TWI227143B - In situ gel formation for ophthalmic delivery by combining Pluronic/Carbopol medic composition and its preparing method - Google Patents

Description

1227143 A7 B7 五、發明説明（1 ) 將傳統的液體眼藥製劑滴入眼睛時，由於會造成經常 性的淚分泌及鼻淚管的快速排液（Drainage)，因此呈現很 低的生體可用率。一般的眼藥水會在滴入眼睛後極短時間 內開始排液，並在5分鐘之內完全排除。由於液體眼藥製 劑在前角膜的滯流時間極爲短暫，因此，滴入眼睛內的藥 水大約只有1-10%具眼的生體可用率。爲了要達到預期的 治療效果，往往需要經常地滴入高濃度的藥物溶液。而且， 所吸收的藥經由鼻淚管排液，可能會導致一些副作用。所 以，爲了克服此問題，很多硏究者探討眼睛載體 (Ophthalmic vehicles)，如懸浮液（Suspensions)、藥膏 (Ointments)、植入劑（Inserts)及水性膠（Aqueous gels)等， 以試圖延長藥物在眼睛的滯流時間。這些載體在某些方面 優於傳統的眼藥水，但因爲會模糊視線（如藥膏），或缺乏 病患的順應性（如植入劑），因此，並沒有廣泛地被採用。 所以，將液態眼藥製劑局部滴入眼睛後之生體可用率問 題，仍是一項挑戰。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 從病患對液態眼藥製劑的接受能力而言，理想的眼藥 水應該是可延長與前角膜的接觸時間，進而可增長藥劑釋 放時間/如果藥劑在前角膜的滯流時間可適度地延長，如 延長1-2小時，則可改善部份的生體可用率，減低藥劑濃 度，降低藥劑量，增進病患的接受能力，進而降低用藥次 數。以上所述，可經由原位成膠（In-situ gel formation) 一 4 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1227143 A7 B7 i、發明説明（2 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 的輸送系統來達成。當藥水滴入眼睛後，此輸送系統會產 生相轉移，使液體在原位轉變成凝膠體（Gel)或固體。原 位成膠之硏究是利用聚合體在改變特定的物理匕學環境 下（如溫度、pH値之改變）會由溶膠（Sol)(或液體）狀態轉變 成凝膠狀態。文獻指出：很多聚合體，適合於原位成膠， 如：Pluronics與Tetronics滴入眼睛內，由於溫度上升會 造成溶液黏度之提升；Cellulose acetopht_hala_te (CAP)乳膠，則是因滴入眼睛後，其pH値由原來的4.5提 升至7.4，而使乳膠凝結；但大部份這些系統都需要高濃 度的聚合體（如：Pluronics需要25%(w/v) ; CAP則需要 30%(w/v))，對眼睛是一種負荷。 優良的眼藥輸送系統必須在非生理狀態下 (pH4.0,25°C)呈溶膠狀，並具有很好的流動性，可方便滴 入眼睛.；而在生理狀態下（ρΗ7·4,37ύ〇呈凝膠狀，以抵抗 眨眼時之剪力，並延長藥劑在前角膜之滯留時間 (Retention time)，而提高眼藥製劑之生體可用率。 Plur.onics聚醇類是由聚氧乙烯（Polyoxyethylene)及聚氧丙 嫌（Polyoxypropylene)所組成之共聚合體。如前所述將 Pluronics滴入眼睛內，由於溫度上升會產生凝膠，而造 成溶液黏度之提升；但需25%(w/v)高濃度的此聚合體， 對眼睛是一種負荷。所以，我們嘗試將Pluroniu及 Cai’bopol混合在一起，做爲新的眼藥輸送系統。 一 5 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1227143 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（3 )

Carbopol爲聚丙烯酸（PAA)高分子，當水溶液pH値升到 高於其PKa値（大約5.5)時，會從溶膠轉變成濃稠的凝膠。 本發明將Carbopol做爲Pluronics的黏度增強劑，以降低 Pluronics的用量，並尋找Pluronic/Carbopol系統的最適 配方。 由於將配方注入眼睛後及眨眼時會遭受高的剪應力， 以及在藥水注入位置上經常會有低的剪力作用，因此必須 在不同的剪力條件下，探討其流變行爲，另外，本發明並 添加治療青光眼的藥，Pilocarpine，於高分子溶液配方內， 藉由活體內（In vivo)、活體外（In vitro)的藥物釋放情形探 討高分子溶液配方對藥物生體可用率之影饗。本發明欲從 流變行爲及活體內、活體外之藥物釋放情形探討此配方受 溫度、pH値等生理條件之影響，並與單獨的Pliironic系 統及Carbopol系統做比較。 (材料與方法） 材料=

