TWI374880B - A pharmaceutically acceptable salt and solvate of n-[3-[[[2-[(2,3-dihydro-2-oxo-1h-indol-5-yl)amino]-5-(trifluoromethyl)-4-pyrimidinyl]amino]methyl]-2-pyridinyl]-n-methylmethanesulfonamide and uses thereof - Google Patents

Description

1374880 本發广係關於製造式！之鹽及溶劑合物，且更特定言之 ，笨“义鹽 '甲碩酸鹽、甲笨磺酸鹽及鹽酸鹽，以及 t有式1之該等多種形式（在本文中稱作式！之複合物）之醫 樂組合物的方法。本發明之複合物適用於治療尤其人類之 哺乳動物中諸如癌症之高增生性疾病。本發明亦係關於投 /、式I之複合物以治療咼增生性疾病之方法。 【發明内容】 凡因此，本發明提供沁[3-[[[2_[(2,3_二氫_2_側氧基17/_吲 0木-5-基）胺基]-5-(三氟甲基）_4_嘧啶基]胺基]甲基]·2·吡啶 基]-#-曱基甲烷磺醯胺之多種複合物。 在一實施例中，本發明係關於二氫·2側 氧基-1//-吲哚_5_基）胺基]_5_(三氟曱基）_4•嘧啶基]胺基]曱 基]-2-吼啶基]-tv-甲基曱烷磺醯胺之醫藥學上可接受之 鹽。詳言之’本發明提供；^[3-[[[2-[(2,3-二氫-2-側氧基-1"-吲哚-5-基）胺基]-5-(三氟甲基）-4-嘧啶基]胺基]甲基]_2_ °比咬基]•甲基甲烷磺醯胺之苯磺酸鹽；；V-[3-[[[2-[(2,3-二氫-2-側氧基-if吲哚-5-基）胺基]_5-(三氟甲基）_4_嘧啶 基]胺基]甲基]-2-。比唆基]-ΑΓ-曱基曱烧續醯胺之曱石黃酸鹽； #-[3-[[[2-[(2,3-二氮-2-側氧基-1//-。弓丨哚-5-基）胺基]·5_(三 敗曱基）-4-嘧啶基]胺基]曱基]-2-。比啶基]-沁甲基曱烷磺醯 胺之曱笨磺酸鹽；及7V-[3-[[[2-[(2,3-二氫-2-側氧基吲 哚-5-基）胺基]-5-(三氟曱基）-4-嘧啶基]胺基]曱基]-2-。比啶 基]-iV-甲基曱烷磺醯胺之HC1鹽。 在本發明之一實施例中，；V-[3-[[[2-[(2,3-二氫-：2-側氧基- 116026.doc 1374880 1//-°弓丨°朵-5-基）胺基]-5-(三氟曱基）_4-嘴咬基]胺基]曱基]_2_ 咬咬基]·#-曱基曱烷磺醯胺之各種鹽為亞化學計量溶劑合 物。例如’該等亞化學計量溶劑合物可包含乙醇。 在另一實施例中，本發明提供顯示與圖1(e)、2(b)、3(b) 及4(d)中之χ射線粉末繞射光譜大體上相同之χ射線粉末繞 射光譜的複合物。 本發明亦提供二氫-2-側氧基-1^-吲哚_5_ 基）胺基]-5-(三氟甲基）-4-嘧啶基]胺基]甲基]_2-11比啶基] 曱基甲烷磺醯胺之亞化學計量溶劑合物。在一實施例中， 該溶劑合物包含係選自由水、醇、極性有機溶劑及其組合 組成之群之溶劑。在另一實施例中，該溶劑係選自由水、 乙醇及其組合組成之群。在另一實施例中，該溶劑合物包 含在約0.1莫耳％至約3莫耳％之範圍内、且較佳在約〇 4莫 耳％至約2莫耳％之範圍内之乙醇。 本發明亦提供一種包含有效治療不正常細胞生長之量之 φ 如本文中所述的鹽或溶劑合物、及醫藥學上可接受之載劑 或稀釋劑的醫藥組合物。 本發明進一步提供一種治療哺乳動物中不正常細胞生長 之方法，其包含向該哺乳動物投與有效治療不正常細胞生 長之里之如本文中所述的鹽或溶劑合物。在一實施例中， 该不正常細胞生長為癌症，且在另一實施例中，該癌症係 k自由以下癌症組成之群：肺癌、骨癌、胰腺癌、皮膚 癌、頭頸癌、皮膚或眼内黑素瘤、子宮癌、印巢癌、直腸 癌、肛門區域癌、胃癌、結腸癌、乳腺癌、子宮癌、輸印 Π 6026.doc 1374880 管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金 病（Hodgkin's Disease)、食道癌、小腸癌、内分泌系統 癌、曱狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿 道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴細胞 性淋巴瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌、腎細胞癌 '腎盂癌、 中插神經系統（CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊椎軸腫 瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤或上述癌症之一或多者的 • 組合。較佳地，本發明提供一種治療哺乳動物中癌症實體 腫瘤之方法，其包含向該哺乳動物投與有效治療該癌症實 體腫瘤之量之如上所述的鹽或溶劑合物。該等實體腫瘤係 選自乳房癌瘤、肺癌瘤、結腸癌瘤、腦癌瘤、前列腺癌 瘤、胃癌瘤、胰腺癌瘤、卵巢癌瘤、皮膚癌瘤（黑素瘤）、 内分泌癌瘤、子宮癌瘤、睾丸癌瘤或膀胱癌瘤。 最後，本發明亦提供一種治療哺乳動物中之不正常細胞 生長之方法，其包含向該哺乳動物投與有效治療不正常細 ^ 胞生長之i之與抗腫瘤劑組合的如本文中所述之鹽或溶劑 合物，其中該抗腫瘤劑係選自由有絲分裂抑制劑、烷基化 劑、抗代謝物、嵌入抗生素、生長因子抑制劑、輻射、細 胞週期抑制劑、酶、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節 劑、抗體、細胞毒素、抗激素及抗雄激素組成之群。 【實施方式】 除非在本文中另外限定，否則與本發明相關使用之科學 及技術術語應具有一般熟習此項技術者通常所理解之含 義。此外，除非上下文另外需要，否則單數術語應包括複 116026.doc 1374880 數且複數術語應包括單數。如在本文中所使用，以下術語 之每一者在此部分中具有與其相關之含義。冠詞，，一 •，在本 文中係用於指該冠詞之文法賓語之一者或一者以上（亦 即，至少一者）。作為實例，"元素"意謂一種元 種元素。 本發明係關於式I之鹽及溶劑合物。如在本文中使用之 術語"溶劑合物"係指由與一或多㈣劑分子組合之容質之 離子或分子組成的化合物，因此,,溶劑合物”係指溶質及溶 劑之聚集體。或者，本發明係關於式工之，，亞化學計量溶劑 合物”，其令少於-個溶劑分子係與溶質之離子或分子組 合。術語"溶劑合物"及”亞化學計量溶劑合物，，不一定需要 溶質與溶劑分子之固定比率。適合溶劑分子包括水、醇及 其他極性有機溶劑。適合醇包括甲醇、乙醇、正丙醇、里 丙醇、正丁醇、異丁醇月筮一 ，、丁％及第二丁醇。在一較佳實施例中， 溶劑為水或乙醇。在另一較佳實施例中，溶劑為乙醇且約 0.1莫耳％至約3莫耳％乙醇係存在於溶劑合物中更佳約 4莫耳。/。至約2莫耳％乙醇係存在於溶劑合物中。適 亦包括諸如聚伸燒基二醇（例如，聚乙二醇、聚丙二醇口)之 =合酵。若溶劑為水，則藉由與水溶劑合作用形成之溶劑 口为化合物或複合物被稱作水合物。在-實施例中，、容劑 合物為結晶。式1之溶劑合物可藉由在能夠供給及/或接A 與式I之化合物夕g α , 呀又 虱鍵、。相互作用的分子存在下自溶劑使 式1之化合物結晶來製備。 本發明之鹽係藉由使式1之游離鹼與溶劑接觸來製備。 116026.doc 適合溶劑包括水、肖、其他極性有機溶劑及其組合。甲醇 為較佳溶劑。游Μ給在也& 游㈣係與適合酸反應以使得式！形成鹽且 季乂佳溶解。適合酸可姆4 s β ^ ▲添加至具有溶劑之式I之游離鹼中 '即，溶解於溶射）’以使得游離驗經溶劑化且大體上 :時：子化，或驗可在游離驗與溶劑接觸之後添加。在後 之f月形下’驗可溶解於可為已接觸游離驗之溶劑或可以 :固體或液體或其組合之形式添加的不同溶劑的溶劑中。 〉谷劑蒸發後’可接著將鹽再溶解於適合溶劑中用於結晶。 同樣’過滤之後，接著添加可以交替程序使用之晶種以使 鹽結晶。在每·—愔人 母滑形下，適合溶劑或晶種充當鹽之結晶促 進劑。視所利用之溶劑而定，鹽可不依賴蒸發而沉殿 及/或結晶。鹽之晶體可經過據以移除大部分溶劑。 在一較佳實施例中’式1之游離鹼係在適合溶劑中與莫 耳過$之適合酸組合。若希望得到式！之苯續酸鹽，則游 離鹼係與（例如）高達3當量、較佳高達2當量、更佳高達Μ 當$之莫耳過量之苯續I组合。若希望得到式以曱續酸 鹽，則游離鹼係與（例如）高達3當量、較佳高達2當量、更 佳高達1.5當量之莫耳過量之曱烷磺酸組合。若希望得到 式I之曱苯磺酸鹽，則游離鹼係與（例如）高達3當量、較佳 高達2當量、更佳高達K5當量之莫耳過量之對甲苯磺酸組 合。最後，若希望得到式I之鹽酸鹽，則游離驗係與（例如） 阿達.3當量、較佳咼達2當量、更佳高達15當量之莫耳過 量之鹽酸組合。此通用程序可由熟習技藝者更改以製備式 Ϊ之多種其他鹽’該等鹽包括（但不限於）(例如）含藥理學上 H6026.doc 1374880 可接又之陰離子之鹽的形成無毒酸加成鹽之彼等鹽，諸如 氫溴酸鹽 '氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸 鹽、酸式填酸鹽、里煙输酿瞄、7缺略 八硬嶮鲅鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸 鹽、檸檬酸鹽、酸式避;4这35* 、:κ 又式知彳豕鲛鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石 酸氫鹽 '抗壞血酸瞄、硓仏缺略 ^孤琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸 鹽、反丁稀二酸Bg、詰她祕 ·-葡糖鷇鹽、匍甸糖醛酸鹽、葡萄糖二 酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸豳、拉吐祕膝 〒自文鹽麩胺I鹽、乙烷磺酸鹽、對甲

