TWI299664B - (2-carboxamido)(3-amino)thiophene compounds - Google Patents

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1299664 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關2，3 -取代之ρ塞吩。特而言之，本發明係有關 (2-羧基醯胺基）（3-胺基）,塞吩，其為C-Kit原致癌基因之抑制 (也已知為Kit’ CD-117’幹細胞因子受體，肥大細胞生長 因子受體）。 【先前技術】 咸信c-Kit原致癌基因在胚胎發生、黑素生成、造血和著 色性4麻疹之致病原理、胃腸腫瘤和其他固體腫瘤，以及 某些白血病，包括AML中是重要的。因此，發展c_Kit受體 的抑制劑之新穎化合物是令人想要的。 許多目前用於過增生疾病（癌）的治療情況利用抑制dna 合成的化合物。操作該等化合物的機制對細胞是毒性的， 特別疋對快速分化之腫瘤細胞。因此，他們寬廣毒性可能 對病人是有問題的。然而，其他接近非藉由抑制dna合成 的抗癌劑已被探討嚐試增加抗癌作用的選擇性和藉此減少 不利的副作用。 已知細胞可由於其一部分DNA轉變成致癌基因而變成癌 (也就是基因，在活化狀態，導致惡性腫瘤細胞的形成）。許 多致癌基—因編碼能夠引起細胞轉變的迷蛋白質-酪胺酸激 -、、蛋白貝藉由不同路径，正常原致癌基因路胺酸激酶 的過表現也會造成增生疾病，有時造成有惡性表型。或者， 文體酪胺酸激酶和其同族配位體在相同細胞類型内也會導 致惡性轉變。

O:\89\89045 DOC 1299664 受體酪胺酸激酶為大酵素類，其跨越細胞膜且具有〇生 長因子例如KIT配位體（也已知為幹細胞因子（SCF)、鋼 (steel)因子（SLF)或肥大細胞生長因子（MGF))之細胞外結合 區，π)跨膜區，和ni)細胞内部分，其作用為磷酸化蛋白質 中之特疋酪胺酸殘基的激酶。KIT配位體結合至KIT酪胺酸 激酶造成受體均二聚化作用，KIT酪胺酸激酶活性的活化作 用和各種蛋白貝受貝之後來填酸化作用，其許多為細胞 内信號傳導的效應物。這些事物可導致提高之細胞增生或 促進提高之細胞存活。使用一些受體激酶，也可發生受體 雜聚合作用。 已知該等激酶時常在通常人類癌例如乳癌、頭及頸癌， 和胃腸癌例如結腸、直腸或胃癌、白血病和子宮、支氣管、 肺或胰臟癌迷表現。Kit激酶表現已被文獻註明在廣泛人類 惡性病例如肥大細胞增多症/肥大細胞白血病，胃腸間質腫 瘤（GIST)，小細胞肺癌（SCLC)，鼻竇自然殺手,/τ細胞淋巴 瘤、睪丸癌（精細胞瘤）、甲狀腺癌、惡性黑色瘤、印巢癌、 腺樣囊性癌、急性骨髓:白血病（AML)、乳癌、兒科τ細胞急 性淋巴胚細胞白血病、血管肉瘤、返璞性發育障礙大細胞 淋巴瘤、子宮内膜癌及前列腺癌。KIT的激酶活性已涉及幾 種這些-和額外腫瘤-包括乳癌、SCLC、GIST、胚細胞腫瘤、 肥大細胞白血病、神經母細胞瘤、AML、黑色素瘤和卵巢 癌。 幾種在腫瘤細胞中的KIT活化作用的機制已被報告，包括 雙體激酶被其配位體活化的突變、自體分泌（autocrine)和旁

O:\89\89945.DOC 1299664 分泌（paracdne)活化作用、蛋白質_酪胺酸磷酸酶活性之損 失和其他激酶的交互活化作用。該等由活化突變起始的轉 變機制被涊為是包括二聚物形成及增加之激酶區的固有活 性，兩者造成結構配位體-獨立性激酶活化，且可能改變受 質特異性。大於三十之Kit蛋白質的活化突變已與人類高惡 性腫瘤有關。 因此，已認知受體酪胺酸激酶的抑制劑可作為哺乳動物 癌細胞生長之選擇性抑制劑。例如，GleevecTM (也已知為 依瑪替尼（imatinib)曱磺酸鹽，或STI571)，一種抑制 BCR-ABL融合基因產物的激酶活性之2•苯基钱路胺酸激 酶抑制劑’最近美國食物藥物局核准用於CML之治療。 GleeVe^M,除抑制BCR_ABI^酶之外，也抑制〇τ激酶和 PDGF又體激酶’雖然其抗ΚΙΤ激酶之所有突變體異構形 dsofonn)沒有效。ΚΙΤ配位體_刺激之M〇7e〈類白血病細胞 之生長被GleevecTM抑制，其也誘發在這些條件下的调亡 (aP〇Pt〇S1S)。對比上，GM_CSF刺激M〇7e人類白血病細胞之 生長不被GleeVecTM影響。再者，在最近使用GieevecTM治療 患具有GIST(—種其中KIT激酶涉及細胞的轉變的疾病）之 病人的臨床研究中，許多病人顯示顯著之進步。 這些研-究証明ΚΪΤ激酶抑制劑如何可治療其生長依賴 KIT激酶活性的腫瘤。其他激酶抑制劑甚至顯示較大的激酶 遠擇性。例如，4-苯胺基喹唑啉化合物丁肛“……以高效率 僅抑細受體激酶，雖然其可抑制其他受體激酶的信號 傳導’可能由於該等受體與EGF受體雜二聚化的事實。 O:\89\89945.DOC - 10- 1299664 雖然抗癌化合物例如該等上述者對該技藝有顯著貢獻， 但仍需要改良的抗癌藥劑，和想要發展更好選擇性或效 力，或具有減少毒性或副作用之新穎化合物。 國際專利公開號W0 00/27820揭述N-芳基（硫基）胺@酸 醯胺衍生物。國際專利公開號WO 99/32477和美國專利第 6，140,351號揭述鄰-胺茴醯亞胺（anthranilimide)衍生物。國 際專利公開號W Ο 0 0 / 2 7 81 9揭述胺茴酸蕴胺酿胺。國際專 利公開號WO 02/00651及WO 01/19798描述因子Xa抑制 劑。國際專利公開號WO 01/07050揭述致痛酊（nociceptin) 受體ORL-1促動劑。美國專利第5,968,965號揭述法呢基 (farnesyl)，蛋白質抑制劑。國際專利公開號WO 01/64642及 美國專利第6,376,5 15號揭述苯甲醯胺類。國際專利公開號 WO 01/05763及美國專利第6,410,561號揭述簟毒素受體活 性化合物。美國專利第6,410,561號揭述醯胺衍生物。 國際專利公開號WO 02/066470揭述經取代之烷胺衍生 物。國際專利公開號WO 02/068406揭述經取代之胺衍生 物。國際專利公開號WO.02/055501揭述經取代之芳胺衍生 物。 美國專利第6,207,693和6,316,482號，和歐洲專利號 EP083206-1揭述具有後葉加壓素拮抗活性之苯甲醯胺衍生 物。 【發明内容】 一種以式（I)表示之化合物： O:\89\89945.DOC -11 - 1299664 HN/R1

(I) 或其醫藥上可接受的鹽或N-氧化物，其中R1為

使用於治療腫瘤。 【實施方式】 本發明係有關一種以式（I)表示之化合物： hn^R1

(I) 或其醫藥上可接受的鹽或N-氧化物，其中 R1為

R2為 O:\89\89945.DOC -12- 1299664 R3為C〇-4烷基。

在一觀點中，本發明係有關一種以式⑴表示之化合物， 或其醫藥上可接受的鹽或N-氧化物，其中R2為 和其他變數如上述式（I)所述。

在此觀點之一具體實施例中，本發明係有關一種以式（I) 表示之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或氧化物，其中 R2為，R3為氫；和其他變數如上述式⑴所述。 物 在弟一個觀點中’本發明係有關一種以式（I)表示之化合 ，或其醫藥上可接受的鹽或N-氧化物，其中R2 V) ; R3為C〇_4烷基；和其他變數如上述式（I)所述。 在此弟《—觀點的一具體實施例中，本發明係有關一種以 式（I)表示之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或N—氧化物， 其中R2為

;R3為氫；和其他變數如上述式⑴所述。

在弟二個觀點中’本發明係有關一種以式⑴表示之化合 物，或其醫藥上可接受的鹽或N-氧化物，其中R2 為·，R3為C〇-4烷基；和其他變數如上述式⑴所述。 在此第二個觀點的一具體實施例中’本發明係有關一種 以式⑴表示之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或N•氧化 O:\89\89945.DOC -13- 1299664

物’其中R2 ，R3為氫；和其他變數如上述式⑴所述。 在第四個觀點中，本發明係有關一種以式⑴表示之化合 物，或其醫藥上可接受的鹽或N-氧化物，其中R2

，R3為CG_4烧基；和其他變數如上述式⑴所述。 本發明也有關一種治療過增生疾病（包括乳癌、頭癌或頸 癌、胃腸癌、白血病、卵巢、支氣管、肺或胰臟癌、鼻竇 自然殺手/丁細胞淋巴瘤、睪丸癌（精細胞瘤）、甲狀腺癌、惡 性黑色瘤、腺樣囊性癌、血管肉瘤、返璞性發育障礙大細 胞淋巴瘤、子宮内膜癌或前列腺癌）之方法，其藉由投予有 效量的以式II表示之化合物，或其醫藥上可接受的鹽：

