗，經MgS04乾燥並在真空中濃縮。所得殘留物經快速色 層分析純化（矽凝膠，EtOAc/MeOH/HN4OH: 9.7/0.5/0.05) 而得淡黃色油狀之游離胺0 . 34 g( 88%)。 於乙酸乙酯及HC1中製備HC1鹽而得淡黃色固體之標題 產物，mp 131-133°C，經NMR及質譜分析確認。 實施例1 1 4,(2 -氯乙氣基）·1Η_ 口弓[口坐之製備 1
coch3
1-乙醒基- 4- (2 -氯乙氧基）-1Η -吲哗（1.50 g, 6.3 mmol) 於甲醇之攪拌溶液在室溫處以氫氯酸（6.3 ml, 1.0 M HC1 於Et20，6.3 mmol)，在651：氮下加熱18小時，冷卻至 室溫並在真空中濃縮。以IN NaOH( 6 . 0 ml )中和所得殘留 -24- 593278 五、發明說明（23 ) 物，並以水及乙酸乙酯稀釋。分開所得相並以乙酸乙酯萃 取水相。合倂之有機相連續經水及飽和NaC 1淸洗，經 Na2S04乾燥並在真空中濃縮而得黃色固體標題產物（1 . 2 g) ，經NMR及質譜分析確認。 實施例1 2 4 - ( 2 -氯乙氯某）-1 -(苯磺醯某1 Η -吲唑之製備 〇〜C1
4-(2-氯乙氧基）-1Η-吲唑（1.1 g，5.59 mmol)於四氫呋 喃之攪拌溶液在室溫氮下處以NaH( 0.3 3 5 g, 60%於礦物油 中，8.39 mmol)，攪泮30分鐘，處以苯擴醯氯（0.86 ml， 6 . 71 mmol )，在室溫攪拌18小時，以水淬熄並經乙酸乙 酯稀釋。分開所得相，有機相經水及鹽水淸洗，經MgS04 乾燥並在真空中濃縮。所得殘留物經快速色層分析純化（ 矽凝膠，EtOAc/己烷：3/7)而得白色固體標題產物，1 . 75 g(93%) mp 1 02 - 1 04°C，經NMR及質譜分析確認。 實施例13 1 -苯磺醯某卜4 -「1 -六氣吡啶）乙氧某1 - 1 Η -吲晔鹽酸鹽 之製備 -25- 593278
4-(2 -氯乙氧基）-iH -口引口坐.（0.337 g, 1.0 mmol)及六氫 吡啶（0.20 ml, 2.0 mmol)於N，N-二甲基甲醯胺（DMF)之混 合物在80°C氮下攪拌18小時，冷卻，以冰水淬熄並經乙 酸乙酯稀釋。分開所得相。以乙酸乙酯萃取水相。合倂有 機相，經水及飽和NaCl淸洗，經MgS04乾燥並在真空中濃 縮而得黃色油狀殘留物。殘留物溶解於乙酸乙酯，處以1 Μ HC1(1 ml, 1Μ HC1於Et20)並過濾。在真空中乾燥濾塊而 得灰白色固體標題產物，3 54 mg，mp 87 - 89°C，經NMR及 質譜分析確認。 實施例1 4 9,-丨「1 -苹碏醯某1 Η -吲_ - 4 -某1氧基}乙胺鹽酸鹽之製 l)NaN3 〇^^^碼.HC1
4-(2·氯乙氧基）-1H_吲唑（〇·6ό g，1.96 mmol)及疊氮 化鈉（0 . 3 8 2 g，5 · 8 7 m m ο 1 )於N , N -二甲基甲醯胺之懸浮液 在6 0 °C氮下擾伴2 4小時’冷卻’以1 N H C 1午熄並經乙酸 -26- 593278 五、發明說明（25 ) 乙酯萃取。合倂之萃取物經水及飽和NaCl淸洗，經 Na2S04乾燥並在真空中濃縮而得黃色固體殘留物。殘留物 溶解於四氫呋·喃，處以三苯基膦（0.771 g，2.94 mmol)及 水，在室溫攪拌1 8小時並在真空中濃縮。所得殘留物經 快速色層分析純化（矽凝膠，EtOAc/2M NH3於MeOH : 90 / 10) 而得膠狀游離胺（0 . 4 1 g )。膠狀物溶解於乙酸乙酯，處以 於乙醚之無水HC 1。過濾反應混合物並風乾濾塊而得白色 固體標題產物，mp 20 1 - 203 °C，經NMR及質譜分析確認。 實施例1 5及1 6 i v(芳基磺醯基）-4 -「2 - ( 1-六氣吡啶某）乙氧基1 - 1 Η -吲 π坐鹽酸鹽之製備
