TWI323660B - Pten inhibitor or maxi-k channels opener - Google Patents

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TWI323660B
TWI323660B TW093103143A TW93103143A TWI323660B TW I323660 B TWI323660 B TW I323660B TW 093103143 A TW093103143 A TW 093103143A TW 93103143 A TW93103143 A TW 93103143A TW I323660 B TWI323660 B TW I323660B
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Description

1323660 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種新穎之第1 〇號染色體同源丢失 性磷酸酶-張力蛋白基因（PTEN)抑制劑或一種新穎之最 大-钾離子（Maxi-K)通道開啟劑。詳言之，係關於一種 PTEN抑制劑或一種新穎之Maxi-K通道開啟劑，其包括 以式（I)之四唑基烷氧基-二氫2-羥基喹啉（carbostyril)化 合物或其鹽作為活性成分：
Η ° 其中R係ί辰烧基’ A係低碳數伸烧基，以及位於2 -經基 喹啉核之3-及4-位置間之鍵結係單鍵或雙鍵。 【先前技術】 於1997年，將PTEN(第1〇號染色體同源丟失性磷 酸酶-張力蛋白基因）分離為腫瘤抑制基因，且之後由各 種觀點分析其生理功能。於1998年之報告中指出，ρτΕΝ 基因產物展現一種新穎之磷酸酶活性，亦即，該基因產 物可使磷脂醯肌醇3,4,5-三磷酸酯（PIP3)受質（其為脂質 之二次訊息者（second messenger))之D3位置去碟酸化 (參照 Beitner-Johnson D，Millhorn DE，Chem 273:pp.13375- 1 3378，1998)。 由PTEN之功能的觀點，認為當抑制pTEN時，可 315516 6 1323660 有效促進正常細胞、腦細胞、心臟細胞、以及皮膚之存 活’且亦可有效抑制格蘭氏陰性菌（Gram-negative)之腐 敗作用以及細胞移動與細胞侵略。 此外，已知鉀通道之開啟會引起細胞内之鉀離子流 出細胞’造成負的細胞内電位，以及該鉀通道係與電壓 相關且由細胞内之鈣的濃度與細胞内ATP控制。Maxi-K通道係一種高傳導弼敏感性钟通道，以及該Maxi_K 通道之活性係由細胞内之鈣濃度與細胞膜電位等所控 制。s亥Maxi-K通道廣泛地分布於活體中例如神經元、 心臟細胞、平滑肌細胞，且Maxi-K通道之開啟會引起 細胞之向度極化作用。亦已知Maxi-K通道之開啟可用 於治療神經元失調，例如作為藥劑，如（1)抗痙攣藥物、 (2)神經保護之藥物，用於治療局部小腦水腫以及神經運 動損傷 '認知失調、創傷性的腦損害、柏金森氏症、癲 痛、偏頭痛以及阿滋海默症、（3)控制疼痛之藥物、（4) 治療急迫性尿失禁、腸過度運動（hyperm〇tiUty)、子宮收 縮、焦慮以及沮喪之藥物。 【發明内容】 於研究PTEN之期間，本案之發明人發現上述式⑴ 所不之四唑基烷氧基_二氫2_羥基喹啉化合物或其鹽尤 其係6-[4-(1-環己基_1H_四唑_5基）丁氧基卜3,4-二氫_2_ 羥基喹啉或其鹽（已知該化合物具有血小板凝集抑制活 性以及血官擴張活性），展現出抑制ρτΕΝ之活性，因 此，將其作為ΡΤΕΝ抑制劑而完成本發明。 