TWI242551B - Process and intermediates to prepare latanoprost - Google Patents

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TWI242551B
TWI242551B TW091115177A TW91115177A TWI242551B TW I242551 B TWI242551 B TW I242551B TW 091115177 A TW091115177 A TW 091115177A TW 91115177 A TW91115177 A TW 91115177A TW I242551 B TWI242551 B TW I242551B
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Kevin E Henegar
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Upjohn Co
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Description

1242551 A7 B7 五、發明説明（i ) 發明背景 1.發明範疇 本發明為一種製備樂通舒特之方法，包括中間物，一種可 用於治療眼睛情況之藥劑。 2.相關技藝的說明 美國專利第5,422,368號揭示樂通舒特（實例2)和其作為眼用 藥劑的有用性。該專利揭示一種製備樂通舒特和二種緊密 相關的化合物之方法（實例2)。 α，β-不飽和晞酮與氯二異松派基硼燒(chlorodiisopinocampheylborane) 之還原反應的例子非常有限。J. Am. Chem. Soc.，110(5)，1539-46 (1988)描述產生81%對映異構選擇性之非環芳基烯酮，4-苯基-3-丁烯-2-酮，與（-)-氯二異松派基硼烷的還原反應之單一實例 ，和沒有簡單非環非芳基共軛烯酮類的例子。
Bull. Korean Chem. Soc·，15(12)，1033-4 (1994)討論使用氯二異 松派基硼烷之1，2對1，4還原反應的問題，但是沒有討論還原 反應的對映異構選擇性或非對映異構選擇性。
Tetrahedron Letter 1067-1070 (1976)揭示一種其中支鏈不包含 任何芳族官能性的環戊烷二醇-酸。 發明概述 揭示一種式（VI)的化合物，
-4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1242551 A7 B7 五、發明説明（2 ) 其中： (1) R3*-H 和 R4 為-Η， (2) R3為-Η和R4為-〇-CH3和 (3) R3和R4—起形成連接到苯基環的3-和4-位置之五員環 ，其中第二個環從Rr位置到R4-位置為-CH-CH-0-和 其中=二為罕键或雙鍵和其醫藥上可接受的鹽。 也揭示一種製備選自由化合物（IV)，
其中R3，FU及如上述所定義和其中Xu為苯基或被一至三 個C「C4烷基，一至三個C「C4烷氧基，一個苯基，一至三個-F 、-α、-Br和-Γ取代的苯基及化合物（XVIII)，
其中XnW上述所定義所組成之群組的15(S)-前列腺素中間物 之方法，其包括： (1)使選自由化合物（III)， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1242551 A7
其中R3，R4，Xu和
•如上逑^斤定義或化合物(XVII)，
其中Xn如上述所定義所組成之化合物分別與㈠_氯二異松派 基硼烷接觸，同時反應混合物溫度維持在約_50。到约妒及 (2)使步·驟⑴的反應混合物接觸與硼錯合劑。 發明之鮮細說明 樂通舒特(XVI)為已知，參見美國專利第5,422,368，實例2。 本發明的方法描述於圖A和B和在實例中。 晞酮（III)，以及本發明的其他化合物，在三種底支鏈的苯 基環上具有取代的可能性。該等為其中1和仏為： ⑴R3為-H和R4為-H，其產生苯基， (2) R;為-H和仏為-〇-CH3，其產生4-甲氧苯基和 (3) &和R4—起形成連接到苯基環的3_和4-位置之五員環， 其中第二個環從Rr位置到位置為 其中為單鍵或雙鍵和 其中Χπ為苯基或被一至三個Ci-Q烷基，一至三個crC4貌 氧基，一個苯基，一至三個-F、-Cl、-Br和-I取代的苯基。