使用本質上與實施例1 1，1 2及1 3所述之相同程序並運 用適當的芳基擴醯氯製備表I中所示化合物，並經NMR及 質譜分析確認。 -27- 593278
五、發明說明（26 )
表I
實施例號碼 15 16 < 4-硝苯基 4-氟苯基 • HC1 Mp M+H °C 117-119 431 122(分解） 404 复施例17 N ·( 2 -丨Π -(苯磺醯基）-1 Η -吲唑-4 -某1氧基）乙基）四氫二· 2Η-吡喃-4-胺之製備
2 - { [ 1-(苯磺醯基）-1Η -吲唑-4-基]氧基}乙胺（〇· 10 g， 0.31 mmol)，四氫-4H-吡喃-4-酮（0.03 ml, 0.31 mmol) 及三乙醯氧基硼烷鈉（〇·〇97 g，0.43 mmol)於1,2-二氯乙 烷之懸浮液在室溫處以醋酸（〇 · 〇3 m 1 )，氮下在室溫攪拌 18小時，以IN NaOH(2 ml )淬熄，並以水及4 : 1之亞甲基 二氯：異丙醇之混合物稀釋。合倂有機相，以水及鹽水淸 -28- 593278 五、發明說明（27 ) 洗，經Na2S04乾燥並在真空中濃縮。所得殘留物溶解於 4 : 1之乙酸乙酯··異丙醇之混合物，處以於乙醚之無水 HC1並過濾而得白色固體標題產物，mp 173-175°C ’經 NMR及質譜分析確認。 實施例1 8 N - ( 2 - {「1 -(苯碏醯基）-1 Η -吲唑-4 -基1氯基）_乙基）四氫-2Η -噻晚喃-4 -胺_酪鹽之製備
筒用本質上與實施例1 7所述之相同程序並以四氫-4Η -_吡喃-4 -酮取代作爲反應物而得白色固體標題產物，mp 1 82 - 1 84°C，經NMR及質譜分析確認。 實施例1 9 li-.( 1,_42 - ( 1二六氯吡啶某）乙氣基1 - ! η -吲唑-1 -基1磺醯 某）苯胺之製備
-29- 593278 五、發明說明（28 ) 1 - [( 4 -硝苯基）磺醯基]-4 - [ 2 - ( 1 -六氫吡啶基）乙氧基 ]1H-吲唑（0.39 g，0.91 mmol)於甲醇之攪拌溶液處以蘭 尼鎳（Raney Ni ckel )，隨後處以聯胺（〇 . 2 ml，6 . 3 mmol ) ，在〇 °C攪拌2小時並倒出。以3 : 7之甲醇：亞甲基二氯 混合物淸洗催化劑。合倂淸洗液及上淸液，並在真空中濃 縮。所得殘留物經快速色層分析純化（砂凝膠，E t 0 A c / 2 Μ ΝΗ3於甲醇8 : 2)而得白色固體標題產物，〇. 15 g，mp 1 49 - 1 50°C (分解），經NMR及質譜分析確認。 實施例20 測試化合物之5 - HT6結合親和力之比較値 測試化合物於5-羥色胺5-ΗΤ6受器之親和力以下列方法 評估。採集表現人類經選殖之5-ΗΤ6受器的Hela細胞培 養，然後以低速（1，〇〇〇 X g)離心分鐘以移除培養液 。採集之細胞懸浮於一半體積之新鮮生理磷酸鹽緩衝鹽液 ，並以相同速度再離心。此操作再重複一次。然後收集之 細胞於 10 體積之 50 mM Tris.HCl(pH 7.4)以及 0.5 mM EDTA中均質化。均質物以40,000 x g離心30分鐘並收集 沉澱物。所得小片（？6 1161)再懸浮於1〇體積之1^3.1^1 緩衝液，並以相同速度再離心。最終之小片懸浮於小體積 之Tns.HCl緩衝液且組織蛋白內容物於分裝之10-25微 升（// 1 )體積中測定。根據Low r y等人所述之方法（k Biol , Chem.，193:26 5 ( 1 95 1 ))測定蛋白質，使用牛血淸 白蛋白（BS A )爲標準。懸浮之細胞膜體積調整濃度爲每毫
-30- 593278 五、發明說明（29 ) 升懸浮液含1 . 0毫克組織蛋白。製備膜懸浮液（1 0倍濃縮） 分裝爲1.0 ml體積並保存在-70°C直到用於後續之結合實 驗。 ·