7 315516 1323660 再者於研九Maxi-K通道之功能性分析期間，本 案之發明人發現上述式⑴所示之四嗤基烧氧基_二氮2_ 經基嗟琳化合物或其鹽，尤其係6_[4_(1_環己基_ih-四 口坐-5-基）丁氧基]-3,4_二氫_2_經基喹啉或其鹽（已知該化 合物具有血小板凝集抑制活性以及▲管擴張活性），展現 出開啟Maxi-K通道之活性，因此，將其作為Maxi_K通 道開啟劑而完成本發明。 本發明提供一種新穎之P 丁 E N抑制劑或一種新穎之 Maxi-K通道開啟劑，其包括式⑴之㈣織氧基_2•經 基喹啉化合物或其鹽作為活性成分。本發明進一步提供 一種抑制PTEN之方法及開啟Maxi_K通道之方法，該 方法包括對需要此種治療之病患投予該四唑基烷氧基_ 2-經基喹啉化合物⑴或其鹽，以及本發明進—步提供以 該四唑基烷氧基-2-羥基喹啉化合物⑴或其鹽抑制ρτΕΝ 以及開啟Maxi-Κ通道之用途。 式⑴之化合物或其鹽具有優異之pTEN抑制作用， 因此含有以式（I)之化合物或其鹽作為活性成分之本發 明之PTEN抑制係作為促進正常細胞、腦細胞、心臟 :胞、以及皮膚存活之藥劑，且進—步抑制格蘭氏陰性 菌之腐敗作用以及細胞移動與細胞侵略而無因抑制 PTEN所造成之副作用。 再者，式⑴之化合物或其鹽具有優異之開啟高傳導 鈣-活化之K+通道（Maxi-K通道）的作用，因此含有以式 ⑴之化合物或其鹽作為活性成分之本發明之Maxi_K通 315516 8 物J係作為冶療神經元失調之藥劑’例如抗痙攣藥 運動:。：保護之藥物、用於治療局部小腦水腫以及神經 貝：、忍知失調、創傷性的腦損害、柏金森氏症、 二二r以及阿滋海默症、疼痛、治療急迫性尿失 -腸過度運動、子宮收縮、焦慮以及沮喪之藥物。 制供式⑴之四唾基貌氧基_:氫基喹啉化合物及其 i備方法係揭示於ΙΡ·63·20235。 式⑴中’ 5亥「％烷基」包含c3.8環烷基例如環丙基、 :丁基、環戍基、環己基、環庚基、環辛基等，但是以
玉衣己基較佳。「柄山去 L 低反數伸烷基」包含（^ 6伸烷基例如亞 甲基伸乙基、伸丙基、伸丁基等但是以伸丁基較佳。 寺佳之化5物係6_ [4-(1 -環己基-1H-四嗤-5 -基）丁 氧基]3,4-—氫_2_羥基喹啉，該化合物已經以西洛他唑 (cilostazol)之商品名販售。 本發明之式（I)化合物可大量使用或較佳係與習知 之醫樂载體或稀釋劑呈現醫藥製劑之方式使用。並不限 於特疋劑罝形式，可為任一種習知之劑量形式，例如， 經口杈予之製劑’例如錠劑、膠囊、粒劑、各種適合經 口投予之液體製劑、或非口服投予之製劑，例如注射、 检劑°劑量不限於肖定範圍’自是通常係成人（體重為 5 Okg)母日1 〇〇至，可一次投予或分成數次投予。 §亥製劑中，較佳為每單位劑量含有50至1 00mg之活性 化合物。 注射製劑通常係以液體製劑、乳劑、或懸浮劑之形 315516 9 气氣備’其係經滅菌 等渗透壓之形式。呈液d:製備成與血液呈 :利用：知之醫藥稀釋劑製備，例劑二劑通常 。乙氧化之異硬脂基醇、聚氣仆 醇、丙二 乙烯山梨醇脂肪酸醋。此等製硬脂基醇、聚氧 鈉、葡萄糖、甘油)合併，該等張劑：=(例如氣化 2到等渗透壓，且該製劑可進…==使製劑 衝液、麻醉劑，以及m a、&知之溶解劑、緩 調味劑、心 *要之者色劑、防腐劑、香料、 甜味劑、以及其他藥劑合併。 知方==製劑(例如旋劑、勝囊、液劑)可經由習 凝粉、i::::由混合習知醫藥載體，例如明膠、 囊可經由、、滑石、阿拉伯膠等而製備。