TWI247886B - Improved linear wave-guide type surface plasmon resonance micro sensor - Google Patents
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Description
1247886 九、發明說明· 【發明所廣之技術領域】 • 本發明係一種改良型直線光波導式表面電漿子共振微 感蜊器，尤指一種以雙開孔、多通道之設計，達到具有交 互比對差分之量測的表面電漿子共振微感測器’以增加光 波導式表面電漿子共振微感測器之效能’並利用表面金屬 薄骐之鍍著以產生表面電漿子共振之特性波長吸收，進一 _ 步配合適當尺寸之微流道，以兼具高敏感度與高通量的量 測。 【先前技術】 半導體製造技術的成熟，已為此領域發展了嶄新的技 術。另外微機電系統（Micro-Electro-Mechanical Systems, MEMS)的各種技術為感測器製造帶來更進一步的發展，而生 醫檢測的潛力也為微機電系統提供了碩大之市場。目前結 _合了半導體技術、分子生物、高分子材料、人工智慧、系 •、、先整合等領域技術的產物，已經由實驗室邁入臨床。在許 •夕斬新理念的研發中，微陣列技術（Microarray)與基因工 ，的結合應用在基因晶片的研發（Gene Chip)目前已有許 、夕的成果，並已達商業化的程度。目前對於微陣列的發展 ' =μΤΑδ為例，已可在Wm2上提供有100-1000個點來進行 •量測，配合卿、機器臂自動系統可達到樣本的自動快速裝 載，分離長度縮短（小於5cn〇並可能在小於1 sec内完成 5 1247886 分離、配合平行化進行，使得針對藥物開發遠端檢測及即 時分析的要求可以迅速完成。目前在蛋白質晶片上的應 • 用，可達將1024個分析檢測在小於500ng的樣本需求下， 可於3小時内完成。在基因體計晝宣告完成後，對於蛋白 質的功能檢測需求日益殷切，各國正廣泛迅速發展蛋白質 晶片。表面電漿子共振（surfaceplasmon resonance, SPR) 現象是一廣泛應用於表面與介面特性量測的光學方法，早 I 先係由物理學家發現並應用於研究金屬與介電薄膜的特 性，之後由化學家應用於金屬/溶液介面與LB薄膜的研 究，表面電漿子共振感測器可展現即時與高靈敏度的生物 分子相互作用的量測，因而廣泛應用於生物化學等方面的 研究。表面電漿子的激發可藉由光能、電能、機械能、化 學能在金屬或半導體介面產生，電漿子激發的效應能在變 化入射光角度或波長時利用反射強度的變化被量測到，但 不論是調變入射光角度或入射光波長，對於金屬鍍膜的厚 • 度與均勻度要求均以達lnm為準。 . 目前在表面電漿子共振光波導感測器的製造技術，主 要為BK7為基材，再利用半導體製程中的光蝕刻法及鍍膜 方法，在基材上做出具波導圖樣之金屬膜，最後利用高溫 離子交換法將離子佈植入基材中，使基材的折射率發生改 • 變，製造出光波導。為了使波導能產生表面電漿子共振現 - 象，在波導上，必需再使用半導體製程製造一金屬層及用 來調整感測範圍的介電層，做為表面電漿子共振感測區 6 1247886 域。此方法之缺點與半導體製程相纟性低不適合量產。 另種方式為光纖式，主要的方式是將光纖脫去其披 =層後，再加以鍍金屬，當成表面轉子隸制器。本 貝驗室曾發表賴㈣研究絲，_具有優點，但是主 要問題在於製程的困難度太高。 表面電聚子共振光波導感測器的主要量測的技術有二 種’-種是糊強度變化來量測’另—種是湘波長變化