最好 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇X 297公釐） 1242551 A7 B7 五、發明説明（ R3和R4皆為-H。最好Xn為苯基。 如熟習該項技藝者所習知的締酮（III)在C-11位置必須被保 護。最好保護基為-CO-Xu，Xu為苯基或被一至三個Q-Q烷基 ，一至三個CrC4烷氧基，一個苯基，一至三個-F、-Cl、-Br和-I 取代的苯基。關於α，β-不飽和烯酮（ΙΠ)之㈠-氯二異松派基硼烷 還原反應，還原反應可在任何足以溶解烯酮（III)之化學惰性 溶劑中進行。適當的溶劑包括THF、二氯甲烷和DME及其混 合物。ΜΤΒΕ和甲苯單獨不可操作。不需要但較佳使用共溶 劑，例如己烷、庚烷、異辛烷或相似的烴類。此為重要的， 因為（-)-氯二異松派基硼烷市售為在該等溶劑中的溶液。 ΜΤΒΕ和甲苯可作為共溶劑使用。溶劑的性質事實上不影響 有關產物.中的15(S)/15(R)比例。最好使用從約3到約4當量（-)-氯 二異松派基硼烷；更佳使用至少3.5當量的㈠-氯二異松派基 硼烷。因為較少當量反應不完全；使用較多當量在速率或選 擇性上/又有改良。當（-)_氯二異松派基·坑與α,β—不飽和烯酉同 (III)接觸’溫度應該維持在小於〇。。較佳溫度維持在小於-2〇。 :更佳溫度維持在約-35到約-45。之範圍。-35。以上選擇性減 少及在約-45。以下速率變得太慢而不實際。 當反應冗全時’過量㈠―氯二異松派基蝴燒必須藉由使用 選自由水、CrC0醇類和二醇類、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇 胺及其混合物所組成的硼錯合劑破壞。較佳硼錯合劑為水 和二乙醇胺；更佳錯合劑為水。 最好在步驟（2)之前，步驟⑴的反應混合物與容易可還原的 醛或酮接觸。最好容易可還原的醛或酮選自醛類或酮類 ______-7- 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規^^^-------- 1242551 A7 B7 五、發明説明（5 ) 和苯甲酸所組成的群組；更佳容易可還原的酸或酮為丙酮 或甲基丁基酮。當加入硼錯合劑時，最好也加入驗。最好驗 選自由碳酸鹽、碳酸氫鹽、單-、二-和三-CrC6^基胺、p比口定 和被cpc4烷基取代的吡啶所組成之群組；更佳鹼為碳酸氫鹽 或碳酸鹽。甚至更佳鹼為碳酸氫鹽。 在步驟（2)之或之後，最好將反應混合物溫熱到約15到約 25°。最好較佳將反應混合物溫熱1到3小時。 樂通舒特（XVI)已知可作為眼用藥劑使用，參見美國專利 第5,296,504和5,422,368號。除此之外，國際公告W0 98/30900揭 示樂通舒特（XVI)可使用於治療其他眼睛情況，近視。 圖B (和實例11& 12)的方法以已知的烯酮（XVII)開始和將其 轉換化成已知可用於製備醫藥上有效之前列腺素的15-醇 (XVIII)中間物，參見 Tetrahedron Letter，1076-1070 (1976) &J.Am· Chem. Soc· 92, 397-8 (1970)。還原非芳基 α，β-不飽和酮（XVII)的方 法類似於芳基α，β-不飽和酮（III)的還原反應。 產物，其中R3為-Η和R4為-0-CH3和其中R3和R4—起形成連接 到苯基環的3-和4-位置之五員環，其中第二個環從Rr位置到 R4-位置為-CH-CH-0-也已知為有用的藥劑。.此二種藥劑也可 藉由本發明的方法製備。 定義和規定 下列定義和解釋為在包括說明和申請專利範圍之整份文 件各處中所使用之術語。 定義 所有的溫度為攝氏度。 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1242551 A7 B7 五、發明説明（6 ) 樂通舒特（XVI)係指（52)-(9(31)-7-[(111，211，311，58)-3,5-二羥基-2-[(3R)-3-羥基-5-苯基戊基]環戊基]-5-庚酸1-甲基乙基酯。其也已 知為17-苯基-18,19,20-三原（trinor)-PF2a異丙基酯。 MTBE係指甲基三級-丁基醚。 TLC係指薄層色層分析。 THF係指四氫味喃。 