Carbopol (934P NF，B.F.Goodrich)

Pluronic (F-127,Sigma)

Pilocarpine hydro chloride (Sigma) 其它藥品均爲試藥級試劑。 配方之製備= (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐）

1227143 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（4 ) (1 )C_art>opol溶液：取適量的Carbopol分散在蒸餾、 去離子水內，充分攪拌後分別製備0.1-2.0%(w/w)等濃度 的PAA溶液。若以製備lOOmL，1%的Carbopol溶液爲例， 是將lg的Carbopol溶於99mL的蒸餾、去離子水中。之 後，以0.5M NaOH溶液將所有配方之pH値分別調至4.0 及 7,4。 (2 )Pluronic溶液：取適量的Pluronic分散在蒸餾、 去離子水內，攪拌後置於冰箱內24-48hrs使之溶解。分 別製備1〇-25%(w/w)等濃度的Pluronic溶液。若以製備 100mL，10?/〇 的 Pluronic 溶液爲例，是將 10g 的 Pluronic 溶於90mL的蒸餾、去離子水中。之後，以0_ 5M NaOH溶液將所有配方之pH値分別調至4.0及7.4。 (3 )14%Pluronic/0.3%Carbopol 溶液：取適量的 Pluronie分散在0.3%濃度的Carbopol溶液內，攪拌後置 於冰箱內24-48hrs使之溶解。若以製備100mL的 14%Pluronic/0.3%Carbopol 溶液爲例，是將 14g 的 Pluronic 溶於86mL的0.3%Carbopol溶液中。之後，以0.5M NaOH 溶液將配方之pH値分別調至4.0及7.4。 流變行爲之硏究： 利用 Cone(4°)and plate geometry 之流變儀 (Viscometer，RVCP DV-III，Brookfield)測定不同配方之流變 行爲。使用循環水槽將溫度控制於± 〇.l°C，於25QC及 本紙張尽度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -- .- * — 一 ......―门―，智.—.二^ » Μ» -----ί--;--.--;-----—Ί (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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A7 B7 A227143 i、發明説明（5 ) 37°C下，分別測在不同剪切速率下，聚合體溶液之黏度及 剪應力變化。測試前先將試樣靜置於平板上5分鐘，使溫 度達平衡狀態。測試時改變剪切速率’從〇升至20〇s〃， 在200s-1停留O.lmin後，在再降至0。 活體外之藥物釋放硏究： 取適量的Pilocarpine分別添加於0.3%Carbop〇l溶 液、14%Pluronic 溶液及 14%Pluronic/0.3%Carbop〇l 溶液， 充分攪抨使之完全溶解，以製備含Pilocarpine濃度爲 0.1%(w/w)之各種配方。若以製備含0.1%(w/w) Pil〇carpine 之100mL，0·3% Carbopol溶液爲例，是將O.lg的 Pilocarpine 溶於 99.9mL 的 0.3% Carbopol 溶液中。之 後，以0.5MNaOH溶液將配方之pH値分別調至7.4。然 後將配方儲存於冰箱內。 將3g含有Pilocarpine之凝膠溶液分別至於圓形塑膠 容器（內徑2.5 cm，深1.5 cm)內，再將它黏置於1000ml的 燒杯杯底內，並避免凝膠內含任何氣泡。將燒杯添滿 1000ml 的模擬淚水（成分爲：NaCl 0.67g，NaHC03 0.20g， CaCV2H20 0.008g，添加蒸餾、去離子水至lOOg)後置於 裝有攪拌棒的恆溫水槽（Upjohn)內。將恆溫水槽之溫度控 制於37°C。於適當時間（〇，15，30，45分鐘，1，1.5，2， 4，6小時）分別抽取lml的溶液。每種凝膠溶液進行三次 藥物釋放測試，以取得平均値。 矣紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------------------- ——...... -LI J--*--Ί--I τ-_ 丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1227143 A7 B7 五、發明説明（6 ) 以 HPLC 分析 Pilocarpine : 層析儀由 Pump(Hitachi L-7100)、Autosatnpler (Hitachi L-7200)、UV detector(Hitachi L-7420)及 Integrator(Hitachi D-2500)所組成。利用 Phase silica

