TWI232171B - Multi-layer film and medicine container using the same - Google Patents
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1232171 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種抑制藥劑及液態藥劑之吸附之多 薄膜，及使用該薄膜之藥劑容器。 【先前技術】 為使用於連續輸注，一些藥劑係以與輸注溶液混合 態給藥。為使用於連續輸注，已研究預先形成用於注 稀薄水溶液中之藥劑（即預混合）。 迄今為止已將由化學安定玻璃製成之瓶及安瓶使用 為容納輸注溶液之藥劑容器。近來為減輕藥劑容器的 及改良操作性質，而廣泛地使用由藥學上可接受之塑 成的輸注袋及輸注瓶。在各種已知之藥學上可接受之 中，聚乙烯由於其於薄膜形態之高安全性及撓性，因 作性質顯著地優良，且其由於在焚化過程中未放出毒 體，因而亦可容易地處置。因此，聚乙稀被廣泛地使 為藥劑容器之材料。 然而，由於一些藥劑，諸如石肖酸甘油，易吸附至聚乙 因而在混合注射給藥的情況中會產生諸如藥劑含量減 問題，其會干擾預混合。 經公開未經審查之曰本專利申請案（Κ 〇 k a i Τ 〇 k k y 〇 H e i ) N o . 5 - 2 9 3 1 5 9提出一種使用環烯烴聚合物於抑- 劑吸附的藥劑容器。 然而，環烯烴聚合物具有諸如硝酸甘油之較低吸附 性，但其具有諸如硬度及脆性的缺點，因而會產生藥 312/發明說明書(補件)/92-07/92113228 層 的狀 入至 作 重量 膠製 塑膠 而操 性氣 用作 烯， 低的 Koho 則藥 的特 劑容 6 1232171 器之性質諸如強度及撓性劣化的問題。 再者，由於環烯烴聚合物與其他樹脂的相混溶性及黏著 力差，因而藥劑容器可能會脫層及降低強度。在使用黏著 劑樹脂將環烯烴聚合物及其他樹脂黏合的情況中，會產生 諸如溶解至藥劑中之問題。因此，無法獲致安全性。 因此，本發明之一目的為提供一種適合使用作為藥劑材 料之強度、撓性、而ί熱性、及安全性優良，且亦可抑制藥 劑及液態藥劑之吸附的多層薄膜，及一種使用該薄膜之藥 劑容器。 【發明内容】 為達成前述目的，本發明之多層薄膜包括： 由具0.935至0.950克/立方公分之密度之乙烯-α-烯 烴共聚物製成之厚度1 0至5 0微米之表面層， 由具0.860至0.930克/立方公分之密度之乙烯- α-烯 烴共聚物製成之厚度1 0 0至2 0 0微米之撓性層， 由含6 0至9 5重量百分比之環烯烴聚合物及5至4 0重 量百分比之具0.900至0.965克/立方公分之密度之乙烯-α -烯烴共聚物之混合樹脂製成之厚度1 0至8 0微米之障壁 層，及 由具0.910至0.950克/立方公分之密度之乙烯- α-烯 烴共聚物製成之厚度5至8 0微米之密封層。 為達成前述目的，本發明之藥劑容器的特徵在於以使表 面層構成藥劑容器之外表面的方式使用本發明之多層薄 膜。 7 312/發明說明書(補件)/92-07/92113228 1232171 在本發明之多層薄膜中，如包含本發明之薄膜的藥劑容 器所示，表面層係以構成外表面的方式使用。換言之，多 層薄膜之密封層構成藥劑容器之最内層，且其與容納於容 器中之藥劑直接接觸。 關於密封層之材料，使用通常使用於習知之藥劑容器 中，且對硝酸甘油展現吸附力之乙烯-α -烯烴共聚物。然 而，將厚度設至自5至8 0微米之小的值，此外，將包含預 定比例之環烤烴聚合物的障壁層設置於密封層之外表面 上。在障壁層之外表面上依序設置由低密度乙烯-α-烯烴 共聚物製成之撓性層及由高密度乙烯-α -烯烴共聚物製成 之表面層。 根據具有此一層構造之多層薄膜及使用本發明之多層 薄膜的藥劑容器，可抑制藥劑被障壁層之吸附，及藉由覆 蓋障壁層、撓性層及表面層之密封層而賦予優異的強度及 優異的撓性，同時仍維持與障壁層的相混溶性。 在本發明之多層薄膜及使用於本發明之藥劑容器中之 多層薄膜中，撓性層包括下列較佳： (a) 經由將具0.860至0.930克/立方公分之密度之乙 烯-α -烯烴共聚物與2 0重量百分比或以下之具0 . 9 4 0至 0 . 9 7 0克/立方公分之密度之高密度聚乙烯混合而製得之 材料，或 (b) 由具0.860至0.930克/立方公分之密度之乙烯- α -烯烴共聚物製成之層與由經由將具0 . 8 6 0至0 . 