的量測。強度變化量财法為tb較常見的方式，也是在光 波導式表面電t子共振錢財，最早出現的量測方式， 此乃因為波導的損失大，所以光源的部分需要強度較強的 雷射’而雷射的波長財只為單—波長，故只能採用強度 的量測方式。 在光波導的彎曲的技術上，目前已知在彎曲時，合造 成光的損失，所以其，彎曲之曲率半徑必需要大於最小㈣ 率+徑:最小的曲率半徑則由其折射率差來決定二者之 籲間的關係，具必需由實際的實驗得知。 生物感測器（bi〇SensQr)最獨特的是結合生物元件做 為感應構造的-部分，錢難能器來達到侧生物反應 的功能；又因為配合微機電製程，故稱之為生醫晶片 相關的晶片發展技射，檢測的方法—般以光學方式 較高的靈敏度，其中螢光方法雖獲得大量的應用，料面 電漿子共振子（SPR)因具有不需標示與即時量測的特性， 成為重要的研究工具。表面電漿子共振生物感測器是利用 1247886 表面電漿子共振（surface plasmon resonance，SPR)之 光學原理做為換能器的一種生物感測器。當環境中介質因 -組成、濃度或成份改變時所導致折射係數的變化，會藉由 穿透的光動能反應到表面電漿子共振共振角的變化上。表 面電漿子共振出現在金屬與非導電介質（dielectric material)之交界面處，須藉由偶合器和偏極化電磁波 (TM-wave)激發，在垂直介面間的電場穿透深度和橫向傳 I 播長度皆呈指數衰減。當晶片各感應區經過不同的活化處 理、固定上不同的抗原（體）後，就可以與其相對的抗體 (原）結合。理論上只有能成功鍵結之分析物才會影響反 射光強度變化，而且超過表面電漿波範圍的物質不會影響 測量結果，故此方法的鑑別度很高。目前對於SPR的研究 成果顯示，對於使用方法包括有： 1·強度（Intensity)變化量測法(B· Liedberget.al·，Sen. Act. B, 4: 299-304, 1983)； # 2·動量（Momentum)變化
Opt· 27: 1160-1163， 1988); 3·位相（Phase)變化量測法(S.G· Nelson et.al，Sen· Act· B，35: 187-191，1996); 4.極化（Polarization)變化量測法(A. A. Kruchininet.al.，Sen. • Act. B 30: 77-80, 1996)； - 5.波長（Wavelength)變化量測法(L· M· Zhang et· al.，Electron.
Lett. 23: 1469-1470， 1988); 8 1247886 6·影像（Image)變化量測法(C· Ε· Jordan et.al·，Anal· Chem·， 69: 1449-1456，1997)。 而在關於表面電漿子共振元件設計則包括有： 1·棱鏡麵合器（Prism coupler); 2.光栅偶合器（Grating coupler); 3·光纖（Fiber); 4·光波導（Wave guide)(A· Miliou et· al·，IEEE J Quantum Electron， 25: 1889-1897， 1989); B 5·介電質偶合器（Dielectric coupler)(Z· Solomon et.al·， Biophy·，73:2791-7，1997)。 並已有多家公司進行商業化的產品，包括： 6. 角度調變： a. 瑞典：BIAcore AB (http://www. biacore. can/)； b. 美國：Texas Instruments (http://www, ti, can/spr/)、SPRImager (http://www· uwm edu/)； _ c•德國：Xantec Analysensysteme GbR (http://www. xantec. can/) ° 7. 波長調變： a. 美國：Quaniech (http://www. biosensor. com/)(plastic Au grating)； b. 德國：BioTuL Bio Instruments GmbH (http://www. biotul. com/)； c. 美國·· EBI Sensors (最近已被BIAcore收購）。 其中，對於表面電漿子共振元件設計具有創新性改善 9 1247886 的主要在於介質搞合層的使用，前此已就介質輕合層的多 層膜設計提出深入的理論與實用設計（已獲中華民國與美 . 國專利），以解決既有元件之缺點，使之更適合於角度掃瞄 機構或波長掃瞄之應用。並也已發表利用表面電漿子共振 的橫向傳播特性（SEW)進行表面分子量測之元件（中華民 國與美國專利申請中），在沿金屬或表面鍍膜的傳播距離 内，觀察生醫晶片表面因表面生物分子的結合狀況而引起 ^ 的訊號變動，可進一步配合微流道之整合提供更精確、更 微小化的架構設計。