結合測量於96井微滴定板格式中進行，總體積200 // 1 。對每井加入下列混合物：80 . 0 μ 1培育緩衝液，該緩衝 液組成爲50mMTns.HC緩衝液（pH7.4)以及含有10.◦mM MgCl2 及 0.5 EDTA 及 20 // 1 之 3.0 ηΜ 之[3!·!]-LSD(S.A·， 86.0 Ci/mmol，獲自 Amersham Life Science) 。在人類5-HT6受器之[3H]-LSD解離常數KD爲2.9 nM， 其係測定自與增加濃度之[3H ] - LSD飽和結合。反應起始係 經由最終添加1 00.0 // 1組織懸浮液。非專一性結合係在 1 0 . 0 // Μ甲硫詩平（M e t h i 〇 t h e p i η )存在下測量之。測試化 合物以20.0// 1體積添加。
反應在室溫於黑暗中進行120分鐘，其間已結合之配體 -受格複合物在96井單一灑器及Packard® Filtermate 1 9 6 H a r v e s t濾除。風乾被攔截在濾器盤上之已結合複合 物，以及在每一淺井添加40/z 1 Microscint-20問爍劑之 後於Packard TopCount®裝置六組光電信增器偵檢器測量 放射性。以熱封閉單一濾器平板，於3 1 · 0%氚效力之 Packard TopCount®內計數。 對5 -HT6受器之專一性結合定義爲全部放射性結合量少 於存在1 0 · 0 // Μ未標識甲硫詩平之結合量。不同濃度測試 化合物存在時之結合，係以不含測試化合物時專一性結合 -31 - 593278 五、發明說明（3〇) 之百分比表示。然後這些結果以結合對數％( log%)對測試 化合物之對數濃度作圖。數據點之非線性回歸分析是經由 電腦以Prism®程式輔助，產生測試化合物的IC5()及Ki値 (9 5 %信賴限制）。作圖數據點之線性回歸線，從其決定 IC5Q値且L値經由下列方程式計算測定： K1 = IC5〇/(1+L/Kd) 其中L爲使用之放射性配體濃度，以及KD爲配體對受器 之解離常數，皆以nM表示。 使用此分析測定下列Ki値，並與已知用於證明5 -HT6 受器結合之代表性化合物所得之値比較。數據如下表I I 所示。 表II 測試化合物（實施例編號） 5-HT6 結合 Ki (nM) 5 2.0 6 6.0 7a 94% @ 1 // Μ* 7b 95% @ 1 //Μ* 8 4.0 9 92% @ 1 /i Μ* 10 7.0 13 2.0 14 1.0 15 76% @ 1 n Μ* -32- 593278 五、發明說明（31 ) 16 19.0 17 6.0 18 11.0 19 1.0 比較實施例 5-HT6 結合 Ki(nM) 克羅力平（Clozapine) 6.0 羅薩平（Loxapine) 41.4 溴克立丁（Bromocriptin) 23.0 甲硫詩平（Me thi othepin) 8.3 面絲林（Mianserin) 44.2 歐拉立平（Olanzepine) 19.5 *在1 // Μ濃度之抑制％ 從以上結果看出本發明化合物對5 -羥色胺5 - ΗΤ6受器展 現高度親和力。 -33-

Claims (1)

  1. I593278 「、申請專利範圍 。-一〜· '.一 — - …一·_ 第90 1 32299號「作爲5-羥基色胺-6配體之1-芳·•或1-烷 基磺醯基苯并氮唑衍生物」專利案 (92年12月修正） 六、申請專利範圍 1. 一種式I之化合物， 平4