9 3 0克/立 方公分之密度之乙烯- α-烯烴共聚物與20重量百分比或 8 312/發明說明書(補件)/92-07/92113228 1232171 以下之具0.940至0.970克/立方公分之密度之高密度聚 乙烯混合而製得之材料製成之層的層合物。 經由使用如（a)所示之經由將具預定密度之乙烯-α-烯 烴共聚物與高密度聚乙烯混合而製得之材料，及如（b )所示 之具預定密度之乙烯-α-烯烴共聚物之層與高密度聚乙烯 之層之層合物，可改良对熱性，而不會使多層薄膜（及使用 其之藥劑容器）之撓性減損。 在示於（a)中之多層薄膜中，使用於撓性層中之具0.860 至0.930克/立方公分之密度之乙烯-α-烯烴共聚物可為 具0.860至0.910克/立方公分之密度之乙烯- α-烯烴共 聚物與具0.910至0.940克/立方公分之密度之乙烯- α-烯烴共聚物的混合物。經由使用以上之混合物作為撓性層 之材料，可進一步改良多層薄膜之撓性。 在本發明之多層薄膜及使用於本發明之藥劑容器中之 多層薄膜中，使用於撓性層中之具0 . 8 6 0至0 . 9 3 0克/立 方公分之密度之乙烯-α -烯烴共聚物係經由使用金屬雙環 戊二稀（m e t a 1 1 〇 c e n e )催化劑聚合而製得較佳。同樣地，使 用於障壁層中之具0.900至0.965克/立方公分之密度之 乙烯-α -烯烴共聚物係經由使用金屬雙環戊二烯催化劑聚 合而製得較佳。 如前所述，經由將經由使用金屬雙環戊二烯催化劑聚合 而製得之聚合物使用作為使用於撓性層及障壁層中之乙烯 -α -烯烴共聚物，可改良氣體障壁性質及濕氣障壁性質， 同時可令人滿意地維持多層薄膜（使用其之藥劑容器）之撓 9 312/發明說明書(補件)/92-07/92113228 1232171 性及耐衝擊性。 由於本發明之多層薄膜係使用於可與醫療相容的塑 容器諸如藥劑容器中，因而其具有1 3 0至3 0 0微米之 度較佳。 由於本發明之多層薄膜係使用於可與醫療相容的塑 容器諸如藥劑容器中，因而將密封層之厚度設成使容 容器中之藥劑之吸附力降低，及改良容器之各種特性 如，耐用性）較佳。明確言之，在防止藥劑吸附之效應 重要之情況中，將密封層之厚度設於自5至4 0微米之 内較佳，而在容器之耐用性更為重要之情況中，將密 之厚度設於自4 0至8 0微米之範圍内較佳。 【實施方式】 [多層薄膜] 以下將詳細說明本發明之多層薄膜。 (障壁層） 如前所述，本發明之多層薄膜中之障壁層係由包含 至9 5重量百分比之環烯烴聚合物及5至4 0重量百分 具0.900至0.965克/立方公分之密度之乙烯-α-烯 聚物之混合樹脂所製成，且障壁層具有1 0至8 0微米 度。 使用於障壁層中之環烯烴聚合物之例子包括乙烯及 環戊二烯之共聚物、乙烯及去曱ίέ .烯化合物之共聚物 戊二烯衍生物之開環聚合物、各種環戊二烯衍生物之 共聚物、及其之氫化聚合物或共聚物。在此等聚合物 3 U/發明說明書(補件)/92-07/92113228 膠 總厚 膠 納於 (例 相當 範圍 封層 60 比之 烴共 之厚 雙 、環 開環 中， 10 1232171 使用乙烯及去曱篇烯化合物之氫化共聚物或一或 二烯衍生物之氫化開環（共）聚合物於賦予多層薄 及良好的氣體及濕氣障壁性質較佳。 樹脂之例子包括具有由以下通式（1 )所表示之： 及由以下通式〇’）所表示之重複單元的聚合物及 下通式（2)所表示之重複單元的聚合物。 多種環戊 膜高強度 t複單元 具有由以
在化學式（1 )及（Γ )中，R 1、R 1 ’、R2及R2 ’係相 且代表氫、烴基、或極性基團諸如iS素、酯、腈 及R1、R1’、R2及R2’可彼此結合形成環；m及m’ 以上之整數；及η及η’代表0或1或以上之整J 或不同， 吼σ定基， 表 1或
在化學式（2 )中，R3及R4係相同或不同，且代 基、或極性基團諸如鹵素、酯、腈或咄啶基，及 可彼此結合形成環；X及ζ代表1或以上之整數 表0或1或以上之整數。 312/發明說明書(補件)/92-07/92113228 表氫、烴 R3 及 R4 ;及y代 11 1232171 具有以通式（1 )及（1 ’）表示之重複單元之聚合物係經由 使用已知之聚合方法聚合一或多種單體，或使用習知之方 法將如此製得之開環聚合物氫化而製得。聚合物之明確例 子包括Z E 0 N C 0 R P 0 R A Τ I Ο N製造之氫化聚合物[商品名： 「Ζ Ε Ο N 0 R ®」，比重：1 . 0 1，熔體流率（M F R ) : 7 0克/ 1 0分 鐘（1 9 (ΓC )，玻璃轉移溫度（T g ) : 1 0 0 °C ]及曰本合成橡膠股 份有限公司（Japan Synthetic Rubber Co.