THP係指四氫哌喃基。 鹽水係指氯化納飽和水溶液。 色層分析法（管柱和急驟色層分析法）係指以（載體，溶離劑） 表示之化合物的純化作用/分離。應了解收集和濃縮適當的 部份以產生所要的化合物（等）。 CMR係·指C-13磁共振光譜，化學位移以從TMS的低磁場之 ppm⑹報告。 NMR係指核（質子）磁共振光譜，化學位移以從四甲基矽烷 的低磁場之ppm (δ)報告。 TMS係指三甲基甲矽烷基。 -Φ係指苯基（C6H5)。 MS係指以m/e，m/z或質量/電荷單位表示的質譜分析。 [M+H]+係指母化合物之正離子加上氫原子。EI係指電子衝擊 。CI係指化學電離。FAB係指快速原子轟擊。 HRMS係指高解析度質譜分析。 醫藥上可接受係指該等從藥理學/毒物學觀點可被病人可 接受和從關於組成物、調配物、穩定性、病人接受性和生物 利用率的物理/化學觀點被製造藥劑化學家接受的性質及/或 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1242551 A7 B7 五、發明説明（ 物質。 psi係指碎/忖平方。 當使用落劑對時，所用的溶劑的比例為體積/體積（v/v)。 當使用固體在溶劑中的溶解度時，固體對溶劑之比例為 重量/體積(wt/v)。 DIBAL係指氫彳1：二異丁基鋁。 THAM係指參（羥甲基)胺基甲烷。 實例 沒有進一步的詳細說明，咸信熟習該技藝者使用前述說 明可實施本發明全部範圍。下列詳細實例描述該如何製備 各種化合物及進行本發明的各種方法且解釋為只作為說明 ，和無論在任何方式下不為前述揭示之限制。熟習該技藝者 應可從步驟的反應物和反應條件和技術迅速認知變化。 製備1 5-(二冬基亞正磷:基）戊酸钟 溴化4-羧丁基三苯基鳞（2.91克）與THF (10毫升）一起攪掉， 且漿料冷卻到0°。三級-丁醇鉀（20% w/v，7.6毫升）在THF中的 溶液冷卻到0°。丁醇鹽溶液逐滴加入漿料同時維持溫度於〇 到5。和然後攪拌1小時。所得鑌鹽（ylide)溶液然後冷卻到-1〇。。 實例 1 [3&11-[33〇1，4(1(£)，5队6&(1]]-5-(苯甲醯氧基）六氫-4-(3-氧代-5_ 苯基-1-戊晞基)-2H-環戊烷并[b]呋喃-2-酮(III) 氯化鋰（2.6克）溶解在THF (170毫升）中。加入（2-氧化斗苯基 丁基麟酸二甲S旨（II ’ 7.87克）和三乙胺（4.3毫升）。將混合物攪掉 且冷卻到-10°。Corey醛苯甲酸酯，（18,5艮611，711)-6-甲醯基-7<苯 甲醯氧基>2-氧雜二環[3.3.0]辛-3-酮（I，8.42克）在THF (75毫升） -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1242551 A7 B7 五、發明説明（ ） 8 的溶液經三個小時加至反應混合物中。所有混合物於-10°攪 拌18小時。在此時間結束時，加入MTBE (100毫升）及將混合 物加熱到0至+20。。加入亞硫酸氫納（38%，100毫升）及攪拌二 相混合物10分鐘。分開該等相及有機相以碳酸氫鈉飽和水溶 液（100毫升）洗滌。分開有機相和在減壓下濃縮到體積的< 100 毫升。加入乙酸乙酯（200毫升）及混合物濃縮到50毫升的體積 。加入MTBE (100毫升）及使混合物冷卻到20-25度經1小時。混 合物然後_冷卻到-20。經2小時。過濾固體，以MTBE洗滌和在 氮壓下乾燥產生標的化合物，mp=117-118° ; NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.82, 7.41，7.28, 7.10, 7.02, 6.49, 6.04, 5.12, 4.91，2.72和2.5-2.1 ; CMR (CDC13，100.6 MHz) δ 198.5，175.7，165.8，143.0，140.8, 133.5，131.4，129.4，128.5，126.2, 83.0, 78.4, 54.0, 42.5, 37.8, 34.8和 29.9。 實施例 2 [3aR-[3aa，4a(lE,3S*)，5p，6aa]]-5-(苯甲醯氧基）六氫-4-(3-羥 基各苯基-1-戊烯基）-2H-環戊烷并[b]呋喃-2-酮（IV) 將1>11-[3&〇1，4〇^)，50加〇1]-5-(苯甲醯氧基）六氫-4-(3-氧代-5-苯 基-1-戊烯基）-2H-環戊烷并[b]呋喃-2-酮（III，實例1，10.0克， 0.0247莫耳）在THF (100毫升）中的混合物冷卻到-38到-42°。