其中：

Rl 1為务基’ C3_6環烧基或雜環基，其各視需要被u個獨 立的i素，备基；硝基；胺基；醯基；經取代之酿基；酿 基CN6烷基亞磺醯基；醯基Ci_6烷基績醯基；醯氧基，· 烷胺基Cw烷基胺甲醯氧基；芳基；氰基；雜環基；視需要 被酸基，經取代之醯基’芳基或醯基取代之芳基取代之6 烯基，視需要被胺基，醯胺基或經取代之醯胺基取代之Ch 炔基；視需要被鹵素，胺基，C1_6烷胺基，醯胺基，經取代 O:\89\89945.DOC -14- 1299664 之醯胺基，羥基，醯氧基，醯基Cm烷醯氧基，醯基，經取 代之醯基，醯基Cw烷氧醯亞胺基，芳基或醯基取代之芳基 取代之C1 ·6烧基，視需要被酿基或經取代之酿基取代之c i 6 烧硫基；視需要被芳基，經取代之芳基，經基，酸氧基， 月女基’低級烧胺基’經保護之胺基，雜環基，酿基取代之 吡咬基，經取代之醯基取代之吡啶基，鹵素，醯基CN6烷胺 基’ N-保護之醯基烧胺基，N-醯基C"烧基-N-低級烧胺 基，醯基，經取代之醯基，醯胺基，經取代之醯胺基，Cl_6 烷基肼基羰胺基，羥亞胺基，醯基Cw烷氧基醯亞胺基，經 取代之醯基Cw烷氧基醯亞胺基，醯基Cl_6烷氧基，胍基或 N-保護之胍基取代之烷氧基；或視需要被醯基或經取代之 醯基取代基取代之(：2·6烯氧基取代； R2 1為氫，視需要被經基，芳基或蕴基取代之低級烧基； 或環（低級）烷基； R3 1為氫；鹵素；羥基；醯氧基；經取代之醯氧基；視需 要被經基或CN6烷氧基取代之CN6烷基；視需要被芳基，胺 基，經保護之胺基，醯基，羥基，氰基或Cu烷硫基取代之 烷氧基；硝基；胺基；醯基；經取代之醯基；或c^6環 烷氧基； 以“為羥基；鹵素；硝基；胺基；經保護之胺基；匕_6烷 胺基；酿氧基；胺基Cw烷胺基；N-保護之胺基CN6烷胺基； 視需要被羥基，芳基，經取代之芳基，醯基，經取代之醯 基，胺基，CN6烷胺基，醯胺基，經取代之醯胺基，經保護 之胺基’雜環基或胍基取代之<：；卜6烷氧基；視需要被醯基， O:\89\89945.DOC -15- 1299664 經取代之醯基，胺基，c丨烷胺基，醯胺基，經取代之醯胺 基，經保護之胺基，雜環基， 經基，cN6烷基磺醯氧基，芳 基磺醯氧基，芳Cu烷氧基或經取代之芳Ci6烷氧基取代之 Cw烧硫基；視需要被醯基，經取代之醯基，胺基，低級烷 胺基，醯胺基，經取代之醯胺基，經保護之胺基，雜環基， 羥基，Cw烷基磺醯氧基或芳基磺醯氧基取代之C16烷基； 視需要被醯基取代之Cw烯基；視需要被羥基，胺基，經保 瘦之胺基，Cu烷基磺醯氧基或芳基磺醯氧基取代之炔 基，胺基Ci·6烷基磺醯基；N·保護之胺基Ci6烷基磺醯基； CN0烷胺基磺醯基；雜環基磺醯基；胺基烷基亞磺醯基； N-保濩之胺基Cu烷基亞磺醯基；哌啶氧基；或N—保護之哌 啶氧基； R51為氫，CN6烷基，CN6烷氧基或齒素； A為單鍵，〇或NH ;

E為Ci_6伸烷基，c2-6伸烯基， 其中Rh為氫或Ν-保護基； 或E為式- G-J -之基，其中 G為C伸烧基及 J為0或 > ，其中ί X為-CH= CH-，-C=N-或S ;和 Y為CH或N。 式（II)的化合物描述在美國專利第6,054,457號中。 在一觀點中，本發明係有關—種治療過增生疾病（包括乳 O:\89\89945.DOC -16- 1299664 癌、頭癌或頸癌、胃腸癌、白血病、卵巢、支氣管、肺或 胰臟癌、鼻竇自然殺手/τ細胞淋巴瘤、睪丸癌（精細胞瘤）、 甲狀腺癌、惡性黑色瘤、腺樣囊性癌、血管肉瘤、返璞性 發育障礙大細胞淋巴瘤、子宮内膜癌或前列腺癌）之方法， 其藉由投予有效量的以式π表示之化合物，或其醫藥上可接 叉的鹽’其中X為S，及其他變數如上述式π所述。 在此觀點的一具體實施例中，本發明也有關一種治療過 增生疾病（包括乳癌、頭癌或頸癌、胃腸癌、白血病、卵巢、 支氣管、肺或胰臟癌、鼻竇自然殺手/Τ細胞淋巴瘤、睪丸 癌（精細胞瘤）、甲狀腺癌、惡性黑色瘤、腺樣囊性癌、血管 肉瘤、返璞性發育障礙大細胞淋巴瘤、子宮内膜癌或前列 腺癌）之方法，其藉由投予有效量的以式π表示之化合物， 或其醫藥上可接受的鹽，其中X為S ; R11為視需要經取代 之芳基；和其他變數如上述式Η所述。 在此觀點之另一具體實施例中，本發明係有關一種治療 過增生疾病（包括乳癌、頭癌或頸癌、胃腸癌、白血病、卵 巢、支氣管、肺或胰臟癌、鼻竇自然殺手/τ細胞淋巴瘤、 睪丸癌（精細胞瘤）、甲狀腺癌、惡性黑色瘤、腺樣囊性癌、 血官肉瘤、返璞性發育障礙大細胞淋巴瘤、子宮内膜癌或 前列腺癌-)之方法，其藉由投予有效量的以式π表示之化合 物’或其醫藥上可接受的鹽，其中X為S; R11為視需要經 取代之雜環基；和其他變數如上述式π所述。 在此觀點之另一具體實施例中，本發明係有關一種治療 過增生疾病（包括乳癌、頭癌或頸癌、胃腸癌、白血病、卵 O:\89\89945.DOC -17- 1299664 巢、支氣管、肺或胰臟癌、鼻竇自然殺手/T細胞淋巴瘤、 睪丸癌（精細胞瘤）、甲狀腺癌、惡性黑色瘤、腺樣囊性癌、 金管肉瘤、返璞性發育障礙大細胞淋巴瘤、子宮内膜癌或 前列腺癌）之方法，其藉由投予有效量的以式π表示之化合 物’或其醫藥上可接受的鹽，其中X為S，γ為Ν ;和其他變 數如上述式II所述。 本發明也有關一種治療過增生疾病（包括乳癌、頭癌或頸 癌、胃腸癌、白血病 '卵巢、支氣管、肺或胰臟癌、鼻竇 自然殺手/Τ細胞淋巴瘤、睪丸癌（精細胞瘤）、甲狀腺癌、惡 性黑色瘤、腺樣囊性癌、血管肉瘤、返撲性發育障礙大細 胞淋巴瘤、子宮内膜癌或前列腺癌）之方法，其藉由投予有 效量的以式III表示之化合物：

㉛一1 R32 it (ΠΙ) R12為芳基’ Cw環烷基或雜環基，各視需要被個獨立 鹵素經；羥基；硝基；經保護之胺基，胺基；醯基；經取 代之&基，酿基Ci·6烧基亞續隨基；酸基烧基績酿基； 醯氧基；烷胺基C〗—6烷基胺甲醯氧基；芳基；氰基；雜 環基；視需要被醯基，經取代之醯基，芳基或醯基取代之 芳基取代之C2-6烯基；視需要被胺基，醯胺基或經取代之醯 胺基取代之C2-6炔基；視需要被鹵素，胺基，烷胺基， O:\89\89945.DOC • 18 - 1299664 醯胺基，經取代之醯胺基，羥基，醯氧基，醯基cN6烷醯氧 基，醯基，經取代之醯基，醯基cN6烷氧醯亞胺基，芳基或 醯基取代之芳基取代之C i -6烷基；視需要被醯基或經取代之 δ&基取代之c 1 ·6烧硫基，視需要被芳基，經取代之芳基，經 基’醯氧基’胺基’低級烧胺基，經保護之胺基，雜環基， 醯基經取代之吡啶基，經取代之醯基經取代之吡啶基，鹵 素，醯基C!·6烷胺基，Ν-保護之醯基C"烷胺基，Ν-醯基Cu 烷基-N-低級烷胺基，醯基，經取代之醯基，醯胺基，經取 代之醯胺基，Cw烷基肼基羰胺基，羥亞胺基，醯基ei_6烷 氧基醯亞胺基，經取代之醯基Cw烷氧基醯亞胺基，醯基Cl6 烧氧基’胍基或N-保護之胍基取代之烷氧基；或視需要被 醯基或經取代之醯基取代基取代之c2-6烯氧基取代； R22為氫；視需要被羥基，芳基或醯基取代之Ci6烷基； 或匸3_6環烷基； R32為氫；鹵素；羥基；醯氧基；經取代之醯氧基；視需 要被羥基或Cm烷氧基取代之Cl6烷基；視需要被芳基，胺 基，經保護之胺基，醯基，羥基，氰基或C1-6烷硫基取代之

Cl-6烧氧基；硝基；胺基；醯基；經取代之醯基；或匚3_6環 烧氧基； Αι為單—鍵，0，或NH ; Ει為CN6伸烷基，c2-6伸烯基 兄 〇 —S—

Yl II _U— 〇; 或1為式之基，其中 G1為Cw伸烷基或 || 和

O:\89\89945.DOC -19- 1299664 J1為〇或 ，其中R62為氫或Ν-保護基； —Ν — χι 為-CH=CH-，-C=N-或 S ··和 γι為視需要被1-6個獨立醯基，經保護之胺基Cw烷醯 基’經保護之胺基和硝基，胺基和硝基或二胺基取代基取 代之芳基；為視需要被U個鹵素，醯基，CN6烷氧基， 經基，胍基，氳硫基，醯胺基，胺基，雜環基，氰胺基， 胺基Cw烷基（Cw烷基）胺基，Cl_6烷胺基，Cl_6烷胺基（Ci 6 烷胺基），經取代之雜環基，Cl_6烷基肼基，芳氧基，Cl_6 烧硫基’芳基，經保護之胺基，N_保護之c1-6烷胺基（Cl6 烷基）胺基，N-保護之胺基Cl·6烷基（Nf-CN6烷基）胺基，胺基 CN6烷基（Ν-C"烷基）胺基，cN6烷胺基（Cw烷基）(N-CN6烷 基）胺基，或Cw烷氧基（Cw烷基）胺基取代基取代之稠合雜 環基，或Cw烷基取代基進一步視需要被芳基，芳烷氧 基，氰基，羥亞胺基，氫硫基，C!_6烷胺基，醯氧基，鹵素， Cb6烷氧基，經保護之羥基，羥基，Ci δ烷氧芳基，經保護 之胺基，胺基，雜環基，或經取代之雜環基取代基取代； 其條件為^ Yi為視需要經Ci 6烧基或酿基取代之苯基 時，貝1J - A1為早鍵，和