， Ltd.)製造之 商品名「ARTON®」之聚合物。 具有以通式（2 )表示之結構單元之聚合物係經由使用已 知之方法將一、二或多種去曱β烯單體與乙烯加成共聚 合，或根據習知之方法將所得之聚合物氫化而製得。聚合 物之明確例子包括三井化學股份有限公司（M i t s u i Chemical Co.， Ltd.)製造之商品名「APEL® 6 5 0 9」之聚 合物[比重：1 . 02，MFR : 40克/ 1 0分鐘（1 90°C )，玻璃轉 移溫度（Tg):80°C]及TiconaGmbH製造之商品名「Topas®」 之聚合物。 在包括具有以通式（1 )、（ 1 ’）及（2 )表示之結構單元之聚 合物之樹脂中，氫化樹脂由於為飽和聚合物，因而其除了 氣體障壁性質及濕氣障壁性質之外，其之耐熱性、透明度 及安定性優良。 使用於本發明之環烯烴聚合物以具有7 0 °C或以上之玻 璃轉移溫度（T g )較佳，及自8 0至1 5 0 °C更佳。關於分子量 之範圍，使用環己烷作為溶劑利用凝膠滲透層析術（GPC) 測得之數目平均分子量< Μ η >係在自1 0，0 0 0至1 0 0 , 0 0 0之範 12 312/發明說明書(補件)/92-07/92113228 1232171 圍内較佳，及自2 Ο，Ο Ο 0至5 Ο Ο，Ο Ο 0更佳。在殘留於環烯烴 聚合物之分子鏈中之不飽和鍵經氫化作用飽和的情況中， 氫化比為9 0%或以上較佳，9 5 %或以上更佳，及9 9 %或以上 特佳。 在障壁層中，當環烯烴聚合物之比例低於6 0重量百分 比時，防止藥劑吸附的效果降低。另一方面，當環烯烴聚 合物之比例超過9 5重量百分比時，整個多層薄膜之撓性劣 化，且在障壁層與其他層之間之黏著力亦劣化。 如後文所說明，在本發明之多層薄膜中之除障壁層外之 所有層係由乙稀稀烴共聚物製成，或包含乙稀-α-稀 烴共聚物為主成份。因此，在構成障壁層之樹脂中之除環 烯烴聚合物外之全部其餘的樹脂係乙烯-α -烯烴共聚物較 佳。 在障壁層中，當乙烯-α -烯烴共聚物之比例低於5重量 百分比時，在障壁層與其他層之間之黏著力劣化。另一方 面，當乙烯-α -烯烴共聚物之比例超過4 0重量百分比時， 由於環烯烴聚合物之比例降低，因而防止藥劑吸附的效果 降低。 使用於形成障壁層之乙烯-α -烯烴共聚物具有在自 0.900至0.965克/立方公分之範圍内之密度。當使用於 形成障壁層之乙烯-α -烯烴共聚物之密度低於0 . 9 0 0克/ 立方公分時，會產生多層薄膜之耐熱性劣化的問題。另一 方面，當密度超過0.965克/立方公分時，會產生多層薄 膜變硬，且透明度亦劣化的問題。 13 312/發明說明書(補件)/92-07/92113228 1232171 使用於形成障壁層之乙烯-α -烯烴共聚物並無特殊之 限制，只要其滿足以上之密度範圍即可，且可使用習知之 各種乙烯-α -烯烴共聚物。其之明確例子包括與具3至1 2 個碳原子之α -稀烴，諸如丙稀、1 - 丁稀、1 -戊稀、1 -己稀、 4 -曱基-1-戊烯、1-庚烯、1-辛烯、1-壬烯、1-癸烯、1-十一烯、1 -十二烯等等之共聚物。鑑於撓性及強度，乙烯-α -婦烴共聚物為線型更佳。 使用於形成障壁層之乙烯-α -烯烴共聚物係經由使用 金屬雙環戊二烯催化劑而製得特佳。當使用經由利用金屬 雙環戊二烯催化劑而製得之乙烯-α -烯烴共聚物時，如前 所述，可改良氣體障壁性質及濕氣障壁性質，同時可令人 滿意地維持多層薄膜的撓性及耐衝擊性。 將在防止藥劑吸附之效果及整個多層薄膜之撓性之間 的平衡列入考慮，而將障壁層之厚度設於以上的範圍内。 當障壁層之厚度低於1 0微米時，防止藥劑吸附之效果降 低。另一方面，當厚度超過8 0微米時，整個多層薄膜之撓 性劣化。障壁層之厚度在自1 0至5 0微米之範圍内為特佳。 (撓性層） 如前所述，在本發明之多層薄膜中之撓性層係由具 0.860至0.930克/立方公分之密度之乙烯- α-烯烴共聚 物製成，且撓性層具有1 0 0至2 0 0微米之厚度。 在撓性層之形成中，使用具有在以上範圍内之密度之乙 烯-α -烯烴共聚物，以賦予多層薄膜及使用其之藥劑容器 高撓性。此處所使用之乙烯-α -烯烴共聚物係與關於用於 14 312/發明說明書(補件)/92-07/92113228 1232171 形成障壁層之乙烯-α -烯烴共聚物所說明者相同，僅除了 其具有不同的密度。 用於形成撓性層之乙烯-α -烯烴共聚物之密度係在以 上範圍内之自0 . 8 9 0至0 . 9 1 0克/立方公分特佳，以進一 步改良多層薄膜之撓性。