膠 膠膠囊咬=填充劑或稀釋劑且填充於硬明 藥係經由………&體製劑例如糖漿或萬能 (例如對/物與甜味劑（例如簾糖）、防腐劑 對麵苯甲酸甲醋、對經苯甲酸丙酿）、著色劑、調 μ等而製備。非σ服投予之製劑亦可經由習知方法製 ’例如經由將本發明之化合物⑴溶解於無菌水溶液載 ’較佳為水或鹽水。適合非口服投予之較佳的液體製 劑係經由將約50至100mg之活性化合物⑴溶解於水及 有機溶劑或者具有分子量為3〇〇至5〇〇〇之聚乙二醇其 較佳與潤滑劑合併，例如羧酸鈉_甲基纖維素、甲基纖維 素眾乙烯吡咯坑酮、以及聚乙烯醇。上述液體製劑進 步較佳可與消毒劑（例如苯甲醇、酚、局部抗菌劑）、 315516 10 丄： 杀又真囷劑、以及進一步視需要與等張劑（例如蔗糠、氯化 鈉）、局部麻醉劑、安定劑、緩衝劑等合併。於保存安定 性之觀點，非口服投予之液體製劑可經由以習知冷凍乾 燥之技術移除水性媒介，接著填充於膠囊，以及當使用 時藉由溶解於水性媒介予以復原成液體製劑。 【實施方式】 藉由下列製傷例以及以該化合物對增加之pTEN填 酸化（該PTEN磷酸化作用係由ΤΝρ·α所刺激）或隐‘ K+通道開啟之抑制效果之實驗說明本發明，但是不應以 此等實施例限制本發明之範圍。 製備例1 製備注射製劑： 成分 6-[4-(1-環己基 _ΐΗ 二氫2-羥基喹啉 •四嗤_5·基）丁氧基]-3,4- 聚乙二醇（分子量：4000) 氯化鈉 聚氧乙烯山梨醇單油酸酯 偏亞硫酸鈉 對羥苯甲酸曱酯 對羥苯曱酸丙酯 注射用蒸餾水 ±_5g 〇.3g 〇.9g 〇.4g 0.1 g 〇.18g 〇.〇2g 1 0.0ml 上it對Mi本甲k醋' 偏亞硫酸鈉以及氣化納係於8 〇 t攪拌下溶解於—半量之上述蒸餾水中。將混合物冷卻 至40 c，且於其中溶解該活性化合物，以及進一步溶解 聚乙一醇與聚氧乙烯山梨醇單油酸酯。將剩餘的注射用 蒸餾水加入混合物中，藉由濾紙過濾而滅菌，得到所欲 315516 1323660 之注射製劑。 製備例2 製備錠劑： 成分 旦 6-[4-(1-環己基-1H-四唑-5-基）丁 氧基]·3,4· 二氫2-羥基喹啉 g 40g 4〇g 20g 4g 2g 乳糖（Japanese Pharmacopeia) 玉米殿粉（Japanese Pharmacopeia) 結晶纖維素（Japanese Pharmacopeia) 輕丙基纖維素（Japanese Pharmacopeia) 硬脂酸鎂（Japanese Pharmacopeia) 將上述之本發明化合物、乳糖、玉米澱粉與結晶纖 維素混合均勻以及將該混合物與5%羥丙基纖維素之水 溶液一起造粒，以及將粒狀之混合物以2〇〇網眼之筛子 篩選俾小心地乾燥該顆粒，然後經由習知方法將顆粒打 錠，得到錠劑（1000錠）。 藥理實驗 測試本發明之代表性化合物：西洛他唑於抑制由 TNF- α刺激而增加之pTEN磷酸化程度的作用。 再者，測試本發明之代表性化合物：西洛他唑以及 某些市售之Maxi-K通道開啟劑或阻斷劑，於開啟 Maxi-K通道的作用。 實驗 西洛他嗤對由TNF- α刺激而增加之PTEN構酸化程 度的作用： 材料： 12 315516 1323660 細胞培養：將SK-N-SH (KCLB 3001 1，人類腦神經 母細胞瘤）細胞培養於含有2mM L-麩醯胺酸及l.OmM丙 酮酸鈉且補充10%經加熱去活性化之胎牛血清的
Eagle’s最低必需培養基（MEM)。使細胞生長於37T：、 5Λ C〇2的環境中至高緻密度（c〇nfiuenci)以及用於實驗 之細胞不超過20個繼代。