苯靖酸鹽及雙經㈣鹽[亦即，u•亞甲基雙_(2_經基1 萘曱酸鹽）]°除以上提及之酸外，式！之游離驗亦可與多種 胺基酸形成醫藥學上可接受之鹽。 式I之鹽可藉由金屬轉移反應或置換第一鹽之陽離子之 另-方法轉變為式ί之第二鹽。在一實例中，式匕钟鹽係 經製備且隨後與諸如鹼土金屬函化物(例如，叫' MgCh、CaCh、CaBy、鹼土金屬硫酸鹽或硝酸鹽⑼如，

Mg(N〇3)2、吨叫、州⑹2、Ca(s〇4)2)或有機酸之驗 土金屬鹽(例如甲酸鈣、甲酸鎂、乙酸鈣' 乙酸鎂、丙酸 鈣、丙酸鎂)之第二鹽反應以形成式I之鹼土金屬鹽。 式I之I可L 3化學计量或亞化學計量之量的溶劑合物 分子且可以多種亦稱作溶劑合物之溶劑合狀態存在。本發 明之鹽之不同溶劑合物可藉由改變製備方法來獲得。溶劑 合物通常具有不同溶解度，因此熱動力學較穩定之溶劑入 物比熱動力學較不穩定之溶劑合物溶解度，卜溶劑合物； 可在諸如存放期 '生物可用@、形態、蒸氣壓、密度、顏 色及衝擊敏感性之性質上不同。本發明之複合物顯示涉及 1 J6026.doc 12 !374880 相應非晶形之增強的物 (但不限於)増強之存放,Λ 強的物理性質包括 — )曰涟之存放期、生物可用性、形鲅、 :度、顏色及衝擊敏感性。適合溶劑合物:、子包、：：、 酵、其他極性有機溶劑及其組合。醇包括甲醇、乙Γ正 Γ、異丙醇、正丁醇、異丁醇及第三丁醇。水= 劑。溶劑合物分子可自結晶鹽中移除，以使得鹽為部= ，谷劑合物或完全去溶劑合物。若溶劑合物分子為水(形成

水合物），則將去溶劑合鹽稱作脫水物。所有水均移除之 鹽為無水的。溶劑合物分子可藉由諸如加熱、在真空或減 壓下處理、於鹽上吹風或其組合之方法自鹽移除。 呈以上所列舉之形式之一者的本發明之鹽可與—或多種 其他物質共結晶。該（等）其他物質可為（例如）鹽、游離酸 或游離鹼，且可經由氫鍵及其他能量上有利之方式與鹽相 互作用。

在本發明之另一實施例中，本發明之鹽為大體上純的。 大體上純之鹽可為大於約80%純、大於約85%純' 大於約 90%純、大於約95%純、大於約98%純或大於約99%純。鹽 之純度可關於鹽之量（相對於未反應之中性式I或鹼）來量測 或可關於鹽之特定溶劑合物、多晶型物、去溶劑合物、水 合物、脫水物或無水形式來量測。 本發明之鹽及溶劑合物可由此項技術中已知之任何方法 來表徵，其包括（但不限於）元素分析、偏光顯微鏡檢驗、 粉末X射線繞射（PXRD)、差示掃描熱量測定（DSC)、熱重 分析（TGA)、熱重分析與IR光譜（TGIR)及VTI水蒸氣吸

Il6026.doc •13· 1374880 附。式i之單笨績酸鹽、單甲^挤脑这* ^入时 早f%酸鹽及丰水合單曱苯磺酸 鹽提供與圖1-3中分別展千·3· 土、j- 展不之粉末X射線繞射光譜大體上相

同之粉末X射線繞射先祖β 1 L 裏兒珩九。曰。然而，已知可獲得具有視量測 條件而定之量測誤差的PXRD光譜。特言之通常已知 PXRD光譜之強度可視量測條件而波動。因此，應瞭解本 發明之鹽並不限於提供與圖w中展示之光譜完全相同之 PXRD光譜的晶體且提供與前述pxRD光譜大體上相同之

PXRD光1#的任何晶體皆屬於本發明之範圍。熟習pxRD領 域者可容易地判斷PXRD光譜之大體上一致性。通常，常 用PXRD之繞射角的量測誤差為約5%或更小，且該等程度 之量測誤差應考慮到繞射角。此外，應瞭解強度可視實驗 條件而波動。