共聚物以具有0 . 5至4 · 0克/ 1 0 分鐘（1 9 0 °C )之M F R較佳，及具有1 0 5至1 2 0 °C之熔點亦較 佳。 用於形成撓性層之乙烤-α -烯烴共聚物係經由使用金 屬雙環戊二烯催化劑而製得特佳。當使用經由利用金屬雙 環戊二烯催化劑而製得之乙烯-α -烯烴共聚物時，如前所 述，可改良氣體障壁性質及濕氣障壁性質，同時可令人滿 意地維持多層薄膜的撓性及耐衝擊性。 關於用於形成撓性層之具0 . 8 6 0至0 . 9 3 0克/立方公分 之密度之乙烯- α-烯烴共聚物，可使用具0.860至0.910 克/立方公分之密度之乙烯- α-烯烴共聚物與具0.910至 0.940克/立方公分之密度之乙烯- α -烯烴共聚物的混合 物。經由使用此混合物，可進一步改良多層薄膜之撓性。 用於形成撓性層之樹脂（及撓性層）可單獨為具0 . 8 6 0至 0.930克/立方公分之密度之乙稀- α-稀烴共聚物，或為 如示於（a)中之以上之乙稀- α-稀烴共聚物與20重量百分 比或以下之具0.940至0.970克/立方公分之密度之高密 度聚乙烯的混合物。 如（b)所示，其亦可為由以上之乙稀- α-婦烴共聚物製 成之層與由經由將具0.860至0.930克/立方公分之密度 15 312/發明說明書(補件)/92-07/92113228 1232171 之乙烯-α-烯烴共聚物與20重量百分比或以下之具0.940 至0 . 9 7 0克/立方公分之密度之高密度聚乙烯混合而製得 之材料製成之層的層合物。 此外，在與高密度聚乙烯混合或形成層合物之情況中， 與單獨使用乙烯-α -烯烴共聚物之情況類似，將整個撓性 層之密度設於自0.860至0.930克/立方公分之範圍内。 在將混合樹脂（a )或層合物（b )使用作為用於形成撓性 層之樹脂（及撓性層）之情況中，可改良而于熱性，而不使多 層薄膜之撓性劣化。 與以上之乙烯-α -烯烴共聚物混合或與共聚物層合之 高密度聚乙烯可為均聚物或與α -烯烴之共聚物。 構成層合物（b )之各別層之厚度的比並無特殊之限制， 且可選擇任意的比。層合物之構造並無特殊之限制，但包 括，例如，包含由乙稀-α -烯烴共聚物及高密度聚乙稀之 混合物製成之層作為中間層的三層結構。 撓性層之厚度係設於以上之範圍内，以賦予整個多層薄 膜適當的撓性。當撓性層之厚度低於1 0 0微米時，整個撓 性層之撓性劣化。另一方面，當厚度超過2 0 0微米時，整 個多層薄膜之厚度過大。 即使撓性層係由層合物製成，撓性層之厚度亦係設於以 上之範圍内。撓性層之厚度在自1 3 0至1 8 0微米之範圍内 為待佳。 (密封層） 如前所述，在本發明之多層薄膜中之密封層係由具 16 312/發明說明書(補件)/92-07/92113228 1232171 0.910至0.950克/立方公分之密度之乙烯-α-烯烴共聚 物製成，且密封層具有5至8 0微米之厚度。 在密封層之形成中，使用乙烯-α -烯烴共聚物，以致所 得之密封層可承受在高溫條件下之滅菌（具抗黏連性），且 易熱封合，及亦在藥學上可接受，且不包含當與藥劑接觸 時溶解的成份。此處所使用之乙烯-α -烯烴共聚物係與關 於用於形成障壁層之乙烯-α -烯烴共聚物所說明者相同， 僅除了其具有不同的密度。 鑑於可封合性，將用於形成密封層之乙烯-α -烯烴共聚 物之密度設於以上之範圍内。 將在可封合性及藥劑之吸附力之間的平衡列入考慮，而 將密封層之厚度設於以上的範圍内。當密封層之厚度低於 5微米時，可封合性劣化。另一方面，當厚度超過8 0微米 時，藥劑可能會被吸附至密封層内，因此，防止整個多層 薄膜之藥劑吸附的效果降低。 如前所述，當在可與醫療相容的塑膠容器諸如藥劑容器 中使用本發明之多層薄膜時，在相當重視容納於容器中之 藥劑之吸附力劣化的情況中，將密封層之厚度設於自5至 4 0微米之範圍内較佳，而在相當重視改良容器之各種特性 (例如，耐用性）的情況中，將密封層之厚度設於自4 0至 8 0微米之範圍内較佳。 (表面層） 如前所述，在本發明之多層薄膜中之表面層係由具 0.935至0.950克/立方公分之密度之乙烯-α-烯烴共聚 17 312/發明說明書(補件)/92-07/92113228 1232171 物製成，且表面層具有1 0至5 0微米之厚度。 表面層需為當由此多層薄膜形成藥劑容器時可提供作 為外表面層之層，且亦具有高機械強度（尤其係拉伸強度） 及優異的耐熱性，因此，使用具有在以上範圍内之密度的 乙稀-α -稀烴共聚物。此處所使用之乙稀-α -稀烴共聚物 係與關於用於形成障壁層之乙烯-α -烯烴共聚物所說明者 相同，僅除了其具有不同的密度。 