TNF- α 溶液之製備：將 tnF- a (Upstate Biotechnology，inc·，Lake Placid, NY)溶解於磷酸緩衝鹽 水製成1 Opg/ml之儲備溶液。 方法： 西方點墨分析··以TNF- α刺激前，高緻密度的細胞 先經含有1 % FBS之MEM培養基與西洛他唑處理3小 時，然後暴露於TNF- α下1小時。
將細胞於含有 50mMTris-Cl(pH8.0)、150mM NaCl、0.02%疊氮鈉、lOOpg/ml苯甲基績酿氟、lpg/ml 抑肽酶（aprotinin)以及 1% Triton X-100 之溶解（lysis)緩 衝液中溶解。接著於。12,000rpm離心，將50pg之總蛋白 質裝載至8或10% SDS-PAGE凝膠，以及轉移至硝化纖 維素膜（Amersham Pharmacia Biotech，Piscataway，NJ)。 然後將經阻隔處理之膜與經指示之抗體培養，使用由 Supersignal West Dura Extended Duration Substrate Kit (Pierce，Rockford，IL)建議之化學冷光試劑觀察具有免 疫活性之帶（band)。該帶之訊號以GS-710 Calibrated imaging Densitomerter (Bio-Rad Laboratories, Hercules, 13 315516 1323660 CA)定量。以相對密度表示結果。抗PTEN ’磷酸-PTEN (Ser380/Thr382/383 之多株抗體）係得自 Cell Signaling Technology (Beverly, ΜΑ)。 統計分析：以平均值± SEM表示結果。經由 Student’s t-試驗決定組別間的統計差異。p<0.05係認為 具有顯著性。 結果： 西方點墨及密度分析之結果顯示於隨附的第1圖。 如第1圖所示，西洛他唑（1、1 0、及1 ΟΟμΜ)對抑制經由 TNF- a (5 0ng/ml)刺激而增加之ΡΤΕΝ磷酸化程度係呈濃 度-相依性。 由上述實驗結果，可清楚地顯示西洛他唑具有抑制 PTEN填酸化之有效活性。 實驗例2 材料： 細胞培養：將SK-N-SH (KCLB 3001 1，人類腦神經 母細胞瘤）細胞培養於含有2mM L-麩醯胺酸及1 .OmM丙 酮酸鈉且補充1 〇%經加熱去活性化之胎牛血清的
Eagle’s最低必需培養基（MEM)。使細胞生長於37。(：、 5% C〇2的環境中至高緻密度以及用於實驗之細胞不超 過20個繼代。 試驗藥物： (1)西洛他唑（本發明之化合物，商品名為 環己基-1H-四唑-5-基）丁氧基]_3,4·二氫-2-羥基喹啉）。 14 315516 1323660 (2) 格列本（glibenclamide，簡稱為「GBC」，一般名 稱為：格列班脲（glyburide)，化學名稱為：5-氣-N-[2-[4-[[[(環己基-胺基）羰基]胺基]磺醯基]苯基]乙基]_2_甲 氧基-苯曱醯胺。其為市售可得之抗糖尿病藥劑，為ATP-敏感性K+通道之阻斷劑）。 (3) 艾貝瑞爾托可辛（iberiotoxin，簡稱為「ibtx」，其 係已知之Maxi-K +通道阻斷劑）。 方法： 紀錄整個細胞之K+電流：該實驗係於固定在倒立顯 微鏡（Inverted Microscope，Nikon 型號 ΤΕ300，Tokyo，