例如，本發明之鹽及溶劑合物可由差示掃描熱量測定 (DSC)來表徵。式I之苯項酸鹽係由在約245_255它下之單個 主要吸熱峰來表徵。式ί之甲磺酸鹽係由在約57<t之開始 溫度下之小吸熱峰及具有約232t：之開始溫度之寬吸熱峰 來表徵。式I之曱苯磺酸鹽係由具有約237cc之開始溫度之 單個主要吸熱峰來表徵。 本發明之鹽及溶劑合物亦可由熱重分析（TGA)來表徵。 式I之苯續酸鹽之TGA曲線展示高達約255。〇下小於0,5%溶 劑/水損失。溶劑/水可緊密結合且直至熔融才釋放。式j之 曱苯磺酸鹽之TGIR(熱重分析與IR光譜）展示丨.4%之總揮發 含量，其由水及乙醇組成。 本發明之鹽及溶劑合物可進一步由VTI水蒸氣吸附來表 116026.doc 14 1374880 徵以量測吸濕性。在此測試φ 中式I之笨磺酸鹽在9〇〇/0相對渴 度（RH)下具有0.16%之增重。m w 曰重式1之甲磺酸鹽在90%RH下具 有1.4。/。之增重’且式R甲苯磺酸鹽在9〇%rh下具有〇心 之增重。其他分析方法在實例中更詳細地描述。 本發明之"複合物"通常係 心吊係才曰在本文中描述之式I之鹽、 溶劑合物或亞化學計量溶劑合物之任一者。 ”醫藥組合物”係指在本文中少务 又〒描述之該等複合物之一或多 者與諸如生理學上/醫藥學上可揾典 予上』接X之载劑及賦形劑之其 他組份的混合物。醫藥組合物之目的在於有助於向生物體 投與複合物。 .如在本文中所使用，”生理學上/醫藥學上可接受之載劑” 係指不對生物體造成顯著刺激且不消除所投與之複合物之 生物活性及性質的載劑或稀釋劑。"醫藥學上可接受之賦 形劑"係指添加至醫藥組合物中以進一步有助於投與複合 物之惰性物質。賦形劑之（非限制性）實例包括碳酸鈣、碟 酸鈣、各種糖及各種類型澱粉、纖維素衍生物、明膠、植 物油及聚乙二醇。 如在本文中使用之術語”有效量"或"治療有效量"意謂當 投與至較佳人類之哺乳動物時介導與不存在複合物下所谓 測之反應相比之可偵測治療反應的量。諸如（但不限於）增 加之總存活、降低之腫瘤生長（包括腫瘤尺寸停滯）' 腫瘤 尺寸、轉移及/或腫瘤生長、腫瘤尺寸、轉移之抑制及其 類似者的治療反應可容易地藉由包括（例如）在本文中所揭 示之該等方法之大量技術認可方法來評估。"治療有效量，， 116026.doc -15 - :二定在:定程度上可㈣地減少瘤形成病 不限於）.⑴#夕者所需的樂劑之量’該等症狀包括（但 、J · (1)癌細胞數目域Φ γ α ^ l 胞滲入周邊写…低；(3)癌細 較奸止 抑制作用（亦gp，在—定程度上降低， )’腫瘤轉移之抑制作用(亦即，在一 Γ(:)2，;(5)腫瘤生長在-定程度上之犧 夕 疋私度上減輕或減少與病症相關之症狀之一或 _對:):=與投與抗癌劑相關之副作用；及/或 、特疋腫瘤類型或致瘤性病症之護理標準所觀測， 在一疋程度上增加患者之總存活。 、 =效量"意欲限定在治療方案中可偵測地保持所達 療益處所需的藥劑之量，該治療益處包括（但不限 3 ^ } ^ S ^ (^) ^ ^ M ^ t ,0 ; (—?_細胞滲入周邊器官中，抑制腫瘤轉移；⑺在 定程度上減輕或減少與病症相關之症狀之一戍多者及 /或⑹抑制與病症㈣之症狀之—或多者的復發或發作，。 文中提供之教示組合’藉由在各種活性複合物及諸 /月匕、相對生物可用性、患者體重、有害副作用嚴重性 =佳投藥模式之加權因子中選擇’可計劃不造成大體上 =且仍可完全有效治療特定受檢者之有效預防或治療的 ^療方案或維持狀態。對於任何特定應用之治療或維持有 置可視如待治療之疾病或病狀、疾病或病狀之嚴重性及 ，檢者之健康及尺寸的該等因素而改變。一般技術者可憑 、讀而無需不當實驗來確定單獨或與一或多種額外化學治 116026.doc -16- 1374880 療^、緩解劑及/或其他治療劑組合的 治療有效量。

如在本文中所使用，”治療”意謂降低患者經受之疾病之 症狀(亦即’腫瘤生長及/或轉移，《由免疫細胞之數目 及/或活性介導之其他效應’及其類似者)的頻率。該街扭 包括投與單獨或與-或多種額外治療劑組合之本發明之^ 合物以預防或延遲疾病之症狀、併發症或生化標誌的發作 (例如’前列腺癌中PSA含量之升高）、減輕症狀或遏止或 抑制疾病、病狀或病症之進-步發展。治療可為在疾病顯 現後㈣（以預㈣延遲疾病之發作’或預防其臨床或亞 臨床症狀之顯現）或治療性抑制或緩和症狀。

本發明之複合物之 如在本文中所使用，”預防"意謂抑制患者經受之疾病之 症狀的發作或發展（亦即，腫瘤生長及/或轉移，或由免疫 細胞之數目及/或活性介導之其他效應，及其類似者）。該 術語包括單獨或與-或多種額外治療劑組合投與本發明之 複合物以抑制或延遲疾病之症狀、併發症或生化標誌的發 作（例如，前列腺癌中PSA含量之升高）。 治療有效量或維持有效量之本發明之複合物可自動物模 型最初確定。治療或維持有效劑量亦可自關於已知顯示類 似藥理學活性之本發明之複合物的人類資料確定。對於非 經腸投藥，可需要更高劑量。應用之劑量可基於所投與之 複合物之相對生物可用性及效能來調節。基於上述方法及 此項技術中熟知之其他方法調節劑量以達到最大功效充分 處於一般熟習技藝者之能力内。 116026.doc -17· 1374880 除非注明，否則術語"患者"或"受檢者"係互換使用且係 指諸如人類患者及非人類靈長動物之哺乳動物，以及諸如 兔、大鼠及小鼠及其他動物之獸類受檢者。較佳地，患者 係指人類。 本發明亦係關於一種治療包括人類之哺乳動物中之不正 常細胞生長的方法，其包含向該哺乳動物投與有效治療不 正常細胞生長之量的如以上定義的式丨之複合物。在此方

法之一實施例中，該不正常細胞生長為癌症，其包括（但 不限於）肺癌 '骨癌 '胰腺癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或 眼内黑素瘤、子宮癌、印巢癌、直腸癌、肛門區域癌、胃 癌、結腸癌、乳腺癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮内膜癌、 子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金病、食道癌、小腸 癌、内分泌系統癌、曱狀腺癌、副曱狀腺癌、腎上腺癌、 軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白 血病、淋巴細胞性淋巴冑、膀胱癌、腎或輸尿管癌、腎細