El為 g卜 。 U—Ν — 式（III)化合物描述在美國專利第6,3丨6,482號中。 O:\89\89945.DOC -20- 1299664 在一觀點中’本發明係有關一種治療過增生疾病（包括乳 癌、頭癌或頸癌、胃腸癌、白血病、卵巢、支氣管、肺或 胰臟癌、鼻竇自然殺手/τ細胞淋巴瘤、睪丸癌〇精細胞瘤）、 曱狀腺癌、惡性黑色瘤、腺樣囊性癌、血管肉瘤、返璞性 發育卩早礙大細胞淋巴瘤、子宮内膜癌或前列腺癌）之方法， 其藉由投予有效量的以式in表示之化合物，或其醫藥上可 接受的鹽，其中乂1為3，及其他變數如上述式⑴所述。 如使用在本文中，”C0·4烷基”用以表示具有個碳-亦 即’ 0、1、2、3或4個碳之直鏈或支鏈組態之低級烧基。當 烷基為終端基時，沒有碳的烷基為氫。當烷基為橋聯（連接） 基時’沒有碳之烧基為直接鍵。 如使用在本文中，除非另有指定，否則"烷基”，”烯基，，， 和π炔基”包括直鏈或支鏈組態。低級烷基，烯基，和炔基 具有1-6個碳。高級烷基，烯基，和炔基具有6個以上之碳。 如使用在本文中，除非另有指定，否則，，芳基，，和，，芳，，為化 學家已知且包括，例如，苯基和莕基，以及具有一或更多 較短烷基的笨基（甲苯基，二甲苯基、2,4,6_三甲苯基、茴 香基、二（三級-丁基）苯基）。苯基、莕基、甲苯基，和二甲 苯基為較佳。”取代之芳基”為被適當取代基例如，如醯基、 、、二取代之I基、Ν-保護之喊畊磺醯基、喊啡績醯基、 烷基碌畊磺醯基、羥基烷基、雜環基、鹵素、硝基、胺 基、Cw烷胺基、氰基0烷氧基取代之的芳基。 如使用在本文中，除非另有指定，否則，，雜環基，，為化學 豕已去的且包含至少一個N、s或〇雜環原子，及包括飽和、

O:\89\89945.DOC -21 - 1299664 不飽和、部份地飽和，單或多環的雜環基如，例如，吡咯 基、吡咯啉基、imidazoylyl、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、 吡畊基、嗒畊基、三唑基、四唑基、吡咯啶基、咪唑啶基、 哌啶基、哌畊基、高哌啡基、啕哚基、異吲哚基、吲哚基、 苯並咪唑基、喳啉基、異喳啉基、咪唑并吡啶基、啕唑基、 苯並三唑、四唑并-嗒畊基、哌喃基、呋喃基、ih_四氫哌 喃基、四氫吱喃基、嘍吩基、β号唑基、異吟唑基、，二唑 基、巧峻琳基、嗎福琳基、苯并吱喃基、苯并今唾基、苯 并呤二唑基、嘍唑基、噻二唑基、嘧唑啶基、苯并嘍唑基、 笨并嘍一唑基、苯并呋喃基或苯并二嘮烷基 和相似物。該等雜環基合適被低級烷基或酮基取代基取代。 如使用在本文中，除非另有指定，否則，，醯基，，包括例如， 羧基、酯化羧基、胺甲醯基、低級烷基胺甲醯基、低級烷 醯基、方醯基、雜環羰基、和相似物。酯化羧基包括經取 代或未經取代之低級烷氧羰基例如甲氧羰基、乙氧羰基、 丙氧羰基、丁氧羰基、三級-丁氧羰基、己氧羰基、2_碘乙 氧板基、2,2,2-三氟乙氧羰基、二甲胺基丙氧羰基、二甲胺 基乙氧羰基；經取代或未經取代之芳氧羰基例如苯氧羰 基、4-硝基苯氧羰基、2_蕃氧羰基；經取代或未經取代之芳 (低級）烷氧羰基例如苯甲氧羰基、苯乙氧羰基、二苯甲氧羰 基4-硝基苯甲氧羰基、3-甲氧基4-硝基苯曱氧羰基；和含 N-雜環氧羰基例如N-甲基哌啶氧羰基和相似物。 如使用在本文中，除非另有指定，否則，，鹵素，，為氟、氣、 >臭或硬。

O:\89\89945.DOC -22- 1299664 如使用在本文中，除非另有指定，否則"Cw烷基肼基’， 可為2-單或2,2-二（Cw烷基）肼基例如2-甲基肼基、2,2-二曱 基肼基、2-乙基肼基、2,2-二乙基肼基或相似物。 如使用在本文中，除非另有指定，否則”Cl-6烷胺基Cw 烷基π包括，例如，曱胺基曱基，二曱胺基甲基，二甲胺基 乙基或相似物。 "Cw烧酿基”包括經取代或未經取代之烷醯基例如甲醯 基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊 醯基、特戊醯基、己醯基、三氟乙醯基或相似物。 芳I基包括本甲酿基、審酿基、二甲苯醯基、二（三級_ 丁基）本甲基和相似物。 如使用在本文中，除非另有指定，否則在，，經保護之胺基 ’’中之”N-保護基"，包括經取代或未經取代之低級烷醯基 (alkanyl)(如，例如，甲醯基、乙醯基、丙醯基、三敦乙醯 基）缺^基、低級院氧羰基（例如三級-丁氧羰基、三級_ 戊氧幾基）、經取代或未經取代之芳絲麟⑽如苯^氧^ 基、P-硝基苯甲氧祕）、9J基甲氧録、經取代或未^ 取代之芳烴基彻基（苯義基、以伽基）。_基、三 級-丁氧羰基或9-苐基f氧羰基為較佳。 ,,如使用—在本文中，除非另有指^，否則在,，經保護之胍基 中之N-保護基"’包括低級絲㈣（例如 基，三級-戊氧羰基）。 虱绞 如使用在本文中，除非另有.指定，否則 括經取代或未經取狀Μ基（例如，苯U，低級㈣基包

O:\89\89945.DOC -23 - 1299664 笨甲基），醯基，或經取代之矽烷基（例如，三級-丁基二笨 基矽烷基）。 顯不上式I、II、和m化合物而沒有限定在某位置之立體 化學。本發明包括式式I、II和III所有立體異構物和其醫藥 j可接受的鹽。進一步地，也包括立體異構物的混合物和 單離之特定立體異構物。在用以製備該等化合物之合成步 ^或在使用熟習該項該技術者已知的消旋作用或差向立 體構化步驟㈣，該等步驟的產物可為立體異構物的混合 物。 σ 本發明也包含一種醫藥組成物，其包含一 接受的載體組合之式地合物。 …上τ 較佳’醫藥組成物包含醫藥上可接受的載體和非毒性户 療有效量的上述式！化合物（或其醫藥上可接受的鹽或Μ 而且，在此較佳具體實施财，本發明包含_種藉由抑 制C-KU激酶(其可為蛋白質之野生類型或突變形式)治療疾 病之醫藥組成m含醫藥上可接受的載體和非毒性治 療有效量的上述式i化合物（或Α 、乂一西樂上可接受的鹽或Ν-氧 化物）。 本發明的化合物和組成物用於治療哺乳動物（如，例如， 人）是有效的。 術語”醫藥上可接受的鹽”係指 、 日攸面樂上可接受的非毒性 驗或酸製備的鹽。當本發明化人 化合物為酸性時，其對應之鹽 可方便地從包括無機鹼和有機驗 ^ 、酋樂上可接受的非毒性

0.\89\89945.DOC -24- 1299664 鹼製備。得自該等無機鹼的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅（銅 和亞銅）鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳（錳和亞錳）鹽、 鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽和該等相似的鹽。特佳為銨鹽、鈣鹽、 鎂鹽、鉀鹽和鈉鹽。得自醫藥上可接受有機非毒性鹼之鹽 包括一級、二級和三級胺，及環胺和經取代之胺例如天然 發生和合成的經取代之胺的鹽。從其可形成鹽之其他醫藥 上可接受的有機非毒性鹼包括離子交換樹脂如，例如，精 胺酸、甜菜鹼、咖啡因、膽素、N，，N、二苯甲基伸乙基二胺' 二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二 胺、N-乙基嗎福啉、N-乙基哌啶、還原葡萄糖胺、葡萄糖 胺、組織胺酸、hydrabamine，異丙胺、賴胺酸、甲基還原 葡萄糖胺、嗎福啉、哌畊、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因鹼、 σ示呤、可可鹼、二乙胺、三曱胺、三丙胺、三甲醇胺基甲 院和相似物。 當本發明化合物為驗性時，其對應的鹽可方便地從包括 無機和有機酸之醫藥上可接受的非毒性酸製備。該等酸包 括例如乙酸、苯磺酸、苯曱酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷 石頁酸、延胡索酸、葡萄糖酸、榖胺酸、氫溴酸、氫氣酸、 羥乙基％酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、苯乙醇酸、甲 石頁酸、黏液酸、硝酸、pam〇ic、泛酸、磷酸、丁二酸、硫 酸、酒石酸、p-曱苯磺酸和相似物。特佳為檸檬酸、氫溴 酸、氫氣酸、順丁烯二酸、磷酸、硫酸、曱烷磺酸和酒石 酸。 本發明或破本發明方法使用之醫藥組成物包含一種以式