在實現可拋棄式積體光學元件方面， 嘗試以波導方式實現微小化表面電漿子共振量測之目的， 已提出具有一具有正弦曲率補償之元件設計以減低使用面 積與介面設計，以及另一具有單孔之雙通道波導元件（中 華民國與美國專利申請中）。 因此，如何研發出一種改良型光波導式表面電漿子共 振微感測器，以解決習知技術的不便之處，將是本發明所 # 欲積極探討之處。 【發明内容】 本發明係提供一種改良型直線光波導式表面電漿子共 振微感測器，其係有鑑於先前所發表之表面電漿共振子感 - 測元件多以載玻片為基材，其使用大多為平面設計，需配 - 合相關儀器以進行量測較不方便之可攜式的現地應用；而 波導方式之設計大多以單感測區域或雙光路之干涉變化方 1247886 式設計製造，未能提供多樣本量測或參考物差分量測之可 能。因此，本發明以雙開孔、多通道之設計，達到具有交 -互比對差分之量測，增加光波導式表面電漿:子共振微感測 器之效能，利用表面金屬薄膜之鍍著以產生表面電漿子共 振之特性波長吸收，進一步配合適當尺寸之微流道，以兼 具高敏感度與高通量之主要目的。 本發明係提供一種改良型直線光波導式表面電漿子共 I 振微感測器，其次要目的係解決習知技術中光線在光波導 的彎曲部份行進時，會造成光損失的狀況。 本發明係提供一種改良型直線光波導式表面電漿子共 振微感測器，其再要目的係提供另一種量測方式，而可避 免使用以雷射為光源並進行利用強度變化來量測。 本發明係提供一種改良型直線光波導式表面電漿子共 振微感測器，其又一目的係解決習知技術中以困難度太高 的方式製造出光纖材質的表面電漿子共振感測器。 • 本發明係提供一種改良型直線光波導式表面電漿子共 ，振微感測器，其第五目的係解決習知技術中以BK7材質與 半導體製程相容性低且不適合量產的方法，以製造出適於 量產之表面電漿子共振感測器。 在波長變化的量測為比較近期的量測，此乃因為光纖 - 技術的進步，使光損耗降低，所以光源的強度可以不需要 - 很高就可以進行量測。波長變化量測比強度變化量測好的 地方，在於不需侷限於某一共振波長，所以分析物的折射 1247886 率範圍可以很大’不會受到雷射光波長窄的限制。 本發明係一種改良型直線光波導式表面電漿子共振微 感測器，係應用於水溶液樣本，包括：一基材；一底層， 係接觸於該基材的-面；至少一光波導層，係接觸於^底 層與基材之面的相反面；至少二表面電衆子共振感㈣ 域，係設置於該光波導層與底層接觸面之相反面；至少二 表面電漿子共振感測膜層，係分別設置於該二表面電聚: _共振感測區域與光波導層接觸面之相反面。 ▲為使熟悉該項技藝人士瞭解本發明之目的、特徵及功
效’兹猎由下述具體實施例，並配合所附之圖式，對 明詳加說明如后： X 【實施方式】 本發明係-種改良型直線光波導式表面電聚子共振微 感測盗’隸屬於光學式蛋白質生物分子生醫晶片之 係針對卿元件表面電漿子共振波於金屬表 叙 =設計與量·叙高度麟表現。目前絲 声、二件的研究著重於如何在諸如受體、賀爾 :作人=大規模的研究，以期完整地瞭解疾病 ： 物開發，特別是細胞内蛋白質作用的藥物;正=新樂 目前J：卜来產丁 - 面的助盈0 匕頦工作的瓶頸主要在於大量人力 度的提升與微型化以應用於現地量測之需求 12 1247886 進行以微機電系統技術所建構之蛋白質生醫晶片系統，來 進行有利於蛋白質層次包括結構最佳化等的因素之研究， - 以求可對設計、篩檢新藥物、新受體、分子結構體、智慧 型高分子元件等方向有所突破。 請參考第一圖，係本發明以光譜調變方式進行量測之 系統架構圖式。圖式中，該架構採用一光源11為白光，在 經過一第一聚焦透鏡12後打入本發明之改良型直線光波 • 導式表面電漿子共振微感測器13(以下簡稱直線光波導感 測器13)中，而後再度經由一第二聚焦透鏡14的聚焦過 程，並透射過一 ρ偏極片15而被偏極化，偏極化（TM波） 後的光再經由光纖16的傳導而進入一頻譜儀17，該頻譜 儀17的訊號再由一電腦進行光譜的分析。因白色光源之頻 譜為連續，也就是說每一種頻率的光都有，假如該直線光 波導感測器13以同一個模來傳播光，每一波長的波向量就 可以用直線光波導感測器13之色散關係來決定。