㈠-氯二異松派基硼烷之溶液（在己烷中的2M ; 43毫升）加至内溫 維持在小於-35。之烯酮（III)混合物中。當加入完全時，混合物 於-38到-42°攪拌18小時。在此時加入丙酮（12.7毫升）及使混合 溫熱到20-25°和攪拌二小時。加入MTBE (100毫升）然後加入碳 酸氫鈉（10克）在水（150毫升）6勺溶液。二攪拌相混合物15分鐘。 分開該等相及有機相以水（100毫升）洗滌。在減壓下濃縮有機 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1242551 A7 B7 五、發明説明（ 相。加入MTBE (300毫升）和然後濃縮混合物。加入乙腈（1〇〇毫 升）及再一次濃縮混合物。加入乙猜（150¾升）和庚燒（100毫升） 。將二相混合物攪拌5分鐘然後靜置。分開該等相。乙腈相 以庚烷（3 X 100毫升）萃取。濃縮乙腈相。移除且以色層分析 法（矽膠，230-400網目；庚烷/乙酸乙酯，1/1)純化一部分濃縮 物以產生標的《匕合物，mp = 78-81。； NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ 7.77, 7.32, 7.19, 7.04, 6·94 5.45, 5.37, 5.01，4.79, 3.88, 2.61-2.23, 2·01 和 1·60 ;CMR (CDC13，100.6 ΜΗζ) δ 176.5，166.0，141.7, 136.0, 133.3, 129.5, 128.4, 125.8, 83.3, 79.2, 71.2, 53.9, 42.6, 38.7, 37.5, 34.9和 31 ·5。 實施例3以11-[33〇1如(1氏38*)邱加〇1]]-5_(苯甲醯氧基）六氫-4-(3-羥 基-5-苯基-1-戊基)-2Η-環戊烷并[b]呋喃·2-酮(V) |>11-[3&〇1，4&(正，38*)邱加〇]]-5-(苯甲醯氧基）六氫冰(3-羥基-5-苯 基-1-戊烯基）-2Η-環戊烷并[b]呋喃-2-酮（IV，實例2)溶解在THF (125毫升）。加入鉑/礙催化劑（5%，1克）和三乙胺（3.4毫升）。混 合物以氮沖洗，然後混合物在5 psi氫下於20。± 5。激烈攪拌。 當反應以HPLC測量為完全時，反應以氮沖洗。經過矽藻土過 濾混合物。濾液在減壓下濃縮產生粗產物。移除且藉由色層 分析法純化（矽膠，230-400網目）；庚烷/乙酸乙酯，1/1)一部分 產物以產生標的化合物，mp = 68-70。； NMR (CDC13，400 MHz) δ 7.91, 7.47, 7.36, 7.19, 7.10, 5.18, 4.99, 3.56, 2.84-2.57, 2.44-2.26, 1·7Μ·16 ; CMR (CDC13，100.6 ΜΗζ) δ 176_9，166.0，141,8，133.2, 129.6, 128.4，125.9, 84·4, 80.1，70.8, 52.6, 43_5, 39.0, 37·7, 36.2, 35·1, 32.0和 29_5 ; MS計算 m/z = 408，發現 m/z = 409 (m+1)。 實施例4 2-[(111，211，311，53)-3,5-二羥基-2-[(311)-3-羥基-5-苯基戊基] -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱） 1242551 A7 B7 五、發明説明（1()) 環戊基]乙酸(VI) 將氫氧化鉀（10)在甲醇（300毫升）和水（5毫升）中的混合物加 至[3&11-[33〇1，43(比，38*)，50，63〇1]]-5-(苯甲醯氧基）六氫-4-(3-羥基-5-苯 基小戊基）-2H-環戊烷并[b]呋喃-2-酮（V，實例3)中。混合物在 80°油浴攪拌及加熱約2個小時。當反應完成時，在減壓下濃 縮混合物。加水（100毫升）和MTBE (100毫升）及混合物在20-25° 下攪拌15分鐘。使該等相分開。產物在水相中且移除及丟棄 有機相。永相的pH以加入鹽酸（3N，需要約60毫升）調節至1到 1.5。在20-25°下攪拌溶液。