胞癌、腎盂癌、中極神經系統（CNS)贅瘤、原發性⑽淋 巴瘤、脊推轴腫瘤、腦幹神㈣質瘤、垂體腺瘤或該等上 述癌症之一或多者的組合。在一實施例中，該方法包含向 甫礼動物投與有效治療該癌症實體腫瘤之量的式I之複合 物。在-較佳實施例中，該實體腫瘤為乳房癌瘤 '肺癌 瘤、结腸癌瘤、腦癌瘤、前列腺癌瘤、胃癌瘤、姨腺癌 瘤1巢癌瘤、皮膚癌瘤（黑素瘤）、内分泌癌瘤、子宮癌 瘤、睾丸癌瘤及膀胱癌瘤。 在該方法之另一實施例中 該不正常細胞生長為良性增 116026.doc •18- 1374880 生丨生疾病，其包括（但不限於）牛皮癬、良性前列腺肥大或 再狹窄。 本發明亦係關於一種治療哺乳動物中之不正常細胞生長 的方法，其包含向該哺乳動物投與有效治療不正常細胞生 長之量之與抗腫瘤劑組合的式丨之複合物，其中該抗腫瘤 劑係選自由有絲分裂抑制劑、统基化劑、抗代謝物、礙入 抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酶、拓撲異 構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗體、細胞毒素、抗激素 及抗雄激素組成之群。可與本發明之複合物組合使用之適 合治療劑的非限制性列舉提供於USSN 11/127,8〇9中，其 之揭示内容係以引用的方式併入本文中。 本發明亦係關於一種用於治療包括人類之哺乳動物中之 不正常細胞生長的醫藥組合物，其包含有效治療不正常細 胞生長之里之如以上定義的式Ϊ之複合物，及醫藥學上可 接受之載劑。在該組合物之一實施例中’該不正常細胞生 長為癌症，其包括（但不限於）肺癌、骨癌、胰腺癌、皮膚 癌、頭頸癌 '皮膚或眼内黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸 癌、肛門區域癌、胃癌、結腸癌、乳腺癌、子宮癌、輪印 管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金 病、食道癌、小腸癌、内分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀 腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺 癌、’fe性或急性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎 或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神經系統（CNS)贊 瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊椎軸腫瘤 '腦幹神經膠質瘤、 H6026.doc •19- 1374880 垂體腺瘤或5亥等上述癌症之一或多者的組合。在該醫藥組 合物之另一實施例中，該不正常細胞生長為良性增生性疾 病，其包括（但不限於）牛皮癬、良性前列腺肥大或再狹 窄。 本發明亦係關於一種治療包括人類之哺乳動物中之與血 管生成相關之病症的方法，其包含向該哺乳動物投與有效 治療該病症之量之與一或多種以上列舉之抗腫瘤劑組合的 Φ 如以上疋義的式1之複合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶 齊J 〇物或别藥。該等病症包括諸如黑素瘤之癌性腫瘤，·諸 如與年齡相關之黃斑退化'疑似眼部組織漿菌症候群及來 自增生性糖尿病性視網膜病之視網膜新血管生成之眼睛病 症；類風滿性關節炎；諸如骨質疏鬆症、佩吉特氏病 (Pagers disease)、惡性體液性高鈣血症、來自轉移性骨腫 瘤之高鈣血症及由糖皮質激素治療誘發之骨質疏鬆症的骨 質流失病症；冠狀再狹窄；及包括與微生物病原體相關之 φ 彼等感染之某些微生物感染，其中該等微生物病原體係選 自腺病毒、漢坦病毒（hantavirus)、伯氏疏螺旋體菌 (Borrelia burgdorferi)、耶氏桿菌（Yersinia spp )、百曰咳 博德氏桿菌（Bordetella pertussis)及A族鍵球菌 (Streptococcus) 0 此發明亦係關於一種治療哺乳動物中之不正常細胞生長 之方法（且係關於用於治療哺乳動物中之不正常細胞生長 之醫藥組合物）’該醫藥組合物包含與某量之一或多種物 質組合之某量的式I之複合物或其醫藥學上可接受之鹽、 116026.doc •20- 1374880 溶劑合物或前藥，其中該等物質係選自抗血管生成劑、信 號轉導抑制劑及抗增生劑，該等量在治療該不正常細胞生 長中係共同有效的。 除非另外指示，否則如在本文中使用之"不正常細胞生 長"係指獨立於正常調節機制之細胞生長（例如，失去接觸 抑制）。此包括如下之不正常生長：（】）藉由表現突變酪胺 酸激酶或過度表現受體酪胺酸激酶來增殖之腫瘤細胞（腫 瘤）；（2)其中發生異常酪胺酸激酶活化作用之其他增生性 疾病的良性及惡性細胞；⑷由受體路胺酸激酶增殖之任何 腫瘤；⑺由異常絲胺酸/蘇胺酸激酶活化作用增殖之任何 腫瘤；及(6)其中發生異常絲胺酸/蘇胺酸激酶活化作用之 其他增生性疾病之良性及惡性細胞。 本發明之複合物為FAK蛋白酪胺酸激酶之有效抑制劑， 且因此均用以在哺乳動物、尤其在人類中治療性用作抗辦 生劑（例如，抗癌）、抗遽瘤（例如，有效抗實體腫瘤）、^ 血管生成（例如，停止或預防血管增生）。詳言之，本發明 之複合物適用於預防及治療各種人類高增生性病症，諸如 Π、膀胱、乳房1、印巢、結腸直腸、前列腺、騰 :广陰門、曱狀腺、肝癌、肉瘤、膠質母細胞瘤、頭 之惡性及良性腫瘤；及其他增生性病狀，諸如良 膚例如’牛皮癬)及良性前列腺肥大(例如， 及淋巴惡性疾病之活性。 了具有^系列白血病 在—更佳實施例中，癌症為實體腫瘤，諸如（但不限於） 116026.doc 1374880 乳房癌瘤、肺癌瘤、結腸癌瘤、腦癌瘤、前列腺癌瘤、胃 癌瘤、胰腺癌瘤、卵巢癌瘤、皮膚癌瘤（黑素瘤）、内分泌 癌瘤、子宮癌瘤、睾丸癌瘤及膀胱癌瘤。 本發明之複合物亦可適用於治療其他病症，該等病症中 異常表現配位體/受體相互作用或活化作用或信號事件涉 及各種蛋白酪胺酸激酶。該等病症可包括彼等神經元、神 、·’里穆、星形膠質細胞、下丘腦及其他腺、巨嗟細胞、上

皮基貝及囊胚腔本質病症，其中涉及erbB酪胺酸激酶之 異吊功能、表現、活化作用或信號。另外，本發明之複合 物可在涉及由本發明之複合物抑制之經鑑別酪胺酸激酶與 仍未經鑑別酪胺酸激酶的發炎、血管生成及免疫病症中具 有治療效用。 本發明之一特定態樣係針對治療或預防哺乳動物（包括 人類）中呈現低骨量之病狀的方法，#包含向需要該治療 之喷乳動物投與呈現低骨量之病狀之治療量的式J複合