Porasil，3:9 mmx 300 min，10 μπι，Waters)進行 藥物分離，並以Acetonitrile-pH 3.5 acetate緩衝液 (80 : 20)做爲移動相。流速爲0.9ml/min、UV波長爲 200nm、注射量爲100μ1。由測量波峰之面積並與已知標 準物做比較以決定藥物之濃度。活體內之藥物釋放硏究'· 利用上述方法配製〇.3%(w/w) Carbopol溶液、14% (w/w)Plurotiic 溶液及 14%(w/w) Plui’onic/0.3%(w/w) Carbopol溶液。取適量的Pilocarpine分別添加於Carbopol 溶液、Pluronic溶液、Carbopol/Pluronic溶液及純蒸餾、 去離子水內，充分攪拌使之完全溶解，以製備含Pilocarpine 濃度爲l%(w/w)之各種配方。若以製備含l%(w/w) Pilocarpine 之 100mL，0/3%Carbopol 溶液爲例，是將 lg 的 Pilocarpine 溶於 99mL 的 0·3% Carbopol 溶液中。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將四隻重約2. 5-3kg，沒有眼睛疾病的紐西蘭白兔， 置於亮度一定（50W )之房間，固定於兔架台上，讓其頭 部可以自由移動，並使其適應環境約30分鐘，再以游標 尺於離眼睛固定距離處測左右眼之瞳孔直徑，每1〇分鐘 測一次，連續測四次後取其平均値做爲Baseline。以 一 9 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1227143 A7 __B7__ 五、發明説明（< )

Micropipette吸取·50μ1之凝膠溶液，滴入兔子之下眼瞼 內，左眼爲含有Pilocarpine之凝膠溶液，右眼爲不含 Pilocarpine之凝膠溶液。四隻兔子之睫毛都先行修剪以加 速凝膠溶液滴入之速度。將上述四種配方分別滴入四隻兔 子內，並於適當時間（1，15, 30, 45, 60, 90，120，150，180， 240,300及360分鐘）測雨眼之瞳孔大小，先測右眼，再測 左眼。每種配方都進行三次實驗，以求其平均値及標準偏 (結果與討論） 本發明製備一系列不同組成之Carbopol及Pluronic 溶液，以尋找做爲原位成膠系統之最適配方。對 Carbopol溶液而言，當濃度小於0.3%(w/w)時，發現此配 方不管在非生理或生理狀態下皆成溶膠（液體 >狀態。當濃 度大於0.5%(w/w)時，此配方在非生理狀態下已形成凝 膠。因此Carbopol溶液之最適配方濃度爲0.3%及 0.4%(w/w)。對Pluronic溶液而言，當濃度小於或等於 13%(w/w)時，發現此配方不管在非生理或生理狀態下皆 成溶膠（液體）狀態。當濃度等於或大於15%(w/w)時，此 配方在非生理狀態下已形成凝膠。本發明並發現濃度越 高，在非生理狀態所形成之凝膠強度越大。因此，Pluronic 溶液做爲原位成膠系統之最適濃度爲14%(w/w)。 本發明將Carbopol做爲Pluronics的黏度增強劑，製 -10- 冬紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^格（210X297公釐）

.............X、 I 一一…---------- I I. ....... It— —!i - i _ - - ϋ— 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂----- 1227143 五、發明説明（8 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 備 14%(w/w) Pluronic/0.3%(w/w) Carbopol 複合溶液，在 不同的溫度及pH分別探討不同配方溶液之流變行爲，所 有配方都進行三次試驗，並得到很好的再現性，其標準偏 差在 3¾ 之內。圖 1 爲 0.3%(w/w) Carbopo卜 14%(w/w) Pluronic 溶液及 14%(w/w) Pluronic/OJO/Kw/w) Carbopol 溶液在非生理及生理狀態之剪應力-剪切速率流動曲線。 在非生理及生理狀態下，所有溶液之剪應力皆隨剪切速率 之增加而增加。每條流動曲線在PH7.4及37t時之剪應 力皆大於pH4.7及25°C，顯示在此兩個狀態下確實產生 相轉移。對純Pluronic溶液而言，不管在非生理或生理狀 態下，剪應力皆隨剪切速率之增加呈直線增加，顯示此溶 液表現牛頓流體行爲。在PH4.0及25°C時之Pluronic/ Carbopol溶液之流動曲線也呈現牛頓流體行爲。但在 ρΗ7·4及37X：時之Pluronic/Carbopol溶液，則呈現不同的 流體行爲。在低剪切速率下溶液抵制板子（Plate)之旋轉動 力，而使剪應力突然急速上升，一直到剪應力達最高點時， 溶液才剛開始流動，此最高點即溶液的降伏應力 (Yield StreSS)。在超過降伏點後，溶液之剪應力隨著剪切 速率緩慢地增加。顯示此溶液呈現凝塑性行爲 (Pseudoplastic behavior)，此行爲與 〇.3%(w/w)之純 Carbopol溶液行爲一樣。 在ρΗ4·0及25°C時所測得Plm’onic/Carbopol溶液之 一 1 1 一 本紙張A度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