30分鐘之後，加入MTBE (100毫升） 及混合物在20-25。約攪摔12小時。分開該等相及水相以MTBE (50毫升）一次萃取。合併MTBE相且以碳酸鈉（1N，50毫升）洗滌 。MTBE混.合物與氫氧化鉀（2.8克，42.5毫莫耳）在水（100毫升）中 的溶液一起攪拌30分鐘。分開該等相及水相在20-25度加至檸 檬酸單水合物（8.90克）和乙酸乙酯（100毫升）的漿料中。攪拌混 合物15分鐘被及分開該等相。水相以乙酸乙酯（5 X 50毫升）萃 取。合併之有機相經過無水硫酸鋼（8.90克）乾燥15分鐘。乙酸 乙酯萃取物在減壓下濃縮至100毫升體積且維持低於30°的内 溫。加入乙酸乙酯（200毫升），且再一次濃縮混合物到100毫升 的體積。所得漿料在0-5°攪拌30分鐘。過濾固體及以庚烷/乙 酸乙酯（1/1，35毫升）洗滌，然後在氮壓下乾燥產生標的化合 物。 實例 5 |；3aR-[3aa，4a(R*),5p，6aa]]-六氫-5-羥基-4-(3-羥基-5-苯基戊 基）-2H-環戊烷并[b]呋喃-2-酮(VII) 攪拌 2-[(111，211，311，58)-3,5-二羥基-2-[(311)-3-羥基-5-苯基戊基]環 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1242551 A7
戊基]乙酸（VI，實例4，4.80克）和甲苯（100毫升）及漿料加無到 回/JfL經30分鐘。在30分鐘之後，在大氣壓下慢慢蒸餘甲苯以 除去水。蒸餾約1小時之後，所有的羥基酸已被溶解。然後 瘵餾溶液到約50毫升體積。混合物然後冷卻到約8〇。和加入 乙酸乙酯（25毫升）。混合物然後冷卻到約30。和加入庚境（2〇毫 升）。混合物以十、量標的化合物種晶。混合物在約3〇。攪拌 分鐘，在此期間發生大量結晶作用。產物結晶之後，經過15 分鐘加入庚烷（30毫升）。漿料冷卻到20-25。和攪拌1小時。在 氮下過滤及乾燥產物產生標的化合物，mp = 69-71。； (CDC13，400 MHz) δ 7.35, 7.26, 5.00, 4.06, 3.68, 2.89-2.55, 2.34-2.07 和 1.87-1.34 ; CMR (CDC13，100.6 MHz) δ 177·8, 141.9, 128.4，125.9, 84.0, 71.2，.53.9, 43.1，41·4, 39.1，36.0, 35.2, 32.0和 28.9。 實例6(3&11，411,511加3)-5-(1-乙氧基乙氧基）-4-[(311)-3-(1-乙氧基乙 氧基)-5-苯基戊基]六氫-2Η-環戊烷并[b]呋喃-2-酮(X) |^11-[33(^4€1(11*)，50加〇(1]-六氫-5-經基-4-(3-經基-5-苯基戊基）-211-環戊烷并[b]呋喃-2-酮(VII，實例5，1.0克，3.3毫莫耳）溶解在二 氯甲烷（3毫升）中及將混合物放置在可密封壓力管中。加入 1.0毫升的三氯乙酸（0.27克）在二氯甲烷（10毫升）中的混合物接 著加入乙基乙烯醚（6_3毫升）。關閉壓力管且在油浴中加熱到 45。約8個小時。在此時，加入三乙胺（0.12毫升）及攪拌混合物 10分鐘。然後在減壓下濃縮混合物。 實例 7 (3aR，4R，5R，6aS)-5-(l-乙氧基乙氧基）-4-[(3R)-3-(l-乙氧基 乙氧基)-5-苯基戊基]六氫-2H-環戊烷并[b]呋喃-2-醇(XI) (3aR，4R，5R，6aS)-5-(l-乙氧基乙氧基）-4-[(3R)-3-(l-乙氧基乙氧 -14- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1242551 A7 ---- Β7 五、發明説明（ΐ2 ) 基）-5-苯基戊基]六氫-2H-環戊烷并间呋喃_2-酮(X，實例6)溶解 在THF (14亳升）中且將混合物冷卻到—40。。使用注射泵，經過 15分鐘加入DroAL (1.0M，在甲苯中的3.78毫升），内溫維持在 小於-30。。在加入完成之後攪拌混合物15分鐘，然後加入乙 酸乙酯（0.38毫升）。將混合物倒入酒石酸鉀鈉（1〇克在30毫升水 中）的洛液内且彳吏溫熱到20-25。。二相混合物加熱到45。經1個 小時然後冷卻。分開該等相及濃縮有機相。 