O:\89\89945.DOC -25 - 1299664 式I、II和m表示之化合物（或其醫藥上可接受的鹽或N_氧化 物作為活性成分、一種醫藥上可接受的載體和視需要選擇 之其他治療成分或佐劑。該等組成物包括適合於口服、直 腸、局部和非經腸道（包括皮下，肌肉内，和靜脈内）投予的 組成物’雖然在任何給定的情形中之最適當路徑將視特別 佰主、投予活性成分之情況的性質和嚴重性而定。該等醫 藥組成物可方便地以單位劑形存在且藉由在藥房技藝已知 的任何方法製備。 貝務上’本發明以式I表示之化合物，或其醫藥上可接受 的鹽或N-氧化物，可依照習知藥劑混合技術作為活性成分 與醫藥載體合併成均勻摻和物。載體可視投予所要之製劑 的形式而為廣泛之各樣形式。例如，口服或非經腸道（包括 靜脈内）。因此，本發明之醫藥組成物可以適合口服投予例 如各包含預定2：的活性成分之膠囊、扁囊劑或錠劑的不連 績早位存在。進一步地，組成物可以粉末、顆粒、溶液、 在水性液體中的懸浮液、非水性液體、水包油型乳劑或油 包水型液悲乳液存在。除上述通常劑形之外，以式丨表示之 化合物，或其醫藥上可接受的鹽或N_氧化物，也可以控制 釋放裝置及/或遞送裝置投予。該等組成物可以任何藥房方 法製備。-一般，該等方法包括進行結合活性成分與組成一 或多種所需成分的載劑之步驟。一般，組成物係藉由均勻 和緊密混合活性成分與液態載體或細分固體載體或兩者而 製備。產物然後可方便成形成所要的發現。 因此，本發明之醫藥組成物可包括一種醫藥上可接受的

O:\89\89945.DOC -26 - 1299664 載體和式I、II和Ιπ化合物或其醫藥上可接受的鹽或N_氧化 物。式卜11和111化合物或其醫藥上可接受的鹽或N-氧化物， 也可與一或多種其他治療活性化合物組合包含在醫藥組成 物中。 本I明之醫藥組成物包括一種包含式I、II和III化合物或 其醫藥上可接受的鹽或N-氧化物之醫藥上可接受的微脂粒 調配物。 所使用之醫藥載體可為，例如、固體、液體或氣體。固 體載體的例子包括乳糖、白土、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、 果膠 '阿拉伯膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液態載體的例子為 糖糖漿、化生油、撖欖油和水。氣體載體的例子包括二氧 化碳和氮。 在製備口服劑形之组成物中，可使用任何方便的醫藥介 貝例如、水、二醇類、油類、醇類、調味劑、防腐劑、 著色劑及相似物可用來形成口服液體製劑例如懸浮液、酏 劑和溶液；而載體例如澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、 成粒d潤/骨劑、黏合劑、崩散劑及相似物可用來形成口 服口 製蜊例如粉劑、膠囊和錠劑。因為旋劑和勝囊的投 予容易性，所以他們為較佳口服劑量單位，藉此使用固體 醫藥載體、選擇性地’錠劑可以標準水性或非水性技術塗 佈。 包含本發明組成物的錠劑可藉由壓縮或模製，視需要與 一或更多的補助成分或助劑製備。壓縮的錠劑可藉由在適 當機器中壓縮自由流動形式例如粉末或顆粒的活性成分，

O:\89\89945.DOC -27- 1299664 視而要與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性或分散 J或其他该賦形劑混合而製備。這些賦形劑可為例如惰性 稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉； 成粒及朋政劑，例如玉米殿粉或藻酸；黏合劑，例如殺粉、 月膠或阿拉伯膠；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑 石σ亥等錠劑可未經塗覆，或他們可藉由已知技術塗佈以 延遲在胃腸徑路中之崩散和吸收且藉此提供較長時間之缓 釋作用。例如，可使用時間延遲物質例如單硬脂酸甘油酯 或一異硬脂酸甘油@旨。 在硬明膠膠囊中，活性成分和惰性固體稀釋劑，例如， 石反酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合。在軟明膠膠囊中，活性成 分和水或油介質，例如，花生油、液態石蠟或撖欖油混合。 模製錠劑可藉由在適當機器中模製溼化粉末化合物與惰性 液態稀釋劑混合物而製造。每個錠劑較佳包含從約〇 〇5毫 克到約5克的活性成分和每個扁囊劑或膠囊較佳包含從約 〇·〇5毫克到約5克的活性成分。 例如，意欲口服投予到人的調配物可包含從約〇·5毫克到 約5克的活性成分，與適當和方便量的載體物質混合，其可 從總組成物之約5%變化到約95%。單位劑形通常將包含在 從約1毫克到約2克之間的活性成分，典型地25毫克、5〇毫 克、100毫克、200毫克、300毫克、400毫克、500毫克、6〇〇 毫克、800毫克或1000毫克。 適合於非經腸道投予的本發明醫藥組成物可製備成活性 化合物在水中的溶液或懸浮液。適當界面活性劑如，例如， O:\89\89945.DOC -28- 1299664 經丙基纖維素可包括在内。分散劑也可製備於甘油、液能 聚乙烯二傅類和其在油類中之混合物。進—步地，防腐劑 可包括在内以避免有害的微生物生長。 適合於可注射使用的本發明醫藥組成物包括滅菌水溶液 或分：液。此外，該等組成物可為用於立即製僙該減菌可 射/谷液或刀政液的滅翻粉末形式。在所有的情況中，最 ，可：射形式必須菌和必須為容易注射性之有效流體。： 等醫藥組成物在製造和儲存條件下必須穩定；因此，較佳 應防腐以抗微生物例如細菌和真菌的污染作用。載體： 溶劑或分散介質，包含例如水、乙醇、多元醇（例如，甘油·，、 丙-醇和液態聚乙二醇）、植物油類和其適當混合物。 本發明之醫藥組成物可為適合於局部使用的形式如 如，氣溶朦、乳膏、軟膏、乳液、粉末或相似物。進—步 地，該等組成物可為適合於經皮裝置使用的形式。這些二 配物可經由習知加工方法’制本發明以式工表示之：二 物，或其醫藥上可接受的鹽或N_氧化物製備。作為例子: 乳貧或軟膏係藉由混合親水性物質和水，與約5重量 '重量％之化合物，以產生具有所要均勾性之 卷 而製備。 机用 本發明之醫藥組成物可為適合於直腸投予之形式， 載體為固體。混合物形式單位配栓劑為較佳的H 包括可可奶油和普遍用在該技藝t之其他材料。該^全^ :方便错由^•先混合組成物與軟化絲化载體⑷接著: 模具中冷凍和成形而形成。 在

O:\89\89945.DOC -29- 1299664 除上述載體成分之外，上述醫藥調配物可包括，若適當， 一或多種額外載體成分例如稀釋劑、緩衝液、調味劑、黏 合劑、界面活性劑、增稠劑、潤滑劑、防腐劑（包括抗氧化 劑）和相似物。此外’其他佐劑可包括在内以提供所欲接受 者的血液之專張。包含以式〗描述的化合物，或其醫藥上可 接文的鹽或N·氧化物之组成物也可製備作粉末或液態濃縮 物形式。 通常，在從每天約0.01毫克/公斤到約15〇毫克/公斤體重 等級之劑量含量在治療上示情況，或者每天每病人約〇·5毫 克到約10克疋有效的。例如，乳癌、頭及頸癌，和胃腸癌 例如結腸、直腸或胃癌可藉由投予從每天每公斤體重約 0.01到100毫克的化合物，或者每天每病人約〇.5毫克到約7 克而有效地治療。 同樣地，白血病、卵巢、支氣管、肺或胰臟癌可藉由投 予從每天每公斤體重約0.01到100毫克的化合物，或者每天 每病人約0 · 5毫克到約7克而有效地治療。 肥大細胞增多症/肥大細胞白血病、胃腸間質腫瘤 (GIST)、小細胞肺癌（SCLC)、鼻竇自然殺手/τ細胞淋巴瘤、 睪丸癌（精細胞瘤）、甲狀腺癌、惡性黑色瘤、卵巢癌、腺樣 囊性癌、意性骨髓白血病（AML)、乳癌、兒科τ細胞急性淋 巴胚細胞白血病、血管肉瘤、返璞性發育障礙大細胞淋巴 瘤、子宮内膜癌及前列腺癌可藉由投予從每天每公斤體重 約0 · 01到10 0宅克的化合物’或者每天每病人約〇. 5毫克到約 7克而有效地治療。 O:\89\89945.DOC -30- 1299664 =而，當然任何特定病人的特定劑量含量視包括年齡、 -重、—般健康狀態、性別'日常飲食、投予時間、投予 路：、排池率、藥物組合和進行治療之特定疾病的嚴格性 之各種因素而定。 本發明的化合物，或其醫藥上可接受的鹽級氧化物， $可併用其他癌症治療化合物而有效地投^。例如，細胞 毒素劑和血管生成抑制劑可為與本發明化合物的有利共用 J因此，本發明包括組成物，其包含以式I表示之化合物， 或其醫藥上可接受的鹽或N_氧化物，和細胞毒素劑或血管 生成抑制劑。各數量可單獨為治療有效的_其中相加效果可 克服抗早一治療之癌症。任冑的數量也可為次治療_為了將 副反應減到最少，特別是敏感病人。 當然癌症之治療視癌症類型而定。例如，肺癌被不同治 療作為第一線治療然後是治療結腸癌或乳癌。即使在肺癌 内，例如，第一線治療不同於第二線治療，其依次不同於 第三線治療。新診斷之病人可以包含順氯氨鉑（^叩丨此耶叫 之服用法治療。失敗時，病人移至第二線治療例如紫杉烷 (taxane)。最後，如果失敗，病人可得到酪胺酸激酶Egfr 抑制劑作為第三線治療。進一步地，管制的核准方法隨國 豕而不同-。因此，被接受的治療處服用法可生能隨國家而 不同。然而，本發明的化合物，或其醫藥上可接受的鹽或 N-氧化物，可與其他該等癌症治療化合物連合或組合而有 益地投予。該等其他化合物包括，例如，多種細胞毒素劑（烧 化劑（alkylators)，DNA拓樸異構酶抑制劑，抗代謝產物， O:\89\89945.DOC -31 - 1299664 U官蛋白結合劑）；血管生成之抑制劑；和不同的包括激酶 抑制劑例如Taixeva、單株抗體和癌疫苗類劑之治療的其他 形式。該等可有盈地是與本發明化合物一起共投予之其他 化合物包括阿黴素、長春新鹼、順氯氨鉑、卡翻 (carboplatin)、吉西他濱（gemcitabine)、和紫杉烷類。因此， 本發明的組成物包括根據式I化合物，或其醫藥上可接受的 鹽或N-氧化物，和抗贅瘤劑、抗腫瘤劑、抗血管生成劑或 化學治療劑。 本發明化合物’或其醫藥上可接受的鹽或N-氧化物，也 可與除了癌症治療之其他治療化合物一起有效地投予。例 如，有效的改善不利副作用的治療劑可為與本發明化合物 的有利共用劑。 本發明的代表實例概述在下表1中： 表1