而表面電 • 漿波的波向量則是由待測物與金屬膜的介電係數決定，所 .以當某一波長之光波的波向量與表面電漿波的波向量相同 時，在輸出端此波長的光強度就會衰減很多，而且輸出端 的光強度衰減之波長，會跟待測物的介電係數高低有關， 也就是當待測物不同時，衰減的波長會不同，利用此一特 • 性，只要量測那一個波長產生強烈的衰減，就可以用來推 - 得位於金屬上的待測物的介電常數。 請參閱第二圖，係本發明具有自我差分比對之改良型 13 1247886 直線光波導式表面電漿子共振微感測ϋ側視圖。圖中，改 良，直線光波導式表面電t子共振微感測器13，係應用於 水，合液樣本’包括：一基材131，該基材131係可以下列 任種材料製成··矽晶圓、玻璃晶圓、高分子材料等；一
底層132，係接觸於該基材131的一面，該底層132係可 =下列任一種混合材料製成：si〇2與高分子材料、si〇2混 合鍺與而分子材料、Si〇2混合硼與高分子材料、較高折射 率光阻材料與高分子材料等，且底層132之厚度至少5// m，一光波導層133，係接觸於該底層132與基材131之面 的歡面，該光波導層133係以下列任—種混合材 成：SA與高分子材料、抓混合錯與高分子材料 混合硼與高分子材料、較低折射率光阻材料與高分^ η導们33之厚度至少lQ"m與寬度係介^ ::子=光波導層，為5。〇 m心 面^子共振感測區域134，係毁置於該光波導層^表 底層132接觸面之相反面，該表 與 係包括金屬區域與生物好固U」、振❹,m域134 感測膜層135,係分別設置於镇二;㊁:共振 域134與光波導層133接觸面之 ^ 、感剛區 振感測膜層135係可由下列任 表面電裝子共 的組合、多層介電質膜和-層金屬且f:單層金屬犋 屬之合金鍍膜的組合等，且可、、、、且σ，、兩種以上金 浆子共振之膜堆(圖中未示)，該二：合產生表面電 取堆其波長範圍在4〇Q至
-V 1247886 llOOnm間；一水溶液披覆層136，該水溶液彼覆層之折射 率係介於1. 33至1. 35之間且厚度至少為100//m。其中， -一光137係存在於光波導層133中，以被光波導層133傳 導。 請參閱第三圖，係本發明具有自我差分比對之改良型 直線光波導式表面電漿子共振微感測器立體圖。圖中明確 顯示基材131、底層132、光波導層133與表面電漿子共振 • 感測區域134的彼此關係。因此，如前所述，本圖式可明 白表達本發明是藉由增加實際感測面積之方式，進一步配 合適當尺寸之微流道，以多迴路與多通道方式提昇感測靈 敏度，兼具高敏感度與高通量的感測器。 請參閱第四圖，係本發明具有自我差分比對之改良型 直線光波導式表面電漿子共振微感測器以波長變化量測法 所得之共振頻譜圖。以圖中所示，係以表面電漿子共振感 測膜層135上的感測區域長度為200 // m時，對不同濃度的 • 甘油所測得不同波長的表面電漿子共振數值。以此例觀 .之，本發明係採取複數個光波導層、二表面電漿子共振感 測區域與二表面電漿子共振感測膜層，因而得出具有自我 差分比對之共振頻譜圖。 综觀之，本發明利用表面電漿共振波之分子共振特 - 性，因此可以不需要螢光標示即可進行高靈敏度、快速平 - 行檢測且低成本之波導式表面電聚波感測元件。為配合光 學機構微小化、精準化的設計趨勢，我們採用之入射光在 15 1247886 可見光至近紅外光範圍，控制光波能量於波導中之耗損在 可接受之範圍内，並配合表面金屬薄膜之鍍著以產生表面 -電漿共振之特性波長吸收，藉由調整感測面積（如增加表面 電漿子共振感測區域和表面電漿子共振感測膜層）與光耦 合長度之比值的方式，以減少樣本數量之使用，並因使用 200 // m區域進行差分量測而兼具高敏感度之實用創新目 的。基於上述改良優點，本系統將更適用於微小化之生醫 I 感測應用，具有新穎性。配合運用我國蓬勃發展之半導體、 微機電技術，可以降低單位晶片成本，協助我國生醫產業 全球競爭力之提升。本創作之高度平行化、自動化、高產 量、微量體積、快速等特性均符合高科技發展之趨勢，具 進步性與產業上的利用性。 以上已將本發明作一詳細說明，惟以上所述者，僅為 本發明之一較佳實施例而已，當不能限定本發明實施之範 圍。