1227143 A7 B7 i、發明説明（9 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 剪應力皆大於純的Plwonic溶液，在pH7.4及37°C時其 値差距更大，例如，在200,時Pluronic/Carbopol溶液 之剪應力比純的Pluronic溶液高約2〇倍之多。此結果顯 示：藉由將14% Pluronic溶液及0·3% Carbopol溶液相混 可增強複合溶液在生理狀態下之凝膠強度。從配方之製備 上，本發明並發現14%Pluronie/0.3%Carbopol溶液在非 生理狀態下可自由流動。因此，在不增加單獨配方溶液之 濃度下，所製備之複合溶液可滴入眼睛做爲眼藥水，且在 相轉移時會形成很強的凝膠以抵抗在眼睛內所遭受的高剪 應力。 圖1所示之流動曲線其剪切速率皆先由Of1增加至 •200s·1，在200s·1時停留0.1 min，再降至Os·1。由圖很淸 楚的顯示，除了在 PH7.4 及 37T：時之 Pluronic/Carbopol 溶液外，其他曲線都沒有遲滯（Hysteresis)現象，亦即上 面曲線與下面曲線幾乎重疊在一起。在ΡΗ7·4及37°C之 Phmnic/Carbopol溶液所顯示之遲滯現象，可能是因凝膠 在受到剪應力時產生結構上之變化所造成的。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 爲了探討藥物對凝膠流變行爲之影饗，本發明並收集 在pH7:4及37°C時之流變數據，其結果如圖2所示。含 有Pilocarpine之14% Pluronic溶液其流體行爲與純的 14%PlnroiiiC溶液一樣，皆爲牛頓流體行爲，且其剪應力 也可與純的溶液相比；但其遲滯現象則非常之明顯。對 -12- 本紙張A度填用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） v ’丨一: 1227143 A7 B7 五、發明説明（10 ) 0.3% Carbopol溶液而言，添加Pilocarpine並不會影響溶 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 液之流變行爲，亦即溶液皆呈凝塑性行爲，且沒有遲滯現 象；但其剪應力則比純的Carbopol溶液小很多。因此， 添加藥物於單獨的溶液內會影響其剪應力，進而影響到溶 液之黏度及在眼睛內所能承受剪應力之能力及藥物之遲緩 釋放情形。此缺點可經由將單獨之溶液混合成複合配方而 加以改善。圖2很淸楚的顯示含有Pilocarpine之 14%(w/w) Plmronic/0.3%(w/w) Carbopol 溶液其流體行爲 與載體一樣，且其剪應力也可與載體相比。 本發明並收集不同配方在非生理及生理狀態下之黏度 變化情形。由於黏度二剪應力/剪切速率，所以在同樣的 剪切速率下，其黏度之變化情形應與剪應力一樣。因此* 本發明不再另附有關黏度變化之圖形。對14% 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Pluronic溶液而言，在非生理及生理狀態下由於流動曲線 呈現牛頓流體行爲，因此其黏度在不同剪切速率下大致維 持不變。14% Pluronic/0.3% Carbopol 溶液在 ρΗ4·0 及 25 °C時，由於也是呈現牛頓流體行爲，因此其黏度在不同剪 切速率下也大致維持不變：但在PH7.4及37°C時，由於 其流體·呈現擬塑性行爲，所以其黏度隨剪切速率之增加而 下降，亦即所謂的切變致稀（Shear thinning)。由此可知即 使對同樣組成的配方而言，在不同的環境下，由於相轉移 之產生而造成不同的流體行爲。在眨眼時複合配方之切變 本紙承尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1227143 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（11 ) 致稀可降低眼內因聚合物之存在而造成之高黏度現象，因 此，有魴於溶液平均分佈於角膜內。在眨眼之間，溶液之 黏度將升高以避免溶液從角膜流出’進而延長藥劑在前角 膜的滯留時間。由圖1之流動曲線可知在ΡΗ4·0及25t ’ 14% Pluronic/0.3% Carbopol溶液之黏度値介於 14% Pluronic 及 0.3% Carbopol 溶液之間。而在 ρΗ7·4 及 37°C時，其黏度値則高於0.3% Carbopol溶液，並且比 14% Pluronic溶液高許多。此結果再度證明在同時改變 p Η及溫度下可使複合配方之黏度增加而形成很強的凝 膠，並顯币Carbopol可做爲Pluronic之黏度增強劑’以 提高複合配方之黏度。 圖3顯示在不同時間內Pilocarpine從不同凝膠及對 照液（Control solution，water)所釋放出藥物累積量之變化 情形。所有凝膠及對照液皆含0.1% Pilocarpine。對照液 爲模擬淚水，大部分成分爲水。從圖可知，由對照液所釋 出之Piloeafpine立即可達88%，IS分鐘後，就達到一水 平値而不再隨時間之延長而有多大的變化。在6小時後， 其釋放量可達99%。對0.3% Carbopol溶液而言，在 1-2分鐘後約有19%藥物釋放出來，之後藥物就慢慢釋出。 在6小時後，其釋放量可達78%。由圖可知， 14% Pluronic溶液之釋放情形與0/3% Carbopol溶液相似， 此乃因在PH7.4及37°C時，兩種溶液之黏度値非常接近 一 1 4 一 —冬紙琢尺度適用中國國家標準（CNS ) 洛（210X297公釐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