Japan)之鏡臺上連續以之流速注入的小型浴 (0.5ml)中進行。利用膜片甜技術（patch cl amp)之整個細 胞構型，於至(20至22°C )下以Axopatch-200B膜片钳 放大器（Axon Instruments，Foster City，CA)紀錄 K+電 流。於Ο.5至5 kHz去假頻濾波（antNaUas fihering)後， 於1至1 0 kHz進行電流抽樣。數據之取得及之控制之電 位係由 pClamp 6.0.3 軟體（Αχ〇η Instruments, F〇ster Chy， CA)控制。為了確保電壓鉗之品質，電極之電阻保持在 低於3 Μ Ω下。於標準浴溶液中將電極之接界電位 Junction P〇tertial歸零。巨歐姆阻抗封接形成（§如如
Seal f〇rmati〇n)係由吸入，然後建立整個細胞構型而達 成’於5〇他紀錄由_8〇1^階段性對稱的1〇1^電壓 甜所引起之瞬間雷宜，，、，4 @ Α A & ]电谷以计异細胞電流容量。整個細胞 紀錄用之正常的浴^、'交^ · XT 1 ^ 巾日J 冷冷液係.NaCl 13〇mM、KC1 5mM、 15 315516 1323660
MgCl2 1.2mM、CaCl2 1.8mM、HEPES 10mM、葡萄糖 5.2mM以及pH以NaOH調整為7.4。於移液管中填充 KC1 140mM、MgCl2 0.5mM、CaCl2 O.lmM、乙撐雙（氧 代氮川）四-乙酸（EGTA) 0.09mM、HEPES lOmM、葡萄糖 lOmM以及pH以NaOH調整為7.4。 建立整個細胞之紀錄與收集控制紀錄後約5分鐘直 到由去極化所引起之電流穩定，將西洛他唑施用至浴 中。實驗組中，使用格列本或艾貝瑞爾托可辛，於施用 格列本或艾貝瑞爾托可辛2 0分鐘後，於浴中施用西洛他 〇坐 〇 結果： 試驗結果顯示於隨附的第2圖，其中第2a圖顯示 西洛他唑之作用，第2B圖顯示西洛他唑及/或格列本 (「GBC」，提示其可開啟Maxi_K +通道）之作用，以及第 2C圖顯示西洛他唑及/或艾貝瑞爾托可辛（「ιΜχ」， Maxi-K +通道阻斷劑）之作用。 如第2圖所示，西洛他唑顯著地使電流增加，但是 另-方面’藉由於浴中添加艾貝瑞爾托可辛(ι〇〇ηΜ)而 可逆地阻斷電流’格列本（1ϋμΜ)則否。甚至於與格列本 共同存在下，西洛他唑仍可增加由Maxi_K通道調節之 電流，然而單獨只有格列本則無法增加Maxi-K通道調 節之電流。當西洛# nα , 又貝粍爾托可辛（Maxi-K通道 阻斷刻）一起添加至細胞φ拉说-=,. 肥〒時，増加之電流比單獨添加艾 貝瑞爾托可辛時來的少。 16 315516 1323660 营驗例3 1. 化合物之製備 載劑對照組；0.5%羧曱基纖維素。一天兩次（n=l〇) 西洛他η坐，.l〇〇mg/kg。一天兩次（η=ι〇) 藉由瑪瑙研缽磨碎小量之粉末（西洛他唑）。加入> 或三滴〇·5%羧甲基纖維素（CMC)且仔細磨碎。加入4 至5ml之0.5。/。CMC以及回收懸浮之西洛他唑至不透光 之玻璃瓶。 試驗化合物製劑之濃度為1〇〇〇mg/5〇ml，且貯存於4 °C不透光之環境中。 化合物投予 投予則’以超音波震盪機震盪試驗化合物之貯存瓶 以及使之混合均勻。 每組一天兩次經口胃管餵食化合物。 載劑對照組（〇.5%羧甲基纖維素：CMC ; ikg/5ml) 一天胃管餵食兩次。試驗化合物（西洛他唑' lOOmg/kg/Sml)—天胃管餵食兩次。 2. 觀察 '檢驗及測量之方法 a•办隨機將動物（8週齡，半合基因轉殖小鼠，表現 犬變的人類ΑΡΡκ6·為川/株Tg2S76)分成兩組雙 重基因轉殖APP/PS1小鼠（對照組及西洛他唑 共2G隻小鼠）。如下表所示，各老氛每天胃 管健食兩次投予持續6週， 315516 17