實例 8 7册11，211，311，58)-3-(1-乙氧基乙氧基）-5-經基-2-[(311)-3-(1-乙 氧基乙氧基)-5-苯基戊基]環戊基-5-庚酸(XII) (3aR，4R，5R，6aS)-5-(l-乙氧基乙氧基）-4-[(3R)-3-(l-乙氧基乙氧 基)-5-苯基戊基]六氫·2Η-環戊烷并[b]呋喃-2-醇(XI，實例7)溶解 在無水THF (10毫升）中和於-ίο◦到-5。加入包含5-(三苯基亞正 磷基）戊酸鉀（製備1)溶液之混合物。所得混合物在小於_5。下 攪拌約3小時。經1〇分鐘加水（3〇毫升；〇◦)，然後加入乙酸乙 醋（20毫升）和·ΤΗΑΜ水溶液（10毫升）。分開該等相及有機相以 ΤΗΑΜ水落液（15%，2 X 15¾升）洗務。合併水相且以乙酸乙酉旨 (15毫升）洗滌一次。將MTBE (50毫升）加至合併的水相中。以 Θ fe水A液(4〇%)將混合物酸化到pH=3。分開有機相和在減壓 下濃縮在到20毫升。將固體（5-二苯基膦基戊酸）結晶。加入 MTBE (50毫升）和漿料在減壓下濃縮到20毫升體積。過遽固體 且以MTBE (1〇〇毫升）洗滌。在減壓下濃縮濾液以產生標的化 合物。 實例9樂通舒特酸；叹)-7-[(111，211，311,58)-3,5-二羥基-2_[(311>3_經 基-5-苯基戊基]環戊基]-5-庚酸(XV) -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNs) A4規格(210 X 297公釐)
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1242551 A7 B7 五、發明説明（13 ) 7-[(111，211，3艮58)-3-(1-乙氧基乙氧基）-5-羥基-2-[(311)-3-(1-乙氧基 乙氧基）-5-苯基戊基]環戊基-5-庚酸(XII，實例8)溶解在THF (30 毫升）中。加水（15毫升）和磷酸（85重量％ ; 0.67毫升）及混合物 力口熱到回流約2小時。冷卻混合物和加入MTBE (30毫升）。分 開該等相。有機相以鹽水（1⑻毫升）洗〉條一次。在減壓下濃縮 有機相。加入MTBE (3 X 50毫升）和在減壓下濃縮以產生標的 化合物。 實例 10 燊通舒特；（5冗)-(9(：1)-7-[(111，211,311，58)-3,5-二羥基-2-[(311)-3-羥基-5-苯基戊基]環戊基]-5-庚酸1-甲基乙基酯（XVI) 樂通舒特酸(XV，實例9)溶解在DMF (10毫升）中和加入碳酸 铯（1.6克）在DMF (10毫升）中的漿料。加入2-碘丙烷（0.49毫升）及 漿料加熱·到45。約6小時。當反應完全時，加入MTBE (40毫升） 和水（50毫升）及攪拌混合物15分鐘。分開該等相及水相以 MTBE (20毫升）洗滌。合併和濃縮有機相。濃縮物使用MTBE 溶離進行色層分析（矽石，150克，230-4⑻網目）。收集和濃縮 適當部份以產生標的化合物。 實例 11 2-[(111，211，3艮58)-3,5-二羥基-2-[(3幻-3-羥基-1-辛烯基]環 戊基]乙酸(XIX) ㈠氯二異松派基硼烷（27.0克）溶解在THF (90毫升）中且冷卻 到-35°。加入[3&11-[33〇1，4〇1(£)，50，63〇1]-5-(苯甲醯氧基）六氫-4-(3_氧 代-1-辛烯基）-2H-環戊烷并[b]呋喃-2-酮（XVII，J· Am· Chem· Soc·， 96(18)，5865-76 (1974)，7.4克）在THF (30毫升）中之混合物同時維 持混合物内溫在< -35°。在-35到-40°下混合物攪拌18小時。加 入丙酮（12.3毫升）及溶液在20-25°攪拌2小時。加入MTBE (50毫 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1242551 A7 B7 五、發明説明（14 ) 升）和碳酸氫納飽和水溶液（50毫升）及攪拌二相混合物5分鐘 。分開有機相且以水（50毫升）洗滌一次，然後在減壓下濃縮 。混合物與甲醇（75毫升），水（7.5毫升）和氫氧化鉀（4.76克）在回 流下攪拌2小時。在減壓下濃縮混合物。濃縮物分溶在水（75 毫升）和MTBE (75毫升）之間。分開水相且以MTBE (2 X 50毫升） 萃取。水相的pH以鹽酸（3M)調節到約1.2且攪掉2.5小時。