^^^^^^^ΤΙΟΤΤίΙίΊ 丨 ΙΠΓ- 1227143 A7 B7 五、發明説明（12 ) 之故。對14% Piuronic/0.3% Carbopol溶液而言，其藥物 從載體慢慢地釋放，其釋放速率小於兩種單獨之溶液配 方。在1·2分鐘後只有1.3%的Pilocarpine釋出，經過 6小時後約釋放76%，且曲線仍然呈現上升趨勢。由此顯 示複合配方對延長藥物在眼角膜之滯留時間優於單獨之溶 液配方。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 爲避免高分子溶液或水溶液對瞳孔大小造成影響，本 發明分別對兔子之左右眼滴入含與不含Pnocarpine之高 分子溶液或水溶液。實驗所得之瞳孔直徑差爲以Baseline 作校正，並扣除高分子溶液或水溶液對瞳孔大小所產生之 效應。圖4爲含Piloearpine之四組溶液配方其瞳孔直徑 差與時間之變化情形。當含藥物之溶液剛滴入兔子眼睛時 (30至45分鐘），由於Pilocarpine爲縮瞳劑藥物，瞳孔的 變化量隨時間的延長而變大，於45分鐘時約達最大變化 量，而後瞳孔變化隨時間之延長而變小，最後回復至 Basdine。從圖可知，在最初藥物作用時（30至45分鐘） 14% Pluronic 溶液及 0.3% Carbopol 溶液與 14% Pluronic/ 0.3% Carbopol溶液有相似的藥物釋放情 形，但溶於水之藥物則因鼻淚管的快速排液（Drainage)， 其藥物作用程度最差，因此瞳孔變化最小。約45分鐘後 因複合配方產生之凝膠強度大於單獨之配方和水溶液，其 瞳孔變化量皆比單獨配方和水溶液大，亦即複合配方有減 一 1 5 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） 1227143 A7 B7 五、發明説明（13 ) 緩藥物釋放之效應，直至300分鐘後，由於四種配方所含 之藥效幾乎作用完全，所以四種配方對瞳孔之作用皆趨向 於Baseline値。從圖3及圖4可知四種配方在活體外及 活體內之藥物釋放情形一致。爲了比較四種配方之生體可 用率，本發明並分別計算圖4四條曲線下之截面積，其結 果列於表1。由表1得之複合配方之截面積大於兩種單獨 配方，並遠大於水溶液配方，其縮瞳反應（Miotic response) 爲水溶液配方之1· 85倍。另外，兩種單獨配方則具較小 之縮瞳反應，Carbopol爲水溶液配方之1.24倍，Pluronic 爲水溶液配方之1.50倍◊由活體外及活體內之釋放控制 實驗顯示此複合配方有延長藥物釋放時間之效應，故爲一 優良眼藥輸送系統。 結論 從配方之製備上得知Plixronic溶液做爲原位成膠輸送 系統之最適配方爲14%(w/w)，而Carbopol溶液則爲 0.3%(w/w)。將此兩種溶液混合後可增強複合配方 (I4% Pluronic/0·3% Carbopol)在生理狀態下之凝膠強度。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明發現：此複合配方在非生理狀態下可自由流動，且 其添加.藥物後之流變行爲也非常穩定。因此，在不增加單 獨配方溶液之濃度下，所製備之複合溶液可滴入眼睛做爲 眼藥水，且在相轉移時會形成很強的凝膠以抵抗在眼睛內 所遭受的高剪應力。從活體內、活體外之硏究顯示：此複 -16- 本紙張尺度填用中國國家標準（CNS ) A4規格Ul〇X297公釐） 丨,丨丨丨"丨,,,,-,