尽發明尤其係針對 穴τ热王巩耳S之病狀 為月質疏鬆症、體弱多病、骨暂 ^ 7 月質疏鬆性骨折、骨缺損、兒 童自發性骨質流失、牙槽骨 ^ ^ ^ 曰月貞流失、下頜骨質流失、骨 折、截骨術、牙周炎或修復向内生長。 ^發明之-特定態樣係針對治療哺乳動物（包括人類）中 二疏鬆症之方法’其包含向需要該治療之哺乳動物投 '、月質疏鬆症治療量的式“复合物。 本發明之另一態樣係針對治 摩南礼動物中之骨折或骨質 116026.doc •22· 1374880 疏鬆性骨折的方法，其包含向需要該治療之哺乳動物投與 骨折治療量或骨質疏鬆性骨折之治療量的式丨複合物。 術語”骨質疏鬆症"包括諸如老年骨質疏鬆症、停經後骨 質疏鬆症及青少年骨質疏鬆症之原發性骨質疏鬆症，以及 諸如歸因於甲狀腺功能亢進症或庫欣症候群（Cushing syndrome)(歸因於皮質類固醇使用）、肢端肥大症、低性腺 力月t*症 月發月不全及低鱗酸酶金症（hypophospatasemia) 0 之骨質疏鬆症之繼發性骨質疏鬆症。 本發明之複合物可以可經調節以提供最佳所需反應之給 藥方案來投與。例如，可投與單次劑量’可隨時間投與若 干分次劑量或劑量可如治療情形之緊急所指示成比例減少 或増加。將非經腸組合物調配為劑量單位形式以便於投藥 及劑里之一致性為尤其有利的。如在本文中使用之劑量單 位形式係指適用作待治療之哺乳動物受檢者之單一劑量的 貫體離散單位；含有預定量之活性複合物之每一單位經計 • 异以與所需醫藥載劑聯合產生所需治療效果。本發明之劑 量單位形式之規格由以下指示且直接取決於：（勾化學治療 劑之獨特特性及待達到之特定治療或預防效果，及（b)在此 項複合此活性複合物用於治療個體中之敏感性的技術中所 固有的限制。 因此，基於在本文中提供之揭示内容，熟習技藝者應瞭 解劑量及給藥方案係依照治療技術中熟知之方法來調節。 亦即，可谷易地確立最大时受劑量，且亦可確定向患者提 供可偵測治療益處之有效量，以使得投與每一藥劑之暫時 116026.doc -23· 而求可向患者提供可偵測治療益處β因此，雖然在本文中 舉例说明特定劑量及投藥方案，但是該等實例不以任何方 式限制在實施本發明中可向患者提供之劑量及投藥方案。 此外，一旦掌握在本文中提供之教示，則熟習此項技術者 應瞭解在許多其他參數中，諸如（但不限於）腫瘤尺寸及/或 轉移之可偵測降低，及增加之復發時間的治療益處可由用 於°平估對癌症之治療功效之此項技術中已知之廣泛多種方 法（且該等方法係涵蓋於本文中）及未來待開發之方法來評 估。 —應；主思，劑量值可隨待減輕之病狀之類型及嚴重性而改 k ’且可包括單次或多次給藥。應進—步瞭解對於任何特 疋丈檢者而言，特定給藥方案應根據個體需要及投與或管 理組合物投與之人的專業判斷隨時間調節，且在本文中提 出之劑量範圍僅為例示性的且並非意欲限制所主張之組合 物的乾嘴或實施。例如，可基於藥物動力學或藥效參數來 調即劑量，該等參數可包括諸如毒性結果及/或實驗值之 臨床結果。因此，本發明涵蓋如由熟習技藝者所確定之患 者内劑里增加。確定投與化學治療劑之適當劑量及方案在 相關技術中為熟知的且一旦提供在本文中揭示之教示，則 其應理解將由熟習工匠獲得。 本發明之複合物可以兩種劑量類型之一者來投與，該等 劑量類型在本文中稱作治療劑量及維持劑量。治療劑量係 指在一治療週期中投與至患者之複合物之劑量，其中一或 多種額外化學治療劑係在該治療週期中投與。例如，若患 116026.doc •24- 1374880 週期之化學治療(稱作"治療方案.，)，其中一週期 …“勿、化學治療劑或其組合之若干每週投盘，在此 治療方案過程中投與至患者之複a物 旦。 星D物之劑置稱作治療劑 2複入物a維持劑量係指在治療方案完成後向患者投與 之複“匆之劑量。維持劑量係在"維持階段，，投盘，… 療方案在時間上分開且目的不同❶ ''一 在治療連續时之任何點處治療劑量與維 或不同。例如’患者之初始維持劑量可與治療劑量相= 但在特疋時間間隔後且視多種因素而定維持劑量可相對 於治療劑量增加或降低，其中該等因素包括（但不限於）在 治療方案完成之前及之後的疾病狀態、在治療方案完成之 後患者的全面健康狀況、伴隨之疾病情況等。 本發明之複合物之投藥可由能夠將該等化合物遞送至作 用位點之任何方法來實現。該等方法包括經口途徑、十二 指腸内途徑、非經腸注射(包括靜脈内、皮下、肌肉内T 血管内或輸液）、局部投藥及直腸投藥。 ㈣與之複合物之量可視待治療之受檢者、病症或病狀 之嚴重性、投藥速率、化合物之部署及處方醫師之判斷而 定。然而’有效劑量為以單次或多次給藥在每天每公斤體 重約0.001 mg至約100 mg、較佳約！毫克/公斤/天至約毫 克/公斤/天之範圍内。對於7〇 4之人而言，此應等於約 〇.〇5公克/天至約7公克/天，較佳約〇2公克/天至約以公 克/天。在-些實例中，低於前述範圍之下限的劑量水平 可為更適當的’而在其他情況下’在不引起任何有害副作 116026.doc •25· 用的情況下可利用更大劑量，其限制條件為該等更大劑量 係經首先分為若干小劑量用於遍及整曰投藥。 在治療方案或維持階段中複合物可與本發明之化學治療 劑大體上同時或相繼投與。不考慮治療連續體之階段，當 投藥同時進行時，儘管複合物與化學治療劑經同時投與: 但是其可在相同或單獨之調配物中。術語"大體上同時"咅 謂複:物係在彼此之幾分鐘内（例如，彼此之10分鐘内）: _ 與且意欲包含共同投藥以及連續投藥，但若投藥為連續 的貝J其在時間上僅相隔短暫時期（例如，行醫者分別投 與兩種複合物應花費之時間）。如在本文中所使用，同時 ^生之技藥與大體上同時之投藥係互換使用。相繼投藥係 j複合物與化學》'台療劑之暫時分開投藥。該等複合物之投 藥時間間隔有思地長於無故意延遲地依次分別投與兩種藥 物化費之時間。因此，共投與涵蓋化學治療劑與複合物之 才又與之任何暫時組合，以使得該兩者之投與對患者介導可 _ ⑬測地大於任-藥财另—㈣*存在下投與的治療益 處。 複σ物可在投與化學治療劑之前、與其同時或之後（或 任何組合）投與，且反之亦然。複合物可每日（包括每曰 一或多次投藥）、隔曰、每三曰、每四曰、每五曰 '每六 日’或每週、每月、每兩個$、每三個月、每四個月、每 五個j '每六個月或每年投與。化學治療劑可每日、隔 y每三日、每四日、每五日、每六日、每週、每兩週、 每月、或每二十日 '每25日、每28日、每3〇日、每4〇日、 116026.doc -26· ^74880 每50曰 '每兩個月、每70曰、每80曰、每三個月、每六個 月或每年投與。可投與化學治療劑之一次劑量或多次叫 量。或者，可投與至少一劑量，或至少三劑量、六劑量或 本發明涵蓋包含與複合物組合及不與複合物組合之作為 活性成份的本發明之人類化學治療劑之醫藥組合物的製備 及用途。此醫藥組合物可由以適於投與至受檢者之形式之 單獨每一活性成份、作為至少一活性成份（例如治 療劑之有效劑量、複合物之有效劑量）之組合組成，或該 醫樂組合物彳包含活性成份及-或多#醫藥學上可接受之 載劑 '一或多種額外（活性及/或非活性）成份或該等物質之 複合物可由此項技術中已知之多種方法投與，其包括 (不限於)經口、非經腸、經黏膜、藉由吸入、二

類、經鼻及直腸投藥。對於許多治療應用而言，投藥之 佳途徑/模式為皮下、肌肉β、靜脈内或輸液。若需要， 則可使用無針注射。如熟習技藝者所瞭解，投藥之途 /或模式會視所需結果而改變。 在本文中描述之醫藥組合物之調配物可藉由藥理學 已知或此後開發之任何方法來製備。一般而t，該等势 入方法包括使活性成份與㈣或—或多種其他配合劑缔 S ’且隨後（若必要哎雲口/ θ .. ^ —需要）使產°°成形或包裝成所需單劑 I或多劑量單位之步驟。 單位劑量或以複數個單— 本發明之醫藥組合物可以單一 116026.doc -27· Γ位，劑。里之形式製備、包裝或大批銷售。如在本文中所使 離兴旦早位劑$為包含預定量之活性成份之醫藥組合物的 里。活性成份（或複合物）之量通常等於可經投與至受 檢者之活性成份之劑量< 至认, y里次冶如一分之一或三分之一之此劑 里的便利分率的劑量。

本發明之醫藥组合物中之活性成份、醫藥學上可接受之 載劑及任何額外成份之相對量將視待治療受檢者之身份' 二寸及狀況且進—步視組合物待投與之途徑而改變。作為 貫例’組合物可包含介於0.1%與100% (w/w)之間的活性成 除活性成份之外，本發明之醫藥組合物可進一步包含一 或多種額外醫藥學上之活性齊卜尤其涵蓋之額外劑包括止 吐劑、止瀉劑、化學治療劑、細胞激素及其類似物。本發 明之醫藥組合物之受控釋放調配物或持續釋放調配物可使 用習知技術來製造。

如在本文中所使用，醫藥組合物之"非經腸投與"包括以 受檢者t組織之物S破裂為特徵的任何投藥途徑及醫藥組 合物經由組織内裂口之投藥。非經腸投藥因此包括（但不 限於)藉由注射組合物、藉由經外科切口施用組合物、藉 由經組織穿透非外科傷口施用組合物及其類似者之醫藥組 合物的投藥。詳言之，非經腸投藥意欲包括（但不限於）皮 下注射、腹膜内注射、肌肉内注射、胸骨内注射及腎透析 輸液技術。 適用於非經腸投藥之醫藥組合物之調配物包含與諸如無 116026.doc -28- 1374880