實驗設計 !照組（載劑） 小鼠之數目 1 〇 實驗結表 年齡 成驗化合物 €週·齡 ! U 10 Μ週齡'' 1 4 调齡 ~~ ^~~~ h _ yl\ S -fc\. T 隻小鼠 ~ ^ ---J b·小鼠於研究開始及結束時基因型化 _ C•於70成存活相in-life phase前將小鼠進行γ_迷宮 行為範例（Y_maze pai>a(jigm)。 d. 於14週齡時將小鼠殺死。 e. 將小乳臧死時收集1 ml的血液，以測定血液中西 z各他唑的濃度’且將APP/PS1小鼠以鹽水灌注。腦切成 兩半，將一半固定以及另一半冷凍。 f.將冷凍的腦半球均質化且經由ELISA分析總澱粉 樣蛋白-β (amyl〇id_p)之濃度。 檢測對照組與經西洛他唑處理組之小鼠腦中的Α·ρ 〇及Α β 42之總濃度。結果顯示於隨附的第3圖。 3.程序 下列程序係概述進行「Υ-迷宮中之自發性交替作 用」之步驟。小鼠天生具有探索其所處環境之天性。成 功的板索係取決於避開最近已探訪過之地區的能力該 也區的艮物已經耗盡或者已無食物（「自發性交替作 用」）。Υ-迷宮係—種動物行為為主之試驗，其不涉及報 秘技遞。具有經折衷的「工作記憶」官能之小鼠無法於 其工作s己憶中保有關於已探訪之地區的資訊；因此該等 小鼠顯示出降低之自發性交替作用 18 315516 1323660 由公開的結果顯示出降低之自發性交替作用以及於 某些基因轉殖株小鼠（例如APP/PS 1小鼠）中增加之探 索。 + _ /Μ ,六艰 用於ASO以及預防二次腦梗塞。 西洛他唑的這些作用可有助於降低澱粉樣蛋白 的沉積，以及改善阿滋海默症之行為。 i·將欲進行試驗之小鼠攜帶至試驗場所。避免同時 攜帶太多小鼠（超過3籠）至試驗區，這會影響小鼠的行 若試驗動物未做其他記號，可視需要藉由訊號發射 盗或清晰可見的花紋在試驗動物做記號。）依下列順序， 、非母性的顏色標記在試驗動物的尾部上做記號： 1 :紅色 2 :綠色 3 :藍色 4 :里耷 /·以錄影機紀錄實驗。如此可提供永久性的紀錄以 及右有任何疑問’研究人員可反覆觀看該實驗紀錄。
Ul.由小鼠的尾根部將欲進行試驗之第—隻小鼠自 :蘢中取出’以及秤重。將重量紀錄在厂迷宮工作表 ::將小鼠放回籠中。(或者，可於實驗開 枰重，例如實驗前一日） ^ 卢。：·試驗開始前1小時勿使小鼠受驚嚇，使其適應 兄布特別注意勿將籠子置於特定的臂狀物鄰近處，例 3I55J6 19
丄：^ GOD =真見可旎會影響小鼠進入進入單一臂狀物。因此， 4子放置處應與儀器保持—段距離或確保蘢子平均地分 布在試驗場所。(例如可同時攜帶3籠小鼠?各置於臂狀 物附近）°技術人員可出現在試驗場所，但是不可以使小 鼠受驚嚇。 v. 試驗開始前，以異丙醇擦拭Y-迷宮的内部。 vi. 溫和地由尾部抓住小鼠以及使其於臂狀物上休 息，小〜勿使小鼠跳入迷宮。分別將小鼠置於Y迷宮的 中央，所有3隻臂狀物（臂狀物a、臂狀物B、以及臂狀 物C)皆可供小鼠進行探索，時間為8分鐘。 vii. 於列印出之γ_迷宮資料表上紀錄所有入口。若 小鼠完全進入臂狀物A，則於臂狀物進入區鍵入「A」 等》 若小鼠探索至臂狀物終點，則於同一列之 OBSERVATIONS中鍵入「end」’「R」係表示每次小鼠坐 下（坐在其後腿上而前腳可自由活動）或若小鼠的身體傾 斜（「探索迷宮的牆壁」係以前腳觸碰牆壁）則紀錄「L」， 以及若小鼠停滞不動（5秒或更久的時間内很少移動）則 紀錄「F」。若小鼠在臂狀物A中來來回回，則於同一列 之OBSERVATIONS中鍵入「bf」。於表中鍵入任何所觀 察到之現象。若無足夠的時間鍵入觀察到之現象，則可 略過。若小鼠回到中心，則以新的一列重新紀錄。若小 鼠回到臂狀物A，則於新的一列中鍵入「A」，回到臂狀 物B則鍵入「B」，或回到臂狀物C則鍵入r c」。 