Claims (1)

122X1^ 22319號第三次修正本 A8 B8 C8 D8 亦Li 六、申請專利範圍 1 · 一種輸送眼藥用之原位成膠Pluronic/Carbopol 複合之醫藥組合物，其中含有： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一種羧基-乙烯基聚合物Carbopol 934P，其重量比約 佔0.1-2% ;以及 一種聚氧乙儲-聚氧丙嫌團聯共聚合物Pluronic F-127， 其重量比約佔10-25% ; 該組合物可加入適當之調配物、載體、藥理活性化物， 並可於PH値4.0及25°C.時能自由流動，於PH値7.4及37 °(：時會形成凝膠。 2 ·依申請專利範圍第1項所述之輸送眼藥用之原位 成膠Pluronic/Carbopol複合之醫藥組合物，其中含有一種 眼用藥物。 3，依申請專利範圍第2項所述之輸送眼藥用之原位 成膠Pluronic/Carbopol複合之醫藥組合物，其中該眼用藥 物爲 pilocarpine hydrochloride 〇 4 · 一種輸送眼藥用之原位成膠Pluronic/Carbopol複 合醫藥組合物之製法，包含有： 將一種羧基-乙烯基聚合物Carbopol 934P分散於水中’ 使成爲羧基-乙烯基聚合物溶液；以及將 一種聚氧乙烯-聚氧丙烯團聯共聚合物Pluronic F-127 經濟部智慧財產苟員工消費合作社印製 分散於羧基-乙烯基聚合物溶液； 其中該羧基-乙烯基聚合物與聚氧乙烯-聚氧丙烯團聯 共聚合物各約佔眼用藥物傳遞配方重量比之0.1-2%與 一 1 9 一 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） ABCD 經濟部智迖时查局員二消f会：virfi印¾ ya 11 - 3 1227143 r、.年" 六、申請專利範圍 10-25%。 5 ·依申請專利範圍第4項所述之輸送眼藥用之原位 成膠Pluronic/Carbopol複合醫藥組合物之製法，其中再含 有：分散於上述眼用藥物傳遞配方中之眼用藥物。 6 ·依申請專利範圍第5項所述之輸送眼藥用之原位 成膠Pluronic/Carbopol複合醫藥組合物之製法，其中該眼 用藥物爲 pilocarpine hydrochloride。 7 ·依申請專利範圍第5項所述之輸送眼藥用之原位 成膠Pluronic/Carbopol複合醫藥組合物之製法，其眼用藥 物傳遞配方系統的PH値不超過5.5。 8 ·依申請專利範圍第1項所述之輸送眼藥用之原位 成膠Pluronic/Carbopol複合之醫藥組合物，該眼用藥物傳 遞配方之藥效爲STF(擬淚液）藥物溶液之1-1.85倍。 9 ·依申請專利範圍第1項所述之輸送眼藥用之原位 成膠Pluronic/Carbopol複合之醫藥組合物，該眼用藥物傳 遞配方之藥效可維持0-5小時。

衣m度適用〒国國家赛違（CNS ) A4洗格（210X29。公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)