I·活化之c-Kit激酶實驗桌化驗 編碼Kit絡胺酸激酶區之cDNA係從K562細胞單離且克隆 O:\89\89945.DOC -32- 1299664 至蛋白質表現之巴氏病毒表現載體，作為昆蟲細胞中具有 GST(榖胱甘S-順式轉移酶）之溶解蛋白質。純化之後，該酵 素以ATP培養以產生酵素之酪胺酸磷酸化之活化形式，其用 於激酶化驗以測定化合物抑制外源受質被Kit酪胺酸激酶 區填酸化的能力。 c-Kit蛋白質的磷酸化作用 所使用的試劑如下： 管柱緩衝液： 50 mM HEPES pH 7.4 125 mM NaCl 10%甘油 1毫克/毫升BSA 2 mM DTT 200 μΜ NaV03 磷酸化緩衝液： 50 mM HEPES pH 7.4 125 mM NaCl 24 mM MgCl2 1 mM MnCl2 1 %甘油 200μΜ-Ν&ν〇3

2 mM DTT 2 mM ATP 75微升純化之GST-Kit酪胺酸激酶蛋白質（約150微克） 與225微升磷酸化緩衝液於30°C培養lh。在冷房中，去鹽管 O:\89\89945.DOC -33 - 1299664 柱（例如 Pharmacia PD-10管柱）使用25毫升管柱緩衝液平 衡。磷酸化蛋白質施用至管柱接著足夠管柱緩衝液至總計 等於2.5毫升（在此情形為2.2毫升）。磷酸化Kit蛋白質然後以 3.5毫升管柱緩衝液溶離，且收集於包含3.5毫升甘油之管内 (50%甘油最後濃度）。混合之後，等分物儲存於-20°C或-70°C。 c-Kit激酶活性的化驗 激酶活性在以ELISA為基礎的化驗中測定，其測量Kit在 ATP存在下磷酸化酪胺酸殘基上的外源受質（聚Glu : Tyr)的 能力。受質磷酸化作用係藉由定量僅識別在以Kit培養之後 受質中磷酸化酪胺酸殘基之抗體的結合程度監測。所使用之 抗體具有共價連接之記錄酵素（例如辣根（horseradish)過氧化 酶，HRP)，致使抗體至磷酸化受質之結合可藉由以適當HRP 受質（例如ABTS)培養而定量測定。 所使用之儲存試劑如下： 13.3微克/毫升？〇丁儲備溶液：66.7微升10毫克/毫升？〇丁 加到50毫升PBS。 IX洗滌緩衝液：以H20稀釋20X洗滌緩衝液（KPL # 50-63-00)到 IX。 化驗緩衝液： 50 mM-Hepes，pH 7.4 125 mM NaCl 24 mM MgCl2 1 mM MnCl2 1 %甘油 O:\89\89945.DOC -34- 1299664 200 μΜ飢酸鹽-在使用之前立刻加入 2 mM DTT-在使用之前立刻加入 化驗緩衝液+ ATP :將5.8微升之75 mM ATP加到12毫升 的化驗緩衝液中。 活化GST-c-Kit(TK) : 1 : 500稀釋於化驗缓衝液中。 體積（block)緩衝液：

包含 0.5% Tween-20，3% BSA 之 PBS 200 μΜ釩酸鹽-在使用之前立刻加入 pY20-HRP ： 6.2微升之pY20-HRP之100微克/毫升儲存液加到10毫升 體積緩衝液中 ABTS受質：KPL 3 50-66-06，以所提供之原樣使用 化驗記錄

94-井immulon-4微量滴定盤之各井以75微升之13.3微克/ 毫升PGT儲備溶液塗佈，於37°C培養過夜和以250微升IX洗 務緩衝液洗條一次。 負控制井中加入50微升化驗緩衝液（沒有ATP)，所有其他 的井包含50微升化驗緩衝液+ ATP。正和負控制井中加入10 微升5% DMS0，其他井包含10微升之在溶解5% DMS0的測 試化合物{濃度在10 nM和100 μΜ之間）。 加入30微升之活化GST-c-Kit以開始化驗，其在RT下培養 30分鐘，和然後以加入50微升/井之0.5M EDTA停止。該盤 以IX洗緩衝液洗滌3X，然後加入75微升在體積缓衝液中之 磷醯基-酪胺酸-特異性抗體-HRP共軛物（例如pY20-HRP， O:\89\89945.DOC -35- 1299664

Calbiochem)。該盤在RT下培養2小時，然後以IX洗緩衝液 洗滌3X。然後加入100微升ABTS受質，該盤在RT下培養30 分鐘，和以加入10微升之1% SDS停止反應。反應係藉由在 微量滴定盤讀計上測量於405/490 nm之OD定量。 在化合物存在下所得化驗信號與控制組（有和沒有ATp存 在’且沒有加入化合物）所得化驗信號的比較，允許測量涵 蓋一範圍的化合物濃度之欲測量的激酶活性之抑制程度。 這些抑制值適合於在S形曲線劑量-反應抑制曲線以測定 ICw值（也就是化合物減少激酶活性到制組活性的5〇%控之 濃度）。 在上述化驗中本發明化合物減少Kit磷酸化聚（Glu : Tyr) 的能力，因此証明c-Kit受體酪胺酸激酶活性的直接抑制作 用。此化驗中的ICw值是在9 nM和388 nM之間。 根據上述化驗本發明的化合物令人驚訝地和料想不到地 証明抑制c-Klt之活性好於該技藝中最相似之違吩化合物 (在這個本發明化合物的化驗中之ICsg值小於這個已知最相 似之嘍吩化合物的化驗中的ICs()值）。進一步地，本發明化 合物令人驚訝地和料想不到地化學上比許多他們的個別區 域異構物更為穩定。 實驗 - 本發明的實例依照下列步驟製備： 參考下列實例冰示流程，類型3的酿基苯胺可在·麗b 醯胺化條件下直接㈣類例如化合物丨製備，藉此該等西旨類 與以化合物2為例之苯胺在烧基铭試劑例如（但不限制於）三

O:\89\89945.DOC -36- 1299664 基链或氣二甲基鋁存在下於中性溶劑 分蚋例如甲苯或二氯甲 中反應（合成會報，（1982)，12，98々 ' 然後化合物例如具有一級胺基官能） 貝之3可在還原條 件下與醛類反應以產生二級胺類例如 4 7，'例1-例如在三乙基 甲石夕烷和三氟乙酸的混合物，或其他試杳 釗例如（但不限制於） 氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、 下。 實例1 ^ 硼虱化鈉和氳存在 N-(4-三氟甲氧基苯基）3-[(p奎琳-4-基 緩驢胺 甲基）胺基]噻吩-2-

以下列步驟製備實例1 :