即凡依本發明申請範圍所作之均等變化與修飾等，皆 • 應仍屬本發明之專利涵蓋範圍内。 【圖式簡單說明】 第一圖係本發明以光譜調變方式進行量測之系統架構圖 式； - 第二圖係本發明具有自我差分比對之改良型直線光波導式 - 表面電漿子共振微感測器側視圖； 第三圖係本發明具有自我差分比對之改良型直線光波導式 16 1247886 表面電漿子共振微感測器立體圖； 第四圖係本發明具有自我差分比對之改良型直線光波導式 表面電漿子共振微感測器以波長變化量測法所得之共振頻 譜圖。 【主要元件符號說明】 11光源 _ 12第一聚焦透鏡 13改良型直線光波導式表面電漿子共振微感測器 131基材 132底層 133光波導層 134表面電漿子共振感測區域 135表面電漿子共振感測膜層 136水溶液披覆層 • 137 光 . 14第二聚焦透鏡 15 p偏極片 16光纖 17頻譜儀 17
Claims (1)
1247886 十、申請專利範圍： 1. 一種改良型直線光波導式表面電漿子共振微感測器’係 應用於水溶液樣本，包括： 一基材； 一底層，係接觸於該基材的一面； 至少一光波導層，係接觸於該底層與基材之面的相反 面； 至少二表面電漿子共振感測區域，係設置於該光波導層 與底層接觸面之相反面； 至少二表面電漿子共振感測膜層，係分別設置於該二表 面電漿子共振感測區域與光波導層接觸面之相反面。 2. 如申請專利範圍第1項所述之一種改良型直線光波導 式表面電漿子共振微感測器，其中，該基材係可以下列 任一種材料製成：矽晶圓、玻璃晶圓與高分子材料。 3. 如申請專利範圍第1項所述之一種改良型直線光波導 ► 式表面電漿子共振微感測器，其中，該底層係可以下列 任一種混合材料製成：Si02與高分子材料、Si02混合鍺 與高分子材料、SiOy^合硼與高分子材料、較高折射率 光阻材料與南分子材料。 4. 如申請專利範圍第3項所述之一種改良型直線光波導 式表面電漿子共振微感測器，其中，該底層之厚度至少 5 // m 〇 5. 如申請專利範圍第1項所述之一種改良型直線光波導 18 1247886 式表面電漿子共振微感測器，其中，該光波導層係以下 列任一種混合材料製成：Si02與高分子材料、8丨02混合 鍺與高分子材料、si〇2a合硼與高分子材料、較低折射 率光阻材料與南分子材料。 6.如申請專利範圍第5項所述之一種改良型直線光波導 式表面電漿子共振微感測器，其中，該光波導層之厚度 至少10 // m。 B 7.如申請專利範圍第5項所述之一種改良型直線光波導 式表面電漿子共振微感測器，其中，該光波導層之寬度 係介於20至500 // m。 8. 如申請專利範圍第1項所述之一種改良型直線光波導 式表面電漿子共振微感測器，其中，該表面電漿子共振 感測區域係包括金屬區域與生物分子固定區域。 9. 如申請專利範圍第1項所述之一種改良型直線光波導 式表面電漿子共振微感測器，其中，該表面電漿子共振 齡感測膜層係可由下列任一種組合組成：單層金屬膜的組 合、多層介電質膜和一層金屬膜的組合與兩種以上金屬 之合金鐘膜的組合。 10. 如申請專利範圍第1項所述之一種改良型直線光波導 式表面電漿子共振微感測器，其中，該表面電漿子共振 感測膜層係可與分子薄膜配合產生表面電漿子共振之 膜堆。 11. 如申請專利範圍第10項所述之一種改良型直線光波導 19 1247886 式表面電漿子共振微感測器，其中，該表面電漿子共振 感測膜層與分子薄膜配合後產生表面電漿子共振之膜 堆其波長範圍在400至llOOnm間。 12.如申請專利範圍第1項所述之一種改良型直線光波導 式表面電漿子共振微感測器，其中，該表面電漿子共振 感測膜層與表面電漿子共振感測區域接觸面的相反面 更具有一水溶液披覆層。 > 13.如申請專利範圍第12項所述之一種改良型直線光波導 式表面電漿子共振微感測器，其中，該水溶液披覆層之 折射率係介於1.33至1.35之間。 14.如申請專利範圍第12項所述之一種改良型直線光波導 式表面電漿子共振微感測器，其中，該水溶液披覆層之 厚度至少為100// m。
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