用於形成表面層之乙烯-α -烯烴共聚物之密度係自 0 . 9 3 5至0 . 9 4 5克/立方公分較佳，及約0 . 9 4 0克/立方 公分更佳，在以上範圍之内以進一步改良表面層之機械強 度（尤其係拉伸強度）及耐熱性。再者，共聚物以具有1 . 5 至2 . 5克/ 1 0分鐘（1 9 0 °C )之M F R較佳，及具有1 2 0至1 3 0 °C之炫點亦較佳。 將在整個多層薄膜之機械強度（尤其係拉伸強度）、耐熱 性及厚度之間的平衡列入考慮，而將表面層之厚度設於以 上的範圍内。 (多層薄膜之製造方法） 多層薄膜可經由使用習知之各種方法諸如水冷卻共擠 塑吹脹方法、共擠塑T型模頭方法及其類似方法製得。 由於本發明之多層薄膜係使用於可與醫療相容的塑膠 容器諸如藥劑容器中，因而在製造多層薄膜時，將總厚度 設於自1 8 0至3 0 0微米之範圍内。當總厚度低於1 3 0微米 時，藥劑容器之強度可能會降低。另一方面，當總厚度超 過3 0 0微米時，藥劑容器之撓性劣化，且操作性質可能會 18 312/發明說明書(補件)/92-07/92113228 1232171 劣化。 [藥劑容器] 將參照顯示藥劑容器之一具體例之圖1將本發明之藥劑 容器說明於下。 圖1係顯示使用本發明之多層薄膜之藥劑容器（液態藥 劑袋）之一具體例的前視圖。 圖1所示之藥劑容器1 〇係經由使用習知之方法切割本 發明之兩多層薄膜，鋪設各別的多層薄膜，以致各密封層 構成内層，將多層薄膜之周邊部分2 2熱封合，及使用諸如 熱封合之方式將口元件2 0安裝至周邊部分2 2而製得。 本發明之藥劑容器之製造方法並不限於以上之方法，藥 劑容器亦可例如，經由於形成為管之後熱封合，以致多層 薄膜之密封層面向内側而形成。 關於將多層薄膜熱封合之條件，可使用在自1 3 0至2 0 0 °C之範圍内之溫度。在具約2 5 0微米之厚度之薄膜的情況 中，封合可在以上範圍内之溫度下在短時間諸如約0 . 5至 6秒内完成。 使用與多層薄膜中之密封層具有優異可融合性之樹脂 作為口元件2 0較佳，例如由聚乙烯製成之口元件。在由具 約1 2 0至1 3 0 °C之熔點之聚乙烯製成之口元件2 0的情況 中，熱封合可經由將口元件預熱數秒，及在約1 4 0至1 7 0 °C下加熱約0 . 5至5秒而進行。 可容納於藥劑容器中之藥劑的較佳例子，除了前述的硝 酸甘油之外，尚包括石肖酸異山梨糖醇、鹽酸对卡迪品 19 312/發明說明書(補件)/92-07/92113228 1232171 (nicardipine hydrochloride)、美達若南(midazolam)及 伊達拉凡（edaravone)。此等藥劑易吸附至由聚乙稀製成之 藥劑容器中，且可經由容納於包括本發明之多層薄膜之藥 劑容器中而防止吸附。 可容納於本發明之藥劑容器中之藥劑的形式除了前述 的水溶液之外，尚包括，例如，粉末。 在本發明之藥劑容器的形式中，舉例來說，形成利用可 相通之分隔壁隔開的二或多個室，其中一個室可容納粉狀 藥劑，而另一室則可容納粉狀藥劑之溶液。 (實施例） 以下的實施例及比較實施例進一步說明本發明。 [多層薄膜及藥劑容器之形成] 在以下的實施例及比較實施例中，用於形成多層薄膜之 樹脂如下。 樹脂A :乙烯-1 - 丁烯共聚物[三井化學股份有限公司製 造，商品名「ULTZEX® 4020B」，密度：0.940克/立方公 分，M F R : 2 · 1 克 / 1 0 分鐘（1 9 0 °C )] 樹脂B :乙烯-1 - 丁烯共聚物[三井化學股份有限公司製 造，商品名「ULTZEX⑧3020B」，密度：0.930克/立方公 分，MFR : 2· 1 克 / 10 分鐘（190°C )] 樹脂C :金屬雙環戊二烯催化劑乙烯-1 -己烯共聚物[三 井化學股份有限公司製造，商品名「E v ο 1 u e ®」，密度：0 . 9 0 5 克/立方公分，MFR ·· 1 · 5克/ 1 0分鐘（1 90°C )] 樹脂D :高密度聚乙烯[三井化學股份有限公司製造，商 20 312/發明說明書(補件)/92-07/92113228 1232171 品名「ΗΙ-ZEX®」，密度：0.965克/立方公分，MFR: 15 克 / 1 0 分鐘（1 9 0 °C )] 樹脂E :乙烯-四環十二烯共聚物[三井化學股份有限公 司製造，商品名「APEL®6509」，比重：1.02，MFR ： 40克 / 1 0分鐘（1 9 0 °C )，玻璃轉移溫度：8 0 °C ] 樹脂F :乙烯-四環十二烯共聚物[三井化學股份有限公 司製造，商品名「APEL® 8 0 0 8」，比重：1 . 