    其中 W爲s〇2 ; X 爲 CR7 ; Y爲CR8或N ; Z爲〇， I及R2各自獨立爲Η ; η爲整數2 ; 1及R4各自獨立爲Η， CVC6烷基含1個選自〇或 S雜原子之C5-C7環雜烷基，可經烷氧基取代之 苄基，或R3及R4可與其附著的原子共同形成3-至6-員環，其可含有額外一雜原子〇 ; 'R5 爲 Η ; πι爲整數3 ; 593278 t、申請專利範圍 r6爲可經胺基、硝基或鹵素取代之苯基； 1及R8各自獨立爲Η ; 或其醫藥可接受鹽。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中W爲S〇2。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Z爲〇。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中η爲2。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R6爲可經胺基 、硝基或鹵素取代之苯基。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X爲CR7，以及 R5及R7爲Η。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中&及R2爲Η，Ζ 爲0，以及η爲2。 8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中W爲S02，Ζ爲 ◦，以及R3及R4可與其附著的原子共同形成選擇性經 取代之5 -至6 -員環，其選擇性含有一 0原子。 9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： 2 - {[ 1 -(苯磺醯基）-1 Η -吲哚-4 -基]氧基}乙胺； 4 - ( 2 -嗎福啉-4 -基乙氧基）-1 -(苯磺醯基）-1Η -吲哚； 1 -(苯磺醯基）-4 - ( 2 -六氫吡啶-1 -基乙氧基）-1 Η -吲 哚； Ν - ( 2 - { [ 1-(苯磺醯基）-1Η -吲哚-4 -基]氧基}乙基卜 四氫- 2Η-吡喃-4-胺； Ν，Ν -貳（3 -甲氧苄基）-2 - { [ 1 -(苯磺醯基）· 1 Η -吲哚- 593278 六、申請專利範圍 4 -基]氧基}乙胺； N - ( 3 -甲氧；基）· 2 _ {[丨_ (苯磺醯基）_丨H _吲哚-4 _基] 氧基}乙胺； N，N -二甲基_2-{[1_(苯磺醯基）_1H_吲哚-4_基]氧基} 乙胺； I (苯磺醯基）-4 - [ 2 - ( 1 -六氫吡啶基）乙氧基]-1 Η -吲 唑； 2· { [ 1 -(苯磺醯基）_ 1Η_吲唑-4_基]氧基}乙胺； Ν-(2-{[ΐ-(苯磺醯基）·1Η_吲唑-4_基]氧基}乙基）_ 四氫-2 Η - Ift喃-4 -胺； Ν-(2-{[1-(苯磺醯基卜1H_吲唑-4-基]氧基}乙基）-四氫- 2H-噻吡喃-4-胺； 1 - [( 4 -硝苯基）磺醯基]_ 4 - [ 2 - ( 1-六氫吡D定基）乙氧 基]-1Η -吲唑； 1-[(4 -氟苯基）磺醯基]-4-[2-(1-六氫吡啶基）乙氧 基]-1 Η -吲唑； 4 -（{ 4 - [ 2 - ( 1 -六氫吡啶基）乙氧基]-1 Η -吲唑-卜基} 磺醯基）苯胺； 或其醫藥可接受鹽。 10. —種用於有其需要之病人治療5-ΗΤ6受器（5-ΗΤ6 r e c ep t ο 1：)相關或受其影響之中樞神經系統疾病之醫藥 組成物，包括治療有效量之式I化合物爲活性成分， 以及醫藥可接受載劑： 593278 t、申請專利範圍