315516 20 1323660 V⑴.8分鐘後，抓住小鼠的尾部將其移出迷宮且放 回籠子中。在Y_迷宮卫作表格上紀錄^數以及小氣是 否在迷宮中排尿。以異丙醇擦拭γ_迷宮的内部❶使用刷 子清理迷宮轉角4 t牆壁與地&。由力先前進行試驗之 小鼠可能會將墊料或食物帶進迷宮，故需確定γ_迷宮係 乾淨的且無任何氣味。以醇類清理後，確認γ迷宮係乾 燥的。確認迷宮中未留下清理物（例如紙巾）。 ” i X.將所有欲試驗之小鼠重複上述步驟。 X.s式驗後’將數據鍵入Excei工作表格。 Y-迷呂行為把例所知到之結果摘述於隨附之第4 圖。 xi.數據分析：交替係定義為在無重複_進入下探訪 所有三個臂狀物（八队、八(：3、^卜6(：八、.(：^或、^八）。 各別分析各臂狀物進入以及決定是否完成交替。序列 ABC ABC具有四次交替，第一次之終點為匸，接著為a， 然後為B ’然後為c。序列ABCBAC僅具有三次交替， 第一次之終點為C，第二次為A，然後第三次為c。％ 父替係（觀察到之交替數）/(可能的交替數）。若探訪η個 臂狀物，可能的交替數最高為η_2。若動物係自由移動， 可預估22%之交替（3*2* 1/3*3 *3)。總體活動力係反應於 棟訪不同臂狀物之總數。因此，活動力係（臂狀物之進入 總數）/(觀察時間）。 因此，本發明之四唑基烷氧基-二氫2-羥基喹啉化合 物（1)或其鹽可有效開啟Maxi-K通道以及用於治療神經 21 315516 1323660 兀失調，特別係治療阿滋海默症。 產業利用枓 本發明提供一種包括以四唾基烧氧基_二氫2_經基 嗤啉化合物⑴或苴幽作# 田 )飞/、瓜作為活性成分之組成物，其具有優 異之PTEN抑制敎果β Α 仰制效果以及作為促進正f細胞、腦細胞、 心臟細胞、以及皮膚存活藥 带月』且亦可抑制格蘭氏陰 之敗作用以及細胞移動與細胞侵略而無因抑制 所化成之*彳作用。本發明組成物亦可作為高傳導 約·活化之K+通道（Maxi_K通道）的開啟劑，因此可作為 治療神經元失調之藥劑，例如，抗痙攣藥物、神經保護 劑、治療局部小腦水腫以及神經運動損傷、認知失調、 創傷I·生的腦扣害、柏金森氏症、癲癇、偏頭痛以及阿滋 海默症等之藥劑。 【圖式簡單說明】 第1圖顯示藉由西洛他唑（cil〇staz〇l，6_[4·(1_環己 基-1Η-四唑_5_基）丁氧基]·3,4_二氳_2•羥基喹啉之商品 名）抑制經由TNF_ α (50ng/ml)刺激而增加之ρτΕΝ磷酸 化程度。 第2圖顯示於SK-N-SH細胞中藥物對開啟的-活化 之Κ+電流的作用，以及第2Α圖顯示西洛他唑^ 環己基-1H-四唑-5-基）丁氧基]_3,4·二氫·2_羥基喹啉之 商品名）之作用，第2B圖顯示西洛他唑及/或格列本 (glibenciamide，簡稱為「GBC」，其係市售可得之抗糖 尿病藥物，提示其不具有開啟ATP_敏感性κ+通道之能 315516 22 1323660 2C圖顯示西洛他唑及/或艾貝瑞爾托 力）之作用，以及第 鉀離子通道阻斷劑： 提示其可開啟Maxi_ 可辛（iberiotoxin，簡稱為「Ibtx」 其係已知之Maxi-K+通道阻斷劑， K+通道）之作用。 第3圖顯示對照組及西洛他唑處 紋理組之小鼠腦中澱 粉樣蛋白-β (amyl0id-p)之總濃度（A_p 4〇及A p 42之濃 度）’該濃度係藉由ELISA測定。 第4圖顯不得自將γ_速呂行為範例用於測試本發明 化合物對阿滋海默症之效果之實驗結果摘要。 315516 23

Claims (1)

  1. 第93103143號專利申請案 (99年1月6曰） 拾、申請專利範圍： h —種PTEN抑制劑，其係包括以式⑴之四唑基烷氧基 二氫2-羥基喹啉化合物或其鹽作為活性成分： 〇一