02，MFR : 40克 / 1 0分鐘（1 9 0 °C )，玻璃轉移溫度：7 (ΓC ] 樹脂G :去曱猫烯單體之氫化開環聚合物[Ζ Ε Ο N CORPORATION 製造，商品名「ZEONOR® 1020R」，比重：1.(Π， M F R : 2 0克/ 1 0分鐘（1 9 0 °C )，玻璃轉移溫度·· 1 0 5 °C ] 樹脂Η :乙烯-1 - 丁烯共聚物[三井化學股份有限公司製 造，商品名「ULTZEX® 2010Β」，密度·· 0.920克/立方公 分，M F R ·· 1 . 0 克 / 1 0 分鐘（1 9 0 °C )] 樹脂I :乙烯-1 - 丁烯共聚物[三井化學股份有限公司製 造，商品名「TAFMER®A0585B」，密度：0.885克/立方公 分，MFR : 0· 5 克 / 1 0 分鐘（1 90°C )] (實施例1 ) 分別將樹脂A、樹脂C、含重量比3 : 1之樹脂E及樹脂A 之混合樹脂[環稀烴聚合物（C 0)之混合比：7 5重量百分比] 及樹脂A使用作為表面層、撓性層、障壁層及密封層。 將表面層、撓性層、障壁層及密封層依序鋪設於彼此之 上，然後利用水冷卻共擠塑吹脹方法形成總厚度2 3 0微米 之多層薄膜（依照以上次序自表面層之側所形成之各組成 21 312/發明說明書(補件)/92-07/92113228 1232171 層具有2 0微米、1 7 0微米、3 0微米或1 0微米之厚度）。 使用所得之多層薄膜，製造圖1所示之藥劑袋（藥劑容 器）1 0。使用聚乙烯作為口元件2 0之材料。口元件2 0之密 封係在1 4 0至1 5 0 °C下進行3秒，而周邊部分2 2之密封係 在1 5 5 °C下進行4 . 5秒。 (實施例2 ) 分別將樹脂A、含重量比9 5 : 5之樹脂C及樹脂D之混合 樹脂[高密度聚乙烯（H D P E )之混合比：5重量百分比]、含 重量比3 : 1之樹脂F及樹脂C之混合樹脂[C 0之混合比： 7 5重量百分比]及樹脂Β使用作為表面層、撓性層、障壁 層及密封層。 將表面層、撓性層、障壁層及密封層依序鋪設於彼此之 上，然後利用水冷卻共擠塑吹脹方法形成總厚度2 3 0微米 之多層薄膜（依照以上次序自表面層之側所形成之各組成 層具有2 0微米、1 7 5微米、2 0微米或1 5微米之厚度）。 以與實施例1相同之方式，除了使用以上之多層薄膜， 製造圖1所示之藥劑袋1 0。 (實施例3 ) 以與實施例2相同之方式，除了障壁層係由含重量比3 : 2 之樹脂F及樹脂C之混合樹脂[C 0之混合比：6 0重量百分 比]製成，形成多層薄膜（總厚度·· 2 3 0微米），及製造藥劑 袋。 (實施例4 ) 以與實施例2相同之方式，除了將撓性層之厚度改為1 6 0 22 312/發明說明書(補件)/92-07/92113228 1232171 微米及將密封層之厚度改為3 0微米，形成多層薄膜（總厚 度：2 3 0微米），及製造藥劑袋。 (實施例5 ) 以與實施例2相同之方式，除了將撓性層之厚度改為1 5 5 微米及將障壁層之厚度改為4 0微米，形成多層薄膜（總厚 度：2 3 0微米），及製造藥劑袋。 (實施例6 ) 以與實施例2相同之方式，除了障壁層係由含重量比3 : 1 之樹脂Ε及樹脂C之混合樹脂[C 0之混合比·· 7 5重量百分 比]製成，形成多層薄膜（總厚度·· 2 3 0微米），及製造藥劑 袋。 (實施例7 ) 以與實施例2相同之方式，除了障壁層係由含重量比 3 .· 3 : 2之樹脂Ε、樹脂F及樹脂C之混合樹脂[C 0之混合比： 7 5重量百分比]製成，形成多層薄膜（總厚度：2 3 0微米）， 及製造藥劑袋。 (比較實施例1 ) 以與實施例1相同之方式，除了將障壁層之樹脂Ε對樹 脂Α之混合比改為1 : 1 [ C 0之混合比：5 0重量百分比]，形 成多層薄膜（總厚度：2 3 0微米），及製造藥劑袋。 (比較實施例2 ) 以與實施例1相同之方式，除了將撓性層之厚度改為1 0 0 微米及將密封層之厚度改為9 0微米，形成多層薄膜（總厚 度：2 3 0微米），及製造藥劑袋。 23 312/發明說明書(補件)/92-07/92113228 1232171 (實施例8 ) 分別將樹脂A、含重量比2 5 : 7 Ο : 5之樹脂Η、樹脂I及 樹脂D之混合樹脂[H D P E之混合比：5重量百分比]、含重 量比3 : 1之樹脂G及樹脂Α之混合樹脂及樹脂Β使用作為 表面層、撓性層、障壁層及密封層。 