第1部份 N-(4-三氟甲氧基苯基）3-胺基嘧吩羧醯胺：三甲基銘 (在曱苯中的2M，26.7毫升，53.4毫莫耳）在氮氣下加到4-三氟曱氧基苯胺（7.8克，44.5毫莫耳）在甲苯（5〇毫升）中的攪 O:\89\89945.DOC -37- 1299664 拌溶液中。混合物在RT下攪拌16小時。加入3-胺基-2-p塞吩 敌S文曱|曰（7克，4 4.5宅莫耳）及所得溶液在回流（油浴溫度： 1 3 0°C )、氮氣下擾拌24小時。在冷卻到rT之後，小心地逐 滴加入飽和碳酸氫鈉溶液（1 〇〇毫升）且混合物在RT下攪拌 30分鐘。產物萃取於二氣甲烷（3χι〇〇毫升）中及有機層經過 NazSO4乾燥’和濃縮以產生稠油狀物，其然後與己烷/乙酸 乙酯之混合物一起研磨以提供棕色固體之N-(4-三氟甲氧 基苯基）3-胺基噻吩-2-羧醯胺。1H-NMR (400MHz/CD3〇D): 5 = 6.65 (d，5.6 Hz，1H)，7.23 (d，J= 8.4 Hz，2 Η)，7·39 (d， J= 5.2 Hz，1H)，7.67 (d，J= 9·2 Hz，2 H)。MS (ES+): 303 [MH+]。 第2部份： N-(4-三氣甲氧基苯基）3-[(喹琳基甲基）胺基]p塞吩_2-羧酸胺：N-(4-三氟曱氧基苯基）3_胺基噻吩_2_羧醯胺（1克， 3.31毫莫耳）和喳啉-4-羧醛（347毫克，2.21毫莫耳）在三氟乙 酸·二氯甲烧（1 : 1，3 0毫升）中的溶液在回流、氮下加熱2 小時。反應冷卻到RT及加入三乙基甲矽烷（0 71毫莫耳，4.42 毫莫耳）。所得溶液然後在氮、回流下攪拌16小時。在冷卻 到RT之後’反應混合物在減壓下蒸發且殘餘物分溶在乙酸 乙酯（3x100毫升）及飽和碳酸氫鈉溶液（5〇毫升）之間。有機 層經過NazSCU乾燥，過濾，和濃縮。殘餘物藉由矽凝膠色 層分析（在己烧中的20-30%乙酸乙酯）純化以產生淡黃色固體 之貫例 1 ’ mp · 168-170 C。iH-NMRGOOMHz/CDCl》）：5 = 5.01 (d， J= 6.2 Hz，2 Η)，6·56 (d，5·4 Hz，1H)，7.12 (s，1H)，7.22 (d，J= O:\89\89945.DOC -38- 1299664 8.7 Hz，2 H)，7.25 (s，1H)，7.44 (d，J=4.3 Hz，1H)，7.58 (d，J= 9·0 Hz，2 H), 7.62 (t，J= 8.2 Hz，lH)，7.76(t，J=8.3Hz，1H)，8.02 (d， J= 7.5 Hz，2 H)，8.17 (d，8·3 Hz，1H)，8.86 (d，J= 4.5 Hz， 1H)。MS(ES+):444[MH+]。13C-NMR (400MHz/CDC13) : 5 = 45.9, 101.4，117.9，118.9，119.5，121.9，122.0，122.6，126.5，127.2, 129.1，129.7，130.6，136.8，144.5，145·4，148.3，150.7，155.9, 163.8。C22H16F3N302S之分析計算值：C，59.59 ; H，3.64 ; N， 9.48 ; F，12.85 ; S，7_23。實測值：C，59.59 ; H，3.67 ; N，9.46 ; F，13·01 ; S，7.23。 實例2 N-(4-溴基-3-曱苯基）3-[〇奎琳-4-基甲基）胺基]遠吩-2-羧 醯胺 依照上述實例1的步驟，使用4-溴基-3-甲基苯胺代替4-三氟曱氧基苯胺製備實例2。MS(ES+) : 452，454[MH+] 實例3 N-(2,2,3,3-四氟苯並二嘮烷-6-基）3-[〇奎啉-4-基甲基）胺 基 >塞吩-2-叛酿胺 依照上述實例1的步驟，使用6-胺基-2,2,3,3-四氟苯並二 崎烧代替4-三氟甲氧基苯胺製備實例2。MS (ES+): 490[ΜΗ+]~ 實例4 N-(4-氯苯基）3-[卜奎淋-4-基甲基）胺基]癌吩-2-羧醯胺 依照上述實例1的步驟，使用4-四氣苯胺代替心三氟甲氧 基苯胺製備實例 4。MS(ES+) : 394，396 [MH+] O:\89\89945.DOC -39- 1299664 實例5 M[2-(4-漠基-3-甲苯基胺曱酸基>塞吩_3_基胺基]甲基} 口比。定-2-緩酸甲基酿胺 N (4肩基-3甲苯基）3,胺基嘆吩_2_魏醯胺（丄當量，如上 述實例⑻部份甲基苯胺代科三氟甲氧 基苯胺製備）在™F中的授拌溶液於(TC在開放燒瓶中，加入 在THF中的2-(N-甲基胺甲醯基风。定_4_緩醛（如國際專利公 開號WO 01/23375所述製備）〇1當量）和4MH2S〇4(〇i當量） 及混合物於(TC攪拌30分鐘。逐部分加入硼氫化鈉（1當量） 且使混合物加溫到RT和攪拌2小時。然後加水，混合物以2M 氫氧化鈉溶液鹼化至pH 12，及所得產物萃取於乙酸乙酯 内。合併的萃取物以水接著鹽水洗滌，燥乾（MgS〇4)，過濾 和在真空中濃縮以提供黃色半固體，其以己烷：乙酸乙酯 的95: 5混合物逐漸增加到5(^ 5〇混合物溶離的管柱色層分 析法純化。MS (ES+) 459，461 [MH+] 實例6 4-{[2-(2,2,3,3-四氟苯並二崎烧-6-基胺甲醯基）4吩_3_基 胺基]甲基}峨淀-2-羧酸甲基醯胺 依照上述實例5的步驟，使用n-(2,2,3,3-四氟苯並二哼烷 -6-基）3-胺基噻吩-2-羧醯胺（如上述實例！第}部份，使用6_ 胺基-2,2,3,3-四氟苯並二呤烷代替4-三氟甲氧基苯胺製備） 製備實例 6。MS (ES+) : 497 [MH+] 實例7 4- {[2-(4-氯苯基胺甲醯基）p塞吩—3-基胺基]甲基}吡啶 O:\89\89945.DOC -40- 1299664 羧酸甲基醯胺 ，依…、上述只例5的步驟，使用氣苯基）3-胺基遠吩 護酉服月* (如上述貝Μ 1第i部份，使用4-氣苯胺代替心三說甲 氧基苯胺製備）製備實例7 ° MS(ESV 401，403 [MH+] 實例8 苯基各并[2,3_b风唆小基甲基）胺基] 遽p分-2-叛驢胺 第1部份：

7-氮雜啕％ -3-羧醛：氧氯化磷5毫升）逐滴加至 DMF(4〇t升）的冷卻溶液中，而溫度維持1〇。〇以下。所得 溶液進一步冷卻到5°C和經過30_40分鐘慢慢地加入氮雜 吲哚在DMF(40毫升）中的溶液，溫度維持在25。〇以下。混 合物於95 C加熱48小時，然後冷卻到3yc和經一個小時小 心地加入並攪拌飽和碳酸氫鈉水溶液（8〇〇毫升）的冷卻溶液 中。混合物以乙酸乙酯（4X5〇〇毫升）萃取和合併的萃取物以 水（500毫升）和鹽水（5〇〇毫升）洗滌，然後燥乾（MgS〇4)，過 濾和在真空中濃縮以提供暗棕色半固體。此粗產物使用以 乙酸：己烧乙酯50 : 50混合物逐漸增加到90 : 10混合物溶 離之管柱色層分析法純化。ifj-NMR (4〇〇MHz/D6-DMSO): 7.25 (m，1H)，8.38 (m，2H)，8·42 (s，1H)，9.92 (s，1H)， 12.62 (br.s，1H)。MS (ES+) : 147 [MH+] 〇 第2部份： N-(4-氣笨基）3_[(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）胺基] 4吩-2-羧醯胺：依照上述實例5的步驟，使用N-(4-氯苯基） O:\89\89945.DOC -41 - 1299664 3-胺基噻吩-2-羧醯胺（如上述實例1 μ △杜1 m 弟1部份，使用4-氯苯胺 代曰4 -二亂甲氧基本胺製備）和7、氣 — 氣雜叫哚-3-羧醛（實例8， 弟1部份）代替2-(Ν-甲基胺曱醯其 （、 政基）吨啶+竣醛製備。 MS(ES+) : 383，385 [ΜΗ+] 實例9 σ各并[2,3-b]吡啶-3-基甲基） N-(4-溴基-3-甲苯基）3-[(1Η-ρ比 胺基]噻吩-2-羧醯胺 依照上述實例5的步驟，使用N_(‘漠基甲苯基）3_胺基 噻吩-2-羧醯胺（如上述實例丨第丨部份，使用‘溴基_3_甲基苯 月女代替4-二氟甲氧基苯胺製備）和7-氮雜吲哚_3_羧醛（實例 8，第1部份）代替2_(N-甲基胺甲酿基）峨心羧醛製備實例 9。MS (ES+) : 441，443 [MH+] 實例10 >^(2,2,3,3-四氟苯並二口号烷-6-基）3-[(11^峨咯并[2,3-13] 吡啶-3-基甲基）胺基]嘍吩-2-羧醯胺 依照上述實例5的步驟，使用N-(2,2,3,3-四氟苯並二噚烷 -6-基）3-胺基違吩-2,羧醯胺（如上述實例1第1部份，使用6-胺基- 2,2,3,3 -四就苯並二π号烧代替4-三氟曱氧基苯胺製備） 和7-氮雜吲哚冬羧醛（實例8，第1部份）代替2-(N-甲基胺甲 醯基）吨。定--4·羧醛製備實例10。MS (ES+) : 479 [MH+] 實例11 N-{ [2-(4-三氟甲氧基苯基胺甲醯基）遽吩基胺基]甲基} 叶匕σ定-2 -緩酸曱基酿胺 依照上述實例5的步驟，使用Ν-(4-三氟甲氧基苯基）3-胺 O:\89\89945.DOC -42- 1299664 基噻吩-2-羧醯胺（（如上述實例1製備）製備實例丨丨。MS (ES + ) : 451[MH+] 實例1 3 N-(4-三氟甲氧基）苯基- 3-[(1H-p比略并[2,3_b]外[：唆-4 -基 甲基）胺基]噻吩-2-羧醯胺

第1部份： - 4-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶：1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7- 氧化物慢慢地加到200毫升POCU中和所得混合物在8〇°c下 攪拌過夜。然後在真空中除去過量P0C13，且殘餘物以500 毫升H2〇處理和以飽和k2C03(水溶液）鹼化，以EtOAc(2x300 毫升）卒取。合併的萃取物以水和鹽水洗條，經過無水硫酸 鈉乾燥且在真空中濃縮以產生4-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶（12.9克，76%)。MS(ES+) : 153 [MH+]。 弟2部份： 4-埃基--1H-吡咯并[2,3^>比啶：將乙醯氯（12·6毫升，176 毫莫耳）慢慢地加至4-氯基-111-吡咯并[2,3-13]吡啶（12.9克， 84.3毫莫耳）和他1(4〇克，168毫莫耳）在乙腈（15〇毫升）的溶 液中。使混合物於8 〇 °C下授拌4天，然後在真空中除去過量 乙月a。3 00毫升的1〇% ICO3 (水溶液）加至殘餘物中和混合