菌水或無菌等張生理食鹽水之醫藥學上可接受之載劑^ 的活性成份。該等調配物可以適用於單次投藥或適用 續料之形式製造、包裝或銷售。可注射調㈣w心 於女瓿中或於含有防腐劑之多劑量容器中之單位劑型製 造、包裝或銷售。用於非經腸投藥之調配物包括(但不限 於）於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液、乳液，糊狀物 及如以下論述之可植人持續釋放或可生物降解的調配物。 該等調配物可進—步包含—或多種包括&不限…㈣ 劑穩疋劑或5散劑的額外成份。在用於非經腸投藥之一 實施例+纟非經腸投與復水組合物之前，活性成份係以 適於以適合媒劑（例如無菌無熱原質水）復水之乾燥（亦即粉 末或顆粒）形式提供。 本發明之組合物可由此項技術中已知之多種方法投與。 投樂之途徑及/或模式視所需結果而改變。該等組合物可 與諸如又控釋放g周配物之保護複合物防止快速釋放之載劑 -起製備’該等組合物包括植入片、經皮貼片及微膠囊遞 送系統。可使用可生物降解、生物相容性聚合物，諸如乙 烯醋酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯 及I乳k 製備该荨調配物之許多方法經由（例 如)Sustained and Controlled Release Drug Delivery

Systems, J. R. R〇binson，編，Marcel Dekker，Inc.，New

York，（1978)描述。醫藥組合物較佳在gmp條件下製造。 本發明之化學治療劑/複合物活性成份組合可經投與至 哺乳動物、較佳人類。每一活性成份之經投與之精確劑量 116026.doc •29· 1374880 會視任何數目之因素而改變’該等因素包括（但不限於）動 物類型及待治療之疾病狀態類型、動物年齡及投藥途徑。 實例 實例1· N-甲基-N-(3-{[2-(2-側氧基-2,3-二氫_1H•吲哚·5•基 胺基二氟甲基-碟咬-4-基胺基】-甲基卜《；比咬_2_基）甲炫 續酿胺之游離鹼及單苯磺酸鹽之製備及分析 (步驟1)將三氟曱基尿嘧啶（5.00 kg，1當量）、鱗酿氣 (21·50 kg ’ 5當量）及85重量％之磷酸水溶液（32〇 g，丨當量） 饋入一以乙醇煮沸且連接一苛性鹼洗滌器之反應器中。將 二異丙基乙基胺（3 62 kg，1當量）分為五次進料，前 四次為1公升且第五次為0.9公升且以保持反應混合物之溫 度介於20〇C與4CTC之間之速率添加。經2小時將該反應混 合物加熱至loot：且保持20小時。在冷卻至2〇3〇1後將 反應混合物以其中溫度不超過5(rc之速率轉移入己烷/水 (10 L/kg:l〇 L/kg)之經攪拌之1:1溶液中且該轉移時間為至 y 3小時。將己烷層以水（5 L/kg)洗滌兩次且以硫酸鎂 (i.oo kg)乾燥，接著過濾且以己烷（1 L/kg)沖洗。藉由在 大氣壓力下蒸餾來移除己烷，其中最終餾出物溫度為75t 且罐溫度為1〇〇。〇。GC頂空指示最終產物中剩餘2 ι%己 烷。 (步驟2)將第三丁醇（3 L/kg)及二溴化鋅（5〇7 kg)饋入反 應器中，隨後攪拌1 〇分鐘。隨後添加5 ·胺基羥基吲哚 (3.00 kg)及二氣乙烷（3 L/kg)，接著攪拌3〇分鐘。添加來 自步驟1之產物，隨後經30分鐘添加三乙胺且保持溫度低 ]I6026.doc •30· 1374880 於35°C，且將該反應混合物攪拌隔夜。將曱醇u3 5 l)添 加至該反應混合物中。隨後將反應混合物經由兩個布赫納 漏斗（Buchner funnel)過濾歷經若干小時，過濾係藉由經常 移走濾餅來輔助。將該等濾餅以甲醇（6.4 L)沖洗。向反應 器中饋入曱醇（15 L)且將濕餅移回反應器中且攪拌i小時、 經兩個布赫納漏斗過濾且以曱醇（2.5 L)洗滌。重複濕磨及 過據且將產物在真空中在33°C下乾燥12小時。GC頂空展示 產物中剩餘0.1%甲醇。 (步驟3)向反應器中饋入異丙酵（3 L/kg)、曱苯（3 L/kg)、 步驟2之產物（3.61 ]^)及#-(3-胺基甲基-2·吡啶基）-Λτ·曱基 曱烷磺醯胺二乙酸酯（4.79 kg，1.3當量）。隨後以保持溫度 介於10-251之速率添加二異丙基胺。將反應器加熱至 回流（85-90。〇歷時5小時，隨後冷卻至20_30°c且保持！ 4小 時。將反應混合物經由一 Nutche過濾器過濾以分離固體且 以異丙醇（10.8 L)沖洗。將乙腈（40.0 L)添加至反應器中， 接著添加經分離之固體，隨後攪拌12小時。將漿料轉移至 一 Nutche過濾器中用於分離。將濾餅以乙腈（18 a L)洗 滌’隨後在40°C下在乾燥器中置放12小時。GC頂空結果為 0.48%乙腈。HPLC結果展示98.49%純度，其中一主要雜質 為0.97%。產率為68.3%。 (步驟4)向一Naljug中添加苯磺酸（1 8 kg，1 5當量）及水 (2 L)且攪拌直至該溶液為句質。隨後將該溶液在無微粒條 件下添加至反應器中。將步驟3之產物、式〗之游離鹼 (3.8 kg)饋入另一反應器中，接著饋入乙醇/水（2〇加侖/夏$ I 】6026.doc •31 · 1374880 加侖），隨後加熱至70°C。將熱漿料在無微粒條件下轉移 至含有鹽溶液之反應器中》將該反應器冷卻至2〇3〇七夕 經2小時，隨後在20-30°C下保持12小時。歸坌 , 吁4第—次過濾後 未收集到固體。將溶液在無微粒條件下移回反應器中且將 反應姦冷卻至10-20 c。使物質自溶液迅速結晶析出且粒 化12小時。將漿料經由一 Nutche過濾器過濾且將固體分離