將表面層、撓性層、障壁層及密封層依序鋪設於彼此之 上，然後利用水冷卻共擠塑吹脹方法形成總厚度2 4 0微米 之多層薄膜（依照以上次序自表面層之側所形成之各組成 層具有2 0微米、1 5 0微米、2 0微米或5 0微米之厚度）。 以與實施例1相同之方式，除了使用以上之多層薄膜， 製造圖1所示之藥劑袋1 0。 (實施例9 ) 以與實施例8相同之方式，除了分別將表面層之厚度、 撓性層之厚度、障壁層之厚度及密封層之厚度改為2 0微 米、1 3 0微米、1 0微米及8 0微米，形成多層薄膜（總厚度： 2 4 0微米），及製造藥劑袋。 (實施例1 0 ) 以與實施例8相同之方式，除了分別將表面層之厚度、 撓性層之厚度、障壁層之厚度及密封層之厚度改為2 0微 米、1 6 0微米、1 0微米及5 0微米，形成多層薄膜（總厚度： 2 4 0微米），及製造藥劑袋。 (比較實施例3 ) 以與實施例8相同之方式，除了分別將表面層之厚度、 撓性層之厚度、障壁層之厚度及密封層之厚度改為20微 24 312/發明說明書(補件)/92-07/92113228 1232171 米、1 2 0微米、1 0微米及9 0微米，形成多層 2 4 0微米），及製造藥劑袋。 於以上實施例及比較實施例中製得之多層 造概述於表1及表2。 薄膜（總厚度： 薄膜之層構 312/發明說明書(補件)/92-07/92113228 25 1232171
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OS DQ did (qJA¥ ¥ )^φ^ c/0 峒 ¥ )5-L3-UW 3 d a n iu tt )^lir (％ ¥ 柄)〇o rn W ti 1232171 在表1及表2中，「C + D」係指將二或多種樹脂（例如， 在此情況中為樹脂C及樹脂D )混合形成混合樹脂，而「C， D」係指將二或多種樹脂（例如，在此情況中為樹脂C及樹 脂D )層合。 [評估試驗] (試驗實施例1 ) 將於實施例1至7及比較實施例1至2中製得之各藥劑 袋（藥劑容器）填裝1 0 0毫升之0 · 0 0 5 %硝酸甘油溶液，在1 0 6 °C下在高壓下進行蒸氣滅菌4 0分鐘，然後在6 0 °C下儲存2 星期。在儲存過程中，使容器在置於水平表面上之狀態下 靜置，及將硝酸甘油溶液與容器之間之接觸面積控制為約 1 6 0平方公分。然後利用高效能液體層析術（HPLC )測量於 儲存2星期後之溶液中之硝酸甘油的濃度，及測定所得濃 度對起始濃度（0 . 0 0 5 % )之比，及將其作為滯留比（％ )。 將玻璃安瓶填裝1 0 0毫升之0 . 0 0 5 %硝酸甘油溶液作為控 制組，及測定於在相同條件下儲存後之滯留比（％)。再者， 測定在此控制組之滯留比（％)與實施例及比較實施例之滯 留比（％)之間的差（點）。 (試驗實施例2 ) 以與試驗實施例1相同之方式，除了使用0 . 0 0 5 %硝酸異 山梨糖醇溶液替代硝酸甘油溶液，進行在高壓下之蒸氣滅 菌及在6 0 °C下儲存2星期。然後以與試驗實施例1相同之 方式利用Η P L C測量於儲存2星期後之溶液中之硝酸異山梨 糖醇的濃度，及測定所得濃度對起始濃度之比，及將其作 312/發明說明書(補件)/92-07/92113228 28 1232171 為 滯 留 比 (°/〇) 〇 以 與 試 驗實 施 例1 相同之方式： ，進行> ί吏用玻璃 安瓶之 控 制 試 驗 ，及測定在此控制組之 滯 留 比（％ )與實施例 及比較 實 施 例 之 滯 留比 之 間的 差（點） 0 (試驗實施例 3) 對 於 實 施例 8 至1〔 )及比較 實 施 例3中 製得之； 藥劑袋（ 藥 劑 容 器 ) ，進行與於試驗實施 例 2 中相同 的試驗 〇 以 上 的 結果 示 於表 3 ° [表： 31 滯 留比（與 控 制 之差（; 1占）） 試驗 實施例 1 試驗 實施例ί 1 (硝酸甘油溶 液 ) (硝酸 .異山梨糖醇溶液） 實 施 例 1 97. 0%(+0. 1 ) 98. 6 % ( - 0 . 2 ) 實 施 例 2 96. 0%(-0. 9) 96. 6 °/〇 ( - 2 . 2 ) 實 施 例 3 93. 0 % ( - 3 . 9) 95. 5 % ( - 3 . 3 ) 實 施 例 4 95. 8 % ( _ 1 . 1 ) 96. 7 % ( - 2 . 1 ) 實 施 例 5 96. 4 °/〇 ( - 0 . 5) 97. 9 °/〇 ( - 0 . 9 ) 實 施 例 6 96. 8 % ( - 0 . 1 ) 98. 8 % ( 0 ) 實 施 例 7 96. 