O:\89\89945 DOC -43- 1299664 物以CH2Cl2(3xl00毫升）萃取。合併之有機萃取物以1〇%亞 硫酸氫鈉（水溶液）和鹽水洗滌，經過無水硫酸鈉乾燥和在真 二中/辰^以產生粗產物（22·2克）。此粗產物在thf( 1 50毫升） 中的溶液加入lMNaOH(100毫升）。混合物在真空中蒸發溶 劑之前，於室溫下攪拌2小時，以水稀釋和以CH2Cl2萃取。 萃取物以鹽水洗滌，經過無水硫酸鈉乾燥和在真空中濃 縮。所得棕色固體在矽凝膠上的色層分析純化和從乙腈再 結晶以產生純4-碘基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（9.75克， 48%)。MS (ES+) : 245 [MH+]。 第3部份： lHw比咯并[2,3-b]吡啶-4-腈··（4·7克，19·3毫莫耳）之4-碘 基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶在除氣DMF(25毫升）中的溶液内 加入Pd2(dba)3 (10毫克），dppf (15毫克），除氣h2〇(2毫升） 和Zn(CN)2(1.4克，11.6毫莫耳）。混合物在9〇°c、氮氣下擾 拌20小時，然後冷卻到70°c和加入75毫升的飽和NH4C1 : NH4OH ·· H20之4 : 1 : 4混合物。混合物於5。。攪拌20分鐘， 和過濾所得沈澱物，以75毫升的飽和NH4C1 : NH4OH : H20 之4 : 1 : 5混合物，500毫升只2〇和10〇毫升甲苯洗滌，然後 在真空中乾燥以產生2.〇6克（74%)之111-吡咯并[2,3-1)]吡啶 -4_腈。MS(ES+) : 143 [MH+]。4 NMR (DMSO-d6，400 MHz) : (5 6.65(d，1H，3.2)，7·56 (d，1H, J=4.8 Hz)，7.84(d， 1H，J=4.0 Hz)，8.40(d，1H，J = 4.8 Hz)。 第4部份： 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶_4_羧醛：在-78。(：、氮氣下將 O:\89\89945 DOC -44- 1299664 0^&1-11(在甲苯中的1〇^1，3.07毫升中，3.07毫莫耳）加到 (200毫克，1·4毫莫耳）之1H-吡咯并[2,3-b]吡啶腈在thf(7 *升）中的溶液。反應混合物於_7fC攪拌1小時，加溫到55 C和授拌額外2小時。加入一額外當量的mBal-H( 1.4毫 升，1.4毫莫耳）及混合物於55t：攪拌2小時。混合物冷卻到$ C 以2M HC1酸化和攪拌1 5分鐘。混合物然後以飽和 NaHCO〆水溶液）中和，以cH2C12(5x25毫升）萃取，以鹽水 洗蘇’經過無水硫酸鈉乾燥和在真空中濃縮以產生1 H_吡略 并[2,3-b]吡啶-4-羧醛（1〇7 毫克，52%)。MS(ES+) : 146 [MH+]。咕 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 5 7.22 (d，1H，J = 3.6 Hz)，7.57 (d，1H，J = 4·8 Hz)，7.67 (d，1H，J = 2·4 Ηζ)，8·61 (d， 1H，J=5.2 Hz)，10.42 (s，1H)。 第5部份： 3-[(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基）胺基]噻吩-2-羧酸甲 酯·· 3-胺基噻吩-2-羧酸甲酯（11〇毫克，〇·7〇1毫莫耳），和1Ή_ 叶匕17各并[2,3_bp比淀-4-魏酸（1〇7毫克，〇·736毫莫耳）在 TFA/CH2Ch(2毫升/2毫升）中的溶液於5〇。〇攪拌3小時。溶液 冷卻到0°C且逐滴加入三乙基甲矽烷（0.224毫升，ΐ·4〇毫莫 耳）。混合物然後於50 C授拌4小時和以2Ν NaOH(水溶液） 處理（到pH 6)然後飽和NaHC〇3(水溶液）（到pH 8)。分開有機 層’且水層以CHUChPxlO毫升）萃取。合併該等有機萃取 物，以鹽水洗滌，經過無水硫酸鈉乾燥和在真空中濃縮。 殘餘物藉由色層分析法經過矽凝膠（20% Et0Ac/己烧到7〇% EtOAc/己烷的梯度）純化以產生3_[(1Η-吡咯并[2,34]吡啶 O:\89\89945.DOC -45 - 1299664 -4-基甲基）胺基]嘧吩1羧酸甲g旨（98毫克，49%)。Ms (es+): 287 [MH+]。巾 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 5 3·75 (s，3H)，4.84 (d，2Η，4.4 Ηζ)，6·74 (dd，1Η，J= 2·8 Hz & 2·〇 Ηζ)，6·70 (d， 1H，J = 5.6 Hz)，7.01 (d，1H，4·8 Hz)，7.51 (t，1H，J=2.4 Hz)， 7.61 (d，1H，J=5.2 Hz)，8.18(d，1H，J=4.8 Hz)。 第6部份： N-(4·三l甲氧基）苯基-3-[(lH-吡咯并[2,3_b]P比啶-4-基 甲基）胺基>塞吩-2_羧醯胺：AlMe3(在曱苯中的2.0M，0.520 毫升’ 1·4毫莫耳）加到4_三氟甲氧基苯胺（〇·381毫升，ι.74 宅莫耳）在無水甲苯（5毫升）中的溶液和溶液在rt下授拌過 夜。加入3-[(1Η_吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基曱基）胺基 > 塞吩_2-羧酸甲酯（100毫克，0·348毫莫耳）和混合物在冷卻到室溫之 別於授拌1C過夜和以1 5毫升飽和NaHC03(水溶液）處 理。在1小時之後過濾混合物，分開濾液層，和水層以 CH2Cl2(3xl〇毫升）萃取。將單離之固體溶解在15毫升ch2C12 中且合併所有有機溶液（甲苯和CHzCl2)，以鹽水洗滌，經過 無水硫酸銅乾燥和在真空中濃縮。殘餘物以經過矽凝膠 (20% EtOAc/己烷到50% Et〇Ac/己烷的梯度）之色層分析法 純化以產生N-(4-三氟甲氧基）苯基]_3-[(1Η-吡咯并[2,3-b] 叶匕σ定基曱基）胺基；l·塞吩-2-羧基醯醯（93毫克，62%)。 MS(ES+)： 432 [MH+]〇 lH NMR (DMSO-d6? 400 MHz)： δ 4.81 (d，2H，6·4Ηζ)，6·62 (dd，1H，J=3.6 & 1·6 Hz)，6·78 (d，1H， J=5.6 Hz)，6·99 (d，1H，J= 4.8 Hz)，7.31 (d，2H，卜 8.8 Hz)， 7.45 (dd，1H，J=2.8 & 3.2 Hz)，7.59 (d，1H，J= 5.6 Hz，1H)，

0:\89'89945 DOC -46- 1299664 7.79 (ddd，2H，8.8, 3·2 & 2.0 Hz)，8.08 (t，1H，J =6·4Ηζ)， 8.15(d，1H，J=4.8Hz)，9.54(s，1H)。 依照上述實例13第6部份，使用吡咯并[2,3-b]吡啶 -4-基甲基）胺基 >塞吩-2-羧酸甲酯（實例13，第5部份）和適當 苯胺，製備下列類似物。 實例14 N-(4 -氯苯基）-3-[(1H-P比洛并[2,3-ΐφ比咬-4-基甲基）胺基] 嘧吩-2-羧醯胺：（5.1毫克，4%)。MS(ES + ) : 383[MH+]。

實例15 3-[(111-吡咯并[2,3-0]吡啶-4-基曱基）胺基]-^(2,2,3,3-四 氟基-2,3 -二氫-1，4 -苯並二p号烧-6-基）p塞吩-2-窥酿胺：（19.4 毫克，16%)。MS (ES+) : 479[MH+]。

O:\89\89945.DOC -47 1299664 實例1 6 4-曱基-N-(4-三氟甲氧基苯基）苯基j[(喹啉4基甲基） 胺基]p塞吩-2 -竣酸胺：

依照實例13第5和6部份所述步驟，利用3-胺基甲基噻 吩-2-羧酸曱酯，喳啉羧醛和4-(三氟甲氧基）苯胺作為起 始物質製備。MS(ES+):458[MH+]，459[MH2+]。4 NMR (CDC13, 400 MHz) : 5 2.15 (d，3H，J= 1.2 Hz)，5.01 (d，2H，J= 7.2 Hz), 6.98 (d, 1H，J= 1·2 Hz)，7.17-7.24 (m，3H)， 7.51-7.54 (m，3H)，7.58 (ddd，1H，J= 8.0, 6.4, 1.2 Hz)，7.74 (ddd，1H，J= 8.0, 6·8, 1.2 Hz)，7.86(bs，1H)，7·97 (dd，1H，J= 8.8, 0.8 Hz)，8.16 (d，1H，J-= 8.0 Hz)，8.89 (d，1H，J= 4.8 Hz) 〇 下列實例係在每個情況中利用適當苯胺同樣地製備。 實例1 7 Ν·(‘氯苯基）-4-甲基-3-[〇奎啉-4-基甲基）胺基;塞吩-2-羧 醯胺：MS (ES+) : 408，410 [MH+] O:\89\89945 DOC -48- 1299664

實例1 8 N-(4-溴基-3-甲苯基）-4-甲基-3-[(喹啉-4-基甲基）胺基 >塞 吩-2-羧醯胺：MS(ES+) ·· 467，469[MH+]

實例19 4-甲基-3-[(喹啉-4-基甲基）胺基]-N-(2,2,3,3-四氟基-2,3-二鼠-1，4 -苯並二17号烧-6 -基）禮吩-2-竣驢胺：MS (ES + ): 503[MH+]

O:\89\89945.DOC - 49 - 1299664 實例20 3-{[(l-氧化喹啉-4-基）甲基]胺基}·Ν-[4-(三氟甲氧基）苯 基]噻吩-2-羧醯胺