且在20-3Gt下乾燥24小時mantam研磨機將該物質 研磨。分離之最終量為4.02 kg，總產率為82%。 形式A式I之單苯磺酸鹽（重均分子量665 67)為具有直徑 在約5-50 mm範圍内之不規則形狀顆粒形態之白色結晶固 體。此無水形式在254。(：下熔融（DSC，T起始）且伴有分 解。此物質以固態經暴露於7〇。〇/75% RH暴露中三週為非 吸濕且化學及物理穩定的。 在溶液中，式I之單苯磺酸鹽以弱鹼形式存在，具有4 58 之咖值。發現此中度親脂分子（cLog P=2.2)在高於pH 5中 ”有、句5 mgA/ml之低水溶性。在酸性介質中溶解度增大， 在PH 2緩衝液中觀測到1 mgA/m丨之溶解度。在非緩衝水 (p 2.65)中之溶解度為369 。在諸如乙醇及丙酮之 右干常見有機溶劑中測定之溶解度為約200 mgA/ml。下表 概述式1之單笨磺酸鹽之物理及化學性質： 116026.doc •32- ~SSS^(dsc) -- ~254°C u/o輝發物(TGA，30-20〇r、 0% 在90°/。RH下之吸濕:水分增重 0.09% 顆粒形狀/尺寸 不規則/5-50微米直徑 pKa '- 4.58，弱鹼 非緩衝水溶解度(PH2.65)— 369 pgA/ml 含水緩衝液pH 7溶解唐 4 pgA/ml 3水緩衝液pH 1.4溶‘疳 1162 pgA/ml 乙3?·/丙酮溶解度 260/206 pgA/ml cLog p 2.21 固態穩定性’在70°C/75%RH下3週 >99.9% (相對於室溫對照由 HPLC面積％表示之純度） 此式I之單苯磺酸鹽表現為具有不規則形狀形態之中等 至高度雙折射之精細結晶顆粒。該等顆粒之尺寸在約 5 mm至50 mm之直徑範圍内，其中一些聚集體具有高達約 200 mm之直徑。圖1(b)中以5度/分鐘之加熱速率使用DSC 測試該物質。觀測到一具有254。(：之起始溫度之尖銳熔融 吸熱峰。亦注意到該吸熱峰之較小前拖尾。圖1(c)中以5度 /分鐘之加熱速率由TG A測試該物質。在高達熔融起始溫 度（約2 5 0 C )下未觀測到重量損失。詳細分析揭示存在〇 · 3 % 水及0.7%乙醇。該等溶劑因此易於由晶體夾帶且直至熔融 才釋放°高於260。(：之重量損失暗示熔融同時伴有分解。 使用一流通VTI裝置在25。(：下評估動態水分吸附。將樣品 在約2% RH下初始乾燥最多兩小時，接著自10% rh勻變 至90%下進行水分吸附，隨後勻降至1〇% rh進行解吸附。 初始乾燥移除0.08重量％，接著在90% RH下最大水分增重 為0.09%。因此’此複合物為非吸濕的。 實例2. N-甲基-N-(3-{[2-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基 116026.doc •33 ‘ 胺基）5 —氣甲基_喷咬-4基胺基】·甲基卜口比咬·！基）甲烷 磺酿胺之單笨磺酸鹽之製備及分析 將N曱基-N-(3-{[2_(2-側氧基_23_二氫_1H•。弓卜朵·5基胺 土）5 一氟甲基_嘧啶_4基胺基]甲基卜吡啶_2·基）·甲烷磺 醯胺（2GG mg ’ 〇.39 _。〗)於乙醇（8社）中之溶液於一蒸氣 谷上力"，、直至疋全溶解。將水（8 mL，約4〇。(〕）添加至該溶 液中且冷部至室溫。將於乙醇（1 mL)中之苯項酸（67 mg， 0.41 mmol)添加至該$容液中且授摔5天。冑;容液過渡且乾燥 以提供呈白色固體之標題複合物（i48 mg，57%)。Μρ 255°C(DSC)，·吸濕性：在9_對濕度下在周圍溫度下 (RH)為0·16%(以重量計）；特徵χ射線粉末繞射蜂⑽⑼ 15.891 [48.1], 16.197 [48.5], 18.085 [47.3], 18.445 [100], 20.194 [44.2], 21.18 [37.9], 22.655 [74.5], 23.015 [99.7], 23.676 [45.9], 26.55 [45.2]Λ 27.736 [45.9]; 含有0.67/。Ηζ〇之單苯磺酸鹽之燃燒分析（理論/實驗）：碳 (48.39/48.25)、氫（3 99/3 76)、氮 〇4 63/14 51)、氟 (8.50/8.48)、硫（9.57/9.92)。 實例3· Ν·曱基·Ν-(3-{[2-(2·側氧基-2,3-二氫-1H-S丨哚-5-基 胺基）-5-三氟曱基·嘧啶_4•基胺基卜甲基}^比啶-2_基）甲烷 磺醯胺之單f磺酸鹽之製備及分析 將N-曱基-Ν-(3·{[2-(2-侧氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺 基）-5-三氟甲基-嘧啶_4_基胺基]_甲基卜吡啶_2_基）曱烷磺 醯胺（250 mg，0.49 mm〇l)於THF(7.5 mL)中之溶液於一蒸 氣浴上加熱直至完全溶解。將THF(2 5 mL)添加至該溶液 116026.doc •34· 1374880 中且冷卻至室溫。將曱烷磺酸（50 mg，0.57 mmol)添加至 該溶液中且攪拌24小時。添加THF(5 mL)且將該溶液過渡 且乾燥以提供呈白色固體狀之標題複合物（300 mg， 72%)。MP 232°C(DSC);吸濕性：在90%相對濕度下在周 圍溫度下（RH)為1.4%(以重量計）；特徵X射線粉末繞射峰 (2Θ，[%相對強度]):7.95 [70.5]，11.495 [48.3]，11,852 [48.8], 13.814 [37.4], 17.505 [100], 18.038 [47.3], 18.81 [79.3], 19.313 [73.6], 19.627 [72.2], 20.89 [66.8], 22.397 [59.1]，23.169 [44.2]及 27.787 [46.3];含有 1% THF 之單曱 磺酸鹽之燃燒分析（理論/實驗）：碳（44.01/43.74) '氫 (4.08/4.05)、氮（16.08/15.60)、氟（9.35/9.19)、硫 (10.52/10.82) 〇 式I之單曱磺酸鹽之樣品由小於10微米之精細雙折射棒 及薄片組成。顆粒展示至少兩種不同之消光圖案，其暗示 存在不同多晶型態。根據如圖2中所示之PXRD，式I之單 曱磺酸鹽為具有較小雜亂之結晶。藉由以5〇c/min自 30-300°C加熱獲得此樣品之熱曲線。所測試之樣品展示一 在57 C起始溫度下之極小吸熱峰及一具有在232°C起始溫 度之具有重疊熱事件之寬吸熱峰。藉由光學顯微鏡以 5°C/min自30-300°C加熱可視覺上觀測此樣品之熱行為。單 曱磺酸鹽展示自約17〇。(：之顆粒運動，其可涉及溶劑之釋 放。觀測到在約18(TC下開始逐漸熔融，整個樣品在235。〇 已溶融。該等觀測暗示寬熔融範圍可為晶形之混合物 及/或包括在加熱過程中發生之多晶型物轉變之若干競爭 116026.doc •35· 1374880 熱過程的結果。 在25°C下以自〇〇/〇勻變至9〇%之相對濕度 '隨後勻降至 10% RH解吸附以流通VTI測試樣品。此樣品在9〇% RH下 具有1.4%之增重。因&，可認為此物質為動力學非吸濕 的單甲項1鹽經分析為碳、氮、&、氣及硫之元素組 成。分析之結果符合含有1% THF之單曱磺酸鹽的化學計 量0

實例 4. N-曱基-N-(3-{[2-(2-側氧基-2,3-二氫-1HH5-基 胺基）-5-三氟甲基_嘧啶_4•基胺基】曱基卜((比啶_2基卜甲烷 確醯胺之甲苯續酸鹽之製備及分析 將N-甲基-N-(3-{[2-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-。弓卜朵-5-基胺 基）-5-三氟甲基-嘧啶_4_基胺基]_曱基} 〇比啶·2基）曱烷磺 醯胺（5.4 g，1〇.6 mm〇i)於乙醇（25〇 mL)中之溶液於一蒸氣 浴上加熱直至完全溶解。將該溶液冷卻至室溫且將於乙醇