    其中 w爲s〇2 ; X 爲 CR7 ; Y爲CR8或N ; z爲〇； h及R2各自獨立爲Η ; η爲整數2 ; 1及1各自獨立爲Η， CVC6烷基，含1個選自〇 或S雜原子之（：5-(：7環雜烷基，可經Ci-Q烷氧基取代 之苄基，或心及R4可與其附著的原子共同形成3-至 6 -員環，其可含有額外一雜原子〇； R5 爲 Η ; m爲整數3 ; Re爲可經胺基、硝基或鹵素取代之苯基； 1及1^8各自獨立爲[1; 或其醫藥可接受鹽。 593278 六、申請專利範圍 11. 如申請專利範圍第1 〇項之醫藥組成物，其中該疾病爲 運動神經疾病，焦慮疾病或認知疾病。 12. 如申請專利範圍第1 0項之醫藥組成物，其中該疾病爲 精神分裂症或憂鬱。 13. 如申請專利範圍第1 1項之醫藥組成物，其中該認知疾 病爲注意力不足症。 14. 如申請專利範圍第1 1項之醫藥組成物，其中該認知疾 病爲阿兹海默症（A 1 z h e i m e r ’ s d i s e a s e )或帕金森氏症 (Parkinson’s disease) o 15. 如申請專利範圍第1 〇項之醫藥組成物，其中W爲S02 ，乙爲〇，以及η爲2。 16. 如申請專利範圍第1 〇項之醫藥組成物，其中r6爲可經 胺基、硝基或鹵素取代之苯基。 17. 如申請專利範圍第1〇項之醫藥組成物，其中X爲CR7 ’以及I、R2、R5及R7爲Η。 18·如申請專利範圍第1 0項之醫藥組成物，其中式I化合 物係選自： 2 - {[ 1 -(苯磺醯基）-1 Η -吲哚-4 -基]氧基丨乙胺； 4 - ( 2 -嗎福啉-4 -基乙氧基）-1 -(苯磺醯基）-1 Η -吲哚； 1 -(苯磺醯基）-4 - ( 2 -六氫吡啶-1 -基乙氧基）-1 Η -吲 哚； Ν - ( 2 - { [ 1 -(苯磺醯基）-1 Η -吲哚-心基]氧基}乙基卜 四氫- 2Η-吡喃-4-胺； 593278 t、申請專利範圍 N，N -貳（3 -甲氧苄基）-2 - {[ 1 -(苯磺醯基）-1 Η -吲哚-4 -基]氣基）乙胺， Ν - ( 3 -甲氧苄基）-2 - {[ 1 -(苯磺醯基）-1 Η -吲哚-4 -基] 氧基}乙胺， Ν，Ν -二甲基-2 - {[ 1 -(苯磺醯基）-1 Η -吲哚-4 -基]氧基） 乙胺； 1 -(苯磺醯基）-4 - [ 2 - ( 1 -六氫吡啶基）乙氧基]-1 Η -吲 唑； 2 - { [ 1 -(苯磺醯基）-1Η-吲唑-4-基]氧基）乙胺； Ν-(2-{[1-(苯磺醯基）-1Η-吲唑-4-基]氧基丨乙基）- 四氫- 2Η-吡喃-4-胺； 1(2-{[1-(苯磺醯基）-111-吲唑-4-基]氧基}乙基）-四氣-2 Η -瞎壯喃-4 -月女， 1 - [( 4 -硝苯基）磺醯基]-4 - [ 2 - ( 1 -六氫吡啶基）乙氧 基]-1 Η -吲唑； 1-[(4 -氟苯基）磺醯基]-4-[2-(1-六氫吡啶基）乙氧 基]_ 1 Η -吲唑； 4 - ({ 4 - [ 2 - ( 1 -六氫吡啶基）乙氧基]-1 Η -吲唑-1 -基} 擴醯基）苯胺； 或其醫藥可接受鹽。 19. 一種式I a化合物之製備方法， 593278 ^、申請專利範圍 — (CR〗H一 Z
    X 爲 CR7 ; Y爲CR8或N ; Z爲〇； 1及1^2各自獨立爲Η ; η爲整數2 ; R3及R4各自獨立爲Η， CVC6烷基，含1個選自〇 或S雜原子之C5-C7環雜烷基，可經烷氧基取代 之苄基，或1及R4可與其附著的原子共同形成3-至 6 -員環，其可含有額外一雜原子0 ; R5 爲 Η ; m爲整數3 ; R6爲可經胺基、硝基或鹵素取代之苯基； 該方法包括令式V’化合物 Hal— (CR】HZ
    (V，) 593278 六、申請專利範圍 (其中 Hal 爲 Cl，Br 或 I;以及 、R2、1及R6如上述之定義） 與胺HNR3R4(其中R3& R4如上述定義）可於非水溶性 有機溶劑存在下反應而得所欲之式I a化合物。 20.如申請專利範圍第1 9項之製備方法，其中非水溶性有 機溶劑爲四氫呋喃。
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