2 % ( - 0 . 7) 98. 1 °/〇 ( - 0 . 7 ) 實 施 例 8 — 98. 6 °/〇 ( - 0 . 2 ) 實 施 例 9 — 97. 0 % ( - 1 . 8 ) 實 施 例 1 0 一 98. 5 % ( - 0 . 3 ) 比 較 實 施 例1 85. 1 °/〇 ( - 1 1 .8 ) 92. 3 °/〇 ( - 6 . 5 ) 比 較 實 施 例2 83. 2 % ( - 1 3 .7 ) 92. 0 %(- 6. 8 ) 比 較 實 施 例3 — 92. 8 °/〇 ( - 6 . 0 ) 控 制 9 6. 9 °/〇 9 8.8% 29 312/發明說明書(補件)/92-07/92113228 1232171 如表1所示，使用於實施例1至7中之多層薄膜及實施 例1至7之藥劑袋係相當於使用本發明之多層薄膜及薄膜 的藥劑容器。 如由表3所示之滯留比的結果明顯可見，根據實施例1 至7之藥劑容器，可將藥劑之吸附量降低至最低。舉例來 說，吸附量（滯留比）與使用玻璃安瓶的情況相同或稍高。 再者，實施例1至7之所有的藥劑容器具有適合使用作為 藥劑容器之充分強度，及優異的撓性及優異的对熱性。由 於藥劑容器（尤其係密封層）主要係由乙烯-α -烯烴共聚物 製成，因而其之適合使用作為醫療材料之安全性優良。 另一方面，在其中之障壁層具有低含量之環烯烴聚合物 之比較實施例1及其中與液態藥劑直接接觸之密封層過厚 的比較實施例2中，藥劑之吸附量非常大。 如表2所示，使用於實施例8至1 0中之多層薄膜及實 施例8至1 0之藥劑袋係相當於使用本發明之多層薄膜及薄 膜的藥劑容器。 如由表3所示之滯留比的結果明顯可見，根據實施例8 至1 〇之藥劑容器，可將藥劑之吸附量降低至最低。此外， 由於密封層具有足夠的厚度，因而藥劑容器之本身的耐用 性顯著地優良。 另一方面，在其中之密封層過厚之比較實施例3的藥劑 容器中，藥劑之吸附量非常大。 如由以上之結果明顯可見，使用本發明之多層薄膜及多 層薄膜的藥劑容器可適合使用作為用於容納及儲存藥劑及 30 312/發明說明書(補件)/92-07/92113228 1232171 液態藥劑之醫療材料，尤其係於將可能吸附至聚乙烯中之 藥劑，諸如硝酸甘油預混合的應用中。 (工業應用性） 本發明之多層薄膜包括含環烯烴聚合物之障壁層，及由 低密度乙稀-α-聚稀烴共聚物製成之撓性層，由高密度乙 烯-α-聚烯烴共聚物製成之表面層及設置於障壁層之外表 面上之覆蓋障壁層的密封層。多層薄膜可抑制藥劑被障壁 層吸附，且由於其之優異強度及優異撓性而適合使用作為 製造藥劑容器之材料。 【圖式簡單說明】 圖1係顯示根據本發明之藥劑容器1 0之一具體例的前 視圖。 (元件符號說明） 10 藥劑容器 2 0 口元件 22 周邊部分 31 312/發明說明書(補件)/92-07/92113 228
Claims (1)
1232171 拾、申請專利範圍： 1 . 一種多層薄膜，包括： 由具0.935至0.950克/立方公分之密度之乙烯-α-烯 烴共聚物製成之厚度1 0至5 0微米之表面層， 由具0.8 6 0至0.930克/立方公分之密度之乙烯-α-烯 烴共聚物製成之厚度1 0 0至2 0 0微米之撓性層， 由含60至95重量百分比之環烯烴聚合物及5至40重 量百分比之具0.900至0.965克/立方公分之密度之乙烯-α -烯烴共聚物之混合樹脂製成之厚度1 0至8 0微米之障壁 層，及 由具0.910至0.950克/立方公分之密度之乙烯- α-烯 烴共聚物製成之厚度5至8 0微米之密封層。 2 .如申請專利範圍第1項之多層薄膜，其中該撓性層包 括經由將具0 . 8 6 0至0 . 9 3 0克/立方公分之密度之乙烯-α -烯烴共聚物與2 0重量百分比或以下之具0 . 9 4 0至 0 . 9 7 0克/立方公分之密度之高密度聚乙烯混合而製得之 材料。 3 .如申請專利範圍第1項之多層薄膜，其中該撓性層包 括由具0.860至0.930克/立方公分之密度之乙烯- α-烯 烴共聚物製成之層與由經由將具0 . 8 6 0至0 . 9 3 0克/立方 公分之密度之乙烯-α -烯烴共聚物與2 0重量百分比或以 下之具0.940至0.970克/立方公分之密度之高密度聚乙 烯混合而製得之材料製成之層的層合物。 4.如申請專利範圍第1至3項中任一項之多層薄膜，其 32 312/發明說明書(補件)/92-07/92113228
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