弟1部份： ρ奎琳-4-基甲醇 溶解在甲醇（5毫升）之喳啉-4-曱醛（0.50克，3·24毫莫耳） 的溶液冷卻到0它。然後逐部分加入硼氫化鈉（0.11克，2.91 毫莫耳）。於〇°C攪拌lh之後，逐滴加入2Μ HC1(水溶液）直 到pH〜5。然後被在真空蒸發甲醇及水相藉由加入飽和 NaHC03水溶液中和。水溶液以CH2Cl2(3x)卒取且合併之有 機萃取物以飽和NaHC03(水溶液）和鹽水洗滌。有機溶液經 Na2S〇4乾燥，過濾，和在真空中濃縮以產生黃色固體的喹 啉-4-基曱醇。MS (ES+) : 160 [MH+]。4 NMR (CDC13, 400 MHz): (5 2,41 (bs5 1H)，5.25 (bs，2H)，7.5 5 (ddd，J = 4.4, 1.2, 1·2 Hz，1H)，7·58 (ddd，J = 8·4, 7.2, 1.2 Hz，1H)，7.73(ddd，J =8.4, 6.8, 1·6 Hz，1H)，7.97 (ddd，J = 8.4, 1.2, 0.4 Hz，1H)， 8.14(ddd，J=8.0, 1.2, 0.4 Hz，1H)，8.90 (d，J = 4.4 Hz，1H)。 第2部份： O:\89\89945.DOC -50- 1299664 (h氧化邊淋-4-基）曱醇 氯過苯甲酸（在h2〇中的57-86% w/w，0.50毫克）以一個 部分加到溶解在CH2C12(10毫升）中之喹啉-4-基甲醇（0.20 克，1·26毫莫耳）的溶液，其冷卻到〇°C。使反應慢慢加溫到 室溫並攪拌。17.5小時之後，過濾所得固體且以CH2C12洗 條以產生白色固體的（1-氧化喹啉-4-基）甲醇。MS (ES+): !76 [MH+]。 第3部份： 喹啉-4-甲醛1-氧化物 代斯-馬丁佩立蒂那（〇·47克，0.63毫莫耳）加到（1-氧化喹 琳-4-基）甲醇（〇·ι〇克，0·57毫莫耳）在乙腈（1〇毫升）中激烈攪 拌的懸浮液中。在lh之後，加入2Μ NaOH(水溶液，2毫升） 和乙酸乙酯（105毫升）且攪拌反應5分鐘。然後分開該等層及 有機相以飽和NaHC03(水溶液），鹽水洗滌，和經過MgS04 乾燥，過濾，和在真空中濃縮至淡黃色固體。MS (ES+): 174 [MH+] 〇 (這個中間產物也可如雜環（2〇〇3)，60(4)，953)所述製備。 第4部份： 3-{[(1-氧化喹啉-4-基）甲基]胺基卜N-[4-(三氟甲氧基）_苯 基]噻吩羧醯胺 喹啉_4_羧醛1-氧化物（〇·12克，〇·69毫莫耳），3-胺基 -Ν-[4-(三氟甲氧基）苯基ρ塞吩-2«魏醯胺（0.21克，〇·69毫莫 耳），二氯甲烷（2毫升）和三氟乙酸（2毫升）之溶液在5〇°c加 熱2小時，然後冷卻到室溫，以三乙基甲石夕炫（〇·22毫升，1 O:\89\89945.DOC -51 - 1299664 宅莫耳）處理和在5 0 C為檟:拌另2小時。此時間之後混合物 以水（40耄升）稀釋，以2M NaOH(水溶液）驗化（pH 9)和以乙 酸乙酯（3x20毫升）萃取。萃取物以水（3〇毫升）和鹽水（3〇毫 升）洗滌，然後燥乾（MgS04)和在真空中濃縮以產生粗產 物。此物質在矽凝膠上以15%乙腈/CH2C12溶離進行色層分 析，和單離的產物藉由從乙腈結晶進一步純化以產生3-{(1-氧化喹啉-4-基）甲基]胺基）-N-[4-(三氟甲氧基）苯基]噻吩羧 醯胺。MS (ES+): 460 [MH+]° lE NMR(DMSO-d6) 400 MHz): 5 5.00 (s，2H)，6·87 (d，J= 5·6 Hz，1H)，7.25-7.40 (m，3H)， 7·65 (d，J二 5·3 Hz，1H)，7.73-7.91 (m，4 H)，8.04 (t，J= 6_4 Hz，1H)，8.30 (d，J = 7·1 Hz，1H)，8.56 (d，J= 6·3 Hz，1H)， 8.61 (d，8.3 Hz，1H)，9.60 (s，1H)。 O:\89\89945 DOC -52-

Claims (1)

1. 丨文申 36301號專利申請案 1文申請專利範圍替換本(97主2月). 拾、申請專利範圍 w»rnm9H··. _·»>-知·，..·#-*·*·*'·#·)*·» 1· 一種以式（I)表示之化合物 、! ^正本丨 HN ,R1 R3

   R2 或其醫樂上可接受的鹽或N-氧化物，其中 R1為 -CI R2為

   OCF, 或

   NH

   或 :及 R3為Cq.4烧基。 2.

   如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受的鹽 或N-氧化物，其中R2為

   3·如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受的鹽 或N-氧化物，其中&2為 ;和1^3為氫。 的鹽 4.如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受 89945-970225.doc 1299664 或Ν-氧化物，其中R2為

   5·6. 7·8. 9.10.11.12. 如申請專利範圍第1項之化合物 或Ν-氧化物，其中R2為

   ’或其醫藥上可接受的鹽 ，和R3為氫。 如申請專利範圍第1項之化合物 或Ν-氧化物，其中R2為 NH 或其醫藥上可接受的鹽 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受的鹽 或N-氧化物’其中R2為^^ ;和汉3為C"烷基。 如申請專利範圍第i項之化合物，或其醫藥上可接受的鹽 或N·氧化物，其中尺2為;和以3為氫。 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受的鹽 或N-氧化物，其中尺2為;和113為C〇_4烷基。 % 1 一種用於治療過增生疾病之組成物，其包含如申請專利 範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或N_氧化 物’和醫藥上可接受的載體。 如申請專利範圍第1 〇項之組成物，其另包含抗贅瘤、抗 腫瘤、抗血管生成或化學治療劑。 如申請專利範圍第1 〇項之組成物，其另包含細胞毒素癌 O:\89\89945-970225.DOC -2- 1299664 治療劑。 13·如申請專利範圍第1〇項之組成物，其另包含抑制癌之血 管生成治療劑。 14·如申請專利範圍第1項之化合物，其包含 N-(4_二氟曱氧基苯基）3-[〇奎琳-4-基甲基）胺基]P塞吩_2_ 羧醯胺； N-(4-溴基-3-甲苯基）3-[〇奎啉-4-基甲基）胺基]噻吩羧 醯胺； N-(2,2,3,3-四氟苯並二嘮烷-6-基）3-[(喹啉_4_基曱基）胺 基]嘧吩-2-羧醯胺； N_(4_氣苯基）3_[〇奎淋-4-基曱基）胺基]p塞吩_2_緩醯胺； 4-{[2-(4-溴基-3-曱苯基胺甲醯基）喧吩_3_基胺基]甲基） 吡啶-2-羧酸甲基醯胺； 4-{[2-(2,2,3,3-四氟苯並二嘮烷-6-基胺甲醯基）噻吩_3-基 胺基]甲基}吡啶-2-羧酸甲基醯胺； 4-{[2-(4_氯苯基胺曱醯基）嘍吩_3_基胺基]甲基}吡啶_2_ 羧酸曱基醯胺； N-(4-氯苯基）3-[(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）胺基] 嘧吩-2-羧醯胺； N-(4_溴基-3-曱苯基）3-[(1]^吡咯并[2,3_b]吡啶_3_基曱基） 胺基 >塞吩-2-羧醯胺； ：^-(2,253,3_四氟苯並二唠烷-6-基）3_[(1]9[_吡咯并[2,3吨] 叶匕淀-3-基曱基）胺基]p塞吩-2-致醯胺； N-{[2-(4-三氟曱氧基笨基胺甲基）p塞吩—3-基胺基]曱基} O:\89\89945-970225.DOC 1299664 咐啶-2-羧酸f基醯胺； N (4 一氟甲氧基）苯基p各并比淀-4-基甲 基）胺基j嘧吩-2-羧醯胺； N-(4-氯苯基）_3-[(1H_吡咯并[2,34]吡啶_4_基甲基）胺基] 噻吩-2-羧醯胺； 3-[(1Η_吡咯并 p，3_b]吡啶-4_基 f 基）胺基]_Ν_(2,2,3,3_ 四 氟基-2,3-二氫·ΐ，4_苯並二噚烷基）噻吩_2_羧醯胺； 心甲基|(4_三氟甲氧基苯基）苯基_3_①奎啉基甲基）胺 基]嘍吩_2-羧醯胺； Ν (4_氯笨基>4-甲基_3_[(喹啉_4_基甲基）胺基]嘧吩-2-羧 醯胺； Ν_(4_溴基-3-甲苯基）_4_甲基(喹啉_4_基甲基）胺基]嘧 吩-2-羧醯胺； 私甲基-3_[(喹啉-4-基甲基）胺基]_ν·(2,2,3,3·四氟基-2,3-一氫-1,4-苯並二呤烷_6-基）嘍吩羧醯胺； 3^[(1-氧化喳啉·‘基）曱基]胺基卜ν_[4_(三氟曱氧基）苯 基]遠吩_2-羧醯胺； 或其醫藥上可接受的鹽或Ν•氧化物。 種如申請專利範圍第1項之化合物之用途，其係用以製 備用於治療過增生疾病之藥物。 16 由二 •甲晴專利範圍第15項之用途，其中該藥物進一步包含 抗寶瘤、抗腫瘤、抗血管生成或化學治療劑。 17 由上主 • #專利範圍第15項之用途，其中過增生疾病為乳 癌、頭癌或頸癌。 〇：\89\89945-970225.D〇c -4- 1299664 18·如申請專利範圍第15項之用途，其申過增生疾病為胃腸 癌。 19.如申請專利範圍第15項之用途，其中過增生疾病為白血 病。 20·如申凊專利範圍第丨5項之用途，其中過增生疾病為卵 巢、支氣管、肺或胰臟癌。 21_如申請專利範圍第15項之用途，其中過增生疾病為鼻寶 自然殺手/T細胞淋巴瘤、睪丸癌（精細胞瘤）、甲狀腺癌、 惡性黑色瘤、腺樣囊性癌、血管肉瘤、返璞性發育障礙 大細胞淋巴瘤、子呂内膜癌或前列腺癌。 22. —種化合物，其係N-(4-三氟甲氧基苯基）3_[(喳啉一·基甲 基）胺基]嘍吩-2-羧醯胺，或其醫藥上可接受的鹽或沁氧 化物。 O:\89\89945-970225.DOC