(3 0 mL)中之對曱苯確酸（2 2 g，11 2 mm〇i)添加至該溶液 中且攪拌12小時。將該溶液過濾且乾燥以提供呈白色固體 狀之私題複合物（5.6 g，78%) » MP 237°C(DSC);吸濕性： 在9〇%相對濕度下在周圍溫度下（RH)為0.6%(以重量計）； 特徵X射線粉末繞射峰（2Θ，[%相對強度]):4 4 [37 4]， 6.425 [81.5], 7.537 [48.1], 12.925 [42.1], 15.132 [79.1], 17.582 [47·4]，^.009 [51.1]，18.531 [100]，19.493 [52.4]， 19.888 [91], 21.647 [56.4], 21.987 [70.1], 25.305 [79.3], 25.913 [79.3]及27·787 [46·3];作為半水合物之單曱苯磺 酸鹽之燃燒分析（理論/實驗）：碳（48.83Μ8.83)、氫 116026.doc •36· 1374880 (4.24/3.96) 、 Ε (14·24/14.〇2)、氟（8 28/8 32)、硫 (9.31/9.42) 〇 式I之半水合f苯磺酸鹽由精細雙折射聚集之針狀物及 板條狀物組成。根據PXRD此樣品為結晶。藉由以5r/min 自30-300°C加熱獲得此樣品之熱曲線。該樣品展示一具有 237°C之起始溫度之單個主要吸熱峰，其起始溫度高於晶 形A之熔融起始2〗6cc。藉由以5t/min自3〇·225^μ熱獲得 ^ 此樣品之揮發物含量。根據1R，總揮發物含量為^。/。，且 由水及乙醇組成。在25。(：下以0%勻變至9〇%之相對濕度以 流通ντι測試樣品。此樣品在90% RH下具有〇 6%之增重。 其為動力學非吸濕的。 實例5. N-曱基-N-(3-{[2-(2-側氧基_2,3_二氫·m巧丨哚_5基 胺基）-5-三I甲基-嘧啶·4_基胺基】_甲基}吡啶_2基）甲烷 磺醯胺之HC丨鹽之製備及分析 將Ν-曱基善（3_{[2_(2_側氧基二氮_m十朵_5_基胺 φ 基）-5_三氟f基_嘧啶-4_基胺基]-甲基}-吡啶-2-基）-曱烷磺 醯胺（100 mg，0_20 mm〇l)於乙醇（5 mL)中之溶液於一蒸氣 浴上加熱直至完全溶解。將乙醇（1 mL)添加至該溶液中且 冷卻至室溫。將鹽酸（於二噁烷中4 M，〇 〇54 mL , 〇 22 mmol)添加至該溶液中且攪拌7天。將該反應混合物過濾且 乾燥以提供呈白色固體狀之標題複合物。 124〇C(DSC);吸濕性：在90%相對濕度下在周圍溫度下 (RH)為2·7°/。（以重量計）；特徵X射線粉末繞射峰相 對強度]):3.632 [42.9]，4,889 [36]，5 824 [54 8]，7 998 116026.doc •37- 1374880 [92.7], 1 1.458 [60.7], 12.725 [46.5], 14.911 [68.3], 15.528 [61.1] , 1 8.545 [83.2], 19.147 [67.3], 20.747 [61.4], 21.04 [51.2] , 22.696 [40.3], 23.293 [45.5], 25.198 [39.9], 26.05 [100]及26.32 [83.2];作為脫水物之單HC1鹽之燃燒分析 (理論 / 實驗）：碳（46·37/46.39) ' 氫（3.89/3·88) ' 氣 (18.03/17.83)、氟（10.48/10.69)、硫（5.89/5.88)。 實例6· Ν-曱基-Ν-(3-{[2-(2-側氧基-2,3-二氫-1Η-"弓丨味-5-基 胺基）-5-三襄甲基-嘴咬-4-基胺基】-甲基}-»比咬-2-基）·甲貌 磺醯胺之HC丨鹽之製備及分析 將N-甲基-N-(3-{[2-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺 基）-5 -二氣1f基-嘴咬-4-基胺基]-甲基比咬_2_基）_甲燒續 醯胺（2 5 0 mg ’ 0.49 mmol)於THF( 10 mL)中之溶液於一蒸 氣浴上加熱直至完全溶解。將該溶液冷卻至室溫且將鹽酸 (於乙醚中2 Μ ’ 0.27 mL，0.52 mmol)添加至該溶液中且授 拌24小時。將該反應混合物過濾且乾燥以提供呈白色固體 狀之標題複合物（250 mg，94%)。MP 220°C (DSC);吸濕 性：在90%相對濕度下在周圍溫度下（RH)為1 4%(以重量 計）；特徵X射線粉末繞射峰（2Θ，[%相對強度]):6.321 [56.4]，7.904 [1〇〇]，18·498 [53.3]，21.02 [36.7]及 26.558 [41.3] ;含有9% THF之單HC1鹽之燃燒分析（理論/實驗）： 碳（48·2/47.7)、氫（4.55/4.45)、氮（16.4/15.8)、氟 (9.53/9.24)、硫（5.36/6.09)、氯（5.93/5.70)。 * * ^ 本發明並非藉由在本文中描述之特定實施例來限制範 116026.doc -38 - ^ 實際上’熟習此項技術者將自上述描述及隨附圖示顯 易見除在本文中描述之彼等者外之本發明的多種更改。 °玄等更改意欲處於隨附申請專利範圍之範疇内。 在本文中引用之所有專利、申請案、公開案測試方 文獻及其他材料係據此以引用的方式全部併入本文 中。 【圖式簡單說明】

圖1 U)為式.1之單苯磺酸鹽之偏光顯微照片。 圖Ub)為式I之單苯磺酸鹽之DSC掃描。 圖1(c)為式I之單苯磺酸鹽之TGa。 圖1(d)為式I之單苯磺酸鹽之VTI水分吸附/解吸附等溫 線。 圖1(e)為式I之單笨磺酸鹽ipXRD。 圖2(a)為式1之單曱磺酸鹽之偏光顯微照片。 圖2(b)為式1之單甲磺酸鹽之PXRD。

圖2(c)為式I之單甲磺酸鹽之DSC掃描。 圖2(d)為式1之單曱磺酸鹽mi水分吸附/解吸附等溫 圖3⑷為式1之甲苯.續酸鹽之偏光顯微照片。 圖3(b)為式1之曱苯磺酸鹽 之PXRD。 圖3(C)為式1之甲苯磺酸鹽之DSC掃描》 圖3(d)為式！之甲 線。 笨續酸鹽之VTI水分吸附/解吸附等溫 圖3⑷為式1之曱苯績酸鹽之TGIR分析。 116026.doc •39· 1374880 圖4(a)為式I之HC1鹽之偏光顯微照片。 圖4(b)為式I之HC1鹽之PXRD。 圖4(c)為式I之HC1鹽之PXRD。 圖4(d)為式I之HC1鹽之DSC掃描。 圖4(e)為式I之HC1鹽之VTI水分吸附/解吸附等溫線。

I16026.doc 40-

Claims (1)

1374880 第095144504號專利申請案 ^ 中文申請專利範圍替換本(99年12月）>30 十、申請專利範圍： 1. 一種化合物，其為#-[3-[[[2-[(2,3-二氫-2-側氧基-l/f-吲 哚-5-基）胺基]-5-(三氟曱基）-4-嘧啶基]胺基]甲基]-2-吡 啶基]曱基甲烷磺醯胺之苯磺酸鹽。 2. 一種化合物，其為iV-[3-[[[2-[(2,3-二氫-2-側氧基-li/-吲 °朵-5-基）胺基]·5-(三氟甲基）-4-嘧啶基]胺基]甲基]-2-吡 啶基]甲基甲烷磺醯胺之曱磺酸鹽。 3. 一種化合物，其為#-[3-[[[2-[(2,3-二氫-2-側氧基_1开_吲 ^ °朵·5·基）胺基]-5-(三氟甲基）-4-嘧啶基]胺基]甲基]·2-。比 咬基]曱基曱烷磺醯胺之曱苯磺酸鹽。 4. 如請求項丨-3中任一項之化合物，其中該鹽為亞化學計量 溶劑合物。 5. 如請求項4之化合物，其中該亞化學計量溶劑合物包含 乙醇。 6. —種醫藥組合物，其包含有效治療不正常細胞生長之量 φ 的如請求項1至5中任一項之化合物，及醫藥學上可接受 之載劑或稀釋劑。 7. 一種如請求項1至5中任一項之化合物之用途，其係用於 製造治療哺乳動物中之不正常細胞生長用之藥物。 8·如請求項7之用途，其中該不正常細胞生長為癌症。 9.—種如請求項1至5中任一項之化合物之用途，其係用於 與抗腫瘤劑組合以製造供治療哺乳動物中之不正常細胞 生長用之藥物，其中該抗腫瘤劑係選自由有絲分裂抑制 劑 '烷基化劑、抗代謝物、嵌入抗生素、生長因子抑制 116026-991223.doc 1374880 劑、輻射、細胞週期抑制劑、酶、拓撲異構酶抑制劑、 生物反應調節劑、抗體、細胞毒素、抗激素及抗雄激素 組成之群。 116026-991223.doc 137488¾ 095144504號專利申請案 ，修正I 酬 中文說明書替換頁(99年12月） 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（1A)圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： (無元件符號說明） _ 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

式I 116026-991223.doc