    (I) 其中R係C3·8環烷基，八係Cl·6伸烷基，以及位於2_ 羥基喹啉核之3-及4-位置間之鍵結係單鍵或雙鍵。 2·如申請專利範圍第1項之PTEN抑制劑，其中，該活性 成分為6-[4-(1-環己基-1H-四唑_5_基）丁氧基]_3，心二氫 2-羥基喹啉或其鹽。 3·—種抑制PTEN之醫藥組成物，其係以如申請專利範圍 第1項之式（I)所述之四唾基烷氧基·二氫孓羥基喹啉化 合物或其鹽作為活性成分而與習知醫藥上可接受之載 體或稀釋劑混合。 4· ^申請專利範圍第3項之醫.藥組成物，其中，該活性成 分為6-[4-(1-環己基-1H·四唑_5-基）丁氧基]·3,4_二氫2_ 羥基喹啉或其鹽。 5. 一種如申請專利範圍第！項所定義之式⑴之四唑基烷 氧基-二氫2-羥基喹啉化合物或其鹽之用途，係用於製 造抑制ΡΤΕΝ之藥劑。 6. 如申請專利範圍第5項之用途，其中，該活性成分為 315516(修正版) 24 1323660 第93103143號專利申請案 ^ ("年1月6月日') 6-[4-(1-裱己基·1H_四唑,5_基）丁氧基]二氫入羥美 喧淋或其鹽。 & 7·種K通道開啟劑，其係包括以式⑴之四唑基烷 氧基-二氫2-羥基喹啉化合物或其鹽作為活性成^心
    其中R係C3·8環烷基，A係C1·6伸烷基，以及位於2_ 羥基喹啉核之3-及4-位置間之鍵結係單鍵或雙鍵。 8. 如申請專利範圍第7項之Maxi-K通道開啟劑，其中， 該活性成分為6-[4-(1-環己基-1H -四唾_5·基）丁氧 基]-3,4-二氫2-經基喧你或其鹽。 9. 一種開啟Maxi-K通道之醫藥組成物，其係以如申請專 利範圍第7項所定義之式（1)之四唑基烷氧基-二氫孓羥 基喹啉化合物或其鹽作為活性成分而與習知醫藥上可 接受之載體或稀釋劑混合。 10. 如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中，該活性成 分為6·[4·(1_環己基_1H-四唑_5_基）丁氧基]-3,4二氫2_ 羥基喹啉或其鹽。 11. 如申請專利範圍第9或10項之醫藥組成物，其係用於 治療神經元失調。 12. 如申請專利範圍第π項之醫藥組成物，其中，該神經 315516(修正版) 25 i32366〇 第93103143號專利申請案 (99年1月6日） 元失調係阿滋海默症。 13,如申請專利範圍第11項之醫藥組成物，其中，該神經 元失調係選自痙攣、局部小腦水腫、神經運動損傷、認 知失調、創傷性腦損傷、妯 、费柏金森氏症、癲癎、偏頭痛、 疼痛、急迫性尿失荦、腊 不^過度運動、子宮收縮、焦慮及 14.Γ種如^請專利範圍帛7項所定義之式⑴之四唾基院 氧 氫2L基啥琳化合物或其鹽之用途’係用於製 造開啟Maxi-K通道之藥劑。 !5.如申請專利範圍第14項之用途，其中，該活性成分為 6-[4-(1-環己基]H_四唾·5_基）丁氧基]3,4·二氫2_經基 喹啉或其鹽。 16.如申1專利乾圍第14或15項之用途，係用於製造治療 神經元失調之藥劑。 17·如申請專利範圍第16項之用途，其中，該神經元失調 係阿滋海默症。 18.如申明專利範圍第16項之用途，其中，該神經元失調 ir k自痙擎、局部小腦水腫、神經運動損傷、認知失調、 創傷1±腦知傷、柏金森氏症、癲癎、偏頭痛、疼痛、急 迫性尿失禁、腸過度運動、子宮收縮、焦慮及憂#。 26 315516(修正版)
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