混合 物以氯化鈉飽和然後以MTBE (4 X 75毫升）萃取。合併MTBE混 合物且碳破鈉溶液（1M，2 X 50毫升）洗滌。碳酸鈉溶液以 MTBE (2 X 50毫升）回萃取。合併的MTBE萃取物濃縮到約100 毫升之體積，然後與氫氧化鉀（3.29克）在水（30毫升）中的溶液 一起檟:拌一小時。分開水相和加至無水擰檬酸（9.68克）在乙 酸乙酯（100毫升）的漿料中。分開該等相及水相以乙酸乙酯（4 X 50毫升）萃取。合併的乙酸乙酯萃取物通過無水硫酸鈉（約 10克）過濾。濾液在減壓（30°最大溫度）下濃縮到約100毫升的 體積。加入乙酸乙酯（100毫升）及混合物在減壓（30。最大溫度） 下濃縮到約80毫升。所得漿料冷卻到-20° —小時和然後過濾 ，產生標的化合物，mp = 105-107。； NMR (d6-DMS〇，400 ΜΗζ) δ 5.37-5.49, 4.61，4.58, 4.06, 3.94, 3.76, 2.48, 2.35, 2.11-2.16，1.8, 1.27-1.51 和 0.94 ; CMR (d6-DMSO, 100.6 MHz) δ 174.48，136.33，131.21， 75.65, 71.40, 69.37，53.79，44.42，44.31，37.80，31.82, 31.64，25.16, 22.49和 14.23。 實例 12 (3aS, 4S，5S，6aR)-六氫-5-羥基-4-[(lE，3R)-3-羥基-1-辛晞 基]-2H-環戊烷并[b]呋喃-2-酮(XX) 2-[(111，211，311，58)-3,5-二羥基-2-[(311)-3-羥基-1-辛晞基]環戊基]乙 -17- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1242551 A7 B7 五、發明説明（15 ) 酸（XIX，實例11，2.55克）與MTBE (100毫升）和三氯乙酸（0.102克） 一起攪拌。漿料加熱到回流1小時。然後加入三乙胺（0.2毫升） 。冷卻混合物且以水（50毫升）洗滌一次。混合物經過無水粒 狀硫酸鈉乾燥然後在減壓下濃縮以產生標的化合物，NMR (CDC13 5 400 MHz) δ 5.58, 5.43, 4.88, 4.03, 3.92, 3.55, 2.8, 2.71, 2.3-2.5，2.22, 1.9, 1.2-1.6 和 0.89 ; CMR (CDC13，100.6 MHz) δ 176.94, 136.79，130.20, 82.41，76.27, 72.78，56.12, 42.34, 39.61，37.05, 33.98, 31.60, 25.06, 22.52和 13.94。 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1242551 A7 B7
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Claims (1)

1242551 ¾ 94年 公告本 A8 091115177號專利申請案 B8 文申請專利範圍替換本(94年5月）g88 六、申請專利範圍 1. 一種式（VI)的化合物，
其中： (1) R3 為-H和 R4 為-Η， (2) R3 為-Η和 R4為-0-CH3和 (3) R3和R4—起形成連接到苯基環的3-和4-位置之五員 環，其中第二個環從R3-位置到R4-位置為-CH-CH-0-和 其中=為單鍵或雙鍵及其醫藥上可接受的鹽。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中鹽之陽離子選自由 鈉，鉀，鋰，铯，Κ4Ϊ12Π3Ν+-Η所組成之群組，其中&，112和 R3為相同或不同且為CrC4烷基，α-甲基苯甲基胺，吡啶， 被CrC4烷基取代之吡啶，苯甲胺和β-苯乙胺。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中陽離子的胺為三乙 胺或峨淀。、. 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3和R4兩者皆為-Η 和…"為單鍵，其為 2-[(111，2艮311，58)-3,5-二羥基-2-[(311)-3-羥 基-5-苯基戊基]環戊基]乙酸。 5. 一種製備化合物（IV)之15(S)-前列腺素中間物之方法， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1242551 六、申請專利範圍
其中： (1) R3 為-H和 R4 為-Η， (2) R3 為-Η和 R4為-0-CH3和 (3) R3和仏一起形成連接到苯基環的3-和4-位置之五員 環，其中第二個環從Rr位置到R4-位置為-CH-CH-0-; 其中.....為單键或雙键和 其中Xu為苯基或被一至三個CrQ烷基，一至三個CVC4 烷氧基，一個苯基，一至三個-F、-Cl、-Br和-I取代的苯基 其包括： ⑴使化合物（III)，
其中R3，R4，Xll和.....如上述所定義， 與㈠-氯二異松派基硼烷接觸，同時反應混合物溫度維持 在約-50°到約0°及 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1242551 六、申請專利範圍 (2)使步驟⑴的反應混合物與侧錯合劑接觸。 6· —種製備化合物（XVIII)之15 (S)-前列腺素中間物之方 法，
OH ό / x”一co (XVIII) 其中Xu為苯基或被一至三個CrC：4燒基，一至三個crc4燒 氧基，一個苯基，一至三個-F、-C卜-Br和-I取代的苯基， 其包括： (1) 使化合物（XVII) 0
Xir-c〇/ 〜 (XVII) 其中X ! i如上述所定義，與（_)_氯二異松派基硼燒接觸 ，同時反應混合物溫度維持在約_ 5 0。到約0。及 (2) 使步.驟（1)的反應混合物與硼錯合劑接觸。 7·如申請專利範圍第5或6項之方法，其中反應混合物溫度 小於-20。。 8_如申請專利範圍第7項之方法，其中反應混合物溫度為從 -3 - 本紙張尺度適财_家標準(CNS) M規格(21G x撕公爱) 1242551 、申請專利範圍
約-35到約-45°。 9·如申請專利範圍第5或6項之方法，其中使用約3到約4當 量的㈠-氯二異松派基蝴燒。 瓜如申請專利範圍第9項之方法，其中使用至少3.5當量的（-)-鼠二異松派基鄉:It充。 11. 如申請專利範圍第5或6項之方法，其中在步騾⑺之前， 步驟⑴的反應混合物與容易可還原的醛或酮接觸。 12. 如申請專利範圍第1丨項之方法，其中容易可還原的醛或 酉同選自由CrC6醛或酮和苯甲醛所組成之群組。 13·如申凊專利範圍第12項之方法，其中容易可還原的酸或 酉同為丙酮或甲基乙基酮。 14·如申凊專利範圍第5或6項之方法，其中硼錯合劑選自由 水，CpQ醇類和二醇類，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺及 其混合物所組成之群組。 15. 如申請專利範圍第14項之方法，其中硼錯合劑選自由水 和二乙醇胺所組成之群組。 16. 如申請專利範圍第15項之方法，其中硼錯合劑為水。 17·如申請專利範圍第16項之方法，其中鹼與硼錯合劑一起 加入0 18·如申請專利範圍第17項之方法，其中鹼選自由碳酸鹽、 碳酸氫鹽、單-、二-和三-CrC6烷基胺類，吡啶和被CrC4垸 基取代的吡啶所組成之群組。 19.如申請專利範圍第18項之方法，其中鹼為碳酸氫鹽或碳 酸鹽。 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) !242551 B8 C8 D8
申請專利^ ^ r\ 如申請專利範圍第5或6項之方法，其中在步驟⑵之前或 之後，反應混合物溫熱到約15到約25。。 •如申請專利範圍第2〇項之方法，其中反應混合物溫熱约工 到約3小時。 •如申請專利範圍第5或6項之方法，其中Xu為苯基。 •如申請專利範圍第5項之方法，其中15(S)-前列腺素中間 物為化合物（IV)
羥基-5-苯基-1-戊烯基)-2H_環戊烷并[b]呋喃-2-酮。 24·如申請專利範圍第6項之方法，其中15⑹_前列腺素中間 物為化合物（XVIII)
其即為[3&11-[3&(1，4&(£)，50，6&(1]]-5-(苯甲醒氧基）六氫-4-(3-#呈基-1-辛烯基）-2H-環戊烷并[b]呋喃-2-酮。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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